DE1770583A1 - Thiazolderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

4770583

Etablissements CLIN - BYLA, Paris/Frankreich

Thiazolderivate und ihre Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Reihe chemischer Verbindungen, die eine hohe bakterizide Wirkung gegenüber einer grossen Anzahl grampositiver oder gramnegativer Keime und eine bemerkenswerte tuberkulosehemmende Wirkung besitzen. Ferner können sie das Wachstum einer großen Anzahl pathogener Pilze, wie Candida, Epidermophyton und Trichophyton, hemmen. Aufgrund dieser Eigenschaften lassen sie sich sowohl in der Humanmedizin als auch in der Tiermedizin zu therapeutischen Zwecken anwenden.

Diese Stoffe sind Nitrofuranderivate, die - allgemein gesprochen - mit Thiazolidon-4 verbunden sind und die Formel

-^-(CH=Ct-—CH==C
R

(D

haben; wenn jedoch X, dessen Bedeutung unten noch erklärt wird, ein mit dem Thiazolkern verbundenes Stickstoffatom ent-

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hält, kanu man sie sich besser als mit Thiazolinon-4 verbunden verstellen, wobei sie der Formel

,N-

(CH=C-)- CH== C C — N (II)

ent sprec iven.

In diesen Formeln bedeutet:

η gleich O oder 1;

R ein Wasserstoff- oder ein Bromatom;

R^ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Alkyl- oder Alkylenradikal₃ das entweder unsubstituier' ist oder mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer freien, veresterte;», in ein Amid umgewandelten oder mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Base zum Salz umgesetzten Carboxylgruppe ₃ oder mit einem primären oder sekundären freien oder durch eine pharmazeutisch geeignete anorganische oder organische Säure zum Salz umgesetzten Aminogruppe substituiert ist, wobei R-, außerdem eine direkt an das Stickstoffatom gebundene Alkoxy-carbonyl-Gruppe, ein Azomethinradikal oder ein Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal dar·^ steBt, das entweder unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom₃ einer SuIfarnid-, Nitro- oder freien oder zum Salz umgesetzten Carboxylgruppe substituiert ist;

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X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Imonoradikal =NR₂, wobei R- für ein Wasserstoffatoia, eine verzweigte oder nii verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aryl-sulfonylgruppe sowie einen Semicarbazonyl- oder Guanidinrest steht

R₃ und R^ die gleich oder verschieden sein können, bedeuten in der zweiten Formel ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte od< substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ode: können miteinander einen heterocyclischen Ring bilden.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Dieses Verfahren besteht darin, daß ein Nitrofuranaldehyd, beispielsweise Nitro-5-furfural,ßHfiitro-5-furyl-2)-acrolein oder a-Bromo-ß-(nitro-5-furyl-2)-acrolein ; entweder mit einem Thiazolidinon-4 mit einem Substituenten in der Position 3 oder mit einem Thiazolidinon-4 ohne Substituenten kondensiert wird, wobei man in letzterem Fall das der Forme

0,N-

ι ι

C ■ Ν—-Η

I I C C==X

(ΠΙ)

entsprechende Kondensationsprodükt ggf. mit einer oder mehreren, zur Einführung des Substituenten R, geeigneten Verbindungen reagieren läßt. ,

Insbesondere kann zur Einführung von R, Formaldehyd ggf. in Forn einer Formaldehyd freisetzenden Verbindung eingesetzt'werden,

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und zwar entweder zum Zweck der riydroxymethylierung allein oder zusammen mit einem sekundären Amin zum Zwsck der Mannichreaktion, oder es kann von einem halogenderivat R,Hal ausgegangen werden (Hai bedeutet ein Halogenated)_} das man mit einem alkalischen Salz dor Verbindung III reagieren läßt.

Bekannt ist Rhodanin der Formel

O=C N—H

sowie die Mehrzahl seiner Derivate der Formel

W—R

c CW

wobei R| die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von H hat. Die anderen Derivate IV können durch Kondensierung von Monochloressigsäure nit einen alkalischen Dithiocarbanat hergestellt werden, wobei die Schließring des Lactamringes bei· Brwärraen mit einer starken Mineralsäure bewirkt wird.

Die Kondensierung der Rhodanine IV mit Nitrofuranaldehyd kann unter Anweser^v3it eines Dehydrierungsmittels, wie wasserfreies Natriuaacetat oder wasserfreies Kaliurnacetat, in einem einzigen VerdünnungSBittel (beispielsweise Ilethanol, Äthanol oder Essigsäure) oder, we.s gebräuchlicher ist, in einer Mischung von

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Lösungsmitteln (beispielsweise Äthanol und Essigsäure) vorgenommen werden. Sie wird durch Erhitzen auf 60 bis 10O⁰C während einer Zeit_? die zwischen 1 und 4 Std. schwankt, durchgeführt. Die Aldolisierungsprodukte fallen im allgemeinen in dieser Zeit aus; diese werden dann nach Abkühlen auf übliche Weise isoliert und ggf. in Lösungsmitteln,wie Nitromethan oder Dimethyl formamid usikristallisiert.

Wenn die Verbindung, der Formel III, bei denen R-H, η = 0 oder· 1 und X=S ist, in Lösung in Dimethylformamid, mit Formaldehyd oder Trioxymethylen vernetzt und mäßig erwärmt werden, erhält man die hydroxymethylierten Derivate gemäß Formel I (R, = CH^OH mit guter Ausbeute. Die Anwesenheit eines Katalysators ist «ich unbedingt erforderlich; es können Jedoch Spuren organischer Basen, wie Piperidin oder Morpholin, beigegeben werden. Die Verbindung des Hydroxymethyls mit dem Ringstickstoff isi: nicht sta b il und kann beim Erwärmen über 120° unter Freisetzung seiner Ausgangsstoffe auseinanderbrechen. Durch Behandlung der Verbindungen III (X = S) mit stöchioHietrischen Mengen von -Formaldehyd (oder Trioxymethylen) und beispielsweise von in Äthanol in Suspension befindlicheni oder in Dimethylformamid gelöstem Morpholin bildet sich die Mannichbase sogar bei Zimmertemperatur .

Das Ausgangsprodukt Thiazolidinon-4 kann ferner auch das Produkt sein, das man durch Behandlung von N-Rhodanyl-Essigsäure (R₁ = -CH₂COOH in Formel IV) mit Thionylchlorid in Benzollösung und Reaktion des dabei gebildeten Säurechlorids mit Ammoniak

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#in©m Sekundären Amin^ wie Pyrrolidin oder Morpholin, oder • inam wydtfÄä&id, wie iöonidotinsäutehydrätid, erhält. "

Das Amino-3«rhodanin (R₁ = HH₂ in Formel IV) gestattet die Fixi rung von zwei Nitrofuranaldeliydmolekülen, und zwar eines in Position 3 in Form von Hydrazon in einem aus Äthanol und mineralischer Säure bestehenden Iledium und das andere in Position 5 durch eine Aldolisierungsreaktion in Essigsäure unter Anwesenhext eines wasserfreien, alkalischen Acetats.

Das Ausgangsprodukt Thiazolidinon-4 kann ein Derivat von Thiazolidin-dion-2.,4 sein:

Hierbei kann dieser Substituent, wenn R₁ nicht H ist, an dem Thiazolidiii-dion-2,4 über eines seiner alkalischen Salze, im allgemeinen über das durch Behandlung mit Kali in Äthanollösung bei Zimmertemperatur gebildete alkalische Kaliumsalz, fixiert viorden sein (das alkalische Hatriumsalz wird auf entsprechende Weise oder mit Hatriumhydrid hergestellt). Dieses Salz wird mit einem Halogenderivat von R₁, vorzugsweise einem Bromid oder einem Jodid, entweder in Lösung in Methylalkohol oder in Äthyl alkohol unter Rückfluß öder, wenn diese Halogene wenig beweglich sijad, in Dimethylformamid unter Rückfluß kondensiert. Dieselben Derivate können auch auf anderen Wege, beispielsweise durch Einwirkung von Diazomethan (wenn R₁ = CHj) oder von Diaikylsulfaten,-hergestellt werden.

109Έ83Μ7 29 BAD ORIGINAL

Die Kondensation mit Nitro furanalclehyden findet im allgemeinen durch ürwärmung auf nahe 100° in Lösung in Essigsäure unter Anwesenheit von wasserfreiem Natrium--oder Kaliumacetat bis zur vollständigen Ausfällung des Kondensationsproduktes statt. Nach längerem Abkühlen wird der feste Körper isoliert und in einem der Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan oder Dimethylformamid umkristallisiert. Die Reihe der aufgezählten Reaktionen ist in der folgenden Reaktionsfonael dargestellt:

_OsC NH O«C— N* jT _ ■ O=C- -H R₁

l· · I. «*, I I ^{Rl Γ} ' '

co ——» I co

C^ CHO

I ⁿ

OC N--R₁

CO

Wenn R^ im Endprodukt nicht H sein soll, empfiehlt es sich manchmal, das Thiazolidin-dion-2,4 ohne Substituent in Position 3 mit einem iUtrofuranaldeayd zu kondensieren und das Produkt durch in Äthanol gelöstes Kali oder Natrium bei Raumtemperatur in ein alkalisches Salz umzuformen, was quantitativ durchge-

führt wird. Das erhaltene Salz reagiert schnell mit den in Methanol oder Äthanol gelösten Halogenderivaten von R^ in

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Rückfluß oder besser in Dimethylformamid bei ca. 100°. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels im Vakuum und Behandlung mit Wasser erhält man die Produkte mit sehr guter Ausbeute. Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe besteht darin,* daß die entsprechenden Imino-2-Derivate durch eine starke Mineralsäure mehrere Stunden lang bei nahe 100° gemäß folgender Gleichung hydrolysiert werden:

CO

-(CH=

'C^CH:
R

-(CH=

CO

I c

N R₁

Dieses Verfahren hat jedoch nicht immer befriedigende Ergebnis se, da neben dem erwarteten Stoff noch ein ziemlich großer Pro zentsatz an Rohmaterial, das nicht reagiert hat, vorhanden bleibt.

Wie ^uei der Reihe der Rhodanine können die Kondensationsprodukte, bei denen die Position 3 freibleibt, unter denselben Bedingungen wie ihre Homologe mit den aliphatischen Aminen₅ wie Dimethylamin, Diäthylamin und Diäthanolamin, oder den Cycloasainen. wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder ß-Hydroxyäthyl-4-piperazin, Hanichbasen ergeben. Verwendbare Verdünnungs· 109883/1729

mittel sind Äthanol, wobei die Reaktion in der heterogenen Phai stattfindet, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Behandlung mit Formaldehyd führt auch zu den Hydroxy-Methyl-derivaten in 3-. Stellung; diese Produkte besitze^i dieselbe Wärme Instabilität wie ihre Homologe, die Rhodaninderivate. Sie verlieren nämlich ab 120° ein Formaldehydäquivalent.

Die Derivate des Imino-2-thiazolidon-4 oder Pseudothiohydantoii (R₁ = R₂ = η in Formel VI)

OC -N-R₁

haben dieselben Eigenschaften wie die oben beschriebenen Homologe, nämlich die nukleophile Reaktivität des in 5-Stellung befindlichen Methylens, die der Grund dafür ist, daß sie mit den Nitrofuranaldehyden. leicht die Knoevenagelreaktion ergeben. Die Verbindungen der Formel VI erhält man im allgemeinen durch Kondensation der Ν,Ν'-disubstituierten Derivate des Thioharnstoff s mit Monochloressigsäure oder einem ihrer Methyl- oder Äthyl-ester. Dagegen kann man mit einen atonosubstituierten Derivat des Thioharnstoffs eine Mischung von zwei Isomeren der Stellung VIa und VIb erhalten, wobei letzteres sich seinerseits zwischen zwai tautomern Formen VIb^ und VIb₂ geraäß folgender Reaktion im Gleichgewicht befinden kann:

OC ■ NH- (VIb₁

1 C=NR¹

^C00R" OC- Ν— R-

♦ R'WHCS WH₂ —) \ + ,κ

L C = WiI j Crt Cl \_c/ Jl

^{L b} OC N (VIb.

