CS277409B6 - Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli - Google Patents
Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS277409B6 CS277409B6 CS867833A CS783386A CS277409B6 CS 277409 B6 CS277409 B6 CS 277409B6 CS 867833 A CS867833 A CS 867833A CS 783386 A CS783386 A CS 783386A CS 277409 B6 CS277409 B6 CS 277409B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dihydro
- oxoquinoline
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 29
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- BJUDJYXQSBLEIA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F BJUDJYXQSBLEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LMOANZHDQSNEII-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=1N1CCNCC1 LMOANZHDQSNEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- UVPAOMFBMNZWTA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F UVPAOMFBMNZWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- VSPMPXLOUWFGBD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F VSPMPXLOUWFGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWCQSVMLPKYPBQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[3-(fluoromethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=1N1CCNC(CF)C1 JWCQSVMLPKYPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJYQZXJVPYSUNO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F AJYQZXJVPYSUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZGZNEIHSDIMDE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QZGZNEIHSDIMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWODVZFUVVPZEC-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylamino)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F JWODVZFUVVPZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOVRVQKZJFVRJG-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(NC(=O)C)=C(F)C=1N1CCN(C=O)CC1 DOVRVQKZJFVRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJWDASPKPSXBRE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(2-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CNCCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F MJWDASPKPSXBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- XCZVUYHYUDYNCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(N3CC(C)NCC3)=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 XCZVUYHYUDYNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- IJMWPCSFRUDKFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CCNCC3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IJMWPCSFRUDKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQSPDURPSNCNK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=1N1CCNCC1 ITQSPDURPSNCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWOIZPHDYQMYKC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F SWOIZPHDYQMYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTODOKXXPWUUHE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(1,4-diazepan-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=1N1CCCNCC1 WTODOKXXPWUUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000203022 Acholeplasma laidlawii Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQUWYKFIPTWUPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5-(ethoxycarbonylamino)-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(=O)OCC)C(=O)C=2C(NC(=O)OCC)=C(F)C=1N1CCNC(C)C1 HQUWYKFIPTWUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WRVQFYLHOZQHFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CC1CNCCN1C(C)=O WRVQFYLHOZQHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZQODMEQCIHNK-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(NC(=O)C)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 MQZQODMEQCIHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGTWNFABGYIBM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F WVGTWNFABGYIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWFNDMVIJBZIX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(2,3-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C)NCCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F GVWFNDMVIJBZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFLPXGMKOHOCH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CNC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F BFFLPXGMKOHOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKFDIVJCQTQGO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class CC1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F ZNKFDIVJCQTQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFLPXGMKOHOCH-BDAKNGLRSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-[(2s,5r)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F BFFLPXGMKOHOCH-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- CRNDXEVHWDPJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C(N)C(F)=C1N1CCNCC1 CRNDXEVHWDPJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQWPLKXNQOVLO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)=O)C(C)CN1C1=CC(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1 WOQWPLKXNQOVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204028 Mycoplasma arginini Species 0.000 description 1
- 241001539537 Mycoplasma arginini ATCC 23838 Species 0.000 description 1
- 241000544264 Mycoplasma buccale Species 0.000 description 1
- 241000754030 Mycoplasma hominis ATCC 23114 Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241000202894 Mycoplasma orale Species 0.000 description 1
- 241000202889 Mycoplasma salivarium Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HREKGMYVJBVEOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5-(ethoxycarbonylamino)-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C(=O)C=2C(NC(=O)OCC)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 HREKGMYVJBVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRCNSBMXWWOJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNC(C)C1 BCRCNSBMXWWOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFBKJLYZUFZMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 BOFBKJLYZUFZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010267 two-fold dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány chinolinové deriváty obecného
vzorce I, kde Z znamená aminoskupinu nebo
atom halogenu, Ri. znamená atom vodíku,
methylovou nebo ethylovou skupinu, R2 znamená
atom vodíku nebo methylovou nebo fluormethylovou
skupinu, R3 a R4jsou stejné nebo
rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou
skupinu, n je číslo 1 nebo 2 a Y znamená
atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5
atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné
soli, způsoby jejich přípravy a farmaceutické
prostředky vhodné k potírání bakteriálních
infekcí, které obsahují sloučeniny vzorce I Jako
účinnou složku.
Description
Předložený vynález se týká nových chinolinových derivátů, které mají velmi vysokou antibakteriální účinnost, způsobů přípravy těchto sloučenin a farmaceutických přípravků, které je obsahuj í.
Sloučeniny podle vynálezu jsou chinolinové deriváty obecného vzorce I
kde Z znamená aminoskupinu nebo atom halogenu,
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou nebo fluormethylovou skupinu,
Rg a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 1 nebo 2 a
Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo soli těchto sloučenin. .
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být soli sloučenin obecného vzorce i s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi. Soli sloučenin podle vynálezu jsou soli odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná; od organických kyselin jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina šůavelová, kyselina jantarová, kyselina methausulfonová, kyselina maleinová, kyselina malonová nebo glukonová; od kyselých aminokyselin jako je kyselina aspartová nebo glutamová; kovů (např. sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, zinku nebo stříbra); organických bází jako je dimethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, nebo benzylamin; od bázických aminokyselin jako je lysin nebo arginin.
