FI82688B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82688B FI82688B FI851774A FI851774A FI82688B FI 82688 B FI82688 B FI 82688B FI 851774 A FI851774 A FI 851774A FI 851774 A FI851774 A FI 851774A FI 82688 B FI82688 B FI 82688B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- quinoline
- cha
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
1 82688
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia kinoliini-johdoksia - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt aktiva kino 1inderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia kino 1iinijohdoksia, joiden kaava on: 0
F . C00H
Il (I>
Ti
F R
jossa R on C2H5, C2H4F, CH2“0-CH2-CH2“0H, CH2“^j t ci I , CH. -/ ) eller CH2—& y CH2^0/nO2 '-'
Cl Nämä yhdisteet kuuluvat melko tärkeään ryhmään kinoliini-johdoksia, joista eräiden tiedetään omaavan antibakteerisen aktiivisuuden, kun taas useimmat ovat täysin epäakt i i v i s i a . Tässä johdosryhmässä suoritetuissa erilaisissa tutkimuksissa on usein havaittu, että jos tuotteella, jolla on tietty substituentti määrätyssä asemassa, on antibakteerinen aktiivisuus, pienet muutokset substituent in laadussa tai asemassa yleensä johtavat täysin epäaktiivisiin tuotteisiin. Tästä syystä on täysin mahdotonta ennustaa, tuleeko jokin tietty yhdiste olemaan aktiivinen tai epäaktiivinen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan antibakteerinen teho hyvin suurta bakteerijoukkoa vastaan, tyypiltään 2 82688 joko gram-positiivisia tai gram-negatiivisia bakteereita vastaan.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan helposti valmistaa lähtemällä 2,4-di fluoriani li inistä. Tämä konden-soidaan dietyy1ietoksimetyleenimalonaatin kanssa, jolloin saadaan 1-(2,2-dietoksikarbonyyli-vinyyliamino)-2,4-difluo-ri-bentseeni. Tämä syklisoidaan lämmittämällä 1,4-dihydro- 3- etoksikarbonyyli-6,8-difluori-4-okso-kinoliiniksi, joka saatetaan reagoimaan yhdisteen RX (X on Cl, Br tai I) kanssa, mikä kiinnittää vastaavan R-ryhmän typpiatomiin. Lopuksi l,4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-6,8-difluori-l-R- 4- okso-kinoliini hydrolysoidaan käsittelemällä suolahapolla. Tämä keksinnön piiriin kuuluva,menetelmä voidaan havainnollistaa seuruavalla reaktiokaaviolla: c2h5ooc — c—cooc2h_ P_A w-f3 a. Il
Tl I p -v \ CH
+ C2H5°““CH=C 90-100 °C I I
c2h5o-!o —> γ-' h
P F
250-260eC
O V o F-f^V[V-cooc2H5 RX * K2co3 F-i/VAVC00C^5 yV DMF/70'95°C + w
Ti I h
FR F
3 82688
Kun saatu yhdiste käsitellään suolahapolla, saadaan yhdistettä I.