Die erhaltenen Resultate stimmen mit den bereits veröffentlichten Resultaten überein und bestätigen das Vorherrschen der Form Imino-»2-thiazolidon-4 (VIb₁), wenn R¹ eine Aryl- oder Acyl gruppe ist, und der Form Amino-2-thiazolin-2-on-4 (VIb₂), wenn R' ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylsubstitut ist. Das Methy thio-Harnstoff führt zu im allgemeinen vergleichbaren Mengen der beiden Isomeren VIa und VIb₂. Wird die Erwärmung zur Hetero cyclisierung länger durchgeführt, so kann sich das Isomer VIa (labile Form) in das Isomer VIb₂ (stabile Form) umwandeln, das mit guter Ausbeute isoliert werden konnte.

Die Strukturprüfungen dieser Produkte wurden spektrographisch durchgeführt.

Ausgehend von den asymmetrischen, disubstatuierten Thioharnstof fen kann nur die folgende Aminfo na existieren:

OC » N

LJ--

(VIc) R*

TQ3S83/1729

Die Verbindungen der Formel VIc können auch durch Behandlung der Natrium- oder Kaliumsalze der monosubsituierten Verbindungen (-NHRj) mit einen Alkylierungsmittel oder durch Behandlung von Rhodanin mit einen sekundären Amin (ggf. einen sekundären Cyclamin) hergestellt werden. Alle diese Arten von Stoffen werden durch Kondensierung unter Hitze der entsprechenden Thioharnstoffe mit Monochloressigsäure oder einen ihrer Methyl- od< Äthylester in einen Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propanol, Butanol, Essigsäure oder auch Benzol, hergestellt. Je nach-dem. ob man Natrium- oder Kaliumacetat hinzugibt oder nicht, erhält man das Cyclisierungsprodukt in Form einer Base oder eines Chlorhydrats. *

Die Aryl-sulfonylinino-2-derivate können du*rh Behandlung von Pseudothiohydantoin mit einem Aryl-sulfonyl-chlorid in Pyridin

hergestellt werden. Das Seiaicarbazonyl-2-derivat erhält man in einem bekannten Verfahren, durch Behandlung von Rhodanin mit

Semicarbazid. Das Guanidyl-2-derivat kann durch Heterocycli-

sierung der Thioglycolsäure nit Cyanoguanidin in wässriger (

Lösung unter Hitze hergestellt werden. Die Kondensierung die-

ser Derivate nit den Hitrofuranaldehyden kann unter den oben be sehriebenen bedingungen - Erwärmung in Essigsäuremediun unter Anwesenheit von wasserfreiem Natrium- oder KaÜunacetat bis zum Ausfällen des erwarteten Produktes - durchgeführt werden. Die Isolierung und die Reinigung werden ebenfalls in denselben Verfahren durchgeführt. Es ist nicht unbedingt erforderlich, die Thiazolidone-4 vor der Kondensation nit Nitrofuranaldehyd zu isolieren, vielmehr können diese beiden Reaktionen 109883/1729

der Heterocyclisierung und der Kondensierung auch gleichzeitig stattfinden. Diese Produkte können, wenn die 3-Stellung des Zyklus frei ist, verschiedene Reaktionen, beispielsweise die Mannichbasen, ergeben.

Auf den folgenden Tabellen werden Listen von typischen erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist. Die in der ersten Spalte der Tabellen durchnumerierten Beispiele werden anschließend an die Tabellen beschrieben.

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Tabelle I

-X— ^~* OC-N-R.

^! ι ¹

¹ J—f-CH - C ~4~CH = CC « S R

Bei- - Nr. η R R₁ Pp Bezeichnung

10290 O -CoH,- ■ 150 (Nitro-5-furfuryliden)-

^ ° 5-äthyl-3-thioxo-2-

thiazolidinon-4

10289 0 -CH, 190° (Nitro-5-furfuryliden)-

^? 5-methyl-3-thioxo-2-

thiazolidinon-4

10291 O -CHp-CH=CH₉ 145° (Nitro-5-furfuryliden)-

' .. ■' . S-allyl^-thioxo^-

thiazolidinon-4

10292 O Ji-C₇H₁C 124° (Nitro-5-furfuryliden)-

' *> S-n-heptyl^-thioxo^-

thiazolidinon-4

10293 O n-C.₀H_Q(- 104° (Nitro-5-furfuryliden)-

¹^ ° S-n-dodeoyl^-thioxo^-

thiazolidinon-4

10381 O n-C₁₆H^ ..114° (Nitro-5-furfuryliden)-

-^ 5^n-hexadeoyl-3-thioxo-2-

thiazolidinon-4

10294 O -CHpCHpOH I63⁰ (Nitro-5-furfuryliden)-

^d 5-hydroxyäthyl-3-thloxo-

/CH₂ 2-thlazolidinon-4

10385 O -CH' ^ 154° (Nitro-5^furfuryliden)-

\ CHp B-cyc-lopropyl-^-thioxo-

■ ''. 2-thiazolidinon-4

10387 O HO_vr"^x-. 203° (Nitro-5-furfuryliden)-

Ij 5-o-liydroxycyclo-hexyl-

A_n } 3-thioxo-2-thiazolidi-

^^y non-4

10453 1 Br H 218- /^Nitro-5-furfuryliden)-

220 2-brom-2-äthyliden"/-5-thioxo-2-thiazolid"inon-4

109883/17 29

Tabelle I (Portsetzung)

	Nr.	η	R
Bei spiel	10452	1	H
3	10374	0
4

Pp Bezeichnung

10483

10380

10481 10482

IO58O

10581

IO578

235

1 H -CH₀COONH₂, 230
(Zerset
zung)

-CH₂COOH 230

/ (Nitro-5-furfuryli-

<äen-2-äthyliden_/-5-thioxo-2-thiazolidinor.

Ammoniumsalz von (Mitre 5-furfuryliden)-5-carbc methyl-3-thioxo-2-thiazolidinon-4

ο /-

?^H3

-CH-COONH^

0 -CH₀COOC₀H₁

d d.

180°
(Zerset
zung)

206°

/ (Nitro-5-furfurylider. 2-äthyliden_/-5-carboxy methyl-3-thioxo-2-thiaz lidinon-4

Ammoniumsalz von (Nitrc 5-furfuryliden)-(carbox 1-äthyl)-3-thioxo-2-thiazolidinon-4

(Nitro-5-furfuryliden)-5-äthoxycarbonylmethylthioxo-2-thiazolidinon-

H -CH₂COOC₂H₅ 170 /

O -CH₂CON . 264°

/ (Mitro-5-furfuryliden 2-äthyliden_7-5-äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo 2-thiazolidinon-4

(Nitro-5-furfuryliden)- ^-pyiaolidinocarbamoylmethyl-3-thioxo-2-thiazοlidinon-4

1 H -CH₂CON 253

ο ,-

-CH₂CCNH₂ 265^C

/ (Mitro-5-furfuryliden 2-äthyliden 7-5-pyrroli

dinocarbamoylmethyl-3-thioxo-2-thiazolidinon—

(Nitro-5-furfuryliden)-

5-carbamoylmethyl-3-thioxo-2-thiazolidinon-'

109883/1729 BAD ORIGINAL

Tabelle I (Fortsetzung¹)

Bet-	Nr.	η	R	R1
:spiel				Ί
	10579	1	H	-CH2CONH2
	10583	0		-CHACON"
	10584	1		-CH0CON-'''

Fp

Bezeichnung

279

>Ό 188

10586 ο

10587 1 H -

/"(NitrO-5-furfurylide 2-äthyliden /-5-carba-. moylmethyl-3-thioxo-2-thiazolidinon-4

(Nitro-5-furfuryliden) 5-morpholinocarbamoylmethyl-3-thioxo,-2-thia zolidinon-4

/""(Nitro-5-furfurylide 2-äthyliden /-5-morphc

no-carbamoyl-methyl-3-thioxo-2-thiazolidinon

-CH₂CO-NHNHCoV -^272° (Nitro-5-furfuryliden)

(pyridyl-^-carboxy-hyd zido-carbon:ylmethyl)-3 A.. -2-thlazolidinon

N 274° / (Nitro-5-furfurylide 5-äthyliden_7-5-(pyrid 4-carboxy-hydrazido-ca nyl-methyl)-3-thioxo-2 thiazolidinon-4

10683 1. H

10682 0

10540 .0

1*535 0 -/.

-CHoOH

-CH₂OH

CH₂N

/ (Nitro-5-furfurylide. 2-äthyliden /-5-thioxo hydroxymethyl-3-thiazo dinon-4

174° (Nitro-5-furfuryliden) thioxo-2-hydroxy-methy thiazolidinon-4 : 156- (Nitro-5-furfuryliden)· 157° N-morphQlino-methyl-3-thioxo-2-thiazolidinon·

(Nitro-5-furfuryliden).-

(Zerset- ^-P-sulfamoyl-phenyl^·":

zung) fchioxo-2-thiazolidinon·*.

109883/1729

Tabelle I (Fortsetzung)

spiel

^Nr*

η R

10536 1 H

10382 0

10432 0

10383 0

10384 0 10430 0

Fp

Bezeichnung

V-SO₀NH₀ 283° /"(Nitro-5-furfuryli

ν ^d * aen)-2-athyliden_7-

5-p-sulfamoyl-phenyl 3-thioxo-2-thiazolid non-4

)-Cl

-N=CH- f 202° (Nitro-5-furfurylide

thioxo-2-thiazolidin

268° (Nitro-5-furfurylide. Sbhl^

SPypy^
thioxo-2-thiazolidin

215- (Nitro-5-furfurylidej

216° 5-benzyl-3-thioxo-2-

thiazolidinon-4

²²⁵° (Nitro-5-furfurylide] 5-P-chlorbenzyl-3-th: -thiazolidinon-4

256- (Nitro-5-furfurylidei 258° 5-(Nitro-5-furfurylit

amino)-3-thioxo-2-thi

zolidinon-4

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Tabelle II

CH = c μ

OC

CH = C

ι C=O

Bei- Wr.
spiel

η R

Fp

Bezeichnung

IO 10743 0

11 10744 1 H

12 10137 1 Br 13 10933 0

-H -H

-H -CH₃

10934	1	1	H	~CH3
11064	0	0		"CA
11 080	0	λ		-CH2CH2Cl
11 065	0	H	-C2H5
11071		-CH y 3 NCH3
11 072	H	-CH ^ 3 ^CH3
10 829		-CH0CH-CIL,

225*

260'

260"

2m-

212

229

123^Λ

127

204^v

(Nitro-5-furfuryliden) 5-thiazolidin-dion-2,4

/~(Hiitro-5-furfürylide 2-äthyliden/7-5-t hi az ο 1 i di η -d i on -2-, 4

/"(iritro-S-furfurylide 2-brom-2-äthyliden 7-5 thiazolidin-dion-274 i

(Jitro-5-furfuryliden) 5-Htethyl-3 thiazolidln dion-2,4

/~(Nltro-5-furfurylide "2-äthyliden 7-5-iuethyl^! thiazOlidin-dion-2,4

(Nitro-5-furfuryliden) S-äthyl-S-thiazolidindion-2,4

-S^f urf uryliden) S-ß-chloräthyl-S-thiaz Iidin-dion-2,4

/""( itro-5-furfurylidei

121

240

138

thiazalidin~dion-2 _r4

(Nitro-5-furfuryliden) · S-isopropyl-S-thiazoli· din-dion-2,4

/~(Nitro-5-furfury1Ider 2"~ät;hyliden_J7-5-isopro· pyl-3-thiazolidin-dion-

2,4

( iitro-5~furfurylide«> 5»allyl-3~thiasolidiad.lon-2,4

109883/1729

BAD ORIGINAL

Tabelle II (Fortsetzung)

