DE1670604C3 - 3-Mercapto-4,5-alkyien-1,2,4triazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 3-Mercapto-4,5-alkylen-1,2,4-triazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Α—C—X—R

-N

worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und A die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, mit einem Dithiocarbazinsäureester der allgemeinen Formel

H₁N-NH-C-S-R'

(111)

worin R' eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, umsetzt und den erhaltenen N-[l-Aza-l-cycloalkenyl -(2)] - hydrazin - N' - dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel

A —C—NH-NH-C—S—R' (IV)

N S

durch Erhitzen über den Schmelzpunkt oder in Gegenwart eines Lösungsmittels cyclisiert oder

b) ein 3-Hydroxy-4,5-alkylen-l,2,4-triazol der allgemeinen Formel

N N

Il

C-OH

(V)

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A—C-X—R

mit Phosphorpentasulfid und/oder Schwefelkohlenstoff behandelt.

Die Erfindung betrifft neue S-Mercapto^.S-alkylen-1,2 4-triazole der allgemeinen Formel

N N

Il Il

C C-SH

(D

worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dithiocarbazinsäureester der allgemeinen Formel

H₇N-NH-C-S-R'

(III)

worin R' eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, umsetzt und den erhaltenen N-[l-Aza-l-cycloalkenyl-(2)] - hydrazin - N' - dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel

A—C —NH-NH-C—S—R'

(IV)

durch Erhitzen über den Schmelzpunkt oder
Gegenwart eines Lösungsmittels cyclisiert oder

b) ein 3-H>droxy-4,5-alkylen-!,2,4-triazol der allgemeinen Formel

35

40

N N

Il Il

C C-OH

(V)

mit Phosphorpentasulfid und/oder Schwefelkohlenstoff behandelt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formelll mit dem Dithiocarbazinsäureester der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zweckmäßig in Wasser, einem Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt.

Die Abspaltung des Mercaptans aus dem isolierten N-[I - Aza -1 - cycloalkenyl - (2)] - hydrazin - N' - dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV und der gleichzeitig erfolgende Ringschluß können ebenfalls ohne Anwendung von Lösungsmitteln durch Erhitzen dieser Verbindung über den Schmelzpunkt oder auf eine noch höhere Temperatur oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C, vorteilhaft zwischen 110 und 150° C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Alkohole, Eisessig, Dimethylformamid, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder deren Gemische verwendet wer-

&5 den.

Der Ringschluß kann vorteilhaft auch derart durchgeführt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV nicht aus dem Reaktionsgemisch

isoliert, sondern dieses unmittelbar durch Erhitzen der Mercaptanabspaltung und der cyclisierenden Kondensation unterwirft.

Die Umsetzung nach der Verfahrensvariante b) kann in einem unpolaren Lösungsmittel, vorteilhaft in Xylol- durchgeführt werden. Die Durchführbarkeit dieser Reaktion ist auch an sich überraschend, da die Hydroxygruppe an einen aromatischen Ring gebunden

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können vorteilhaft die in der Literatur bereits beschriebenen 3-Hydroxy-4,5-alkylen-l,2,4-triazole(vgl. Chem. Ber.90, S. 909 [1957]) verwendet werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind ebenfalls bereits bekannte Verbindungen; so sind der Ditliiocarbazinsäuremethylester und der entsprechende Benzylester in Journ. prakt. Chem. (2) 93, S. 59 [1916], beschrieben. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind ebenfalls bereits bekannt (vgl. Journ. prakt. Chem. (4) 23, S. 212 [1964]; Org. Synth. 31, S. 72 [1951]; Journ. Am Chem. Soc.70, S.2115 [1948]; Liebigs Ann. Chem. 607, S. 67 [1957]; ebenda 623, S. 166 [1959]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen chemoprophylaktische Wirkungen; d.h., daß sie die toxischen Wirkungen von Chemikalien und von Arzneimitteln mit verhältnismäßig hoher Toxizilät, vor .illem der bekanntlich ziemlich toxischen cytostatischen Mittel,wesentlich herabsetzen bzw. bei prophylaktischer Anwendung verhindern können.