Keksinnön kohteena on siten erityisesti mainittujen yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa l,4-dihydro-3-etoksikar-bonyyli-6,8-difluori-4-okso-kinoliini saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yhdistettä RX (2-5 moolia yhdistettä RX yhtä kinoliinimoolia kohti 70 - 95°C:ssa 12-24 tunnin aikana dimetyyliformamidissa kaliumkarbonaatin läsnäollessa ja sen jälkeen hydrolysoidaan saatu 3-esteri HClrllä ref-luksointiolosu h teissä.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä: ESIMERKKI 1 R =
Sopivaan reaktoriin, joka oli varustettu lämmitys-, jäähdytys-ja sekoituslaitteillä, kaadettiin 152,5 ml (1,5 moolia) 2,4-difluorianiliinia ja 425 ml (2,1 moolia) dietyylietoksi-metyleenimalonaattia. Seosta lämmitettiin noin 3 tuntia 90 - 100°C:ssa poistamalla tyhjön avulla kondensaatiossa muodostuva etanoli. Tämä johti kiinteään tuotteeseen, joka käsiteltiin heksaanilla, pestiin, kiteytettiin heksaa-nista ja kuivattiin, jolloin saatiin 256,5 g (saanto 79,5 ίο) l-(2,2-dietoksikarbonyyli-vinyyliamino)-2,4-difluori-bentseeniä. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^14^15^4^2* 9 (1»17 moolia) tätä tuotetta kaadettiin reaktoriin, jossa oli 1 1 difenyylioksidia. Seosta refluk-soitiin 1 1/2 tuntia 265 - 270°C:ssa, minkä jälkeen sykli-soinnin aikana muodostunut etanoli poistettiin tyhjön avulla. Jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin jäännös, joka käsiteltiin bentseenillä ja sen jälkeen heksaanilla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Näin saatiin 239 g (saanto 80,7 ?ό) 1,4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-6,8-difluori-4-0kso-kinoliin ia. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C HQN0_Fo.
XL· 7 J L· 4 82688
Etyyliryhmä kiinnitettiin typpiatomiin siten, että 210 g (0,84 moolia) tätä tuotetta, 287 g (2,1 moolia) kaliumkarbonaattia ja 337 ml (4,2 moolia) etyylijodidia käsiteltiin 24 tuntia noin 90°C:ssa, kun mukana oli 1,5 1 dimetyy1iform-amidia. Dimetyyliformamidi poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen seos käsiteltiin 1 litralla vettä ja sekoitettiin noin 0°C:ssa. Saatu sakka pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen kiehuvasta isopropanolista.
Erottamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 220 g (saanto 93,2 %) l,4dihydro-3-etoksikarbonyyli-6,8-difluori-l-etyyli-4-oksokinoliinia. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ·
Vastaava happo saatiin käsittelemällä 210 g (0,74 moolia) tätä tuotetta 2N suolahapolla refluksoiden. Näin saatiin 179 g (saanto 95 %) 1,4-dihydro-3-karboksi-6,8-difluori-l-etyyli-4-okso-kinoliinia. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa yhd*ste ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin.
Muiden substituenttien suhteen käytettiin samaa menetelmää, mutta niiden valmistusta ei ole kuvattu yksityiskohtaisesti; vain lähtöaine ja tuotteiden ominaisuudet on annettu..
ESIMERKKI 2 R = C_H.F 1 "" 2 4 Lähtöaine RX oli CICH^-CH^F. Saanto 90,3 % (kondensointi) ja 96,2 % (hydrolyysi). Valkoinen jauhe, joka suli subli- moituen 268°C:ssa (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa C H FTN0_. Tämä yhdiste ei liukene 12 o 5 j veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin.
ESIMERKKI 3 R = CH2-0-CH2-CH2-0H
Lähtöaine RX oli käytännön syistä 3r-CH0-0-CH--CH_-0-CO ^ 2 2 2 \-/ 5 82688
Bentsoksiosa hydrolysoitiin yhdessä 3-esterin kanssa HC1-käsittelyn avulla. Saannot 56 % (kondensointi) ja 73,5 % (hydrolyysi). Valkoisen jauheen sulamispiste 218°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^23^1^2^5 · Tämä yhdiste ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksi-diin.
ESIMERKKI 4 R = CH2-^| Lähtöaine RX oli Br-CH0-/|. Saannot 67 % (kondensointi) \ ja 88,4 % (hydrolyysi). Valkoisen jauheen sulamispiste 204°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa ^4^11^2^3 ‘ Tämä yhdiste ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin.
E^I_HE_RKKI S R = R = CH2 _TjJ_ N02 ' or
Lähtöaine RX oli 3r-CH _jl l|_NO . Saannot 58 S
'2 (kondensointi) ja 77 % (hydrolyysi). Beigen värisen jauheen sulamispiste 210 - 215°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa C H F N 0 Tämä yhdiste l-> o L l o ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin. ESIMERKKI 6 R = ^ Lähtöaine RX oli 3r-CH_ \ Saannot 44 % (konden- 2 Λ_? 6 82688 sointi) ja 76 % (hydrolyysi). Valkoisen jauheen sulamispiste 241°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa Tämä yhdiste ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyy1isuifoksdiin.