Bei- Nr. spiel	η	R	Ri	Fp	Bezeichnung
13 10830	1	H	-CH2-CH=CH2	164°	/~(Nitro-5-furfuryliden athyliden^7-5-allyl-3- thiazolidTn-dion-2,4
11 245	0		-CH2-C=CH	166°	(Nitro-5-furfuryliden)- 5-(Propyl-2-yl)-3-thia- z olid in-di on-2,4
11 246	0			92°	(iJitro-5-f urf uryliden )- 5-n-pentyl-3-thiazolidi dion-2,4

11247 1 H

11076 0

11077 1 H

11248 0

11249 1 H

11250 0

11251 1 H

11252 0

11253 1 H

11073 0

"n^C6^tti3

~n^C7^Hi5

"n^C8^Hi7

"n^C16^H33

"n^C16^H33

-CCOC₂H₅ 147

84

146

/^(iiitro-S-fuxfuryliden 5-äthyliden 7-5-n-penty 3-thiazolidTn-dion-2,4

(Nitro-5*f urf uryliden)-; n-hexyl-3-thiazolidindion-2,4

/{iiitro-5-f urf uryliden ^-äthyliden 7-5-n-hexyl· 3-t hiazolidTn-dion-2,4

(Nitro-5-furfurylidea)-

5-n-heptyl-3-tbiazolidir

dion-2,4

/"(Nitro-5-fwtfuryliden) 2-ät hy liam&^ys-tiL-toe pt y 3, thiazolidin-dion-2,4

( Nitro-5-f urf urylide©>- ' Sii-oGtyl-S-tMaaolidindion-2,4

88

128'

90

135^V /~(iiitro-5-furf«-yliden) S-äthyIidem 7-5-n-octyl-i -thiazolidia-dioa-2,4 ·

94° (Nitro-5-furfurylidea)-

din-dion-2,4

137° A(Nitro-5-furfuryliden) S-äthyliden7-5-n-hexadec 3-thiazolicün-dion-2,4

123- (ilitro-5^f urf uryliden )-S-äthoxycarbonyl-S-thiaz lidin-dion-2,4

1098 83/17

Tabelle II (Fortsetzung)

Bei	Nr.	1	0	η	H	R R1 Fp	CH^	Bezeichnung
spiel							-CH0-H ~ 175°
15	10827			0		-CH0COOC0Hr. 181-	Δ CH„	(Nitro-5-furfuryliden}
			1			z Zb 182o	O	5-äthoxy-carbonyl-raett;
						CH„	3-thiazolidin-dion-2,4
16	10628		1		H -CH0COOC0H,. 150°	-CH9N 130°	/~(Nitro-5-furfuryIide
		1				CH	2-äthyliden 7-5-äthoxy
				H		C9Hc	carbonyl-meThyl-3-thia
						-CH2N 2 5 160°	zolidin-dion-2,4
17	11067		C		-CH4COOH 115°	C2H5	(Nitro-5-furfuryliden)
		0		H		ö-carboxymethyl-S-thia
						zolidin-dion-2,A
18	11079		1		H -CH0COOH 245°	/"(Nitro-5-furfurylide
	-ir	1			dt	^-äthyliden 7-5-carbox
						methyl-3-thTazolidin-
					dion-2,4
19	10946	O		-CH2-CH=CH-COOC2H5 154	°(Nitro-5-furfuryliden)
			H		5-(äth0xycarbonyl-3-pro
					pen-2-yl)-3-thiazolidi
				dion-2,4
20	10947	-CHQ-CH=CH-COOC0 H- 173	°/~( Nitro-5-f urf ury lide
			U-äthy liden_7-5-( äthox
			carbonyl-S-propen^-yl
			3-thiazolidin-dion-2,4
21	10787	-CH2OH 120°	(Νitro-5-furfuryliden)
		(Zerset	hydroxymethyl-3-thiazo
		zung)	lidin-dion-2,4
22	10932	-CH2OH (zerll?-	/TNitro-5-furfuryliden
		zung)	2-ät hy liden 7-5-hydrox; methyl-3-thTazolidin-
		dion-2,4
23	10985	/"(Nitro-5-f urf ury lidei
		^-äthyliden 7-5-dimeth;
		amiηο-methyT-3-thiazο1.
		dion-2,4
	11001	(Nitro-5-furfuryliden)-
		dimethyl-amino-methylS·
		thiazolidin-dion-2,4
	1H36	/-(Nitro-5-furfurylider
		5-äthyliden 7-5-diäthyl

y din-dion-2,4

109883/1729

Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel

Nr. η R Fp

Bezeichnung

10988 0 -CH,

11003 1 H

1ο999 0

11000 1 H

1C989 0

11004 1 H

10888 0

10889 1 H -CH₀N

11075 1 H

H₂CH₂OH

-CH₂N

-CH₂N

-CH₂N.

-CH₂N

-CH₂N

-CH₂N

86° (Nitro-S-furfuryliden)r 5-bis-(hydroxy-2-äthyl)-amino-methyl-3-thiazolidin-dion-2,4

143° Λ(Nitro-5-furfuryliden)-"2-äthyliden 7-5-bis-(hydi 2-äthyl)-amlno-methyl-3-thiazolidin-dion-2,4

106° (Nitro-5-furfuryliden)-5-N-pyrrolldinomethyl-3 thiazolidin-dion-2,4

158°/"(Nitro-5-furfuryliden)- !J-äthyliden 7-5-ii-pyrro-XidinomethyT-3-thiazolidin-dion-2,4

138° (Nitro-5-furfuryliden)-ö-N-piperidinomethyl-S-thiazolidin-dion-2,4

192° Λ(Nitro-5-furfuryliden)-""2-äthyliden 7-5-N-piperi dinoraethyl-3-thiazolidin dion-2,4

(Nitro-5-furfuryliden)-5-N-morpholinomethyl-othiazolidin-dion-2,4

° /^(Nitro-5-furfuryliden)-ij-äthyliden 7-5-N-morpholinomethyl-^-thiazolidindion-2,4

250° /"(Nitro-5-furfuryliden)-tF-äthyliden 7-5-N-piperazinomethyT-3-thiazolidin-dion-2,4

174

198

11066 1 H { /N-CH₉-CH₉OH /"(Nitro-5-furfuryliden)-150^-äthyliden 7-(ii'-ß-hydro3

äthyl-N-piperazinomethyl) 3-thiazolidin~dion-2,4

109883/1729

Tabelle II (Foisetzung)

Beispiel

Nr.

η R

Fp Bezeichnung

10677 0

10741 IH

10831 0

10832 1 H -CH₂- ζ^}

10833 0

10834 1 H -CH₂^_x ^-^Νο ₂

205

220

201

183

230

233 (Nitro-5-furfuryliden) 5-ß-amino-äthyl-3-thiazolidin-dion-2,4- chlorhydrat

(/"(riitro-ÖTfurfurylide"n)~2-äthyliden 7-5-ß-amino-äthyl-3-Thiazolidin-dion-2,4

(iiitro-5-furfuryliden) S-benzyl-S-thiazolidin-dion-2,4

Γ(Witro-5-furfuryIide

S-thiazolidTn-dion^, 4

(Nitro-5-furfuryliden) 5-p-nitrobeiizyl-3-thia zolidin-dion-2,4

/""(Nitro-5-furfuryli- ^:3en)-2-äthyliden 7-5-p-nitrobenzyl-3-Thiazo lidin-dion-2,4

98113/ 1729

Tabelle III

O₂N.

4CH a·· C W- CH~C

ι ⁿ

C=NR,

Beispiel

Nr.

R R₁ Fp.

Bezeichnung

10746 11141

11142

H H

CH,

Ii Ch.

300
(Zersetzung)

260°

/-(N it ro-5-fufury1i den)-2-äthyliden 7-5-imino-2-thiazoIidinon-4

(Nitro-5-furfuryl id<

5-methyl-3-imino-2-

thiazolidinon-4

/"(Nitro-5-furfuryl: δ den)-2-äthyliden"/-. methyl-3-imino-2-thiazolidinon-4

11025 11026

Ch₃

H CH.

CH,

CH-24O^l

256

(Nitro-5-furfuryliden) -5-methyl-3-metl imino-2-thiazolidinon-4

(Nitro-5-furfuryl:

en) -2-äthyliden_/--¹ methyl-3-methyl iiäint 2-thiazolidinon-4

10983 10984 1O98G L100 2

-CH₂-CH= -CH₂-CH=

CrL

ClL 125° (Nitro-5-furfuryliden)-5-alIyI-3-alIy: imino-2-thiazolidinon-4

1 H -CH₂-CH= -CH₂-CH= 140

CH*

CH₂

109883/1729 268

/ "(Nitro- 5 -furfuryl, i· den)-2~äthyliden_7-! allyl-3-allyl-imino· 2-thiazolidinon-4

(Nitro-5-furfuryIiden)-5-phenyl-3-phenyl imino-2~thiaz< 1idinon-4

315° (Nitro-S-furfuryliden) - 5 -pheny L imino -. .2-thiazol idinon-4

ORIGINAL

Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiel

Nr. η R R₁ Fp. Bezeichnung

11019 1 H H

11005 O H

11022 0 -CH₂N

11023 IH -CH₂N

11024 0

11058 0

11059 1 H H 11060 0

11061 IH H

Cl

> Ό

Cl

-$0 230° /"(Nitro-5-furfuryli den)-2-äthyliden_7-5 phenylimino-2-thiazo lidinon-4

242° (Nitro-5-furfuryliden)-5-o-chiorophenyl imino-2-thiazolidinon-4

225° (Nitro-S-furfuryliden)-5-N-raorpholinomethyl»3-phenyl-imin 2-thiazolidinon-4-

192° (^ (Nitro -5 -fur fury Ii den)-2-äthyliden 7-5 N-raorphqlϊηο-metKy1-3-phenylimino-2-thia lidinon-4

215° (Hitro-5-furfuryliden)-S-morpholino" methyl-3-o-chlorophe nyliiaino-2-thiazolidinon-4

, 267° (Hitro-5-furfuryli-

fonylimino-2-thiazol3 dinori-4 \

254° /■CNitro.-5-furfuryli-¹ Sen) «-2-äthyliden_7-5-p-toluol-sulfonyiimino-2-thiazolidinon-4 I

276° (Nitro-5-furfüryli-

den)-5-benzolsulfonyl iminO-2-thiazolidi- j non-4 '

-SO₉-C λ 256° C(Witro-5-furfuryli- ^c \Jj' den)-2-äthyliden_/-5-benzol-sulfonyliinino-2-thiazolidinon-4

109883/1729

Tabelle II (Fortsetzung)

spiel

Fp* Bezeichnung

11074 IHH

11074 0

-NH-CO-WH₂ 248'

-C-HH.

il ■
NH

/""(Nitro-5-furfurylid.en. 2-äthyliden 7-5-semicarbazonyl-ÜÜf-thiazolidi· non-4

366° (Nitro-5-furfuryliden)-5-guanidino-2-thiazolid: non-4

11139 O CH₃ H

11140 1 H

11376 1 Br -CH₃ H

328° (Hitro-5-furfuryliden)-5-methylamino-2-thiazol: non-4

/"(Nitro-5-furfuryliden]

2-äthyliden_7-5-methyl-

amino-2-thiäzolinon™4

/"(Nitro-5-furfurylidcn^ 2-bromo-2-äthyliden_7"5" methylamino-2-thiazoli" non-4

275⁽

285

109883/1729

Tabelle IV

OC

JX—CCH = C^-— CH -=" C

!
R

-K

'3

^L4

Beispiel Nr. η R

R.Bezeichnung

11062 O

11063 1 H

11138 1 Br

H H

11173 0 -CH

285

265⁽

H 278

11171 0 -CH₉-CH=CIi₉ H 245-

f ^l 248°

11172 1 -CHo-CH=CH^ H 210-

11143 0 -CH₂-Ch₂-CiI₃ H

11144 1 H -CH₂-CIi₂-Ch₃ H

252

240

H 280

CiJ it ro-5-furfuryl iden) -5 äthylamino-2-thiazolinon

/""CNitro-5-furfuryliden) amino-2-thiazolinon-4

Γ_ Ciiitro-5-furfuryliden)