Estery sloučenin obecného vzorce I nejen substituované nebo nesubstituované alifatické estery, zejména nižší alkylestery s 1 až 5 atomy uhlíku jako jsou methyl- nebo ethylestery, ale také estery, které mohou být alespoň částečně převedeny na sloučeniny obecného vzorce I chemickou hydrolýzou nebo enzymatickou hydrolýzou in vivo, jako jsou acetoxymethylestery, pivaloyloxy methylestery, ethoxykarbonyloxyathylestery, cholinové estery, aminoethylestery (např. dimethylaminoethyl nebo 1-piperidinylethylestery) 5-indanylové estery, ftalidylové estery a hydroxyalkylestery (riapř. 2-hydroxyethyl nebo 2,3-dihydrodroxypropylestery).
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich estery a soli těchto sloučenin jsou zde souhrnně označovány jsou sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat jako hydráty. Tyto hydráty jsou rovněž zahrnuty do sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují rovněž takové sloučeniny, které mají asymetrické uhlíkové atomy v piperazinovém kruhu v poloze 7 a existují tak v opticky aktivných formách. Zahrnují tedy D isomery, L isomery a jejich směsi.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají dva asymetrické atomy uhlíku v piperazinovém kruhu v poloze 7 a mohou proto existovat jako stereoisomery mající různou konfiguraci (cis nebo transforma). Tyto stereoisomery a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty mezi sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceutická účinnost sloučenin bude popsána dále.
Japonská zveřejněná patentová publikace č. 174367/1983 (jejíž abstrakt je uveden v Derwent .World Patent Index, č. 83-823272) uvádí, že sloučeniny obecného vzorce (10)
(10) kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, vykazují antibakteriální účinnost. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají nicméně vyšší antibakteriální účinnost, než známé sloučeniny uvedené výše.
Jihoafrický zveřejněný popis patentu č. 8502369 uvádí následující sloučeniny obecného vzorce (11)
Popis neuvádí cyklopropylovou skupinu ve významu substituentu R ve vzorci 11.
Evropská zveřejněná přihláška vynálezu č. 172651 popisuje sloučeniny následujícího obecného vzorce 12
Popis neuvádí piperazinylovou skupinu ve významu substituentu Z v obecném vzorci 12.
US patent č. 4556658 popisuje sloučeniny následujícího obecného vzorce 13 . ' 0 T- .
Nicméně tyto sloučeniny nemají aminoskupinu v poloze 5 chinolinového kruhu, jak je zřejmé ze vzorce 13.
Předmětem vynálezu je připravit nové chinolinové deriváty obecného vzorce I, které mají vysokou antibakteriální účinnost vůči Gram-pozitivním a Gram-negativním bakteriím, jejich estery a farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího esteru nebo farmaceuticky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.
Vynález se dále týká způsobů léčení bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů, které zahrnují podíní sloučenin nebo farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Tyto a další aspekty vynálezu budou blíže popsány v následujícím popise.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny.
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl) -l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 1) vzorce
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7(3,5-dimethyl-l-piperazinyl/1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 2) vzorce: .,
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 3) vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl) -l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 4) vzorce:
•o*
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina'5) vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-fluormethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 6) vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2,3-dimethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl“6,8-difluor-7-(4-methyl-l-homopiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
l-Cyklopropyl-5,6,8-triufluor-7-(1-piperazinyl-l,4-dihydro-4
-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
>
l-Cyklopropyl-5,6,8-truflour-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
l-Cyklopropyl-5,6,7-triuflour-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4
-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina vzorce:
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antibakteriální účinnost a široké antibakteriální spektrum v testech in vitro. Dále tyto sloučeniny vykazují vynikající protiinfekční účinek in vivo vůči topickým a systematickým infekcím způsobeným Grampozitivními a Gram-negativními bakteriemi.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vyjinající anti-mykoplazmovou účinnost.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou popsány dále.
A. Substituční reakce piperazinovými deriváty. .
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí karboxylové kyseliny nebo jejího esteru (výhodně C-^-C^lkylesteru) následujícího obecného vzorcell
(II) kde Z znamená aminoskupinu nebo atom halogenu, X je atom halogenu a Y je atom vodíku nebo alifatická skupina, s tou podmínkou, že když Z znamená atom halogenu, Y znamená atom vodíku, se sloučeninou následujícího obecného vzorce III
kde R-p R2, R3, R4 a n mají význam uvedený pod vzorcem I.
Příklady atomů halogenu ve významu substituentu X ve vzorci II jsou atomy fluoru, chloru nebo bromu.
Tato reakce může být provedena mícháním výchozích sloučenin vzorců II a III při 10 až 180 °C po dobu 10 minut až 24 hodin v inertním rozpouštědle. Příklady tohoto inertního rozpouštědla zahrnují alkoholy jako je ethanol, ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin a voda.
Obecně se výše uvedená reakce provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny ’ za použití výchozí sloučeniny obecného vzorce III v množství ekvivalentním nebo ve slabém přebytku vztaženo na výchozí sloučeninu obecného vzorce III. Je-li to žádoucí, výchozí sloučenina vzorce III může být použita v přebytku a pak slouží jako akceptor kyseliny. Příklady akceptorů- kyseliny jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný,triethylamin, pyridin a pikolin.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III použité v této reakci, mohou být, je-li to žádoucí použity v chráněné formě a po reakci se chránící skupina odstraní běžným způsobem. Chránící skupina musí být taková skupina, která nenaruší strukturu sloučenin vznikajících při uvedené reakci. Běžnými skupinami jsou chránící skupiny používány v chemii peptidů, aminocukrů, nukleových kyselin nebo beta-laktamových sloučenin; tyto sloučeniny mohou být použity v postupu podle vynálezu.
Aminochránící skupiny mohou být odštěpeny solvolýzou (včetně hydriolýzy) nebo redukcí podle vlastností chránící skupiny.
Specifickými příklady chránících skupin vhodných pro odštěpení solvolýhzou jsou acylové skupiny jako je formyl, acetyl a trifluoracetyl; substituované nebo nesubstituované alkoxykarbonylové skupiny jako je ethosykarbonyl, terč, butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-methosybenzyloxykarbonyl a beta -(p-toluensulfo-nyl) ethoxykarbonyl; tritylová skupina, trimethylsilylová skupina, o-nitrofenylsulfenylová skupina, difenylfosfinylová skupina a tetrahydropyranylová skupina.
Reakce se provádí v rozpouštědle při 0 až 150 °C za přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru jako je kyselina nebo báze.
Příklady těchto kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; organické kyseliny jako je kyselina octová, triufluoroctová, kyselina, mravenčí kyselina, a toluensulfonová kyselina; Lewisovy kyseliny jako je bromid boritý a chlorid hlinitý. Příklady bází jsou hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a draselný; alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný a ethoxid sodný; a octan sodný. Obvykle se použije jako rozpouštědlo voda. Podle charakteru sloučenin mohou být použita i jiná rozpouštědla jako ethanol, dioxan, ethylenglykoldimethylether, benzen nebo octová kyselina, nebo směsi těchto rozpouštědel mezi sebou a vodou.
Příklady chránících skupin, které mohou být odstraněny redukcí zahrnují arylsulfonylové skupiny jako je p-toluensulfonyl; methylovou skupinu substituovanou fenylem nebo benzyloxyskupinou jako je benzyl, trityl nebo benzyloxymethyl; arylmethoxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonyl a p-methoxybenzyloxykarbonyl; halogenethoxykarbonylové skupiny jako je beta, beta, betatrichlorethoxykarbonyl a beta-jodethoxykarbonylová skupina.
Při této reakci je možno použít různých reakčních podmínek podle vlastností chránících skupin, které mají být odštěpeny. Například se provádí působením vodíku v interním rozpouštědle při 10 až 60 °C za přítomnosti katalyzátoru jako je platina, palladium nebo Raney-nikl; nebo se působí kovovým sodíkem v kapalném amoniaku při -50 až -20 °C; nebo působením kovu jako je zinek v kyselině octové nebo v alkoholu jako je methanol. Příklady rozpouštědel pro katalytickou redukci zahrnují ethylenglykoldimethylether, dioxan, dimethylformamid, ethanol, octan ethylnatý a kyselinu octovou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny postupem popsaným v referenčním příkladu 1 nebo 2 nebo odpovídajícími postupy.
B. Aminační reakce
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí karboxylové kyseliny nebo jejího esteru (výhodně C1-C5 alkylesteru) následujícího obecného vzorce IV
kde Rlz R2 , R3 , R4 , X, Y an mají výše uvedený význam, s amoniakem.
Tato rekace se provádí stykem výchozí sloučeniny obecného vzorce IV s amoniakem po dobu 1 až 50 hodin při teplotě 50 až 150 °C v inertním rozpouštědle, například v alkoholu jako je ethanol, pyridinu, dimethylformamidu nebo vodě, výhodně v zatavené trubici.
Tato reakce se provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny za použití amoniaku v ekvivalentním množství, nebo ve slabém přebytku, vztaženo na výchozí sloučeninu obecného vzorce IV. Obecně, jestliže se amoniak použije v přebytku, slouží také jako akceptor kyseliny. Místo amoniaku mohou být použity soli jako je octan amonný.
V rekaci použité sloučeniny obecného vzorce IV mohou být, jeli to žádoucí, použity v chráněné formě - chráněny skupinami uvedenými výše v reakci A, a po reakci se chránící skupiny odštěpí běžným způsobem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou být připraveny výše uvedenou reakcí A.
C. Odštěpení 5-aminochránících skupin
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny solvolýzou (také hydrolýzou) nebo redukcí sloučenin následujícího obecného vzorce V
Ϊ-HHL 0
kde W znamená chránící skupinu aminoskupiny a R-l , R2, R3, R4 a Y mají výše uvedený význam.
Příklady chránících skupin aminoskupiny W ve vzorci V zahrnují alkylové skupiny jako je formyl, acetyl a trifluoracetyl; alkoxykarbonylové skupiny jako je ethosykarbonyld a benzyloxykarbonyl; substituované methylové skupiny jako je benzyl a benzhydryl, a benzyloxyskupinu.
Tato reakce se provádí některým z postupů uvedených výše v reakci A pro odtranění chránící skupiny aminoskupiny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V, která se použije v té to reakci, může být použita ve formě chráněné některou z chránících skupin uvedených u reakce A a chránící skupina se odstraní běžným způsobem po, nebo současně s uvedenou reakcí.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou nové sloučeniny a mohou být připraveny postupy popsanými v referenčních příkladech 3a 5 dále uvedených, nebo postupy v podstatě s němí shodnými. ·
Jestliže sloučeniny připravené podle vynálezu výše uvedenými způsoby, jsou estery, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I hydrolýzou esterové skupiny běžným způsobem. Je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I mohou být esterifikovány obvyklým způsobem na estery sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceuticky vhodné sole nebo estery sloučenin obecného vzorce I nebo jejich esterů mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce I nebo jejich esterů, s kyselinami, nebo reakcí sloučenin obecného vzorce I a bázemi nebo solemi kovů. Kyseliny vhodné pro vytvoření soli zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu maleinovou, kyselinu malonovou, kyšelinu glukonovou, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou. Báze, nebo soli kovů vhodné pro vytvoření solí zahrnují například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, chlorid zinečnatý, síran zinečnatý, dusičnan zinečnatý a dusičnan stříbrný.
Sloučeniny podle vynálezu připravené výše uvedenými způsoby se izolují a čistí běžnými způsoby a podle podmínek izolace a čištění, mohou být získány ve formě soli nebo volné kyseliny. Tyto mohou být vzájemně převedeny na sloučeniny podle vynálezu v uvedených formách.
Stereoisomery (cis a trans formy) sloučenin podle vynálezu mohou být izolovány běžnými metodami, jako je frakční krystalizace nebo chromatografie. Je možné . pro přípravu sloučenin podle vynálezu, které mají cis nebo trans konfiguraci, provádět reakci A za použití výchozích sloučenin obecného vzorce III, které mají cis nebo trans konfiguraci.
Opticky aktivní isomery sloučenin podle vynálezu mohou být odděleny známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich estery a soli těchto sloučenin, jsou nové sloučeniny. Sloučeiny obecného vzorce I a jejich soli jsou zvláště cenné jako antibakteriální činidla, mající vysokou antibakteriální účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být použity nejen jako léčiva pro lidi a živočichy, ale také jako léčiva pro ryby, zemědělské chemikálie a ochranné prostředky pro potraviny. Estery sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž vhodné jako cenný výchozí materiál pro syntézu sloučenin obecného vzorce I. Jestliže se estery mohou snadno transformovat in vivo na sloučeniny obecného vzorce I, mohou vykazovat odpovídající účinek a jsou také vhodné jako antibakteriální činidla.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom halogenu, jsou cenné jako výchozí látky pro sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená aminoskupinu. Tyto také vykazují vynikající antibakteriální účinnost, nízkou toxicitu, dobrou absorpční schopnost a dobrou metabolickou stabilitu a jsou vhodné jako antibakteriální činidla podávaná orálně nebo injekčně.
Jestliže se sloučeniny podle vynálezu · používají jako antibakteriální činidla pro lidi, je vhodné je podávat v dávce od 5 mg do 5 g na den jednou nebo několikrát denně, ačkoliv se dávka může měnit podle věku, tělesné hmotnosti a symptomů pacienta, způsobu podání atd. Sloučeniny mohou být podávány orálně nebo parenterálně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v získané práškové formě, ale běžně se podávají ve formě farmaceutických prostředků spolu s farmaceuticky vhodnými přísadami. Příklady těchto farmaceutických přípravků jsou tablety, roztoky, kapsle, granule, jemné granule, pelety, prášky, sirupy, injekce a masti. Tyto prostředky se připraví běžnými postupy. Přísady pro orální podání jsou přísady používané běžně při přípravě farmaceutických přípravků, které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, jako je škrob, mannitol, krystalická celulóza, CMC Na, voda, ethanol, atd. Přísady pro injekce jsou přísady běžně pro injekce používané, jako je voda, isotonický roztok chloridu sodného, roztok glukózy a roztoky pro transfuze.
Výše uvedené kapalné přípravky a masti mohou být také použity pro lokální ošetření v oto-rhino-laryngologii nebo oftalmologii.
Následující příklady ilustrují blíže způsob výroby sloučenin podle vynálezu.
Referenční příklad 1 l-Cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Čísla reakčních stupňů uvedená dále jsou shodná s čísly uvedenými ve schématu.
1) Směs známých sloučenin, ethylpentafluorbenzoylacetátu (J. Org, Chem., 35, 930 (1970) (25 g), ethylortomramenčanu (20 g), a acetanhydridu (23 g) se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a nechá reagovat s cyklopropylaminem (5,1 g) za vzniku ethyl-2-pentafluorbenzoyl-3-cyklopropylaminoakrylátu (28 g), t.t. 89 °C.
2) Výše uvedená sloučenina (28 g) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a nechá reagovat se 60% hydridem sodným (3,85 g) při teplotě místnosti za vzniku ethyl-l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (18,4 g) t.t. 170 až 171 °C.
3) Výše uvedená sloučenina (10 g) se hydrolyzuje varem ve směsi ledové kyseliny octové (60 ml), vody (500 ml) a koncentrované kyseliny sírové (7 ml) po dobu 30 minut za vzniku 1-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (8,7 g), t.t. 181 až 182 °C.
Referenční příklad 2
5-Amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Čísla reakčních stupňů uvedená dále jsou shodná s čísly uvedenými ve schématu.
1) Směs ethyl-l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-
-oxo-chinolin-3-karboxylátu (28,2 g) připravená v referenčním příkladu 1 (2), benzylaminu (9,8 ml) bezvodového uhličitanu draselného (23,6 g) a acetonitrilu (140 ml) se zahřívá na 100 až 110 °C 1 hodinu za vzniku ethyl-5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7,
-8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (21,4’ g), který se rekrystalizuje z ethanolu, t.t. 134 až 135 °C.
2) Výše uvedená sloučenina (20 g) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a ethanolu (150 ml) a hydrogenolyzuje se za přítomnosti 5% palladia na uhlí (0,5 g) za vzniku ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karbosylátu (14,1 g), který se rekrystalizuje ze směsi chloroformethanol, t.t. 236 až 237 °C. ·
3) Směs výše uvedené sloučeniny (12,6 g) , kyseliny octové (80 ml), vody (50 ml) a koncentrované kyseliny sírové (9 ml) se zahřívá na 100 až 100 °C 40 minut za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (11,1 g), která se rekrystalizuje ze směsi chloroformu a ethanolu, t.t. 294 až 295 °C.
Příklad 1
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její hydrochlorid:
Čísla reakčních stupňů uvedených dále odpovídají číslům v tomto schématu.
1) Směs 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (1,25 g), 2-methylpiperazinu (2,0 g) a pyridinu (13 ml) se zahřívá na 105 až 110 °C 1 hodinu za míchání. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se suší. Po odpaření chloroformu se ke zbytku přidá ethanol. Výsledné krystaly se odfiltrují a rekrystalizují ze směsi chloroformu a ethanolu, získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7(3-methy-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (1,4 g), t.t. 251 až 253 °C.
2) Výše uvedená sloučenina (700 mg) se rozpustí ve 20% kyselině chlorovodíkové (7 ml) a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Přidá se ethanol ke zbytku a výsledné krystaly se odfiltrují a rekrystalizuj í ze směsi vody a ethanolu, získá se 5-amino-l-cyklopropyl -6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin -3-karboxylová kyselina jako hydrochlorid (425 mg), t.t. >300 °C.
Příklad 2
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-!,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Stejným postupem jako v příkladu 1 (1), se směs 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, cis-2,6-dimethylpiperazinu a dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 24 hodin za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro -4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 258 až 260 °C.
Příklad 3
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její hydrochlorid:
/2/
Čísla reakčních stupňů uvedených dále odpovídají číslům uvedeným v tomto schématu.
1) Stejným způsobem jak v příkladu 1 (1) se směs 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, piperazinu a dioxanu refluxuje 5 hodin za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 263 až 264 °C.
2) Výše uvedená sloučenina se zpracuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (2) za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako hydrochloridu, t.t. > 300 °C
Příklad 4
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) se směs 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, 1-methylpiperazinu a xylenu refluxuje 3 hodiny, získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dlhydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 254 až 255 °C.
Příklad 5
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Směs 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, 1-ethylpiperazinu a acetonitrilu se refluxuje 5 hodin. Po ochlazení se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí vodou a rekrystalizují s ethanolu za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 236 až 237 °C.
Příklad 6
Stejným způsobem jako v příkladu 5 se připraví následující sloučeniny.
a) 5-Amino-l-cyklopeopyl-6,8-difluor-7-(3-fluormethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 237 až 238 °C.
b) 5-Amino-l-cyklopropyl-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-2,3-
-dimethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, t.t. 250 až 252 °C (rozkl.)
c) 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-7- (trans-2,5-dimethyl-lpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 235 až 238 °C.
d) 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 230 až 233 °C.
e) 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-homopiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 245 až 248 ’C.
Příklad 7
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4dihydro-4-oxhochinolin-3-karboxylová kyselina jako hydrochlorid:
čísla dále uvedených reakčních Stupňů odpovídají číslům ve výše uvedeném schématu.
1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) s tou výjimkou, že se použije l-acetyl-2-methylpiperazin místo 2-methylpiperazinu,se získá 7- (4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-5-amino-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 258 až 260 °C.
2) Směs výše uvedené sloučeniny, 20% vodného hydroxidu sodného a ethanolu se refluxuje 12 hodin. Reakční směs se zpracuje s aktivním uhlím a pH se upraví na hodnotu 1 až 2 10% kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení se vzniklé krystaly odfiltrují a rekrystalizují ze směsi voda ethanol za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako hydrochloridu, t.t. > 300 °C.
Příklad 8
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-l-piperazinylj -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Čísla reakčních stupňů odpovídají číslům ve výše uvedeném schématu.
1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1), se směs 5-amino-lcyklopropyl-6,7,8-ttrifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, l-ethoxykarbonyl-3-methyl-piperazinu a dimethylsulfoxid míchají při 150 °C 2 hodiny za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-piperazinyl)l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 220 až 225 °C.
2) Výše uvedená sloučenina se hydrolyzuje stejným způsobem, který je popsán v příkladu 7(2) a pak se reakční směs neutralizuje. Vzniklé krystaly se odfiltrují a rekrystalizují z acetynitrilu za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 224 až 226 °C.
Příklad 9
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Čísla reakčních stupňů uvedených dále odpovídají číslům ve výše uvedeném schématu.
1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) s tím, že se použije 1-benzylpiperazinyl místo 2-methylpiperazinu, se získá 5-aminol-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-1,4-di-hydro -4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2) Výše uvedená sloučenina se katalyticky redukuje za přítomnosti 5% palladia a uhlí se získá 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7”
-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 263 až 264 °C.
Příklad 10
100¾¾
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina jako hydrochloric!: . ·
COOK /2/
Čísla reakčních stupňů uvedených dále odpovídají číslům uvedeným v tomto schématu.
1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) s tou výjimkou, že se použije ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4oxochonolin-3-karboxylát místo 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, získá se ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát. t.t. 132 až 134 °C.
2) Výše uvedená sloučenina se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 7 (2) za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako hydrochloridu, t.t. > 300 °C.
Příklad 11 · l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Směs l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (910 mg), 2-methylpiperazinu (320 mg) a pyridinu (10 ml) se míchá při 80 °C 1 hodinu. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku se zbytek rozpustí ve zředěném vodném amoniaku a zpracuje s aktivním uhlím. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pH se upraví na hodnotu 7 až 8. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší, získá se l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-di.hydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (810 mg), t.t. 235 až 237 °C. .
Příklad 12
Stejným způsobem jako v příkladu 11 se získají následující sloučeniny: ‘
a) l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 208 až 213 °C.
b) l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 256 °C.
Příklad 13
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Směs l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl )-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylove kyseliny (150 ml) a 28% vodný amoniak (15 ml) se zahřívají na 100 °C 48 hodin v Zatavené trubici. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Směs se extrahuje chloroformem. Po vysušení se extrakt odpaří a zbytek se rekrystalizuje ze směsi chloroformu a ethanolu, získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (93 mg), t.t. 251 až 253 °C.
Příklad 14
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Stejným způsobem jako v příkladu 13, se nechá reagovat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-kárboxylová kyselina s amoniakem v ethanolu v zatavené trubici za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 263 až 264 °C.
Příklad 15
5”Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Stejným způsobem jako v příkladu 13 se nechá reagovat 1cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro -4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina s amoniakem v dimethylformamidu v zatavené trubici za vzniku 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 254 až 255 °C.
Referenční příklad 3
5-Benzylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl )-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Směs l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (1,0 g), benzylaminu (420 mg) a pyridinu (5 ml) se zahřívá na 100 až 110 °C po tři hodiny. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Po přidání vody ke zbytku se směs okyselí 10% kyselinou octovou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší a odpaří. Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsí ethanol-ether za vzniku 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (730 mg), t.t. 132 až 133 °C.
Příklad 16
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8,difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Směs 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin -3- karboxylové kyseliny (700 mg), 5% palladia na uhlí (0,2 g), kyseliny octové (10 ml) a ethanolu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po 30 minut v proudu vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po přidání vody ke zbytku se pH směsi upraví na hodnotu 8 vodným amoniakem. Výsledné krystaly se odfiltrují; získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (510 mg), t.t. 254 až 255 °C.
Referenční příklad 4
Ethyl-l-cyklopropyl-5-ethoxykarbonylamino-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát:
. Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1), se nechá reagovat ethyl-1-cyklopropyl.5-ethoxykarbonylamino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-ocxochinolin-3-karboxylát· (t.t. 189 až 190 °C) s 2-methyl -piperazinem za vzniku ethyl-l-cyklopropyl-5-ethoxykarbonyl-6,8difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu.
Příklad 17
5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina jako hydrochlorid: ·
Směs ethyl-l-cyklopropyl-5-ethoxykarbonylamino-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, 20% vodný hydroxid sodný a ethanol se refluxují 12 hodin. Reakční směs se zpracuje s aktivním uhlím a pH se upraví na hodnotu 1 až 2 10% kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují a rekrystalizují ze směsi voda-ethanol za vzniku hydrochloridu 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3methyl-l-pieprazil)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. > 300 °C.
Referenční příklad 5
5-Acetylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina:
Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1), se nechá reagovat 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (t.t. 247 až 248 °C) s 1-formylpiperazinem za vzniku 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 18
Hydrochlorid 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-dif ludr.-7- (1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny:
5-Acetylamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 17. Získá se hydrochlorid 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t. > 300 °C.
Příklad 19
Ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát:
5-Amino-“l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina se suspenduje v absolutním ethanolu. K suspenzi se přidá koncentrovaná kyselina sírová a směs se zahřívá za míchání 10 hodin k varu. Po odpaření se přidá ethanol, chloroform a 20% roztok vodného hydroxidu sodného ke zbytku a pH směsi se upraví na hodnotu 9. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, získá se ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,8difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylát, t.t. 132 až 134 “C.
Příklady 20 až 22 ilustrují farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu jako účinné látky.
Příklad 20 sloučenina 1 nebo 3 250g škrob - 50 g lakteza 35g talek 15g
Výše uvedené složky se smísí do 1,000 kapslí běžnými postupy.
s ethanolem a granulují a plní
Příklad 21 sloučenina 1 nebo 3 250 g škrob 54 g kalciumkarboxymethylceluloza 50 g mikrokrystalická celulóza 50 g stearát hořečnatý 6 g
Výše uvedené složky se smísí s ethanolem, granulují a zpracují do tablet známými postupy. Získá se tak 1000 tablet o hmotnosti 400 mg.
Příklad 22 sloučenina 1 50 g kyselina mléčná 120 g ' Výše uvedené složky se rozpustí v destilované vodě, aby se získalo deset litrů roztoku. pH roztoku se upraví na hodnotu 4 vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se plní do ampulí (10 ml) jako injekční roztok.
Chemoterapeutická účinnost sloučenin podle vynálezu je uvedena v příkladech 23 až 26 dále. Byly testovány sloučeniny: sloučenina 1: 5-amino—l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-lpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina 2: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3,5-dimethyl1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, .
sloučenina 3: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina 4: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-lpiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina 5: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina 6: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-fluormethyl -1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina A: 5-amino-l-ethyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
Příklad 23
Antibakteriální účinnost in vitro je uvedena v tabulce 1. Hodnoty uvedené v tabulce ukazují minimální inhibiční koncentrace (MIC) (μ9/πι1), vztaženo na. volnou bázi. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví metodou dvojnásobného ředění agaru, která je popsána v Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 (1), 76(1981)), za použití Muller-Hintonova agaru. Smyčka přes noc vyrostlé kultury testovaného organismu v Muller-Hintonově půdě se inokúluje do 10 ml vrstev agaru obsahujících léčiva na Petriho miskách. Bakteriální mokulum obsahuje přibližné 10 jednotek vytvářejících kolonie. Bakteriální růst byl pozorován po 20 hodinách inkubace při 37 °C. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace, která zabrání vizuálnímu bakteriálnímu růstu.
σι cq cq. oq co co
O: O O O O σ cq co
O O oo oo o- O r-í
Tabulka 1 Antibakteriální účinnost in vitro id co d cq id id
CN rH o cqcq
O <0 O . OO
K k«,
O O O' oo
LD ID id cq cqid
O O O Oh
O O O OO
ID : . ID CMID r+ O O OH
O O O oo
ID ID ID ID
O O O O rH o o o o o
ID
1D CM ID ID CM rH (MID
O O o oo
O o' o’ OO
LD ID
ID CM CqLD cm m ,-h cqid
O O O OO
O O O OO co ko O O
O
LD CN rH
O * o
1D O
O
ID
O o
ID O; cq h θ' O O cq
O σι σι oo oo
O OLD CM
O o
cq
O
idσ>
O —i cm cqco
O O O OO
ID cq h dσ
O O' cq cqoo
KK o o o oo
ID
CMID hcq o O -Icq v
O O O O O (ΰ tí •H
OJ >0 o
cn
I o h
PU σι O cq
O co
W 3 (D M 3 Λ w
o ctí w >0 ω 3 o μ o ctí ω
o σ ID i PL ω 2 ο rd +> φ ο ctí ο ο ι—i ctí ο ο
CM rH + ureio co cq
ID I
PL >0 ctí c
•H tP 5 Pl Φ (0
I
PL ω •H > O Λ
- urejQ
Přiklad 24
In vivo účinnost vůči systemickým infekcím myší je uvedena v tabulce 2.
Sloučeniny se jednotlivě rozpustí v .deionizované vodě. Každý z roztoků se orálně podá-myši infikované jednotlivým testovaným organismem za podmínek uvedených dále, a střední účinná dávka (ED50) se vypočte probitovou analýzou. Čísla uvedená v tabulce znamenají ED50 (mg/kg) hodnotu, vypočteno na volnou bázi.
Experimentální podmínky:
Myši: myší samci (ddY-S) o hmotnosti aso 20 g.
Infekce: Staphylococcus aureus 50774 ' intravénozní infekce 5 x 108 buňkami suspendovanými v salinickém roztoku na myš.
Streptococus pneumoniae 1 Neuteld intraperitoneální infekce 3 x 103 buňkami suspendovanými v infuzní půdě z mozku a srdce na myš.
Streptococcus pyogenes A65 intraperitoneální infekce 3 x 10? buňkami suspendovanými v infuzní půdě z mozku a srdce na myš.
Pseudomonas aeruginosa 12
Intraperitoneální infekce asi 5 x 103 buňkami suspendovánými v tryptosejové půdě se 4 % mucinu na myš.
Medikace: Čtyřikrát, bezprostředně, 5, 24 a 30 hodin po infekci ' v případě Streptococcus pneumoniae 1. Dvakrát, bezprostředně a 6 hodin po infekci v případě jiných oranismů.
Pozorování: Za 14 dní v případě Staphylococcus aureus 50774 a Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld. Za 7 dní v případě jiných organismů.
Tabulka 2
Účinnost in vivo vůči systemickým infekcím u myší sloučenina1 A
S.Aureus 50774 1,35S. pneumoniae I Neufeld 10,9S. pyogenes A65 5,26>25
P. aeruginosa 12 1,1115,0
Příklad 25
Anti-mykoplasmatická účinnost sloučeniny 1 je uvedena v tabulce 3. Čísla uvedená v tabulce ukazují minimální inhibiční koncentrace (MIC) (μg/ml), vypočteno na volnou bázi. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví metodou dvojnásobného ředění za použití Chanockova agaru. Tři μΐ kultury testovaného mikroorganismu v Chanockově půdě se inokulují do agarových vrstev (10 ml) obsahujících léčivo, v Petriho miskách. Růst Mykoplasmy byl sle dován po inkubaci při 37 °C za podmínek uvedených níže. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva, která zabrání mikroskopickému růstu Mykoplasmy.
Inkubační podmínky:
Mycoplasma pneumoniae Po 7 dnech aerobně. Mycoplasma argini a Acholeplasma laidlawii Po 2 dnech aerobně.
Mycoplasma hyorhinis
Po 3 dnech aerobně.
Jiné organismy
Po 2 dnech anaerobně.
Tabulka 3
Anti-Mykoplasmatická účinnost sloučenina 1
Kmen
| M. pneumoniae Mae M. orale Ch.19299 | 0,025 2,0 |
| M. hominis PG-21 | 0,05 |
| M. formentans PG-18 | 0,0063 |
| M. salivarium PG-21 | 0,2 |
| M. buccale CH-20247 | 0,0125 |
| A. laidlawii PG-8 | 0,1 |
| M. arginini G-230 | 0,1 |
| M. hyorhimis BST-7 | 0,2 |
Příklad 26
Antibakterální účinnost sloučeniny 1 vůči Campylobacter jejuni je uvedena v tabulce 4. Čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace (MIC) (μg/ml), počítáno na volnou bázi. Minimální inhibiční koncentrace byla stanovena metodou dvojnásobného ředění za použití Mueller-Hintonova agaru obsahujícího krev. Smyčka kultury testovaného organismu v Mueller-Hintonově půdě se inokuluje do 10 ml agarových vrster obsahujících léčivo v Petriho miskách. Bakteriální růst byl pozorován po 48 hodinách inkubace při 37 °C za mikroaerobních podmínek. MIC je definována jako nejnižší koncentrace léčiva, která zabrání vizuálnímu bakteriálnímu růstu.
Tabulka 4
Antibakteriální účinnost vůči Campylobacter jejuni sloučenina
| kmen |
| Campylobacter jejuni 10 |
| Campylobacter jejuni 12 |
| Campylobacter jejuni 20 |
0,0125
0,0125
0,0063
Pokračování tabulky 4
| Campylobacter | jejuni | 77 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | 170 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | A-ll-3 | 0,05 |
| Campylobacter | jejuni | A-19-3 | 0,05 |
| Campylobacter | jejuni | A-24-2 | 0,05 |
| Campylobacter | jejuni | 19804 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | 19805 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | 19806 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | 19807 | 0,0125 |
| Campylobacter | jejuni | 19812 | 0,025 |
Příklad 27
Akutní toxicita
Roztok obsahující jednotlivě sloučeniny 1, 2 a 3 podle vynálezu v různých koncentracích byl orálně podán myším samcům (ddY) v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Počet uhynulých myší byl sečten po 7 dnech a střední letální dávka (ID50, mg/kg). byla vypočtena metodou podle Behrens-Kaerbera. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Akutní orální toxicita u myší
| Sloučenina | LD50 (mg/kg) |
| 1 | > 2000 |
| 2 | > 2000 |
| 3 | > 2000 |
Z výsledků uvedených v tabulce 5 je zřejmé, že sloučeniny 1, 2 a 3 podle vynálezu mají nízkou orální toxicitu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinolinové deriváty obecného vzorce IkdeZ znamená aminoskupinu nebo atom halogenu,R^ znamená.atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo methylovou nebo fluormethylovou skupinu,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 1 nebo 2 aY znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.,
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z znamená aminoskupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Z znamená atom halogenu.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 7. 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 8. 5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. -
- 9. l-Čyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.1 0.l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7- (,1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.11 .Farmaceutická kompozice pro léčbu nemocí vyvolaných bakteriální infekcí, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.12 .Způsob přípravy chinolinového derivátu obecného vzorce IkdeZ znamená aminoskupinu nebo atom halogenu,R-^ znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo methylovou nebo fluormethylovou skupinu,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku ' nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 1 nebo 2 aY znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačujíc se tím, žei) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II(II), kdeX znamená atom halogenu a Y a Z mají shora uvedený význam, s tou výhradou, že když Z znamená atom halogenu, znamená Y atom vodíku, s derivátem piperazinu obecného vzorce III(III), kde Rlz R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam;ii/ v případě, kdy Z ve vzorci I znamená aminoskupinu, se nechá.reagovat sloučenina obecného vzorce IVkde Rlz R2, R3, R4, X, Y a n mají shora uvedený význam, s amoniakem;nebo iii/ v případě, kdy Z ve vzorci I znamená aminoskupinu, se solvolýzou nebo redukcí odstraní chránící skupinu W ze sloučeniny obecného vzorce Vkde chránící skupina W je skupina formylová, acetylová, trifluoracetylová, alkoxykarbonylová nebo benzylová a R^, R2, R3, R4, Y a n mají shora uvedený význam, i v/ je-li třeba, převede se takto získaná sloučenina na svou farmaceuticky přijatelnou sůl. ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24225785 | 1985-10-29 | ||
| JP3262786 | 1986-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS783386A3 CS783386A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277409B6 true CS277409B6 (cs) | 1993-03-17 |
Family
ID=26371211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867833A CS277409B6 (cs) | 1985-10-29 | 1986-10-29 | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277409B6 (cs) |
| GE (1) | GEP19960472B (cs) |
| SU (1) | SU1519529A3 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101667089B1 (ko) * | 2010-04-06 | 2016-10-17 | 페레르 인터내쇼날 에스.에이. | １사이클로프로필８메틸７［５메틸６（메틸아미노）３피리디닐］４옥소１，４디하이드로３퀴놀린카르복실산 염 |
-
1986
- 1986-10-27 SU SU864028442A patent/SU1519529A3/ru active
- 1986-10-29 CS CS867833A patent/CS277409B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-29 GE GEAP19931275A patent/GEP19960472B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1519529A3 (ru) | 1989-10-30 |
| GEP19960472B (en) | 1996-05-27 |
| CS783386A3 (en) | 1992-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0221463B1 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4886810A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| HU187449B (en) | Process for producing new quiniline-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
| SU1029829A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| FI89797C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR830000325B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS277016B6 (en) | Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon | |
| KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| CA2005015A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative | |
| JPH01190687A (ja) | 抗菌化合物 | |
| DD254006A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate | |
| CS235545B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu | |
| NO174926B (no) | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20061029 |