Cl ESIMERKKI 7 * = CH2~^ ^
Cl
Cl Lähtöaine RX oli Jr—λ Saannot 50 % a-CH2-^^ .
i
Cl (kondensointi) ja 86,6 % (hydrolyysi). Valkoisen jauneen sulamispiste 272°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa Tämä yhdiste ei liukene veteen, mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin.
TOKSISUUS
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty per os tavanomaisilla menetelmillä rotilla ja hiirillä. LD^^-arvot olivat 1320 - 1940 mg/kg rotilla ja 910 - 1430 mg/kg hiirillä.
Tavanomaiset testit, joilla tarkistettiin mutageenisuus ja klastogeenisuus (Ames'in testi, mikrotumatesti ja lymfosyytti viljelmät ) olivat negatiivisia.
BAKTERIOLOGIA
A) Keksinnön mukaisten yhdisteiden bakterisidinen aktiivisuus on määritetty erilaisilla mikro-organismeilla jäljempänä kuvatulla tavalla.
Testattavien yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden sarjalai-mennukset valmistetaan BHI-liemeen (Brain Heart Infusion 7 82688
Broth (Oxoid CM225) kaksinkertaisina vaiheina 1000 yug/ml:sta 0,5 pg/ml: aan .
Testattavia organismeja viljellään tryptoni-soija-agarilla (TSA, Oxoid CM131) ja tarkistetaan niiden elävyys ja puhtaus. Sen jälkeen valmistetaan standardisoidut siirrosteet siirros-tamalla TSA-vinopinnat ja inkuboimalla 24 tuntia 37°C:Ssa. Saatu bakteerikasvu poistetaan sen jälkeen lisäämällä steriiliä fysiologista suolaliuosta ja ravistelemalla lasihelmien kanssa. Organismisuspensiot standardisoidaan niin, että saadaan 50 S transmissio 520 nM aallonpituudella SP600 spektrofotometrissä. Kalibrointikäyrät osoittavat g tämän vastaavan noin 10 pesäkettä muodostavaa yksikköä ml: ssa.
0,1 ml:lla näitä suspensioita siirrostetaan sen jälkeen jokainen yhdisteiden valmistettu sarjalaimennus BHI-liemessä.
Laimennussarjoja inkuboidaan sen jälkeen 24 tuntia 37°C:ssa ja sen jälkeen niistä tarkistetaan mediumin sameuden perusteella kasvu tai sen puuttuminen. Alhaisinta konsentraatiota, jossa testattu organismi ei kasva, pidetään tälle yhdisteelle yhdisteen pienimpänä estokonsentraationa (MIC).
Jokainen putki, jossa ei ole kasvua, siirrostetaan sen jälkeen vielä tryptoni-soija-agarma1joille ja inkuboidaan 24 tuntia 37°C:ssa. Tämän jälkeen maljoilta tarkistetaan, onko siirrostamiskohdissa kasvua vai ei. Testattavan yhdisteen sitä alhaisinta konsentraatiota, jossa ei ole kasvua tässä jatkoviljelmässä, pidetään pienimpänä mikrobisidisena konsentraationa (MMC). MIC ja MMC ilmoitetaan ^ug/ml:na.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa vertaamalla kahteen vertailuyhdisteeseen, joina on käytetty nitro-furoksatsidia ja pipemidiinihappoa. Taulukossa käytetyt lyhennykset tarkoittavat seuraavaa; 8 82688 S.a. : Staphylococcus aureus ATCC 6538 S.p. : Streptococcus pyogenes NCTC 8198 P.a. : Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 E.c. : Escherichia coli NCTC 8196 P.m. : Proteus mirabilis NCTC 8559 S.e. : Salmonella enteritidis NCTC 6676 S. b. s Shigella boydii NCTC 9328
Nif. : Nifuroksatsidi
Pip. : Pipemidiinihappo T. M. : Testattava mikro-organismi B) Keksinnön mukaisten yhdisteiden bakteriostaattinen aktiivisuus on myös tutkittu mikro-organismeja vastaan, erityisesti gasto-enteritin suhteen.