2-brom-2-äthyliden__<7-5-

ätliyl-aniino-2-thiazolino:

CNitro-5-furfuryliden)-5 allylamino-2-thic:olinon-

CCNitro-5-furfuryliden)

2-äthyliden_7-5-allylami:

2-thiazolinön-4

CNitro-5-furfuryliden)-5 n-propyl-amino-2-thiazol non-4

^"CWitro-5-furfuryliden) 2-äthyliden_7~5~n-propyl amino-thiazolinon-4

Ci ι it ro-5-furfuryl iden) 5 -i 3 op ropyl-am in ο-2. thiazolinon-4

11174 1 II -CH

^ CII₃

11377- 1 i3r -CII

CH,

ti

252

^"(liltrO-S-furfurylidonj 2-ätiiyl ideti_7-5-isopropy :imino-2-thiäzol Lnoii-4

300° ΓXW.i tro -5-fur fury L id,·λ )

2~brojno-2--ätiiyi LdJii 7~·''-. is op ropy L am iαο-2~th Γαϊ ο 1 non-4 _x

108.88 3/1 7-2-&

BAD

Tabelle IV (Fortsetzung)

Beispiel Nr. η

Bezeichnung

11175 O

11177 O

11178 1

11378 1 Br

11176 1 H -_nC₄H₉ H

228'

232

295 (Nitro-5-furfuryliden)-5-n-butyl-amino-2-thiazolinon-4

^" (Nitro-5-furfuryl ideni 2-äthyliden_7-5-n-butyl· amino-2-thiäzolinon-4

(Nitro-5-furfuryliden)-5-cyclohexyl-amino-2- th.iazolinon-4

268

(Nitro-5-furfuryliden; -äthyliden 7-5-cyclo« hexylamino-2-thiazolinon-4

312' /"(Nitro-5-furfuryliden; 2-brom-2-.äthylidett 7-5-cyciohexylaiaino-2-fniazolinon-4

11020 0 -CH-.-i. Λ Η

11021 1 N -CH

11254 0

11255 1

₂-d

11379 1 Br -

ClU^j^Cl ti

-Cl H

titi .

-CH-

109883/1723

254¹

242'

286'

271'

247°

170° (Nitro-5-furfuryliden) -.· benzyl-amino-2-thiazpM· non-4

/""(Nitro-5-furfuryliden'

2-äthyliden_7-5-benzyl-

amino-2-thiäzolinon-4

/"(Nitro-5-furfuryliden)

2-äthyliden_7-5-benzyl-

amino-2-thiäzolinon-4

(Nitro-5-furfuryliden)-£ p-chlor-benzylamino-2-thiazolinon-4

/"(Nitτο -5-furfuryliden) 2-äthyliden_7-5~p-clilor» benzylaEiino-2-thiazolir non-1

(Nitro-5-furfuryliden)-! dimethylaminu-2'th LazolJ non-4

BAD ORIGINAL

Tabelle IV (Fortsetzung)

Beispiel Nr. η R R₃

Bezeichnung

11263 IH

11275 1 H 11276- O

11291 IH

-CH

11389 1 Bt -CH

11273 0 *^G2^tt5 ^-C2^HS

11390 1 H -C₂H₅ "^C2^li%

11391 1 Br ~^C2^ri5 ⁱ"^C2^HS

11274 0

-CH

11292	0	H	O
11293	1	1	09883/1729

218¹

£~(Nitro-5-furfurylid 2-äthyliden_-7-5-dimethylamino-2"thiazoli-j non-4 . i

'(Nit ro-5 -f ur f uryl i -|

200*

228'

dimethylamino-2-th iaz Iinon-4

(Nitro-5-furfurylidetf 5-diäthylamino-2 -th iaj zolinon-4 I

(Nitro-S-furfuryliden)-2-äthyliden /"54 diäthylamino-2-tßiazc linon-4

211

(Hi tro - 5 -fur fur y 1 i ·| en) -2 -brom- 2€thyl idf, 5-diäthylamino-2-thiij 1inon-4 ί

224'

2O9^l

(Nitro-5-furfurylideii 5-methyl-benzylamino| 2-thiazolinon-4 ^s

240'

33*

278

238'

(Nitro-5-furfuryli| en)-2-äthyliden,/-5 methyl-benzylamiüo-2 thiazolinon-4

(Witro-5-furfuryli- | den)-5-methyl-phenyl) aniino-2-thiazolinon~f

I"(Nitro-5-furfuryli; den) -^-äthyliden^/ -5; methyl*pheny!amino-2 i thiazolinon-4 \

(Nitro-5-fur£urylide: 5-N~norpholino-2-thiazolinon-4 ;

/"(Nitro-5-furfuryli; den)-2-äthyliden_m/-5; .N-morpholino-2*tSia-^r ζölinon-4

BAD

BHISPIEL 1 - Verbindung 10 290

0,80 g (0,05 Hol) in 5 ml Äthanol gelöstes Äthyl-3-rhodanin und 1,5 g in 5 ml Essigsäure gelöstes wasserfreies Kaliuwacetat werden mit 0,705 g (O₅05 Hol) in 5 ml absolutem Äthanol gelöstem Hitro-S-furfural versetzt. Diese Mischung wird im Wasser bad 11/2 Std. lang auf 65° erhitzt. Nach Abkühlung wird der Hit derschlag abgetrennt und mit Wasser₅ Alkohol und Äther gewaschei und getrocknet.
Schmelzp. : 150° 1,1g (Ausbeute:* 77 A)

Auf dieselbe Weise können die Derivate hergestellt werden, die in 3-Stellung eine Methyl- (10 289), Allyl- (1029I)₃ Heptyl-(10 292), Dodecyl- (10 293), Hexadecyl- (10 381), 6-Hydroxyäthyl-(10 294), Cyclopropyl- (10 385) oder Hydroxy-2-cyclohexy: Gruppe (10 387) haben.

Beispiel 2 - Verbindung 10 453

i4an löst 1 g (0,004 Hol) a-Broa-ß-(nitro-S-furyl-2)-acrolein in 5 ml >*hanol und behandelt mit 0,53 g (0,004 Mol) in 5 ml , warmen Äthanol gelSstea Rhodanin und anschließend »it. 1,32 g in 6 kI Essigsäure gelöstem wasserfreien Kaliuoacetat. Nach vierstündigem Erhitzen auf 60° im Wasserbad bildet sich ein Niederschlag; dieser wird nach Abkühlung abgetrennt, mit Wasser und mij. Äthanol gewaschen und schließlich in Hitrometlmn umkristallisiert. IUn erhält ein rutos Pulver das bei 218 bis 220° schmilzt und 0,7 g wiegt (A'-ji-bcuts ¹^ \).

1 y ¥ t U ³I / 'i 7 2 & BAD ORIGINAL

BEISPIEL 3 - Verbindung 10 452

1,26 g (0,0075 Mol) ß-(Nitro-5-furyl-2)-acrolein, das in 8 ml absolutem Äthanol gelöst ist, wird mit 1 g (0,0075 Mol) in 12 ml absolutem Äthanol gelöstem Rhodanin und 2,2 g wasserfreiem Kaliumacetat in 10 ml reiner Essigsäure versetzt.

Nach zweistündigem Erwärmen im Wasserbad auf 75° und Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt, reichlich mit Alkohol gewä- | sehen und getrocknet. Man erhält einen. Stoff in Form von roten Nadeln, die.durch Waschen mit etwas Dimethyl-formamid gelb werden. Man erhält 1,52 g (Ausbeute: 72 I)₁ Schmelzp.: 235°.

BEISPIEL 4 - Verbindung 10 374

Man löst nacheinander 2,82,g (0,02 Mol) Nitro-5-furfural in 20 ml Äthanol, 3,82 g (0,02 Mol) N-acetylierte Rhodaninsäure in 40 ml Äthanol und 5,5g wasserfreies Kaliumacetat in 35 ml Essigsäure. Diese Lösungen werden gemischt und int Wasserbad | vier Stunden lang auf 70° erhitzt. Nach Konzentrierung des grös seren Teils des Alkohols unter Vakuum erhalt man einen Niederschlag, der mit Wass-er und anschließend mit Alkohol gewaschen wird und in Witroraethan umkristallisiert wird. Schneizpunkt: 218° 4,2 g (Ausbeute: 67 I)-.

Die Säure wird in etwas destillierten Wasser in Suspension gebracht und durch eine 0,1 N Ammoniaklösung bis auf pH ? 7,0 neutralisiert, Durch Lyophilisation der Lösung erhält man das Ammoniumsalz, das bei 230° unter Zersetzung schmilzt.

^109883/1729 BADQB.G.NM-

Auf entsprechende Weise können die ähnlichen Verbindungen, die in 3-Stellung' eine Carboxy-methyl- (10 483), Carboxy-1-äthyl-(10 380) oder eine Äthoxy-carbonyl-methyl-Gruppe (10 481) haben, sowie die Verbindung, die in 5-Stellung eine (Nitro-5- £urfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe und in 3-Stellung eine Äthoxycarbonyl -methyl -gruppe (10 48 2) haben, hergestellt werden,

BEISPIEL 5 - Verbindung 10 580

3,84 g (0,02 Mol) Carboxyniethyl-3-rhodanin. wird in 80 ml wasserfreien Benzol, in Suspension gebracht und 30 Min. lang im Wasserbad unter Umrühren bei 80° mit 4,8 g (0,04 Mol) Thionylcalorid behandelt. Nach diesem Zeitraum ist eine vollständige Lösung erreicht; das Benzol und der Oberschuß an Thionylchlorid werden im Vakuum abgedampft. Als Rückstand erhält man Rohsäurechlorid.

Dieses 01 wird in 50 ml wasserfreien Äther gelöst und unter Able ih lung ait 2,84 g (0,04 Mol) Pyrrolidin in 20 ml Äther behandelt. Der Amidniederschlag wird abgetrennt und in Methanol umkristallisiert. Im trockenen Zustand wiegt er 3,2 g (Ausbeute: 62 I) und fchstilzt bei 212°.

1,5 g in 8 ml Essigsäure gelöstes Kaliumacetat wird mit 1,22 g (0,005 Mol) dieses in 10 ml Essigsäure gelösten Amids und mit O,7O5.g (0,005 Hol) in 5 ml Äthanol gelöstem Nitro-5-furfural versetzt, Nach dreistündigem Erwärmen auf 65° im Wasserbad wird der Niederschlag abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und in

109883/17 29 BAD original

etwas Essigsäure urakristallisiert. Das trockne Produkt wiegt 1,3 g (Ausbeute: 62 %) und schmilzt bei 264°.

Auf entsprechende Weise erhält man die Derivate mit Amidfunktion, die in '3-Stellung, ejne Carbamoyl-methyl- (10 578), eine Morpholin-carbamoyl-methyl- (10 583) oder eine Pyridyl-4-carboxy-hydrazido-carbonyl-methyl-Gruppe (10 586) haben, sowie diejenigen, die in 5-Stellung eine (Hitro-S-furfurylideni^- äthyliden-Gruppe und in 3-Stellung eine Pyrrolidino-carbanioyl- ä methyl- (10 581), eine Carbamoy1-methyl (10 579), eine Morpholino-carbamoyl-methyl-(10 584) oder eine Pyridyl-4-carboxyl hydrazido-carbonyl-methyl-Gruppe (10 58 7) haben.

BEISPIBL 6 - Verbindung 10 683

13 g (0,046 Mol). ^"(Nitro-5-furfuryliden)-1-äthyliden.7-5-tnioxo-2-thiazolidinon-4 wird bei 70° in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Dies wird zuerst mit 0,5 ml Piperidin und anschlie send mit 8,6 »1 (0,1 Hol) 35Ugeia Formalin versetzt. Nach Z Min (j im Wasserbad bei dieser Teaperatur wird die klare Lösung 5 Std. lang auf Raumtemperatur gehalten, worauf sie auf eine Mischung von Wasser und Eis (ca. 500 ml), das 5 ml 35*iges Formalin enthält, gegossen wird. Der Niederschlg wird gefiltert, mit lligem Formalin gewaschen und unter Vakuum auf Phosphoranhydrid bei 50° bis zu eines konstanten Gewicht getrocknet. Das Gewicht> beträgt dann 13 g (Ausbeute: 90 %) - Schmelzp. : 192°*. Durcii allmähliches Erhitzen verliert es von 120 an ein Äquivalent Formaldehyd.

