DD254006A5

DD254006A5 - Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate

Info

Publication number: DD254006A5
Application number: DD86295648A
Authority: DD
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Teruyuki Miyamoto; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1986-10-28
Publication date: 1988-02-10
Also published as: ZA868094B; MX4125A

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines Chinolinderivats der Formel, worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und n 1 oder 2 bedeutet, und ihrer Ester und Salze beschrieben, die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivitaet und sind als antibakterielle Mittel nuetzlich. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr hohe antibakteriell Aktivität.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Bekannte, auf diesem Gebiet pharmazeutisch wirksame Verbindungen werden im folgenden beschrieben.

In der offengelegten japanischen Patentpublikation 174367/ 1983 (ein Abstrakt wird in Derwent World Patent Index, Accession No. 83-823272 beschrieben) wird beschrieben, daß Verbindungen, die die allgemeine Formel (10)

COOH

do:

besitzen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, eine antibakterielle Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen jedoch eine höhere antibakterielle Aktivität als die obigen bekannten Verbindungen.

In der südafrikanischen offengelegten Patentanmeldung 8502369 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (11)

(11)

beschrieben. In der Beschreibung wird nicht beschrieben, daß R in der Formel (11) eine Cyclopropy!gruppe bedeuten kann.

In der offengelegten europäischen Patentanmeldung 172651 werden Verbindungen beschrieben, die die allgemeine Formel (12)

NH„ O

' '\^- COOR₁

^R2

aufweisen. Die Verbindungen enthalten keine Piperazinylgrup pe in der Gruppe Z in der Formel (12).

In der üS-Patentschrift 4 556 658 werden Verbindungen, der folgenden allgemeinen Formel (13)

(13)

beschrieben. Diese besitzen jedoch keine Aminogruppe in der 5-Stellung des Chinolinrings, was aus der Formel (13) eindeutig hervorgeht.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I)

zur Verfügung zu stellen, die eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl gegenüber grampositiven Bakterien als auch gegenüber gramnegativen Bakterien besitzen. Erfindungsgemäß sollen weiterhin Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze dieser Verbindungen zur Verfügung gestellt werden.

Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), ihres Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes ent-

Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten von Warmblütern zur Verfügung gestellt werden, gemäß dem die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen oder pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die technischen Merkmale, die durch die Erfindung gelöst werden, bestehen darin, daß ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verfügung gestellt wird, die antibakteriell wirksam sind.

Erfindungsgemäß werden Chinolinderivate der folgenden allgemeinen Formel

F ZO

(D

worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe be-

deutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R₃ und R₄ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η 1 oder 2 bedeutet, oder ihre Ester oder die Salze dieser Verbindungen oder der Ester hergestellt.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) oder ihre Ester können irgendwelche Salze sein, die aus den Verbindungen der Formel (I) oder ihren Estern mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen gebildet werden. Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind die Salze, die sich von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Gluconsäure, von sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, Metallsalzen (zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- oder Silbersalzen), von organischen Basen, wie Dimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin oder Benzylamin, oder von basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin, ableiten.

Die Ester der Verbindungen der Formel (I) umfassen nicht nur die substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Ester, insbesondere Niedrigalkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-,oder Ethylester, sondern auch Ester, die mindestens teilweise durch chemische oder enzymatisch^ Hydrolyse in vivo in die Verbindungen (I) überführt werden können, wie die Acetoxymethylester, Pivalyloxymethylester ,Ethoxycarbonyloxyethylester, Cholinester, Aminoethylester (beispielsweise Dimethylaminoethyl- oder 1-Piperidinylethylester), 5-Indanylester, Phthalidylester und Hydroxyalkylester (beispielsweise 2-Hydroxyethyl- oder 2,3-Dihydroxypropylester).

Die Verbindungen der Formel (I),-ihre Ester und die Salze dieser Verbindungen werden allgemein als erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen bezeichnet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch als Hydrate vorliegen. Daher werden diese Hydrate von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ebenfalls umfaßt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen solche, die asymmetrische Kohlenstoffatome am Piperazinring in der 7-Steilung enthalten, und liegen somit in optisch aktiven Formen vor. Sie umfassen somit D-Isomere, L-Isomere und ihre Gemische.

Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome am Piperazinring in der 7-Stellung und können somit als Stereoisomere mit unterschiedlichen Konfigurationen (eis- oder trans-Form) vorliegen. Diese Stereoisomeren und ihre Gemische werden ebenfalls von dem Ausdruck erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen mit umf-aßt. . .

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen:

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methy1-1-piperazinyl) 1^-dihydro-^oxochinolin-S-carbonsäure : (Verbindung 1) der Formel:

NH₀ 0

COOH

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3,5-dimethy1-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure . (Verbindung

2) der Formel: _

NH₀ 0

¹ COOH

5-Amino-ι-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-di-

hydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure mel:

(Verbindung 3) der ForCOOH

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methy1-1-piperazinyl) 1 ^-dihydro^-oxochinolin^-carbonsäure (Verbindung 4) der Formel:

NH, 0

COOH

CH₃-N N

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 5) der Formel:

COOH

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-fluormethyl-1-piperazinyl) -1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 6) der Formel:

COOH

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(2-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure' der Formel:

s -\ a ' ι

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(2,5-dimethy1-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

5-Amino-1-cyclopropyl-o,8-difluor-7-(2,3-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(4-methyl-1-homopiperazinyl) -1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

NH„ 0

CH₃-N N

COOH

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-homopiperazinyl)-1,4· dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

COOH

i-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbcnsäure der Formel:

0OH

i-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

0OH

i-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methy1-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:

F 0

0OH

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und bei In-vitro-Tests ein breites antibakterielles Spektrum. Weiterhin zeigen diese Verbindungen eine ausgezeichnete infektionsbekämpfende Wirkung in vivo bei topischen oder systemischen Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen ebenfalls eine ausgezeichnete Antimycoplasmaaktivität.

Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beschrieben.

^Α· Substitutionsreaktion von Piperazinderivaten

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch Umsetzung einer Carbonsäure oder ihres Esters (bevorzugt eines C.-Cr-Alky!esters) der folgenden allgemeinen Formel

(II)

worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom, X ein Halogenatom und Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Halogenatom bedeu-tet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel r

R.-N NH¹V / (HD

^R3 ^R4

worin R₁, R₂, R₃ , R₄ und η die bei der Formel (I) gegebene Definition besitzen, hergestellt werden.

Beispiele für das Halogenatom für X in der Formel (II) sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome.

Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Ausgangsverbindungen (II) und (III) 10 Minuten bis 24 Stunden bei 10 bis 180⁰C in einem inerten Lösungsmittel rührt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Wasser.

Im allgemeinen wird die obige Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors unter Verwendung der Ausgangsverbindung der Formel (III) in einer äquivalenten Menge oder-etwas darüber, bezogen auf die Ausgangsverbindung (II), durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Ausgangsverbindung (III) im Überschuß verwendet werden, so daß sie gleichzeitig als .Säureakzeptor wirkt. Beispiele für Säureakzeptoren sind Natriumhydrogencarboriat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin und Picolin.

Die Ausgangsverbindung (III), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann gegebenenfalls in geschützter Form verwendet werden, und nach der Reaktion kann ihre Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Die Schutzgruppe kann irgendeine Schutzgruppe sein, welche die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die bei der Reaktion gebildet v/erden, nicht zerstört. Gruppen, welche üblicherweise als Schutzgruppen für die Aminogruppe auf dem Gebiet der Peptid-, Aminozucker-, Nucleinsäure- oder ß-Lactamverbindungsindustrie verwendet werden, können bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.

Die Aminoschutζgruppen können durch Solvolyse (einschließlich Hydrolyse) oder Reduktion, in Abhängigkeit von den Eigenschaften der Schutzgruppen, abgespalten werden.

Spezifische Beispiele für Schutzgruppen, die durch Solvolyse entfernt werden können, sind Acylgrup'pen, wie Formyl, Acetyl und Trifluoracetyl, substituierte oder"unsübstituierte Alköxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und ß-(p-Toluolsulfonyl)-ethoxycarbonyl, eine Tritylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe, eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, eine Diphenylphosphinylgruppe und eine Tetrahydropyranylgruppe.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel-bei 0 bis 150⁰C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators, wie einer Säure oder-Base, durchgeführt.

C , ΐ ¹^ ^S-J \ " : ";

Beispiele für Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure , Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ,* organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren, wie Bortribromid und Aluminiumchlorid. Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid, und Natriumacetat. Normalerweise wird Wasser als Lösungsmittel verwendet. Abhängig von der Eigenschaft der Verbindung kann ein weiteres Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Benzol oder Essigsäure, oder eine Lösungsmittelmischung aus einem solchen Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.

Beispiele für Schutzgruppen, die durch Reduktion entfernt werden können, sind Arylsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfonyl, eine Methylgruppe, die durch Phenyl oder Benzyloxy substituiert ist, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl, Arylmethoxycarbonylgruppen, wie Benzylöxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, und Halogenoethoxycarbony!gruppen, wie ß,ß,ß-Trichlorethoxycarbonyl" und ß-Jodethoxycarbonylgruppen.

Bei dieser Reaktion werden unterschiedliche Reaktionsbedingungen, abhängig von den Eigenschaften der zu entfernenden Schutzgruppe, verwendet. Beispielsweise wird die Reaktion durch Behandlung der.Verbindung mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel bei 10 bis 60⁰C in Anwesenheit eines. Katalysators, wie Platin,.Palladium oder Raney-Nickel, oder durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, normalerweise bei -50 bis -2O⁰C, oder durch Behandlung mit einem Metall, wie Zink in Essigsäure, oder in einem Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel bei der katalytischen Reaktion sind Ethylenglykoldimethylether, Dioxan, Dimethylformamid, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure.

Die Ausgangsverbindung (II) kann nach den Verfahren der Referenzausführungsbeispiele 1 und 2 oder nach diesen im wesentlichen entsprechenden Verfahren hergestellt werden.

B. Aminierungsreaktion . '

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch Umsetzung einer Carbonsäure oder ihres Esters (vorzugsweise eines C₁-C^-Alkylesters) der folgenden allgemeinen Formel

FXO

COOY

R-N rl ? <^iv>

Iv / Γα

worin R.., R₂/ R-w R₄/ X/ Y und η wie oben definiert sind, mit Ammoniak hergestellt werden.

Diese Reaktion kann durch Behandlung der Ausgangsverbindung (IV) mit Ammoniak während 1 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol, Pyridin, Dimethylformamid oder Wasser, bevorzugt in'einem abgesiegelten Rohr, durchgeführt werden.

Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Säureakzeptors unter Verwendung von Ammoniak in einer Menge, .die derjenigen der

Ausgangsverbindung .(IV). äquivalent ist oder etwas darüber "

liegt, durchgeführt werden. Zweckdienlich wird Ammoniak im Überschuß verwendet, so daß es auch als Säureakzeptor dienen kann. Ein Salz, wie Ammoniumacetat, kann anstelle von Ammoniak für die Reaktion verwendet werden.

Die Ausgangsverbindung (IV), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann, wenn möglich, in geschützter Form mit einer solchen Schutzgruppe, wie sie oben bei der Reaktion A be-

schrieben wurde, verwendet werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden.

Die Ausgangsverbindung (IV) ist neu und kann nach der obigen Reaktion A hergestellt werden.

C. Abspaltung der 5-Aminoschutzgruppe

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch Solvolyse (ebenfalls Hydrolyse) oder Reduktion einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

F W-NH 0

(V)

worin W eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R-, R₂, R-., R₄, Y und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.

Beispiele für Aminoschutzgruppen W in Formel (V) sind Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl und Trifluoracetyl, Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, substituierte Methylgruppen, wie Benzyl und Benzhydryl, und eine Benzyloxygruppe.

Diese Reaktion wird auf gleiche Weise wie oben im Zusammenhang mit der Eliminierung der Aminoschutzgruppe bei der Reaktion A beschrieben, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindung (V), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann, wenn möglich, in einer solchen Form verwendet werden, daß sie mit einer Schutzgruppe wie oben im Zu-

sammenhang mit der Reaktion A beschrieben geschützt ist, und nach oder gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden.

Die Ausgangsverbindung (V) ist eine neue Verbindung und kann gemäß den in den folgenden Referenzausführungsbeispielen 3 bis 5 beschriebenen Verfahren oder gemäß Verfahren, die diesen im wesentlichen entsprechen, hergestellt werden.

Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen Ester sind, können sie in Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolyse des Estermolekülteils in an sich bekannter Weise überführt werden. Erforderlichenfalls können die Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise unter Bildung von Estern der Verbindungen der Formel (I) verestert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Ester können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Ester mit Säuren oder durch Behandlung der Verbindungen (I) mit Basen oder Metallsalzen hergestellt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphor-· säure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Basen oder Metallsalze, die zur Salzbildung geeignet sind, umfassen beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydrox.id, Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat-und--Kaliumcarbonat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinkhitrat und Silbernitrat.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt, und abhängig von 'den Isolier- und Reinigungsbedingungen, können sie in Form eines Salzes oder einer freien Säure erhalten werden. Diese können ineinander in die gewünschte Form erfindungsgemäß umgewandelt werden.

Die Stereoisomeren (eis- und trans-Formen) der erfindungsge- *mäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, isoliert werden. Es ist möglich, erfindungsgemäß Verbindungen mit eis- oder trans-Konfiguration durch die oben beschriebene Reaktion A herzustellen, wobei als Ausgangsverbindungen (III) solche mit eis- oder trans-Konfiguration verwendet werden.

Die optisch aktiven Isomeren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden.

Die erfindungsgemäß so hergestellten Verbindungen (I), ihre Ester und ihre Salze sind alle neue Verbindungen. Insbesondere sind die Verbindungen (I) und ihre Salze wertvoll als antibakterielle Mittel, da sie eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen. Die Verbindungen (I) und ihre Salze können nicht nur als Arzneimittel für Menschen und Tiere, sondern ebenfalls als Fischarzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien und Nahrungsm^ttelkonservierungsstoffe verwendet werden. Die Ester der Verbindungen (I) sind natürlich als Ausgangsmaterialien zur Synthese der Verbindungen (I) wertvoll. Wenn die Ester leicht in die Verbindungen (I) in Vivo überführt werden können, zeigen sie eine äquivalente Wirkung und sind ebenfalls als antibakterielle Mittel nützlich.

.Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), worin Z ein Halogenatom bedeutet, sind natürlich als Ausgangsmaterialien für Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Aminogruppe bedeutet, nützlich. Sie besitzen weiterhin eine ausgezeichnete antibakteriell Aktivität, niedrige Toxizität, gute Absorptionsfähigkeit und gute Metabolismusstabilität, und sie sind daher als antibakterielle Mittel, die oral oder durch Injektion verabreicht werden können, nützlich.

Werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als antibakterielle Mittel für Menschen verwendet, ist es empfehlenswert, sie in einer Dosis von 5 mg bis 5 g pro Tag ein- oder mehrmals täglich zu verabreichen, obwohl die Dosis in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht und Symptom des Patienten, dem Verabreichungsweg etc. variiert werden kann. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in ihrer so erhaltenen Pulverform verabreicht werden, sie werden aber gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Adjuvantien verabreicht. Spezifische Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Lösungen, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pellets, Pulver, Sirups, Injektionen und Salben. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. ,Adjuvantien für die orale Verabreichung sind solche, wie sie üblicherweise, auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden und die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht reagieren, wie Stärke, Mannit, kristalline Cellulose, CMC Na, Wasser, Ethanol etc. Adjuvantien für die Injektion sind solche, wie sie normalerweise auf dem Gebiet der Injektion verwendet werden, wie Wasser, isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung und Transfusionslösung.

