DE3011490C2 - - Google Patents

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DE3011490C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die erfindungsgemäßen Verbindungen setzen die durch sekretionsanregende Mittel, wie Histamin, Tetragastrin und Nahrungsmittel angeregte Magensekretion herab und sind als solche für die Verhütung oder die Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren brauchbar.
Die diuretische und antidepressive Aktivität von gewissen 4-Anilino-3-chinolincarbonsäureestern und deren 6-Chlorderivaten wurde von Hanifin, J. W. in der US-Patentschrift 34 70 186 und in J. Med. Chem., 1969, 12(6), 1096 bis 1097, offenbart.
Kermack et al. beschrieben in J. Chem. Soc. 1951, 1389 bis 1392 die Herstellung von in 6-Stellung substituierten 4-Anilino-3-chinolincarbonsäuren und deren Estern. Sen et al. beschrieben in J. Indian Chem. Soc., 34, 906 bis 908 (1957) die Herstellung von in 7-Stellung substituierten 4-Amino-3- chinolincarbonsäureamiden. Elslager et al. beschreiben in J. Med. Pharm. Chem., 5, 546 bis 558 (1962) die Herstellung von 4-Anilino-7-chlor-3-chinolincarbonsäure und ihres Äthylesters.
Vor dem Prioritätstag dieser Erfindung wurden antisekretorische oder Antiulcer- Aktivitäten für 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester nicht beschrieben.
Die antisekretorische Wirkung des herabgesetzten Flusses von Magensaft und Chlorwasserstoffsäure bei Ratten mit Pylorusligatur wurde nach der oralen, subkutanen, intraperitonealen, intraduodenalen und intravenösen Verarbeitung der Ester der 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren der Erfindung anschaulich gezeigt. Eine wirksame Verringerung der Ulceration wurde ebenfalls bei Ratten mit Pylorusligatur demonstriert. Es wurde ferner auch für die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I gezeigt, daß sie eine beispielsweise durch Histamin, Tetragastrin und Methacholin induzierte Magensekretion verringern. Die Magensäurebildung bei Hunden mit "Heidenhain- Beutel" (Heidenhainpouch), die durch Nahrungsmittelzufuhr stimuliert worden waren, war ebenfalls herabgesetzt.
Ein neues Verfahren zur Steuerung der überschüssigen Magensäurebildung bei Säugetieren besteht deshalb in der Verabreichung einer, die Säure reduzierende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher die Reste R¹, R², R³ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
Es sollen ferner pharmazeutische Zubereitungen für verschiedene Verabreichungswege von Verbindungen der vorliegenden Erfindung geschaffen werden, die geeignete pharmazeutische Träger enthalten.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, wobei Beispiele derartiger Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl sind.
Repräsentative Reste für die "Phenylniedrigalkyl"-Reste sind Benzyl (Phenylmethyl), α-Methylbenzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl.
Die Verbindungen der Erfindung werden aus geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureestern hergestellt, wie dies durch die nachfolgende Gleichung gezeigt wird:
worin R¹, R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und der Rest R³ Niedrigalkyl ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Chlorieren von geeigneten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäureestern mit Phosphoroxychlorid gewöhnlich nach dem von Kermack & Storey, J. Chem. Soc., 1951, Seiten 1389 bis 1392, beschriebenen Verfahren hergestellt, Die Reaktion läuft nach der nachstehenden Gleichung ab
wobei in den Formeln der Rest R¹ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, und der Rest R³ Niedrigalkyl bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R³ Äthyl ist, werden durch Erhitzen einer Mischung von geeignet substituierten Anilinen und Diäthyläthoxymethylenmalonat unter Bildung eines Anilinacrylats als Zwischenverbindung und anschließenden Cyclisierung in einem hochsiedenen Lösungsmittel, wie Diphenyloxid hergestellt, wie dies von Price und Roberts in J. Amer. Chem. Soc., 68, 1204 bis 1208, beschrieben wurde. Die Reaktion wird durch die nachfolgende Gleichung wiedergegeben:
Säuren (R³=H) der Erfindung können aus den Estern (R³=Niedrigalkyl durch übliche Hydrolyseverfahren, und andere Ester der Erfindung können durch übliche Verfahren der Umesterung hergestellt werden.
Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens von Price and Roberts wurden die nachfolgenden Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate der allgemeinen Formel III aus Diäthyläthoxymethoxymalonat und Anilin, oder bekannten Anilinderivaten, wie folgt hergestellt:
Äthyl-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxylat aus 2-Methoxyanilin, Schmelzpunkt 243° bis 246°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat aus 2-Äthoxyanilin; Schmelzpunkt 198° bis 200°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-phenyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Aminobiphenyl; Schmelzpunkt 250° bis 252,5°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Methylanilin; Schmelzpunkt 271° bis 274°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Trifluormethylanilin; Schmelzpunkt 211° bis 213,5°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-methylthio-3-chinolincarboxylat aus 2-Methylthioanilin; Schmelzpunkt 201° bis 204°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolincarboxylat aus 2-Chloranilin; Schmelzpunkt 255° bis 259°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-cyano-3-chinolincarboxylat aus 2-Cyanoanilin; Schmelzpunkt 234° bis 236°C.
Äthyl-4-hydroxy-8-dimethylamino-3-chinolincarboxylat aus 2-Dimethylaminoanilin; Schmelzpunkt 176° bis 180°C.
Das Herstellungsverfahren 1 erläutert den für die Herstellung der 4-Chlorverbindungen der allgemeinen Formel II, welche die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind, angewandten Syntheseweg.
Herstellungsverfahren 1 Äthyl-4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxylat
Eine gerührte Mischung von Äthyl-4-hydroxy-8-methoxychinolin-3-carboxylat (66,63 g; 0,269 Mol) und Phosphoroxychlorid (350 ml) wurde solange erwärmt, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte und anschließend 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 100°C wurde die Mischung in einem Drehverdampfer eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und die Lösung auf eine Mischung von Eis/Wasser (800 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 6n-Natriumhydroxidlösung neutralisiert und das feste Produkt nacheinander mit Methylenchlorid-Anteilen zu 450 ml, 250 ml und 100 ml extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 68,16 g Rohprodukt erhielt. Dieses Rohprodukt wurde in 500 ml heißem Toluol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge von unlöslichem Material filtriert. Die Toluollösung wurde durch ein Bett von 250 g Fluorisil filtriert, gefolgt von 2 Liter Toluol und 4 Liter Chloroform. Die gereinigte Lösung wurde eingeengt und man erhielt 64,17 g eines Öls (89%), das beim Abkühlen zu einem beinahe weißen Feststoff auskristallisierte. Der Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 75° bis 77°C.
Analyse für C₁₃H₁₂NO₃Cl:
Berechnet:C 58,77%, H 4,55%, N 5,27%; Gefunden:C 58,58%, H 4,61%, N 5,33%.
Herstellungsverfahren 2 bis 9
Unter Verwendung der Arbeitsweise von Herstellungsverfahren 1 und Einsetzen geeigneter, oben angeführter Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate der allgemeinen Formel III wurden die nachfolgenden Äthyl-4-chlor-chinolin-3-carboxylate hergestellt und direkt verwendet.
(2)Äthyl-4-chlor-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat; (3)Äthyl-4-chlor-8-phenyl-3-chinolincarboxylat; (4)Äthyl-4-chlor-8-methyl-3-chinolincarboxylat; (5)Äthyl-4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat; (6)Äthyl-4-chlor-8-methylthio-3-chinolincarboxylat; (7)Äthyl-4,8-dichlor-3-chinolincarboxylat; (8)Äthyl-4-chlor-8-cyano-3-chinolincarboxylat; (9)Äthyl-4-chlor-8-(dimethylamino)-3-chinolincarboxylat.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel I (R³=Niedrigalkyl) der Erfindung besteht darin, daß man einen geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureester mit einem geigneten Amin in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzt, die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Temperatur und die Zeit zur Vervollständigung der Reaktion modifiziert. In manchen Fällen kann das reagierende Amin als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Für das Umkristallisieren können viele verschiedene Lösungsmittel verwendet werden. Zur Herstellung der freien Base aus einem Salz wird das Salz gelöst und eine Base, wie Natriumhydroxid zugesetzt, und die freie Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extraktiv aufgenommen. Zur Herstellung von zusätzlichen Salzen wird die freie Base mit einer alkoholischen Lösung einer Säure, beispielsweise Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gemischt.