!.Cf 0837172S

Auf dieselbe Weise erhält man das niedere Homolog, das in 3-Stellung eine Nitro-5-furfuryliden-Gruppe (10 68 2) besitzt.

BEISPIEL 7 - Verbindung 10 540

Man bringt 1,28 g (0,005 Mol) (Nitro-5-furfuryliden)-5-thioxo-2 thiazolidinon-4 in 30 ml Äthanol in Suspension und versetzt dies tropfenweise mit 0,45 ml (leichter Oberschuß)35%igem Forma lin und anschließend unter Abkühlung ,im Eisbad mit 0,44 g desti liertem Morpholin. Nach 15-stündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt und getrocknet. Durch Konzentrierung des Äthanols erhält man noch eine kleine Menge desselben Produktes. 1,7 g (Ausbeute:-96 4) - Schemlzp.: 156-157°.

BEISPIEL 8 - Verbindung 10 535

1,44 g (OJ0O5 Mol) in einem Minimuu von kochender Essigsäure gelöstes p-SuIfonamido-phenyl-3-rhodanin und 1,4 g in 8 ml essigsäure gelöstes wasserfreies Kaliumacetat wird mit einer Lö sung von 0,705 g (0,005 Mol) Nitro-5-furfural in 5 ml Äthanol versetzt. Nach vierstündigem Erhitzen in kochenden Wasserbad wird der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, der Niederschlag wird abgetrennt, mit etwas Äthanol gewaschen und getrocknet.
1,4 g (Ausbeute: 68 *), Schmelzpunkt (Zersetzung) = 260°.

Mit diesem Verfahren können die ähnlichen Derivate, die in 3-Stellung eine p-Chlor-phenyl- (10 382), eine p-Carboxy-phenyl-(10 432), eine Benzyl- (10 383) oder eine p-Chloro-benzyl-Grupp*

^109883/1729 BADOB.Q.NAL

(10 384) haben, sowie diejenigen, die in 3-Stellung eine (Nitro» 5-furfuryϊiden)-2■-äthyliden-Gruppe und in 5-Stellung eine p-SuIfanoyl-phenyl-Gruppe (10 536) haben_r hergestellt werden.

BEISPIEL'9 - Verbindung 10 430

0,89 g (0,006 Mol) in einer Mischung von 15 ml Äthanol und 0,5 m 2 N Salzsäure gelöstes Amino-3-rhodanin wird tropfenweise mit einer Lösung von Q,85 g (0/006 Mol) Nitro-5-furfural in 5 ml " g Äthanol versetzt. Die Temperatur wird im Wasserbad 20 Min. lang

auf 60 und anschließend eine Nacht lang auf Zimmertemperatur gehalten, dann wird der Niederschlag abgetrennt und getrocknet.

Gewicht; 1,5 g. -■' ■

Dieses Hydrazon (1,5 g - 0,0055 Mol) wird in 20 ml kochender Essigsäure gelöst und mit 0,85 g (0,006 Mol) Nitro-5-furfural in 3 ml Essigsäure und 2,5 g wasserfreien Kaliumacetat in 15 ml essigsäure behandelt. Nach dreistündigem Erhitzen im Wasserbad

ο - i

auf 90 und Abkühlen wird der Niederschlag isoliert und in "

Nitroiiiethan umkristallisiert.

Schmclzp„: 256-bis 258° L,6 g (Gesamtausbeute: 68 .%) .

JüΓSPIEL 10 - Verbindung 10 743 und ihr Kaliumsalz

A) 118 g (1,2 Mol) wasserfreies fCaliumacetat und 234 g (1/8 Mol) i'nia2oliain-dion.-2,4 worden bei 100° ungefähr während 15 din. . iu 75ü ial Eisessigsäure gelöst,Man läßt auf 75° abkühlen und vorsatzt es auf einmal mit t26 g (0,9 Mol) in 2 50 ml Essigsäure güiöstei;! Witro-5-furfural .ü-ud erhitzt diese Mischung 45 Min. lan

_ 109883/1729 _BAD ORIGINAL·

auf 115°. Nach vollständigen Abkühlen wird die Lösung auf 4 kg Eis geschüttet und eine Nacnt lang bei Raumtemperatur gelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und bei 100° unter Vakuum getrocknet, bis es ein konstantes Gewicht erreicht, da der Stoff ein Molekül des Kristallisationslösungsmittels fixiert. Man erhält 165 g (Ausbeute: 76,5 S) , Schmelzp. = 225°.

Dasselbe Produkt kann auch quantitativ aus (Nitro-5-furfuryliden 5-pseudothio-hydantoin, das gemäß Beispiel 27 hergestellt wird, durch vierstündige Behandlung von 1 g dieses Produktes im kochenden Wasserbad unter Umrühren mit 20 ml 6 N Salzsäure hergestellt werden.

B) 12 g (0,05 Mol) (Nitro-5-furfuryliden)-S-thiazolindin-dion-2, wird in 75 nil reinem Äthanol in Suspension gebracht und bei 0° ait einer Lösung von 2,8 g (0,0S Mol) reinem Kali in 50 al reine Äthanol behandelt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und'rühr weitere 2 Std.. Der Kaiiumsalzniederschlag wird abgetrennt, gewaschen mit etwas Äthanol und getrocknet. 1,36 g (Ausbeute: $8 I), Schaelzpunkt (Zersetzung) ■ 290°.

BEISPIEL 11 - Verbindung 10 744 und ihr Kaliumsalz

Λ) Eine Lösung von 196 g (2 Mol) Kaliuraacetat in 800 ml Essig-säure von 90° wird mit 234 g (2 Mol) Thiazolidin-dion-2,4 versetzt. Diese Temperatur wird bis zur Auflösung des Produktes beibehalten. Dies wird anschließend mit 167 g (1 Mol) in 400 ml

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Essigsäure gelöstem 3-(Nitro-5-furyl-2)-acrolein versetzt. Man erhitzt auf 120° und behält diese Temperatur 1 Std. lang bei. Der unter Hitze sich reichlich bildende Niederschlag \fird bei Abkühlung vervollständigt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit etwas Essigsäure und anschließend mit Wasser und Alkohol gewaschen und schließlich in 700 ml Dimethyl-formamid umkristal 1isiert. Nach längerem Trocknen bei 100° unter Vakuum in einem Trockenofen schmilzt- er bei 260°. Man erhält 146 g des Produktes (Ausbeute: 55 %) .

B) 106 g (0,4 Mol) dieses Produktes werden in 500 ml reinem Äth nol in Suspension gebracht und bei 0° mit 22,4 g (0,4 Mol) in 500 ml Äthanol gelöstem, reinem Kali behandelt. Nach 'zweistündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag des Kaliumsalzes abgetrennt und getrocknet. 120 g (Ausbeute: 99 I), Schmelzp, (Zersetzung): 325 .

Jfl 12 - Verbindung 11 137

2,34 g (0,02 Mol) ■■Thiäzolidin-dion-2,4 wird in einer 2 g Kalium acetat enthaltenden Lösung von Essigsäure in 8 ml Essigsäure ; bei ca. 90° gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird 2,46 g (O₉Ol Mol) in 6 ml Essigsäure gelöstes Brom-2~(n.itro-5-furyl-2) 3-acrolein beigegeben und man erhitzt 1 Std. lang unter Rückfluß der Essigsäure. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt, mit etwas Dimethyl-formamid und anschließend mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erliält 1,2 g des Produktes Ausbeute: 35 %), Schmelzpunkt: '260"°.

109883/1729 \ . _BAD ^

. BEISPIEL 13 - Verbindung 10 933 ''

A) 4,23 g (0,03 Mol) Nitro-5-furfural in 4 ml Essigsäure und S,9 g (0>06 Mol) wasserfreies Kaliumacetat in 12 ml Essigsäure werden mit 3,93 g (0,03 Mol) in 4 ml Essigsäure gelöstem Methyl-3-thiazolidin-dion~2,4 versetzt. Das Gemisch wird 1 Std. lang auf 125° erhitzt und eine Nacht stehen gelassen. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Essigsäure, Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen und in Dioxan umkristalli siert. Man erhält 2,33 g (Ausbeute: 31 %) eines dunkelgeIben Pulvers. Schmelzpunkt: 208°.

B) 1 g (0,036 Mol) Kaliumsalz des (Hitro-5-furfuryliden)-5-thiazolidin-dion-2,4 gemäß Beispiel 10 wird mit 0,85 g (0,06 Mol Methyljodid in 10 ml Dimethyl-formamid im Wasserbad bis zur Auflösung der Reagenzien und vollständigen Ausfällen des Kaliumjodids behandelt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft ₇ der Rückstand wire¹ mit Wasser behandelt und abgetrennt und der Niederschlag wird in Dioxan umkristallisiert. Man erhält 0,86 g (Ausbeute: 94 %) eines gelben Stoffes. Schmelzpunkt: 211 bis 212°.

C) 2,7 g (0,01 Mol) Methylimino-2-methyl-3-(nitro-5-furfuryliden 5-thiazolidinon-4, dessen Herstellung in Beispiel 29 beschrieben wird, wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß 7 Std. lang behandelt. Der unlösliche Teil wird in der Wärme abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; er wiegt 0,8 g und schmilzt bei 210°. Die saure Lösung enthält ihrerseits

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nicht hydrolysiertes Ausgangsprodukt in Form von Chlorhydrat. Das Produkt mit dem Schmelzpunkt 210° ist dasselbe wie das gemäß A) und B) hergestellte Produkt,

In denselben Verfahren erhält man die ähnlichen Produkte, die in 3-Stellung-eine Äthyl- (11 064), 3-Chloräthyl- (11 080), Isopropyl- (11 071), Allyl- (10 829), n-Hexyl- (11 076), Propyn-2-yl-(11 245), n-Pentyl- (11 246), n-Heptyl- (11 248), n-Octyl- (11 250) oder n-Hexadecyl-Gruppe (11 252) haben, sowie diejenigen Produkte, die in 5-Stellung eine (fIitro-5-furfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe und in 3-Stellung eine Methyl-• (10 934), Äthyl- (11 065), Isopropyl (11 072), Allyl- (10 830), n-Hexyl- (11 077.?, n-Pentyl- (l.^{1 9}.47), n-Heptyl- (11 249), n-Octyl-(11 251) oder n-Hexadecyl-Gruppe (11 253) haben.

BEISPIEL 14 > Verbindung 11 078

Eine Suspension von 2,78 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 10 her· gestellten Kaliuasalzes in 25 ml Dimethyl-formamid wird unter Abkühlung im Eisbad alt 1,3 g (0,012 Mol) Äthylchlor-formiat versetzt. Nach einstundigem Kühlen wird das Lösungsmittel in Vakuum bei 70° abgedämpft und der Rückstand wird »it Wasser behandelt und in Äthanol uiakri stall is iert.

Man erhält ein Produkt, das bei 123 bis 124° schmilzt. Es wiegt nach dem Trocknen 1,67 g (Ausbeute: 51 4).

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BEISPIEL 15 - Verbindung 10 827

A) Eine Lösung von 13,2 g (0,06 Mol) Athoxycarbonyl-methylen-3-thiazolidin-dion-2,4 in 20 ml Essigsäure wird mit 8,4 g (0,06 Hol) Hitro-5-furfural und anschließend bei ungefähr 60° mit 15 g in 30 ml Essigsäure gelöste» wasserfreien Kaliumacetat versetzt. Nach einigen Hinuten Erhitzen auf 90° im Wasserbad bildet sich ein reichlicher exothermer Niederschlag. Nach längerem Abkühlen wird die Hasse mit Wasser behandelt, der feste Körper wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und anschließend in 7 ml Dimethylformamid umkristallisiert, abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. 8,5 g (Ausbeute: 43 %), Schmelzpunkt: 180 bis 181°.

