DE3433924C2 - - Google Patents

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DE3433924C2
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Nobuo Ogawa
Eiichi Koshinaka
Tomio Suzuki
Noriyuku Fukui Jp Yagi
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HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO Ltd KATSUYAMA FUKUI JP
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    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-Fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3- carbonsäure-Derivate mit ausgezeichneter antibakterieller Wirkung und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl- chinolin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in der
  • R₁ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl- Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist,
  • R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
  • R₅ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen ist und
  • R₆ ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bisher werden als antibakterielle Medikamente weit verbreitet solche aus Pyridon-Carbonsäure-Basis verwendet. Beispielsweise sind Nalidixinsäure, Piromidsäure, Pipemidsäure und Cinoxacin für die klinische Behandlung von Infektionen der Harnwege, Infektionen des Darmtrakts und Infektionen des Gallengangssystems auf dem Markt. Unter diesen ist die wirksamste und am weitesten verbreitet verwendete antibakterielle Verbindung Pipemidsäure (The Merck Index, 10. Auflage, 7332) der nachstehenden Formel (II):
In neuerer Zeit wurde Norfloxacin (The Merck Index, 10. Auflage, 6541) zur Verbesserung der antibakteriellen Wirkung der Pipemidsäure und zur Erweiterung ihres antibakteriellen Spektrums synthetisiert. Es besitzt die nachstehend dargestellte chemische Formel (III) und wird eingesetzt zur klinischen Behandlung von Impetigo- Infektionen, Phlegmone, subkutanen Abzessen und Tonsillitis.
Jedoch sind solche auf dem Markt befindlichen antibakteriellen Mittel insofern unbefriedigend, als sie in großen Mengen eingesetzt werden müssen, so daß ihre Langzeit-Verabreichung schädliche Nebenwirkungen hervorrufen kann, beispielsweise gastrointestinale Funktionsstörungen.
Dementsprechend wurden seitens der Anmelderin Untersuchungen mit dem Ziel angestellt, wirksamere antibakterielle Mittel zu finden. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) bezeichneten Verbindungen als antibakterielle Medikamente wirksamer sind im Vergleich mit Pipemidsäure (II) und Norfloxacin (III) und sich durch die Geschwindigkeit ihrer Ausscheidung im Urin sowie durch ihre niedrige Toxizität auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Befunden.
In der vorliegenden Erfindung umfassen die durch R₁ bis R₅ in der allgemeinen Formel (I) bezeichneten niederen Alkyl-Gruppen zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-Gruppen, insbesondere Methyl- und Ethyl-Gruppen. Pharmakologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze oder Alkaliadditionssalze. Zu den ersteren zählen Salze von Mineralsäuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat etc. oder Salze von organischen Säuren wie Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat oder Tartrat etc. Zu den letzteren zählen anorganische Salze mit Alkalien wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammonium- Salz etc. oder Salzen mit organischen Basen wie das Ethanolamin-Salz oder N,N-Dialkylethanolamin-Salz etc.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen, 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In dem ersten Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, daß eine 6-Fluoro-7-halogeno- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)
in der R₁ und R₆ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-Atom oder ein Fluor-Atom ist, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (V)
in der R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
Die in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, Alkohole wie Butanol, 3-Methoxybutanol oder Isoamylalkohol, Ether wie Ethylenglycol-dimethylether (Monoglyme), Diethylenglycol-dimethylether (Diglyme), Triethylenglycol- dimethylether (Triglyme), aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder organische Basen wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin oder Triethylamin.
Die oben angeführte Reaktion ist innerhalb eines Temperatur- Bereichs von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 100°C bis 180°C, durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren, eine 6-Fluoro- 7-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) ist beispielsweise eines, das bereits in den JP-OS 1 41 286/1978, 47 658/1980 und 30 964/1981 offenbart ist.
Das Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (V) ist ebenfalls eine bekannte Substanz und zum Beispiel in der US-PS 27 80 625 und in der ZA-PS 68 07 552 offenbart.
Nach dem zweiten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt, daß ein 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₇ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist, hydrolisiert wird.
Die Hydrolyse wird nach bekannten Verfahrensweisen mit Hilfe einer Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder von Alkali wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt.
Diese Säuren können für die Hydrolyse in Form wäßriger Lösungen, Ethanol- oder Methanol-Lösungen oder Lösungen in wäßrigen organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Die Reaktion ist bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zu der Rückfluß-Temperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens, ein 6-Fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl-chinolin- 3-carbonsäure-ester-Derivat, ist eine neue Substanz, und ein Verfahren zu seiner Herstellung ist in den nachstehenden Bezugsbeispielen beschrieben.
In dem dritten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung eines 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituiertes Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (VII)
in der R₁, R₂, R₄, R₅ und R₆ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt. Diese Formel ist die gleiche wie die Formel (I), nur mit der Ausnahme, daß R₃ durch ein Wasserstoff-Atom ersetzt ist. Das vorstehende Derivat wird mit einer Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
in der
R₈ ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist, in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt.
Beispiele für die Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd. Formaldehyd wird vorzugsweise in Form seiner wäßrigen Lösung (Formalin) eingesetzt. Im Fall des Acetaldehyds oder Propionaldehyds ist es zweckmäßig, Nitrobenzol als Lösungsmittel für die Reaktion zu verwenden.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 100°C bis 200°C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, durchgeführt.
Nach dem vierten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion eines 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituierten Piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel (VII) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (IX)
R₃ - A (IX)
in der
R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und A ein Halogen- Atom ist, in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base als säurebindendes Mittel hergestellt.
Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht hemmt. Beispiele dafür sind Aceton, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chloroform.
Säurebindende Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C, durchgeführt.
Die neuen Verbindungen, 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- substituierte Piperanzinyl-chinolin-3-carbonsäure- Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, die nach den bisher beschriebenen Verfahren erhalten werden, besitzen antibakterielle Wirkung sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Mikroorganismen und sind als Medikamente sehr wertvoll. Der Effekt der antimikrobiellen Wirkung, das antibakterielle Spektrum und die Ausscheidung im Harn sind in den Tabellen 1 bzw. 2 als Beispiele für die Darstellung der potenten pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezeigt.
Die für die akute Toxizität bestimmten Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei als Bezugs-Medikament Norfloxacin, das Handelsprodukt der Formel (III), verwendet wurde.
Test-Verbindungen Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 1) Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 4) Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 16) Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 20) Bezugs-Medikament (Norfloxacin) 1. Antibakterielles Spektrum Experiment
Die minimalen Hemm-Konzentrationen (MIC) wurden nach der zweifachen Agar-Verdünnungsmethode [Chemotherapy 29 (1), 76 (1981)] bestimmt. Über Nacht gewonnene Kulturen in Mueller-Hinton-Brühe wurden in gepufferter Gelatine-Kochsalzlösung suspendiert. Eine Schleifenfüllung der Bakterien-Suspension (10⁶ oder 10⁸ koloniebildende Einheiten/ml) wurden auf Platten, die die Test- Verbindungen enthielten, inkubiert. Die Platten wurden 18 h bei 37°C inkubiert. Die MIC war die niedrigste Konzentration des Medikaments, die das sichtbare Wachstum hemmte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Antibakterielles Spektrum
(Minimale, Wachstumshemmung bewirkende Konzentration, µg/ml; 10⁶ Zellen/ml)
2. Ausscheidung im Harn Experiment
Männliche Ratten des Stammes SD im Gewicht von 180 bis 210 g wurden in Gruppen zu 8 Tieren eingesetzt. Die in 0,5-proz. Carboxymethylcellulose suspendierten Test-Verbindungen wurden per os in einer Dosis von 20 mg/kg an die Ratten verabreicht, die vorher 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren. Der im Zeitraum von 0 bis 6 h und der im Zeitraum von 6 bis 24 h ausgeschiedene Urin wurden jeweils für sich gesammelt und mittels Bioassay unter Einsatz von Escherichia coli NIHJ-JC-2 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Bioassay
Das angewandte Assay-Verfahren war die Schälchen- Platten-Methode unter Einsatz von Escherichia coli NIHJ-JC-2. Der Harn wurde erforderlichenfalls vor dem Assay mit 1/15 M Phosphat-Puffer pH 7,0 in geeignetem Maße verdünnt. Standard-Kalibrierkurven wurden in 1/15 M Phosphat-Puffer pH 7,0 hergestellt.
Tabelle 2
Ausscheidung im Harn
3. Akute Toxizität Experiment
Männliche Mäuse des Stammes ddY im Alter von 4 Wochen wurden in Gruppen zu 10 Tieren eingesetzt. Die in 0,5-proz. Carboxymethylcellulose suspendierten Test-Verbindungen wurden den Mäusen per os (p. o.) verabreicht. Im Fall der intravenösen (i. v.) Verabreichung wurden die Test-Verbindungen in 0,1 N HCL-Lösung gelöst und mit 0,1 N NaOH-Lösung neutralisiert. Die LD₅₀ wurde nach der Probit-Methode aus der Zahl der toten Tiere nach 10 d bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Akute Toxizität
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist deutlich zu entnehmen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine potente Wirkung der Ausscheidung im Harn und eine hervorragende, im Vergleich zu dem Bezugs-Medikament niedrigere Toxizität zeigen.
Weiterhin zeigt das antibakterielle Spektrum, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sich etwa gleich dem Bezugs-Medikament verhalten. Demzufolge ist deutlich, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Medikamente für den klinischen Einsatz wegen ihrer überlegenen pharmazeutischen Effekte wie der hervorragenden Absorption und der niedrigeren Toxizität sehr wertvoll sind.
Somit ist die vorliegende Verbindung viel sicherer als traditionell vertriebene Medikamente und wird als ein hochgradig wertvolles klinisches Medikament angesehen.
Erforderliche Menge für die Behandlung:
Normalerweise ist eine Gesamtmenge von 150 bis 1000 mg pro Tag einem erwachsenen Patienten oral aufgeteilt auf 2 bis 4 Teildosierungen zu verabreichen.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, die jedoch nicht als einschränkend anzusehen sind.
Beispiel 1 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 15,00 g 7-Chloro-1-ethyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 16,70 g 2- Methylpiperazin und 70 ml Pyridin wurde 14 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit 50-proz. wäßriger Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Dann wurde die Lösung wiederum mit Aktivkohle behandelt und konzentriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid angesäuert und eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wonach 8,19 g des Hydrochlorids der Titel-Verbindung in Form blaßgelber Nadeln erhalten wurde; Schmp. <300°C.
Analyse (in %) für C₁₇H₂₀FN₃O₃ · HCl:
ber.C: 55,21; H: 5,72; N: 11,36; gef.C: 55,13; H: 5,72; N: 11,17.
Beispiel 2 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 2,69 g 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro- 7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure- hydrochlorid, 5,4 ml 90-proz. Ameisensäure, 3,5 ml 37-proz. Formalin und 0,70 g Kaliumcarbonat wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus Chloroform und Methanol umkristallisiert, wonach 1,70 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 244-246°C.
Analyse (in %) für C₁₈H₂₂FN₃O₃:
ber.C: 62,24; H: 6,38; N:12,10; gef.C: 62,02; H: 6,37; N: 12,05.
Beispiel 3 1-Ethyl-7-(4-ethyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 1,00 g 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure- hydrochlorid, 1,29 g Ethyliodid und 1,09 g Triethylamin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1,5 h auf 70°C bis 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit 50-proz. wäßriger Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit 20-proz. wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde an Silicagel unter Verwendung von Chloroform- Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 0,47 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden, die aus einer Mischung von Chloroform und Methanol als farblose Nadeln umkristallisiert wurden. Schmp. 203-205°C.
Analyse (in %) für C₁₉H₂₄FN₃O₃:
ber.C: 63,14; H: 6,69; N: 11,63; gef.C: 62,82; H: 6,78; N: 11,66.
Beispiel 4 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,00 g 1-Ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,10 g 2-Methyl- piperazin und 10 ml Pyridin wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 0,36 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 239-240,5°C.
Analyse (in %) für C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
ber.58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef.C: 57,98; H: 5,47; N: 12,18.
In üblicher Weise wurde das Hydrochlorid hergestellt und aus Wasser als farblose Nadeln umkristallisiert; Schmp. 290-300°C (Zers.).
Analyse (in %) für C₁₇H₁₉F₂N₃O₃ · HCl:
ber.C: 52,65; H: 5,20; N: 10,84; gef.C: 52,78; H: 5,32; N: 10,65.
Beispiel 5 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-1-ethyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,40 g 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure- hydrochlorid, 2,8 ml 90-proz. Ameisensäure und 2,2 ml 37-proz. Formalin wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol imkristallisiert, wonach 0,32 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 211,5-212,5°C.
Analyse (in %) für C₁₈H₂₁F₂N₃O₃:
ber.C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50; gef.C: 59,29; H: 5,87; N: 11,55.
Beispiel 6 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
a) Zu einer Lösung von 0,55 g Ethyl-1-ethyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxochinolin-3-carboxylat in 5,5 ml Ethanol wurden 11 ml 18-proz. Salzsäure hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen. Umkristallisation aus Wasser lieferte 0,43 g des Hydrochlorids der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln. Die NMR- und IR- Spektren dieser Verbindung waren mit denjenigen der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
b) Das oben verwendete Ethyl-1-ethyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin- 3-carboxylat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 1,50 g 1-Ethyl-6,7,8-trifluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, 1,50 g 2-Methylpiperazin und 5 ml Pyridin wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Isopropylether umkristallisiert, wonach 1,00 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Schmp. 126,5-127,5°C.
Analyse (in %) für C₁₉H₂₃F₂N₃O₃:
ber.C: 60,15; H: 6,11; N: 11,08; gef.C: 60,30; H: 6,34; N: 10,84.
Beispiel 7 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-1-isopropyl-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
a) Eine Mischung aus 0,68 g 6,7,8-Trifluoro-1,4-dihydro- 1-isopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 0,72 g 2-Methylpiperazin und 10 ml Pyridin wurde in der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 4 beschrieben ist, behandelt, wonach 0,42 g der Titel- Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 217-218°C.
Analyse (in %) für C₁₈H₂₁F₂N₃O₃ · 1/2 H₂O:
ber.C: 57,75; H: 5,92; N: 11,22; gef.C: 57,53; H: 5,97; N: 11,13.
b) Die oben verwendete 6,7,8-Trifluoro-1,4-dihydro-1- isopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
7,70 g Natriumborhydrid wurden zu einer Mischung von 3,70 g 2,3,4-Trifluoroanilin, 10,30 g Natriumacetat, 20 ml Aceton, 19,6 ml Essigsäure und 39 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wonach 3,17 g 2,3,4- Trifluoro-N-isopropylanilin als farbloses Öl erhalten wurden.
IR ν cm-1 : 3450 (NH).
Eine Mischung aus 2,50 g 2,3,4-Trifluoro-N-isopropylanilin und 2,80 g Diethyl-2-ethoxymethylenmalonat wurden 1 h auf 160-170°C erhitzt. Hexan wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und danach wurde abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, wonach 2,45 g Diethyl-2-(2,3,4-trifluoro-N-isopropylanilino) methylenmalonat erhalten wurde, das aus Hexan als farblose Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 92,5-93°C.
Analyse (in %) für C₁₇H₂₀F₃NO₄:
ber.C: 56,82; H: 5,61; N: 3,90; gef.C: 56,83; H: 5,67; N: 3,91.
Eine Mischung aus 9,00 g Diethyl-2-(2,3,4-trifluoro- N-isopropylanilino)-methylenmalonat und 90 g Polyphosphorsäure wurden unter Rühren 1 h auf 80-85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus 90 ml 18-proz. Salzsäure und 45 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wonach 1,40 g der Titel-Verbindung erhalten wurden. Diese wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol als blaß-braune Nadeln umkristallisiert. Schmp. 261-262,5°C.
Analyse (in %) für C₁₃H₁₀F₃NO₃:
ber.C: 54,74; H: 3,53; N: 4,91; gef.C: 54,64; H: 3,47; N: 4,93.
Beispiel 8 (R)-(+)-1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 2,00 g 1-Ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,50 g (R)-(-)-2- methylpiperazin ([α] -6,4° (c=1; Ethanol)) und 15 ml Pyridin wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in 10-proz. Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in einer Mischung aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Mischung wurde mit ethanolischen Hydrogenchlorid angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und der Niederschlag wurde filtriert, wonach 1,72 g der Titel-Verbindung erhalten wurden. Diese wurde aus einer Mischung von Chloroform als farblose Nadeln umkristallisiert; Schmp. 244,5-245°C, [α] +39,5° (c=1; Chloroform).
Analyse (in %) für C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
ber.C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef.C: 58,12; H: 5,72; N: 12,07.
Beispiel 9 6-Fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,50 g 7-Chloro-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,60 g 2-Methylpiperazin und 8 ml Pyridin wurde 11 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampt, und der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 0,62 g der Titel-Verbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurden. Schmp. 226-227°C.
Analyse (in %) für C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
ber.C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef.C: 58,14; H: 5,80; N: 11,61.
Nach der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 29 hergestellt.
Beispiel 30 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 1-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 700 mg 6,7,8-Trifluoro-1,4-dihydro-1- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 930 mg 1,2-Dimethylpiperazin und 5 ml Pyridin wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid angesäuert. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt, und der Niederschlag wurde filtriert, wonach 730 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden, die aus einer Mischung aus Chloroform und Ethanol als farblose Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 231-232,5°C.
Analyse (in %) für C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
ber.C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96; gef.C: 58,13; H: 5,54; N: 11,99.
Nach der gleichen Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt.
Beispiel 31 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-1-vinylchinolin-3-carbonsäure
Gelbe Nadeln; Schmp. 178-179°C (EtOH).
Analyse (in %) für C₁₈H₁₉F₂N₃O₃:
ber.C: 59,50; H: 5,27; N: 11,56; gef.C: 59,20; H: 5,57; N: 11,58.
Beispiel 32 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-(2-fluoro­ ethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Blaßgelbe Nadeln; Schmp. 238,5-239,5°C (CHCl₃-EtOH).
Analyse (in %) für C₁₈H₂₁F₂N₃O₃:
ber.C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50; gef.C: 58,99; H: 5,97; N: 11,49.
Beispiel 33 7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Farblose Schuppen; Schmp. 224,5-225°C (CHCl₃-EtOH).
Analyse (in %) für C₁₈H₂₀F₃N₃O₃:
ber.C: 56,39; H: 5,26; N: 10,96; gef.C: 56,41; H: 5,38; N: 10,98.

Claims (12)

1. 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituierte Piperazinyl- chinolin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der
  • R₁ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, eine Vinyl-Gruppe, eine 2-Fluoroethyl- Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist,
  • R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind,
  • R₅ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen ist und
  • R₆ ein Wasserstoff-Atom oder ein Fluor-Atom ist, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3- methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
3. 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3- methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure- hydrochlorid
4. 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid
5. 6-Fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(3- methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6. 6,8-Difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro- 7-(3-methyl-1-piperanzinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
7. 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1-vinylchinolin-3-carbonsäure
8. 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-1-methyl-7-(3- methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Fluoro-7-halogeno-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure der allgemeinen Formel in der R₁ und R₆ jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-Atom oder ein Fluor-Atom ist, in an sich bekannter Weise mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel in der
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl- chinolin-3-carbonsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₇ eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist, in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines hydrolysierenden Mittels hydrolysiert wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituiertes Piperazinyl- chinolin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂, R₄, R₅ und R₆ jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines entsprechenden Alkylierungsmittels alkyliert wird.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 zusammen mit einem verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Überzug.
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