DE2500490A1 - Derivate von 2-substit.-thiazol-5- carbonsaeurehydraziden, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Derivate von 2-substit.-thiazol-5- carbonsaeurehydraziden, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2500490A1 DE19752500490 DE2500490A DE2500490A1 DE 2500490 A1 DE2500490 A1 DE 2500490A1 DE 19752500490 DE19752500490 DE 19752500490 DE 2500490 A DE2500490 A DE 2500490A DE 2500490 A1 DE2500490 A1 DE 2500490A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUi?. niP'l -CS-IEM. WALTER BEIk
DR. Jüi!. '.:·' -.·.:.:: -.\. H.-J. WOLFf DR. JLiR. η.-,· Ulk. SEIL
623 F RA N.C F U Rf AM AdAlN-HÖCHST
Unsere Nr. 19 118
C M INDUSTRIES Paris / Prankreich
F/Dl
Γ 7. Jan. 1975
Derivate von 2-substit.-Thiazol-S-carbonsäurehydraziden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Derivate von 2-substit.-Thiazol-5~carbonsäurehydraziden der allgemeinnen Formel
C-NH-N=CH-(C=CH)
ι ι
"NO,
509832/1026
in der η = O oder 1, R, wenn η = 1 ist, ein Wasserstofίο der Bromatom, X ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkenylrest, und Y ein Wasser st off atom, ein Alkanoyl-, Halogen· älkanoyl-, Benzoyl-, Halogenbenzoyl- oder Nitrobenzoylrest ist, wobei, wenn η = 0 ist, X und Y nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können; Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen,
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung von Verbindungen mit einer starken antibakteriellen Wirksamkeit im Hinblick auf eine große Anzahl von gram-positiven sowie gram-negativen pathogenen Keimen, die insbesondere als intestinale Antiseptika sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin brauchbar sind. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle I, gegeben, wobei jeweils die Substituenten -N^ ,R und η der obigen
Formel definiert sind. In dieser Tabelle sind, ebenso wie in der Beschreibung, die Temperaturangaben in 0C ausgedrückt.
509832/1026
— "ί —
Tabelle I
Code-
η R
Verbindung des Beispiels
11.210 0 H -NH2 250° (Zers.) 1
11.211 1 Br -NH2 245-246"
(Zers.)		 2
11.765 1 NH? 170-172° 3
11.911 0 H H
I
-N-CH3 		245-246u 4
11.912 1 Br H
I
-N-CH,		 255-256°
(Zers.)		 5
11.913 1 H
t
-N-CH,		 220-221°
(Zers.)		 6
11.937 0 H H
I
-N-C2H1.		 > 270° 7
11.938 1 Br H
I
-N-C3H5 		> 270° 8
11.939 1 H
-N-C2H5 		252-253°
(Zers.)		 9
12.058 0 H -NH-CH2-CH=CH2 238-239° 10
12.025 1 Br -NH-CH2-CH=CH2 196-198° 11
12.026 1 -NH-CH2-CH=CH2 200-202°
(Zers.)		 12
12.062 0 -NH-CO-CH3 310° 13
11.764 1 H -NH-CO-CH.
282-284 (Zers.)
14
509832/1026
L —
Tabelle I (Forts.)
Code-
Nr. η R
P-(0C)
Verbindung des Beispiels
11.766 1 Br -NH-CO-CH3 > 270" . 15
12.014 0 0
It
-NH-C-C2H5 		> 270° 16
11.838 1 H 0
Il
-NH-C-CgH5 		275-276°
(Zers.)		 17
11.828 1 Br 0
Il
-NH-C-CgH5 		280-281°
(Zers.)		 18
11.907 1 H 0
Il
-NH-C-C3H7 		275-276°
(Zers.)		 19
11.908 1 Br 0
Il
-NH-C-C3H7 		242-243° 20
12.015 0 0
It		 > 270° 21
12.017 1 H 0
Il
-NH-C-C11H9 		259-260°
(Zers.)		 22
12.018 1 Br 0
ti
-NH-C-C4H9 		198-199° 23
12.016 0 0
Il
-NH-C-(CHg)6-CH3 		223-225° 24
12.019 1 Br 0
π
-NH-C-(CHg)6-CH		 •190-192° 25
12.020 1 Br 0
Ii
-NH-C-(CHg)8-CH		 165-166° 26
509832/1026
250049C
Code-
Nr. η R
Tabelle I (Ports.
P.
Verbindung des Beispiels
12.117 0
Il
270
11.909 1 H
0 .Cl
It S^
-NH-C-C Cl
218-220°
(Zers.)
27
118 1 H -NH-C-CH2-Cl 207-208° 28
12. 119 1 Br 0
Il
-NH-C-CH2-Cl		 208-210° 29
12. 0
Il
-NH-C-CH2-Cl
30
II.9IO 1 Br
It
-NH-C-C
-Cl Cl Cl
Zers. bei
170°
31
12.087 1 H
It
-NH-C
27Ov
11.914 0
CH-
-N-C-CH,
Il J
t;nQfli9
2^5-246°
(Zers.)
32
12 .088 1 Br 0
Il
-NH-C-		 287-288° 33
12 .089 1 H 0
Il
-NH-σ-		 258-260° 34
12 .090 1 Br 0
Il
-NH-C-		 284-285°
f
Γ
F
Λ
yrCl
35
Tabelle I (Forts.)
Code-
Verbindung
g F. (0C) des Beispiels
11.915 1 H
CH,
I J
-N-C-CH,
Il J
234-235
37
11.916 1
Br CH,
I J
-N-C-CH,
Il J
225-226° (Zers.)
38
11.940 0
-Ν"
C-CH.
263-264° (Zers. )
39
918 1 H O 157-160° 40
11. 919 1 Br ^■^ CO-CH3 143-145° 41
11. ^* CO-CH3
12.061 0
-N CH2-CH=CH2 225-227 C-CH-
Il J
42
12.059 1 H
-N -CH2-CH=CH2 195-1961 'C-CH,
ti J
12.060 1 Br
-N ,CH2-CH=CH2 208-209° -C-CH,
Il J
609832/1026
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazid einer Thiazol-lJ-carbonsäure, welche schon in der 2-Stellung einen Substituenten aufweist, mit einem geeigneten 5~Nitrofuranaldehyd, wie 5-Nitrofurfurol, ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein oder mit a-Brom-ß-(5-nitro-2-furyl)-acrolein in einem sauren wässrig -alkoholischen Medium (wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure) bei einer Temperatur von 50 bis 1000C umsetzt.
Die Reaktionszeiten sind in der Regel kurz (5 Minuten bis 1/4 Stunde). Es ist besonders von Vorteil, das Thiazolderivat in Wasser in Gegenwart einer Säure aufzulösen und danach eine warme Lösung des Nitrofuranaldehyds in 95 £-igem Äthylalkohol zuzugeben. Man stellt eine fast augenblickliche Erstarrung in den meisten Fällen fest; bisweilen tritt der Niederschlag erst nach einigen Augenblicken des Erwärmens auf.
Das Reaktionsschema ist wie folgt:
RO 0
(CH=C)n-C-H + H2N-NH-C
V.I
O R
C-NH-N=CH-(C=CH)
(D
509832/1026
Die Verbindungen, in denen -NC
von einem primären
oder sekundären Amin abstammt, sind ebenfalls Zwischenprodukte zur Herstellung der Acyl- oder Benzoylderivate, die bequem dadurch hergestellt werden können, daß man eine Verbindung I, in der der Substituent -N=X(Y) einen Amino-, Monoalkylamino- oder Monoalkenylamino-Rest darstellt, mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Carbonsäureanhydrid bei einer Temperatur von 80 bis l40°C, je nach Fall, während einer Reaktionszeit von 15 Minuten bis 5 Stunden umsetzt.
Diese Umsetzung kann durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht werden, worin Z einen Alkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Phenylrest darstellt:
-G-NH-N=CH-(C=CH)
(D
Z -
+ Z-
R C-NH-N=CH-(C=CH)
(II)
509832/1026
Gemäß der Erfindung kann man aber auch anstelle eines Carbonsäureanhydrids ein Carbonsäurehalogenid verwenden. In diesem Falle arbeitet man in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors, wie z.B. Pyridin, Morpholin oder Triäthylamin. Pyridin ist insbesondere vorteilhaft, denn es dient gleichzeitig als Lösungsmittel. Dieses Verfahren wird insbesondere im Falle der Benzoylderivate empfohlen.
Die Thiazol-4-carbonsäurehydrazide, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der Nitrofuranderivate dienen, können durch Umsetzung eines Thiazol-4-carbonsäureesters mit Hydrazinhydrat in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Äthanol, hergestellt werden.
Zu diesem Zweck kann man das Reaktionsmedium einige Stunden (1-4 Stunden) unter Rückfluß zum Sieden erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, und, unter diesen Bedingungen, kann es leicht isoliert werden.
Die Umsetzung wird durch folgende Gleichung veranschaulicht :
O I || "\γ Lösungs-AIk-O-C-J N + N2H4-H2O Si^teJL > .^>Π|
N 1^C-NH-NH0
worin Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.
In der nachfolgenden Tabelle II sind die Schmelzpunkte für, die Thiazol-4-carbonsäurehydrazide wiedergegeben,
509832/1026
die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, und die der allgemeinen Formel
R1H
C-NH- NH,
entsprechen.
Tabelle II F. (0C)
Herstellungsbeispiel
C2H5
CH2-CH=CH2
187-188° 145-146° 129-130° 105-106°
la
4a
7a
10b
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiazol-4-carbonsäureester werden nach bekannten Methoden hergestellt, d.h. durch Einwirkung eines Brombenztraubensaureesters auf einen Thioharnstoff, welcher am Stickstoffatom einen Substituenten aufweist.
Da der 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäureäthylester bislang noch nicht beschrieben wurde, wird die Synthese dieser Verbindung detaillierter beschrieben. Diese Verbindung kann man nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
50 9 8 32/1026
25.Q049G
H0C=CH-CH0-NH. 0 0.
