DE3516938C2 - - Google Patents

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    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Description

Die Erfindung betrifft Chinolinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Aus der GB-A-20 57 440, der EP-A-00 78 362 und der US-A-43 27 101 sind fluorierte 1-Alkyl- bzw. 1-Cyclopropyl- 1,4-dihydro-3-carboxy-4-oxo-chinoline bekannt, die jedoch, im Gegensatz zu den unten beschriebenen erfindungsgemäßen Chinolinderivaten, grundsätzlich in der 7-Stellung durch einen Methyl- oder Piperazinylrest substituiert sind.
Durch die Erfindung werden 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-di­ fluor-4-oxo-chinoline bereitgestellt mit der allgemeinen Formel
worin R für
steht.
Diese Verbindungen gehören einer sehr wichtigen Gruppe von Chinolinderivaten an, wobei von einigen bekannt ist, daß sie eine antibakterielle Wirkung aufweisen, während die meisten von ihnen völlig inaktiv sind. Bei zahlreichen Untersuchungen, die an dieser Gruppe von Derivaten durch­ geführt wurden, hat es sich gewöhnlich gezeigt, daß, wenn ein Produkt mit einem bestimmten Substituenten in vorbe­ stimmter Stellung eine antibakterielle Wirkung besitzt, geringfügige Änderungen in der Natur oder in der Stellung des Substituenten im allgemeinen zu vollständig inaktiven Produkten führen. Aus diesem Grunde ist es völlig unmöglich vorherzusagen, ob eine bestimmte Verbindung aktiv oder inaktiv ist. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antibakteriell wirksam gegen eine große Familie von Bakterien entweder Gram-positiver oder Gram-negativer Natur sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht ausgehend von 2,4-Difluoranilin hergestellt werden. Dieses wird mit Diethylethoxymethylenmalonat kondensiert, was zu 1-(2,2- Diethoxycarbonyl-vinylamino)-2,4-difluor-benzol führt. Dieses wird durch Erwärmen zyklisiert unter Bildung von 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-chinolin, das mit RX (R ist wie oben angegeben und X ist Cl, Br oder I) in Anwesenheit von K₂CO₃ umgesetzt wird, um die ent­ sprechende Gruppe R an das Stickstoffatom zu binden. Schließlich wird das 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor- 1-R-4-oxo-chinolin durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
Die Chlorwasserstoffsäurebehandlung der erhaltenen Verbindung führt zu Verbindung I.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das darin besteht, in an sich bekannter Weise während 12 bis 24 Stunden bei 70-95°C, in Dimethylformamid, das 1,4- Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-chinolin mit einem Überschuß von RX, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Anwesenheit von K₂CO₃ umzusetzen (2-5 Mol RX pro ein Mol Chinolin) und anschließend den erhaltenen Ester durch HCl unter Rückflußbedingungen zu hydrolysieren.
Schließlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammen­ setzungen, die ein 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1- R-4-oxo-chinolin-Derivat zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 R = C₂H₅
In einen geeigneten Reaktor, ausgerüstet mit Erwärmungs-, Kühl- und Rühreinrichtungen, wurden 152,5 ml (1,5 Mol) 2,4-Difluoranilin und 425 ml (2,1 Mol) Diethylethoxymethylen­ malonat gegossen. Das Gemisch wurde bei 90 bis 100°C während etwa drei Stunden unter Evakuieren des bei der Kondensation auftretenden Ethanols, erwärmt. Dies führte zu einem festen Produkt, das mit Hexan behandelt, gewaschen, aus Hexan kristallisiert und getrocknet wurde, unter Bildung von 356,5 g (Ausbeute 79,5%) 1-(2,2-Diethoxycarbonyl-vinyl­ amino)-2,4-difluorbenzol. Die Elementaranalyse des Produkts stand in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₅NO₄F₂. 350 g (1,17 Mol) dieses Produkts wurden in einen Reaktor mit 1 l Diphenyloxid gegossen. Das Gemisch wurde 1½ Stunden bei 265-270°C unter Rückfluß gehalten, worauf das während der Zyklisierung erzeugte Ethanol evakuiert wurde. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur erhielt man einen Rück­ stand, der mit Benzol und anschließend mit Hexan behandelt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 239 g (Ausbeute 80,7%) 1,4-Dihydro-3-ethoxy-carbonyl- 6,8-difluor-4-oxo-chinolin, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₂H₉NO₃F₂ stand.
Zur Fixierung einer Ethylgruppe an das Stickstoffatom wurden 210 g (0,84 Mol) dieses Produkts, 287 g (2,1 Mol) Kalium­ carbonat und 337 ml (4,2 Mol) Ethyljodid 24 Stunden bei etwa 90°C in Anwesenheit von 1,5 l Dimethylformamid behandelt. Nach dem Verdampfen des Dimethylformamids unter verringertem Druck, wurde das Gemisch mit einem Liter Wasser behandelt und bei etwa 0°C gerührt. Die resultierende Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol unter Sieden umkristallisiert. Nach der Abtrennung und dem Trocknen erhielt man 220 g (Ausbeute 93,2%) 1,4-Dihydro-3-ethoxy- carbonyl-6,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-chinolin, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₃NO₃F₂ stand.
Zur Erzielung der entsprechenden Säure wurden 210 g (0,74 Mol) dieses Produkts mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß behandelt. Man erhielt 179 g (Ausbeute 95%) 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-chinolin, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₂H₉NO₃F₂ stand. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in Dimethylsulfoxid löslich.
Für die anderen Substituenten wird das gleiche Verfahren verwendet; ihre Herstellung wird nicht detailliert be­ schrieben. Lediglich das Ausgangsmaterial und die Charak­ teristika der Verbindungen werden angegeben.
Beispiel 2
Das Ausgangsmaterial RX war
Ausbeuten: 67% (Kondensation) und 88,4% (Hydrolyse) als weißes Pulver vom Fp 204°C, dessen Analyse in perfekter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₁F₂NO₃ stand. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in Dimethylsulfoxid löslich.
Beispiel 3
Das Ausgangsmaterial RX ist
Ausbeuten: 44% (Kondensation) und 76% (Hydrolyse) als weißes Pulver vom Fp 241°C, dessen Analyse in perfekter Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₇F₂NO₃ stand. Diese Verbindung ist in Wasser und in Dimethylsulfoxid unlöslich.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde per os durch übliche Methoden an Ratten und Mäusen bestimmt. Die LD₅₀ Werte lagen bei 1320 bis 1940 mg/kg bei der Ratte und bei 910 bis 1430 mg/kg bei der Maus.
Übliche Tests zur Untersuchung der Mutagenese und der Clasto­ genese waren negativ (Ames Test, Micronucleus Test und Lymphocytenkulturen).
Bakteriologie
A) Die bakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an verschiedenen Mirkroorganismen, wie nach­ stehend beschrieben, bestimmt.
Serienverdünnungen der Test- und Bezugsverbindungen werden in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe in Zweifach-Stufen von 1000 µg/ml bis herab zu 0,5 µg/ml bereitet.
Die Testorganismen werden an Trypton-Soja-Agar (TSA) kulti­ viert und auf die Brauchbarkeit und Reinheit untersucht.
Standardisierte Animpfungen wurden anschließend durch Animpfschlaufen von TSA und Inkubieren bei 37°C während 24 Stunden hergestellt. Das resultierende Bakterienwachstum wird anschließend durch Zusatz von steriler physiologischer Salzlösung und Schütteln mit Glasperlen entfernt. Die Sus­ pensionen der Organismen werden dann standardisiert unter Bildung einer 50% Transmission bei 520 nM an einem Spektro­ photometer. Die Eichkurven zeigen eine Ausbeute von etwa 10⁸ Kolonien bildenden Einheiten pro ml.
Gleiche Teile von 0,1 ml dieser Suspensionen wurden dann zum Animpfen jeder der bereiteten Serienverdünnungen der Verbindungen in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe verwendet.
Die Verdünnungsreihen werden bei 37°C während 24 Stunden inkubiert und anschließend auf die Anwesenheit oder Ab­ wesenheit von Wachstum untersucht, die sich durch die Trü­ bung des Mediums zeigt. Die geringste Konzentration, die kein Wachstum des Testmikroorganismus zeigt, wird als minimale Hemmkonzentration (MIC) der Verbindung für diesen Organismus aufgezeichnet.
Jedes der Rohre, das kein Wachstum zeigt, wird dann auf Platten von Trypton-Soja-Agar subkultiviert und bei 37°C während 24 Stunden inkubiert. Dann werden die Platten auf die Anwesenheit oder Abwesenheit von Wachstum an den An­ impfpunkten untersucht. Die geringste Konzentration der Testverbindung, die kein Wachstum an der Subkultur zeigt, wird als minimale microbiocide Konzentration (MMC) festge­ halten. MIC und MMC werden in µg/ml angegeben.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt, im Vergleich mit denen für zwei Bezugsverbindungen, nämlich Nifuroxazid und Pipemidsäure. Die in der Tabelle 1 verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
S.a.: Staphylococcus aureus ATCC 6538
S.p.: Streptococcus pyogenes NCTC 8198
P.a.: Pseudomonas aeruginose ATCC 9027
E.c.: Escherichia coli NCTC 8196
P.m.: Proteus mirabilis NCTC 8559
S.e.: Salmonella enteritidis NCTC 6676
S.b.: Shigella boydii NCTC 9328
Nif.: Nifuroxazid
Pip.: Pipemidsäure
T.M.: getesteter Mikroorganismus
Tabelle 1
B) Die bakteriostatische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ebenfalls an Mikroorganismen, insbesondere bezogen auf Gastroenteritis, untersucht.
Diese Untersuchung wurde in Müller-Hinton-Gelose durchge­ führt, wobei die getesteten Verbindungen in Dimethylsulfoxid in wachsenden Konzentrationen von 0,01 bis 100 µg gelöst waren (es wurde auch Kontrolldimethylsulfoxid bereitgestellt). Die verwendeten Stämme waren Vibrio Cholerae (3 Stämme jeweils aus Europa, Afrika und Kont.-Ost-Asien), Vibrio parahemolyticus,Vibrio alginolyticus, Aeromonas hydrophila Sobria und Salmonella. Die minimale Hemmkonzentration erwies sich für die 3 erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 0,5 und 1 µg für den Salmonellenstamm und zwischen 0,1 und 0,5 µg für die anderen Stämme, was eine starke bakterio­ statische Aktivität anzeigt.
C) Diese Untersuchung wurde durch einen in-vivo-Test an Gruppen von jeweils 10 Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen durchgeführt. Es wurden drei Dosierungen für jede Verbindung untersucht und der Urin jeder Gruppe wurde zur Bewertung der bakteriziden Wirkung auf Kulturen von Vibrio Cholerae Ogawa (10⁶ pro ml) an Müller-Hinton-Gelose, gesammelt. Die Aktivität wurde nach einer Inkubation von 24 Stunden bei 37°C durch den Durchmesser der Hemmung des Stammes in mm um den Einführungspunkt in die Gelose herum bewertet. Eine negative Kontrolle (Nifuroxazid) und eine positive Kontrolle (Pipemidsäure) wurden als Bezug verwendet. Die Dosierungen für die Mäuse lagen bei 0,5, 1 und 2,5 µg für die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 und bei 1, 2,5 und 5 µg für die Verbindung des Beispiels 3, die bei der vorausgehenden Untersuchung weniger aktiv erschien.
Bei dieser Untersuchung erwies sich die Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen als etwa 1 µg für die Ver­ bindungen der Beispiele 1 und 2 und als 1 bis 2,5 µg für die Verbindung des Beispiels 3.
Vergleichsversuche mit je einer Verbindung der GB-A-20 57 440 und der EP-A-00 78 362
Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt, die die Überlegenheit von erfindungsgemäßen Verbindungen über strukturell sehr ähnliche Verbindungen der GB-A-20 57 440 und der EP-A-00 78 362 zeigen.
Folgende Verbindungen wurden miteinander verglichen:
A) Verbindung 1:
1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1- ethyl-4-oxo-chinolin (Beispiel 1)
mit
Verbindung 2:
1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-7- (4-methyl)-piperazinyl-1-ethyl-4-oxo- chinolin (Beispiel 2 von GB-A-20 57 440),
und
B) Verbindung 3:
1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1- cyclopropylmethyl-4-oxo-chinolin (Beispiel 2)
mit
Verbindung 4:
1,4-Dihydro-3-carboxy-6-fluor-7-(4- methyl)-piperazinyl-1-cyclopropyl-4- oxo-chinolin (Beispiel 1 von EP-A-00 78 362).
In einem ersten Versuch wurde die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen 1 bis 4 entsprechend dem Verfahren des Kapitels A - Bakteriologie bestimmt.
Aus der folgenden Tabelle 2 ist ersichtlich, daß Verbindung 1 (Beispiel 1) bessere Resultate liefert als Verbindung 2 (Beispiel 2 der englischen Anmeldung) und Verbindung 3 (Beispiel 2) genauso gute wie die Verbindung 4 (Beispiel 1 der EP-A-00 78 362).
Tabelle 2
minimale Hemmkonzentration (µg/ml)
Ein zweiter Versuch zeigte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 3 gegenüber den bekannten Verbindungen 2 und 4 deutlich erhöhte Wirkstoffkonzentrationen im Blut und erheblich verbesserte Halbwertzeiten ergeben.
Für den Vergleichsversuch wurden vier Gruppen von Beagle- Hunden verwendet. Jede Gruppe enthielt 6 Hunde. Jeder Hund erhielt eine Dosis entsprechend 20 mg/kg Körpergewicht. Diese Dosis wurde in einer Gelatinekapsel gegeben.
Jedem Hund wurde aus der Vena saphena Blut zur Zeit der Gabe der Kapsel und außerdem zu den folgenden Zeiten ent­ nommen: 10, 20 und 30 Minuten, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 und 48 Stunden danach. Alle entnommenen Blutproben wurden durch HPLC analysiert.
In der folgenden Tabelle 3 sind die ermittelten Durchschnitts­ werte der vier Verbindungen aufgeführt.
Tabelle 3
Darreichung - Posologie
Bei der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form von Tabletten oder Gelatine-Kapseln, die 0,1 bis 0,5 g des aktiven Bestandteils pro Dosisein­ heit enthalten, zur oralen Verabreichung verwendet werden. Die übliche Dosierung beträgt 0,5 bis 2 g pro Tag.
Injizierbare Formen umfassen Fläschchen bzw. Ampullen von jeweils 0,1 g aktivem Bestandteil, der ohne besondere Vor­ kehrung vor der Injektion suspendiert wird.
Dosierung: 1 bis 3 Fläschchen pro Tag.

Claims (3)

1. 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxo-chinolinderivate der allgemeinen Formel worin R für steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise während 12 bis 24 Stunden, bei 70-95°C, in Dimethyl­ formamid, das 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor- 4-oxo-chinolin mit einem Überschuß von RX, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Anwesenheit von K₂CO₃ umsetzt und anschließend den erhaltenen Ester mit HCl unter Rückflußbedingungen hydrolysiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Ver­ bindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
DE19853516938 1984-05-11 1985-05-10 Chinolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Granted DE3516938A1 (de)

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