Tämä koe suoritettiin Mueller-Hinton'in geloosissa liuottamalla testattavat yhdisteet dimetyylisulfoksidiin (vertailuna dimetyylisulfoksidi) nousevat konsentraatiot 0,01 -100 ug. Käytetyt lajit olivat Vibrio Cholerae (3 kantaa vastaavasti Euroopasta, Afrikasta ja Conth-ltä-Aasiasta), Vibrio parahemolyEicus, Vibrio alginolyticus, Aeromonas hydrophila Sobria ja Salmonella. 7 keksinnön mukaisella yhdisteellä havaittiin pienimmän estokonsentraation olevan välillä 0,5 ja 1 ug Salmone1la-kanna 1la ja välillä 0,1 ja 0,5 /jg muille kannoille, mikä merkitsee voimakasta bakteriostaattista aktiivisuutta.
C) Tämä koe suoritettiin in vivo-testinä ryhmillä, joissa kussakin oli 10, noin 20 g painoista SlJISS-hiirtä. Keksinnön mukaiset yhdisteet annettiin oraalisesti. Jokaista yhdistettä kohti käytettiin kolme annosta. Virtsat jokaisesta ryhmästä kerättiin ja arvioitiin niiden bakterisidinen aktiivisuus Vibrio Cholerae Ogawa viljelmillä (106/ml) Mueller-Hinton1 in geloosilla. Inkuboitiin 24 tuntia 37°C:ssa, minkä jälkeen aktiivisuus arvioitiin kohdan, jossa lisäys geloosiin tehtiin, ympärillä olevan estovyöhykkeen halkaisija mm:nä.
5 82688
Vertailuina käytettiin negatiivista kontrollia (nifuroks-atsidi) ja positiivista kontrollia (pipemidiinihappo). Hiirille annetut annokset olivat 0,5, 1 ja 2,5 ^ig esimerkkien 1-5 yhdisteitä ja 1, 2,5 ja 5 esimerkkien 6 ja 7 yhdisteitä, jotka näyttivät olevan vähemmän aktiivisia esikokeessa.
Tässä kokeessa havaittiin keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden olevan noin 1 /jg esimerkkien 1-5 mukaisilla yhdisteillä ja välillä 1 ja 2,5 *jg esimerkkien 6 ja 7 mukaisilla yhdisteillä.
ANT AMISMUDTO - ANNOSTUS
Ihmisten hoidossa voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla gelatiinikapseleiden tabletteina, jotka sisältävät 0,1 - 0,5 g aktiivista ainesosaa annosyksikköä kohti oraalisessa antamistavassa. Tavallinen annostus on 0,5 - 2 g päivässä.
Injisoitaviin muotoihin kuuluvat läakepulloset, joissa kussakin on 0,1 g aktiivista ainesosaa. Suspendointi suoritetaan välittömästi ennen injisointia. Annostus: 1-3 pulloa päivässä.
1° 82688
TAULUKKO
i
Yhdiste T.M. S.a S.p. ?.a. E.c. P.r. 1 E.e. S.b.
i ____I_ MIC 8 1 500 4 500 50C 8
Uif . -S-:- MMC 8 1 500 4 ! 500 ! SCO 8 __I___|_i_
j j I
MIC | 2 4 ! 1 4 4 ! 4 4
Pio . ---!--1-- * | | : MMC | 250 125 16 4 j S! sj 4 | , > i MIC 32 16 ΐ 32 ci li 2 1 ! 1 -:-!--'--- MMC 32 32 ! 64 8 2 j 4 1 . | r MIC 4 32 8 32 4 48 2 ---j-,- MMC 8 32 8 32 8 j 3 | 16 i MIC 4 2 8 4 32 3 2 I 8 3 ---!- MMC 8 4 16 8 32 3 2 | 8 MIC 64 4 8 64 1 2 32 4 ------ MMC 64 4 16 64 2 4 32 MIC 16 8 2 64 16 125 j 32 5 ----!--!- MMC 64 32 2 64 22 125 32 MIC 8 16 4 64 8 4 3 6 -^^^- MMC 16 16 8 64 8 4 3 MIC 8 328 1 2 2 16 7 --1----- MMC 8 64 8 2 4 4 3 2
II
11 82688 US-patenteista 4.136.625 ja 4.264.604 sekä EP-kuulutus-julkaisusta 28698 tunnetaan keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa läheistä rakennetta olevia yhdisteistä, joilla on todettu antibakteerinen vaikutus. Seuraavassa esitetyistä vertai 1ukoetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on huomattavasti tehokkaampi kuin tunnetuista yhdisteistä rakenteellisesti lähinnä oleva yhdiste.
Verta i Juk okeet
Vertailukokeissa annettiin keksinnön mukaan valmistettua yhd istettä 1,4-di hyhdro-3-karboks i-6,8-di f 1uor i- 1-(2-f1uor i-etyy1i)-4-okso-kinoliinia (yhdiste A) sekä US-patentista 4.146.625 tunnettua yhdistettä 1,4-dihydro-3-karboksi-6,8-di f luori-7-metyy1i- 1-(2,2,2-tr if 1uorietyy1i)-4-okso-k ino 1i inia (yhdiste B).
Jokaiselta koiralta otettiin jalkavarren iholaskimosta veri-’ näyte ennen koeyhdisteiden annostusta sekä annostuksen jälkeen : 10, 20 ja 30 minuutin, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 ja 48 « tunnin kuluttua. Jokainen verinäyte analysoitiin korkeapaine-nestekromatografia 11 a. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Kunkin yhdisteen kohdalla taulukko t esittää yhdisteen plasmapitoisuutta eri aikaväleillä ja taulukko II esittää kunkin yhdisteen farmakologisia parametrejä.
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan saadun yhdisteen pitoisuus veressä on suurempi kuin vertailuyhdisteen. Lisäksi uuden yhdisteen puoliintumisaika on huomattavasti pidempi kuin tunnetun yhdisteen.
Yhdiste nro A
Taulukko I
i2 82688 PITOISUUDET (mg/1)
Aika koira 12 3456 10' < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 20' < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 30' . 2.16 5.22 0.08 6.34 0.05 11.38 1 h 11.34 11.11 0.12 12.47 0.06 20.53 " 2 h 30.41 24.59 21.23 40.87 29.18 50.53 3 h 33.27 26.70 29.13 39.68 41.72 54.52 4 h 30.47 29.28 38.02 47,82 44.20 51.25 6 h 23.72 58.14 37.15 29.25 40.66 41.06 8 h 18.74 43.16 30.43 17.73 30.44 35.75 10 h 13.18 20.60 22.17 10.81 21.71 26.12 12 h 13.93 15.89 19.64 18.46 11.07 23.25 24 h 7.79 17.95 19.48 12.44 12.56 11.54 48 h 2.35 9.42 5*.27 2.49 8.30 4.24 I__ i3 82688
Yhdiste nro A
Taulukko II
MAX MAX PUOLIINTU- KOEALA
PITOISUUS AIKA MISAIKA (cm2) koira mg/1_h_h_h x mg/ml 1 33.27 3 14.7 495.8 2 58.14 6 42.5 896.5 3 37.15 6 17.7 838.4 4 47.82 4 15.1 662.3 5 44.20 4 74.3 726.0 / 6 54.52 3 13.7 828.3 keskim. 45.85 4.33 29.7 741.2 O— 9.66 1.36 24.4 146.8 i4 82688
Yhdiste nro B Taulukko I
PITOISUUS (mg/1)
Aika koira 12 3456 10' < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 < 0.02 20' 1.2 < 0.02 < 0.02 0.2 0.1 0.6 30' 1.6 0.1 1.1 0.8 0.4 0.8 1 h 1.9 0.8 6.6 1.7 0.6 1.3 2 h 4.5 4.4 17.1 8.6 6.8 4.3 . 3 h 15.9 13.7 11.9 10.9 12.0 11.0 4 h 14.3 10.0 9.4 22.7 11.0 9.5 6 h 10.1 5.8 6.6 12.8 8.4 8.4 8 h 7.7 4.0 5.1 7.9 4.8 3.2 10 h 2.1 1.8 1.6 3.4 2.0 1.1 12 h 0.8 0.9 1.0 2.4 0.2 0.1 24 h 0.2 0.2 0.1 0.4 < 0.02 < 0.02 48 h < 0.02 < 0.02 < 0.02 0.1 < 0.02 < 0.02
Yhdiste nro B
Taulukko II
15 82688
MAX MAX PUOLIINTU- KOEALA
PITOISUUS AIKA MISAIKA (cm2)
Koira mg/1 h h h x mg/ml 1 15.9 3 4.9 93.2 2 13.7 3 5.3 67.0 3 17.1 2 4.9 84.0 4 22.7 4 6.8 128.5 5 12.0 3 5.6 68.0 6 11.0 3 6.5 57.6 keskim. 15.4 3 5.7 83.0 f-y— 4.2 0.6 0.8 25.7
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa terapauttisesti vaikuttavia kinoliini-johdoksia, joiden kaava on: 0 F —COOH (I) F R jossa R on CaH=, CaH4F, CHa-0-CHa-CHa-0H/ CHa-<^J , Cl , ch, —( \ tai CH, —V \ CH2-^o^N02 W
2 Y=/ ci tunnettu siitä, että l,4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-6,8-difluori-4-okso-kinoliini saatetaan reagoimaan yhdisteen RX, jossa X on Cl, Br tai I ja R on edellä esitetty, ylimäärän kanssa (2-5 moolia yhdistettä RX yhtä kinoliinimoolia kohti) 70 - 95°C:ssa 12 - 24 tunnin aikana dimetyyliformamidissa KaCOs:N läsnäollessa ja sen jälkeen hyrdolysoidaan saatu 3-esteri HCl:lla refluksointiolosuhteissa. 17 82688 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva kinolin-derivat med formeln 0 F COOH <I) F R där R är C2HS/ CaH*F, CH2-0-CH2-CH2-0H, CHa-<^J , Cl | I , CH,-V\ eller CH, — CH2-^O^no2 2 VV >=/ Cl • · kännetecknat därav, att 1,4-dihydro-3-etoxikarbo-: : nyl-6,8-difluor-4-oxo-kinolin omsätts med ett överskott av en förening RX, där X äe Cl, Br eller I och R är ovan definierad (2-5 mol av föreningen RX per mol kinolin) vid 70 - 95°C under 12 - 24 timmar i dimetylformamid i närvaro av K2C03 och därefter hydrolyseras den erhällna 3-estern med HCL under refluxbetingelser. ► · »· • ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412094A GB8412094D0 (en) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Quinoline derivatives |
| GB8412094 | 1984-05-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851774A0 FI851774A0 (fi) | 1985-05-06 |
| FI851774L FI851774L (fi) | 1985-11-12 |
| FI82688B true FI82688B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82688C FI82688C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=10560821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851774A FI82688C (fi) | 1984-05-11 | 1985-05-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782068A (fi) |
| JP (1) | JPS60246370A (fi) |
| AR (1) | AR240920A1 (fi) |
| AT (1) | AT391314B (fi) |
| BE (1) | BE902337A (fi) |
| CA (1) | CA1291136C (fi) |
| CH (1) | CH664363A5 (fi) |
| DE (1) | DE3516938A1 (fi) |
| DK (1) | DK163826C (fi) |
| DZ (1) | DZ779A1 (fi) |
| ES (1) | ES8603836A1 (fi) |
| FI (1) | FI82688C (fi) |
| FR (2) | FR2564094B1 (fi) |
| GB (2) | GB8412094D0 (fi) |
| HK (1) | HK57288A (fi) |
| IE (1) | IE58304B1 (fi) |
| IT (1) | IT1200472B (fi) |
| LU (1) | LU85876A1 (fi) |
| MA (1) | MA20427A1 (fi) |
| NL (1) | NL8501309A (fi) |
| NO (1) | NO167025C (fi) |
| OA (1) | OA08030A (fi) |
| PT (1) | PT80433B (fi) |
| SE (1) | SE463152B (fi) |
| SG (1) | SG23388G (fi) |
| ZA (1) | ZA853268B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2049652B1 (es) * | 1992-09-16 | 1994-10-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para la preparacion de un acido quinolin carboxilico. |
| RU2206564C1 (ru) * | 2002-03-07 | 2003-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146625A (en) * | 1976-07-16 | 1979-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants |
| US4264604A (en) * | 1977-07-01 | 1981-04-28 | Ciba-Geigy Corporation | Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS5653656A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Quinoline derivative and its preparation |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-05-11 GB GB848412094A patent/GB8412094D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-30 GB GB08510975A patent/GB2163742B/en not_active Expired
- 1985-05-01 ZA ZA853268A patent/ZA853268B/xx unknown
- 1985-05-02 LU LU85876A patent/LU85876A1/fr unknown
- 1985-05-02 BE BE0/214951A patent/BE902337A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 AR AR300284A patent/AR240920A1/es active
- 1985-05-06 FI FI851774A patent/FI82688C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-06 CH CH1912/85A patent/CH664363A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-06 MA MA20651A patent/MA20427A1/fr unknown
- 1985-05-08 DZ DZ850095A patent/DZ779A1/fr active
- 1985-05-08 NL NL8501309A patent/NL8501309A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-05-09 SE SE8502310A patent/SE463152B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-09 CA CA000481189A patent/CA1291136C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 IT IT20655/85A patent/IT1200472B/it active
- 1985-05-10 JP JP60098200A patent/JPS60246370A/ja active Granted
- 1985-05-10 FR FR8507075A patent/FR2564094B1/fr not_active Expired
- 1985-05-10 DK DK207985A patent/DK163826C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 FR FR8507074A patent/FR2563995B1/fr not_active Expired
- 1985-05-10 OA OA58592A patent/OA08030A/xx unknown
- 1985-05-10 DE DE19853516938 patent/DE3516938A1/de active Granted
- 1985-05-10 IE IE116185A patent/IE58304B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 PT PT80433A patent/PT80433B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 NO NO851868A patent/NO167025C/no unknown
- 1985-05-10 ES ES543014A patent/ES8603836A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 AT AT0143885A patent/AT391314B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-04 US US07/022,620 patent/US4782068A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-08 SG SG233/88A patent/SG23388G/en unknown
- 1988-07-28 HK HK572/88A patent/HK57288A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0221463A2 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0140116A1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR890000864B1 (ko) | 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법 | |
| FR2541278A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide benzoquinolizinecarboxylique, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| US4327101A (en) | Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals | |
| EP0119779A1 (en) | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids | |
| Dannhardt et al. | Anti-mycobacterial 7-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indolizin-5-ones | |
| FI82688C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat. | |
| US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
| SU1442075A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US4914110A (en) | Quinoline derivatives, their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
| NO853607L (no) | 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav. | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5395936A (en) | 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis | |
| JPH037674B2 (fi) | ||
| US3652585A (en) | 1-(phenyl lower alkyl)-4 5 6 7-tetrahydroindoles and methods of preparing same | |
| KR890000863B1 (ko) | 퀴날딘 유도체 | |
| US4568750A (en) | Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| KR840000522B1 (ko) | 퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| US4585868A (en) | Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid | |
| JPS62263157A (ja) | キノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |