DK163826B - 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater - Google Patents

1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater Download PDF

Info

Publication number
DK163826B
DK163826B DK207985A DK207985A DK163826B DK 163826 B DK163826 B DK 163826B DK 207985 A DK207985 A DK 207985A DK 207985 A DK207985 A DK 207985A DK 163826 B DK163826 B DK 163826B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
difluoro
dihydro
compounds
derivatives
Prior art date
Application number
DK207985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK207985A (da
DK163826C (da
DK207985D0 (da
Inventor
Andre Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of DK207985D0 publication Critical patent/DK207985D0/da
Publication of DK207985A publication Critical patent/DK207985A/da
Publication of DK163826B publication Critical patent/DK163826B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163826C publication Critical patent/DK163826C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i
DK 163826 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-di-hydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater.
5
Fra USA patentskrift nr. 4 327 101 kendes 1-ethyl og 1-(2-f luorethyl) -1,4-dihydro-3-carboxy-4-oxo-quinolinderi-vater der i modsætning til de ifølge opfindelsen omhandlede forbindelser er substitueret i 7-stillingen med en 10 methyl-gruppe.
Opfindelsen angår l,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, som har formlen: 15 0 \\
A A
F—{/ Y N— COOH
M l 1 20 L 1 i yv I i F R 25 hvori R betyder -C2H5, -C2H4F, -CH2~O-CH2-CH20H, -CH2 -^j
Cl
30 I
-ch2n°2'*ch2y
Cl 35 De omhandlede forbindelser tilhører en vigtig gruppe af quinolin-derivater, hvoraf nogle er kendt for at besidde antibakteriel aktivitet, medens de fleste af dem er fuld-
DK 163826B
2 stændige inaktive. Man har ved forskellige undersøgelser af denne gruppe af guinolin-derivater fundet, at dersom en forbindelse med en vis substituent i en fastlagt stilling er i besiddelse af antibakteriel aktivitet, vil 5 mindre ændringer i substituenter eller i stillingen i almindelighed føre til fuldstændig inaktive forbindelser.
Af denne grund er det umuligt af forudsige, hvorvidt en bestemt forbindelse vil være aktiv eller inaktiv. Det har nu vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende 10 opfindelse, som ikke har nogen substituent i 7-stillin-gen, udviser antibakteriel virkning over for mange forskellige bakterier, såvel af grampositiv art som af gramnegativ art. Det har endvidere vist sig, at den antibakteriel le aktivitet er kraftigere og opretholdes i længere 15 tid, end det er muligt med de fra USA patentskrift nr.
4 327 101 kendte forbindelser.
Yderligere har det vist sig, at man ved indgivelse af en dosis af en forbindelse ifølge opfindelsen opnår en meget 20 højere koncentration af aktivt stof i blodet end ved indgivelse af den samme dosis af forbindelser, der er kendt fra USA patentskrift nr. 4 327 101, ligesom forbindelserne ifølge opfindelsen har en meget længere halveringstid i blod end de kendte forbindelser.
25
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse lader sig let fremstille, idet man går ud fra 2,4-difluorani-lin. Denne forbindelse kondenseres med diethylethoxyme-thylenmalonat, hvilket fører til l-(2,2-diethoxycarbonyl-30 vinylamino)-2,4-difluorbenzen. Denne forbindelse cyclise- res ved opvarmning til dannelse af l,4-dihydro-3-ethoxy-carbonyl-6,8-difluor-4-oxyquinolin, som derpå omsættes med en forbindelse med formlen RX, hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og X betyder Cl, Br eller I hvorved 35 man knytter den tilsvarende R-gruppe til nitrogenatomet. Endelig hydrolyseres l,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-di-fluor-l-R-4-oxoquinolin-derivatet ved behandling med
DK 163826 B
3 saltsyre. Følgende reaktionsskema illustrerer fremstillingen af 1,4-dihydro-3~ethoxycarbonyl-6,8-difluor-l-R-4- oxyquinolin: 5 c2h5 OOC — c—cooc?h5 » r-Λ ' °Λ°~Τ r-A«
j + CnHcO—*CH = C 90-100°C
I 1 -> i _^ I j
1 ? r— NH
V 2 C-ΗςΟ— CO \/ { Z D j i i
15 F F
250-260°C
0 ^ 0 i λ 20 Fw/y^\_c00C2H5 RX+K2C°3 "/(I VC00CΛ
Γ 25 <-+ i I
Ij I DHF/70-95«C ^ Λ / W i :
25 F R
30 I ovennævnte formler har R den i krav 1 angivne betydning, og X betyder Cl, Br eller I.
Behandling med saltsyre af den således opnåede forbindel-35 se fører til den tilsvarende forbindelse med formlen (I).
DK 163826 B
4
Opfindelsen angår således ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig derved, at man i dimethylformamid ved 70-95 °C i 12-24 timer omsætter l,4-dihydro-3-5 ethoxy-carbonyl-6,8-difluor-4-oxoquinolin med et overskud af en forbindelse RX, hvor R har den i krav 1 anførte betydning, og X betyder Cl, Br eller I, såsom 2-5 mol RX pr. mol quinolin-forbindelse i nærvær af K^CO^, hvorpå man under tilbagesvaling hydrolyserer det således opnåede 10 1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-l-R-4-oxoquino- lin-derivat med HC1 til dannelse af en forbindelse med formel I.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er 15 ejendommelige ved, at de indeholder mindst ét 1,4-dihy-dro-3-carboxy-6,8-difluor-l-R-4-oxoquinolin-derivat ifølge krav 1 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
20 Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler: EKSEMPEL 1 R = I en reaktor, som var udestyret med organer til opvarm-25 ning, afkøling og omrøring, indførtes 152,5 ml (1,5 mol) 2,4-difluoranilin og 425 ml (2,1 mol) diethylethoxy-methylenmalonat. Blandingen blev opvarmet til 90-100 °C i ca. 3 timer, idet man fjernede den ethanol, som optrådte ved kondenseringen. Derved opstod et fast reaktionspro-30 dukt, som blev behandlet med hexan, vasket, omkrystalliseret i hexan og tørret til dannelse af 356,5 g (udbytte 79,5%) l-(2,2-diethoxycarbonyl-vinylamino)-2,4-difluor-benzen. Elementæranalyse af dette reaktionsprodukt viste god overensstemmelse med formlen Man hældte 35 350 g (1,17 mol) af dette produkt ind i en reaktor sammen med 1 liter diphenyloxid. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling ved 265-270 °C i 1,5 timer med påfølgende
DK 163826 B
5 evakuering af ethanolen, som var blevet dannet under cyc-liseringsprocessen. Man opnåede efter afkøling til omgivelsernes temperatur en inddampningsrest, som blev behandlet med benzen og derpå med hexan, tørret og omkry-5 stalliseret i methanol. Dette førte til 239 g (udbytte 80,7%) l,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxoqui-nolin, hvis elementær analyse viste god overensstemmelse med formlen C^2HgN03F2* 10 Til indføring af en ethylgruppe ved nitrogenatomet i qui-nolinringen 210 g (0,84 mol) behandledes dette reaktionsprodukt, 2,87 g (2,1 mol), med kaliumcarbonat og 337 ml (4,2 mol) ethyliodid i 24 timer ved ca. 90 “C i nærvær 1,5 1 dimethylformamid. Efter afdampning af dimethyl-15 formamid under reduceret tryk blev blandingen behandlet med 1 1 vand og omrørt ved ca. 0 °C. Det således opnåede bundfald blev vasket med vand, tørret og omkrystalliseret isopropanol i kogende tilstand. Efter adskillelse og tørring opnåede man 220 g (udbytte 93,2%) 1,4-dihydro-3-20 ethoxycarbonyl-6,8-difluor-l-ethyl-4-oxoquinolin, hvis elementær analyse viste god overensstemmelse med formlen C14H13N03F2·
Man behandlede til opnåelse af den tilsvarende syre 210 g 25 (0,74 mol) af dette reaktionsprodukt med 2N saltsyre under tilbagesvaling. Dette førte til 179 g (udbytte 95%) 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-l-ethyl-4-oxoquinolin, hvis elementære analyse viste god overensstemmelse med formlen ci2HgN03F2* Denne forbindelse er uopløselig i 30 vand, med opløselig i dimethylsulfoxid.