Sie können z. B. als Gegenmittel zur Verminderung der toxischen Nebenwirkungen von tumorhemmenden Mitteln verwendet werden. Von anderen bekannten Substanzen isl eine derartige Wirkung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Zum Nachweis dieser Eigenschaft wurden pharmakologische Versuche mit je 20 Mäusen ausgeführt. Die Tiere erhielten 50 mg/kg Mannomustin (1,6-Bis- ([I - chloräthyl - amino) -1,6 - didesoxy - D - mannit - dihydrochloride ein tumorhemmendes Mittel vom Alkylierungsmittel-Typ. Zur Verminderung der toxischen Wirkung dieses Mittels wurde einer Gruppe der Mäuse 3-Mercapto-4,5-pentamethylen- 1,2,4-triazol (Verbindung nach den Beispielen 2, 3 und 5) in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

50

55

Mittel	Tumor	Dosis,	Durch
		mg/kg	schnitt
		i.p.	liches
			Tumor
			gewicht
			(g)
Manno	Guerin	5 x 10/	4,9
mustin		24 h
Manno	Guerin	5 χ 10/	4,8
mustin		24 h
3-Mer-		5x20/
capto-		24 h
4,5-penta-
methylen-
1,2,4-tri-
azol
Kontrolle	Guerin	—	14,4
Manno	Yoshida	7 χ 10;	2,0
mustin		24 h
Manno	Yoshida	7 χ 10/	2,25
mustin		24 h
3-Mer-		7 χ 20/
capto-		24 h
4,5-penta-
methylen-
1,2,4-tri-
azol
Kontrolle	Yoshida		8,8

Hemmung

66

66,7

77,3
74,3

Mittel	Dosen, mg/kg i.p.	Mortalität am 21 Tag
Mannomustin	1 x 50	13/10
Mannomustin 3-Mcrcapto- 4,5-penta- methylen- 1,2,4-lriazol	1 χ 50 1 χ HX)	4/20

60

Die Toxizilät von .l-Mercapto^S-pentamcthylcn-1,2,4-triazol (LD₅₀) beträgt 518 mg/kg an Mäusen i.p.

Die nachstehende Tabelle zeigt, daß die luniorhemmende Wirkung von Mannomustin durch 3-Mcrcapto-4,5-pcntamethylen-1,2,4-triazol praktisch nicht herabgesetzt wird. Die Versuche wurden mit Ratten rliirrhopfi'llirt

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

22,6 g C-Methyl-d-valerolactim werden in 120 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 24,4 g gepulvertem Dithiocarbazinsäuremethylester versetzt. Die Kondensation verläuft bei mäßigem Erwärmen in einigen Minuten, und das Produkt scheidet sich in Form von glänzenden weißen plattenförmigen Kristallen ab. Das Reaktionsgemisch wird auf 60° C erwärmt, dann mit Eis gekühlt und filtriert. Die als Produkt erhaltene Amidrazonverbindung (29,8 g) schmilzt bei 157° C unter Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Zersetzungspunkt auf 159° C.

Das so erhaltene rohe Amidrazon wird 1 Stunde bei 180° C gehalten, wobei das Methylmercaptan vollständig abgespaltet wird. Das erhaltene harzige Reaktionsgemisch wird in der berechneten Menge verdünnter Kalilauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Endprodukt wird aus dem Filtrat durch Zugabe von Eisessig ausgefällt. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 16,8 g S-Mercapto^S-tetramethylen- 1,2,4-triazol erhalten; F. 150 bis 156° C. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol werden weiße gedrungene nadelfbrmige Kristalle erhalten, die bei 157,5 bis 158° C schmelzen.

Das als Ausgangsprodukt verwendete O-Methyl-Λ-valerolactim kann nach der für die Herstellung von O-Methyl-i-caprolactim beschriebenen Methode (Journ. prakt. Chem. [4] 23, S. 212 [1964]) mit 71%iger Ausbeute erhalten werden; Kp._1nmml), 59 bis 6PC.

Der ebenfalls als Ausgangsprodukt verwendete Dithiocarbazinsäuremethylester kann in einfacher Weise, abweichend von dem in der Literatur beschriebenen zweistufigen Verfahren und unter Anwendung von Dimethylsulfat anstatt des bei dem bekannten Verfahren verwendeten Methyljodids, in der nachstehenden Weise hergestellt werden:

In einem 2-1-Dreihals-Rundkolben werden 100 g 100%iges (oder eine entsprechend größere Menge weniger reines) Hydrazinhydrat mit 35OmI Äthanol und mit 120 g in 175 ml Wasser gelöstem Kaliumhydroxid vermischt; das Gemisch wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und 1 Stunde unter Rühren tropfenweise mit 125 ml Schwefelkohlenstoff versetzt.

Das Gemisch wird noch 1 Stunde weitergerührt, worauf ebenfalls unter Kühlung 190 ml Dimethylsulfat zugesetzt und dann innerha'.b einer halben Stunde 500 mi Wasser zugetropft werden. Die Ausscheidung des Methylesters beginnt während der Zugabt des Wassers. Das Reaktionsgemisch wird noch kalt filtriert, zweimal mit je 100 ml eiskaltem Wasser, dann einmal mit 100 ml kaltem 50%igem Äthanol gewaschen, abgenutscht und an der Luft getrocknet.

Es werden 180 bis 195 g des gewünschten Ausgangs-Produktes (74 bis 80% der Theorie) erhalten; F. 72 bis 8O⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus der dreifachen Menge Benzol und gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle werden bei 78 bis 82° C schmelzende grauweiße, körnige Kristalle in einer Ausbeute von 80% (auf das rohe Produkt bezogen) erhalten.

Beispiel 2

Es wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet; als Ausgangsstoff werden aber äquivalente Mengen von O-Methyl-f-caprolactim oder S-Methylf-lhiocaprolactim (hergestellt in der im Beispiel I zitierten Mitteilung aus Journ. prakt. Chem.) und Dithiocarbazinsäuremethylester bzw. Dithiocarbazinsäurebenzyiester verwendet. Als Zwischenprodukt kann das entsprechende Amidrazon der allgemeinen Formel IV in Form von weißen plattenförmigen Kristallen isoliert werden. Dieses Produkt wird entweder auf 160 bis 180⁰C erhitzt, oder das das Amidrazon enthaltende Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Unter Abspaltung des Methylmercaptans bzw. Benzylmercaptans bildet sich 3-Mer- ■ capto-^S-pentamethylen-l^-triazol mit einer Ausbeute von mindestens 60%. Das nac'ii dem Umkristallisieren aus Toluol erhaltene reine Produkt besteht aus dicken weißen nadeiförmigen Kristallen; F. 139 bis 140³C. Das Produkt ist in Wasser und in Petroläther unlöslich, in Benzol, Toluol und Xylol wenig, in den übrigen üblichen organischen Lösungsmitteln gut löslich.

mit einem aus 1,5 Mol f-Caprolactam hergestellten rohen O-Methyl-f-caprolactim versetzt; das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad in 30 Minuten auf 50 C erwärmt, der gebildete Kristallbrei mit Eis wasser gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt, filtriert und der Rückstand mit 2 χ 200 ml Wasser und 2 χ 200 ml Äthanol gewaschen. Das Produkt wird an der Luft bei 50⁰C getrocknet; es werden 280 g (64.5% der Theorie) eines weißen Kristallpulvers erhalten, F. 164° C (Zersetzung).

Das so erhaltene rohe Amidrazon wird mit 200 ml 99,5%igem Dimethylformamid versetzt, das Gemisch im ölbad in einer Stunde auf 120⁰C erhitzt, unter Rühren 3 Stunden bei Siedetemperatur gehalten, worauf die Temperatur auf 150'C erhöht wird. Der Ringschluß vollzieht sich unter Abspaltung von Methylmercaptan.

Der dünnflüssige Rückstand wird in einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 900 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Rühren mit 100 ml 95%iger Essigsäure versetzt. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, dreimal mit jr 100 ml Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Es werden 173 g rohes 3-Mcrcapto-4,5-pentamethylen-l,2,4-triazol erhalten; F. 136 bis 139'C. Dieses rohe Produkt wird aus der 7fachen Menge Toluol umkristallisiert. Als erste Fraktion werden 130g reines Produkt erhallen; F. 139 bis 140⁰C. Aus der auf das halbe Volumen eingeengten Mutterlauge können noch 13,5 g eines ebenfalls bei 139 bis 140⁰C schmelzenden Produktes erhalten werden; die Gesamtausbeute beträgt somit 143,5 g (42,5% der auf das Hydrazin berechneten theoretischen Ausbeute).

Das rohe Produkt kann auch aus der neunfachen Menge Wasser mit einer Ausbeute von etwa 85% uinkristallisiert werden.

Das als Ausgangsprodukt verwendete rohe O-Methyl-f-caprolactim wird aus 1,5 Mol Caprolactam in folgender Weise hergestellt:

169.5 g Caprolactam werden mit 145 ml mindestens 99%igem Dimethylsulfat 2 Stunden bei 100 C gerührt. Das erhaltene, nach dem Abkühlen sirupartige Reaktionsgemisch wird auf ein von außen gekühltes Gemisch von 95 g Kaliumhydroxid (oder 67,5 g Natriumhydroxid), 115 ml Wasser und 135 g Eis gegossen. Der freie Lactimäther scheidet sich als obere Phase aus dem Gemisch ab. Diese obere Phase wird abgetrennt, mit 40 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und scharf filtriert. Es werden 150 bis 155 g roher Lactimälher in Form einer farblosen oder hellgelben Flüssigkeit mit starkem Amingcruch erhalten, welche im Kühlschrank 3 bis 4 Tage lang ohne Zersetzung gehalten werden kann. Eine längere Aufbewahrung des Produktes ist nur nach fraktionierter Vakuumdestillation möglich.

Beispiel 3

60

Zu einem Gemisch von HK) g 100%igem Hydrazinhydrat, 120 g Kaliumhydroxid, gelöst in 175 ml Wasser und 600 ml Äthanol werden bei 0"C innerhalb von einer Stunde 125 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann ebenfalls bei 0"C innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 190 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird dann wieder I Stunde gerührt und dann

Beispiel 4

14,1 g O-Mcthyl-i-önantholactim werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 12,2 g Dithiocarbazinsäuremethylester versetzt. Die Suspension erwärmt sich während der Reaktion und erstarrt zu einer dicken Masse. Das Gemisch wird dann durch Erhitzen wieder verflüssigt, zum Sieden erhitzt und dann sofort mit Eiswasser abgekühlt; das abgeschiedene Amidrazon wird abfiltrierl und mit ic 30 ml Äthanol zweimal

gewaschen. Es werden 19 g (82,5% der Theorie) des bei 146,5'C unter Zersetzung schmelzenden Zwischenprodukts erhalten. Eine aus viel Alkohol umkristallisierte Probe des Produkts schmilzt bei 154"C unter Zersetzung.

Das so erhaltene rohe Amidrazon wird 1 Stunde auf 180"C erhitzt. Das erhaltene rohe Triazolderivat wird in 70 ml 10%iger Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, das Produkt durch Zugabe von Eisessig gefällt, filtriert und mit Wasser ι ο gewaschen. Es wird 3-Mercapto-4,5-hexamethylen-1,2,4-triazol mit 78%iger Ausbeute erhalten. F. 149 bis 153^JC. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol bildet das Produkt farblose Kristallkörner, welche bei 156 bis 156,5°C schmelzen.

Das als Ausgangsprodukt verwendete O-Methyl-ΐ-önantholactim kann nach der in Journ. prakt. Chem. (4), 23, 212 [1964],beschriebenen Methode mit 65%iger Ausbeute erhalten werden; das Lactim ist eine farblose, nach Aminen riechende, in Wasser praktisch unlösliche Flüssigkeit; Kp.₄₂ 100⁰C.

Beispiel 5

15,32 g trockenes S-Hydroxy^.S-pentamethylen-1,2,4-triazol werden mit 180 ml wasserfreiem Xylol und 20 g reinem Phosphorpentasulfid versetzt, und das Gemisch wird 10 Stunden unter einem mit einem Chlorcalciumrohr versehenen Rückflußkühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 g trockener Aktivkohle behandelt, heiß filtriert, und das Produkt wird mit 20 ml heißem Xylol gewaschen. Es muß durchwegs unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet werden, da Spuren von Feuchtigkeit die Ausbeute stark herabsetzen. Die Xylollösung wird auf das halbe Volumen eingeengt und in einen Eisschrank gestellt; das Produkt scheidet sich in Form von weißen Kristallen ab. Es werden 8,55 g 3-Mercapto-4,5-pentamethylen-l,2,4-triazol (50,5% der Theorie) erhalten; F. 136 bis 140⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol schmilzt das Produkt bei 139 bis 14O⁰C und zeigt im Gemisch mit den Produkten nach den Beispielen 2 und 3 keine Schmelzpunkterniedrigung.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-Mercapto-4,5-alkylen-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel

N-

-N

C
\

C-SH

(1)