ά C. \ »I It
C = S + CH0 - C - C - 0 Br
H2C = HC - CH
HN
C-O-C2H5 +HBr +
Der Brombenztraubensaureäthylester wird nach und nach in eine Lösung des n-Allyl-thioharnstoffs, welcher in einem im Hinblick auf die anderen Reaktionsteilnehmer (Alkohol, Dioxan etc.) inerten Lösungsmittel gelöst ist, gegeben, wobei die Temperatur kontrolliert wird, wonach man, um die Umsetzung zum Abschluß zu bringen,auf 70 bis 800C erhitzt. Danach ist es leicht, die Verbindung aus dem Reaktionsmedium zu extrahieren.
Im Falle der an der Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings acylierten Verbindungen, kann man das Hydrazon eines Nitrofuranaldehyds der Einwirkung eines 2-Acylamino-thiazol-4-carbonsäurechlorides in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors (tertiäres Amin) und eines inerten Lösungsmittels ( wie z.B. Dimethylformamid oder Dioxan) unterwerfen. Bei einer derartigen Umsetzung ist die Verwendung von Pyridin insbesondere angezeigt, denn es dient zugleich als Lösungsmittel und Halogenwasserstoffakzeptor. Die Reaktionstemperatur liegt bei 70 bis 1000C^ und die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 2 Stunden.
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Die Umsetzung kann durch nachfolgendes Schema erläutert werden:
R"_OC-
C-Cl + H0N-N=CH-(C=CH)n
R"-OC-N
O R C-NH-N=CH-(C=CH)-
+ HCl
worin R" einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder einen Nitrophenylrest bedeutet.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-(2-Amino-4-thiazolyl)-iJ-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 11 210) ^____
a) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid.
Ein Gemisch von 86 g 2-Amino-thiazol-1J-carbonsäureäthylester, 1 1 95 %-iger Äthylalkohol und 1Ö0 g 98 #-iges Hydrazinhydrat wurden während 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches
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auf O0C kristallisierte ein weißer Peststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit wenig Alkohol gewaschen und getrocknet. Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen des Reaktionsmediums erhalten. Unter diesen Bedingungen wurden 79 g eines weißei
duktes erhalten.
79 g eines weißen, bei 187 bis 188°C schmelzenden Pro-
b) Kondensation mit 5-Nitro-2-furfurol.
15,8 g 2~Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in etwa 50 ml einer verdünnten (20 #-igen) Salzsäure gelöst. Sodann wurden Ik g 5-Nitrofurfurol, gelöst in
100 ml Äthylalkohol von 50°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Rühren auf einem kochenden Wasserbad erwärmt und danach 2 Stunden auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Unter diesen Bedingungen wurden 11,4 g eines gelben Peststoffs erhalten, welcher einen Schmelzpunkt von 25O°C (Zers.) auf^wies und in einem Gemisch von
Dimethylformamid und Äther umkristallisierbar war.
Beispiel 2
1-(2-Amino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.211) '
Es wurden 15,8 g 2-Amino-thiazol-1l-carbonsäurehydrazid in 250 ml 10 #-iger Essigsäure gelöst. Die erhaltene
Lösung wurde unter Rühren mit 13 g ß-(5~Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 100 ml kochendem Äthanol, versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf dem kochenden Wasserbad während 10 Minuten erwärmt und bei Umge-
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bungstemperatur über Nacht stehen gelassen. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, in 100 ml warmer 10 #-iger Essigsäure aufgenommen, mit Alkohol und Äther gewaschen, in 100 ml kochendem Benzol aufgenommen und sodann in der Wärme filtriert.
Der erhaltene Peststoff wurde in 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert und während 10 Minuten (bis zur Beendigung des Aufschäumens) gerührt. Das Reaktionsmedium wurde sodann filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann unter Vakuum bei 500C getrocknet. Es wurden l6 g eines gelb-orangen Produktes erhalten, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 246°C (Zers.) aufwies.
Beispiel 3
l-?Amino-4-thiäzolyl)-6-(5-nitro-2furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.765) >___
4,74 g' 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden-in 75 ml 10 %-iger Essigsäure gelöst. Es wurden 6 g a-Bromß-(5-nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 40 ml siedendem Äthanol, zugegeben. Man erwärmte während 10 Minuten auf dem kochenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, und danach wurde der Peststoff abfiltriert und mit warmem Wasser, kochendem Alkohol und danach mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde sodann in 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert, etwa 10 Minuten gerührt, abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und dann bei 500C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7,23 g eines pulverförmigen, gelb-orangen
50 9 8 32/1026
250049G
Feststoffs, der einen Schmelzpunkt von I70 - 172°C aufwies.
Beispiel 4
l-(2-Methylamino-4-thiazolyl )-*»-( 5~nitro-2-furyl )-l-oxo-2s3-diaza-3-5buten (Verb. 11.911)
a) 2-Methylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid
86 g 2-Methylamino-thiazol-4-carbonsäureäthylester, 1 1 Äthanol und 100 ml 98 $-iges Hydrazinhydrat wurden unter Rückfluß während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsmedium wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol aufgenommen und abermals unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser umkristallisiert, wobei 75 g eines kristallisierten, weißen Peststoffs erhalten wurde, welcher einen Schmelzpunkt von 145 - l46°C aufwies.
b) Kondensation mit 5-Nitro-2-furfurol
8,6 g 2-Methylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 125 ml 10 %-iger Essigsäure gelöst. Es wurde eine warme Lösung von 7 g 5~Nitro-2-furfurol in 30 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann während 10 Minuten auf ein kochendes Wasserbad gebracht. Es wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, in warmem Wasser aufgenommen, und sodann in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt, abfiltriert, mit wenig Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Unter diesen Bedingungen wurden 12,5 g eines hell-gelben Peststoffes erhalten, welcher bei 245 - 2460C schmolz.
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Beispiel 5
2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.912)
Es wurde wie im Beispiel 1Ib) verfahren, mit der einzigen Ausnahme, daß die äthanolische 5~Nitro-furfurol-Lösung durch eine warme Lösung von 7»5 g ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein in 75 ml Äthanol ersetzt wurde. Man erhielt so 13ii*9 g eines gelb-orangen Peststoffs, welcher bei 255 256°C (Zers.) schmolz.
Beispiel 6
1-(2-Methylamino-iJ-thiazolyl )-6-(5-nitro-2-f uryl )-5-broml-oxo-2,3-diaza-3i5-hexadien (Verb. 11.913)
Bei Wiederholung des Beispiels 5 mit der .einzigen Ausnahme, daß das ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein durch 11 g a-Bromß-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersetzt wurde, erhielt man 1^*79 g eines gelb-orangen Produktes, welches einen Schmelzpunkt von 220 - 221°C (Zers.) aufwies.
Beispiel 7
l-(2-Äthylamino-4-thiazolyl )-*}-( 5~nitro-2-furyl )-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 11.937)
a) 2-Äthylamino-thiazol-^-carbonsäurehydrazid
23Jg 2-Äthylamino-thiazol-^-carbonsäureäthylester, 25 ml Hydrazinhydrat und 30 ml Äthanol wurden während 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 00C erhielt man einen weißen Feststoff, der abfiltriert wurde. Aus dem eingeengten
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Filtrat wurde eine zweite Ausbeute erhalten. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt; man erhielt so 18 g eines in großen Prismen schön kristallisierten Peststoffs, welcher-'einen Schmelzpunkt von 129 13O°C aufwies.
b) Kondensation mit 5-Nitro-2~furfurol
7 g 2-Äthylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 80 ml 10 %-iger Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 6 g 5-Nitro-2-furfurol, gelöst in 25 ml warmem Ä*thanol; versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten auf einem kochenden Wasserbad erwärmt und 2 Stunden .bei O0C stehen gelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt, abermals abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 500C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 9 g eines orangen Feststoffs, welcher oberhalb von 27O°C schmolz bzw. sich zersetzte.
Beispiel 8
1- (2-Äthylamino-iJ-thiazolyl )-6- (5~nitro-2-f uryl) -1-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.938) .
4,6 g 2-Äthylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 60 ml 10 $S-iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 4,86 g ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 60 ml warmem Äthanol, versetzt. Das Gemisch wurde auf einem kochenden Wasserbad während 5 Minuten erwärmt. Nachdem es bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang stehen gelassen worden war, wurde der erhaltene Feststoff vom Reaktionsmedium abfiltriert, mit wenig Alkohol und Äther, und
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250049G"
danach mit 30 ml kochendem Benzol sowie mit Äther ge-* waschen Der Peststoff wurde sodann in 30 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert und während 10 Minuten gerührt. Er wurde abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 3 g eines orangen Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 27O°C lag.
Beispiel 9
1- (2-Äthylamino-1l-thiazolyl )-6- (5-nitro-2-f uryl )-5-brom~ l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.939)
Nach der Reaktionsweise des Beispiel 8, wobei jedoch ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein durch 7,16 g a-Brom-ß-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersetzt wurde, erhielt man 6,2 g eines gelb-orangen Peststoffs, welcher bei 252 - 253°C (Zers.) schmolz.
Beispiel 10
l-(2-Allylamino-i|-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12.O58)
a) 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäureäthylester
Eine Lösung von 78 g N-Allyl-thioharnstoff in 8OO ml Äthanol wurde unter Rühren tropfenweise mit 8l g Brombenztraubensäureäthylester versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit derart geregelt wurde, daß die Temperatur auf 25 - 30°C gehalten wurde, und wobei das Reaktionsgemisch erforderlichenfalls gekühlt wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde unter Rückfluß während 1 Stunde
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zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Wasserbad unter Vakuum eingedampft} und der ölige Rückstand kristallisierte beim Wiedererreichen der Umgebungstemperatur leicht. Der Feststoff wurde in 150 ml warmem Wasser aufgenommen (die unlösliche Fraktion wurde abfiltriert). Das Filtrat wurde durch konzentrierten Ammoniak neutralisiert, wobei zur Vermeidung jeglichen Temperaturanstieges in diesem Stadium gekühlt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und in Alkohol umkristallisiert. Man erhielt 59 g eines kristallisierten Feststoffs, welcher einen Schmelzpunkt von 80 bis 8l°c aufwies.
b) 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid
In einem 20 1-Reaktionsgefäß aus Glas, welches mit einem Rührer und einem wirksamen Kühler versehen war, wurden 3.400 g 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäureäthylester, 15 1 95 5S-iger Äthylalkohol und 3.400 ml 98 5&-iges Hydrazinhydrat unter Rückfluß während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und sodann bei einem Druck von 20 mm Hg in einem Rotationsverdampfer auf einem Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 1 Alkohol aufgenommen und abermals unter Vakuum eingeengt. '".'"".. : '
Der Rückstand wurde in 5 1 Wasser aufgenommen und während 5 Minuten gerührt, getrocknet und mit 5 1 Wasser gewaschen, und schließlich aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1.800 g eines in durchsichtigen Prismen kristallisierten Feststoffs erhalten, welcher einen Schmelzpunkt von 105 - 1060C aufwies.