Til fremstilling af forbindelserne med formlen I med de øvrige substituenter ifølge krav 1 anvendte man den samme fremgangsmåde, hvorfor fremstillingen af disse forbindel-35 sen ikke vil blive beskrevet i detaljer. Der skal i det følgende kun angives udgangsmaterialet og karakteristika af de opnåede forbindelser med formlen I.
DK 163826 B
6
EKSEMPEL 2 R = _C2H4F
Udgangsmaterialet RX var C1CH2-CH2F. Udbytterne var 90,3% (kondenseringen) og 96,2% (hydrolyse) i form af et hvidt 5 pulver, som smeltede ved sublimering ved 268 °C (Tottoli), og hvis elementære analyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen C-^HgFgNOg. Denne forbindelse er uopløselig i vand og i dimethylsulfoxid.
10 EKSEMPEL 3 R = -CH2-0-CH2-CH2-0H
Udgangsmaterialet RX var Br-CH2-0-CH2-CH2-0-C0- \τ=/ af praktiske grunde, og benzoxy-andelen blev hydroliseret 15 sammen med 3-esteren ved behandling med HC1. Udbytterne var 56% (kondensering) og 73,5% (hydrolyse) i form af et hvidt pulver, som smeltede ved 218 °C (Tottoli), og hvis elementære analyse viste god overensstemmelse med formlen C13H11F2N<^5* Denne opfindelse er uopløselig i vand, men 20 opløselig i dimethylsulfoxid.
EKSEMPEL 4 R = -CHU- / ^ Λ
Udgangsmaterialet RX var Br-CH2 -/ . Udbytterne var 67% 25 ' (kondensering) og 88,4% (hydrolyse) i form af et hvidt pulver, der smeltede ved 204 °C (Tottoli), og hvis elementære analyse viste fuldstrændig overensstemmelse med formlen ci4HnF2N03* Denne forbindelse er uopløselig i 30 vand, men opløselig i dimethylsulfoxid.
EKSEMPEL 5 R = -CH2 N0 ° fj j]
Udgangsmaterialet RX var Br-CH«, 1} j| NO«,. Udbytterne
35 2 A0A
var 58% (kondensering) og 77% (hydrolyser) i form af et beigefarvet pulver, som smeltede ved 210-215 °C (Totto-
DK 163826 B
7 li), og hvis elementære analyse udviste en fuldstændig overensstemmelse med formlen ci5HgF2N2°6* Denne forbindelse er uopløselige i vand, men opløselig i dimethyl-sulfoxid.
EKSEMPEL 6 R = -CH2 ^
Udgangsmateriale RX var Br-CH2 'CD . Udbytterne 10 var 44% (kondensering) og 76% (hydrolyse) i form af et hvidt pulver, som smeltede ved 241 °C (Tottoli), og hvis elementære analyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen Ci4Hi6F2N®3* Denne forbindelse er uopløselig i vand og i dimethylsulfoxid.
15 Cl EKSEMPEL 7 R = -CH2 ^
Cl Cl 20
Udgangsmateriale RX var Cl-CH^ —/ . Udbytterne var
^1 III I
Cl 50% (kondensering) og 86,6% (hydrolyse) i form af et 25 hvidt pulver, som smeltede ved 272 °C (Tottoli), og hvis elementære analyse viste en fuldstændig overensstemmelse med formlen C^HgC^F^o^. Denne forbindelse er uopløselig i vand og i dimethylsulfoxid.
30 TOKSICITET
Man bestemte toksiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen per os under anvendelse af sædvanlige metoder og på rotter og mus. Værdierne for LDg0 var fra 1320 til 35 1940 mg/kg for rotter og fra 910 til 1430 mg/kg for mus.
DK 163826 B
8
De sædvanlige afprøvninger til kontrol af mutagenese og clastogenese (Ames test, micronucleus test og lymphocyt-kulturer) var negative.
5 BAKTERIOLOGI
A) Man bestemte den antibakterielle aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen over for forskellige mikroorganismer, således som det er beskrevet i det følgende.
