FI89045C - Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents

Description

1 89045

Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 851090 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IV-a I | (IV-a)

cvOVV

N-- F CH2CH2F

15 Tämä kaavan IV-a mukainen yhdiste 6,8-difluori-l-( 2-f luorietyyli ) -1,4-dihydro-4-okso-7-( 4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli )-3-kinoliinikarboksyylihappo on käyttökelpoinen antimikrobisena lääkeaineena.

20 Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan IV-a mu kaista antimikrobista lääkeainetta voidaan valmistaa hyvin puhtaana teollisuusmitässä.

Kantahakemus, ts. FI-kuulutusjulkaisu 84475 koskee menetelmää 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-(1,4-dihydro-25 4-okso-7-(1-piperatsinyyli tai 4-metyyli-l-piperatsinyy-

li)-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava IV

9 C00H

“ -τχΥ \_/ i r

F CH2CH2F

• 35 2 89045 jossa Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä, jolloin kinoliini-karboksyylihappoesteri saatetaan reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa.

Mainitut kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat sinänsä 5 tunnettuja hakijan SE-patentistä 440 354, jossa kuvataan menetelmä, jossa kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa.

SE-patentin 440 354 esimerkissä 3 on esitetty menetelmä kaavan IV-a mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saan-10 nolla, joka on ainoastaan 47 %.

SE-patentin 440 353 esimerkissä 3 on puolestaan esitetty menetelmä l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyylipiperatsinyyli)-kinoliini-3-karboksyyli-hapon valmistamiseksi saannolla, joka on vain 63,8 %. Tätä 15 yksivaiheista menetelmää voidaan kuvata seuraavalla kaa- o o

COOH C00H

f c2h5 ·HC1 3 \_7 F C2H5 (0,75 g) (0'45 (saanto 63,¾ % ) 25

Sitävastoin keksinnön mukaisella menetelmällä 1-(2-fluorietyyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyylipiperatsinyyli )kinoliini-3-karboksyylihappoa, ts.

30 kaavan IV-a mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saannolla, joka on peräti 95,1 %. Tätä kaksivaiheista menetelmää voidaan puolestaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 3 89045

Il 0 \^^^J1n^^cooc2h5 FyJLcooc2H5

5 -* /^.JAJAJ

HN N I | H ,™' N I I

\^J F CH2CH2F \_J F CH2CH2F

O

10 * jL 11 I

H3CN f ch2ch2f (saanto 95,1 %) 15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan iv-a mu kaisen yhdisteen valmistamiseksi on siten tunnusomaista, että hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava III-b 2o r\ AJL J (iii-b) CV\ / .

t ch2ch2f 25 jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryh-mä, kuumentamalla sitä alkalimetallihydroksidin kuten nat-riumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa, lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, edullisesti 60 -95 °C, jolloin kaavan Ill-b mukainen yhdiste valmistetaan 30 saattamalla yhdiste, jolla on kaava Ill-a o

Fr^'r\< (m-a) L H l HN N Ά.Αν^ 35 N—f r i

F CH2CH2F

4 89045 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan kuumennuksen alaisena formaldehydin ja pelkistimen, kuten muurahaishapon kanssa.

Käsiteltävänä oleva keksintö on tulos tutkimuksis-5 tamme antimikrobisen lääkeaineen valmistamiseksi teolli-suusmitässä, joka on erittäin puhdas, joka saadaan hyvin saannoin ja jota on helppo käsitellä.

Kaavan Ill-a mukainen välituote, alkyyli-6,8-di-fluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperat-

10 sinyyli )-3-kinoliinikarboksylaatti voidaan valmistaa saattamalla vastaava 6,8-difluori-7-halogeeni-l-(2-fluorietyy-li)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti, jolla on kaava I

15 0 COOR ( T )

XXJ

F CH2CH2F

20

jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, reagoimaan piperatsiinin kanssa, jolla on kaava II

25 H-N NH (11)

\_V

Käytännössä tämä valmistus tapahtuu siten, että seosta, jossa on 1 mooli lähtöainetta (I) ja 1 - 4 moolia 30 piperatsiinia (II), kuumennetaan lämpötila-alueella huoneenlämpötilasta 150 °C:seen, mieluiten 40 - 120 °C liuottimen ja/tai emäksen läsnäollessa tai ilman niitä, jolloin emäs toimii kondensaatiossa muodostuvan vetyhapon aksepto-rina.

35 Reaktiossa voidaan emäksenä käyttää esim. pyridii- niä, pikoliinia, trietyyliamiinia tai vastaavia. Nämä or- 5 89045 gaaniset emäkset voivat toimia reaktioliuottimena. Reak-tioliuottimena voidaan käyttää bentseeniä, tolueenia, di-metyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia, asetonitriiliä, tertbutanolia tai vastaavia.

5 Kaavan Ill-b mukainen alkyyli-6,8-difluori-l-(2- fluorietyyli )-l,4-dihydro-4-okso-7-( 4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-3-kinoliinikarboksylaatti valmistetaan käsittelemällä kaavan Ill-a mukaista alkyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-3-10 kinoliinikarboksylaattia formaldehydillä ja pelkistimellä, kuten muurahaishapolla.

Sitten näin saatu kaavan III-b mukainen välituote hydrolysoidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan IV-a mukainen yhdiste. Hydrolysoitaessa kaavan ΙΙΙ-b mukaista väli-15 tuotetta sitä kuumennetaan alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, mieluiten 60 -95 °C.

Seuraavat esimerkit valaisevat ja selventävät käsi-20 teltävänä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki 1

Etyyli-6,7,8-trlfluorl-1- ( 2-fluorietyyli )-l, 4-di-hydro-4-okso-3-klnoliinikarboksylaatti (I)

Seokseen, jossa oli 5,36 kg etyyli-6,7,8-trifluori-25 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia ja 2,94 kg natriumjodidia 20,5 litrassa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen 2,97 kg vedetöntä kaliumkarbonaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 95 -100 ° C:ssa. Lisättiin kahden tunnin aikana 2,98 kg 2-fluo-30 rietyylitosylaattia ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 95 - 100 ° C:ssa. Lisättiin vielä kahden tunnin aikana 2,73 kg 2-fluorietyylitosylaattia. Kun oli kuumennettu neljä tuntia lisättiin vielä 0,82 kg tosylaattia 1,5 tunnin aikana ja reaktioseosta kuumennettiin kuusi tuntia 35 samassa lämpötilassa.

6 89045 Jäähtymisen jälkeen seos lisättiin 64 litraan jää-vettä. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja suspendoitiin sekoittaen 30 minuutin aikana 32 litraan metanolia. Kiteet eristettiin suodattamalla, 5 kuivattiin ja saatiin 5,02 kg (80,0 %) kohdeyhdistettä, sp. 188 - 190 °C.

Analyysi C14HnF4N03

Laskettu: C 53,00 H 3,50 N 4,42 %

Saatu: C 52,99 H 3,40 N 4,47 % 10 Esimerkki 2

Etyyli-6,8-difluori-l-( 2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro- 4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinolilnikarboksylaatti (III-a)

Kuumaan (50 °C) liuokseen, jossa oli 380 g piperat-15 siinia 840 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 210 g esimerkissä 1 saatua etyyli-6,7,8-trifluori-l-(2-fluorietyyli )-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbokylaattia. Reaktiolämpötila kohotettiin 59 °C:seen. 30 minuutin kuluttua lisättiin 70 g karboksylaattia ja seos pidettiin se-20 koittaen tunti 55 - 60 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin niin paljon kloroformia, että se tuli homogeeniseksi ja sitten lisättiin 3,5 litraa jäävettä, jossa oli 130 g ka-1iumkarbonaattia.

Seosta sekoitettiin ja orgaaninen kerros eristet-25 tiin. Vesikerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdis tetyt kloroformikerrokset pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa siksi, kunnes alkoi erottua kiteitä. Seokseen lisättiin 2 1 kuumaa asetonia. 30 Kidesakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 242 g haluttua yhdistettä, sp. 193 - 195 °C. Suodoksesta saatiin toinen erä (32 g) ja kolmas erä (24 g) yhdistettä.

! 7 89045

Esimerkki 3 6,8-difluori-l-(2-fluorletyyli)-l,4-dihydro-4-okso- 7-( 4-metyyli-l-plperatsinyyli) -3-klnoliinikarboksyylihappo (IV-a) 5 Seosta, jossa oli 297 g etyyli-6,8-difluori-l-(2- fluorietyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-3-kinoliinikarboksylaattia (Ill-a), 600 ml muurahaishappoa ja 200 ml 39 %:ista formaliinia, kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia ja konsentroitiin sit-10 ten vakuumissa.

Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja seos konsentroitiin uudelleen. Jäännökseen lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa ja käsiteltiin sitten sekoittaen 160 g natriumhydroksidia sisältävällä emäk-15 sisellä vesiliuoksella. Sekoitusta jatkettiin siksi, kun nes seos tuli homogeeniseksi, ja tämän jälkeen vielä toiset 10 minuuttia. Lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seos lämmitettiin 70 - 80 °C:seen ja neutraloitiin 80 ml:11a etikkahappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, 20 pestiin kolmasti vedellä ja kahdesti etanolilla ja saatiin 272 g 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso- 7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihap-poa, joka kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, sp. 269 °C.

25 Analyysi C17H18F3N303

Laskettu: C 55,28 H 4,91 N 11,38 %

Saatu: C 55,47 H 4,82 N 11,36 % * Koe 1

Aktibakteerinen aktiivisuus 30 Tämän keksinnön mukaisesti saatavan kaavan IV-a mu kaisen yhdisteen antibakteerinen aktiivisuus määritettiin agarlaimennuslevitysvakiomenetelmällä gram-negatiivisten ja gram-positiivisten bakteerien suhteen (Chemotherapy, 22, (1974) 1126.

35 Kaavan IV-a mukaisella yhdisteellä ja tunnetulla lääkeaineella eli nalidiksiinihapolla (NA) saadut tulokset β 89045 ilmenevät taulukosta 1. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen aktiivisempi kuin nali-diksiinihappo.

5 Taulukko 1

Antibakteerlnen aktiivisuus (mlnimlestokonsentraa-tio, pg/ml)

Organismi_Gram_Esim. 3_NA

Bacillus subtilis PCI219 + 0,10 6,25 10 Staphylococcus aureus 209P + 0,78 100

Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,05 3,13 E. coli ATCC10536 - 0,10 3,13

Proteus vulgaris 3167 - 0,05 3,13

Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0,05 1,56 15 Shigella sonnei IID969 - 0,05 1,56

Salmonella enteritidis IID604 - 0,10 12,5

Pseudomonas aeruginosa V-l - 3,13 100 P. aeruginosa IF012689_-_3,13_200

Claims (5)

1. 9 89045 Patenttivaatimus Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IV-a » T I I (IV-a) f \/ksw / CH3'\ f T?
2. 10. F CH2CH2F tunnettu siitä, että hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava Ill-b 15 r~\ fTT uii-b) CH3-N^_y * 3 \--' f ch2ch2f 20 jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryh-mä, kuumentamalla sitä alkalimetallihydroksidin kuten nat-riumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa, lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, edullisesti 60 -95 °C, jolloin kaavan Ill-b mukainen yhdiste valmistetaan 25 saattamalla yhdiste, jolla on kaava III-a o (Ill-a) 30 F CH2CH2F jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan kuumennuksen alaisena formaldehydin ja pelkistimen, kuten muura-35 haishapon kanssa. 10 89045 Förfarande för framställning av en förening med formeln IV-a 5 J <iv'a) CH3-\ / T ”
3. 10. CH2CH2F kännetecknat därav, att en förening med formeln Ill-b
4. 15 F ΛΛ X. X J d”-1» CH-N / γ 3 '-J F CH2CH2F 20 väri R är en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer, hydro-lyseras genom att upphetta den i en utspädd lösning av en alkalimetallhydroxid, säsom natriumhydroxid eller kalium-hydroxid, vid en temperatur som är 40 - 100 "C, företrä-25 desvis 60 - 95 °C, varvid föreningen med formeln III-b framställs genom att omsätta en förening med formeln Ill-a
5. 30 C00R /—B (III-a) F CH2CH2F 35 väri R betecknar satnma som ovan, under upphettning med formaldehyd ooh ett reduktionsmedel, säsom myrsyra.