HU193226B - Process for preparing 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted-piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted-piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193226B HU193226B HU843498A HU349884A HU193226B HU 193226 B HU193226 B HU 193226B HU 843498 A HU843498 A HU 843498A HU 349884 A HU349884 A HU 349884A HU 193226 B HU193226 B HU 193226B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydro
- carboxylic acid
- formula
- priority
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Description
A találmány tárgya eljárás kitűnő baktériumellenes hatással rendelkező új 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
A találmány közelebbről (I) általános képletű 6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok — ahol
R, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, vinilcsoportot, 2-fluor-etil-csoportot vagy 2-hidroxi-etil-csoportot;
R2,R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot;
R5 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot és
R6 hidrogén- vagy fluoratomot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Baktériumellenes gyógyszerekként széles körben alkalmaznak piridonkarbonsavakat. Például nalidixinsavat, piromidinsavat, pipemidinsavat és cinoxacint húgyúti fertőzés, bélfertőzés és epeúti fertőzés klinikai kezelésére használnak. Közülük a leghatásosabb és kiterjedten használt baktériumellenes szer a (II) képletű pipemidinsav („The Merck Index, 10. kiadás, 7332).
Üjabban a norfloxacint („The Merck Index, 10. kiadás, 6541) szintetizálták a pipemidinsav baktériumellenes hatásának javítása és baktériumspektrumának szélesítése céljából. E vegyület szerkezete a (III) képlettel adható meg, és impetigo (gennyes hólyagocskákkal járó gyulladásos bőrbetegség), flegmone (bőralatti kötőszövet gennyedése), bőralatti tályog és mandulagyulladás fertőzéseinek klinikai kezelésére használatos.
E baktériumellenes szerek azonban nem kielégítőek, ha nagy mennyiségekben kell őket alkalmazni, mivel folyamatos és hosszantartó alkalmazásuk káros mellékhatásokkal jár, például a gyomor-bélhuzam működési zavarával.
Célkitűzésünk ezért hatásosabb baktériumellenes anyag előállítása volt, és azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosabb baktériumellenes szerek a (II) képletű pipemidinsavnál és a (III) képletű norfloxacinnál, és kitűnnek a vizelettel való kiválasztásuk gyorsasága és kisfokú mérgezőképességük következtében is.
Találmányunk alapját a fenti észlelés képezi. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben az R,—R5 rövidszénláncú alkilcsoportok közé például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoport tartozik, különösen a metil- és etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói lehetnek ásványi savak sói, mint hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid, foszfát és hasonlók; vagy szerves sók, 2 mint acetát, maleát, fumarát, cifrát, tartarát és hasonlók.
A találmány szerint az (1) általános képletű új vegyületek, a 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsavak különféle eljárásokkal állíthatók elő.
Az első eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy eg/ (IV) általános képletű 6-fluor-7-halogén-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat — ahol
R, és R6 jelentése a fenti és
X klór- vagy fluoratomot jelent — egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal — ahol
R2,R3,R4 és R5 jelentése a fenti — reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy anélkül.
A találmány szerinti eljárásban oldószerként például vizet, alkoholokat, mint butanolt, 3-metoxi-butanolt vagy izoamil-alkoholt; étereket, mint etilénglikol-dimetil-étert („monoglyme), dietilénglikol-dimetil-étert („diglyme), trietilénglikol-dimetil-étert („triglyme); sem proton-akceptor, sem protondonor poláris oldószereket, mint dimetil formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; aromás szénhidrogéneket, mint benzolt vagy toluolt; vagy szerves bázisokai, mint piridint, pikolint, lutidint, kollidint vagy trietil-amint használunk.
A fenti reakciót szobahőmérséklet és 200°C, előnyösen 100°C és 180°C között hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagot, a 6-fluor-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat már leírták például a 141286/1978 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált), a 47658/1980 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált) és a 30964/1981 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált).
Az (V) általános képletű piperazinszármazékok is ismert anyagok, melyeket például a 2,780,625 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban és a 6,807,552 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetnek.
A második eljárás szerint az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket egy (VI) általános képletű 6-fluor-l,4-dhidro-4-oxo-7-szubsztítuált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-eszter-származék — ahol
R,,R2,R3,R4,R5 és R6 jelentése a fenti és
R7 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — hidrolízise útján állítjuk elő.
A hidrolízist ismert eljárás segítségével savval, mint sósavval vagy kénsavval, vagy lúggal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hajtjuk végre.
E savakat vagy lúgokat a hidrolízishez vizes oldatok, etanolos vagy metanolos oldatok, vagy vizes szerves oldószerekkel készült oldatok formájában alkalmazzuk.
-2193226
A reakciót szobahőmérséklet és a használt oldószer visszafolyási hőmérséklete közé eső tartományban hajtjuk végre.
A 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-’szubsztituált -piperazinil-kinolin-3-karbonsav-észter-szár- 5 mazék kiindulási anyagok új vegyületek és a következő példákban megadjuk az előállításukra alkalmas eljárást.