10
Man fremstillede seriemæssige fortyndinger af forbindelser med formlen I, som skulle afprøves, samt af refe-renseforbindelser i en hj ernehj erteinfusionsvæske (Oxoid TM CM225) i dobbelttrin ud fra 1000 jig/ml og ned til 0,5 15 jig/ml.
Afprøvningsorganismerne blev dyrket på Trypton Soya Agar (TSA, Oxoid TM CM131) og afprøvet for levedygtighed og renhed. Derpå fremstillede man standardiserede inocula 20 ved at inoculere skråkulturer af TSA og inkubere ved 37 °C i 24 timer. Den derved opnåede bakterielle vækst blev derpå fjernet ved tilsætning af sterilt fysiologisk saltopløsning og rystning med glaskugler. Suspensionerne af organismerne blev derpå standardiseret, således at de 25 førte til 50% transmission ved 520 nM på et spektrofome-ter af typen SP600. Kalibreringskurver viste, at dette g førte til ca. 10 kolonidannende enheder pr. ml.
Aliquoteportioner på 0,1 ml af disse suspensioner blev 30 derpå anvendt til at inoculere hver af de tidligere fremstillede seriemæssige fortyndinger af de pågældende forbindelser i hjernehjerteinfusionsvæsken.
De forskellige serier af fortyndinger blev incuberet ved 35 37 °C i 24 timer og derpå inspiceret for tilstedeværelsen eller for fraværet af vækst, hvilket fremgik af det pågældende substrats uklarhedsgrad. Den laveste koncentra
DK 163826 B
9 tion, som ikke viste nogen vækst af afprøvnings-organismen, opnoteres som den minimale inhibitionskoncentration (MIC) for den pågøldende forbindelse over for den pågældende mikroorganisme.
5
Hver af de rør, der ikke viste nogen vækst, blev derpå videredyrket på plader af Trypton Soya Agar og inkuberet ved 37 °C i 24 timer. Pladerne blev derpå inspiceret for tilstedeværelsen eller fraværet af vækst på de punkter, 10 hvor inoculeringen havde fundet sted. Den laveste koncentration af den forbindelse, der skulle afprøves, som ikke viste nogen vækst ved videredyrkningen, opnoteres som den minimale mikrobiocide koncentration (MMC). Værdierne MIC og MMC er udtrykt i ug/ml.
15
De opnåede resultater er vist i den efterfølgende tabel I i sammenligning med resultaterne opnået for to referencer-forbindelser, nifuroxazid og pipemidinsyre. De i tabellen afvendte forkortelser har følgende betydning: 20 S.a. : Stabphylococcus aureus ATCC 6538 S.p. : Streptococcus pyrogenes NCTC 8198 P.a. : Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 E.c. : Escherichia coli NCTC 8196 25 P.m. : Proteus mirabilis NCTC 8559 S.e. : Salmonella enteritidis NCTC 6676 S.b. : Shigella boydii NCTC 9328
Nif. : Nifuroxazid
Pip. : Pipemidinsyre 30 T.M. : Afprøvet mikroorganisme.
På samme vis bestemte man den anti-bakterielle aktivitet af l,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluoro-7-methyl-l-ethyl-4-oxoguinolin, som kendes fra USA patentskrift nr.
35 4 327 101. Resultatet fra denne test vises i tabel II.
10
DK 163826 B
TABEL I
Forbindelse T.M. S.a. S.p. P.a. E.c. P.m. S.e. S.b.
MIC 8 1 500 4 500 500 8 5 Nif. -------- MIC 8 1 500 4 500 500 8 MIC 2 4 1 4 4 4 4
Pip.-------- MMC 250 125 16 4 8 8 4 MIC 32 16 32 8 1 2 1 10 !-------- MMC 32 32 64 8 2 4 1 MIC 4 32 8 32 4 4 8 2-------- MMC 8 ' 32 8 32 8 8 16 15 MIC 4 2 8 4 32 32 8 3 -------- MMC 8 4 16 8 32 32 8 MIC 64 4 8 64 1 2 32 4 -------- MMC 64 4 16 64 2 4 32 20 MIC 16 8 2 64 16 125 32 5 -------- MMC 64 32 2 64 32 125 32 MIC 8 16 4 64 8 4 8 5-------- MMC 16 16 8 64 8 4 8 25--------- MIC 8 32 8 1 2 2 16 7-------- MMC 8 64 8 2 4 4 32
TABEL II
30 _t t ( t t t [ . |
Forbindelse T.M. S.a. S.p. P.a. E.c. P.m. S.e. S.b.
l,4-dihydro-3-carboxy- MiC 8 32 16 32 2 4 4 6,8-dif luoro-7-methyl--------------—- l-ethyl-4-oxoquinolin MMc 16 32 16 32 2 8 8 35
DK 163826 B
11 B) Den bakteriostatiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er ligeledes blevet afprøvet over for mikroorganismer, som i særlig grad er bragt i relation til gastro-enteritis.
5
Dette eksperiment blev gennemført i såkaldt Mueller -Hilton gelatine, idet man opløste de forbindelser, der skulle afprøves, i dimethylsulfoxid (der indgik en kontrolprøve af dimethylsulfoxid) i stigende koncentration 10 fra 0,01 til 100 ug pr. mg/ml. De anvendte stammer var Vibrio Cholerae (3 stammer henholdsvis fra Europa, Afrika og Sydøstasien), Vibrio parahemolyticus, Vibrio alginoly-ticus, Aeromonas hydrophila Sobria samt Salmonella. Man fandt den minimale inhiberende koncentration for de 7 15 forbindelser ifølge opfindelsen, som værende mellem 0,5 og 1 ug pr. mg/ml over for Salmonella stammen og mellem 0,1 og 0,5 ug pr. mg/ml for de øvrige stammer, hvilket antyder en kraftig bakteriostatisk aktivitet.
20 C) Dette eksperiment blev gennemført med en afprøvning in vivo på hold på hver 10 SWISS mus, som vejede ca. 20 g, og som blev fodret peroralt med forbindelserne ifølge opfindelsen. Man anvendte 3 doseringer for hver forbindelse, og man opsamlede urinen for hver gruppe af dyr til 25 bedømmelse af deres baktericide aktivitet over for kul- £ turer af Vibrio Cholerae Ogawa (10° pr. ml) under anvendelse af Mueller - Hinton gelatine. Aktiviteten blev bedømt efter 24 timers inkubering ved 37 °C under anvendelse af diameteren i mm af inhiberingen af den pågældende 30 stamme omkring det punkt, hvor den var introduceret i gelatinen. En negativ kontrolforbindelse (Nifuroxazid) og en positiv kontrolforbindelse (Pipemidinsyre) blev anvendt som referensemateriale. De til musene indgivne doseringer var på 0,5, 1 og 2,5 ug/g for forbindelserne i 35 overensstemmelse med eksemplerne 1 til 5, samt 1, 2,5 og 5 ug/g for forbindelserne ifølge eksemplerne 6 og 7, som forekom at være mindre aktive i det forudgående eksperi-
DK 163826 B
12 ment.
I det nærværende eksperiment måltes den effektive dosis (EDj.q) af forbindelserne ifølge opfindelsen som værende 5 ca. 1 ug/g for forbindelserne ifølge eksemplerne 1-5 mellem 1 og 2,5 ug/g for forbindelserne ifølge eksemplerne 6 og 7.
Pharmacologi (sammenligning) 10 D) De farmakologiske parametre blodkoncentration og halveringstid for den aktive forbindelse blev målt. Den aktive forbindelse var enten en forbindelse ifølge opfindelsen (forbindelse A og C) eller en forbindelse, der 15 kendes fra den til grund for opfindelsen liggende kendte teknik (forbindelse B).
Til eksperimentet benyttedes 3x6 Beaglehunde. De aktive forbindelser blev administreret i gelatinekapsler og hver 20 hund fik en dosis i forhold til sin kropsvægt på 20 mg/kg.
Hundene fik tappet blod fra saphenousvenen på indgivelsestidspunktet og igen på følgende tider regnet fra ind-25 givelsestidspunktet: 10, 20, 30 minutter, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 og 48 timer. Hver blodprøve blev analyseret med HPL chromatografi.
Aktiv forbindelse 30 A: (ifølge opfindelsen) 1.4- dihydro-3-carboxy-6,8-difluoro-l-ethyl-4-oxo-quinolin 35 B: (kendt fra US patentskrift nr. 4 327 101) 1.4- dihydro-3-carboxy-6,8-difluoro-7-methyl-l-ethyl-4-oxo-quinolin 13
DK 163826 B
C: (ifølge opfindelsen) 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-quinolin 5 Resultaterne vises i tabellerne for hver enkelt forbindelse.
Tabellerne III viser plasmakoncentrationen af testforbindelsen målt på de førnævnte tider efter indgivelse.
10
Tabellerne IV viser den maksimale koncentrtion af de aktive forbindelse i blodet, tidspunktet for den maksimale koncentration (max. tid), halveringstiden og det eksperimentelle målte areal af kurven viser variationen af kon-15 centrationen af den aktive forbindelse i blod over tidsforløbet (eksperimentelt areal).
Testresultaterne viser at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse (forbindelse A og C) har en meget hø-20 jere koncentration i blodet end forbindelsen fra den nær-mestliggende teknik (forbindelse B). Koncentrationen af forbindelserne A og C ligger ca. en faktor 3 højere end forbindelse B.
25 Resultaterne viser også at halveringstiden for forbindelserne A og C er meget længere end for forbindelse B. Halveringstiden for forbindelse A er således omtrent en faktor 9 længere end for forbindelse B og halveringstiden for forbindelse C er omtrent en faktor 5 længere end for 30 forbindelse B.
35
DK 163826 B
14
Forbindelse A
TABEL III
Tid Plasmakoncentration (i mg/1) 5 Hund 1 2 3 4 5 6 10' <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 20' <0,02 1,65 0,26 0,03 0,16 1,33 30' 0,07 12,50 3,33 0,04 3,28 5,08 10 lh 7,92 36,50 21,64 0,04 12,24 17,74 2 h 26,54 38,85 24,07 43,86 42,74 33,38 3 h 42,24 53,19 20,83 48,15 20,90 71,25 4 h 53,22 54,95 41,86 46,10 26,49 53,95 15 6 h 37,45 49,56 51,05 30,09 38,17 36,66 8 h 24,49 33,34 28,46 20,73 24,00 30,74 10 h 18,60 30,54 26,47 16,38 14,59 25,76 12 h 11,75 25,25 20,49 12,79 12,81 19,86
MV
24 h 10,08 25,05 16,55 15,00 11,88 22,44 48 h 5,96 10,82 6,38 9,35 7,09 11,78 25 30 35
Forbindelse A
TABEL IV
DK 163826B
15
Halve- Eksperimen- 5 Max. Max. rings- talt areal
Hund Koncentration tid tid (cin ) (mg/1) (h) (h) 1 53,22 4 36 653 2 54,95 4 27 1108 3 51,05 6 21 873 4 48,15 3 57 707 5 42,74 2 30 697 15 6 71,25 3 39 1071 gennemsnit 53,56 3,7 35 851,5 o 9,7 1,36 12,5 199,3 20 25 30 35
Forbindelse B
TABEL III
DK 163826 B
16
Tid Plasmakoncentration (i mg/1) 5 Hund 1 2 3 4 5 6 10' <0,02 2,2 <0,02 <0,02 1,3 0,5 20’ 2,4 5,2 1,5 <0,02 4,5 3,4 30' 2,6 8,1 3,2 1,2 6,3 4,1 10 lh 14,0 10,0 11,5 5,9 9,1 12,8 2 h 14,6 21,6 15,2 17,5 14,7 16,7 3 h 15,0 21,4 16,3 18,2 15,9 15,5 4 h 12,5 16,2 13,5 15,4 10,1 13,1 15 6 h 10,8 7,4 11,6 13,1 8,9 10,2 8 h 6,6 5,2 7,1 10,2 5,1 7,4 10 h 3,1 2,8 3,3 4,3 2,3 2,6 20 12 h 1,6 1,4 1,7 2,5 1,2 1,4 24 h 0,6 0,36 0,8 1,0 0,4 0,6 48 h <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 25 30 35
Forbindelse B
TABEL IV
DK 163826 B
17
Halve- Eksperimen- 5 Max. Max. rings- talt greal
Hund Koncentration tid tid (cin ) _(mg/1)_(h) (h)_ 1 15,0 3 4,3 130 2 21,6 2 3,5 150 3 16,3 3 4,1 125 4 18,2 3 3,8 120 5 15,9 3 3,9 100 15 6 16,7 2 4,5 110 gennemsnit 17,3 2,7 4,0 122 o 2,4 0,5 0,4 17,2 20 25 30 35
Forbindelse C
TABEL III
DK 163826 B
18
Tid Plasmakoncentration (i mg/1) 5 Hund 1 2 3 4 5 6 10' <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 20' <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 30' 2,16 5,22 0,08 6,34 0,05 11,38 10 lh 11,34 11,11 0,12 12,47 0,06 20,53 2 h 30,41 24,59 21,23 40,87 29,18 50,53 3 h 33,27 26,70 29,13 39,68 41,72 54,52 4 h 30,47 29,28 38,02 47,82 44,20 51,25 15 6 h 23,72 58,14 37,15 29,25 40,66 41,06 8 h 18,74 43,16 30,43 17,73 30,44 35,75 10 h 13,18 20,60 22,17 10,81 21,71 26,12 12 h 13,93 15,89 19,64 18,46 11,07 23,25 24 h 7,79 17,95 19,48 12,44 12,56 11,54 48 h 2,35 9,42 5,27 2,49 8,30 4,24 25 30 35
Forbindelse C
TABEL IV
DK 163826 B
19
Halve- Eksperimen- 5 Max. Max. rings- talt |real
Hund Koncentration tid tid (cm ) h x mg/ml (mg/1) (h) (h) 1 33,27 3 14,7 495,8 10 2 58,14 6 42,5 896,5 3 37,15 6 17,7 838,4 4 47,82 4 15,1 662,3 5 44,20 4 74,3 726,0 15 6 54,52 3 13,7 828,3 gennemsnit 45,85 4,33 29,7 741,2 σ 9,66 1,36 24,4 146,8 20 25 30 35
DK 163826B
20
UDFØRELSESFORM - POSOLOGI
Ved behandling af mennesker kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse foreligge som tabletter eller ge~ 5 latinekapsler indeholdende 0,1 - 0,5 g aktiv forbindelse med formlen I pr. enhedsdosering til brug ved peroral indgift. Sædvanlig posologi er 0,5 - 2 g pr. døgn.
Udførelsesformer til indsprøjtningsbrug inkluderer ampul-10 ler på hver 0,1 g af den aktive forbindelse med formlen X, som skal bringes i suspension umiddelbart før indsprøjtningen finder sted. Posologi: 1-3 ampuller pr. dag.
15 20 25 30 35

Claims (3)

10. A f-A Ύ γ- cook i i b p \A / γ K » ] ! F R hvori R betyder -C2h5, C2h4f, -CH2-0-CH2-CH20H, -CH2~^ 20 Cl I! 1 *—\ j b ^ ~CH _i> L NO,-CH _/ x eller:-.CH9—g \\ 25 '</ ^1 Cl
2. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydro-3-30 carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivaterne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i dimethylformamid ved 70-95 °C i 12-24 timer omsætter l,4-dihydro-3-ethoxy-carbonyl-6,8-difluor-4-oxoguinolin med et overskud af en forbindelse RX, hvor R har den i krav 1 angivne betydning 35 og X betyder Cl, Br eller I, såsom 2-5 mol RX pr. mol quinolin-forbindelse, i nærvær af K^CO^, hvorpå man under tilbagesvaling hydrolyserer det således opnåede 1,4- 22 DK 163826 B dihydro-3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-l-R-4-oxoquinolinderivat med HC1 til dannelse af en forbindelse med formlen I.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst ét l,4-dihydro-3-carboxy- 6,8-difluor-l-R-4-oxoquinolin-derivat ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel excipiens eller et bærestof. 10 15 20 25 30 35
DK207985A 1984-05-11 1985-05-10 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater DK163826C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8412094 1984-05-11
GB848412094A GB8412094D0 (en) 1984-05-11 1984-05-11 Quinoline derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK207985D0 DK207985D0 (da) 1985-05-10
DK207985A DK207985A (da) 1985-11-12
DK163826B true DK163826B (da) 1992-04-06
DK163826C DK163826C (da) 1992-09-14

Family

ID=10560821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK207985A DK163826C (da) 1984-05-11 1985-05-10 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4782068A (da)
JP (1) JPS60246370A (da)
AR (1) AR240920A1 (da)
AT (1) AT391314B (da)
BE (1) BE902337A (da)
CA (1) CA1291136C (da)
CH (1) CH664363A5 (da)
DE (1) DE3516938A1 (da)
DK (1) DK163826C (da)
DZ (1) DZ779A1 (da)
ES (1) ES543014A0 (da)
FI (1) FI82688C (da)
FR (2) FR2563995B1 (da)
GB (2) GB8412094D0 (da)
HK (1) HK57288A (da)
IE (1) IE58304B1 (da)
IT (1) IT1200472B (da)
LU (1) LU85876A1 (da)
MA (1) MA20427A1 (da)
NL (1) NL8501309A (da)
NO (1) NO167025C (da)
OA (1) OA08030A (da)
PT (1) PT80433B (da)
SE (1) SE463152B (da)
SG (1) SG23388G (da)
ZA (1) ZA853268B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2049652B1 (es) * 1992-09-16 1994-10-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para la preparacion de un acido quinolin carboxilico.