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c) Kondensation mit 5-Nitro-2-furfurol
9,9 g 2-Allylamino-thiazol-Jj-carbonsäurehydrazid wurden in 70 ml 10 £-iger Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 7,05g 5-Nitro-furfurol, gelöst in 20 ml Äthanol, versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde während 5 Minuten in einem kochenden Wasserbad erwärmt. Nach Stehenlassen während 2 Stunden wurde der Peststoff abfiltriert, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und bei 50 C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 15,7 g eines gelben Peststoffs, der sich bei 238 - 239°C zersetzte.
Beispiel 11
2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.025)
In einem Behälter von 50 1 aus emailliertem Gußeisen wurden I.500 g 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid in 12 1 10 #-iger Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 70°C erwärmt, und es wurden 1.254 g ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 7*5 1 warmem Äthanol, zugegeben. Während 10 Minuten wurde eine Temperatur von 70 - 8O0C aufrechterhalten, danach wurde das Reaktionsgemisch auf 200C gebracht, und auf dieser Temperatur während 2 Stunden gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, in 10 1 kochendem Alkohol aufgenommen, in der Wärme abfiltriert und bei 800C unter Vakuum getrocknet.
Es wurden 2.509 g eines Produktes erhalten, welches bei 196 - 198°C schmolz.
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Beispiel 12
1-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyD-5-brom-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.026)
9*9 g 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 70 ml 10 $S-iger Essigsäure gelöst und mit 12,3 g a-Brom-ß-(5-nitro~2-furyl)-acrolein, gelöst in 100ml Äthanol, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang in einem kochenden Wasserbad erwärmt, danach 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, filtriert, und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Der Feststoff wurde schließlich in 25 ml kochendem Benzol aufgenommen und in der Wärme filtriert. Nach Trocknen bei 500C unter Vakuum erhielt man 18,3 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 200 - 202°C.
Beispiel 13
1-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12069)
a) 1 g der Verbindung 11.210, beschrieben im Beispiel Ib), und 4 ml Acetanhydrid wurden während 1J Stunden bei 1000C unter Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, und der erhaltene Peststoff wurde abfiltriet," ausgiebig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,6 g eines Produktes, welches bei 3100C unter Zersetzung schmolz.
b) 1*5 g 5-Nitro-furfurolhydrazon wurden bei 40° C in
8 ml Pyridin gelöst. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wurden sodann in kleinen Portionen 2,04 g 2-Acetylamino-thiazol-4-carbonsäurechlorid zugegeben. Nach Been-
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digung der Zugabe erwärmte man das Reaktionsgemisch während 15 Minuten im kochenden Wasserbad unter Rühren. Beim Abkühlen auf 0°C kristallisierte ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann getrocknet wurde. Man erhielt so 2,8 g eines gelben Produktes, welches bei 3O9°C unter Zersetzung schmolz und nach Vermischen mit dem gemäß Beispiel 13a) hergestellten Produkt zu keiner Schmelzpunktserniedrigung führte.
Beispiel 14
l-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.764)
3 g der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 und 30 ml Acetanhydrid wurden während 2 Stunden bei 100 C erwärmt, wobei man im Verlauf des Erwärmens eine zunehmende Verfärbung feststellte. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden stehen gelassen, der Feststoff wurde abfiltriert, mit kochendem Alkohol und sodann mit Äther gewaschen und schließlich bei 50 C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,8 g eines kanarien-gelben Produktes, welches bei 282 - 284°C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 15
l-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-broml-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.766)
Nach dem Verfahren des Beispiels 14, wobei man die Verbindung 11.211 durch 3 g der Verbindung 11.765 ersetzte, erhielt man 2,6 g eines gelblichen Produktes, dessen
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— ρ ■* —
Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 27O°C lag.
Beispiel 16
1-(2-Propionylamino-4-thiazolyl)-k-(5~nitro-2-furyl) oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12
2 g der in Beispiel Ib) beschriebenen Verbindung 11.210 und 15 ml Propionsäureanhydrid wurden im ölbad bei 1300C während 1 Stunde erwärmt. Es wurde eine Auflösung und danach eine Verfestigung festgestellt. Nach Stehen über Nacht wurde der Peststoff abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,6 g eines gelben Produktes, welches oberhalb 27O°C schmolz oder sich zersetzte.
Beispiel 17
1-(2-Propionylamino-4-thiazoly1)-6-(5-nitro-2-furyl)-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.838)
2 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 und 20 ml Propionsäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei 1000C erwärmt. Es wurde eine Auflösung festgestellt, und nach einigen Augenblicken kristallisierte ein Peststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 500C unter Vakuum getrocknet. Es wurden so 1,6 g eines in gold-gelben Plättchen kristallisieren den Produktes erhalten, welches bei 275 - 2760C unter Zersetzung schmolz.
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- 2k -
Beispiel 18
l-(2-Propionylamino-1l-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3j5-hexaaien (Verb. 11.828)
3 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 und 30 ml Propxonsaureanhydrid wurden unter Rühren während 3 Stunden bei 1200C erwärmt. Hierbei schlug der Feststoff allmählich von rot-orange in lebhaftes gelb über; er wurde 1 Nacht stehen gelassen, danach abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei 2,kk g eines Produktes erhalten wurden, welches bei 280 - 28l°C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 19
1-(2-Butyrylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadxen (Verb. 11.907)
2,3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Buttersäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei I1IO0C erwärmt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde der Peststoff, welcher aus dem Reaktionsgemisch auskristallisierte, abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,8 g eines gelben Feststoffs, welcher bei 275 - 276°C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 20
l-(2-Butyrylamino-i|-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.908)
1 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 und 7 ml Buttersäureanhydrid wurden während 1 Stunde
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unter Rühren bei 10O0C erwärmt. Der in Suspension befindliche Peststoff verfärbt sich zunehmend von gelborange in fahlgelb. Man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und bei 500C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,88 g eines fahlgelben Produktes, welches bei 242 - 2430C schmolz.
Beispiel 21
l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro--2-furyl)-loxo-2,3-diaza-5-buten (Verb. 12.015)
1 g der in Beispiel Ib) beschriebenen Verbindung 11.210 wurde in 7 ml Valerxnsäureanhydrid während 30 Minuten unter Rühren auf 1200C erwärmt. Unter diesen Bedingungen löste sich alles auf, und nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde der auskristallisierte Peststoff abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,1 g eines Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 27O°C lag.
Beispiel 22
1-(2-Valerylamino-4-thiazoly1)-6-(5-nitro-2-furyl)-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.017)
2,5 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Valeriansäureanhydrid wurden bei 1200C unter Rühren während einer Stunde erwärmt. Dann wurde innerhalb 30 Minuten die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf l40°C erhöht, und diese Temperatur wurde
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während weiterer 30 Minuten aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht stehen gelassen. Man erhielt einen gut kristallisierten, ockergelben Peststoff, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 50 C unter Vakuum getrocknet wurde. Hierbei wurden 2,1 g des Produktes, welches bei 259 - 26O°C unter Zersetzung schmolz, erhalten.
Beispiel 23
l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadieh (Verb. 12.018)
3 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 und 21 ml Valeriansäureanhydrid wurden während 30 Minuten bei 1200C erwärmt; es trat eine völlige Auflösung ein. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur erhielt man 2,1 g eines gut kristallisierten, gelben Produktes, welches nach Abfiltrieren, Vaschen mit Äther und Trocknen bei 50°C unter Vakuum bei 198 - 199°C schmolz.
Beispiel 24
1-(2-Octanoylamino-4~thiazolyl)-4-(5~nitro-2-furyl)-loxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12.016)
2 g der in Beispiel Ib) beschriebenen Verbindung 11.210 und 10 ml Octansäureanhydrid wurden während 3 Stunden unter Rühren bei l*10°C erwärmt. Unter diesen Bedingungen löste sich alles, und nach 2 Stunden Stehenlassen wurde der sich abtrennende kristallisierte Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 1,5 g des Produktes, welches unter Zersetzung bei 223 - 2250C schmolz.
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Beispiel 25
l-(2-Octanoylamino-il-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.019)
3 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Octansäureanhydrid wurden 1/2 Stunde lang bei 12O°C erwärmt. Am Ende dieses Zeitraums trat eine vollständige Auflösung ein, und nach Wiedererreichen der Umgebungstemperatur kristallisierte ein hell-gelber Peststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,35 g vom Schmelzpunkt 190 - 192°C.
Beispiel 26
1-(2-Deeanoylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5~ brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.020)
3 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Decansäureanhydrid wurden bei 120 C bis zur völligen Auflösung (1 Stunde) erwärmt. Beim Abkühlen auf 00C schied sich ein hell-gelber Peststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,25 g eines Produktes, welches bei I65 - 166°C schmolz.
Beispiel 27
1- (2-Chloracetylamino-il-thiazolyl>-1J- (5-nitro-f uryl )-loxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12.117)
2 g der gemäß Beispiel Ib) hergestellten Verbindung 11.210 und 10 ml Chloressigsäureanhydrid wurden bei 100°C unter Rühren 2 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum
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bei 500C getrocknet. Man erhielt 1,8 g eines gelben Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 2700C lag.