A találmány szerinti harmadik eljárásban az (I) általános képletű vegyületek elő- 1< állításához egy (VII) általános képletű 6-fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékot használunk, ahol R,,R2,R4,R5 és Re jelentése a íenti. E vegyületek az (I) általános képle- r tű vegyületek körébe tartoznak, az R3 szubsztituens jelentése hidrogénatom. A fenti származékot egy (VIII) általános képletű karbonilvegyülettel — ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkil- 20 csoportot jelent — reagáltaíjuk hangyasav jelenlétében, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (VIII) általános képletű karbonilve- 25 gyület például formaldehid, acetaldehid vagy propionaldehid lehet. Előnyösen formaldehidet használunk vizes oldat formájában (formaiin). Acetaldehid vagy propionaldehid esetében a reakcióhoz oldószerként előnyösen 30 nitro-benzolt alkalmazunk.
A reakciót előnyösen 100-200°C hőmérséklettartományban, előnyösen a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. 35
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű 6-fluor-l,4-dihidro- 4 -oxo -7-szubsztituált-piperazinil-kinolin -3- 40
-karbonsav-származékot egy (IX) általános képletű alkil-halogeniddel — ahol
R3 jelentése a fenti és
A halogénatomot jelent — 45 reagáltatunk oldószerben valamely bázisnak mint savmegkötőszernek jelenlétében vagy anélkül.
A reakcióban a reakciót nem gátoló bármilyen oldószer használható, például aceton, 00 etanol, éter, tetrahidrofurán, dimetil -form amid, dioxán, benzol, toluol vagy kloroform.
Savmegkötőszerké.nt például trieti 1 -amint, piridint vagy kálium-karbonátot alkalmazunk.
A reakciót szobahőmérséklet és a használt oldószer visszafolyási hőmérséklete között, előnyösen 50-100°C között hajtjuk végre.
Az új vegyületek, azaz az (I) .általános képletű 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok és az ismert módon előállított, gyógyszerészetileg elfogadható sóik baktérium ellenes hatást fejtenek ki Gram+ és Grarrr mikroorganizmusokkal szemben, és igen hatásos gyógyszerek.
Mikróbaellenes hatásukat, baktériumellenes spektrumukat és a vizelettel történő kiválasztásukat az 1., illetve 2. táblázat mutatja. Az adatok a találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai hatékonyságát bizonyítják.
A heveny mérgezőképességet a 3. táblázat szemlélteti, ahol vonatkoztatási vegyületként a forgalomban lévő (III) képletű norfloxacint alkalmazzuk.
Vizsgált vegyületek:
Találmány szerinti (la) képletű vegyület (1. példa)
Találmány szerinti (1b) képletű vegyület (4. példa)
Találmány szerinti (Ic) képletű vegyület (16. példa)
Találmány szerinti (Id) képletű vegyület (20. példa) (III) képletű vonatkoztatási vegyület (norfloxacin).
1. Baktériumellenes spektrum
Kísértet:
A legkisebb gátló koncentrációt (MIC) belező agar-hígításos módszerrel határozzuk meg (Chemotherapy 29/1, 76 (1981)). Muelier-Hinton táptalajon éjszakán át tenyésztett kultúrákat pufferezett konyhasó-zselatinban szuszpendálunk. A baktérium-szuszpenzió ‘ 10® vagy 108 telepképző egység/ml) kacsnyi mennyiségéi a vizsgálandó vegyületet tartalmazó lemezeken Ínkubáljuk 18 órán át 37°C-on. A MIC-érték a szer legkisebb koncentrációja, amely még láthatóan gátolja a növekedést. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
zat
Baktériumellenes spektrum (növekedésgítló minimális koncentráció, jLig/ml, 10fi sejt/ml/
| Baktériumok | Gram | 1, példa | ώ. példa* | 16. péIda | 20. példa | Vonatkoz- tatási anyag |
| Bacillus subtilis ATCC6633 | 0,10 | 0,10 | 0,30 | 0,50 | 0,10 | |
| Micrococcus luteus ATCC9341 | + | 25 | 5,25 | 6,25 | 12.5 | 6,25 |
| Staphylococcus aureus FAD209PJC-1 | + | 0,20 | 9,39 | 0,39 | 0,78 | 0,20 |
| Staphylococcus aureus Taraj ima | + | 0,39 | 3,78 | 0,78 | 1,56 | 0,39 |
| MS-353 | + | 0,39 | 3,78 | 1,56 | 1,56 | 6,25 |
| Streptococcus pyogenes Cook | + | 3,13 | 3,13 | 3,13 | 6,25 | 1,56 |
| Escherichia coli NIHJ-JC-2 | - | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,39 | 0,05 |
| K-12 C600 | - | 0,10 | 1),05 | 0,20 | 0,20 | 0,05 |
| Klebsiella pneumoniae PC1-602 | - | 0,025 | 0,0125 | 0,025 | 0,20 | 0,025 |
| Salmonella typhimurium IID 971 | - | 0,10 | 0,05 | 0,20 | 0,20 | 0,05 |
-3193226
í. táblázat (folyt.)