RU2206564C1 (ru) * 2002-03-07 2003-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146625A (en) * 1976-07-16 1979-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants
US4264604A (en) * 1977-07-01 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5653656A (en) * 1979-10-05 1981-05-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd Quinoline derivative and its preparation
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA853268B (en) 1985-12-24
FI851774L (fi) 1985-11-12
FR2563995B1 (fr) 1987-07-31
IE851161L (en) 1985-11-11
HK57288A (en) 1988-08-05
SE463152B (sv) 1990-10-15
DK207985A (da) 1985-11-12
ATA143885A (de) 1990-03-15
DE3516938A1 (de) 1985-11-14
ES8603836A1 (es) 1986-01-01
PT80433B (pt) 1987-08-19
CA1291136C (en) 1991-10-22
FR2564094B1 (fr) 1986-12-19
SE8502310L (sv) 1985-11-12
DZ779A1 (fr) 2004-09-13
GB8510975D0 (en) 1985-06-05
NO167025C (no) 1991-09-25
US4782068A (en) 1988-11-01
IT1200472B (it) 1989-01-18
NL8501309A (nl) 1985-12-02
DK163826C (da) 1992-09-14
GB8412094D0 (en) 1984-06-20
AR240920A1 (es) 1991-03-27
SE8502310D0 (sv) 1985-05-09
CH664363A5 (fr) 1988-02-29
FI82688B (fi) 1990-12-31
GB2163742A (en) 1986-03-05
NO851868L (no) 1985-11-12
SG23388G (en) 1988-07-15
IT8520655A0 (it) 1985-05-10
GB2163742B (en) 1987-09-23
DE3516938C2 (da) 1989-10-26
DK207985D0 (da) 1985-05-10
OA08030A (fr) 1987-01-31
LU85876A1 (fr) 1986-01-14
ES543014A0 (es) 1986-01-01
FR2564094A1 (fr) 1985-11-15
FI82688C (fi) 1991-04-10
NO167025B (no) 1991-06-17
PT80433A (en) 1985-06-01
FR2563995A1 (fr) 1985-11-15
MA20427A1 (fr) 1985-12-31
IE58304B1 (en) 1993-09-08
AR240920A2 (es) 1991-03-27
FI851774A0 (fi) 1985-05-06
JPH0354936B2 (da) 1991-08-21
BE902337A (fr) 1985-09-02
JPS60246370A (ja) 1985-12-06
AT391314B (de) 1990-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4359578A (en) Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
PT93413A (pt) Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO834094L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer
GB2147581A (en) Quinolones
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
DK163826B (da) 1,4-dihydro-3-carboxy-6,8-difluor-4-oxoquinolin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater
NO885426L (no) Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
JPH02191257A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
SU1442075A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
NO853607L (no) 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav.
US4914110A (en) Quinoline derivatives, their preparation and therapeutic compositions containing the same
EP0339406A1 (en) Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
JPH037674B2 (da)
EP0387877A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agent containing the same
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
NO883545L (no) Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli
JPH0368863B2 (da)
CS277016B6 (en) Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed