DE3516938A1 - Chinolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Chinolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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DE3516938A1 DE19853516938 DE3516938A DE3516938A1 DE 3516938 A1 DE3516938 A1 DE 3516938A1 DE 19853516938 DE19853516938 DE 19853516938 DE 3516938 A DE3516938 A DE 3516938A DE 3516938 A1 DE3516938 A1 DE 3516938A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Chinolinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel.
Durch die Erfindung werden 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxo-chinoline bereitgestellt mit der Formel
COOH
F R
worin R für
CH
-J JJ-. NO2,
CH
oder CH
steht.
Diese Verbindungen gehören einer sehr wichtigen Gruppe von Chinolinderivaten an, wobei von einigen bekannt ist, daß sie eine antibakterielle Wirkung aufweisen, während die meisten von ihnen völlig inaktiv sind. Bei zahlreichen Untersuchungen,die an dieser Gruppe von Derivaten druchgeführt wurden,hat es sich gewöhnlich gezeigt, dass, wenn ein Produkt mit einem bestimmten Substituenten in vorbestimmter Stellung eine antibakterielle Wirkung besitzt, geringfügige Änderungen in der Natur oder in der Stellung
-3-
RS CAS 1O1
des Substituenten im allgemeinen zu vollständig inaktiven Produkten führen. Aus diesem Grunde ist es völlig unmöglich vorherzusagen, ob eine bestimmte Verbindung aktiv oder inaktiv ist. Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen antibakteriell wirksam gegen eine grosse Familie von Bakterien entweder Gram - positiver oder Gram negativer Natur ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht ausgehend von 2,4-Difluoranilin hergestellt werden. Dieses wird mit Diethylethoxymethylenmalonat kondensiert, was zu 1-(2,2-Diethoxycarbonyl-vinylamino)-2,4-difluor-benzol führt. Dieses wird durch Erwärmen zyklisiert unter Bildung von 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-chinolin, das mit RX (X ist Cl, Br oder I) umgesetzt wird, um die entsprechende Gruppe R an das Stickstoffatom zu binden. Schließlich wird das 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-1-R-4-oxo-chinolin durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Dieses Verfahren, das im Rahmen der Erfindung liegt, wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
C2H5OOC
C^H-O"""* CO ΙςΟ—CH=C
C3H5O— CO
90-1000C
C—COOC2H5
COOC2H5
RX + K3CO3
DMF/70-95°C
250-2600C
COOC2H
RS CAS 101
Die Chlorwasserstoffsäurebehandlung der erhaltenen Verbindung führt zur Verbindung I.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch ein Verfahren 5
zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht
während 12-24 Stunden bei 70 - 95°C, in Dimethylformamid, das 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-chinolin mit einem Überschuss von RX umzusetzen (2-5 Mol RX pro ein Mol Chinolin), in Anwesenheit von K CO , und anschließend den erhaltenen 3-Ester durch HCl unter Rückflussbedingungen zu hydrolysieren.
Schließlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammen-Setzungen, die mindestens ein 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1-R-4-oxo-chinolin-Derivat im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
20Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1 R = CH
25In einen geeigneten Reaktor, ausgerüstet mit Erwärmungs-, Kühl- und Rühreinrichtungen, wurden 152,5 ml (1,5 Mol) 2,4-Difluoranilin und 425 ml (2,1 Mol) Diethylethoxymethylenmalonat gegossen. Das Gemisch wurde bei 90 bis 1000C während etwa drei Stunden unter Evakuieren des bei der Kondensation
30auftretenden Ethanols, erwärmt. Dies führte zu einem festen Produkt das mit Hexan behandelt, gewaschen, aus Hexan kristallisiert und getrocknet wurde, unter Bildung von 356,5 g (Ausbeute 79,5%) 1 -(2,2-Diethoxycarbonyl-vinylamino)-2,4-difluor-benol. Die Elementaranalyse des Produktes stand
351η guter Übereinstimmung mit der Formel C H -NO F . 350 g (1,17 Mol) dieses Produkts wurden in einen Reaktor mit 1 1 Diphenyloxid gegossen. Das Gemisch wurde 1 1/2 Std. bei 265 - 2700C unter Rückfluss gehalten, worauf das während der
-5-
RS CAS 101
Zyklisierung erzeugte Ethanol evakuiert wurde. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur erhielt man einen Rückstand, der mit Benzol und anschließend mit Hexan behandelt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 239 g (Ausbeute 80,7 %) 1 ,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6 ,8-dif luor-4-oxo-chinolin, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C.J NO F stand.
Zur Fixierung einer Ethylgruppe an das Stickstoffatom wurden 210 g (0,84 Mol) dieses Produkts, 287 g (2,1 Mol) Kaliumcarbonat und 337 ml (4,2 Mol) Ethyljodid 24 Stunden bei etwa 9O0C in Anwesenheit von 1,5 1 Dimethylformamid behandelt. Nach dem Verdampfen des Dimethylformamids unter verringertem Druck, wurde das Gemisch mit 1 1 Wasser behandelt und bei
etwa 00C gerührt. Die resultierende Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol unter Sieden umkristallisiert. Nach der Abtrennung und dem Trocknen erhielt man 220 g (Ausbeute 93,2 %)1^-Dihydro-S-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-chinolin, dessen Elementar-
analyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C14H NO,F stand.
Zur Erzielung der entsprechenden Säure wurden 210 g (0,74 Mol) dieses Produkts mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluss behandelt. Man erhielt 179 g (Ausbeute 95%) 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-chinolin, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C,„H NO F. stand. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in
Dimethylsulfoxid löslich.
30
Für die anderen Substituenten wird das gleiche Verfahren verwendet; ihre Herstellung wird nicht detailliert beschrieben. Lediglich das Ausgangsmaterial und die Charakteristika der
Verbindungen werden angegeben.
35
Beispiel 2 R = C3H4F
Das Ausgangsmaterial RX war ClCH -CH F. Ausbeuten 90,3 %
-6-
RS CAS 101
(Kondensation) und 96,2 % (Hydrolyse) eines weissen Pulvers, das unter Sublimieren bei 2680C schmolz (Tottoli), dessen Analyse in genauer Übereinstimmung mit der Formel C12H-F NO
c stand. Diese Verbindung ist in Wasser und in Dimethylsulfb
oxid unlöslich.
Beispiel 3 R = CH2-O-CH2-CH2-OH
Das Ausgangsmaterial RX war Br-CH2-O-CH2-CH2-O-CO -(/ \^ ,
aus praktischen Gründen, und der Benzoxyrest wurde zusammen mit dem 3-Ester bei der HCl Behandlung hydrolysiert. Ausbeuten: 56 % (Kondensation) und 73,5 % (Hydrolyse) als weisses Pulver vom Fp 218°C (Tottoli), dessen Analyse in 1^ guter Übereinstimmung mit der Formel C..,H F NO stand. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in Dimethylsulfoxid löslich.
Beispiel 4 R = CH 2 '
Das Ausgangsmaterial RX war Br-CH9-XI. Ausbeuten: 67 %
(Kondensation) und 88,4 % (Hydrolyse) als weisses Pulver vom Fp 2040C (Tottoli), dessen Analyse in perfekter Überein-Stimmer mit der Formel C H F NO stand. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in Dimethylsulfoxid löslich.
0'
Das Ausgangsmaterial RX ist Br-CH2«l· 1^-NO2. Ausbeuten:
■Ό-·
58 % (Kondensation) und 77 % (Hydrolyse) als beiges Pulver vom Fp 210 - 215°C (Tottoli), dessen Analyse in perfekter Übereinstimmung mit der forme 1 C rIl 1''NO stand. Diese Vor-
I J O iCt £ *j
bindung ist in Wasser unlöslich, jedoch in Dimethylsulfoxid löslich.
8AD ORIGINAL
RS CAS 101
Beispiel 6
_Q _
R = CH.
Das Ausgangsmaterial RX ist Br-CH.
Ausbeuten
44 % (Kondensation) und 76 % (Hydrolyse) als weisses Pulver vom Fp 2410C (Tottoli), dessen Analyse in perfekter Übereinstimmung mit der Formel C H F NO stand. Diese Verbindung ist in Wasser und in Dimethylsulfoxid unlöslich.
Cl
Beispiel 7
R = CH
,[-Das Ausgangsmaterial RX ist
Cl-CH
Ausbeuten: 50 % (Kondensation) und 86,6 % (Hydrolyse) als weisses Pulver vom Fp 2720C (Tottoli), dessen Analyse in 2Q perfekter Übereinstimmung mit der Formel C17H Cl F NO stand, Diese Verbindung ist in Wasser und in Dimethylsulfoxid unlöslich.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde per os durch übliche Methoden an Ratten und Mäusen bestimmt. Die LD50 Werte lagen bei 1320 bis 1940 mg/kg bei der Ratte und bei 910 bis 1430 mg/kg bei der Maus.