B) 7 g (0,025 Mol) des Kaliumsalzes von (Nitro-5-furfuryliden)-5-thiazolidin-dion-2,4 gemäß Beispiel 10 wird mit 6,12 g (0,05 Mol) Äthylchloracetat in 40 ml Dimethylformamid im kochenden Wasserbad 1 Stunde lang behandelt. Nach Konzentrieren des Diaethylfomaeids in Vakuum und Behandlung «it Wasser erhält' man einen Niederschlag,, der abgetrennt, »it Äthanol gewaschen und in

Essigsäure !»kristallisiert wird. Man erhält 7 g des Produktes (Ausbeute: 86 t)* Scheelzpunkt: 181 bis 182°.

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BEISPIEL 16 - Verbindung 10 828

Diese Produkt erhält man in einem der beiden Verfahren des vorhergehenden Beispiels, indem man in dem Verfahren gemäß A) anstelle von iUtro-5-furfural 3-(Nitro-5-furyl-2)-acrolein oder in dem Verfahren gemäß B) anstelle des Kaliumsalzes gemäß Beispiel 10 das in Beispiel 11 beschriebene Kaliumsalz verwendet. Beide hierbei gebildeten Produkte schmelzen bei 150 .

BEISPIEL 17 - Verbindung 11 067 '

2,78 g (0,01 Mol) des Kaliums alzes, dessen Herstellung unter Beispiel 10 beschrieben wurde, und 1 g (0,0105 Mol) Monochlor- essigsäure mit 25 ml Dimethylformamid werden 3 Stunden lang auf ungefähr 90° erhitzt. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels in Vakuum und Behandlung mit Wasser wird der Rückstand abgetrennt und in 250 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält J,Sg (Ausbeute: 50 t) eines Produktes, das bei 115° schmilzt.

BEISPIEL 18 - Verbindung 11 079

• ■

Man wendet die isi vorhergehenden Beispiel beschriebene Methode auf das Kaliumsals gemäß Beispiel 11 an und erhält das oben genannte Produkt mit der Ausbeute von 66 t. Schmelzpunkt: 245°.

BEISPIEL 19 - Verbindung 10 946

6,4 g (Q,028 Mol) (Äthoxycarbonyl-3-propen-2-yl)-3-thi*zoHdindion-2,4 und 4 g in 6 ml reiner Essigsäure gelöstes Nitro-5-

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furfural (0,028 Mol) werden mit 5,5 g CO,056 Hol) in 11 ml Essigiäure gelöstem Kaliumacetat bei einer Temperatur von ungefähr 95° behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur und nach Behandlung mit Wasser wird der Niederschlag isoliert und in Essigsäure umkristallisiert. Schmelzpunkt: 154°; 2,36 g (Ausbeute: 24 I).

Dieses Produkt kann ebenfalls durch Behandlung des in Beispiel P 10 beschriebenen Kaliumsalzes mit Äthyl-T-broncrotonat unter Hitze hergestellt werden.

* BEISPIEL 20 - Verbindung 10 947

Verwendet man in de« vorhergehenden Beispiel anstelle von Nitr~ S-furfural ein Äquivalent von ß~(Nitro«5-furyl-2)-acrolein, so erhält «an das.obige Produkt alt einer geringen Ausbeute. Dagegen erhält «an eine beinahe quantitative Ausbeute, wenn «an das in Beispiel 11 beschrieben« Kaliumsalz mit Äthyl-γ-hroacrotonat unter Hrhitzen in Di»9thylformanid gemäß den in Beispiel 15 B) beschriebenen Verfr.hr cn behandelt. Dieses Produkt schnürt bei 175°.

BEISPIEL 21 - Verbindung 10 787

18 g (0,075 Mol) (Nitro-S-furfurylideiO-S-thiaiolidin-dion-a^, das genäß Beispiel 10 hergestellt ist, wird in 75 rat Dimethylforma»id bei 70° gelöst. Dies wird anschließend »it 0,5 ir.l

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BAD ORIGINAL

Piperidin und darauf mit 13 ml SJIigem Formalin (0,15 Mol) versetzt . jp^es wird weitere zwei Miauten bei 70° und anschließen'! 12 Stunden lang auf Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung auf 300 ml eines Genisches aus Wasser und 10 ml 37%-iges Formalin enthaltendem Bis gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit lligem wässrigen Formaldehyd gewaschen^ abgetrennt und in Gegenwart von Phosphoranhydrid unter Vakuum bei 10 getrocknet. Das trockene Produkt wiegt 15 g (Ausbeute: 74 1). Durch allmähliches Erhitzen verliert es ein Äquivalent an Form-

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aldehyd von 120 ah und liefert wieder das Aüsgangsprodukt.

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>BEISPIEL 22 - VorbittduAg 10 932

1,33 g (0,0OSI^l)Aiin 12; mj Pi»eti»ylfomajnid gelöstes ^ S-furfuryiidea^Hlthyl_Ii4^J^S'-^iii^olidin--dicn-2_f4 auf einer Teaperatur von 50° wird mit 0,86 al (0,01 Mol) SStigem Forraalin versetzt. Dies wird 10 Minuten lang auf 75° geaalten; anschliessend läftt a«n He Lösung eine Nacht lang auf Rauntenperatur .stelle», worauf si« feit 3 VdI."Teilen «ines Ge«i$ches au· Eis uncl | Wasser behandelt wird; der feste Körper wird abgetrennt, ■it eir kleine Menge von Itige» Fomalin gewaschen und anschließend in, · Vakuua in Gegenwart·von Phoaphöranhydrid getrocknet.

Man erfeilt 1 g des Produktes (Ausbaute: 68 I). Durch ober 120° verliert us Fontaldehyd,

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BEISPIEL 23 - Verbindung 10 985

1,33 g (0,005 Mol) ^~(Nitro-5~furfuryliden)-2-äthyliden_7-5-thiazolidin-dion-2,4, das sich in 25 inl Äthanol in Suspension befindet, wird mit 0,45 ml (leichter Überschuß) Formaldehyd in 35liger wässriger Lösung und mit 0,055 Mol 15%igem Dimethylamin in Äthanol behandelt. Nach einstündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird der Wiederschlag abgetrennt, mit etwas Äthanol ge- ^ waschen und bei 100° im Vakuum getrocknet. Er wiegt 1,2 g und schmilzt bei 175°.

Geht man auf analoge Weise in Oioxan oder Dimethylformamid als Lösungsmittel vor, so erhält aan aus den beiden in den Beispiel 10 und 11 beschriebenen Produkten und aus verschiedenen sekundären Aminen die ähnlichen Verbindungen, die in 3-Stellung ein Diäthylamino-raethyl- (11 136), 3is-(8-hydroxy-äthyl)-anino~:v.ith (11 003), Pyrrolidino-net'iyl- (11 000), Piperidino-methyl- (HC Morpholino-methyl- (10 83S), Piperazino-methyl- (11 075) odir " ß-Hydroxy-äthyl~4-piperazino-methyl-Gruppe (11 066) haben, sowie diejenigen Verbindungen, die in 5-Stellung eine Nitro-5-furfuryliden-Gruppe und in 3-Stellung eine Dimethylamino-methyl (11 001), Bis-(8-hydroxy-äthyl)-amino-nethyl- (10 988), Pyrrolidino-oethyl-(10 999), Piperidino-methyl- (10 989) oder Morpholino-methyl-Gruppe (10 888) haben.

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BEISPIEL 24 - Verbindung 10 677

⁹»⁸ g (0,05 Mol) in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöstes ß-Aminoäthyl-3-thiazolidin-dion-2,4-chlorhydrat wird 3 Stunden lang
auf 140° erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,und das dabei erhaltene acetylierte Derivat wird in Wasser umkristallisiert. Man erhält 6,35 g. Schmelzpunkt: 116°.

2,02 g (0,01 Mol) dieses Derivates und 1,41 g (0,01 Mol) in
10 ml reinem Äthanol gelöstes Nitro-5-furfurel werden mit 2,94 ; (0,03 Mol) in 10 ml reiner Essigsäure gelöstem Kaliumacetat behandelt; die Mischung wird 4 Stunden lang im Wasserbad auf Siedetemperatur erhitzt. Der ausgefällte feste Körper wird kalt
abgefiltert und in Äthanol umkristallisiert. Man erhält hierbei ein gelbes Produkt, das bei 182° schmilzt; Gewicht: 0,9g,

0,8 g dieses Kondensationsproduktes und 20ml 4 H Salzsäure

werden 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Nacht

ia Kühlschrank wird das Chlorhydrat abgetrennt, mit etwas Eis- | wasser gewaschen und getrocknet. Es wiegt 0,6 g. Schmelzpunkt:

BEISPIEL 25 - Verbindung 10 741

Man erhält dieses Produkt aus dem Chlorhydrat von ß-Aminoäthyl-3-thiazolidin-dion-2,4 und 8-(Nitro-5-furyl-2-)-acrolein gemäß

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dem unter Beispiel 24 beschriebenen Verfahren. Dieses Produkt ist in kaltem Wasser löslich, und zwar 4 g pro Liter. Schmelzpunkt: 220°.

BEISPIEL 26 - Verbindung 10 831

5,56 g (0,02 Mol) des Kaliumsalzes von (Nitro-5-furfuryliden)-S-thiazolidin-dion-2,4, dessen Herstellung in Beispiel 10 be- ^ schrieben wurde, und 3,16 g (0,025 Mol) Benzylchlorid in 50 ml Dimethylformamid werden 3 Stunden lang im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Behandlung mit Wasser wird der Rückstand abgetrennt und in Essigsäure umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5 g (Ausbeute: 76 h\ des Produktes; Schmelzpunkt: 201°.

Aus den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Kaliumsalzen erhält man auf dieselbe Weise die entsprechende Verbindung, die in 3-Stellung eine p-Hitro-benzyl-Gruppe (10 833) hat, so-wie " diejenigen Verbindungen, die in 5-Stellung eine (Nitro-5-fur*· furyliden)-2-äthyliden-Gruppe und in 3-Stellung eine Benzylgruppe (10 832) oder eine p-Nitro-benzyl-gr^uppe (10 834) haben.

BBISPIEL 27 - Verbindung 10 746

Eine Lösung von 2,44 g (0,25 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat und 1,16 g (0,01 Mol) Pseudo-thio-hydantoin in 10 ml Essigsäure mit

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einer Temperatur von 70° wird mit 1,67 g (0,01 Mol) ß-ÜNitro-5-furyl-2)-acrolein, das in 5 ml Essigsäure gelöst ist, versetzt. Die Mischung wird im Wasserbad 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach längerem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt, mit Essigsäure, dann mit Wasser und schließlich mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,52 g (Ausbeute: 57 $) eines dunkelbraunen festen Stoffes. Er wird in Dimethylformamid umkristallisiert. Dieser Stoff ist im reinen Zustand orangegelb und schmilzt bei ungefähr 300° unter Zersetzung.

BEISPIEL 28 - Verbindung 11 141

2 g wasserfreies Kaliumacetat wird in 8 ml reiner Essigsäure gelöst. Anschließend wird darin 1,3g (0,01 Mol) Methyl-3-imino-2-thiazolidinon-4 gelöst; diese Lösung wird nach Zugabe von i»⁴¹ g (0.,Ol Mol) in 2 ml Essigsäure gelöstem Nitro-5-furfural im Wasserbad 15 Hinuten auf 60° erhitzt. Nach Abkühlung wird der feste Körper abgetrennt, mit etwas Essigsäure,-anschließend g mit Wasser und schließlich mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

Er kann in Dimethylformamid Umkristallisieren.

2,45 g (Ausbeute: 97 %); Schmelzpunkt: 259 bis 260°«

Verwendet man anstelle von Nitro-5-furfural in diesem Beispiel ß-(iUtro-5-furyl-2)-acrolein, so erhält man die Verbindung 11 mit dem Schmelzpunkt 224 bis 225°.

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BEISPIEL 29 - Verbindung 11 025

Eine Lösung von 1,41 g (O₃Ol Hol) Nitro-5-furfurai, 1,44 g (0,01 Mol) Methylimino-2-methyl-3-thiazolidinon-4 und 1^g (0,02 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 9 ml Essigsäure wird 7 Minuten auf 60° erhitzt. Es bildet sich ein orangegelber Niederschlag, der nach vollständigem Abkühlen abgetrennt und mit Wasser und Äthanol gewaschen wird. Man erhält 2,08 g (Ausbeute: 75 %); Schmelzpunkt; 238°.

Dieser Stoff kann in Dimethyl-formamid umkristallisiert werden. , Man erhält hierbei ein grünlich-gelbes Produkt. Schmelzpunkt: 240°:

Unter ähnlichen Bedingungen (jedoch bei längerem Erhitzen) erhält man die entsprechenden Verbindungen, die in 3-Stellung eine Allylgruppe und in 2-Stellung eine Allyliminogruppe (10 983) oder in 3-Stellung eine Phenylgruppe und in 2-Stellung eine Phenyliminogruppe (10 986) haben, so wie diejenigen Verbindungen die in 5^Stellung eine (Nitro-5-furfuryliden)-2-äthyliden und in 3- und 2-Stellung eine Methyl- bzw. eine Methyliminogruppe (11 026) oder eine "Allyl- bzw. eine Allyliminogruppe (10 984) haben.

BEISPIEL 30 - Verbindung 11 002

1,92 g (0,01 Mol) in 3 ml Essigsäure gelöstes Phenylimino-2-thiazolidinon-4 wird mit 1,96 g (0,02 Mol) wasserfreiem Kalium-

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acetat in 4 ml Essigsäure und darauf mit 1,41 g (0,01 Mol) in 3 ml Essigsäure gelöstem Nitro-5-furfural versetzt. Diese Lösung wird 2 1/2 Stunden lang im Wasserbad auf 75° erhitzt. Nach vollständigem Abkühlen wird der feste Körper durch Schleudern, Waschen mit Wasser und anschließend mit Alkohol und ümkristallisierung in Dimethylformamid isoliert. Im trockenen Zustand wiegt das Produkt 1,3 g (Ausbeute: 41 %) und schmilzt bei 315°.

Ih demselben Verfahren erhält man die entsprechende Verbindung ™ π it einer o-Chlor-phenylimino-Gruppe in 2-Ste*llung (11 005) oder diejenige Verbindung, die in 5-Stellung eine (Nitro-5- £urfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe und in 2-Stellung eine Phenyliniino-Gruppe hat (11 019),

BEISPIEL 31 - Verbindung 11 022

J-»⁵⁷ g (0,O05Hol) des gemäß Beispiel 30 hergestellten (Nitro-5-furfuryliden)-5-phenylimino-2-thiazolidinon-4, das sich in

10 ml Dimethylformamid in Suspension befindet, wird nacheinander ^ mit 0,5 ml 35%igem Formalin (leichter Überschuß) und 0,44 g (0,005 Mol) destilliertem Morpholin versetzt. Durch Erhitzung während einer Zeit von 30 Minuten im Wasserbad auf 85° erreicht man eine so gut wie vollständige Lösung, worauf sich ein reichli eher Niederschlag bildet. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird der feste Körper abgetrennt/mit Alkohol gewaschen und anschließend bei 100° im Vakuum getrocknet. Er wieg 1,8 g (Aus-, beute: 87 %); Schmelzpunkt: 225°.

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Auf dieselbe V/eise erhält man die entsprechende Verbindung, die in 5-Stellung eine (Nitro-5-furfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe hat (11 023), oder die entsprechende Verbindung, die in 2-Stellung eine o-Chlor-phenylimino-Gruppe und in 5-Stellung eine Nitro-5-furfuryliden-Gruppe hat (11 024).

BEISPIEL 32 -Verbindung 11 058

1,19 g (0,005 Mol) p-Toluol-sulfonyl-iinino-^-thiazolidinon-^ 0,705 g (0,005 Mol) Nitro-5-furfural und 0,98 g (0,01 Mol) Kaliumacetat werden in 6 ml Essigsäure gelöst und im Wasserbad 20 Minuten lang auf 60° erhitzt. Nach Abkühlen wird das Produkt abgetrennt, mit Essigsäure, Wasser und anschließend Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wiegt 1,3 g (Ausbeute: 66 %) und schmilzt bei 267°.

Auf dieselbe Weise können die entsprechenden Verbindung mit einerBenzol-sulfonylimino-Gruppe in 2-Stellung (11 060) oder die Verbindungen mit einer (Nitro-5-furfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe in 5-Stellung und einer p-Toluol-sulfonylimino-Gruppe in 2-Stellung (11 Ö59) oder mit einer Benzolsulfonyliminogruppe in 2-Stellung (11 061) hergestellt werden.

BEISPIEL 33 - Verbindung 11 073

Man befiandelt 0,87 g (0,005 Mol) des Semicarbazone von Thiazolidin-dion-2,4, das sich in einer 1 g Kaliumacetat enthaltenden

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Lösung von 15 ml Essigsäure in Suspension befindet, 30 Minuten

fr . . .

lang unter Rückfluß der Essigsäure und Umrühren mit 0,84 g (0,005 Mol) ß-(Nitro-5-furyl-2)-acrolein. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgefiltert, nit Essigsäure und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieser.Stoff schmilzt bei 248°

BEISPIEL 34 - Verbindung 11 074

3,28 g (0,02 Mol) Guanidino-2-thiazolidinon-4₎ 2,82 g (0,02 Mol) Nitro-5-furfural und 3,92 g ,(0,04 Mol) wasserfreies Kaliumacetat werden in 60 ml reiner Essigsäure gelöst. Durch einstündiges Erhitzen im Wasserbad auf 65° bildet sich ein Niederschlag. Dieser wird nach dem Abkühlen abgetrennt, Bit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,18 g (Ausbeute: 71 i) eines Produktes, das bei 366° schmilzt.

BEISPIEL 35 - Verbindung 11 139

4 g wasserfreies Kaliumacetat wird in 16 ml Essigsäure gelöst. a Dies wird anschließend mit 2,6g (0,02)Mol Methylamino-2-thiazolinon-4 und 2,84 g (0,02 Mol) Nitro-5-furfural ver-setzt. Diese Lösung wird 2 Stunden lang im Wasserbad auf 80° erhitzt.

• '■-■-.'■

Nach der Abkühlen wird der feste Körper isoliert und in etwas Dimethylformamid umkristallisiert. Er wiegt 1,2 g und schmilzt bei 328°.

Verwendet man anstelle des Methylaminoderivates ein anderes Alkylaminoderivat oder ein Cyclo-alkylaminoderivat, so erhält

103883/1720 BAD ORIGINAL·

man die Verbindungen, die in 2-Stellung eine Äthylaminogruppe (11 062), Allylaminogruppe (11 171), n-Propylaminogruppe (11 Isopropylaminogruppe (11 173), n-Butylaminogruppe (11 175) oder eine Cyclohexylaniinogruppe (11 177) haben; wenn man anstelle von Hitro-5-furfural tf-{Nitro-5-furyl-2) -acrolein verwendet, so erhält man die Verbindungen 11 140 (Methylamino in 2-Stellung), 11 063 (Äthylamino in 2-Stellung), 11 172 (Allylamino in 2-Stellung}, 11 144 (n-Propylamino in 2-Stellung), 11 174 (Isofc propylamino in 2-Stellung), 11 176 (n-Butylamino in 2-Stellung) oder 11 178 (Cyclohexylamino in 2-Stellung)'. Geht man von Methyl amino-2-, Ä'tliylamino-2-, Isoproyplamino-2-, Cyclohexylamino-2-, Thiazolinon-4- und ß-(Nitro-5-furyl-2)-a-brom-acrolein aus, so erhält man jeweils die Verbindungen 11 376, 11 138, 11 377 und 11 378; geht man von Äthylamino-2-thiazolinon-4- und von 8-(Nitr 5-furyl-2)-a-brom-acrolein aus, so erhält man die Verbindung 11 138.

BEISPIEL 36 - Verbindung 11 020

1,1 g (0,0078 Mol) Nitro-5-furfural, 1,6 g (0,0078 Mol) Benzyla»inc~2-thiazolinon-4 und 1,5 g wasserfreies Kaliuaacetat werden nacheinander in 5 ml Essigsäure unter Hitze gelöst und weiterhin zwei Stunden lang im Wasserbad auf 65° gehalten. Nach längerem Abkühlen und Behandlung mit Wasser wird der Niederschlag abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und in etwas Dimethylformamid umkris.tallisiert. Er wiegt 1 g (Ausbeute: 39 i) und schmilzt bei 254°.

109883/1729 ^BAD ORlGiNAL

Mit demselben Verfahren können die entsprechenden Verbindungen mit einer p-Chlor-benzylaiiiinogruppe (1*1 254)_} einer Dimethylaminogruppe (11 262), üiner Diäthylaminogruppe (11 273, 11 390 und 11 391), einer Methyl-benzyl-aminogruppe (11 274), einer Methyl-phenyl-amino-Gruppe (11 276) oder einer Morpholinogruppe (11 292) in 2-Stellung sowie die Verbindungen mit einer (Nitro-5-furfuryliden)-2-äthyliden-Gruppe in 5-Stellung und einer Benzy amino-Gruppe (11 021), einer p-Chlorbenzylamino-Gruppe (11 2551,

J einer Dimetnylaminogruppe (11 263 une 11 389), einer Hethyl-benzyl-amino-Gruppe (11 275), einer Methyl-phenyl-aniino-Gruppe (11 291) oder" einer Morpholin-Gruppe (11 293) in 2-Stellung hergestellt werden. Geht man von ß-(Nitro-5-furyl-2)-a-brom-acrolei und iienzyl-amino-2-thiäzolinon-4 aus, so erhält man die homologe Verbindung (Ll'379),

Die gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellten Verbindungen wurden biologischen Vorprüfungen unterzogen, Im folgenden werden einige Ergebnisse dieser Prüfungen angeführt: |

1, Antibakterielle Wirkung in vitro.

Das bei der Prüfung der Stoffe angewandte Verfahren bestand in der Wachstumshenunung durch Reihenverdünnungen in Petrischalen, die ein gelosehaltiges Medium enthielten.

Γι jede Petrischale wird 2 ml der Verbindungen und 18 ml gescÄmolzene und auf 50° gebrachte Gelose eingebracht. Nach

1-0 9-8 8*3/17 2-9

■- 52 -

Verfestigung der Gelose wird die Oberfläche bei 37° getrocknet. Die Kulturen der - je nach Fall - 21 Keimstämme oder 44 Keimstämme nacn 18 Stunden in gewöhnlichem Nährboden werden in destilliertem Wasser auf 1/100 verdünnt und besät.

Die Schalen werden umgedreht und in einem Trockenschrank 24 Stunden lang auf 37° erhitzt. Anschließend wird abgelesen.

2. Wirkung gegen den Bazillus Koch in vitro.

Das zum Titrieren verwendete flüssige Medium bestand aus dem Youmans-Medium mit Serum, das in 2 2-mm-Gläsern, und zwar 5 ml pro Glas _i verteilt wurde. Die zu prüfende Substanz wurde in diesen Gläsern so verteilt, daß man eine Konzentrationsskala von 10 meg bis 0,05 mg pro ml erhielt. Man besät mitdem Stamm iiycrobakterium Tuberculosis H 37 RV ausgehend von einer 7 bis 9 Tage alten Kultur von Dubos-Medium, indem man zwei Besäungen vornimmt (0,01 ag Bazillen und 0,1 mg pro 5 ml Medium).

Man titriert die Kultur durch Nephelometrie durch Vergleich der Kultur in Dubos-Mediura mit der Kultur einer aus einer Reihe von B.C.G.««Suspensionen bestehenden Skala.

Die Ablesungen werden am 6., 12. und 18. Tag vorgenommen. Bakteriestatische Konzentration wird diejenige Konzentration genannt, welche das Auftreten einer mit dem bloßen Auge sichte baren Kultur am 6. Tag nach einer Besäung von 0,01 mg verhindert.

109883/1729 _{M 0RieiNAL}

Die Ablesung am 18. Tag* insbesondere nit Be^äung mit 0,01 mg, ergibt eine Annäherung an die Zahl der in einem normalen Stamm vorhandenen, widerstandskräftigen Bazillen.

3. Pilzhemmende Wirkung in vitro.

Die pilzhemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Stoffe wurden durch Besäen dsr verschiedenen Pilze und Hefen auf ein gelosehaltigen Sabouraud-Medium untersucht _} das Verdünnungen J der Stoffe in einer Skala von 0,5 bis 30 meg pro ml verfestigten Mediums enthielt. Die Ablese wurde nach 5-tägigem Aufenthalt in einem Trockenschrank bei 27° vorgenommen.

4. Antiparasitäre Wirkung in vivo.

Hymenolepis nana var. Fraterna. 8 Wochen alte Mäuse erhalten 100 Eier auf oralem Weg. Nach 4 Wochen werden die Tiere drei Tage lang behandelt. 24 Stunden nach der letzten Behandlung werden die Mäuse getötet und man untersacht den Fro- ä zentsatz der Endparasitierung.

* ■

Syphacia obvelaja.

4 Wochen alte Mäuse werden 8 Tage lang mit stark parasitischen Mäusen in Berührung gebracht. Dann werden die Tiere 4 Tage lang mit den Produkten auf oralem Weg behandelt.

48 Stunden nach der letzten Behandlung werden die Mäuse getötet und man notiert den Prozentsatz der Endparasitierung.

100883/1729

Hippostrongylus muris.

3 bis 4 Woclien alte Ratten erhalten auf subcutanem Weg 200 Nippostrongylus-Larven. Am 10., 11. und 12. Tag nach der Inokulierung werden die Tiere auf oralem Weg behandelt.

Am 14. Tag nach der Inokulierung werden sie getötet und man zählt die erwachsenen Parasiten. Die folgende Formel ergibt den Endparasitierungsprozentsatz:

—~— χ 100

hierbei ist N die "mittlere Zahl der bei den Vergleichstieren gefundenen Würmer und η die mittlere Zahl der bei den beb ' ■" ten Tieren gefundenen Würmer.

5. ürinäre Exkretiqn der Produkte bei der'Ratte.

Zur biologischen Dosierung wurde die Methode Hartley, geänfc dert von Chabbert (1957), verwendet. Sie besteht in einer horizontalen Diffusion mittels mit Urin getränkten Scheiben auf einen mit einem .Prüfkeim besäten gelosehaltigen Medium

Der Prozentsatz d*er Exkretion wird nach Ablesung der Zone der Wachstumshemmung des Keirasjin Bezug auf eine Skala des Stoffer berechnet. Hierbei sind auf der Abszisse die Konzentrationρη und auf der Ordinate die Durchmesser der Skala aufgezeichnet.

108883/1729 bad obig,nal

Dio Aktivität der untersuchten Probe wird direkt auf der somit erstellten Kurve abgelesen. Die Urinproben werden 1, 2, 4, 6 ₃ 8 und 24 Stunden nach einer einmaligen Einnahme des Produktes abgenommen. ■

6. Intestinale antiseptische Wirkung bei der gesunden Ratte. Die Exkremente der Vergleichstiere und der behandelten Tiera werden durch Umrühren mit einem bekannten Volumen Wassers gemischt.

Von dieser Lösung, die als Mutterlösung gilt, werden

**3 *"8
gen von 10 bis 10 vorgenommen. Ein ml jeder Verdünnung wird mittels eines Millipor-Filters von 0,45 μ abgefiltert, \ und der Filter wird auf ein gelosehaltiges Medium gebrar^* Nach 24 Stunden bei 37° wird die Zahl der Kolonien pro Filter gezählt. Die Entnahmen der zu analysierenden Exkremente ; werden 24 Stunden vor der ersten Behandlung, 24 Stunden ^: n-nr.h rier ersten Behandlung, bei der dritten Behandlung, bei der 7. Behandlung und 3 Tage nach der Behandlung vorgenonr'3:a„

Die Zahl der Kolonien in jeder Verdünnung nach Verabreich¹'^ des zu prüfenden Produktes wird in Prozenten der entsprechenden Zahl vor der Verabreichung abgedrückt.

7. Intestinale antiseptisclie Wirkung bei der mit Salmonella

# ■ " ■ " ■

typhimurium infizierten Ratte. * '

109883/1729 BAD ORIGINAL

Die Prüfung erfolgte wie im vorhergehenden Fall, die Tiere haben jedoch auf oralem Weg 1 ml einer 18 Stunden alten Kultur von Salmonella typhimurium, die mit 1 ml Bigelb gemischt ist, erhalt<?n.

Pie Filter werden auf ein Spezialmediufii Salmonella Shigella (S.S,) gebracht, Die Verdünnungen del· ftxkrenente betrugen 1θ"² _? 5 χ ΙΟ"² und 10"³ _t

8. Bestimmung der akuten Toxizität bei der Maus auf intraperitpnealem oder oralem Weg.

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BAD ORIGINAL

Unter den untersuchten Stoffen erwiesen sich folgende Verbindungen als besonders bemerkenswert:

- als Produkte für intestinalen antiseptischen Gebrauch:

11 062 CB/, 11 262 C.B., 11 263 C.B. 11 139 CB., 11 140 C.B.₅ 10 746 C,B.;

- als Stoffe mit pilzhemmender Wirkung, die insbesondere auf externem Weg bei Mycoöön verschiedenen Ursprungs verwendbar sind:

}■ 10 933 CB., 11 064 CB.■„ 11 071 C.B, und 11 245 CB.;- I

~ als Stoffe mit antituberkulöserWirkung: 10 290 CB., , 11 262 CB,, 11 263 C.B., 11 273 CB.-, 11 274 CB.;

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise die Verbindungen 11 062 CB., 11 262 CB., 11 263 CB., ' 10 933 CB. und 11 071 in der Human- und Veterinärmedizin auf lokalem oder allgemeinem lieg bei infektiösen Zuständen verwendet werden, bei denen dieErregerkeime auf die Aktivität dieser Produkte ansprechen (infektiöse Diarrhöen odar iMycosen ver- d schiedenen Ursprungs).

Die Dosierung schwankt zwischen 5 mg bis 3 g täglich. Beispielsweise können folgende Formen verwendet werden:

BAP

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Tabletten

Beispiel Hr. 1:

Äthylamino-2 (Nitro-5-£ur£uryliden)*5-

thiazolinon-4 (11 062 C.B.) ., 200 mg

Lactose ,, , ,,, 30 mg

Stärke ......... 30 mg

Magnesiums tearat » ,, 6 mg

Talk .' ♦ ♦ .ι 6 mg

Beispiel N5. 2:
/"(Nitro-5-fur£ui)iiden)"2-äthyliden_7-5-

dimethylamino-2-thiazolinon-4 (Il 263 CB.) ., 100 mg

Stärke « , 100 mg

Kolloidales Siliciumdioxyd 50 mg

Magnes iumstearat , 10 mg

Salbe

Beispiel Ur. 1:

(Nitro-5-furfuryliden)-5-methyl-3-

thiazolidin-dion-2,4 (10 933 CB.) , 2 g

Salicylsäure = 2 g

Lanolin > 5 g

Vaselin bis zu 100 g

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Beispiel Nr. 2:
(iUtro-5-fur£uryliden)-5-isopropyl-3"

tniazolidin-dion-2,4 (11 071 C.B.) . 2 g

Polyäthylenglykoläther und Tetra-hydro-

furfuryl-alkohol ., ■.. bis zu 100 g

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   , in welchen

   η gleich 0 oder 1 ist,

   R ein Wasserstoff- oder ein Bromatom bedeutet,

   R-, ein Wasserstoffatom oder ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Alkyl- oder Alkyle-nr«adikal bedeutet, das entweder unsubstituiert ist oder mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatoin, einer freien, veresterten, in ein Amid umgewandelten oder mit einer pharmazeutisch geeignete i, anorganischen oder organischen Base zum Salz umgesetzten Carboxylgruppe, oder mit einem primären oder skundären freien oder durch eine pharmazeutisch geeignete anorganische oder

   109883/1729 BAD ORißfNÄL

   organische Säure zum Salz umgesetzten Aminogruppe substituiert ist; wobei R₁ außerdem eine direkt an das Stickstoffatom gebundene Alkoxy-carbonyl-Gruppe, ein Azomethinradikal, oder ein Cycloalkyl-, Ai)i- oder Aralkylradikal darstellt, das entweder unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Sülfamld-, Nitro- oder freien oder zum Salz umgesetzten Carboxylgruppe substituiert ist,

   X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein tminoradikal « NR2 darstellt, wobei R₂ für ein Wasserstoffatom» eine vet* zweigte oder nicht verzweigte Alkyl- odör Alkenylgruppe _p eine substituierte oder nicht substituierte Cycloalkyl-* Aryl«, Aralkyl- oder Arylsulfonyl-gruppe sowie einen Semiczarbazönyl*' oder Guanidinrest steht,■

   R₃ und R^ die gleich oder verschieden sein können, in 4ef j

   * ■ ■ I

   zweiten Formel ein Wasserstoffatofit, eine unsUbstitttiertg 0dut substituierte Alkyl-, Cycloalkyl*, Aryl» oder Ar-alk/igrUppi g bedeuten oddy miteinander ©inen heterocyclischen Ring bilden können. ;

   3. CHitro-5-furfuryliden)-5-methyl-3-thiazolidin-dion-2_J4

   y :j 3 U ,-ί -^; f 7 £

   "4. (Nitro"5-furfuryliden)-5-äthyl-3-thiazolidin-dion-2,4.

   5. (Witro-5-£urfuryliden)-5-isopropyl-3-thiazolidin-dion-2,4.

   6. (Nitro-5-furfuryliden)-5-(propyl-2-yl)-3-thiazolidin-dion-2,4

   7. (Nitro-5-furfuryliden)-5-methylamino-2-thiazolinon-4.

   8. CNitro«5»'furfuryliden)~5-äthylamino-2-thia2oliiioji-4.

   9. (Nitro-5-furfuryliden)-5-diraethylaniino-2~thiazoXInon-4.

   10. (Hitro-5-£ur£uryliden)-5"methyl-benzylamino-2-thiazolinon-4.

   11, ^"(Hitro-5-£ur£uryliden)-2-äthylideji_-7-5-imino'3'*thiazolidinon-4, f

   12. I"CNitro»5«£urfuryliden)«•Z-thiazolinoft-4.

   13. ^"(Witro*-5-fnrfuryliden)-2-äthylideii_7"5-dimethylamino-2-thiazolinon-4.

   14. CNitro-S-furfuryliden)-5-diäthylaniino-2-tliiazolinon-4.

   1 ü 'Ui 8 S / 1 7 2 9

   15.· Pharmazeutische Mischungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 14.

   16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Hitro-5«furfural, 0-(Nitro-5-furyl-2)-acrolein oder ct-Bromß-(nitro-5-furyl-2)-<acrQlein mit einem Derivat von Thiazolidon~4 der Formel

   OC - H—R₁ I

   S ''

   kondensiert wird, in welcher R₁ und X dj,e in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   17, Verfahren zur Herstellung der Verbindung der'Zweiten Formel gemäß Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß die -Nitro«-furan aldehyde gemäß Anspruch. 2 mit Derivaten von Thi*zolin*2«-on-4 der Formel

   QC ·»■ -■ W -

   kondensiert werden, wobei R₃ und R₄ die in Anspruch 1 unter erwähnten Bedeutungen haben.

   109883/1729

   18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die-Verbindungen der Formel

   OC —-—- NH ■ i J

   --(CH « CJr- CH = C C

   ι ■ \, "

   (in welcher n, R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben ) über ihre Alkalisalze in Derivate mit dem Sub stituent R- umgeformt v/erden.

   109883/1729