Die vorstehende Anleitung ist eine allgemeine Beschreibung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester. Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern ganz allgemein die Herstellung der Esterverbindungen. Die Ester der Beispiele 3 bis 53 und 56 bis 62 wurden ebenfalls durch Umsetzen des geeigneten Amins mit dem geeigneten Äthyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat, ausgewählt aus den Herstellungsverfahren 1 bis 9, hergestellt. Die Beispiele 63 bis 66 erläuern die Herstellung von Estern, in denen R³ Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino oder Niedrigalkyl-niedrigalkoxy ist, durch Umesterung von Estern, in denen R³ Niedrigalkyl ist. Die Herstellung von Säuren und deren Säuresalze der allgemeinen Formel I (R³=H) wird in den Beispielen 54 und 55 erläutert, worin der Ester zur Säure hydrolysiert wird. Metallsalze der Säuren, wie beispielsweise Alkalimetallsalze, können ebenfalls mittels üblicher Verfahren durch Umsetzen mit einer Alkalimetallbase und Isolieren der Salze erhalten werden. Die Beispiele 67 und 70 erläutern die Umwandlung der freien Basen von Estern dieser Erfindung in ihre Säureadditionssalze. Die physikalischen Daten und die erhaltenen Analysen sind in den Tabellen I und II niedergelegt.
Beispiel 1 Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,31 g (19,98 mMol) von Äthyl-4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxylat, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, wurden 2,15 g (20,06 mMol) o-Toluidin, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Lösung wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 60°C 18 Stunden lang gerührt. Der gelbe feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen; Ausbeute 71,3 g (95,7%). Das Produkt wurde dreimal aus Methylenchlorid: Äthylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt 191° bis 193,5°C.
Analyse für C₂₀H₂₁ClN₂O₃:
Berechnet:C 64,43%, H 5,68%, N 7,51%; Gefunden:C 64,36%, H 5,65%, N 7,62%.
Beispiel 2 Äthyl-8-methoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat
Zu einer Lösung von 6,0 g (22,5 mMol) Äthyl-4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran wurden 2,3 g (24,8 mMol) Anilin in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde kurz erwärmt und nach Stehenlassen während eines Zeitraums von 10 Minuten begann ein gelber Feststoff auszufallen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde in einem Drehverdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst und der pH-Wert leicht basisch (pH-Wert 8) mit Natriumbicarbonat gemacht. Wasser (700 ml) wurde zugegeben, worauf sich ein Öl bildete, das sich verfestigte und nach Stehenlassen einen zusätzlichen auskristallisierten Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und man erhielt 6,9 g (95%) Rohmaterial. Der Feststoff wurde in 300 ml heißem Isooctan gelöst, die Lösung mit Tierkohle versetzt und filtriert. Das Volumen desFiltrats wurde auf 150 ml eingeengt. Nach Abkühlen wurden blaßgelbe Nadeln abgetrennt; 6,5 g (89%); Schmelzpunkt 120° bis 121°C.
Analyse für C₁₉H₁₈N₂O₃:
Berechnet:C 70,79%, H 5,63%, N 8,69%; Gefunden:C 70,91%, H 5,65%, N 8,77%.
Beispiele 3 bis 53
 3.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat durch Neutralisation von Beispiel 1.
 4.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Sulfat (1 : 1) aus Beispiel 3 und Schwefelsäure.
 5.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Phosphat (1 : 1) aus Beispiel 3 und Phosphorsäure.
 6.Äthyl-8-methoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und Anilin.
 7.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und o-Anisidin.
 8.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methyltiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methylthioanilin.
 9.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-chlorphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Chloranilin.
10.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-cyanophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Aminobenzonitril.
11.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxy-lat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Trifluormethylanilin.
12.Äthyl-8-methoxy-4-{[2-(aminocarbonyl)-phenyl]-amino}-3-chinolincarboxylat. Monohydrochlorid-äthanol (5 : 2) aus Herstellungsverfahren 1 und Anthranilamid.
13.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-fluorphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Fluoranilin.
14.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-acetylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2′-Aminoacetophenon.
15.Äthyl-8-methoxy-4-(butylamino)-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und n-Butylamin.
16.Äthyl-8-methoxy-4-[(3-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid- monohydrat aus Herstellungsverfahren 1 und m-Toluidin.
17.Äthyl-8-methoxy-4-[(4-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid- monohydrat aus Herstellungsverfahren 1 und p-Toluidin.
18.Äthyl-8-methoxy-4-{[(2-methoxyphenyl)-methyl]-amino}-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methoxybenzylamin.
19.Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2,6-Dimethylanilin.
20.Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.- Hydrobromid aus Beispiel 19 und Bromwasserstoff.
21.Äthyl-8-methoxy-4-[(1-phenyläthyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Monohydrat aus Herstellungsverfahren 1 und α-Methylbenzylamin.
22.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-chlor-5-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarbox-ylat. Hydrobromid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Chlor-5-methoxyanilin.
23.Äthyl-8-methoxy-4-[(3-methylthio)-phenyl]-amino-3-chinolincarboxylat- aus Herstellungsverfahren 1 und 3-Methylmercaptoanilin.
24.Äthyl-8-methoxy-4-benzylamino-3-chinolincarboxylat. Phosphat (1 : 1) - Methanolat (1 : 1) aus Herstellungsverfahren 1 und Benzylamin.
25.Äthyl-8-methoxy-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat- aus Herstellungsverfahren 1 und 2,4-Dimethoxyanilin.
26.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Äthoxyanilin.
27.Äthyl-8-methoxy-4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarbo-xylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methyl-4-methoxyanilin.
28.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-äthylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Äthylanilin.
29.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-äthylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Phosphat (1 : 2) aus Beispiel 28 und wasserfreier H₃PO₄.
30.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-äthylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Sulfat (1 : 1) aus Beispiel 28 und alkoholischer H₂SO₄.
31.Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2,6-Dichloranilin.
32.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxy-lat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methyl-5-nitroanilin.
33.Äthyl-8-methoxy-4-{[(2-methylphenyl)-methyl]-amino}-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid-äthanol (2 : 1) aus Herstellungsverfahren 1 und O-Methylbenzylamin, Äthanol und Hydrochlorid.
34.Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und O-Toluidin.
35.Äthyl-8-äthoxy-4-[2-trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxyla-t. Hydrobromid aus Herstellungsverfahren 2 und O-Trifluormethylanilin.
36.Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und O-Anisidin.
37.Äthyl-8-äthoxy-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Phosphat (1 : 1) aus Herstellungsverfahren 2 und Methylthioanilin und alkoholischer H₃PO₄.
38.Äthyl-8-trifluormethyl-4-[2-(methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxyl-at aus Herstellungsverfahren 5 und O-Toluidin.
39.Äthyl-8-methylthio-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 6 und O-Toluidin.
40.Äthyl-8-methylthio-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.- Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 6 und O-Toluidin.
41.Äthyl-8-methylthio-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxyl-at aus Herstellungsverfahren 6 und 2-Methylthioanilin.
42.Äthyl-8-methyl-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 4 und 2-Methylthioanilin.
43.Äthyl-8-methyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 4 und O-Anisidin.
44.Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-methyl]-amino-3-chinolincarboxyla-t. Hydrobromid aus Herstellungsverfahren 4 und 2-Methylbenzylamin.
45.Äthyl-8-chlor-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 7 und O-Anidisin.
46.Äthyl-8-cyano-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 8 und Anilin.
47.Äthyl-8-phenyl-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 3 und Anilin.
48.Äthyl-8-phenyl-4-[(2-carboxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid- hemihydrat aus Herstellungsverfahren 3 und 2-Aminobenzoesäure.
49.Äthyl-8-phenyl-4-benzylamino-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 3 und Benzylamin.
50.Äthyl-8-(dimethylamino)-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 9 und Anilin.
51.Äthyl-8-(dimethylamino)-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxy-lat aus Herstellungsverfahren 9 und O-Toluidin.
52.Äthyl-8-cyano-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 8 und Anilin.
53.Äthyl-8-methoxy-[(2-hydroxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und O-Hydroxyanilin.
Beispiel 54 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat (15,00 g; 0,0445 Mol), 100 ml 3n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 6,8 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft etwa 1,5 Stunden lang getrocknet. Das Gewicht des Feststoffes betrug 13,41 g (98%); Schmelzpunkt 272°C (Zers.).
Analyse für C₁₈H₁₆N₂O₃:
Berechnet:C 70,12%, H 5,23%, N 9,09%; Gefunden:C 70,10%, H 5,27%, N 9,09%.
Beispiel 55 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure. Hydrochlorid
Eine Portion der 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure, 4,35 g aus Beispiel 54, wurde mit 100 ml heißem absoluten Äthanol trituriert. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und man erhielt nach Trocknen an der Luft 3,87 g. Der Eststoff wurde in 25 ml absolutem Äthanol suspendiert und ätherische Chlorwasserstofflösung im Überschuß zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Der Zusatz von Isopropyläther lieferte einen gelben Niederschlag, der gesammelt und aus absolutem Äthanol-Isopropyläther umkristalliert wurde. Man erhielt 3,14 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 257°C (Zers.).
Analyse für C₁₈H₁₇N₂O₃Cl:
Berechnet:C 62,70%, H 4,97%, N 8,12%; Gefunden:C 62,53%, H 4,93%, N 8,18%.
Beispiele 56 bis 62
56.Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Monohydrochlorid aus Herstellungsverfahren 4 und O-Toluidin. 57.Äthyl-8-methoxy-4-{[2-(1-methyläthyl)-phenyl]-amino}-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und O-Isopropylanilin. 58.Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 7 und O-Toluidin. 59.Äthyl-8-methoxy-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxyla-t. Monohydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Chlor-6-methylanilin. 60.Äthyl-8-methoxy-4-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.- Monosulfat aus Herstellungsverfahren 1 und 2,3-Dimethylanilin. 61.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Nitroanilin. 62.Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Äthylsulfat (1 : 1), Äthanol (1 : 1) aus Beispiel 61 und konzentrierter Schwefelsäure in absolutem Äthanol.
Beispiel 63 1-Methyläthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxy-lat. Monohydrochlorid-monohydrat
Zu 150 ml trockenem 2-Propanol wurden 2 Natriumpellets, gefolgt von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat (5,38 g; 15,99 mMol), gelöst in 50 ml trocknem 2-Propanol, zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Ausschluß von Feuchtigkeit 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit 120 ml Destillat in einer Dean-Starke- Falle gesammelt und verworfen wurden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 50 ml 2,9molarer Chlorwasserstoffsäure gelöst und 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mittels 1-molarem wäßrigen Bicarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und das Öl, welches sich abschied, dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhielt 4,60 g (82%) der freien Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 120° bis 122°C nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan.
Die frei Base wurde in Isopropyläther gelöst und ätherische Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aceton umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als gelbkristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 143°C erhielt.
Beispiel 64 2-(Methoxyäthyl)-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarb-oxylat
Nach dem Verfahren von Beispiel 63 wurde die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Methoxyäthanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert.
Beispiel 65 2-(Dimethylamino)-äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chino-lincarboxylat
Bei einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 63 beschriebene, wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Dimethylaminoäthanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert, wobei man Natriumäthoxidkatalysator und Toluollösungsmittel einsetzt.
Beispiel 66 3-(Dimethylamino)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chin-olincarboxylat
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 63 beschriebene, wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 3-Dimethylamino-1-propanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert, wobei man Toluollösungsmittel einsetzt.
Beispiel 67 2-(Dimethylamino)-äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chino-lincarboxylat. Fumarat (1 : 1,5)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 65 und Fumarsäure hergestellt.
Beispiel 68 3-(Dimethylamino)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chin-olincarboxylat. Dihydrochlorid-monohydrat.
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 66 und ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt.
Beispiel 69 Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Äthansulfonat (1 : 1) (Salz)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und Äthansulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.
Beispiel 70 Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. 2-Hydroxyäthansulfonat (1 : 1) (Salz)
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und 2-Hydroxyäthylsulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.
Tabelle I
(Beispiele 1 bis 70)
Tabelle II
Analytische Daten der Beispiele 1 bis 70
Pharmakologie
Die Wirkung der erfindungsgemäßen 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Estern auf die Magensekretion wurde bei Ratten und Hunden studiert. Die Inhibierung der Sekretion wurde gemessen und in Prozenten der Magensäureproduktion angegeben. Antiulcus-Untersuchungen wurden ebenfalls bei Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen mit einer bevorzugten Verbindung der Erfindung sind nachfolgend beschrieben. Andere Verbindungen dieser Erfindung zeigen qualitativ ähnliche Wirkungen in einer oder mehreren dieser Untersuchungen. Bei der Verabreichung therapeutisch wirksamer Dosen wurden keine toxischen Symptome beobachtet.
Tabelle III
Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 auf die angeregte Magensekretion
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde an Ratten mit Pylorusligatur verabreicht, die keine künstliche Anregung der Magensekretion erhalten hatten. Die verwendeten Dosen waren 33 bis 134 µMol/kg; die Säureproduktion wurde um 38 bis 55% inhibiert.
Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 1 gegen Magengeschwüre wurde bei Ratten untersucht, und zwar nach dem Verfahren von Shay et al., 1945, Gastroenterology, 5 : 43 bis 61. Der Schutz gegen Ulcusbildung von 4 bis 90% wurde durch Dosen von 12 bis 198 µMol/kg erzielt.
Für therapeutische Zwecke in Bezug auf die Steuerung der Säurefreisetzung infolge einer Stimulierung durch Histamin und der Kontrolle von Magengeschwüren, oder der Bekämpfung von Magengeschwüren bei Säugetieren, können wirksame Mengen der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I auf üblichen Verabreichungswegen für Pharmaka in üblichen Formen, wie beispielsweise oral in Lösung, in Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rautenpastillen, Pellets oder Kapseln in pharmazeutisch verträglichen Trägern, oder parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Mischungen, an das lebende Tier verabreicht werden.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Rohrzucker, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magneisumstearat oder Stearinsäure. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl (Arachisöl), Olivenöl, Wasser oder eine beliebige, parenteral verträgliche Flüssigkeit.
Obwohl für eine leichtere Therapie bei einer Magenreizung oder in Fällen der Verabreichung an Subjekte mit niedrigem Körpergewicht sehr kleine Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung wirksam sind, enthalten Einheitsdosierungen gewöhnlich den aktiven Bestandteil in einer solchen Menge, daß dem Subjekt 2 bis 6 mg/kg zugeführt werden. Einheitsdosierungen können variierende Mengen von 100 bis 500 mg an aktivem Mittel, vorzugsweise für einen erwachsenen Menschen von 200 bis 500 mg, enthalten. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosen ein- bis viermal pro Tag verabreicht. Die tägliche Dosis wird von etwa 100 bis etwa 1200 mg, besonders bevorzugt von etwa 300 bis 900 mg variieren. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d. h. daß eine geeignete wirksame Dosierung erzielt wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Die genauen individuellen Dosierungen, als auch die Tagesdosen, werden selbstverständlich nach üblichen medizinischen Standardgrundsätzen unter der Leitung eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt werden.

Claims (2)

1. 4-Amino-3-chinolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel in welcherR¹eine Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Trifluormethyl, Cyano oder Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom ist, R²eine Niedrigalkyl, Phenyl oder eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/oder Nitrogruppen oder Halogenatome sind, R³ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino oder Niedrigalkyl-niedrigalkoxygruppe bedeutet,und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.
2. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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