Baktériumellenes spektrum (növekedésgátló minimális koncentráció, jug/ml, 106 sejt/ml/
Vonatkoztatási
| Baktériumok | Gram | 1. példa | 4. példa* | 16. példa | 20. példa | anyag |
| Salmonella typhi 901 | 0,05 | 0,0125 | 0,10 | 0,10 | 0,025 | |
| ” paratyphi 1015 | - | 0,0125 | 0,025 | 0,05 | 0,10 | 0,025 |
| schottmulleri 8006 | - | 0,025 | 0,025 | 0,10 | 0,10 | 0,025 |
| enteridis G14 | - | 0,10 | 0,05 | 0,20 | 0,39 | 0,05 |
| Serratia marcescens IAM1184 | - | 0,20 | 0,10 | 0,20 | 0,78 | 0,10 |
| Pseudomonas aerugínosa ATCC9027 | - | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,20 | 0,05 |
| IFO 3445 | - | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 3,13 | 0,78 |
| NCTC 10490 | - | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,78 |
| PA0Z | - | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 0,39 |
| Proteus morganíi IFO 3848 | - | 0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,50 | 0,025 |
| mírabilis IFO 3849 | - | 0,39 | 0,20 | 0,39 | 1,56 | 0,10 |
| Proteus vulgáris OX-19 | - | 0,05 | 0,05 | 0,20 | 0,10 | 0,05 |
| HX-19 | - | 0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,20 | 0,025 |
| rettgeri IFO 3850 | - | 0,10 | 0,05 | 0,20 | 0,39 | 0,05 |
| Encerobacter aerogenes ATCC 13048 | - | 0,10 | 0,10 | 0,20 | 0,20 | 0,10 |
| cloacae 963 | - | 0,10 | 0,10 | 0,20 | 0,20 | 0,05 |
* szabad bázis
2. Vizelettel való kiürülés
Kísérlet:
SD törzsű, 180-210 g súlyú hím patkányok 8-as csoportjait használjuk. A vizsgálandó vegyületet 0,5% karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva szájon át alkalmazzuk 24 órán át éheztetett patkányoknak 20 mg/kg dózisban. Az állatok 0-6 és 6-24 óra között összegyűjtött vizeletét egyesítjük, és a vegyület vizelettel való kiválasztását Escherichia coli NIHJ-JC-2 törzset használva biológiai próbában határozzuk meg. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
Biológiai próba:
A próbához a „csésze-lemez eljárást alkalmazzuk Escherichia coli NIHJ-JC-2 törzset használva. A vizeletet a próba előtt szükség esetén megfelelően hígítjuk 1/15M foszíátpufferrel (pH 7,0). Standard kalibrációs görbéket 1/15M foszfátpufferben (pH 7,0) veszünk fel.
| 2 | táblázat. | Vizelettel | való kiválasztás |
| Szerkoncentráció | Vizelettel történő | ||
| Vegyület | a vizeletben | kiürülés sebessége | |
| ( jug/mi; | U) | ||
| 0-6 | 6-24 (h) | 0-24 (h) | |
| 1. példa | 514 | 28 | 30 |
| 4. példa* | 659 | 87 | 75 »szabad bázis |
| 16. példa | 344 | 46 | 41 |
| Vonatkozta- | |||
| tási szer | 63 | 9 | 10 |
3. Heveny mérgezőképesség ddY törzsű, 4 hetes hím egerek 10-es csoportjait használjuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,5% karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva orálisan (p.o.) adjuk be az egereknek. Intravénás (i.v.) alkalmazás esetén a 3. táblázató vizsgálandó vegyűleteket 0,ln sósavoldatban oldjuk és 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az LD50 értéket Probit módszerrel a 10. napig elhullott állatokon határozzuk meg. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.
zeny mérgezőképesség
LDj-q (mg/kg)
Szer —-------------————-----
| p.o. | i.v. | |
| 1 o példa | >4000 | 348,5 (326,6-372,01*’ |
| 4. tpélda*2 | >4000 | 245,6 (223,7-269,6) |
| Vonatkozta- | ||
| tási szer | >4000 | 229,5 (211,1-252,7) |
*1 ( ) = 95X megbízhatósági határ *2. szabad bázis'
-4193226
A fenti adatokból világosan látható, hogy a találmány szerinti · vegyületek a vizelettel nagymértékben kiürülnek és mérgezőképességük a referenciaanyaghoz viszonyítva kisfokú.
Ezenfelül a baktériumellenes spektrum azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek eDből a szempontból megközelítőleg azonosak a vonatkoztatási vegyülettel.
így a találmány szerinti vegyületek kétséget kizáróan hasznos gyógyszerekként alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban, kimagaslóan jó gyógyszerhatásaik, kitűnő felszívódásuk és kisíokú mérgezőképességük következtében.
Ezért a találmány szerinti vegyületek sokkal biztonságosabbak a hagyományos, kereskedelmi forgalomban levő gyógyszereknél és rendkívül hasznos klinikai gyógyszerekként tekinthetők.