Die obigen flüssigen Zubereitungen und Salben können ebenfalls zur lokalen ...Behandlung--in der Otorhinoläryngologie oder Ophthalmologie verwendet v/erden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

'/ ^:-i 4 ü ^/ä

Referenzausführungsbeispiel 1

1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

COCH₂COOC₂H₅

F O

COOC₂H₅

Die Numerierung der Reaktionsstufen, die im folgenden beschrieben werden, entspricht den Zahlen im obigen Schema.

(1) Ein Gemisch aus der bekannten Verbindung Ethylpentafluorbenzoylacetat [J. Org. Chem. , _35.> 930 (1970)] (25 g) , Ethylorthoformiat (20 g) und Essigsäureanhydrxd (23 g) wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und mit Cyclopropylamin (5,1 g) umgesetzt, wobei man Ethyl-2-pentafluorbenzoyl-3-cyclopropylaminoacrylat (28 g), Fp. 89°C, erhält.

(2) Die obige Verbindung (28 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 60%igem Natriumhydrid (3,85 g) bei Raumtemperatur unter Bildung von Ethy1-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (18,4 g), Fp. 170-171⁰C, umgesetzt.

(3) Die obige Verbindung (10 g) wird unter Erhitzen am Rückfluß in einem¹ Gemisch aus Eisessig (60 ml), Wasser (500 ml) und

konzentrierter Schwefelsäure (7 ml) 30 Minuten lang hydrolysiert, wobei man 1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (8,7 g), Fp. 181-182⁰C, erhält.

Referenzausführungsbeispiel 2

5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

COOC₂Ii₅

C, H_CCH-, NH

NH- O

CCOC₂H₅

O)_n

CGOH

Die Zahlen der unten beschriebenen Reaktionsstufen entsprechen den Zahlen im obigen Schema.

(1) Ein Gemisch aus Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (28,2 g), hergestellt gemäß Referenzausführungsbeispiel 1(2), Benzylamin (9,8 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (23,6 g) und Acetonitril (140ml) wird 1 Stunde bei 100-110⁰C unter Bildung von Ethyl-5-benzylamino-1 -cyclopropyl-6 ,7 , 8-tr.if luor-1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (21,4 g), Fp. 134-135°C, erhitzt, welches aus Ethanol umkristallisiert wird.

(2) Die obige Verbindung (20 g) wird in Essigsäure (100ml) und Ethanol (150 ml) gelöst und in Anwesenheit von 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (O.,5 g) unter Bildung'von Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-

< '- -J

3-carboxylat (14,1 g) , Fp. 236-237⁰C, welches aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, hydrolysiert.

(3) Ein Gemisch aus der obigen Verbindung (12,6 g), Essigsäure (80 ml), Wasser (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (9 ml) wird 40 Minuten bei 100-110⁰C unter Bildung von 5-Amino-i-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (11,1 g), Fp. 294-295°C, erhitzt, welches aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird.

Ausführungsbeispiel 1

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr Hydrochlorid:

COOH

+ HN NH (1) \ /

HCl·HN

Die Zahlen der im folgenden beschriebenen Reaktionsstufen entsprechen den Zahlen im obigen Schema.

(1) Ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,25 g), 2-Methylpiperazin (2,0 g) und Pyridin (13 ml) wird 1 Stunde bei 105-110⁰C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform

extrahiert, und der ,Extrakt wird getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird Ethanol zu dem Rückstand gegeben. Die entstehenden Kristalle werden filtriert und aus Chloroform—Ethanol unter Bildung von 5-Amino-i-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,4g), Fp. 251-253°C, umkristallisiert.

(2) Die obige Verbindung (700 mg) wird in 20%iger Chlorwasserstoff säure (7 ml) gelöst und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Ethanol wird zu dem Rückstand zugegeben, und die entstehenden Kristalle werden filtriert und aus Wasser—Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (425 mg), Fp. >300°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 2

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl) -1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

COOH

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben wird ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trif luor-1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure , cis-2 , 6-Dimethylpiperazin und Dimethylformamid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und man erhält 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethy1-1-piperazinyl)—1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 258-260⁰C.

- 21 - ϊ. O " U {I

Ausführungsbeispiel 3

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl·)-1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr Hydrochlorid:

NH- 0

COOH /—\ + KN NH

COOH

(2)

HCl* HN N y ,

^ Δ

(1) Auf gleiche Weise'wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben wird ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäur.e , Piperazin und Dioxan 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, und man erhält 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 263-264⁰C.

(2) Die obige Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 5-Amino-1 -cyclopropyl-6 , 8-di.f luor-7- (1 -piperazinyl) -1 , 4-dihydro-4-oxochinoiin-3-carbonsäurehydrochlorid, Fp. >300°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 4

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl; 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

NH O

COOH

+ CH₃-N NH

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben wird ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1—Methylpiperazin und Xylol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methy1-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 254-255°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 5 ,

5-Amino-1-cycloprcpyl-ö,8-difluor-7-(4-ethy1-1-piperazinyl) 1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

NH₉ 0

0OH

COOH

Ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-Ethylpiperazin und Acetonitril wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstehenden Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 236-237°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 6

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 5 beschrieben werden die folgenden Verbindungen erhalten:

(a) 5-Amino-1-cyclppropyl-6,8-difluor-7-(3-fluormethyl-1-piperazinyl)-1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.

237-238°C.

NH 0 / -COOH

(b) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-2,3-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuretri-

fluoressigsäuresalz, Fp. 250-252⁰C (Zers.).

NH„ O

COOH

ff CF,COOH· HN N' ζ, ,

CH^CH ^Δ

(c) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(trans-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 235-238°C.

NH_ 0

¹ " COOH

(d) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-homopiperazinyl) 1^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, Fp. 230-233⁰C.

NH₂ 0

^! Λ. ..COOH

(e) 5-Amino-1 -cyclopropyl-Ö , 8-dif luor-7- ( 4-me thy 1-1 -homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 245-248°C.

Ausführungsbeispiel 7

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid:

COOH

+ CH-CO-N NH

CH-

0OH

NH- 0

0OH

(1) Auf gleiche Weise wie in Aus'führungsbeispiel 1(1) beschrieben, ausgenommen, daß man 1-Acetyl-2-methylpiperazin anstelle von 2-Methylpiperazin verwendet, wird 7-(4-Acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5-amino-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 258-260⁰C, erhalten.

(2) Ein Gemisch aus obiger Verbindung, 20%igem wäßrigen Natriumhydroxid und Ethanol wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt,

Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle behandelt, und der pH wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 1-2 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die entstehenden Kristalle abfiltriert und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1 , ^dihydro-'i-oxochinolin-S-carbonsäurehydrochlorid, Fp. >300°C, erhält. "

Ausführungsbeispiel 8

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

NH„ 0 F. J^ X .COOH

:₂H₅OOC-N NH

CH, C₀H₁-OOC-N N ρ

32 5 ^ F _Δ

CH₃ ^

(2)

.(1) Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben wird ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-Ethoxycarbonyl-3-methylpiperazin und Dimethylsulfoxid 2 Stunden bei 150⁰C gerührt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethoxycarbonyl-2-methyl-1-piperazinyl·)-1,4-dihydro-4-oxochinoiin-3-carbonsäure, Fp. 220-225⁰C, erhält.

(2) Die obige Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 7(2) beschrieben hydrolysiert, und dann wird das Reaktionsgemisch neutralisiert. Die entstehenden Kristalle werden filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 224-226°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 9

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1 -piperazinyl) -1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

NH- O Fv J^ Λ^ ..COOH

NH- 0

2 \ f

NH

(1)

6 5 2

COOH

HN N

(2)

NH- 0

COOH

Die Zahlen der Reaktionsstufen, die im folgenden beschrieben werden, entsprechen den Zahlen im obigen Schema.

(1) Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1{1) beschrieben, ausgenommen, daß man 1-Benzylpiperazin anstelle von 2-Methylpiperazin verwendet, wird 5-Amino-1-cycloprcpyl-6,8-difluor-7-(4-benzyl-1-piperazinyl·)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhalten.

(2) Die obige Verbindung wird in Anwesenheit von 5%igem Palladium-auf-Kohle in Essigsäure-Ethanol katalytisch redu-

ziert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 263-264°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 10

S-Amino-i-cyclopropyl-e,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1^-dihydro-^oxpchinolin-S-carbonsäurehydrochlorid:

COOC H

/—\

+ HN NH

COOC₂H₅

(2)

NH_ 0

OOH

Die Zahlen der folgenden Reaktionsstufen entsprechen den Zahlen im obigen Reaktionsschema.

(1) Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben, ausgenommen, daß Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,7,f trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat anstelle von 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wird, stellt man Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Fp. 132-134°C, her.

(2) Die obige Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 7(2) beschrieben behandelt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-

dihydro-^oxochinolin-S-carbonsäurehydrochlorid, Fp. >300°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 11

1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-{3-methyl-1-piperazinyl)-1,4· dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

0OH

Ein Gemisch aus .1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (910 mg), 2-Methylpiperazih (320 mg) und Pyridin (10 ml) wird eine Stunde bei 80⁰C gerührt. Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck wird der Rückstand in verdünntem wäßrigem Ammoniak gelöst und mit Aktivkohle behand-elt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck"eingedampft, und der pH-Wert wird auf 7-8 eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden filtriert-, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhält 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (810 mg), Fp. 235-237°C.

Ausführungsbeispiel 12

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 11 beschrieben werden die folgenden Verbindungen erhalten:

(a) 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 208-213⁰C.

HN N

" /COQU

(b) 1-Cyclopropyl-S,6,8-trifluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 256°C.

CH.,-N N 3 \_J

Ausführungsbeispiel 13

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinoiin-3-carbonsäure:

COOH

+ NH.

00H

Ein Gemisch aus 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-ipiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (150 mg) und 28%igem wäßrigen Ammoniak (15 ml) wird 48 Stunden in einem abgeschmolzenen Rohr bei 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt eingedampft, und der Rückstand wird aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (93 mg), Fp. 251-253°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 14

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

+ NH.

COOH

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 13.beschrieben wird i-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit Ammoniak in Ethanol in einem abgeschmolzenen Rohr umgesetzt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 263-264⁰C, erhält.

Ausführungsbeispiel 15

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

CH₃-N N

+. NH-

COOH

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 13 beschrieben wird i-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-methyl-i-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit Ammoniak in Dimethylformamid in einem abgeschmolzenen Rohr umgesetzt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -1 ,4-dihydro~4-oxochinolin-3-carbonsäure_/ Fp. 254-255°C, erhält. ·

Referenzausführungsbeispiel 3

5-Benzylamino-T-cyclopropyl-6 , 8-dif luor-7- { 4-'methyl-1 -piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

0OH

C₄-H₁-CH₀NH

DD Z₁

H_cCH_NH-b / Δ

COOH

Ein Gemisch aus 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) , Benzylamin (420 mg) und Pyridin (5 ml) wird 3 Stunden bei 100-110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wird das Gemisch mit 10%iger wäßriger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die entstehenden Kristalle werden aus Ethanol-Ether umkristallisiert, und man erhält 5-Benzylamino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-pip.erazinyl)-1 , 4-dihydro-'4-oxochinolin-3-carbonsäure (730 mg), Fp. 132-133°C.

Ausführungsbeispiel 16

5-Aminc—1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(4-methyl-1^piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

COOH

Ein Gemisch aus 5-Benzylamino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (700 mg), 5%igem Palladium-auf-Kohle (0,2 g), Essigsäure (10 ml) und Ethanol (15 ml) wird 30 Minuten unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter verrin-

gertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wird der pH-Wert des Gemisches mit wäßrigem Ammoniak eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden filtriert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (510 mg), Fp. 254-255°C, erhält.

Referenzausführungsbeispiel 4

Ethyl-1-cyclopropyl-S-ethoxycarbonylamino-ö,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:

C_nH₁-OOCNH

i. D ι

C₂H₅OOCNH

0OC₂H₅

COOC-H₁, ' /—ν

¹ +HN NH

Υ-*

CH₃

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispi-el 1(1) beschrieben wird Ethyl-1-cyclopropyl-S-ethoxycarbonylamino-ö,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Fp. 189-19O⁰C) mit 2-Methylpiperazin unter Bildung von Ethyl-1-cyclopropyl-5-ethoxycarbonylamino-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat umgesetzt.

Ausführungsbeispiel 17

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid:

C₁H₁-OOCNH

COOH

Ein Gemisch aus Ethyl-1-cyclopropyl-b-ethoxycarbonylamino-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochi-

nolin-3-carboxylat, 20%igem wäßrigen Natriumhydroxid und Ethanol wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle behandelt, und der pH-Wert wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 1-2 eingestellt.' Nach dem Abkühlen werden die entstehenden Kristalle abfiltriert und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-{3-methyl-1-piperazinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Fp. >300°C, erhält.

Referenzausführungsbeispiel 5

5-Acetylamino-i-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-formyl-1-pipera-.zinyl)-1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

CH₃CONH

COOH /—\ + HCON NH

CH₃CONH

COOH

Auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(1) beschrieben wird 5.-Acetylamino-1 -cyclopropyl-6 ,7 , 8-trif luor-1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Fp. 247-248⁰C) mit 1-Formylpiperazin unter Bildung von 5-Acetylamino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure umgesetzt.

Ausführungsbeispiel 18'

5-Amino-1 -cyclopropyl-6 , 8-dif luor-7- (1 -piperazinyl) -1 , 4-dirhydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid:

CH₃CONH

HCON

COOH

HCl*HN

COOH

V 4 /ί Π -':

5-Acetylamino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-{4-formyl-1-piperazinyl) -1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wird auf gleiche Weise wie in Ausführungsbeispiel 17 beschrieben behandelt, wobei man 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1 piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Fp. >300°C, erhält.

Ausführungsbeispiel 19

Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-o,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl) -T,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:

0OH

5-Amino-1-cyclopropyl-ö,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wird in. absolutem Ethanol suspendiert. Konzentrierte Schwefelsäure wird zu der Suspension zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Ethanols werden Chloroform und eine 2G%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zu dem Rückstand zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wird auf 9 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und das Chloroform wird unter verringertem Druck abgedampft. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, und man erhält Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Fp. 132-134°C.

Die Ausführungsbeispiele 20 bis 22 erläutern pharmazeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten.

Ausführungsbeispiel 20

Verbindung 1 oder 3 . 250 g

Stärke . 50 g

Lactose 35g

Talk 15 g

Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und in 1 000 Kapseln nach an sich bekannten Verfahren abgefüllt.

Ausführungsbeispiel 21

Verbindung 1 oder 3 250 g

Stärke 54 g

Calciumcarboxymethylcellulose 40 g mikrokristalline Cellulose 50 g

Magnesiumstearat ~ 6g

Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt, granuliert und in an sich bekannter Weise zu Tabletten verarbeitet. Es werden so 1 000 Tabletten mit einem Gewicht von je 400 mg gebildet.

Ausführungsbeispiel 22

.Verbindung 1 50 g

Milchsäure . 120g

Die obigen Komponenten werden in destilliertem Wasser gelöst, welches ausreicht, um 10 Liter Lösung zu ergeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf etwa 4 eingestellt, und dann wird die Lösung in 10-ml-Ampullen abgefüllt, um eine injizierbare Lösung zu erhalten.

Die chemotherapeutischen Aktivitäten der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in den Beispielen 23 bis 26 angegeben. Die geprüften Verbindungen sind:

Verbindung 1 :- 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

- 36 - .

Verbindung 2: 5-Amino-1-eyelopropy1-6,8-difluor-7-(3,5-dime-

thyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-

3-carbonsäure

Verbindung 3: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl) -1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure Verbindung 4: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-

1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car-

bonsäure Verbindung 5: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-ethyl-

1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car-

bonsäure Verbindung 6: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-fluor-

methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochino-

lin-3-carbonsäure Verbindung A: 5-Amino-1-ethyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-

1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

COOH

Ausführungsbeispiel 23

Die antibakterielle Aktivität in vitro ist in Tabelle I angegeben. Die Zahlen in dieser Tabelle zeigen minimale Hemmkonzentrationen bzw. Minimuminhibitorkonzentrationen (MIC) in ug/ml, berechnet für die freie Base. Die minimale Hemmkonzentration wird nach dem Zweifachagarverdünnungsverfahren bestimmt, welches von der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, _2_9(1), 76(1981)) empfohlen wird. Man verwendet Müller-Hinton-Agar. Eine ösevoll Übernachtkultur von Testorganismen in Müller-Hinton-Brühe wird auf 10 ml Arzneimittel enthaltende Agarschichten in Petrischalen inokuliert. Die Bakterieninokula enthalten etwa'10 koloniebildende Einheiten.

Das Bakterienwachstum wird nach 20stündiger Inkubation bei 37⁰C bestimmt. MIC wird als niedrigste Arzneimittelkonzentration, die ein sichtbares Bakterienwachstum verhindert, definiert.

Tabelle I In-vitro-antibakterielle Aktivität

" " ~~-.-^___Verbindungen Stämme -_______^	S. aureus 209P JC-I	1	2	3	4	5	6	A
Gram +	S. aureus Mo. 50774	0.025	0.05	0.05	0.1	0.05	0.025	0.2
Gram -	S. aureus No. 80	0.0125	0.025	0.05	0.05	0.025	0.0125	0.2
S. epidermidis No. 8	0.0125	0.0125	0.05	0.025	0.025	0.0063	0.2
D. subtilis PCI 219	0.025	0.025	0.05	0.05	0.05	0.025	0.39
Ac. calcoaceticus P-6901	0.05	0.05	0.1	0.1	0.1	0.025	0.39
E. coli P-51213	0.0125	0.0125	0.05	0.025	0.0125	0.0063	0.2
Al. faecalis P-7001	0.025	0.05	0.1	0.1	0.05	0.05	0.39
P. aeruginosa No. 12	0.1	0.2	0.2	0.2	0.2	0.05	0.78
M. bovis P-7101	0.1	0.2	0.2	0.2	0.39	0.2	0.78
0.2	0.39	0.39	0.39	0.39	0.1	3.13

Ausführungsbeispiel· 24

Die In-vivo-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen bei Mäusen ist in Tabelle II angegeben.

Die Verbindungen werden jeweils in entionisiertem Wasser gelöst. Jede der Lösungen wird Mäusen oral verabreicht, die mit jedem der Testorganismen unter den im folgenden angegebenen Bedingungen infiziert sind. Die mittlere wirksame Dosis (EDj-q) wird nach der Probitanalyse berechnet. Die Zahlen in der Tabelle geben den ED₁. ,.-Wert (mg/kg) an, berechnet für die freie Base.

Versüchsbedingungen:

Mäuse: männliche Mäuse (ddY-S), die etwa 20 g wiegen Infektion:

Staphylococcus aureus 50774

intravenöse Infektion mit 5x10 Zellen pro Maus, suspendiert in Salzlösung

Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld intraperitoneale Infektion mit 3x10 Zellen pro Maus, suspendiert in Gehirn-Herz-Infusionslösung

* Streptococcus pyogenes A65

intraperitoneale Infektion mit 3x10 Zellen pro Maus, suspendiert in Gehirn-Herz-Infusionslösung

Pseudomonas aeruginosa 12

intraperitoneale Infektion mit etwa 5 χ 10 Zellen pro Maus, suspendiert in Tryptosojabrühe mit 4% Mucin

Medikation: .

viermal, sofort, 6, 24 und 30 Stunden nach der Infektion, im Falle von Streptococcus pneumoniae 1 zweimal, unmittelbar und 6 Stunden nach der Infektion im Falle anderer Organismen

Beobachtung:

14 Tage lang im Falle von Staphylococcus aureus 50774

und Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld 7 Tage lang im Falle anderer Organismen

Tabelle II In-vivo-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen bei Mäusen

""-^-^erbindungen Stärrene ^—^^^	1	A
S. aureus 50774	1.35
S. pneumoniae I Neufeld	10.9
.S. pyogenes A65	5.26	>25
P. aeruginosa 12	1.11	15.0

Ausführungsbeispiel 25

Die Anti-Mycoplasma-Aktiv.ität der Verbindung 1 ist in Tabelle III angegeben. Die Zahlen in der Tabelle geben die minimale Hemmkonzentration bzw. Minimuminhibitorkonzentration (MIC) (ug/ml), berechnet für die freie Base, an. Die minimale Hemmkonzentration wird gemäß dem Zweifachagarverdünnungsverfahren unter Verwendung von Chanock-Agar bestimmt. 3 μΐ einer Kultur der Testorganismen in Chanock-Brühe werden auf 10 ml Arzneimittel enthaltende Agarschichten in Petrischalen inokuliert. Das Wachstum des Mycoplasmas wird nach der Inkubation unter den nachstehend angegebenen Bedingungen bei 37 ⁰C beobachtet. Die minimale Hemmkonze-ntration ist als niedrigste Arzneimittelkonzentration, welche das Wachstum von Mycoplasma mikroskopisch verhindert, definiert.

Inkubationsbedingungen:

2 5 4 ö

Mycoplasma pneumoniae

7 Tage aerob Mycoplasma arqinini und Acholeplasma laidlawii

2 Tage aerob Mycoplasma hyorhinis

3 Tage .aerob Andere Organismen

2 Tage anaerob

Tabelle III Antimycoplasmaaktivität

S	' -— Verbindung tämme ~^~~-~—~_^^_^	Mac	1
M	. pneumoniae	CH-19299	0.025
M	. orale	PG-21	0.2
H	. hominis	PG-18	0.05
M	. fermentans	PG-21	0.0063
M	. salivarium	CH-20247	0.2
M	. buccale	• PG-8	0.0125
A	- laidlawii	G-230	0.1
M	. arginini	BST-7	0.1
M	. hyorhinis	0.2

Ausführungsbeispiel 26

Die antibakterielle Aktivität der Verbindung I gegenüber Campylobacter jejuni ist in Tabelle IV angegeben. Die Zahlen in der Tabelle geben die minimale Hemmkonzentration bzw. die Minimuminhibitorkonzentration (MIC) ^g/ml) , berechnet für die freie Base, an. Die minimale Hemmkonzentration wird gemäß dem Zweifachagarverdünnungsverfahren unter Verwendung von Blut enthaltendem Müller-Hinton-Agar bestimmt. Eine Ösevoll einer Kultur der Testorganismen in Müller-Hinton-Brühe wird auf 10 ml Arzneimittel enthaltende Agarschichten in Petrischalen inokuliert. Das Bakterienwachstum wird nach 48stündiger Inkubation bei 37⁰C mikroaerob beobachtet. Die MIC

wird als niedrigste Arzneimittelkonzentration definiert, durch die ein sichtbares Bakterienwachstum verhindert wird.

Tabelle IV Antibakterielle Aktivität gegenüber Campylobacter jejuni

~"——^ Stämme	Verbindung	10	1
Campylobacter	jejuni	12	0.0125
Campylobacter	jejuni	20	0.0125
Campylobacter	jejuni	77	0.0C63
Campylobacter	jejuni	170	0.0125
Campylobacter	jejuni	A-11-3	0.0125
Campylobacter	jejuni	A-19-3	0.05
Campylobacter	jejuni	A-24-2	0.05
Campylobacter	jejuni	19804	0.05
Campylobacter	jejuni	19805	0.0125
Campylobacter	jejuni	19806	0.0125
Campylobacter	jejuni	19807	0.0125
Campylobacter	jejuni	19812	0.0125
Campylobacter	jejuni	0.025

Ausführungsbeispiel 27 (Akute Toxizität)

Eine Lösung, welche jede der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 1, 2 und 3 in verschiedenen Konzentrationen enthält, wird männlichen Mäusen (ddY) in einer Dosis von.0,1 ml pro 10g Körpergewicht oral verabreicht. Die Anzahl der toten Mäuse wird nach 7 Tagen bestimmt, und der Wert der mittleren letalen Dosis (LD,- , mg/kg) wird entsprechend dem Behrens-Kärber-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben.

£ 5 4 U Is ή

Tabelle V

Akute orale	Toxizität bei	Mäusen
Verbindung	^LD50	(mg/kg)
1 2 3		>2000 >2000 >2000

Aus den in Tabelle V aufgeführten Ergebnissen ist erkennbar, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 1, 2 und 3 eine niedrige orale Toxizität aufweisen.

Claims

Erfindungsanspruch

worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R., und R gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, η 1 oder 2 bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Gruppe bedeutet,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivats, gekennzeichnet dadurch, daß man

(i) eine Verbindung der Formel

Z 0

COOY

(II)

worin X ein Halogenatom"bedeutet und X und Z die oben gegebene Definition besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der Formel ^

\ (CH-J_n

' \ (in)

R₁-N NH

worin R , R-, R-,, R. und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, umsetzt,

(ii) eine Verbindung der Formel

"FXO

.COOY

worin R , R-, R-., R , X, Y und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ammoniak umsetzt oder

(iii) die Schutzgruppe einer Verbindung der Formel

worin Z¹ eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens entweder Z' eine geschützte Aminogruppe oder R' eine Amino-Schutzgruppe bedeuten, und R₉, R-., R., Y und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, entfernt
und

(iv). gewünschtenfal Is die so hergestellte Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Chinolinderivat der Formel

0OH

(D

worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethyl-' gruppe bedeutet, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R-. und R. gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η 1 oder 2 bedeutet,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats hergestellt werden. . .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß ein Chinolinderivat der Formel

worin Z, R₁ , R-, R-., R. und η die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,

und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt

werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß Z eine Aminogruppe bedeutet.

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5. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß Z ein Halogenatom bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eines Chinolinderivats der Formel

worin Z, R , R„, R , R und η die oben gegebenen Definitionen besitzen,
und sein Salz hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3,5-dimethyl-1-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-lpiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr pharmakologisch annehmbares Säureaddtionssalz hergestellt werden.