KR920006780B1 - 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 다음구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 염 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 디아미노페닐기이고, R2는 할로겐원소 또는 질소를 함유하는 헤테로싸이크릭 화합물을 나타낸다.
퀴놀론계 항균제를 베타락탐계 항생제와 다불어 우수한 항균효과를 갖고 있는 것으로 알려져 있는바, 이러한 퀴놀론계 항균제는 다음과 같은 특징을 가지고 있다.
첫째, 그람음성균은 물론 그람양성균에도 아주 강력한 항균효과를 나타내며,
둘째, 발효가 아닌 순수합성에 의해 제조된 문질이므로 다른 항생제에 비하여 제조원가가 낮으므로 경쟁성과 시장성이 유리하다.
셋째, DNA 기라제(Gyrase)의 불활성화에 의한 살균작용으로 교차내성이 일어나지 않는다.
넷째, 약제에 의한 내성균의 발현이 느리며 독성이 낮다.
특히, 최근에 들어서 이러한 퀴놀론계 항균제로서 그 항균 효과가 보다 우수한 새로운 화합물이 개발되고 있다.
본 발명은 보다 개선된 항균력을 갖는 신규한 구조의 퀴놀론계 항균활성 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명은 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산에 관한 것으로, 상기 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(II)로 표시되는 6-플루오로-7-할로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀론 카르복실산 에틸에스테르 1몰에 디니트로클로로벤젠-1∼1.3몰과 탄산칼륨 0.8∼1몰을 DMF 용매하에서 40∼120℃에서 5시간 내지 20시간 반응시켜서 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조한 다음, 이를 산성조건에서 2∼4배몰의 철 또는 주석을 사용하여 환원시키므로써 제조할 수가 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X는 할로겐 원소이고, R3는 디니트로페닐기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명은 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물은 6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀론 카복실산의 N1위치에 디아미노페닐로 치환된 화합물과 C7위치의 할로겐원소 대신 예컨대, 모포린, 치오모포린, 피페라진, N-메틸칠페라진등과 같은 질소를 함유하는 헤테로싸이크릭 화합물을 도입한 신규의 퀴놀른 카복실산 유도체로써, 이들은 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물과 질소를 함유하는 헤테로싸이크릭 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
상기와 같은 구조식(I)의 화합물중 특히, R1은 2.4-디아미노페닐인 경우 일 수 있으며, R2는 염소원자 또는 모포린, 치오모포린, 피레라진, N-메틸피페라진 중에서 선택된 질소함유 헤테로사이클릭 화합물일 수 있다.
예를들면, 다음 구조식(I-a)의 1-(2.4-디아미노페닐)-6-플로로-1.4-디하이드로-4-옥소-7-클로로-3-퀴놀론 카르복실산 및 다음 구조식 (I-b)의 1-(2.4-디아미노페닐)-6-플로로-1.4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메칠피페라지닐)-3-퀴놀론 카복실산은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있으며, 여기서 기본 모핵이되는 구조식 (I-a)의 화합물과 구조식 (I-b)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
즉, 현재까지 잘 알려진 공지의 방법에 따라 3-클로로-4-플로오르아니린과 디에틸 에톡시 메칠렌 마로네이트를 다우썸에이 용매에서 반응시켜 6-플로오르-7-클로롤-1.4디하이드로-4-옥소-3-퀴놀른 카복실산 에칠에스테를 제조하고, 1-클로로-2.4-디니트로벤젠과 과량의 탄산칼륨을 DMF 용매에서 반응시켜 N1 위치의 치환기를 2.4-디니트로페닐로 치환한 후, 이를 예컨대, 염산의 산성조건에서 철이나 주석을 사용하여 환원시키면 화합물 (I-a)가 쉽게 얻어진다.
이렇게 얻어진 화합물 (I-a)는 N-메틸피페라진과 반응시키면 화합물 (I-b)를 제조할 수가 있는바, 본 발명에 따르면 놀랍게도 상기 구조식 (I-a) 및 (I-b) 모두가 우수한 항균활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
한편, 상기 구조식(I)의 화합물은 유기 또는 무기산과의 염으로 전환시킬 수 있고, 염을 만들기 위한 산으로는 예컨대 할로겐화수소산, 황산, 아세트산, 시트로산등을 들 수 있으며, 금속염 및 알칼리 토금속염으로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염이 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물들과 그 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리금속염, 수화물등은 그람음성균과 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타내며, 이들 화합물들의 예에는 7-클로로, 7-피페라지닐, 7-(4-에칠-1-피페라지닐), 7-피롤라디닐, 7-(3-메틸-1-피페라지닐), 7-피페리디닐, 7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 7-모르포리닐 7-(에칠피페라지닐), 7-(3,5-디메칠피페라지닐), 7-(3-아미노-1-피로리디닐) 또는 7-치오모르포리닐-1-(2.4디아미노페닐)-6-플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀른카르복실산 등이 있으며, 이들 화합물의 제조방법에 대한 실시예는 다음과 같다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-(2.4-디니트로페닐)-6-플루오르-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴노린 카복실산의 제조
화합물(II) 13.0g을 180㎖의 DMF 용매에서 2.4-디니트로클로로벤젠 12.0g과 탄산칼륨 5.8g을 함께 가하고 100-105℃에서 20시간 반응시킨다. DMF를 감압으로 증류제거하여 겔상태가 되도록 한 수 증류수 2000㎖에 분산하여 생성된 결정을 여과한다.
여과 케이크를 아세톤 50㎖로 세척하여 건조하면 융점 237-239℃의 화합물 11.2g을 얻으며 이것을 1:1 염산 35㎖와 에탄올 20㎖ 에 가하여 15시간 환류시키고 냉각하여 여과한 후 건조하면 융점 294-296℃의 화합물(III)을 10.5g을 얻는다(53.1%)
Figure kpo00005
[실시예 2]
1-(2.4-디아미노페닐)-6-플루오르-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴노린 카복실산의 제조
화합물(III) 11.3g을 진한염산 28㎖에 넣고 주석 11.15g을 가하여 상온에서 6시간 반응시키고 여과한다. 반응액에 증류수를 가하여 140㎖ 되게 한 후 여과하고 아세톤으로 세척한 후 DMF에 녹인다.
이 액에 적당량의 활성탄을 가하여 탈색후 여과하고 감압으로 DMF를 제거한 후 증류수에 분산시켜 여과한다. 결정의 케이크를 아세톤으로 세척한 후 건조하여 융점 280-282℃ 화합물(I-a)를 5.0g을 얻는다.(56.3%)
1H NMR(CF3COOH, TMS) : 7.2-7.8(m, 5H, 페닐 C-H, -NH2), 8.4-8.65(2s,2H,C8H),9.4(s,1H,C2,H)
IR(KBr) : 3410,3358(Ar,N-H),1720(C=O),1570(N-H),1320(C-N)
원소분석(C18H11N3O3CIF)
이론치(%) : C;55.266 H;3.188, N;12.084
측정치(±0.5%) : C;54.8, H;3.17, N;11.8
[실시예 3]
1-(2.4-디아미노페닐)-6-플루오르-1.4-디하이드로-4-옥소-7-피페리지닐-3-퀴노린 카복실산의 제조
화합물(I-a) 6.0g에 피페라진 36.0g과 피리딘 4.0㎖를 가하고 130-135℃로 5시간 반응시키고 감압하여 피페라진과 피리딘을 제거한 후 DMF 100㎖에 용해시킨 다음 활성탄을 적당량 가하여 탈색시켜 여과한다. 감압하에 다시 DMF를 제거한 후 메탄올과 아세톤의 혼합용매에 분산시킨 후 결정을 여과하여 건조하면 목적화합물 1.4g을 얻으며 이의 융점은 243-245℃이다(수율 :20.2%).
1H NMR(CF3COOH, TMS) : 3.45-4.0(m, 8H, 피페라진 C-H), 7.2-8.0(m3H,페닐 C-H),8.2-8.5(2s,2H,C8H),9.1-9.35(s,1H,C2,H)
IR(KBr) : 3420,3355(N-H),1710(C=O),1585(N-H),1370(C-N)
[실시예 4∼10]
실시예 4 내지 10의 카복실산은 실시예 4와 같은 방법으로 제조하며 다음 표1과 같이 요약된다.
[표 1]
Figure kpo00006
또한 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물을 일본화학요법학회의 표준방법(Chemotherapy,29(1),76-79page(1981))에 따라 한천평판 희석법으로 최소억제농도(MIC)를 측정한 결과 그람음성균만 아니라 그람양성균에 대하여도 다음 표2에 나타난 바와 같이 우수한 항균력을 갖는다.
[표 2]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
그리고 리치필드-윌콕슨(Litchfild-wilcoxon)법에 따라 이들 각각의 제조화합물들에 대하여 마우스(♀)를 대상으로 경구투여에 의한 급성독성 실험을 한 결과 표3과 같이 독성이 매우 낮았다. 참고적으로 노르플록사신의 경우는 4,000mg/kg이며 오플록사신의 경우는 5290mg/kg으로 본 발명의 화합물보다 독성이 높다.
[표 3]
Figure kpo00009
[비교예]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 제조
500㎖ 3구 플라스크에 교반기와 에어쿨링콘덴서 및 온도계(0∼300℃)를 장치하고 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 30g을 넣은 후 다우씸에이(dowtherm A) 270㎖를 가하여용해시키고 3-클로로-4-플루오로아닐린 20g을 상기 혼합물에 가하고 가열멘틀을 사용하여 110-115℃에서 2시간 교반시키면 반응시킨다.
반응이 완결된 것을 T.L.C로 확인한 다음 반응 온도를 250-254℃로 올려서 2시간 동안 가열하여 싸이클화시킨 후, 40℃로 반응액을 식히고 톨루엔 120㎖를 가하여 15-20℃로 온도를 낮추고 2시간 교반 후 여과하고 톨루엔 100㎖로 세척 여과후 메탄올 100㎖로 다시 세척하여 건조시켜 응집이 315℃ 내지 320℃인 옅은 갈색을 띤 6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 에틸에스테르 31.3g을 얻는다.(84.5%)
500㎖ 3구 플라스크에 교반기와 온도계를 장치하고 6-플로오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀른 카르복실산 에틸에스테르 31.3g을 가한후 DMF 240g을 넣고 교반하여 분산시키고 에틸브로마이드 55g을 가하고 탄산칼륨 32g을 첨가한다.
상기 혼합물을 39-41℃에서 7시간 교반하여 반응시키고 여과하여 미반응물질과 반응으로 생성된 무기염을 제거한다. 여액을 증류수 1ℓ에 서서히 가해주어 결정을 석출시키고 적당시간 교반후 여과하고 증류수 250㎖로 세척 후 건조하여 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산에틸에스테르 32.6g을 수득한다.(94.4%)
3구 플라스크에 증류수 100㎖와 수산화나트륨 11.5g을 넣고 녹인 후 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린 카복실산 에틸에스테르 32.6g을 가하여 90℃에서 2시간 반응시킨 후 이소프로필알콜 70㎖를 첨가하고 가열상태에서 1:1 염산 52㎖를 천천히 가하여 결정을 얻고 20℃로 식혀서 여과한다. 필터케익을 메탄올과 아세톤으로 세척하고 건조하여 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1.4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린 카복실산 27.6g을 수측한다.(93.6%)
[비교예 2]
1-싸이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1.4-하이드로-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 제조
2.4-디클로로-5-플루오로벤조산 10g을 C2H4Cl2 75㎖에 가하고 60℃로 가온하여 치오닐 클로라이드 14.5g을 약1시간동안 가해주고 6시간 반응시킨 다음 감압 증류하여 용매와 미반응 치오닐 클로라이드를 제거하여 액상의 2.4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 10.1g을 얻는다.(91.4%)
에테르 50㎖에 마그네슘에톡사이드 5.9g을 넣고 환류시키면서 디에틸말로네이트 9.05g을 조금씩 서서히 가해주고 5시간 환류시킨 후 2.4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 10.1g을 에테르 10㎖에 희석시켜 30분간 걸쳐 가해주고 6시간 반응시킨 후 5-10℃로 냉각한 후 10% HsSO4 35㎖를 가한다.
이를 충분리하여 에테르를 강압증류하여 제거하고 증류수 20㎖에 P-톨루엔술폰산 0.06g을 용해하여 가하고 90℃에서 5시간 반응시키고, 다시 냉각시켜 디클로로메탄 50㎖를 가한 후 추출한 다음 MgSO4로 탈수하고 감압중류하여 유기용매를 제거하고, 에테르를 가하여 여과하고 건조하면 결정을 7.5g을 얻는다.(58.7%)
이 화합물 7.5g을 무수아세트산 10㎖, 트리에틸올소프로메이트 8.9g에 가하여 환류시켜 4시간 반응시키고 감압증류하여 용매를 제거하여 액상의 조화합물을 8.9g 얻는다.(96.7%)
여기에 에탄올 25㎖를 가하고 0-5℃로 냉각한 후 싸이클로프로필아민 1.7g을 에탄올 10㎖에 희석시켜 1시간동안 침지시키고 실온에서 5시간 교반시키고 생성된 결정을 여과하여 건조하면 5.8g의 화합물을 얻는다(62.9%).
이것을 디옥산 50㎖에 용해하고 56% NaH 0.8g을 가한 후 2시간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 냉각시켜 염산산성으로하여 클로로포름으로 추출한 후 감압증류하여 용매를 적당량 제거하고 여과하여 건조하면 m.p. 228-231℃의 화합물의 에스테르 4.8g을 얻는다(88.4%).
이것을 에탄올 150㎖와 KOH 2.5g의 수용액 25㎖에 가하고 2.5시간 환류시키고 아세트산으로 중화하고 증류수 100㎖를 가한 다음 여과하고 건조하면 m.p. 234-236℃의 목적화합물 3.5g을 얻는다(43.2%).
상기 실시예 2와 비교예 1 및 2의 MIC 비교는 다음 표3과 같다.
[표 4]
[N1치환제의 MIC 비교]
Figure kpo00010
상기로부터 알 수 있듯이 본 발명의 신규한 퀴놀린 유도제가 기존의 유도체보다 약 10배 이상 항균효과가 우수한 것을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀른 카복실산 유도체 및 그 염
    Figure kpo00011
    상기식에서 R1은 디아미노페닐기이고, R2는 할로겐원소 또는 질소를 함유하는 헤테르싸이크릭화합물을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 2.4-디아미노페닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카르복실산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 염소원자 또는 모포린, 치오모포린, 피페라진 및 N-메틸피페라진기 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 퀴놀른 카르복실산 유도체.
  4. 다음 구조식(II)로 표시되는 6-폴루오로-7-할로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 에틸에스테르에 디니트로클로로벤젠과 탄산칼륨을 DMF 용매하에 반응시켜서 다음 구조식(III)의 화합물을 제조한 후 이를 산성조건에서 철 또는 주석을 사용하여 환원시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 할로겐 원소이며, R1은 디아미노페닐기이고, R2는 할로겐원소 또는 질소를 함유하는 헤테로싸이크릭 화합물이고, R3는 디니트로페닐기를 나타낸다.
  5. 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체를 유효성분으로 하는 항균활성을 갖는 약제조성물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 디아미노페닐기이고, R2는 할로겐 원소 또는 질소를 함유하는 헤테로싸이크릭 화합물을 나타낸다.
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