A kezeléshez szükséges mennyiség: általában összesen napi 150-1000 mg alkalmazandó orálisan; e mennyiséget felnőtteknek napi 2-4 alkalommal, osztott dózisok formájában adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek előállításának további ismertetésére szolgálnak az alábbi példák.
1. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
15,00 g 7-klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 16,70 g 2-metil-piperazin és 70 ml piridin keverékét 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50%-os vizes ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután az oldatot ismét aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A csapadékot leszűrjük és etanolban oldjuk. Az oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A csapadékot leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítva 8,19 g hidroktoridsót kapunk halványsárga tűk alakjában; olvadáspont 312°C (bomlással).
Elemi analízis C17H20FN3O3HCI-re:
C Η N számított 55,21 5,72 11,36 talált 55,13 5,72 11,17
2. példa
7-(3,4-Dimetil-l-piperazinii)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
2,69 g l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 5,4 ml 90%-os hangyasav, 3,5 ml 37% formaldehid és 0,70 g kálium-karbonát keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrve és kloroform/metanol elegy ből átkristályosítva 1,70 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 244-246°C.
Elemi analízis C,gH22FN3O3-ra:
C Η N számított 62,24 6,38 12,10 talált 62,02 6,37 12,05
3. példa
1-Etil-7-(4-etil-3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1,00 g l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot, 1,29 g etil-jodidot és 1,09 g trie il-amint 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 70-80°C-on 1,5 óráig melegítjük. Az oldószert lepároljuk,és a maradékot megsavanyítjuk 50%-os vizes ecetsavoldattal. Az oldatot 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform/metanol (9:1) eluenst használva. 0,47 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Kloroform/metanol elegyből átkristáivosítva a színtelen tűk olvadáspontja 203205° C.
Elemi analízis C19H24FN3O3-ra:
C Η N számított 63,14 6,69 11,63 talált 62,82 6,78 11,66
4. példa l-Etil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1,00 g l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 1,10 g 2-metíl-piperazin és 10 ml piridin keverékét 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk,és a maradékhoz metanolt adunk. A csapadékot leszűrve és etanolból átkristályosítva 0,36 g címben megnevezett vegyüIttet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 239-240,5°C.
Elemzés C17H|gF2N3O3-ra:
C Η N számított 58,11 5,45 11,96 talált 57,98 5,47 12,18
A hidrokloridsót a szokásos módon állítjuk elő. Vízből átkristályosítva színtelen tűket kapunk; olvadáspont 290-300°C (bomlás).
Elemzés Cl7H19F2N3O3.HC!-re:
C Η N számító;i 52,65 5,20 10,84 talált 52,78 5,32 10,65
5. példa
7-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1,40 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,
-5193226
2,8 ml 90%-os hangyasavoldat és 2,2 ml 37%-os formaldehidoldat keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrve és etanolból átkristályosítva 0,32 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 211,5-212°C.
Elemzés ClgH2,F2N3O3-ra:
C Η N számított 59,17 5,79 11,50 talált 59,29 5,87 11,55
6. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-I-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
0,55 g etil -1-etil-6,8-dífluor-1,4-dihidro-7- (3-meti 1-1-piperazini 1) -4-oxo-kinolin-3-karboxilát 5,5 ml etanollal készült oldatához 11 ml 18%-os sósavoldatot adunk, és a keveréket 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot leszűrjük, és etanollal és éterrel mossuk. Vízből átkristályosítva a címben megnevezett vegyület 0,43 g hidrokloridsóját kapjuk színtelen tűk alakjában. Mágneses magrezonancia és infravörös spektruma alapján e vegyület azonos a 4. példa szerint előállított vegyülettel.
b) A fentebb használt etil-1 -etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7- (3-metit-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő.
1,50 g etil-l-etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 1,50 g 2-metil-piperazin és 5 ml. piridin keverékét 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradókot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol/izopropil-éter elegyböl átkristályosítva 1,00 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 126,5-127,5°C.
| Elemzés Ci9H23F2N3O3-ra: | |
| C H | N |
| számított 60,15 6,11 talált 60,30 6,34 | 11,08 10,84 |
| 7. példa |
6,8-Difluor-l,4-dihidro-l-izopropil-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
a) 0,68 g 6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-l-izopropil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,72 g 2-metil-piperazin és 10 ml piridin keverékét a 4. példában leírtak szerint kezelve 0,42 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont 217-218°C.
Elemzés C18H21F2N3O3.l/2H2O-ra:
C Η N számított 57,75 5,92 11,22 talált 57,53 5,97 11,13
b) A használt 6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-l-izopropil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő.
Keverés és jeges hűtés közben 7,70 g nátrium-bór-hidridet adunk 3,70 g 2,3,4-trifluor-anilin, 10,30 g nátrium-acetát, 20 ml aceton, 19,6 ml ecetsav és 39 ml víz keverékéhez. Két óra múlva a reakciókeveréket nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 3,17 g 2,3,4-trifluor-N-izopropil-anilint kapunk színtelen olaj formájában.