Übliche Tests zur Untersuchung der Mutagenese und der Clastogenese waren negativ (Ames Test, Micronucleus Test und Lymphocytenkultüren).
35 Bakteriologie
A) die bakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an verschiedenen Mikroorganismen, wie nach-
-8-
RS CAS 101
stehend beschrieben, bestimmt.
Serienverdünnungen der Test- und Bezugsverbindungen werden
in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe (Oxoid CM225) in zweifach-5
Stufen von 1000 μg/ml bis herab zu 0,5 μg/ml bereitet.
Die Testorganismen werden an Trypton-Soja-Agar (TSA, Oxoid CM131) kultiviert und auf die Brauchbarkeit und Reinheit
untersucht. Standardisierte Animpfungen wurden anschließend 10
durch Animpfschlaufen von TSA und Inkubieren bei 370C während 24 Stunden hergestellt. Das resultierende Bakterienwachstum wird anschließend durch Zusatz von steriler Physiologischer Salzlösung und Schütteln mit Glasperlen entfernt. Die Suspensionen der Organismen werden dann standardisiert unter Bildung einer 50 % Transmission bei 520 nM an einem SP600 Spektrophotometer. Die Eichkurven zeigen eine Ausbeute von etwa 10 Kolonien bildenden Einheiten pro ml.
Gleiche Teile von 0,1 ml dieser Suspensionen wurden dann zum Animpfen jeder der bereiteten Serienverdünnungen der Verbindungen in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe verwendet.
Die Verdünnungsreihen werden bei 37°C während 24 Stunden
inkubiert und anschließend auf die Anwesenheit oder Abwesenheit von Wachstum untersucht, die sich durch die Trübung des Mediums zeigt. Die geringste Konzentration, die kein Wachstum des Testmikroorganismus zeigt, wird als minimale Hemmkonzentration (MIC) der Verbindung für diesen Organxsmus aufgezexchnet.
Jedes der Rohre, das kein Wachstum zeigt, wird dann auf Platten von Trypton-Soja-Agar subkultiviert und bei 370C während 24 Stunden inkubiert. Dann werden die Platten auf die Anwesenheit oder Abwesenheit von Wachstum an den Animpf punkten untersucht. Die geringste Konzentration der Testverbindung, die kein Wachstum an der Subkultur zeigt, wird als minimale microbiocide Konzentration (MMC) festge-
-9-
RS CAS
halten. MIC und MMC werden in ug/ml angegeben.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, im Vergleich mit denen für zwei Bezugsverbindungen, nämlich Nitrofuroxazid und Pipemidinsäure. Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
S.a. S.p. P.a. E.c. P.m.
S.b. Nif. Pip. T.M.
Staphylococcus aureus ATCC 6538 Streptococcus pyogenes NCTC 8198 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 Escherichia coli NCTC 8196 Proteus mirabilis NCTC 8559 Salmonella enteritidis NCTC 6676 Shigella boydii NCTC 9328 Nifuroxazid
Pipemidinsäure
getesteter Mikroorganismus
B) Die bakteriostatische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ebenfalls an Mikroorganismen, insbesondere bezogen auf Gastroenteritis, untersucht.
Diese Untersuchung wurde in Müller-Hinton-Gelose untersucht, wobei die getesteten Verbindungen in Dimethylsulf-25
oxid in wachsenden Konzentrationen von 0,01 bis 100 μg gelöst waren (es wurde auch Kontrolldimethylsulfoxid bereitgestellt) . Die verwendeten Stämme waren Vibrio Cholerae (3 Stämme jeweils aus Europa, Afrika und Kont.-Ost-Asien), Vibrio parahemolyticus, Vibrio alginolyticus, Aeromonas hydrophila Sobria und Salmonella. Die minimale Hemmkonzentration erwies sich für die 7 erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 0,5 und 1 μg für den Salmonellenstamm und zwischen 0,1 und 0,5 μg für die anderen Stämme, was eine starke bakteriostatische Aktivität anzeigt.
C) Diese Untersuchung wurde durch einen in vivo-Test an Gruppen von jeweils 10 Mäusen (SWISS) mit einem Gewicht von
-10-
RS CAS 101
etwa 20 g bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, durchgeführt. Es wurden drei Dosierungen für jede Verbindung untersucht und der Urin jeder Gruppe wurde zur Bewertung der bakteriziden Wirkung auf Kulturen von
6
Vibrio Cholerae Ogawa (10 pro ml) an Müller-Hinton-Gelose, gesammelt. Die Aktivität wurde nach einer Inkubation von 24 Stunden bei 370C durch den Durchmesser der Hemmung des Stammes in mm um den Einführungspunkt in die Gelose herum bewertet. Eine negative Kontrolle (Nifuroxazid) und eine
positive Kontrolle (Pipemidinsäure) wurden als Bezug verwendet. Die Dosierungen für die Mäuse lagen bei 0,5, 1 und 2,5 \xg für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 und bei 1, 2,5 und 5 μg für die Verbindungen der Beispiele 6 und 7, die bei der vorausgehenden Untersuchung weniger Aktiv er-
schienen.
Bei dieser Untersuchung erwies sich die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als etwa 1 μg für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 und als 1 bis 2,5 μg für
die Verbindungen der Beispiele 6 und 7.
Darreichung - Posologie
Bei der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Ver-
bindungen in der Form von Tabletten oder Gelatine-Kapseln, die 0,1 bis 0,5 g des aktiven Bestandteils pro Dosiseinheit enthalten, zur oralen Verabreichung verwendet werden. Die übliche Dosierung beträgt 0,5 bis 2 g pro Tag.
Injizierbare Formen umfassen Fläschchen bzw. Ampullen von jeweils 0,1 g aktivem Bestandteil, der ohne besondere Vorkehrung vor der Injektion suspendiert wird. Dosierung: 1 bis 3 Fläschchen pro Tag.
-11-
Verb. T.M. S.a S.p. P.a. E.c. P.m. S.e. S.b.
Nif. MIC 8 1 500 4 500 500 8
" Pip. MMC 8 1 500 4 500 500 8
1 MIC 2 4 1 4 4 4 4
2 MMC 250 125 16 4 8 8 4
3 MIC 32 16 32 8 1 2 1
4 MMC 32 32 64 8 2 4 1
5 MIC 4 32 8 32 4 4 8
6 MMC 8 32 8 32 8 8 16
7 MIC 4 2 8 4 32 32 8
MMC 8 4 16 8 32 32 • 8
MIC 64 4 8 64 1 2 32
MMC 64 4 16 64 2 4 32
MIC 16 8 2 64 16 125 32
MMC 64 32 2 64 32 125 32
MIC 8 16 4 64 8 4 8
MMC 16 16 8 64 8 4 8
MIC 8 32 8 1 2 2 16
MMC 8 64 8 2 4 4 32
-12-

Claims (3)

Patentanwälte · European Patent Attorneys Ahitz. Morf, Gritsdineder. von Wittgenstein. Postfach Xft »1 (N. XlHKI München Kd W. Abitz Dr luv D.F. Morf Dr Dipl -C hem M. Gritschneder Dipl-Phvv A. Frhr. von Wittgenstein Dr Dipl (hem. Postanschrift / Postal Address Postfach 86 01 (W D - 8(XK) München 86 10. Mai 1985 RS CAS 101 SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.) F-75016 Paris, Frankreich Chinolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Patentansprüche
1. Chinolinderivateder Formel
F R
worin R für C3H5, C3H4F,
■<■
-1-
München - Bogenhauscn
Poschingerxtraße 6
Telefon: (084) W 32 22
Telex: 23<W2(abitzd) Telefax (H & 111-automat):
(08V) 1W 40 37
Telegramm: CheminduN München
RS CAS 1
CH2 J J)- N0 2' CH2 —^ S oder CH2
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man während 12-24 Stunden, bei 70 - 95°C, in Dimethylformamid, das 1,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-chinolin mit einem Überschuss von RX (2-5 Mol RX pro ein Mol Chinolin), in Anwesenheit von K„CO umsetzt und anschließend den erhaltenen 3-Ester mit HCl unter Rückflußbedingungen hydrolysiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein 1,4-Dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-1-R-4-oxo-chinolin-Derivat im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
-2-
DE19853516938 1984-05-11 1985-05-10 Chinolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Granted DE3516938A1 (de)

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