Beispiel 28
1- (2-Chloracetylamino-1i-thiazolyl )-H- (5-nitro-2-furyl ) l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.118)
Beim, Ersatz der Verbindung 11.210 durch 2 g der Verbindung 11.211 erhielt man nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 I3 7 g eines gelben Produktes, welches bei 207 - 2O8°C schmolz.
Beispiel 29
1-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-4-(5~nitro-2-furyl ) 5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb.12.119)
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, wobei die Verbindung 11.210 durch 2g der Verbindung 11.765 ersetzt wurde, erhielt man 1,9 g eines gelben Produktes, welches bei 208 - 2100C schmolz.
Beispiel 30
furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3>5-hexadien (Verb. II.909)
2,6 g der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung 11.211, 20 ml wasserfreies Benzol und 6 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden im kochenden Wasserbad während 15 Minuten unter Rühren erwärmt. Unter diesen Bedingungen stellt man die Auflösung des ursprünglichen Peststoffes und danach das Auftreten eines neuen, gelb-orangen
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Peststoffes fest. Nach 2-stündigem Stehenlassen wurde das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,51 g eines Produktes, dessen Schmelzpunkt bei 218 - 2200C (Zers.) lag.
Beispiel 31
5-brom-l-oxo-2a3-dlaza-3>5-hexadien (Verb. 11.
1 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765» 25 ml wasserfreies Benzol und 7 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden 2 Stunden lang bei 8O°C unter Rühren erwärmt. Nach Stehenlassen während 4 Stunden bei Umgebungstemperatur kristallisierte ein kanarien-gelber Peststoff aus. Er wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, in 10 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert, abermals abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 0,9 g eines Produktes, welches sich, ohne zu schmelzen, bei etwa 17o°C zersetzte.
Beispiel 32
1-(2-Benzoylamino-4-thiazoly1)-6-(5~nitro-2-fury1)-loxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.087)
Ij53 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 wurden in 4 ml Pyridin suspendiert. Bei 0 C wurden langsam 1,5 g Benzoylchlorid zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 3 Minuten lang in ein kochendes Wasserbad gebracht und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen gelassen wurde. Nach Abfiltrieren wurde der Feststoff mit Äther gewaschen und in Wasser aufgenommen, abermals
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abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und schließ lich getrocknet. Man erhielt 1,4 g; der Schmelzpunkt des Produktes lag oberhalb 27O°C.
Beispiel 33
l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.088)
Zu einer gut gerührten Suspension von 1,92 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 11.765 in 4,5 ml Pyridin wurden bei 00C 1,5 g Benzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann mit warmem Wasser versetzt. Nach Abfiltrieren des Feststoffes wurde dieser in warmem Alkohol aufgenommen und abermals abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,1 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 287 - 288°C.
Beispiel 34
l-(2-p~Chlorbenzoylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.089)
Eine Suspension von 1,53 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.211 in 4,5 ml Pyridin wurde langsam
O 9
bei 0 Cversetztj hierbei trat eine Erstarrung des Reaktionsgemisches auf. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde der gebildete Peststoff abfiltriert, mit warmem Wasser, kochendem Alkohol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,95 g; der Schmelzpunkt des Produktes betrug 258 - 26O°C.
mit 1 g p-Chlorbenzoylchlorid
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Beispiel 35
l-(2-N-Acetyl-methylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 11.914)
2,5 g der in Beispiel 4b) beschriebenen Verbindung 11.911 und 25 ml Essigsaureanhydrid wurden während 3 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 110 - 120°C erwärmt. Nach 2-stündigem Stehenlassen wurde der Peststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Das in einer Ausbeute von 2,65 g erhaltene Produkt wies einen Schmelzpunkt von 245 - 246°C (Zers.) auf.
Beispiel 36
1-(2-N-Acetyl-methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.915)
1 g der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung 11.912 und 7 ml Essigsäureanhydrid wurden während 3 Stunden unter Rühren bei 1000C erwärmt. Nach Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur und Abfiltrieren eines gelbgrünen Peststoffes, den man in Dimethylformamid umkristallisierte und bei 1200C im Vakuum trocknete, erhielt man 0,75 g' dieses Produktes, welches einen Schmelzpunkt von 234 - 235°C (Zers.) aufwies.
Beispiel 37
1-(2-N-Acetyl-methylamino)-4-thiazolyl)-6-(5~nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3 >5-hexadien (Verb. II.916)
1,5 g der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung 11.913 und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden während 3 Stunden
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unter Rühren bei 1OO°C erwärmt. Nach Stehelassen bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde der Feststoff abfiltriert und mit Äther ausgiebig gewaschen. Man erhielt 1,1Il g eines Produktes, welches unter Zersetzung bei 225 - 2260C schmolz.
Beispiel 38
1- (2-N-Acety l-äthylamino-4-thiazolyl )-*»- (5~nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-l-buten (Verb. 11.9*10)
1,5 g der in Beispiel 7b) beschriebenen Verbindung 11·937 und 9 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Rühren während 3 Stunden bei 110 bis 1200C erwärmt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,^2 g eines Produktes, welches bei 263 - 261I0C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 39
1-(2-N-Acetyl-äthylamino-^-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. II.918)
1,5 g der in Beispiel 8 beschriebenen Verbindung 11.938 und 9 ml Essigsäureanhydrid ergaben nach Erwärmen während 20 Minuten unter Rühren bei 1000C, Abkühlen auf 00C, Abfiltrieren und Waschen mit Äther des erhaltenen Feststoffes 0,9 g eines bei 157 - l60°C schmelzenden Produktes.
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Beispiel
l-(2-N-Acetyl-äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3~diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.919)
1,5 g der in Beispiel 9 beschriebenen Verbindung 11.939 und 9 ml Essigsäureanhydrid wurden im ölbad unter Rühren während 20 Minuten erwärmt, wobei sich alles auflöste. Man kühlte auf 00C ab und fügte 50 ml Äther zu, wobei ein Produkt auskristallisierte. Nach 2-stündigem Stehenlassen wurde das Produkt abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt ö,9 g; der Schmelzpunkt betrug 1^3 - l45°C.
Beispiel *il
l-(2-N-Acetyl-allylamino-i|-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (Verb. 12.061)
3 g der in Beispiel 10c beschriebenen Verbindung 12.o58 und 15 ml Essigsäureanhydrid wurden im kochenden Wasserbad während 30 Minuten unter Rühren erwärmt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur trat eine Verfestigung ein. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3 g vom Schmelzpunkt 225- 227°C.
Beispiel k2
l-(2-N-Acetyl-allylamino-Jl-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.059)
3 g der in Beispiel 11 beschriebenen Verbindung 12.025 und 30 ml Essigsäureanhydrid wurden im kochenden Wasserbad während 30 Minuten erwärmt. Es wurde eine vollständige
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Auflösung, und danach der Beginn des Auskristallisierens eines gelben Peststoffes festgestellt. Es wurde auf 00C abgekühlt. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei dieser Temperatur wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,8 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 195 - 196°C.
Beispiel 43
l-(2-N-Acetyl-allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.060)
Nach dem Verfahren des Beispiels 42, ausgehend von 3 g der Verbindung 12.026 anstelle der Verbindung 12.025, erhielt man 2,7 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 208 - 2O9°C
Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden biologischen Tests unterworfen; einige Ergebnisse sind nachfolgend dargestellt.
In vitro-Tests:
a) Antibakterielle Wirkung
Die benutzte Methode war diejenige der Wachstumshemmung durch Serienverdünnungen in Petri-Schalen, welche als Medium Gelose enthielten. In jede Petri-Schale wurden 2 ml einer der Lösungen der Verdünnung3skala der Produkte und 18 ml geschmolzene Gelose, welche auf 50°C abgekühlt worden war, gegeben. Nach Verfestigung der Gelose wurde die Oberfläche bei 37°C getrocknet. Die Kulturen der 21 Stämme der Keime (10 Grampositive und
509832/ 1026
250049C
11 gramnegaüve) wurden '"auf 1/100 verdünnt, die Kulturen wurden in die Schalen eingebracht, welche für 24 Stunden in umgekehrter Lage in einen Trockenschrank von 37°C gestellt wurden, wonach die Ablesung vorgenommen wurde. Die minimalen Hemmkonzentrationen wurden in Mikrogramm pro 1 ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt.
mit destilliertem Wasser
509832/1026
Tabelle III Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in ^g/ml.)
Verbindung: (Co-
de-gg.) 11.21ο 1-1.211. 11.765 11.911 11.912 11.913 11.937 11.938 11.939 12.o58 12.o25 12.o26 12.o62 11.76k
Staphylo
coccus
Lonci^es		 0,8 o,2 ο,5 1,56 o,l o,l 3,12 o,l o,H o,8 o,o5 o,2 o,8 o,2
Stapiiylo-
COCOOS
AureVs
521 <3?P		 ■ .1,56 β ο··. 1,56 o,2 I
o,2		 3,12 o,2 o,8 o,8 o,2 o,8 ' o,8 o,2
Streptococcus Pyogenes 6,25 3,12
561 IP
o,2
o,2
>5o
5o
1,56 5o 1,56
Sürepto coccus
B 55 118 IP
5o
o,8 5o 5o
3,12
1,56 0,4
cn ό ο
Streptococcus Faecalis gr. D A 23 6,25 1,56 3,12 25 o,8 1,56
3,12 6,25 5o 3,12 12,5 12,5. o,8
cn ο to co <*> ro
. Tabelle III (Ports.)
■ ■ —————— ^ . .
■■·"■■·..;■.·
· ■■'■"■
Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Heinmungskonzentration (in ug/ml)
Verbin- .
dung (Co- .... . .
de-Nr.) 11.210 11.211 11.765 11.911 11.912 11.913 11.937 11.938 11.939 12.058 12.o25 12.o56 12.o62 II.76H
Sarcina
Lutea
ATCC 9 341		 25 5o 12.014 25 5o 25 3,12 5o 5o 12,5 25 . 6,25 12,5 5o 25
Bacillus
Cereus
ATCC 9 634		 1,56' o,4 o,4 o,2 3, 12 o,2 o,4 3,12 o,l 1,56 1,56 o,o5 1,56 1,56 o,4
Verbin
dung (Co-
de-Nr.)		 11.766 o,4 11.838 11.828 11.« Ϊo7 II908 I2.0I5 12.017 12.018 12.ol6 12.019 12.o2o 12.117 12.118 12.119
Staphylo
coccus
Londres		 o,o5 0,05 0,05 .°» 05 o,2 0,8 0,05 o,2 0,8 o,4 o,2 0,8 0,05 0,05
Staphylor
coccus
Aureus
521 IP		 o,o5 0,05 o,2 0, 1 o,2 0,8 o.,o5 o,2 0,8 o,4 o,2 0,8 o,l o,o5 ro
CT.
0
Streptococcus . . ' ' ■ ■
Pyogenes o,o5 1,56 o,l o,l o,4 Ό,4 1,56 o,2 0,8 o,4 o,4 · 0,2 0,8 gr. A ·
56I IP
o,o5 ο
cn ο
(O
οα to ro
CD
Tabelle III (Ports.) . Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in ug/ml)
o,4 o,4 1,56 o,2 0,8 o,4 o,2 o,2 0,8
StreptO"
coccus .
Agalac- o,o5 1,56 o,
tiae gr. EJ
55 118 IP .
Verbindüngen
(Code-Nr.) 11766 12.ol4 II.838 11.828 11.9o7 11.9o8 12.ο 15 12.017 12.ol8 12.ol6 12.ol9 12.o2o 12.117 12.118 12.119
Strepto
coccus
Faecalis
κγ. D A 23		 o,o5 6,25 1,56 o,4 1, 56 1, 56 6,25 6,25 1 ,56 6,25 3, 12 1,56 12 ,5 o,4 o,H I
Sarcina
Lutea
ATCC 9 341		 3,12 25 o,8 12,5 25 25 ■50 >5o ·· ·· 6 ,25 >5o 25- 25 12 ,5 12,5 1,56 I
ro
Bacillus
Cereus
ATCC 9 634		 o,l 1,56 o,2 o,4 0, 2 0, 8 0,8 o,2 0 ,8 o,4 0, 4 . o,4 3 ,12 o,2 0,8 cn
0
0
-P-
Verbin
dungen
'(Code-Nr.)		 11.9o9 11.9Io 12.Ö87 12.088 12. 089 12 .090 11.914 11.915 II.916 11.94o 11 .918 11.919 12. 06I 12.059 CD
O
I2.060
Staphylo
coccus
Londres		 o,8 · o,4 1,56 1,56 0 ,2 0 ,2 1,56 o,l . o,4 0,8 o,2 0,8 0 ,8 o',2 1,56
cn
(O
co
Tabelle III (Ports.) Antibakterielle Wirksamkeit, Minimale Henununsskonsentration (in yig/ml)
O O
CD O
Verbin
dungen
'(Code-Nr.) 11		 .909 1191ο 12.0 87 12. o88 112.089 12.o'9o 11.914 11.915 11.916 0,8 11.918 11.919 12.061 12.059 12,o6o
Staphylo
coccus
Aureus
521 IP		 ,8 o,8 1,56 1, 56 o,2 0,8 1,56 o,l 0,8 6,25 ö,2 . 0,8 0,8 o,2 3,12
Strepto
coccus *
Pyogenes
p;r.A56l IP		 ,56 m o,8 5o 3, 12 0,2 0,8 50 o,4 12,5 25 5o >5o 12,5 25'.:-
Streptococcus
Agalac- 1,56 0,8 5o
tiae gr.
·
6,25 o,l 0,8 5o ■ o,4 1,56 >5o 25 5o >5o 12,5 '
Strepto
coccus c pe
Paecalis °» °
Kr. DA 23		 3 ,12 5o 12 ,5 25 25 25 1 ,56 25 >5o 12,5 12 ,5 >5o 12,5 25
Sarcina
Lutea >5o
ATCC 9~ 341		 6 ,25 >5o 5o >5o >5o 5o 12 ,5 25 5o 5o 12 ,5 5o 5o 25
Bacillus
Cereus 0.8
ATCC 9 634		 1 ,56 5o 3 ,12' o,2 0,8 3,12 0 ,1 1 ,56 ' 1,56 0,8 1 ,56 3 ,12 o,4 3?2
-* '·■ ■■■ · ' ■ ■ ■ o
O .
m ■ ' Tabelle III (Ports.)
Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in Μκ/ml)
Verbin- . ' . ■ .
duns (Co- ■ · ' . ·
de-Nr.) 11.210 11.211 11.765 11.91-1 11.912 11.913 11.937 11.938 11.939 12,o58 12.o25 12.o26 12^o62 11.764
Bacillus
Subtilis
ATCC 6 633		 1 ,56 O ,8 0,1 3 ,12 O ,05 o,o5 3,12 o,o5 o,4 1,56 o,o5 1,56 6,25 o,2
Listeria
Monocyto-
Kenes 5 734		 6 ,25 3 ,12 3,12 12 ,5 O ,8 o,4 25 o,8 3,12 25 o,4 6,25 25 o,8 C
Coryne-
bacterium
Aubot		 5o 25 5o 5o 3,12 5o 5o 5o 25 5o 25 5o
Past. Sep-
tica Typ C
5 621		 O ,2 O ,2 6,25 3 ,12 O ,8 o,8 3,12 1,56 1,56 1,56 1,56 12,5 1,56 o,8
Past, Pseu-
dotubercu-
losis C 114		 3 ,12 3 ,12 6,25 12 ,5 3 ,12 1,56 12,5 · 6,25 3,12 12,5 12,5 ' 12,5 3,12 o,8
Esch. CoIi
A 223 IP		 3 ,12 O ,8 6,25 3 ,12 ' O ,2 1,56 12,5 . o,4 6,25 6,25 o,2 6,25 3,12 o,2
Esch. CoIi
F 26o		 3 .« ■ O ,8 12,5 3 ,12 O ,8 1,56 12,5 o,4 6,25 12,5 o,4 12,5 3,12 o,8
co
00
to
■ to
s.·
ο cn
Tabelle III· (Ports.) Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in fdg/ml)
ro er. ο ο
CD O
G) Ri
52
Verbindungen
(Code-Nr.) 11766 12.QlH 11.8,38 11.828 11.967. U.9o8 12.015 12.017 12.ol8 12.ol6 12.ol9-12.o2o 12.117 12,118 12 ,119
Bacillus
Subtilis
ATCC 6 633		 o,o5 3,12 o,o5 o,2 o,8 o,2 1,56 o,2 o,4 o,8 1,56 o,8 3,12 o,o5 o.o5 -
Listeria
Monocyto-
genes
5 734		 o,2 • 12,5 o,4 o,4 25 o,8 6,25 1,56 o,8 o,8 o,8 o, 4 12,5 o,4 o,8
Coryne-
bacterium
Abbot		 3,12 >5o 25 12,5 o,4 6,25 >5o >5o 6,25 25 25 6,25 5o 25 3,12
Past. Sep-
tica Typ C
5 621		 o,4 3,12 o,2 o,8 6,25 3,12 3,12 6,25 3,12 12,5 . ...2.5. .. 1,56 1,56 o,2 o,8
Past. Pseu-
dotubercu-
losis C 114		 o,4 12,5 o,4 1,56 o,4 3,12 25 25 · 6,25 12,5 5o 1,56 6,25 o,8 o,8
Esch, CoIi
A 223 IP		 o,4 3,12 o,8 1,56 1,56 3,12 3,12 o,4 1,56 6,25 25 1,56 3,12 :b, 1 o,4
Esch. CoIi
F 26o		 o,8 6,25 o,8 1,56 3,12 25 o,8 1,56 12,5 >5o ' 3,12 6,25 o,2 o,8
cn ο co co <*> to
Tabelle III (Ports.) · - ^} i-U ,
Z
ro b
cn
O		 HGE
CD ΠΤ
CD 0
Ji. '
Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in ug/ml) j*
Verbin- ·
düngen .
(Code-Nr.) 11.9o9 1191o 12.o87 12.o88 12.089 12.o9o 11.9m 11.915 11.916 11.9^o 11.918 11.919 12.o6l 12.o59 12.o6o
Bacillus
Subtil is 1,56
ATCC 6 633		 1,56 5o 3,12 ο ,4 O ,8 3,12 o.l ο ,M 1,56 o,8 1,56 3,12 o,8 3,12
Listeria
Monocyto- 3,12
genee 5 731* 		6,25 5o 6,25 25 25 25 1,56 6 ,25 25 3,12 3,12 25 6,25 3,12
Corynebac-
terium 5o
Abbot 		3,12 >5o 5o >5o >5o 5o 5o >5o >5o >5o 5o 5o 5o 25
Past. Sep-
tica Typ C 1,56
5 621		 3,12 5o 12,5 25 25 6,25 o,8 12 ,5 6,25 1,56 6,25 3,12 • 6,25 25
Past. Pseu
do tuber Cu- 6,25
losis C 114		 6,25 5o 12,5 5o 5o 25 12,5 25 25 12,5 25 25 12,5 25
Esch. CoIi ο-
A 223 IP *		 6,25 5o 12,5 6 ,25 3 ,1212,5 o,8 25 5o 1,56 25 12,5 6,25 25
Esch. CoIi Λ ς.,
P 26o li5°		 5o 25 12 ,5 25 25 1,56 >5o 5o · ' , 3,12 5o 12,5 12,5 >5o
Tabelle III (Ports.)
509832/102 6
4>
CD
CD
Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale· HemmunKskonzentration (in jag/ml)
Verbin- ..'.,' ·
dung (Co- ·"
ill
X i
V< '
üe-Nr.j ι .1.Ü10 11.üll 11.705 11.b ni 11.912 11.913 11.937 11 ..930 11 .939 12.058 12.025 12.026 12.062 11. 7 6 ·}
Esch. CoIi
Monod
D 198		 1,56 0,8 12,5 6, 25 o,4 1,56 12,5 o,4 3 ,12 12,5. o,4 12,5 •3,12 o,4
Klebsieila
Pneumoniae
ATCC Io o31		 3,12 o,4 0,8 6, 25 o,4 0,8 12,5 o,4 1 ,56 3,12 o,l o,2 0,8 o,2 t?
Klebsiella
Mistral
E 156		 12,5 ;· 1,56 25 5o 1,56 12,5 5o 3,12 5o >5o 3,12 >5o 25
Salmonella
Typhimu-
rium
A 222 IP		 6,25 0,8 25 25 1,56 6,25 25 0,8 25 5o 0,8 25 12,5 n,8
Salmonella
Para B
E 118		 3,12 1,56 25 12, 5 0,8 6,25 25 0,8 25 5o 0,8 25 12,5 o,8
Shigella
Dysen-
teriae
5 728 IP		 1,56 0,8 12,5 i, 56 . o,2 1,56 3,12 o,2 3 ,12 •6,25 o,2 12,5 1,56 o,2
Pseudo-
Aerugi- >5o 5o
nosa '·
5o 5o 5o >5o >5o >5o >5o >5o >5o >5o >5o
Tabelle III. (Ports.)
5 098!3 2/1026 Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in ug/ml)
Verbin- ,
düngen '
(Code-Nr.) 11766 12,ol4 II.838 11.828 11.9o7 11.9o8 12.ol5 12.GL7 12,ol8 12.ol6 12.ol9 ·12.ο2ο 12.117 12.118 12,119
Esch. CoIi
Monod
D 198		 0,8 6,25 0,4 1,56 1,56 3,12 12,5 1,56 1,56 12,5 >50 1,56 6,25 0,2 0,8
Klebsiella
Pneumoniae
ATCC 10 031		 0,1 3,12 0,2 0,8 0,4 1,56 1,56 0,8 0,8 1,56 25 0,8 3,12 0,1 0,1
Klebsiella
Mistral
E 156		 3,12 50 3,12 12,5 6,25 25 >50 25 50 50 >50 50 0,8 3,12
Salmonella
Typhimurium
A 222 IP		 1,56 12,5 0,8 6,25 1,56 25 25 6,25 12,5 25 >50 3,12 12,5 0,2 1,56
Salmonella
Para B
E 118		 1,56 12,5 0,8 6,25 0,8 25 25 6,25 12,5 25 >50 3,12 12,5 0,4 1,56
Shigella
Dysenteriae
5 728 IP		 0,05 3,12 0,1 0,8 0,2 1,56 6,25 0,4 1,56 6,25 50 0,8 3,12 0,2 0,2
Pseudomonas
Aeruginosa
A 22 IP		 *>: >50 >50 50 >50 - >50 >50 >50 >50 ; >50 > 50 ·
Tabelle ·ΠΓ (Ports.) ο
509832/1026 . ~~ 5
Antibakterielle Wirksamkeit. Minimale Hemmungskonzentration (in μρ/rnl) ^
srbin- .
ode-Nr.) Il,9o9 1191o 12.o87 12.088 12.089 12,o9o 11.911I 11.915 11.916 11.9^o 11.918 11.919 12-.o6l 12.059 12,060
sch. Coli
onod
198		 3,12 6 ,25 50 25 12, 5 25 50 . 1,56 12,5 50 6,25 50 12,5 12,5 3,12
lebsiella
neumoniae
Tee 10 031		 1,56 3 ,12 3,12 1,56 3, 12 1,56 "SO 1,56 550 50 1,56 6,25 12,5 0,8
lebsiella
istral
156		 12,5
I		 50 50 550 50 *> 50 25 >50 25 ^o 50
almonella
yphimurium
222 IP		 6,25 50 3,12 550 50 >50 50 25 >50 50 12,5 50 50
almonella
ara B
118		 ■6',25 50 3,12 >50 50 >50 SO 25 25 50 12,5 50 50 50
higella
yscnteriae
728 IP		 1,56 6 ,25 50 25 6, 25 25 12,5 0,8 50 6,25 6,25 6,25 25
seudomonas ·
eruginosa >50 >50 550 >5Q 250 >50 50 50 >50 550 >50 >50 50
\) Wirkung gegenüber Fungi ·
)ie Untersuchung der fungiziden Eigenschaften der Produkte wurde nach der Methode vorgenommen,^ ler die Kulturen verschiedener Pilze und Hefen auf ein Sabouraud-Gelose-Medium aufgebracht werden, reiches Verdünnungen der Produkte gemäß einer Skala enthielt, die von 0,5 bis 30 Mikrogramm/ml^es rerfestigten Mediums reicht. Die Ablesung wurde vorgenommen,nachdem die Proben 5 Stunden lang in ' iinem Trockenschrank bei 27 C abgestellt worden waren.
Tabelle IV
Fungizide Wirksamkeit
Trich.Mentagrophytes 403 11.210 11.211 11.765 11.911 11.912 11.913 11.937 11.938 11.939
Trich. Mentagrophytes G 51 > 30 > 30 > 30 30 10 S 0,5 30 5 5
Trich. Mentagrop. (Maus) > 30 > 30 > 30 > 30 10 i-0,5 > 30 20 10
Epiderm. Ploccossum E 24 > 30 > 30 > 30 > 30 25 5 > 30 20 20
Cryptococcus neoformans 30 20 > 30 > 30 5 5 2,5 2,5 S 0,5
cn
ο		 Epiderm. Ploccossum 193 IP >30 > 30 25 > 30 > 30 10 > 30 > 30 20
CD
co		 Candida Albicans 200 IP > 30 30 > 30 20 5 <? 0,5 5 2,5 1,25
co
ro		 Candida Albicans Nr. 2 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Tropicalis Nr. 1 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 25
O
ro		 Candida Pseudotropicalis 2 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
OT Candida Krusei > 30 > 30 > 30 > 30 20 S 0,5 > 30 5 S 0,5
Candida Para-krusei > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 25
Microsporum Gypseum D > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 30 > 30 > 30 25
Microsporum Canis E 25 > 30 > 30 > 30 > 30 30 5 > 30 20 10
30 20 > 30 > 30 30 5 20· 25 20
-F> CD O
OD
CjJ
Tabelle IV (Ports.)
Fungizide Wirksamkeit
12.058 12.025 12.026 12.062 11.764 11.766 12.014 11.838 11.828
Trich. Mentagrophytes 403 20 2,5 2 ,5 > 30 : > 30 > 30 : 25
Trich. Mentagrophytes G 51 25 5 10 > 30 i > 30 > 30 > 30
Trich. Mentagrop. (Maus) · > 30 5 10 > 30 : > 30 >·30 : > 30
Epiderm. Ploccossum E 24 2,5 > 30 : > 30 1,25 : > 30 > 30 : 25
Crytococcus neoformans 20 30 : > 30 10 30 2,5 « 0,5
Epiderm. Ploccossum 193 IP 2,5 > 30 : > 30 1,25 > 30 20 : 25
Candida Albicans 200 IP '<■ > 30 : > 30 20 > 30 σ > 30 > 30 ; > 30
Candida Albicans Nr. 2 .: > 30 > 30 20 > 30 : > 30 > 30 : > 30
Candida Tropicalis Nr. 1 : > 30 > 30 : > 30 > 30 : > 30 > 30 : > 30
Candida Pseudotropicalis 2 : > 30 20 1 ,25 > 30 : > 30 > 30 : 25
Candida Krusei '* *> 30 : > 30 : > 30 > 30 5 > 30 > 30 ; > 30
Candida Para-krusei : > 30 ί > 30 25 > 30 : > 30 > 30 : > 30
Microsporum Gypseum D : > 30 : > 30 : > 30 > 30 ϊ > 30 > 30 ■ > 30
Microsporum Canis E 25 20 2,5 5 ίο : > 30 30 ·.: > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
" 30 > 30
30 25
20 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> 30 > 30
> ,30 > 30
> 30 > 30
-P-CD O
Tabelle IV (Ports.) Fungizide Wirksamkeit
CTT O CD
CD PO CD
11.907 11.908 12.015 12.017 12.018 12.016 12.019 12.020 12.117
Trich. Mentagrophytes 403 > 30 " 25 > 30 > 30 10 > 30 > 30 > 30 > 30
Trich. Mentagrophytes G 51 > 30 25 > 30 > 30 20 > 30 > 30 > 30 > 30
Trich. Mentagrop. (Maus) > 30 > 30 > 30 > 30 20 >30 > 30 > 30 > 30 ■
Epiderm. Floccossum E 24 > 30 25 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 10
Cryptococcus neoformans > 30 > 30 20 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 10
Epiderm.. Floccossum 193 IP >30 25 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 10
Candida Albicans 200 IP > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Albicans Nr. 2 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Tropicalis Nr. 1 > 30 > 30 > 30 30 > 30 > 30 > 30 > 30 >30
Candida Pseudotropicalis 2 > 30 25 >'3O > 30 5 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Krusei > 30 > 30 > 30 > 30 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Para-krusei > 30 > 30 30 30 > 30 30 > 30 > 30 > 30
Microsporum Gypseum D > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Microsporum Canis E 25 > 30 > 30 > 30 > 30 5 10 > 30 > 30 > 30
-P> CD O
CD CO CO OO
Tabelle IV (Ports.) Fungi25Ϊde Wirksamkeit
12.118 12.119 11.909 11.910 12.087 12.088 12.089 12.090 11.914
Trich. Mentagrophytes 403 . 30 - 10 30 25 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Trich. Mentagrophytes G 51 > 30 20 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Trich. Mentagrop. (Maus)· > 30 >30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Epiderm. Floccossum E 24 2,5 0,5 5 1,25 >30 5 > 30 > 30 > 30
Cryptococcus neoformans 2,5 0,5 > 30 > 30 > 30 5 30 25 > 30
Epiderm. Floccossum 193 IP 2,5 2,5 5 1,25 >30 5 >30 25 > 30
Candida Albicans 200 IP > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Albicans Nr. 2 ■> 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Tropicalis Nr. 1 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Pseudotropicalis 2 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Krusei > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Candida Para-krusei > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 > 30
Microsporum Gypseum D >30 20 > 30 > 30 >30 > 30 . > 30 > 30 > 30
Microsporum Canis E 25 '■30 20 30 30 > 30 30 > 30 > 30 > 30
cn ο co oo c*> ro
Tabelle IV (Ports.) Fungizide Wirksamkeit 11.915 1ϊ.'9ΐ6 11.91IO 11.918 11.919 12.061 12.059 12.060
Trich. Mentagrophytes 403 1,25 1,25 10 20 1,25 10 25 5
Trich. Mentagrophytes G 51 ■ 5 1,25 20 20 5 20 30 20
Trich. Mentagrop. (Maus) 5 5 20 25 10 20 : > 30 20
Epiderm. Floccossum E 24 1,25 1,25 5 20 20 10 2,5 2,5
Cryptococcus neoformans > 30 : > 30 : > 30 > 30 25 10 20 2,5
Epiderm. Floccossum 193 IP 1,25 1,25 5 10 20 1,25 2,5 2,5
Candida Albicans 200 IP > 30 : > 30 : > 30 > 30 > 30 : > 30 : > 30 > 30
Candida Albicans Nr. 2 > 30 : > 30 : > 30 > 30 > 30 ; > 30 : > 30 > 30
Candida Tropicalis Nr. 1 > 30 : > 30 ; > 30 > 30 > 30 ; > 30 : > 30 > 30
Candida Pseudotropicalis 2 20 25 > 30 25 25 > 30 : > 30 > 30
Candida Krusei > 30 : > 30 30 > 30 > 30 > 30 : > 30 > 30
Candida Para-krusei > 30 : > 30 > 30 . > 30 > 30 > 30 : > 30 > 30
Microsporum Gypseum D · 20 5 20 20 25 > 30 : > 30 > 30
Microsporum Canis E 25 10 5 20 20 25 1,25' 10 5
c) In vitro-Wirkung gegen den Koch-Bazillus
Das zu den Titrierungen verwendete flüssige Medium war das Serum-Medium nach Youmans, welches in Röhrchen von 22 mm, und zwar jeweils 5 ml pro Röhrchen,verteilt wurde. Die zu untersuchende Substanz wurde in die Röhrchen verteilt, wobei eine Konzentrationsskala, die von 10 ng bis 0,05 mg/ml reichte, eingehalten wurde. Danach wurde mit dem Stamm Mycobacterium tuberculosis H 37 R V inokuliert, wobei man von einer Kultur im Dubos-Medium ausging, welche 7 bis 9 Tage alt war, und 2 Inokulierungen (0,01 mg bzw. 0,1 mg Bazillen pro 5 ml des Mediums) durchführte.
Die Kultur wurde nephelometrisch titriert, indem man die Kultur im Dubos-Milieu mit derjenigen einer Skala verglich, welche eine Reihe von BCG-Suspensionen umfaßte (Bacillus Calmette-Guerin; der zur Antituberkuloseimpfung verwendte Tuberkelbazillus von Rindern).
Ablesungen wurden am 6., 12. und 18. Tag vorgenommen. Als bakteriostatische Konzentration wird diejenige bezeichnet, welche das dem bloßen Auge sichtbare Auftreten einer Kultur nach einer Kultursetzung von 0,01 mg am 6. Tag verhindert.
Die Ablesung am 18. Tag, insbesondere bei einer Kultursetzung von 0,1 mg, gestattet einen Annäherungswert für die Anzahl resistenter Bazillen, welche in einem normalen Stamm vorhanden sind, zu erhalten.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachfolgenden Tabelle V zusammengefaßt; hierbei bedeutet die Abkürzung B K Köch-Bazillüs.
5098 3 2/102 6
2Ö0049Ü
Tabelle V
Antibakterielle Wirksamkeit
Verbin- Myc. tuber- Minimale Hemmkonzendung culosis tration (pg/ml)
(Code-Nr.) H 6 37 R V 0,1 mg B K 0,01 mg B K Medium
11.210 12 • Tag 2,5 0,75 Youmans
18 » 5 2,5
6 η
m 		10 2,5
11.211 12 . Tag 2,5 1,25
18 M
*		 2,5 2,5 Il
6 t!
•		 2,5 2>5
11.765 12 . Tag 0,75 0,75
18 ti
•		 1,25 0,75 ti
6 fl
*		 1,25 0,75
11.911 12 . Tag 1,25 0,75
18 Il 1,25 1,25 Il
6 • _ 2,5 2,5
11.912 12 . Tag 0,75 0,25
18 Il
•		 1,25 1,25 It
6 ti 2,5 2,5
II.913 12 . Tag 0,25 0,15
18 It 0,75 0,25 Il
6 Il
•		 0,75 0,25
11.937 12 • Tag 0,75 0,25
18 ti 0,75 0,75 11
6 Il
•		 0,75 0,75
II.938 12 . Tag 0,75 0,25
18 Il
•		 0,75 0,75 ti
If
•		 1,25 0,75
509832/1 026
Tabelle V (Ports.)
Verbin- My d. tuber- Minimale Hemmkonzen-
dung culosis tration (pg/ml)
(Code-Nr.) H 37 R V 0,1 mg B K 0,01 mg B K Medium
11.939 6. Tag 0,15 0,1·-- Youmans - Il
12. If 0,75 0,25
18. Il 0,75 0,25 •
12.058 6. Tag . 5 2,5 Ii
12. - n 10 5 -~
18. It > 10 > 10
12.025 6. Tag 1,25 - 0,75 . It
12. Il 1,25" 1,25
18. Il 2,5 1,25
12.026.; 6. Tag 0,75 0,15 Il
12. Il 0,75 0,25
18. It 0,75 0,75
11.7.64 6. Tag 2,5 2,5 Il
12. It 2,5 2,5 -
18. It 5 - 2,5
11.766 6. Tag 1,25 0,25: It
• 12. Il 1,25 0,25
18. It 2,5 0,25
12.014 6. Tag 5 2,5 It
12. Il 10 5 "
18. IT 10 5
11.838 6. Tag 1,25 0,75
12. Il 2,5" 2,5-
18. Il 2,5 2,5 .
5 09832/1026
- 51 -
Tabelle V (Ports.)
Verbin- Myc. tuber- Minimale Hemmkonzendung culosis tration (jug/ml)
(Code-Nr.) H 6 37 R V 0,1 mg B K --■ 0,01 mg B K Medium • Il
11.828 12 • Tag > 10 - ,25 10 Youmans
18 Il
•		 > 10 ,5 > 10
6 * > IQ ,5 > 10' • If
II.907 12 - Tag 1- ,25 0,75
18 I?
*		 2 ,5 2,5
6 II 2 ,5 2,5 »I
II.9O8 12 - Tag 0 ,75 0,15
18 t!
•		 0 ,75 0,75
6 If 0 ,7-5 0,75 II
12.015 12 . Tag 5. - 2,5
18 Il
•		 5 5
6 It
•		 5 ' 5 Il
12.017 12 . Tag 5 2,5
18 It
•		 5 5
6 Il
•		 5 5 , , ir
12.018 · 12 • Tag 1. 1,25
18 Il
•		 2, 1,25
6 Il
•		 2. 2,5 ' Il
12.016 12 - Tag 10 2,5
18 Il
•		 10 2,5
6 It
•		 > 10 2,5
12.019 12 . Tag 5 2,5
18 I! 5· 5
II
»		 10 5
509832/1026
Tabelle V (Forts.)
Verbin- Myc. tuber- Minimale Hemmkonzen-
dung culosis tration (pg/ml)
(Code-Nr.) H 37 R V 0,1 mg B K 0,01 mg B K Medium »t
12.020 6. Tag 2,5 0,75 Youmans
12. tr 5 2,5-
18. tr 5 5 -. • ti
12.117 6. Tag 5 5
12. It 10 5 j
18. tt 10 , 5 .;;= It
12.118 6. Tag 10 2,5
12. ti 10 5
18. U 10 5 11
12.119 6. Tag 5 . 0,75,
12. Il 5 2,5
18. Il 5 2,5 It
II.909 6. Tag 5 2,5 -.
12. ti 5 . 5
18. tt 10 - 10 - Il
II.9IO 6. Tag 2,5 0,75
12. Il 2,5 1,25-.
18. 11 5 2,5 Il
12.087 6. Tag > 10 > 10 -
12. It > 10 > 10
18. Il > 10 > 10
12.088 6. Tag > 10 > 10
12. Il > 10 > 10
18. Il > 10 > 10
509832/102G
250049G
Tabelle V (Ports.)
Verbin- Myc. tuber- Minimale Hemmkonzendung culosis tration (Mg/ml)
(Code-Nr.) H 37 R V Tag 0,1 mg B K 0,01 mg B K Medium It
12.089 6. «ι > 10 - > 10 Youmans
12. It > 10 > 10
18. Tag > 10 > 10- It
12.090 6. π > IO 5 -
12. Il > 10 5 ,
18. Tag > 10 5 . ' ti
11.914 6. Il 5 5
12. Il > 10 10-
18. Tag > 10 10 Il
11.915 6. Il 0,75 0,25
12. ti 1,25 1*25
18. Tag 2,5- ■-- - 2,5 It
11.916 β. II 0,75 0,15
12. It 0,75. O,75:
18. Tag 1,25 0,75 Il
11.940 6. Il 2,5 0,75
12. (I 2,5 2,5
18. Tag 5 5 Il
11.918 6. Il 1,25 0,75
12. II • 2,5 1,25
18. Tag 5 2,5
II.919 6. II 0,75 0,25
12. II 1,25 0,75
18. 1,25 0,75
509832/1026
Tabelle V
Verbin
dung		 Myc. tuber
culosis		 Tag
If
IT		 Minimale
tration		 Hemmkonzen-
(Mg/ml)		 K Medium
(Code-Nr.) H 37 R V Tag
It
It		 0,1 mg B K 0,01 mg B Youmans
12.061 6.
12.
18.		 Tag
?l
It		 5
> 10
> 10		 2,5
5"-
> 10: ·		 tr
12.059 6.
12.
18.		 5
10
> 10		 1,25'
5 ■
10		 It
12.060 6.
12.
18.		 > 10 · -
> 10
> 10		 > 10
> 10
> 10
509832/1026
In vivo-Tests wurden mit der Verbindung 12.025 CB durchgeführt.
a) Intestinale antiseptische Wirkung bei der mit Salmonella typhimurium infizierten Ratte.
Die Tiere erhielten oral 1 ml einer 18 Stunden alten Kultur von Salmonella typhimurium, welche mit 1 ml Eigelb vermischt war. Die Exkremente der Testtiere und der mit der Verbindung 12.025 CB behandelten Tiere wurden durch Rühren mit einem Volumen destillierten Wassers vermischt. Ausgehend von dieser Lösung, welche als Mutterlösung betrachtet wurde, wurden Verdünnungen von 10 , 5 χ 10 und 10 D hergestellt. 1 ml jeder Verdünnung wurde mit einein Filter mit Mikroporen eines Durchmessers von 0,45 M, und öas Filter wurde auf ein spezielles Salmonella Shigella (S.S)-Medium gelegt. Nach 24 Stunden bei 37°C wurde die Anzahl Kolonien pro Filter gezählt. Die Probenahmen der zu analysierenden Exkremente wurden 24 Stunden vor der ersten Behandlung, zwecks Kontrolle der Wirksamkeit der Inokulation, danach 24 Stunden nach der ersten Behandlung, sodann nach der 3. sowie der 7. Behandlung vorgenommen; schließlich wurde eine letzte Probenahme 3 Stunden nach der letzten Behandlung vorgenommen.
Nach 3 oralen Behandlungen mit der Verbindung 12.025 CB in einer Dosis von 100 mg/kg und Tag ist die Anzahl der in den Exkrementen ausgeschiedenen Salmonella-Bakterien 0, während die Gruppe der Testtiere 40.000 SaI-monella-Bakterien pro g Exkrement ausschieden.
Die Gewichtskurve der mit der Verbindung 12.025 CB in einer Dosis von 100 mg/kg und Pro Tag behandelten Tiere zeigte eine Entwicklung, die mit derjenigen einer
509832/1026
normalen, nicht behandelten Gruppe identisch war.
b) Urinabscheidung bei der Ratte
Es wurde die von Hartley vorgeschlagene, jedoch durch Chabbert (1957) modifizierte Methode benutzt. Diese Methode besteht in einer horizontalen Diffusion, wobei von mit dem Urin imprägnierten Platten ausgegangen wird, auf einem Gelose-Medium, welches mit dem Probekeim inokuliert ist.
Die Berechnung der prozentualen Ausscheidung wird nach Ablesung der Hemmungszone des Keimwachstums vorgenommen, wobei auf eine Abstufung des Produktes bezogen wird. Die Konzentrationen werden als Abszissen, und die Durchmesser der Hemmungszone als Ordinaten aufgetragen. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Probe wird direkt auf der so erhaltenen Kurve abgelesen. Die Probeentnahmen des Urins werden 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach einer einzigen Dosis des Produktes vorgenommen. Ergebnisse:
Man konnte die Ausscheidung des Produktes 12.025 CB im Urin nach 7 Verabreichungen in einer Dosis von mg/kg und pro Tag nicht nachweisen.
c) Exkrementspiegel
Die benutzte Methode war wie folgt: Gruppen von4 Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g erhielten eine einzige Gabe der Verbindung 12.025 CB in einer Dosis von 100 mg/kg. Die Ratten wurden in Stoffwechselkäfige gebracht, und die Exkremente wurden 0 bis 6, danach 6 bis 24 Stunden nach der Verabreichung vorgenannter Verbindung gesammelt. Zu den Exkrementen wurde Polyäthylenglycol 400 in einer
509832/10 26
260049G
Menge gegeben, die ausreichte, um eine Verdünnung auf 1/5 (Gew./Vol.) zu erhalten. Die Röhrchen wurden während 15 Minuten in ein Wasserbad von 700C gebracht und bei geringer Geschwindigkeit ( 1.000 UpM) 10 Minuten lang zentrifugiert, um die groben Teilchen abzutrennen. Die oben schwimmende Schicht wurde als Extrakt der Verbindung 12.025 CB betrachtet und nach der Diffusionsmethode in Gelose (Chabbert und Boulingre) hinsichtlich des Bacillus subtilis ATCC 6633 untersucht. Ergebnisse:
Nach einer einzigen Verabreichung der Verbindung 12.025 CB in einer Dosis von 100 mg/kg war die Ausscheidungsrate des Produktes in den Exkrementen in der Größenordnung von 26 % der innerhalb 2H Stunden verabreichten Dosis.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen erwiesen sich bei den Tests unter anderem besonders vorteilhaft:
a) zur Verwendung als intestinales Antiseptikum: die Verbindungen 12.025, 11.764, 11.766, 11.908, 11.210, II.765/ II.912 und 11,913;
b) zur Verwendung als Fungizide, welche insbesondere bei Mycosen verschiedenen Ursprungs äußerlich angewandt werden können: die Verbindungen 11.939, 11.915* II.916 und 11.919; ·
c) zur Verwendung als antituberkulose Wirkstoffe: die Verbindungen 11.939, 12.026, 11.919 und 11.913.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Verbindung 12.025 CB in der Human- oder Veterinärmedizin auf lokalem oder allgemeinen Verabreichungswege bei infektiösen Zuständen, wo die hierfür verantwortlichen Keime gegenüber Wirksamkeit dieser Produkte empfindlich sind (infektiöse Diarrhöe oder Mycosen verschiede-
509832/ 1 026
250049G
nen Ursprungs) verwendet werden.
Die Verbindung 12.025 CB ist wenig toxisch, da eine Dosis von 1 g/kg bei der Maus bei oraler Verabreichung den Tod keines einzigen Tieres hervorrief (LDq > 1 g/kg). Die der Maus in einer Menge von 750 mg/kg und pro Tag während 4 Tagen verabreichte Verbindung ruft keine Sterblichkeit hervor. Die Dosierung dieser Verbindung kann zwischen 50 mg bis 5 g pro Tag schwanken.
Nachfolgende Pormulierungen können beispielsweise verwendet werden:
Tabletten:
Verbindung 12.025 CB 250 mg
Lactose βθ mg
Stärke 60 mg
Magnesiumstearat 12 mg
Talk 12 mg
Salbe:
Verbindung 11.939 CB 2g
Salicylsäure 2 g
Lanolin 5 g
Vaseline " ad 100 g
509832/1026

Claims (1)

  1. 9 ^ Π Π Δ. Q Γ· Patentansprüche: . <ί ο J υ ^ O U
    1» Verbindungen der allgemeinen Formel
    0 R ο
    C-NH-N=CH-(C=CH)
    I Ii
    -NO
    worin η = 0 oder 1, R ein Wasserstoff- oder Bromatom, X ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, und Y ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyl-, eine HaIogenalkanoyl-, Benzoyl-, Halogenbenzoyl- oder Nitrobenzoylgruppe bedeuten, wobei X und Y, falls η = 0 ist, nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe
    eine der Gruppen NH3, NH-CH3, NH-C2H5 oder NH-CH2-CH=CH2 ist.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoff atom und Y eine Gruppe CO-Y,,.= bedeuten, wobei Y^ eine der Gruppen -CH,, -C^H^, -C,H„j -C11H9, -(CH2J6CH3,- -(CH2) 3CH3, -CH2Cl, -CCl3, CgH5-, P-Cl-C6H11- oder P-NO2-CgH4- darstellt.
    509832/1026
    250049C
    k. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -NX(Y) eine der Gruppen
    /CH-, ^C-Hn. ><· CHO—CH=CH_
    3 / 2 5 / 2 2
    -im , -N^ oder -N
    COCH, ^COCH, COCH-.
    3 3 3
    darstellt.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazid einer Thiazolcarbonsäure der allgemeinen Formel
    H2N-NH-
    mit einem Aldehyd des Nitrofurans der allgemeinen Formel
    r. RO
    -(CH=C)n-C-H
    umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 50 - 1000C in einem angesäuerten wässrig-alkoholischen Medium arbeitet.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen X ein Wasserstoffatom und Y die Gruppe COR" bedeuten, wobei R" eine Alkyl-, Halogenalky 1- , Phenyl-, Halogenphenyl- oder Nitrophenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureehlorid der allgemeinen Formel
    50983 2/1026
    R"-C-
    mit einem Hydrazon der allgemeinen Formel
    H2N-N=CH-(C=CH)n-
    -wo
    umsetzt.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen X ein Wasserstoffatom und Y die Gruppe CO-R" bedeuten, wobei R" eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder Nitrophenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der die Gruppe NX(Y) ein primäres oder sekundäres Amin ist, acyliert.
    9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 und übliche Trägerstoffe.
    10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9, insbesondere als antibakterielles oder fungizides Mittel verwendbar, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 1-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5~nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3j5-hexadien enthält.
    11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch S9 insbesondere als intestinales Antiseptikum verwendbar, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere folgender
    509832/1026
    Verbindungen als Wirkstoffe enthält: l-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3s5-hexadien; l-(2-Methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-I-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien und dessen 5-Bromderivat; l-(2-Acetylamino-1}-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3»5-hexadien und sein 5-Bromderivat und/oder l-(2-Butyrylamino-4-thiazölyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien.
    12. Pharmazeutische Zubereitung, insbesondere geeignet als Antimykotikum, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere der folgenden Verbindungen enthält: 1-(2-Äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3»5-hexadien; 1-(N-Aeetyl-2-methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien und sein 5-Bromderivat und/oder 1-(N-Acetyl-2-äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl) 5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien.
    13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9» insbesondere geeignet als Antituberkulotikum, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine folgender Verbindungen enthält: l-(2-Äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien; l-(N-Acetyl-2-äthylamino-4-thiazllyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3~diaza-3,5-hexadien und/oder l-(N-Acetyl-2-methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien und sein 5-Bromderivat .
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    Paris / Frankreich
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