Infravörös spektrum (film) vmax cm'1:
3450 (NH)
2,50 g 2J3,4-trifluor-N-izopropil-anilin és 2.80 g dietil-2-etoxi-metilén-malonát keverékét 1 óráig 160-170°C-on melegítjük. A reakciókeverékhez hexánt adunk, majd lehűtjük.
A kristályokat leszűrve 2,45 g dietil-2- [2,3,4-f rifluor-N-izopropil-anilino/-metilén] -malorátot kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk. A képződött színtelen tűk olvadáspontja 92,5-93°C.
Elemzés C17H20F3NO4-re:
C Η N számított 56,82 5,61 3,90 talált 56,83 5,67 3,91
9,00 g dietil-2- [2,3,4-trifluor-N-izopropíl-.anilino/ metilén]-malonát és 90,0 g polifoszforsav keverékét keverés közben 1 óráig 8085°C-on melegítjük. A reakcióelegyet jég/víz keverékbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 90 ml 18% sósavoldatot és 45 ml etanolt adunk, és visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk.
A csapadékot leszűrve és etanollal mosva 1,40 g címben megnevezett vegyületet állítunk elő, melyet kloroform/etanol elegyböl átkristályosítva halványbarna tűket kapunk; olvadáspont 261-262,5°C.
| Elemzés C13H10F3NO3-ra: | ||
| C | H | N |
| számított 54,74 | 3,53 | 4,91 |
| talált 54,64 | 3,47 | 4,93- |
8. példa (R)-(+)-l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
2,00 g l-etil-6,7,8-trifluor-I,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3:karbonsav, 1,50 g (R) - (—)-2-metil-piperázin ([a]p°—6,4° (c=l, etanol)) és 15 ml piridin keverékét 15 percig visszafolya-6193226 tás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az oldószert lepároljuk, és a maradékot 10% sósavoldatban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A csapadekot leszűrjük, szárítjuk és kloroform/metanol elegyben oldjuk. Az oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és vízben oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a csapadékot leszűrve 1,72 g címben megnevezett vegyületet kapunk,melyet kloroform/etanol elegybŐl átkristályosítva színtelen tűk képződnek; olvadáspont 245,5°C, +39,5 (c=l, kloroform).
Elemzés Cl7H|gF2N3O3-ra:
C Η N számított 58,11 5,45 11,96 talált 58,12 5,72 12,07 (i)
Példa Szerkezeti adatok száma --------------------R Ry
9. példa
6-Fluor-l-(2-f luor-etil )-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinll)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 5 1.50 g 7-klór-6-fluor-l-(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 1,60 g 2-metil-piperazin és 8 ml piridin keverékét 11 órán át visszaíolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot forró vízben oldjuk. Az oldat lehűtése után a csapadékot leszűrve és etanolból ·átkristályosítva 0,62 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen tűk alakjában: olvadáspont 226-227°C.
Elemi analízis C17H19F2N3O3-ra:
C Η N számított 58,11 5,45 11,96 talált 58,14 5,80 11,61
Az 1-9. példában leírtak szerint állítjuk 20 elő az alábbi 10-29. példa vegyűletét.
4» táblázat általános képlet
Kristály Olvadáspont (oldószer)
| 10*' | Et | H | Ή | Η | Et | H | színtelen kristályok színtelen tűk | 315°C (bomlás) (HjO-aceton) | |
| 11 | Et | H | Me | Η | Et | H | 213-215°(CHC1. -MeOH) | ||
| H | Ή | Η | Me | H | 323°C (bomlás) | ||||
| 12* | Me | (II^O-EtOH) | |||||||
| 13 | Me | H | Ή | Η | Me | F | pikkelyek 249-250°(CHCk -EtOH) | ||
| 14*2 | Et | H | Η | Η | Me | F | tűk | 242,5-243,5 (CHClj-EtOH) | |
| 15 | -CH=CHj | H | Η | Η | Me | F | halványsárga kristályok | 254-255°(b) (Hz0) | |
| 16 | -(CHa)i | F | H | Η | Η | Me | F | színtelen tűk | 262-263‘’(CHClj-EtOH) |
| 17*1 | -(CH2)z | OH | H | Η | Ή | Me | H | π π | 295-298 °(b) (Η,Ο-EtOH) . |
| 18 | -(CHJj | OH | H | Me | Η | Me | H | II FI | 258-260°(b) (CHC1,-MeOH) |
| ,9*1 | Et | Me | Ή | Η | Me | H | ” kristályok 327°C (bomlás) | ||
| (MeOH) | |||||||||
| 20 | Et | Me | Η | Η | Me | F | II II | 233-234° (CHC1, -EtOH) | |
| 21 | Et | H | Η | Me | Se | H | ír ii | 208,5-209,5°(EtOH) | |
| 22 | Et | H | Η | Me | Me | F | halványsárga tűk | 207-208°(EtOH) | |
| 23 | Et | Me | Me | Η | Me | F | színtelen tűk | 216-217°(EtOH) | |
| 24 | Me | H | Me | Η | Me | H | il 1» | 262-263o(CHzCl, -EtOH) | |
| 25 | Pr | H | Η | Η | Me | H | halványsárga kristályok tűk | 163-164 °(EtOH-C6H6) | |
| 26 | Pr | H | Me | Η | Me | H | 157-158’(C6Ife-hexán) | ||
| 27 | iPr | H | Me | Η | Me | F | 11 II | 190,5-191,5° | |
| (Cfi ílg -Hexán) | |||||||||
| 28 | Pr | H | Η | Η | Me | F | η π | 211-212°(CHC1j-EtOH) | |
| 29 | Pr | H | Me | Η | Me | F | pikkelyek | 186,5-187,5° ÍEtOH) | |
| *1. hidroklorid | *2. | (S) ( | -)(-), | £-34,1°( izo-propil | c=1, CHC1, ) | ||||
| Et = etil | Pr = | = propil | iPr = | Me = | meti 1 |
5. táblázat
Példa Elem-analízis száma -----------------------------—---—— ———
Számított Talált
| Képlet | C | H | N | c | H | N | |
| 10*’ | Cw H„ FN,0,. HC1 | 56,32 | 6,04 | 10,95 | 56,10 | 6,01 | 10,89 |
| 11 | G Hm PNjOj | 63,14 | 6,69 | 11,63 | 63,11 | 7,01 | 11,54 |
| 12*’ | CreH„ FHSOS-HC1. 1/4H20 | 53,34 | 5,45 | 11,66 | 53,31 | 5,75 | 11,56 |
| 13 | c,6h„ f2n,o, | 56,98 | 5,08 | 12,46 | 56,86 | 5,36 | 12,17 |
| 14*2 | C47 H19 Fg N5O3 | 58,11 | 5,45 | 11,96 | 58,01 | 5,64 | 11,77 |
| 15 | C„ H„F,N,0,.1/211,0 | 56,98 | 5,06 | 11,73 | 57,04 | 5,18 | 11,46 |
| 16 | 55,28 | 4,91 | 11,38 | 55,10 | 5,02 | 11,41 | |
| 17*' | Hjo FNjO,. HC1 | 52,92 | 5,.49 | 10,89 | 52,57 | 5,72 | 10,72 |
-7193226
5. táblázat (folyt.)
5. táblázat
| Példa száma | Elem-analízis | ||||||
| Számított | Talált | ||||||
| Képlet | c | E | N | C | II | N | |
| 18 | C„ H^FNjO, | 59,40 | 6,10 | 11,56 | 59,14 | 6,39 | 11,49 |
| 19** | FN,0,. HC1 | 56,32 | 6,04 | 10,95 | 56,05 | 6,27 | 10,84 |
| 20 | Fj. Ns 0, | 59,17 | 5,79 | 11,50 | 59,23 | 5,95 | 11,49 |
| 21 22 23 | e>« η» | 62,23 | 6,33 | 12,10 | 62,10 | 6,62 | 11,86 |
| c„ Hjs Oj | 60,15 | 6,11 | 11,08 | 60,09m | 6,49 | 11,09 | |
| 24 | 61,25 | 6,05 | 12,60 | 60,94 | 6,38 | 12,51 | |
| 25 | C„ HnFN}05.1/4H,0 | 61,43 | 6,44 | 11,94 | 61,20 | 6,58 | 11,73 |
| 26 | C^H^FNjO, | 63,14 | 6,69 | 11,63 | 62,98 | 6,98 | 11,61 |
| 27 | c,, Η,,Ρ.Ν,Ο, | 60,15 | 6,11 | 11,08 | 60,00 | 6,35 | 11,13 |
| 28 | c„ | 59,17 | 5,79 | 11,50 | 58,86 | 6,14 | 11,38 |
| 29 | C15 F2 NSO, | 60,15 | 6,11 | 11,08 | 59,85 | 6,31 | 10,92 |
30. példa
7-(3,4-Dimetil-l-piperaziníl)-6,8-difluor -l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-karbonsav
700 mg 6,7,8-triíluor-1,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 930 mg 1,2-dimetil-piperazin és 5 ml piridin keverékét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kloroform/metanol elegyben oldjuk. Az oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízben oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz metanolt .adunk, és a csapadékot leszűrve 730 mg kívánt vegyületet kapunk. Kloroform/etanol elegyből átkristályosítva 231-232,5°C-on olvadó színtelen tűk képződnek.
Elemzés C17H19F2N3O3-ra·.
C Η N számított 58,11 5,45 11,96 talált 58,13 5,54 11,99
Az alábbi vegyületeket a 30. példában leírt eljárással állítjuk elő.
31. példa
7-(3,4-Dimetil-l-piperazínil)-6,8-difluor -l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-kinolin-3-karbonsav
Sárga tűk, olvadáspont 178-179°C (EtOH)
Elemzés Cl8Ht9F2N3O3-ra:
C Η N számított 59,50 5,27 11,56' talált 59,20 5,57 11,58
32. példa
7-(3,4-Dlmetil-l-piperazinil)-6-fluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kínolin-3-karbonsav
Halványsárga tűk, olvadáspont 238,5— 239,5°C (CHClj-EtOH).
Elemzés C18H2,F2N3O3-ra:
C Η N számított 59,17 5,79 11,50 talált 58,99 6,97 11,49
33. példa.
7-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-karbonsav •Színtelen pikkelyek, olvadáspont 224,5— 225°C (CHClj-EtOH).
| Elemzés Ci8H20F3N3O3-ra: | ||
| C | H | N |
| számított 56,39 | 5,26 | 10,96 |
| talált 56,41 | 5,38 | 10,98 |
Claims (3)
1. Eljárás (l) általános képletü 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-ki45 nolin-3-karbonsav-származékok — ahol
R, 1-4 szénatomcs rövidszéni áncú alkilcsoportot, vinilcsoportot, 250 -fluor-etil-csoportot vagy 2 -hidroxi-etil-csoportot;
R2,R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot;
55 R5 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot és
Re hidrogén- vagy fluoratomot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a2zal jellemezve, hogy 60 a) egy (IV) általános képletü 6-fluor-7-halogén-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsa vat — ahol
R, és R6 jelentése a fenti és
65 X klór- vagy fluoratomot jelent —
-815 egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal — ahol
R2,R3,R4 és Rs jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
b) egy (VI) általános képletű 6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-észter-származékot — ahol
Ri>R2>R3>R4.R5 és R6 jelentése a fenti és
R7 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — hidrolizáló reagens segítségével hidrolizálunk; vagy
c) R3 jelentésében 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy, a fentiek szerint kapott (VII) általános képletű 6-f luor-1,4-dihídro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékot — ahol
R,,R2,R4,R5 és R6 jelentése a fenti — alkilezőszerrel alkilezünk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984. szeptember 18.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R4 hidrogénatom,
R3,R5,R6 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, etilcsoport,
R2,R3,R4 hidrogénatom,
R5 metilcsoport,
R6 fluoratom, és az aszimmetrikus szénatom R vagy
S konfigurációjú, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984. március 12.)
4. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyike olyafi (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, vinilcsoport, 2-fluor-etil-csoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport,
R2 és R4 hidrogénatom,
R3,R5 és R6 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984. június 18.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) -c) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol
R2 és R4 csoportok közül legalább az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rl,R3>R5 és Rg jelentése azonos az' 1. igénypontban megadottal, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984. szeptember 18.)
6. Az 1. igénypont szerinti c)· eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést egy (VIII) általános képletű karbonilvegyülettel — ahol
Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — hajtjuk végre hangyasav jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként egy (IX) általános képletű alkil-halogenidet — ahol
R3 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot és
A halogénatomot jelent — használunk.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-etil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy l-etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 2-metilpíperazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-etil6,8-difluor-l,4-dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid elő állítására, azzal jellemezve, hogy l-etil-6,8difluor-1,4-dihidro-7- (3-met il - 1-piperazini 1) 4-oxo-kinolin-3-karbonsavból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-etil6-fluor-l,4-dihidro-7- (3-metil-l-piperaziníl)4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy l-etil-6-fluorl,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil) -4-oxo kinolin-3-karbonsavból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6-fluor-l- (2- f luor-etil) -1,4-dihidro-7- (3-metill-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-klór-6fluor-l-(2-f luor-etil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 2-metil-piperazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984. június 18.)
12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás
6,8-dif luor-1- (2-fluor-etil)-1,4-dihidro-7- (3 metil-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 6,7,8-trif luor-1- (2-f luor-etil) - l,4-dihidro-4-oxo-ki9
-9193226 nolin-karbonsavat 2-metil-piperazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984. június 18.)
13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás
6.8- difluor-l ,4-dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l-vinil-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 6,7,8-trífluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-kinolin-3-karbonsavat 2-metil-piperazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984. június 18.)
14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás
6.8- difluor-l,4-dÍhidro-l-metil-7-(3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállí18 tására, azzal jellemezve, hogy 6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 2-metil-l-piperazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1983. szeptember 19.)
5 15. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle mezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot — ahol R1,R2,R3,R4,R5
10 és R6 az 1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1984. szeptember 18.)
3 lap rajz, 13 képlet
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17127183A JPS6064979A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | ７−ピペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP4566484A JPS60190777A (ja) | 1984-03-12 | 1984-03-12 | 光学活性な６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP12378084A JPS615075A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35666A HUT35666A (en) | 1985-07-29 |
| HU193226B true HU193226B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=27292329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843498A HU193226B (en) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | Process for preparing 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted-piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528287A (hu) |
| EP (1) | EP0140116B1 (hu) |
| KR (1) | KR870001016B1 (hu) |
| AU (1) | AU553415B2 (hu) |
| CA (1) | CA1238638A (hu) |
| DE (1) | DE3433924A1 (hu) |
| DK (1) | DK157997C (hu) |
| ES (2) | ES8604565A1 (hu) |
| FI (1) | FI80033C (hu) |
| FR (1) | FR2555584B1 (hu) |
| HK (1) | HK62191A (hu) |
| HU (1) | HU193226B (hu) |
| YU (1) | YU45204B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US4755513A (en) * | 1985-01-30 | 1988-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| ATE72668T1 (de) * | 1985-09-24 | 1992-03-15 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate. |
| HU196782B (en) * | 1985-12-09 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of quinoline carbonic acid |
| CA1306750C (en) * | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| WO1989005150A1 (en) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | La Jolla Cancer Research Foundation | Conformationally stabilized cell adhesion peptides |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| IL90635A0 (en) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Abbott Lab | Process for the preparation of quinoline antibacterial compounds |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US5476854A (en) * | 1991-11-27 | 1995-12-19 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating bacterial infection using optically pure (R)-lomefloxacin |
| AU3147493A (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating infection using optically pure (s)-lomefloxacin |
| US6075024A (en) * | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| DE69231423T2 (de) * | 1991-11-27 | 2001-01-04 | Sepracor Inc | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen unter Verwendung von optisch reinem (R) - Lomefloxacin |
| US5430152A (en) * | 1993-02-16 | 1995-07-04 | Hoechst Celanese Corporation | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| US5668134A (en) * | 1994-01-28 | 1997-09-16 | G. D. Searle & Co. | Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| ES2264266T3 (es) * | 1998-08-21 | 2006-12-16 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparaciones liquidas acuosas. |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| TW584632B (en) | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE102005006827A1 (de) * | 2004-11-04 | 2006-05-24 | Huhtamaki Ronsberg, Zweigniederlassung Der Huhtamaki Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung eines flaschen- oder schlauchartigen Behälters, insbesondere Schlauchbeutels, mit einem eingesiegelten Boden sowie entsprechend hergestellter Schlauchbeutel |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| FR2916446B1 (fr) | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
-
1984
- 1984-09-12 AU AU32984/84A patent/AU553415B2/en not_active Expired
- 1984-09-15 KR KR1019840005625A patent/KR870001016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-15 DE DE19843433924 patent/DE3433924A1/de active Granted
- 1984-09-15 EP EP84111035A patent/EP0140116B1/en not_active Expired
- 1984-09-17 FI FI843620A patent/FI80033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 US US06/651,423 patent/US4528287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-18 HU HU843498A patent/HU193226B/hu unknown
- 1984-09-18 ES ES536004A patent/ES8604565A1/es not_active Expired
- 1984-09-18 DK DK445084A patent/DK157997C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 YU YU1603/84A patent/YU45204B/xx unknown
- 1984-09-18 FR FR8414294A patent/FR2555584B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 CA CA000463652A patent/CA1238638A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-31 ES ES545756A patent/ES8609303A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-08-08 HK HK621/91A patent/HK62191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3433924A1 (de) | 1985-04-04 |
| DK445084A (da) | 1985-03-20 |
| FR2555584B1 (fr) | 1987-10-23 |
| DE3433924C2 (hu) | 1988-07-28 |
| DK445084D0 (da) | 1984-09-18 |
| YU45204B (en) | 1992-05-28 |
| ES8604565A1 (es) | 1986-02-01 |
| HK62191A (en) | 1991-08-16 |
| ES536004A0 (es) | 1986-02-01 |
| CA1238638A (en) | 1988-06-28 |
| KR850002481A (ko) | 1985-05-13 |
| ES545756A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK157997B (da) | 1990-03-12 |
| HUT35666A (en) | 1985-07-29 |
| DK157997C (da) | 1990-08-06 |
| FI843620L (fi) | 1985-03-20 |
| AU3298484A (en) | 1985-03-28 |
| FI843620A0 (fi) | 1984-09-17 |
| YU160384A (en) | 1987-02-28 |
| FI80033C (fi) | 1990-04-10 |
| FR2555584A1 (fr) | 1985-05-31 |
| EP0140116B1 (en) | 1988-05-25 |
| FI80033B (fi) | 1989-12-29 |
| EP0140116A1 (en) | 1985-05-08 |
| KR870001016B1 (ko) | 1987-05-23 |
| AU553415B2 (en) | 1986-07-17 |
| ES8609303A1 (es) | 1986-07-16 |
| US4528287A (en) | 1985-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193226B (en) | Process for preparing 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted-piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| GB2057440A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| US4843070A (en) | Substituted thiazetoquinoline-3-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4530930A (en) | Antimicrobial 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| EP0561850B1 (en) | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds useful as antibacterial agents | |
| PL143730B1 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/pyrrolyl-1-/-1-ethyl-1,4-dihydro-4-ketoquinoline-/or-4-keto-1,8-naphtiridine/-3-carboxylic acid | |
| JPS59101467A (ja) | ６，７−ジヒドロ−８−（イミダゾ−ル−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸およびその誘導体 | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| US5395936A (en) | 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US4348521A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| US5478841A (en) | Fluorinated quinolones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4499270A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| KR920006780B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| KR960001919B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ABBOTT JAPAN CO., LTD., JP |