PT720601E - Ligandos de receptores de gastrina e cck - Google Patents

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PT720601E
PT720601E PT94922318T PT94922318T PT720601E PT 720601 E PT720601 E PT 720601E PT 94922318 T PT94922318 T PT 94922318T PT 94922318 T PT94922318 T PT 94922318T PT 720601 E PT720601 E PT 720601E
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adamantanemethylaminocarbonyl
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dicarboxyphenylaminocarbonyl
benzimidazole
alkyl
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PT94922318T
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Caroline Minli Rachel Low
Iain Mair Mcdonald
Ildiko Maria Buck
Katherine Isobel Mary Steel
Jonathan Michael Richar Davies
David John Dunstone
Matthew John Tozer
Martin Lyn Hudson
Sarkis Barret Kalindjian
Michael John Pether
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Black James Foundation
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Description

^20601 • ψ ρ U, —ζ.
DESCRIÇÃO «LIGANDOS DE RECEPTORES DE GASTRINA E CCK» A presente invenção refere-se a ligandos de receptores de gastrina e de CCK. A invenção refere-se também a métodos para a preparação desses ligandos e a compostos que são úteis como intermediários, nesses métodos. A gastrina e os CCK são neuropéptidos estruturalmente relacionados, que existem no tecido gastrointestinal e no SNC (veja-se Mutt V., Gastrointestinal Hormones, Glass G.B.J., ed., Raven Press, N.Y., p 169 e Nisson G., ibid., p. 127) A gastrina é um dos três principais estimulantes da secreção de ácido gástrico. Existem várias formas de gastrina, incluindo espécies de 34-, 17- e 14-aminoácidos, em que o fragmento activo mínimo é o tetrapéptido do terminal-C (TrpMetAspPhe-NH2) , que é referido na literatura como tendo uma actividade farmacológica total (veja-se Tracey H.J. e Gregory R.A., Nature (London), 1964, 204, 935). Têm-se dedicado um grande esforço à síntese de análogos deste tetrapéptido (e do derivado protegido em N, Boc-TrpMetAspPhe-NH2) , na tentativa de elucidar a relação entre a estrutura e a actividade. A colecistoquinina natural é um péptido de 33 aminoacidos (CCK-33) , cujos 5 aminoácidos do terminal-C são idênticos aos da gastrina. Também ocorre naturalmente o octapéptido de terminal-C (CCK-8) de CCK-33. 1
u ^
Está descrito que as colecistoquininas são importantes na regulação do apetite. Estas estimulam a motilidade intestinal, a contracção da vesícula biliar, a secreção de enzimas pancreáticas e são conhecidas por terem uma acção trófica no pâncreas. Elas inibem também o esvaziamento gástrico e têm vários efeitos no SNC.
Os compostos que se ligam aos receptores de colecistoquinina e/ou gastrina são importantes devido à sua potencial utilidade farmacêutica como antagonistas de péptidos naturais.
Foram propostos vários antagonistas de gastrina para várias aplicações terapêuticas, incluindo a prevenção de desordens relacionadas com a gastrina, úlceras gastrointestinais, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperplasia da célula G antral e outras condições em que é desejável uma actividade menor de gastrina. Também se verificou que a hormona apresenta uma acção trófica nas células, sendo assim de esperar que um antagonista tenha utilidade no tratamento de cancros, particularmente no estômago e cólon.
Utilizações terapêuticas possíveis para os antagonistas de colecistoquinina incluem o controlo de desordens do apetite, como a anorexia nervosa e o tratamento de inflamação pancreática, doença do tracto biliar e várias desordens psiquiátricas. Outras utilizações possíveis são a potenciação da analgesia de opiáceos (e.g. morfina), e no tratamento de cancros, especialmente do pâncreas. Para além disso, foi afirmado que os receptores de cloecistoquinina nò cérebro (os designados receptores de CCKB) possuem actividade ansiolítica. 2 v A W093/20099 descreve um grande grupo de compostos que se diz serem activos como ligandos do receptor de CCK. Os compostos são descritos como sendo conceptualmente derivados por ciclização de hormonas peptídicas.
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos de fórmula
W-Z
em que A representa um grupo biciclico (significando um grupo com dois anéis fundidos, em que os átomos que são comuns aos dois anéis estão ligados por uma ligação simples ou múltipla), W e X substituem hidrogénio nos átomos de carbono adjacentes, m é de 0 a 6, desde que m não seja mais que 2, a menos que R1 seja exclusivamente halo e desde que, também, A seja ainda opcionalmente substituído por oxo, R24 , R25 ou R26 (como pode ser o caso), se A é um dos seguintes: 3
(R1 ).
(em que R24 é H, alquilo Ci a C3 ou R25-CO-, R25 é H ou alquilo Ci a C9 (e.g. Ci a C3), D e D' são independentemente -CH=, -N= ou SR26- [em que R26 é alquilo Ci a C3], E é -CH= ou -N=, M é -CR25=, -N= ou -C(NR24R25) = [em que R24 e R25 são como acima definido] e F é -0-, -S-, -CH2- ou NR24- [em que R24 é como acima definido] R1 é halo, amino, amidino, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, hidroxisulfonilo, carboxi, carboxi esterifiçado, carboxi amidado, tetrazolilo, alquilo Ci a C8 (particularmente alquilo C-. a Ce ) , arilo, arilo substituído, hidroxialquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6 alquilcarboxiamino Ci a C6, H0N=C-, R27-S02-NH-, R27-S02-NH-C0-, R27-C0, R27-CO-NH-, R27-C0-NH-S02, R27-CO-NH-SO- ou R28-NH-S02, em que R27 é H (excepto quando R2' está ligado a um átomo de enxofre), alquilo Ci a C6, haloalquilo C-± a C6, arilo ou arilo substituído e R28 é H, alquilo Ci a Ce, haloalquilo Ci a C6, arilo, arilo substituído, -OH ou -CN (sendo cada grupo R1, quando m é 2, independentemente seleccionado de entre os anteriores), 4
W é um grupo carbonilo, sulfonilo ou sulfinilo e X é um grupo carbonilo, sulfonilo ou sulfinilo, desde que pelo menos um de W e X contenha carbonilo, Y é R3-N(R4)- ou R3,-0- (em que R3 é H ou hidrocarbilo Ci a C15, sendo um ou mais átomos de hidrogénio da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo e sendo até dois átomos de carbono da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, R3' é hidrocarbilo C6 a C15, sendo um ou mais átomos de hidrogénio da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo, e sendo até dois átomos de carbono da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre e R4 é H, alquilo Ci a C3, carboximetilo ou carboximetilo esterifiçado), desde que Y não contenha um grupo -0-0-, e Z é seleccionado de i) -0-R5 em que R5 é H, alquilo Ci a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído;
ii) Q I
-N-H em que Q é H, hidrocarbilo Ci a C5, ou -R6-U, em que R6 é uma ligação ou alquileno Ci a C5 (e.g. Ci a C3) e U é arilo, arilo substituído, heterocíclico aromático, heterocíclico aromático substituído, heterocíclico não aromático ou cicloalquilo, 5
iii) V
U Q R7 -N—(CH)2 (CHo )
Rl 2 'b Q' R9
G
T em que aé0oulebéde0a3, R7 é H ou metilo,
Rs é H ou metilo; ou R8 é CH2= e Q' está ausente; ou R7 e R8 estão ligados para formar um anel de 3 a 7 membros,
Rs é uma ligação ou hidrocarbileno Ci a C5, G é uma ligação, -CHOH- ou -C(0)- Q' é como acima definido para Q ou -R6-(C(0))d-L-(C (0))e-R5 (em que R° e R6 são como acima definido, L é 0, S ou -N(R10)-, em que R10 é como acima definido para R4 , e d e e são 0 ou 1, desde que d+e<2) ; ou Q' e R8' juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel de 3 a 7 membros, Q é como acima definido; ou Q e R8, em conjunto, formam um grupo de fórmula - (CH2) f-V- (CH2) g-, em que V é -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -CH2-, -CHOH- ou -C(0)-, f é de 0 a 2 e g é de 0 a 3; ou quando Qf é -R6-U e U é um grupo aromático, Q pode representar adicionalmente uma ligação metileno a U, a qual é orto em relação à ligação de R6 a U, 6
T é H, ciano, alquilo Ci a C4, -CH2OH, carboxi, carboxi esterificado, carboxi amidado ou tatrazolilo; ou iv)
—R6—COOR5 R'
O em que R5 e R6 são como acima definido, R11 é como acima definido para R4, e R12 e R13 são, independentemente, uma ligação, ou alquileno Ci a C3, desde que R12 e R13 em conjunto proporcionem 2 a 4 átomos de carbono no anel, e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que "substituído", em relação a um grupo aromático, significa ter até 3 substituintes, seleccionados de entre halo, amino, nitro, ciano, sulfamoilo, sulfonilo, trifluorometilo, alquilo Ci a C3, hidroxi, hidroxialquilo Ci a C3, alcoxi Ci a C3, alquilcarboxiamino Ci a C3, carboxi, carboxi esterificado, carboxi amidado e tetrazolilo; "carboxi esterificado" significa um grupo de fórmula -COOR14, em que R14 é alquilo Ci a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo, ou benzilo substituído, indanilo ou um dos seguintes: 0
7 "carboxi amidado" significa um grupo alcoxi Ci a C6 amido, ou um grupo de fórmula -CONR15R16 em que R10 é H, alquilo Ci a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído e R16 é -OH ou um dos grupos referidos para R15; desde que quando T é um grupo carboxi amidado, ele pode ser alternatívamente da forma
em que R15 é como acima definido, Rj7 e R18 são independentemente H ou metilo, ou R17 e R18 (juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados) formam um grupo carbocíclico de 3- a 7-membros, J é -OH, 0-R11 ou -NHR16, em que R14 e R15 são como acima definido e x é 0 a 3; um grupo "arilo" é um grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e isoindenilo; um grupo "heterocíclico" é um grupo seleccionado de entre benzimidazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, .piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, ríaftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, 8 quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo e carbolinilo; e um grupo "cicloalquilo" é um grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e adamantilo (de preferência ciclohexilo ou cicloheptilo)
Alguns compostos da invenção existem em várias formas regioisoméricas, enantioméricas, tautoméricas e diastereoméricas. Deve entender-se que a invenção compreende os diferentes regioisómeros, enantiómeros, tautómeros e diastereoisómeros, isolados uns dos outros, bem como misturas. 0 termo "hidrocarbilo", tal como aqui utilizado, refere-se a grupos monovalentes que consistem de carbono e hidrogénio. Os grupos hidrocarbilo incluem assim grupos alquilo, alquenilo e alquinilo (em ambas as formas, linear e ramificada), cicloalquilo (incluindo policicloalquilo), cicloalquenilo e grupos arilo e combinações dos anteriores, como os grupos alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, cicloalquilarilo e cicloalquenilarilo. 0 termo "grupo carbociclico", tal como é aqui utilizado, compreende uma ou mais cadeias fechadas ou anéis, que consistem inteiramente de átomos de carbono. Incluem-se nestes grupos os grupos alilciclicos (como o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e adamantilo) , grupos que contêm tanto porções alquilo como cicloalquilo (como o adamantanometilo) e grupos aromáticos (como o fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e isoindenilo). 0 termo "arilo" é aqui utilizado 9 para designar os grupos carbociclicos aromáticos acima mencionados. 0 termo "halogéneo", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer de entre flúor, cloro, bromo e iodo. Mais usualmente, no entanto, os substituintes de halogéneo nos compostos da invenção são substituintes de cloro ou flúor.
De preferência, m é 0. Se m>0, R1 é de preferência halo, amino, nitro, ciano, sulfamoilo, alquilo Ci a C3 ou alcoxi Ci a C3.
Tal como acima referido, quando m é 2, cada grupo R1 é independente dos outros. Por exemplo, os compostos da invenção podem incluir dois grupos R1 diferentes.
Quando R7 e R8 estão ligados para formar um anel, esse anel será geralmente saturado e usualmente, também, carbociclico. De modo semelhante, quando Q' e R8 estão ligados para formar um anel, este será também normalmente saturado e carbociclico.
Exemplos de grupos carbociclicos e heterociclicos que podem formar o grupo U incluem:
em que R19 é como acima definido para R1 e h é de 0 a 3 (ou até 5, quando R19 é exclusivamente halo), e 10
V
em que P é H ou -COOR20, em que R20 é como acima definido para R15. Z é de preferência -NH2, -0-R5 ou .21 >22 Q' — N—{CH2 )r (ÇH2 ) em que iéde0a4, j é de 0 a 3, R21 e R22 são independentemente H ou metilo, ou R21 e R22 em conjunto formam um grupo de fórmula - (CH2) k-V' -CH2- (em que V é -CH2-, -CHOH-ou -C(0)- e k é 0 a 2). Mais usualmente, iéOoulejéOa 2.
Quando W é sulfinilo, Y é de preferência R3-NH-.
De preferência, R3 é alquilo C6 a C8 de cadeia linear ou ramificada, ou R23-(CH2)P, em que R23 é seleccionado de entre fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indolilo, norbornilo, adamantilo, ciclohexilo ou cicloheptilo e p é de 0 a 3.
Grupos biciclicos preferidos para formar A na fórmula (Ia) acima, incluem 11
em que R24 é H, alquilo Ci a C8 ou R25-CO-R25 é H ou alquilo Ci a Cs (e.g. Ci a C3) D e D' são independentemente -CH=, -N= ou SR26= (em que R25 é H ou alquilo C: a C3 , ou R26 está ausente e o átomo de enxofre está carregado positivamente) E é -CH= OU -N= M é -CR24=, -N= ou -C(NR24R25)= (em que R24 e R25 são como acima definido, e F é -0-, -S-, -CH2-, ou -NR24- (em que R24 é como acima definido).
De preferência, os compostos da invenção têm a fórmula 12
Z
R32 W-
X- Y (R1) (em que W e X estão ligados a átomos de carbono adjacentes; R32 é H, alquilo Ci a C3 ou alquilcarboxi Ci a C3; e L' é -NR32-/ -0- ou -S-)
Também se preferem compostos em que -X-Y é -CONR3R4 (sendo R3 e R4 como acima definido), e -W-Z é 0 R29 R30 O R31 -C-N- U' -C—N—(CH, )c
(em que R29' R30 e R31 são independentemente H ou alquilo Ci a C3; U’ é um grupo aromático (opcionalmente substituído); n é 1 ou 2; Y é -C02H, tetrazolilo, carboxi esterifiçado, carboxi amidado, R27-S02-NH-, R27-S02-NH-C0-, R27-CO-, R27-C0-NH-, R27- CO-NH-SOz-, R27-CO-NH-SO- ou R28-NH-S02- (sendo R27 e R28 como acima definido), sendo cada Y independentemente seleccioando de entre os anteriores quando né2; ecéde0a2). 13
Os compostos de acordo com a presente invenção em que W é um grupo carbonilo, X é carbonilo ou sulfonilo e Z é OH, podem ser convenientemente produzidos por reacção de um composto de fórmula YH (i.e., ou um álcool ou uma amina), com um composto de fórmula
O
(II) em que B representa
Se YH é uma amina, a reacção é realizada de forma adequada num solvente como o THF, na presença de uma base como DMAP. Se YH for um álcool, a reacção pode ser realizada em piridina a temperatura elevada.
Os compostos em que Z é outro que não OH podem ser, obviamente, produzidos a partir do composto ácido
\ X-Y (III) por reacções de esterificação ou amidação convencionais em derivados protegidos de forma adequada. Os métodos de 14 amidação adequados estão descritos em pormenor em "The peptides, Vol. 1, Gross e Meinenhofer, Eds., Academic Press, N.Y., 1979. Estes incluem o método carbodiimida (utilizando, por exemplo, 1,3,-diciclohexilcarbodiimida [DCC] ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida [EDCI) e opcionalmente um aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazolo [HOBT], para impedir a racemização) , o método azida, o método anidrido misto, o método anidrido simétrico, o método do ácido clorídrico, o método do ácido bromídrico, a utilização de cloreto bis (2-oxo-3-oxazolidinilo) fosfinico [BOP-C1], a utilização de PyBOP ou PyBrOP, a utilização do método do carbonato de isopropenilsuccinimido e do método do éster activo (utilizando, por exemplo, ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de 4-nitrofenilo ou ésteres 2,4,5,-triclorofenol). As reacções de acoplamento são geralmente realizadas sob atmosfera inerte, como uma atmosfera de azoto ou argon. Solventes adequados para os reagentes incluem cloreto de metileno, tetrahidrofurano [THF], dimetoxietano [DME] e dimetilformamida [DMF].
As bisamidas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas alternativamente por reacção de um composto de fórmula (II) com um derivado de ZH protegido de forma adequada, seguido de amidação convencional, como acima descrito.
Pode-se também utilizar um processo análogo como base para a preparação de compostos de acordo com a invenção, em que W é sulfonilo e Y é R3-0-, como ilustrado no esquema reaccional A, a seguir: 15
Esquema reaccional A 0 0 V S °3 R SO.R b' so ROH p/ / r V COOH \ COOR3 0 (IV) (V) (VI) Neste caso, 0 anidrido misto (IV) 1
S03H B' / COOR3 \ (vii; é aberto com um álcool, como álcool benzilico (representado por ROH), de forma que o produto é o éster de sulfonilo correspondente (V) . O grupo de ácido carboxílico livre deste éster de sulfonilo pode então ser esterificado por métodos convencionais, seguido de hidrogenólise do produto (VI) para originar o éster carboxílico de ácido sulfónico (VII) desej ado.
Os compostos da invenção em que W é sulfonilo e Y é R3-NH- podem ser preparados por meios análogos, em que o composto (V) é amidado (em vez de esterificado), antes da hidrogenólise. Alternativamente, pode-se utilizar um processo como o ilustrado no esquema reaccional B:
Esquema reaccional B 0 0 V RJHal NH -► Y 0 0 0 V / \ 3 B NR3 Y 0 NaOMe .S03H \ CONHR3 MeOH (VIII) (ix) (X) 16 L-Cj ^^
Neste esquema, o composto (VIII) é reagido com um composto de fórmula R3-Hal (em que Hal representa um átomo de halogéneo) para formar o composto (IX). 0 anel que contém N pode ser aberto utilizando um alcóxido (e.g. metóxido de sódio em metanol), para produzir o composto alvo (X). A invenção proporciona assim, também, um método para a produção de compostos em que W é sulfonilo e Y é R3-NH-, compreendendo o referido método o passo de reacção de um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula R3-Hal, e em seguida reacção do produto com um alcóxido.
Os compostos da invenção em que W ou X é um grupo sulfóxido, podem ser convenientemente preparados pela via apresentada no esquema reaccional C:
Esquema reaccional C 0 u 0 I S0? H / B \ 3 CONHR3 (XIII) ,/SNH Y 0 R Hal». B/ ^NR3 Y ' 0 NaOMe N. MeOH \ .COOMe ^ a \ 3 SONHR3 (XIV) (XII) (XI) 0 composto (XII) pode então ser aberto de ambas os modos para originar, por um lado, o éster alquilico de ácido sulfinamida (XIII) e, por outro lado, a amida de ácido sulfinico (XIV). 0 ácido sulfinamida livre pode, obviamente, ser obtido a partir do' éster de alquilo (XIII), por métodos convencionais. 17 (Ρ ^ ^
Assim, a invenção proporciona também um método para a produção de compostos, em que W ou X é sul f óxido, compreendendo o referido método o passo de reagir um composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula R3-Hal, e em seguida reagir o produto com um alcóxido.
Apesar de os esquemas reaccionais B e C acima conduzirem aos compostos ácido sulfónico ou ácido sulfinico livre, deve ter-se em conta que se podem preparar os derivados éster ou amida correspondentes a partir dos compostos de ácido livre, por métodos convencionais. Mais usualmente, o acoplamento dos compostos de ácido sulfónico ou ácido sulfinico será por via dos cloretos de ácido sulfónico ou ácido sulfinico correspondentes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos ou básicos da invenção podem, obviamente, ser produzidos por processos convencionais, tal como reacção da base ou ácido livre com pelo menos uma quantidade estequiométrica do ácido ou base que forma o sal.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou parentérica, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, rectal e tópica.
Para administração oral, os compostos da invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como solução ou suspensão aquosa.
Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e 18 L-c, r preservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio e lactose, enquanto que o amido de milho e o ácido alginico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina, enquanto que o agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, para atrasar a absorção no tracto intestinal.
As cápsulas para utilização oral incluem cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, os compostos da invenção serão geralmente fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH adequado e isotónicas. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanta, e um agente molhante, como a lecitina. Os preservantes adequados para suspensões aquosas, incluem p-hidroxibenzoato de etilo e n-propilo.
As doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por métodos convencionais. 0 nível de dosagem específico necessário para qualquer paciente particular dependerá de um número de factores, incluindo a gravidade da condição a ser tratada e o peso do paciente. Em 19
L-Cj }=^*. geral, no entanto, a dose diária (quer administrada como uma dose única, quer em doses divididas) será na gama de 0,001 a 5000 mg por dia, e mais usualmente de 1 a 1000 mg por dia. Expressa como dosagem por unidade de peso corporal, uma dose típica será entre 0,01 μς/1<:ς e 50 mg/kg, e.g. entre 10 μg/kg e 10 mg/kg. A invenção será agora melhor ilustrada por meio dos exemplos seguintes.
Exemplo 1 ácido 3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-naftóico
Dissolveu-se anidrido 2,3,-naftalenodicarboxilico (198 mg, 1,0 mmol) e 1-adamantanometilamina (176 mg, 1,0 mmol) em THF seco (5ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Formou-se um precipitado branco espesso e este foi isolado por filtração e lavado com éter, obtendo-se o composto em título (229 mg, 69%), 2H RMN (ds_DMSO) δ 12,9 (1H, s) , 8,3 (2H, s), 8,1 (2H, t), 7,9 (1H, s) , 7,6 (2H, m) , 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s) , 1, 6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) . 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 62,36; H 7,77; N 4,60. C30H.a2N2O8.H2O requer C, 62, 48; H, 7,69; N, 4,85%
Exemplo_2 2-(lS-metoxicarbonil-etilaminocarbonil)-3-(1- adamantanomeilaminocarbonil)-naftaleno
Colocou-se ácido 3-(1-adamantanometilcarbonil)-2-naftóico (229 mg, 0,52 mmol) (o composto do exemplo 1) e PyBOP (312 mg, 0,6 mmol) em diclorometano seco ( 5 ml) e adicionou-se base de Hunigs (0,32 ml, 1,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de argon seco durante 1 h. Adicionou-se cloridrato de éster metilico de L- 20 -alanina (80 mg, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A camada orgânica foi lavada com hidrogenosulfato de potássio a 5% (5 ml), hidrogenocarbonato de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml) . Em seguida secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se o composto em titulo bruto, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica, 4% de metanol e 96% de diclorometano) . O composto em título (194 mg, 67%) foi isolado na forma de um sólido branco, p.f. 136-8 cC, encontrado; C 69, 68; H 7,17; N, 6,04. C27H3 :N204 .H20 requer C, 69,51; H, 7,34; N 6,00% aH RMN (CDC13) δ 8, 0 (1H, s) , 7,9 (1H, s), 7,8 (2H, m) , 7,6 (3H, m) , 7,0 (1H, t) , 4,8 (1H, m) , 3,8 (3H, s), 3,2 (2H, m) , 2,0 (3H, s) , 1,8 (6H, q) , 1,6 (6H, s) , 1,5 (3H, d).
Exemplo 3 3-(2R-carboxipirrolidino-carbonil)-2-(1-adamantano metilaminocarbonil)-naftaleno a. 3-(2R-benziloxicarbonilpirrolidino-carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno 0 material foi produzido essencialmente como no exemplo 2, excepto que se utilizou cloridrato de éster benzílico de D-prolina como substracto, em vez de cloridrato de éster metílico de L-alanina. b. . 3-(2R-carboxi-pirrolidino-carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno 0 produto do passo a (195 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e adicionou-se paládio em carvão a 10% (20 mg). A mistura reaccional foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio e em seguida filtrada através de celite e evaporada para se obter o composto em título (121 mg, 76%), ΧΗ RMN (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s) , 8,4 (1H, t) , 8,2- 21 ί“ li 7,5 (6H, m) , 4,3 (1H, m) , 3,6-2,2 (6H, m) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) . O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina encontrado: C, 60,00; H, 7,60; N, 5,85. C35H49N3O9.2,4 H20 requer C 60,12; H, 7,76; N, 6,00%
Exemplo 4 2-(2S-carboxipirrolidino-carbonil)-3-(1-adamantano metilaminocarbonil)-naftaleno O material foi preparado essencialmente como no exemplo 3, excepto que se utilizou cloridrato de éster benzilico de D-prolina no passo a, em vez de cloridrato de éster benzilico de D-prolina, *Η RMN (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s) , 8,4 (1H, t) , 8,2-7,5 (6H, m) , 4,3 (1H, m) , 3,6-2,2 (6H, m) , 2,0 (2H, m) , 1.8 (3H, s), 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) . 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 61,62; H 6,98; N, 6,09. C35H4 gN3Og .0,45 D CM requer C, 61,35, H, 7,24; N, 6,05%
Exemplo 5 2-(lR-carboxietilamino-carbonil)-3-(1-adamantano metilaminocarbonil)-naftaleno O material foi preparado essencialmente como no exemplo 3, excepto que se utilizou cloridrato de éster benzilico de D-alanina no passo a, em vez de cloridrato de éster benzilico de D-prolina. ‘"H RMN (d6-DMS0) δ 12,6 (1H, s) , 8,7 (1H, d), 8,3 (1H, t) , 8,1-7,5 (6H, m) , 4,4 (1H, m) , 2,9 (2H, 2xdd) , 1.9 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) , 1,3 (3H, d) O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina encontrado: C, 61,52; H, 7,54; N, 6,92. C33H47N3O9.0, 9 H20 requer C, 61,87; H, 7,58; N, 6,56% 22 —ç*
Exemplo 6 2-(2S-metoxicarbonilpirrolidino-carbonil)-3-(1- adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno 0 composto do exemplo 4 (88 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em éter dietilico (30 ml) e adicionou-se uma solução etérea de diazometano, até a solução permanecer amarela. Adicionou-se ácido acético para interromper a reacção e o solvente foi removido por evaporação dos últimos vestígios por evaporação azeotrópica com diclorometano. O sólido foi seco sob vácuo, obtendo-se o composto em título (61 mg, 67% ) . Encontrado: C, 62 ,46; t H, 6, 55; N, 5 ,19. c29h 34N2O4. .1,22 DCM requer C, 62,77; H, 6, 35 ; N, 4,84% aH RMN (d6- DMSO) δ 8 ,4 (1H, t) , 8, 2-7,5 ( 6H, mi I , 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, r S) , 3, 6- 2,2 (6H, m) , 2, , 0 (2H, m) , li , 8 (3K, s), 1,5 (6H, q) / 1,4 (6H, s)
Exemplo 7 2-(2R.metoxicarbonilpirrolidino-carbonil)-3-(1- adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno O composto foi preparado como no exemplo 6, excepto que se utilizou o composto de exemplo 3 como substracto, em vez do composto do exemplo 4. Encontrado: C 69,96; H, 7,06; N, 5, 68 . C29H34N2O4.1,16 H20 requer C, 70,30; H, 7,39; N, 5,65% XH RMN (d6-DMSO) δ 8,4 (1H, t) , 8,2-7,5 (6H, m) , 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6-2, 2 (6H, m) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, S) #
Exemplo_8 2-(lR-metoxicarboniletilamino-carbonil)-3-(1- adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno
O composto foi preparado como no exemplo 6, excepto que se utilizou o composto do exemplo 5 como substracto, em vez do composto do exemplo 4. Encontrado: C, 71,78; H, 7,37; N, 6,40. C27H32N2O4.0, 12 H20 requer C 71,95; H, 7,21; N, 6,21% XH 23 r-' RMN (d1 2 3 4 5 6DMSO) δ 8,8 (1H, d), 8,3 (1H, t) , 8,1 (1H, s) , 7,8 (2H, m), 7,5 (3H, m) , 4,4 (1H, m) , 3,7 (3H, s) , 2,9 (2H, 2 xdd) , 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) , 1,4 (3H, d).
Exemplo 9 2-(2R-carboxipirrolidino-carbonil)-3-(1-adamantano 24 1 metil(N-metil)aminocarbonil)-naftaleno 2 a. ácido 3-(1-adamantanometil(N-metilaminocarbonilo)-2-naftóico
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 1, excepto que se utilizou N-metil-l-adamantanometilamina como substracto, em vez de 1-adamantanometilamina. b. 2-(2R-carboxipirrolidino-carbonil)-3-(1-adamantano-metil-(N-metil)aminocarbonil)-naftaleno 0 composto foi preparado essencialmente como no exemplo 3 excepto que se utilizou o composto preparado no passo a acima como substrato, em vez do composto do exemplo 1 no passo a, *Η RMN (d6-DMSO) Ô 12,6 (1H, s) , 8,1-7,3 (6H, m) , 4 4,3 (1H, m) , 3,6-2,2 (6H, m) , 2,86 e 2,84 (3H, 2 x s) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) . O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, Encontrado: C 61,17; H, 7,98; N, 5,14. C36H51N3O9.1,3 H20.1,4 dioxano requer C 61,19; H, 8,00; N, 5 15%
Exemplo 10 2-(2R-(lR-carboxietilaminocarbonil)-pirrolidino- carbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno 6 a. 2-(2R-(lR-benziloxicarboniletilaminocarbonil)-pirrolidino-carbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno
V
U κ 0 composto do exemplo 3 (100 mg, 0,22 mmol) e PyBOP (113 mg, 0,22 mmol) foram colocados em diclorometano seco (20 ml) e adicionou-se base de Hugins (0,115 ml, 0,66 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de argon seco durante lh. Adicionou-se sal PTSA de éster benzilico de D-alanina (76,3 mg, 0,22 mmol) e agitou-se a mistura durante a noite. A camada orgânica foi lavada com hidrogenosulfato de potássio a 5% (5 ml), hidrogenocarbonato de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml). Em seguida foi seca, filtrada e evaporada, obtendo-se o composto em titulo bruto, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica e acetato de etilo) . O composto em titulo (119 mg, 88%) foi isolado na forma de um sólido branco. b. 2-(2R-(lR-carboxietilaminocarbonil)-pirrolidino-carbonil)-3- (1-adaman.tanometilaminocarbonil) -naftaleno
O composto foi preparado como no exemplo 3, passo b, excepto que se utilizou o produto do passo a acima como substrato, em vez do produto do exemplo 3, passo a. 1H RMN (ds- DMSO) δ 12,6 (1H, s) , CO (1H, m) , 8,4 (1H, , t), 8,3-7,5 (6H , m) , 4,4-3,9 (2H, m) , 3, 6- -3,2 (4H, m) , 2,9 (2H, m) , 2,0 (2H , m), 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s) , 1,3 (3H, d) O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina
Exemplo 11 2- (2R-carboximetilaminocarbonilpirrolidino- carbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno
0 composto foi preparado essencialmente como no exemplo 10, excepto que se utilizou o' sal de ácido 4-toluenosulfónico do éster benzilico de glicina como substrato, em vez do sal de ácido 4-toluenosulfónico do éster de D-alanina benzilo 1H 25
t RMN (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s) , 8,6 (1H, m) , 8,4 (1H, t) , 8,3-7,5 (6H, m) , 4,4-4,2 (1H, m) , 3,9-3,2 (6H, m) , 2,9 (2H, m) , 2,1 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) . 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina
Exemplo 12 2-(2R-(lR-carboxietilaminocarbonil)-pirrolidino- carbonil)-3-(1-adamantanometil(N-metil)aminocarbonil)- , naftaleno 0 composto foi preparado essencialmente como no exemplo 10, excepto que se utilizou o composto do exemplo 9 como substrato acidico, em vez do composto do exemplo 3 no passo a RMN (d6-DMS0) δ 12 ,8 (1H, s), . 8,3 -7,5 (7H, m) , 4,3-4,1 (2H, m) , 3,6-2,7 (6H, m) ( , 2,92 e 2,91 (3H, 2 x s) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s), 1,5 ( 6H, q), 1,4 (6H, m) , 1,3 (3H, d) . O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 53,90; H, 8,28; N, 6,52. C39H56N4Oio. 7,2 H20. requer C, 53,82; H, 8,15; N, 6,44%
Exemplo 13 2-(2R-(lS-carboxietilaminocarbonil)-pirrolidino- carbonil)-3-(1-adamantanometil(N-metil)aminocarbonil)-naftaleno O composto foi preparado essencialmente como no exemplo 12, excepto que se utilizou o sal PTSA do éster benzilico de L alanina em vez do substracto básico do sal PTSA do éster benzilico de D-alanina no passo a. 1H RMN (d°-DMSO) δ 12,8 (1H, s), 8,3-7,5 (7H, m) , 4,3-4,1 (2H, m) , 3,6-2,7 (6H, m) , 2,92 e 2,91 (3H, 2 x s) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m) , 1,3 (3H, 2xd) 26 Γ L_r ^ O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C 55,36; H, 7,88; N, 6,40. C39H56N40ío. 5,7 H20. 0,1 dioxano requer C, 55,52; H, 8,07; N, 6, 57%
Exemplo_14 2-(2R-carboximetilaminocarbonilpirrolidino- carbonil)-3-(1-adamantanometil(N-metil)aminocarbonil)-naftaleno 0 composto foi preparado essencialmente como no exemplo 12, excepto que se utilizou o sal PTSA do éster benzilico de glicina como substrato básico, em vez do sal PTSA do éster benzilico de D-alanina, no passo a 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,7 (1H, s), 8,4-7,5 (7H, m) , 4,3-4,1 (1H, m) , 3,9-2,7 (8H, m) , 2,92 e 2,91 (3H, 2 x s) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m). 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 51,52; H, 7,81; N, 6,29. C38H54N4O10. 8,5 H20 requer C, 51,84; H, 8,13; N, 6,36%
Exemplo_15 2-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno O composto foi preparado essencialmente como no exemplo 3, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina (preparado como se mostra a seguir) no passo a, em vez do éster benzilico de D- prolina. XH RMN (ds-DMSO) δ 13,3 (2H, s) , 10,1 (1H, s) , 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m) , 8,2 (2H, m) , 8,0 (1H, m) , 7,9 (1H, m) , 7,6 (2H, m) , 7,4 (1H, s) , 7,3 (5H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6, m). 27
- u \ 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal di N-metil-d-glucamina, encontrado: C 57,02; H, 7,00; N, 5,63. C54H73N5O17. 3,7 H20. 0,7 dioxano requer C, 57,21; H, 7,27; N, 5,87%
Preparação de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina a. 3,5-dibenziloxicarbonil-nitrobenzeno
Agitou-se ácido 5-nitro-isoftálico (21,1 g, 0,1 mol) , cloreto de tionilo (80 ml) e DMF (10 gotas) e aqueceu-se durante cerca de lh até se obter uma solução límpida. Removeu-se o excesso de cloreto de tionilo por evaporação e o ácido clorídrico residual foi co-evaporado com diclorometano (2 x 100 ml), para remover os últimos vestígios.
Dissolveu-se álcool benzílico (21,6 g, 0,2 mol) e trietilamina (30, 03 g, 0,3 mol) em diclorometano (200 ml) e agitou-se a 0°C sob uma atmosfera de azoto seco e adicionou-se, gota a gota, uma solução do cloreto ácido em diclorometano (50 ml), durante 20 min. A solução foi agitada e levada ao refluxo durante lhe arrefeceu-se a solução. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml), solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e evaporada, obtendo-se o composto em título (39,1 g, 100%), 2Η RMN (CDC13) δ 9,0 (3H, d), 7,5 (10H, m) , 5,5 (4H, s) b. 3,5-dibenziloxicarbonil-anilina
Dissolveu-se 3,5-dibenzíloxícarboní1-nitrobenzeno (3,91g, 10 mol) em acetato de etilo (50 ml) e cloreto de estanho(II) dihidratado (11,27 g, 50 mmol) e agitou-se a - 28 -
mistura a 70°C, sob atmosfera de azoto, durante 1 hora. A mistura foi vazada cuidadosamente numa solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (200 ml) e adicionou-se nova aliquota de acetato de etilo (100 ml). Após agitação, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com mais acetato de etilo (50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas, filtradas e evaporadas, obtendo-se um sólido amarelo pálido (3,25 g, 90%), aH RMN (CDCls) δ 8,1 (1H, d), 7,5 (12H, m) , 5,4 (4H, s) , 3,8 (2H, bs) . c. N-terc-butiloxicarbonil-lS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina
Dissolveu-se BOC-L-fenilalanina (8,76 g, 33 mmol) em diclorometano seco (200 ml) e adicionou-se diisopropiletilamina (11,48 ml, 66 mmol) seguido de PyBROP (15,33 g, 33 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e em seguida adicionou-se 3,5-dibenziloxicarbonil-anilina (7,22g, 20 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante mais 5h e a solução foi então lavada sequencialmente com ácido clorídrico 2M, água, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água e finalmente seca, filtrada e evaporada, obtendo-se um óleo. Este foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano a 90% e acetato de etilo a 10%), obtendo-se o composto em título na forma de um sólido branco (11,0 g, 90%). XH RMN (d6-DMSO) δ 10,5 (1H, s) , 8,5 (2H, s) , 8,2 (1H, s),. 7,3 (15H, m) , 5,4 (4H, s) , 4,3 (1H, m) , 2,9 (2H, m) , 1,3 (9H, s) d. IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina
Dissolveu-se N-terc-butiloxicarbonil-lS-(3,5-dibenziloxi carbonilfenil-aminocarbonil)-2-feniletilamina (8,0 g, 13 mmol) em ácido trifluoroacético (40 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Removeu-se o solvente por evaporação e o resíduo foi tomado em diclorometano seco (50 ml) e basifiçado com diisopropiletilamina. Esta solução foi então utilizada para transformações subsequentes.
Exemplo_16 2-(2S-(lR-carboxietilaminocarbonilmetil)- pirrolidinocarbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno O composto foi preparado essencialmente como no exemplo 3, excepto que se utilizou 2S-(lR-benziloxicarbonil-etilaminocarbonilmetil)-pirrolidina no passo a, em vez do éster de D-prolina benzilo. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,5 (1H, m) , 8,2 (2H, m) , 8,0 (3H, m) , 7,6 (2H, m) , 4,4-3,9 (2H, m) , 3,5-2,7 (8H, m) , 2,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m), 1,2 (3H, 2 x d). 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 70,34; H, 6,10; N, 5,36. C42H43N3O7. 1.0 metanol requer C, 70, 39; H, 6,45; N, 5,73%
Exemplo 17 2-(IS-(3,5-dimetoxicarbonil-fenilamino-carbonil)- 2-feniletilaminocarbonil) -3- (1-adamantanometilciminocarbonil) -naftaleno 0 composto do exemplo 15 (479 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e adicionou-se, gota a gota, solução de diazometano em éter dietílico (4,74 ml, 0,71 mmol), durante 5 min. A solução foi evaporada e a mistura bruta foi separada por cromatografia em coluna (sílica, metanol a 7,5% e diclorometano a 92,5%), obtendo-se dois 30 L-Cj ί produtos. Ο material menos polar (rF 0,8) (70 mg) era o composto em titulo, deste exemplo. Encontrado: C, 70,34; H, 6,10; N, 5,36. C42H43N3O7. 1,0 metanol requer C, 70, 39; H, 6,45; N, 5,73% XH RMN (d6-DMSO) Ô 10,2 (1H, s) , 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m) , 8,2 (2H, m) , 8,0 (1H, m) , 7,9 (1H, m) , 7,6 (2H, m) , 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,9 (6H, s) , 3,5- 2,9 (4H, m) ,. 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m) .
Exemplo_18 2-(IS-(3-metoxicarbonil-5-carboxifenilamino carbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-3-(1-adamantanometilamino carbonil)-naftaleno 0 material mais polar isolado da cromatografia no exemplo 17 (rF 0,3) foi designado como 0 composto em título, deste exemplo. XH RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d) , 8,7 (1H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, S), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m) , 7,9 (1H, m) , 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m) , 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s) , 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m) . 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 57,31; H, 6,28; N, 4,50. C48H58N4Oi2.1,8 diclorometano. 1,9 dioxano requer C, 57,30; H, 6,43; N, 4,66%
Exemplo 21 ácido 1/2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftóico Regioisómero 1 O material foi preparado essencialmente como no exemplo 1, excepto que se utilizou anidrido 1,2-naftalenodicarboxílico como substrato, em vez do anidrido 2,3-naftalenodicarboxílico. Os regioisómeros foram separados por cromatografia em coluna (sílica, metanol a 10% e diclorometano a 90%). O composto menos polar foi designado 31
como o composto deste exemplo. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,4 (1H, t), 8,1-7,5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, s) . 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 61,82; H, 7,74; N, 5,02. C3oH42N2Oe. 1,3 H20 requer C 61,96; H, 7,72; N, 4,81%
Exemplo 22 ácido 1/2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftóico Regioisómero 2 O regioisómero mais polar da cromatografia descrita no exemplo 21 foi designado como o composto deste exemplo. *Η RMN (d6-DMSO) Ô 8,3 (1H. t) , 8,1-7,5 (6H, m) , 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, s) . O material foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 60,93; H, 7,81; N, 5,00. C3oH42N208 .l, 75 H20 requer C, 61,05; H, 7,77; N, 4,75%
Exemplo_23 2-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno. O composto foi preparado essencialmente como no exemplo 3, excepto que se utilizou IR-(3,5-dibenzoiloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina no passo a, em vez do éster benzili .co de D-prol ina. XH RMN (d6- DMSO) δ 13 / 3 (2H, s), 10, 1 (1H, s) , 9, 0 (1H, d), 00 (3H, m) CM 00 (2H, m) , 8, 0 (1H, m) , 7,9 (1H, m) , 7,6 (2H, m), 7,4 (1H / s), 7,3 ( !5H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5- -2,9 (4H, m) , 1/8 (3H, s) , , 1,5 (6H, q) / 1/4 (6H, m) . 32 Γ 0 material foi ainda caracterizado e testado como sal di N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 57,02; H, 7,00; N, 5,63. C54H73N5O17. 3,7 H20. 0,7 dioxano requer C, 57,21; H, 7,27; N, 5,87%
Exemplo_24 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo a. ácido 4-metil-5-nitro-ftálico O composto foi preparado como em Organic Synthesis collected volume 1, p. 408, a partir de anidrido 4-metil ftálico e ácido nítrico fumante. b. 4-metil-5-nitro-ftalato de dimetilo O composto preparado no passo a( 4,4 g, 20 imol) foi suspendido em metanol (100 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 48 h. Após arrefecimento, adicionou-se diclorometano (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída de novo com diclorometano (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas. A solução foi filtrada e evaporada, obtendo-se um sólido branco que foi purificado por recristalização a partir de metanol quente. 0 composto em título foi isolado na forma de agulhas brancas (3,14 g, 62%). c. 4-(2-N,N-dimetilaminoetileno)-5-nitroftalato de dimetilo O éster de dimetilo preparado no passo c acima (3,14 g, 12,4 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e adicionou-se 33
V r \ t dimetilformamida dimetilacetal (4,43 g, 37,2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 150°C durante 6h e em seguida deixou-se arrefecer. A solução foi diluída com acetato de etilo (500 ml) e a solução foi lavada com salmoura (6 x 100 ml) , filtrada a seco e evaporada, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido vermelho forte (3,70 g, 97%) d. 5,6-dimetoxicarbonil-indolo O produto do passo c (1,50 g) foi dissolvido em tolueno (200 ml) e introduziu-se paládio a 10% em carvão (150 mg). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente, durante 1 h. O catalizador foi removido por filtração e o solvente por evaporação, obtendo-se o composto em título (1,14 g). e. ácido indolo-5,6-dicarboxílico
Adicionou-se hidróxido de sódio sólido (0,49 g, 12,4 mmol) a uma solução com agitação do éster de dimetilo produzido no passo d (1,14 g, 4,9 mmol) numa mistura 5:1 de etanol:água (12 ml) . A solução foi agitada a um refluxo suave, durante 3 h. A solução foi acidificada no arrefecimento a pH 2, com ácido clorídrico e em seguida evaporada. O resíduo foi evaporado por evaporação azeotrópica com etanol e em seguida tolueno e seco sob vácuo. O resíduo foi em seguida extraído com acetona quente (5 x 20 ml) e os extractos combinados foram evaporados, obtendo-se o composto em título (870 mg) f. anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxílico 34 0 produto do passo e (870 mg) foi aquecido fortemente com calor ("heat gun") durante 10 minutos, sob vácuo. Isto originou o composto em titulo (800 mg) g. ácido 6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo-5-carboxílico 0 produto do passo f (2,61 g, 14 mmol) foi dissolvido em THF seco (50 ml) e adicionou-se trietilamina (2,23 ml, 16 mmol), seguido de 1-adamantanometilamina (2,5 g, 15,2 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi reduzida em volume para ca de 30 ml e em seguida particionada entre ácido clorídrico 2M (30 ml) e acetato de etilo (30 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada, obtendo-se uma mistura 3:2 de regíoisómeros, dos quais o composto em título era o componente principal. h. 5-(1S—3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(l-adamantanometilamino-carbonil)-indolo 0 material foi feito essencialmente como no exemplo 2, utilizando a mistura de regíoisómeros isolada no passo g acima, em vez de ácido 3-(l-adamantanometilammocarbonil)-2-naftóico e IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina (preparado como apresentado no exemplo 15), em vez do cloridrato de éster metílico de L-alanina. Obteve-se uma mistura 3:2 de regíoisómeros, que foram separados por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo a 10% e diclorometano, a 90% a acetato de etilo a 20% e diclorometano a 80%). O material menos polar foi designado como o composto em título. 35
V
i. 5-(IS-(3, 5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 3, passo b, excepto que o se utilizou o éster de dibenzilo preparado no passo h, como substrato, em vez de 3-(2R-benziloxicarbonil-pirrolidino-carbonil)-2-(1-adamantanometil aminocarbonil )-naftaleno, τΕ RMN (d6-DMSO) δ 11 ,5 (1H, S) , 10, 2 (1H, s), 8,7 (1H, d) , 8, 6 (2H, s) , 8,4 (1H, t) , 8,2 (1H, s) , 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, s) , 7,2 (6H, m), 6, 5 (1H, s) , 00 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3, 0 (3H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, s). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 58,05; H, 6,99; N, 7,88. C52H72N6Oi7 H20 requer C, 58,31; H, 6,96; N, 7,85^
Exemplo_25 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico O composto foi preparado a partir de 5,6-dimetilbenzimidazolo, como descrito em J. Org. chem. 1987, 52, 2934. b. anidrido de ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo f, excepto que se utilizou ácido benzimidazolo-5, 6-dicarboxílico como substrato, em vez de ácido indolo-5,6-dicarboxílico 36 I y c. ácido 5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo-6-carboxílico
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo g, excepto que se utilizou o produto do passo b acima, em vez do produto do exemplo 24, passo f. d. 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino-carbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo h, excepto que se utilizou ácido 5— (1 — adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo-6-carboxílico como substracto, em vez de ácido 6—(1— adamantanometilaminocarbonil)-indolo-5-carboxílico e não foi necessária nenhuma separação de regioisómeros. e. 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo i, excepto que se utilizou o éster de dibenzilo preparado no passo d como substrato, em vez do produto do exemplo 24, passo h. XH RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, m) , 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, m) , 7,9 (1H, br s) , 7,3 (7H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3,0 (3H, m) , 1,8' (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,11; H, 7,09; N, 8,82. C51H71N7O17. 3,25 H20 requer C, 55, 06; H, 7,02; N, 8,81% 37 h u
Exemplo_26 6- (IS- (3, 5-dicarboxifenilaminocarbonil) -2- feniletilaminocarbonil)-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou o éster de dibenzilo mais polar, preparado no passo h como substrato, em vez do produto do exemplo 24, passo h. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11 ,5 (1H, s), 10, 2 (1H, s) , 8, 8 (1H, d) , 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t) , 8,2 (1H, s) f 7,9 (1H, s) , 7,5 (1H, t), 7,2-7,4 (5H, m) , 7,0 (1H, S), 6, 6 i—1 s) , 4,7 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (1H, m) , 1,8 (3H, s), 1, 5 (6H, m) , 1,3 (6H, s) .
Exemplo 27 5-(1S—(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2- fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-(2 — fluorofenil)etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formada durante este passo não foi separada. 0 IS-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(2—fluorofenil)etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou o B0C-L-2-fluorofenilalanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. 1H RMN (dô-DMSO) δ 11,5 (1H, s) 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,8 (1H, m) , 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,9 e 7,8 (1H, 2 x s) , 7,5-7,0 (6H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s) , 4,8 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s). 38
0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,28; H, 7,09; N, 7,41. C52H7iFN60i7. 3,33 H20 requer C, 52,22; H, 6,92; N, 7,43%
Exemplo 28 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(3- fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formada durante o este passo não foi separada. O IS-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-L-3-fluorofenilalanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. RMN (d6-DMSO) δ 11,5 e 11,1 (1H, 2 x s), 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,8 (1H, m) , 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s) , 7,5-7,0 (6H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s) , 4,8 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 2,0 e 1,8 (3H, m) , 1,5 (6H, m) , 1,3 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,80; H, 6,84; N, 7,25. C52H7iFN6017. 2,9 H20 requer C, 55,9; H, 6,89; N, 7,48%
Exemplo_29 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino-carbonil-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. 39 Γ u
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IR-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina e a mistura de regioisómeros formados durante este passo não foi separada. 0 IR-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-D-fenilalanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. 1H RMN (ds-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m) , 8,7 (2H, s) , 8,4 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s) , 7,5-7,0 (7H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s ), 4,7 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, m) , 1,5 (6H, m) , 1,3 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,51; H, 7,29; N, 7,34. C52H72N60:7- 4.1 H20 requer c, 55,4; H, 7,17; N, 7,46%
Exemplo_30 5-(1S-3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4- hidroxifenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formados durante este passo não foi separada. O IS-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-L-tirosina (éter O-benzílico) no passo c, e em vez de BOC-L-f enilalanina utilizaram-se em 40
V
L-z, conjunto pentametilbenzeno e ácido trifluoroacético, para remover tanto o grupo BOC, como a protecção tirosinil benz ilo, no decorrer do passo d. RMN (d6-DMSO) Ô 11, 5 e 11/4 (1H , 2 x s] 1 , 10 , 3 e 10, 2 (1H , 2 x s ), 9 ,2 (1H, br s) , QO ** 00 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 ( 1H, m), 8,2 (1H, s) , 7, 9 e 7,7 (1H, 2 x s) , 7,5 (7H, m) , 7,2 ( 3H, m) , 6,7 (2H, m) , 6, 6 e 6, 5 (1H, 2 x s ) , 4, 6 (1H :, m) , 3, 4 e 2 ,9 (4H, m) , 2,0 e 1 ,8 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 53,41; H, 6,95; N, 6,85. C52H72N6O18. 5,9 H20 requer C, 53,13; H, 7,19; N, 7,15%
Exemplo_31^ 5-(1S-3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4- aminofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-(4-nitrofenil)etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)2- feniletilamina e a mistura de regioisómeros formados durante este passo não foi separada. O grupo nitro foi reduzido ao grupo amino durante o passo de desprotecção final. 0 lS-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-nitrofenil)etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-L-4-nitrofenilalanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. *H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, 2 x s) , 10,2 e 10,1 (1H, 2 x s) , 8,8 (1H, m) , 8,7 (2H, s) , 8,4 (1H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (4H, m) , 6,5 (3H, 2 x s ), 4,6 (1H, m) , 3,2 e 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s). 41
V
y 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal mono-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 58,32; H, 6,73; N, 9,00. C45H56FN6Oi2. 3,0 H20 requer C, 58,30; H, 6,74; N, 9,06%
Exemplo_32 5-(1S-3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4- iodofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-indolo a. 3,5-di-t-butiloxicarbonil-nitrobenzeno
Suspendeu-se ácido 5-nitroisoftálico (4,22 g, 20 mmol) em diclorometano (80 ml) e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (1 ml) . A solução foi agitada e em seguida saturada com gás isobutileno. 0 vaso reaccional foi rolhado e agitado à temperatura ambiente, durante a noite. A solução foi filtrada e adicionou-se carbonato de potássio anidro ao filtrado. A solução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol, obtendo-se o composto em título, como um sólido branco (2,2 g). b. 3,5-di-butiloxicarbonil-anilina 0 composto nitro preparado no passo a (2,2 g, 6,8 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF (50 ml) e metanol (50 ml) e adicionou-se paládio a 10% em carvão (100 mg). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. Removeu-se o catalizador por filtração e o composto em título (1,94 g) foi isolado por evaporação. c. N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-IS-(3,5-di-t-butiloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilamina 42 ρ ι~ ^
Agitou-se FMOC-L-4-iodofenilalanina (3,85 g, 7,5 mmol) e PyBROP (3,5 g, 7,5 mmol) numa mistura de diclorometano (25 ml) e diisopropiletilamina (2,63 ml), 15 mmol) durante 5 min. Adicionou-se uma solução de 3,5-di-t-butiloxi carbonilanilina (1,94 g, 6,6 mmol) em diclorometano (15 ml), seguido de DMAP (5 mg) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A solução foi lavada com ácido clorídrico 2M (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), filtrada a seco e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol, obtendo-se o composto em título, na forma de um sólido branco (1/91 g) d. S-(3,5-di-t-butiloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilamina 0 derivado FMOC produzido no passo c (1,7 g) foi dissolvido em dietilamina (20 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi evaporada e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 50% e acetato de etilo a 50%) para se obter o composto em título e. 5-(IS-(3,5-di-t-butiloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil-aminocarbonil)-indolo 0 produto do passo d (220 mg, 0,35 mmol) e o produto do exemplo 24, passo g (73 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (3 ml) e DCCI (73 mg, 0,35 mmol), HOBT (50 mg, 0,35 mmol) e adicionou-se DMAP (5 mg) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O DCU produzido foi removido por filtração e lavado com diclorometano. 0 filtrado foi ainda diluído com diclorometano e em seguida lavado com ácido clorídrico 2M (2 x 10 ml), salmoura (10 ml) e água (10 43 ^ ^t ml), antes de ser seco (sulfato de magnésio) e evaporado, obtendo-se uma mistura de regiosisómeros nas posições 5 e 6 do anel indolo. Os regioisómeros foram separados por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 80% e acetato de etilo a 20%), obtendo-se o material menos polar como composto em título (55 mg) f. 5-(IS-(3, 5-di-carboxifenilaminocarbonil)-2-(4- iodofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-indolo O produto do passo e (50 mg) foi dissolvido em TFA (1 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi filtrada e evaporada e o resíduo foi co-evaporado várias vezes com éter dietílico. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi removido por filtração e seco. Obteve-se o composto em título na forma de um sólido branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,7 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, m) , 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s) , 7,7 (3H, s), 7,5 (2H, m) , 7,2 (2H, m) , 7,0 (1H, s), 6,5 (1H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m) , 1,3 (6H, s).
Exemplo 33 5-(IS-(3,5-dipivaloiloximetiloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil) -6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo 0 composto do exemplo 24 (331 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 ml) e carbonato de césio (168 mg, 0,5 mmol) e adicionou-se cloreto de pivaloiloximetilo (0,144 ml, 1,0 ml) . Após 30 min à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi particionada entre acetato de etilo (30 ml) e ácido clorídrico 2M (30 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 20 ml) , seca (sulfato de magnésio) e evaporada, 44 \ obtendo-se uma espuma branca que foi purificada por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 80% e acetato de etilo a 20%), obtendo-se o composto em título, encontrado: C, 67,29; H, 6,61; N, 6,28. C50H58N4O11. requer C, 67, 40; H, 6,56; N, 6,29%, XH RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,3 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2-7,5 (5H, m) , 7,2 (1H, s), 6,5 (1H, s ), 6,0 (4H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,3-16 (12H, m), 1,1 (18H, s).
Exemplo 34 5-(IS-(3,5-dihidroxiaminocarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo O composto do exemplo 24 (300 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml)'. Introduziu-se pentafluorofenol (184 mg, 1,0 mmol) e DCCI (206 mg, 1,0 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3h. A solução foi filtrada e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (100 mg, 1,4 mmol) e trietilamina (0,2 ml). A solução foi agitada durante a noite e em seguida evaporada. O material que ficou foi particionado entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2M. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada, obtendo-se um sólido que foi triturado com várias porções de éter dietílico. 0 sólido branco resultante deste processo foi isolado por filtração e seco. Este foi então recristalizado a partir de uma mistura 1:1 de hexano e acetato de etilo, obtendo-se o composto em título (110 mg). aH RMN (d°-DMSO) δ 11,6 (1H, s) , 11,2 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,0-7,1 (9H, m) , 6,5 (1H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,3 (6H, s) . 45 |~v Ul ^
Exemplo 35 5-(IS-(3,5-dimetoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo O composto do exemplo 24 (155 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) . Adicionou-se uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano 2M (1 ml) e deixou-se agitar durante 30 min. A solução amarela foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e evaporados. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol, obtendo-se o composto em título, encontrado: c, 66, 00; H, 6,10; N, 7,91. C4oH42N407. 1,9 H20 requer C, 66, 27; H, 6,37; N, 7,73%, XH RMN (CDC13) δ 9, 9 (1H, d), 9,2 (1H, S) , 8,7 (2H, d), 8,4 (1H, t) , 7,5 (1H, s) , 7,3 (7H, s) , 6,7 (1H, s ), 6,4 (2H, m) , 5,0 (1H, m) , 3,9 (6H, s) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s) .
Exemplo 36 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-metil-indolo a. 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-metil-indolo
Dissolveu-se 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)-indolo, o composto em título do exemplo 24, passo h (211 mg, 0,25 mmol) em THF seco (1 lm) e DMF seco (0,5 ml). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de azoto seco e adicionou-se hidreto de sódio (15 mg, 0,3 mmol). Evoluiu hidrogénio gasoso durante cerca de 5 min e em 46 (--- L-Cj )===^- ll seguida adicionou-se iodeto de metilo (0,04 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluída com salmoura (20 ml) e extraída com diclorometano (20 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca (sulfato de magnésio) e. evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 85% e acetato de etilo a 15%), obtendo-se o composto em título (90 mg) . b. 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarboníl)-N-metil-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 3, passo b, excepto que se utilizou o produto do passo a acima como substrato, em vez de 3-(2R-benziloxicarbonil- pirrolidino-carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-naftaleno. 2H RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8.4 (1H, t), 8,2 (1H, s) , 7,7 (1H, s) , 7,5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m) , 7,1 (1H, s), 6,5 (1H, d), 4,7 (1H, m) , 3,8 (3H, s) , 3.4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C 59,47/ H, 7,24/ N, 7,79. C53H74N60n, requer C, 59, 65/ H, 6,99/ N, 7,88%
Exemplo_T7 6-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-metil-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 36, excepto que se utilizou o éster de dibenzilo mais polar, preparado no exemplo 24, passo h, como substrato, no passo a, 47
t . I—,
ΐ em vez de 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. 2H RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 8,7 (2H, m) , 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m) , 6,8 (1H, s), 6,6 (1H, d), 4,7 (1H, m) , 3,8 (3H, s) , 3,4 e 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,77; H, 7,22; N, 7,61. C53H74N6O17. 3H20 requer C, 56, 77; H, 7,19; N, 7,50%
Exemplo 38 5-(IS-(3,5-metoxiaminocarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. O composto foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou lS-(3,5-dimetoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina, utilizaram-se condições de acoplamento DCCI/HOBT e a mistura de regioisómeros formados durante este passo não foi separada. O lS-(3,5-dimetoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil-amina foi preparado por hidrogenação do produto do exemplo 15, passos c, seguido de tratamento do diácido resultante com cloridrato de ácido O-metilhidroxâmico na presença de PyBROP e diisopropiletilamina. Encontrado: C, 61,86; H, 6,70; N, 10, 83 C40H44N6O7 . 3, 15 H2 0, requer C , 61, 79; H / 6,52; N, 10, 81 %, ΧΗ RMN (d 6_- DMSO) δ 11,8 (2H, br s ), 11, ,5 (1H, s) , 10, 3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,8 (1H, m) , 8,5 (3H, m) , 8,0- -7,1 (9H, m) , 6,5 (1H, m )/ 4,7 (1H, m), 3, 7 (6H, , 2 x s) / 3,6- -2,7 (4H, m) , 1/8 (3H, s) / 1/5 (6H, m), 1,4 (6H, s) . 48 Γ L-^ ^
Exemplo 39 5-(IS-(3-metoxicarbonil-5-pivaloiloximetiloxicarbonil-fenil aminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(l-adamantanometil aminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos 0 composto foi preparado essencialmente como no exemplo 38, excepto que se utilizou IS-(3-metoxicarbonil-5-pivaloiloxi metiloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletil amina no passo h, em vez de IS-(3,5-dimetoxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. Preparou-se lS-(3- metoxicarbonil-5-pivaloiloximetiloxicarbonil-fenilamino carbonil)-2-feniletilamina essencialmente como no exemplo 15, passo c, excepto que se utilizou 3-metoxicarbonil-5-pivaloiloximetiloxicarbonil-anilina como substrato, em vez de 3,5-dibenziloxicarbonilanilina. Este por sua vez foi preparado por tratamento de monometil-5-nitroisoftalato com carbonato de césio e clorometilpivalato, seguido de hidrogenação catalítica, encontrado: C, 68,01; H, 6,42; N, 00 .. C45H50N4O9, requer C, 68,34; H, 6, 37; N, 7, 08% , RMN (d6- DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,3 e 10, 2 1 (1H, 2 : < s) , 8,8 (3H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,9 e 7,7 (1H Λ 9 x s) , 7,5 -7,0 (7H, m) , 6,5 (1H, m) , 5,9 (2H, s) , 4 ,7 (1H, m) , 3,9 (3H, s) , 3,4 e 2,7 (4H, m) / 1/ 8 (3H , s) , 1, 5 (6H, m) , 1, 4 (6H, s) , 1,1 (9H, s) .
Exemplo 40 5-(IS-(3-metoxicarbonil-5-carboxi-fenilamino-carbonil)-2- feniletilaminocarbonil) -6- (1- adamantanometil aminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. 49 rr ~ ^^ 0 composto do exemplo 39 (300 mg) foi tratado com uma solução saturada de amoníaco liquido em metanol (20 ml) . A solução foi agitada durante lhe após evaporação o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 95% e metanol a 5%), obtendo-se o composto em título (52 mg). XH RMN (d6-DMSO) Ô 11,5 (1H, s) , 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m) , 8,6 (2H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 -7,0 (7H, m) , 6,7 (1H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,8 (3H, s), 3,4 e 2,7 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 60,71; H, 6,96; N, 7,89. C46H57N5Oi2. 2H20 requer C, 60, 85; H, 6,77; N, 7,71%
Exemplo_41 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil-N-metil-amino carbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. O material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou N-metil-l-adamantanometilamina no passo g, em vez de 1-adamantanometilamina e os regioisómeros não foram separados no final do passo h, *H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 e 11,3 (1H, 2 x s) , 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,7 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,9 e 7,8 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m) , 6,5 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,2 (4H, m) , 2,7 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 59,76; H, 7,04; N, 7,68. C53H74N6Oi7. requer C, 59, 65; H, 6,99; N, 7,88% 50 i
V
Exemplo_42 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(cicloheptanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos 0 material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou cicloheptanometilamina no passo g, em vez de 1-adamantanometilamina e os regioisómeros não foram separados no final do passo h. 1H RMN (d°-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,7 (3H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,8 e 7,6 (1H, 2 x s) , 7,5-7,0 (7H, m) , 6,5 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 4,7 (1H, m), 3,2-2,7 (4H, m) , 1,7-1,0 (13H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 54,09/ H, 7,17; N, 7,41. C49H7oN60:7. 4,3H20 requer C, 53,85; H, 7,25; N, 7,69%
Exemplo 43 5-(IS-(3,5-diaminofenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometil-N-metilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos a. N-terc-butiloxicarbonil-lS-(3,5-dinitrofenilamino carbonil)-2-feniletilamina
Dissolveu-se 3,5-dinitroanilina (3,44 g, 18,7 mmol) e éster metilico de BOC-L-fenilalanina (5,24 g, 18,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (50 ml) e arrefeceu-se a -10°C. Adicionou-se trimetilalumínio (3,6 ml, 37,4 mmol) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 d. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2M (20 ml) e filtrou-se a mistura reaccional através de celite, lavou-se 51 u —ζ- (Γ
V com salmoura e tratou-se com três alíquotas de sulfato de magnésio, carvão e celite. Após evaporação, o material residual foi cromatografado (gradiente de sílica, 5-10% acetato de etilo e diclorometano) e recristalizado a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido pálido (2,99 g). b. 5-(IS-(3,5-diaminofenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-metilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos O material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou o produto do passo a acima no passo h, após o grupo BOC ter sido removido com ácido trifluoroacético, em vez de lS-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formada durante este passo não foi separada. Os grupos amina foram formados pelo passo final de hidrogenaçâo, RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, 2 x s) , 9,4 (1H, d), 8,5 (1H, dd) , 8,3 (1H, m) , 7,8-6,5 (9H, m) , 6,4 (2H, dd) , 5.6 (1H, d), 4,7 (1H, m) , 4,6 (4H, br s) , 3,0-2,8 (4H, m) , 2.7 (3H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado· como sal di-cloridrato, encontrado: C 54,90; H, 6,63; N, 10,88. C36H42CI2N6O3.6H20 requer C, 55,18; H, 6,92; N, 10,73%
Exemplo 44 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-acetil-indolo 52
u J A mistura não separada de diastereoisómeros isolados no final do exemplo 24, passo h( 251 mg, 0,3 mmol) foi dissolvida em DMF (0,5 ml) e adicionou-se hidreto de sódio a 60% (14 mg, 0,36 mmol). Este foi acompanhado de efervescência. Adicionou-se cloreto de acetilo (0,026 ml, 0,36 mmol) à solução amarela e a mistura foi agitada durante 2h à temperatura ambiente. Introduziram-se algumas gotas de água antes de vazar toda a mistura reaccional em água (0,5 ml). A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico (5x5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio). O produto foi finalmente purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo a 10% e diclorometano a 90%), obtendo-se o éster de dibenzilo do composto em título (92 mg) . Este foi convertido no composto em título por hidrogenação, essencialmente como descrito no b. XH RMN (d6· -DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 10,2 (1H, m) , 8, 6 (3H, m) , 8,1 (1H, s) , , 8,1-7,9 (6H, m) , 6, 8 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,4-2,9 2 x s) , 1/9 (3H, m) , 1/6 (6H, m), 1,5 (6H, (1H, 2 x s) m) 0 composto foi ainda caracterizado e testado como di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,96; H, 7,11; N, 7,44. C54H74N6O18· 2,6H20 requer C, 56,79; H, 6,99; N, 7,36%.
Exemplo 45 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-N-fenilsulfonil-indolo 0 material foi preparado essencialmente como no exemplo 44, excepto que se utilizou cloreto de fenilsulfonilo, em vez do cloreto de acetilo. aH RMN (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s) , 10,1 (1H, 2 x s), 9,2 e 8,9 (1H, 2 x d), 8,7-8,6 (3H, m) , 8,2 53 r (2H, s), 8,0 (2H, m) , 7,9-7,1 (10H, m) , 6,9 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,23; H, 6,88; N, 6,72. C58H76N6Oi9S.4,0H2O requer C, 56, 07; H, 6,69; N, 6,64%.
Exemplo 46 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(2,2-dimetilpropilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. O material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou 2,2-dimetil-propilamina no passo g, em vez de 1-adamantanometilamina e os regioisómeros não foram separados no final do passo h. 1H RMN (d1 2-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (3H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,8-7,7 (1H, 2 x s) , 7,5-7,0 (7H, m) , 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2-2,9 (4H, m) , 0,8 (9H, s). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 53,21; H, 7,12; N, 8,08. C46H66NsO:7.3, 5H20 requer C, 53,19; H, 7,09; N, 8,09%.
Exemplo 47 54 1 (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-(etilaminocarbonil)- 2 (1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo O material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou lS-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O regioisómero menos polar após este passo, foi convertido no composto em titulo por hidrogenação. O 1S- r u (3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-L-alanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. ΧΗ RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, m) , 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s) , 6,5 (1H, s) , 4,5 (1H, m) , 2,9 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (15H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 53,04; H, 7,26; N, 8,05. C4sH68N50i7 - 3, 6H20 requer C, 53,05; H, 7,27; N, 8,06%.
Exemplo 48 6-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-etilaminocarbonil)-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo O material foi 'preparado essencialmente como no exemplo 47, excepto que se converteu o regioisómero mais polar, após este passo, no composto em titulo, por hidrogenação. RMN (ds-DMS0) δ 11,5 (1H, s) , 10,2 (1H, s) , 8,7 (3H, m) , 8,4 (1H, m) , 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (2H, m) , 6,6 (1H, s), 4,5 (1H, m) , 2,9 (2H, m) , 1,8 (3H, s), 1,5 (15H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,32; H, 7,27; N, 8,42. C4sH6eNsOi7 requer C, 56, 55;' H, 7,02; N, 8,60%.
Exemplo 49 5-(IS-(trans-3,4-dimetoxicarbonilpirrolidinocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. 55 0 material foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou lS-(trans 3,4-dimetoxi-carbonilpirrolidinocarbonil)-2-feniletilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. A mistura de regioisómeros não foi separada e não foi realizada nenhuma hidrogenação como passo final e não foi necessária nenhuma desprotecção. 1H RMN (d1 2-DMSO) δ 11,4 (1H, m) , 9,9 (0.5H, m) , 8,6 (0,5H, m) , 8,2 (1H, m) , 7,7-7,1 (8H, m) , 6,5 (1H, m) , 4,8 e 4,6 (1H, 2 x m) , 3,6 (6H, s) , 3,2-2,9 (8H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,8 (2H, t) , 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, m) .
Exemplo 50 56 1 (IS- (trans-3,4-dicarboxipirrolidinocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos O material do exemplo 49 (200 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido numa mistura a 1:1 de metanol e água (10 ml) e adicionou-se hidróxido de litio (28 mg, 0,6 mmol). A temperatura do vaso reaccional foi elevada para 80°C durante dois minutos e, após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada e acidificada a pH 3 com ácido clorídrico 2M. O material precipitado foi filtrado e seco, obtendo-se o 2 composto em título (44 mg) . ΧΗ RMN (ds-DMS0) δ 12,7 (2H, br s), 11,4 (1H, m), 8,6 (1H, m), 8,2 (1H, m) , 7,7-7,1 (8H, m) , 6,5 (1H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,2-2,9 (8H, m) , 1,9 (5H, m) , 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 58,27; H, 7,38; N, 8,06. C5oH74N6Oi7 requer C, 58,24; H, 7,23; N, 8,15%. çjJ u, ^^
Exemplo 53 3-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-5,7-diacetoxi-naftaleno, atribuição arbitrária de regioisómeros nas posições 2 e 3.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou anidrido de ácido 5,7-diacetoxi-naftaleno-2,3-dicarboxílico no passo f, em vez de anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxilico. O substrato naftaleno foi produzido em vários passos a partir de ácido naftaleno-2,3-dicarboxílico. aH RMN (d.6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 9,0 (2H, s), 8.6- 8,1 (3H, m) , 7,6-7,1 (9H, m) , 5,0 (1H, m) , 3,2 (4H, m) , 2.4 (6H, dd) , 1,8 (3H, s) , 1,6 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,31; H, 6,62; N, 5,64. C58H77N5O214, 1H20 requer C, 55,54; H, 6,85; N, 5,58%.
Exemplo 54 2-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-5,7-diacetoxi-naftaleno, atribuição arbitrária de regioisómeros nas posições 2 e 3.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 26, excepto que se utilizou anidrido de ácido 5,7-diacetoxi-naftaleno-2,3-dicarboxílico no passo f, em vez de anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxílico. O substrato naftaleno foi produzido em vários passos a partir de ácido naftaleno-2,3-dicarboxílico. -1H RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (2H, s), 8.6- 8,1 (3H, m) , 7,6-7,1 (9H, m) , 5,0 (1H, m) , 3,2 (4H, m) , 2.4 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m). 57 L·, ^ 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 53,14; H, 6,75; N, 5,61. C58H77N502i. 6, 9 H20 requer C, 53, 40; H, 7,02; N, 5,40%.
Exemplo 55 3-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-5-nitronaftaleno e o seu regioisómero com grupos nas posições 2 e 3 invertidos
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou anidrido do ácido 5-nitronaftaleno-2,3-dicarboxílico no passo f, em vez de anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxílico e não foi efectuada nenhuma tentativa para separar os regioisómeros no passo h. O substrato naftaleno foi produzido em vários passos a partir do ácido naftaleno-2,3-dicarboxílico. A desprotecção do éster de dibenzilo sem redução do grupo nitro, foi realizada utilizando hidrogenação de transferência de fase sobre paládio a 10% em carvão, utilizando ácido fórmico como fonte de hidrogénio. λΗ RMN (d6-DMSO) Ô 10,2 (1H, 2 x s) , 9,0 e 8,8 (1H, 2 x d), 8,6-8,0 (4H, m) , 7,6-7,1 (10H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,2 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m). O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 51,97; H, 6,70; N, 6,12. C54H72N6019.3,5 H20 3, 5 HCOOH requer C, 51,80; H, 6,50; N, 6,30%.
Exemplo 56 3-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniietilamino carbonil)-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-1-fenilnaftaleno e o seu regioisómero com grupos nas posições 2 e 3 invertidos. 58 ίί - u
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou anidrido de ácido 1-fenilnaftaleno-2,3-dicarboxílico no passo f, em vez do anidrido do ácido indolo-5,6-dicarboxílico e não foi feita nenhuma tentativa para separar os regioisómeros no passo h. 0 substrato naftaleno foi produzido a partir de ácido 2-fenilpropiólico, como descrito em J. Het. Chem., 1974, 11(5), 687-90. ΧΗ RMN (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, s) , 9,8 (1H, d), 9,4 (2H, s) , 8,2 (1H, s), 8,0-7,0 (16H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,1 (2H, m) , 2,4 (2H, m) , 1,6 (3H, s), 1,4 (6H, m) , 0,9 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 65,46; H, 6,89; N, 5,41. C53H6oN4Oi2.1,7 H20 requer C, 65,23; H, 6,55; N, 5,74%.
Exemplo 58 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-etilaminocarbonil)-6-(cicloheptanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos O material foi preparado essencialmente como no exemplo 42, excepto que se utilizou 1S—(3,5— dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e não foi feita nenhuma tentativa para separar os regioisómeros no final desta fase. 0 lS-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que.se utilizou BOC-L-alanina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m) , 6,5 (1H, s) , 4,5 (1H, m) , 3,1 (2H, m) , 1,6-1,0 (16H, m) . 59
r 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 54,88; H, 7,16; N, 8,98. C43H66N6Oi7 requer C, 55, 00; H, 7,09; N, 8,95%.
Exemplo 59 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-etilaminocarbonil)-6-(cicloheptanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos. O material foi preparado essencialmente como no exemplo 58, excepto que se utilizou o lR-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)etilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina. O lR-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)etilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou BOC-D-alanina no passo c, em vez de BOC-L-f enilalanina. _1Η RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,2 (1H, s) , 8,7 (4H, m) , 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m) , 6,5 (1H, s) , 4,5 (1H, m) , 3,1 (2H, m) , 1,6-1,0 (16H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 52,76; H, 7,24; N, 8,60. C43H66N6Oi7. 2H20 requer C, 52, 96; H, 7,24; N, 8,62%.
Exemplo 60 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilamina no passo d, 60 Λ Λ Γ u Κ· em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feriiletilamina. O IS-(3,5-dibenziloxi-carbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilamina foi preparado como descrito no exemplo 30. 'AH RMN (d6 -DMSO) 13,0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s; 1 , 9,3 (1H, br s) , 8,8 (1H, d) 8,7 (2H, s), 8, 5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H s), 7,2 (1H, s) , 7,1 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,6 (1H, m) , 3,0 2,3 (4H, m) , 1, 8 (3H, s), 1,6 (6H, m) , 1,4 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,79; H, 6,75; N, 8,98. C51H71N7O18 requer C, 57,24; H, 6,69; N, 9,16%.
Exemplo 61 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IR-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilamina foi preparado como descrito no exemplo 29 . XH RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), «·. 00 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (5H, m) , 7,1 (1H, s), - 4,7 (1H, m), 3,5-2,6 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,4 (12H, m). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 54,96; H, 7,33; N, 8,83. C5iH7iN70:7.3,5H20 requer C, 54,79; H, 7,04; N, 8,77%. 61 \. τ
V
ΐ
Exemplo 62 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-cicloheptanometilaminocarbonil)-benzimidazolo 0 material foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou cicloheptanometilamina no passo c, em vez de 1-adamantanometilamina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 13,2 (2H, br s) , 12, 8 (1H, br s) 10,2 (1H, Cfl 00 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8, 6 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, S) , 8, 0 (1H, m), 7,4 (5H, m) , 7,1 (1H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,S (4H, m), 1,7- 1, 4 (13H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,48; H, 6,73; N, 9,40. C48H69N70n requer C, 56,74; H, 6,84; N, 9,65¾.
Exemplo 63 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil- fenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-(2-fluorofenil)etilamina foi preparado como descrito no exemplo 27. 1H RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,6 (1H, t) , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m) , 7,1 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m) , 1,3 (6H, m) . - 62 - Γ
U t 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 55,19; H, 6,77; N, 8,66. C51H70FN7O1S requer C, 55,10; H, 6,.75; N, 8,82%.
Exemplo 64 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-aminofenil)-etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado como descrito no exemplo 31, excepto que se utilizou anidrido de ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico como substrato no passo g, em vez de anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxílico e não houve necessidade de separar quaisquer regioisómeros, uma vez que estes não poderiam surgir nesta reacção. XH RMN (ds-DMSO) δ 12,8 (1H, br s), 10,2 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t) , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 7,9 (1H, br s) , 7,3 <1H, s) , 7,0 (2H, d), 6,6 (2H, d), 4,6 (1H, m) , 3,3-2,8 (4K, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,2 (6H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 56,83; H, 6,49; N, 10,79. C44H55N7O12.3,0 H20 requer C, 57, 04; H, 6,62; N, 11,22%.
Exemplo 65 5-(1S—(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-5-aminopentilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos
Este foi preparado essencialmente· como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-5-benziloxicarbonilaminopentilamina no passo h, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de 63
p u y y. regioisómeros formados durante este passo não foi separada. 0 IS-(3,5-dibenziloxicarbonilaminopentilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou a-BOC-s-Z-lisina no passo c, em vez de BOC-L-fenilalanina. XH RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1¾ 2 x s) , 10,2 (1H, 2 x s), 8,8-8,2 (4H, m), 7,9-7,2 (4H, m) , 6,5 (1H, 2 x s) , 5.3 (1H, s), 5,0 (1H, s), 4,5 (1H, m) , 3,2 (4H, m) , 2,0-1,0 (21H, m). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina, encontrado: C, 60,36; H, 7,02; N, 9,98. C42H53N6O12 requer C, 60,13; H, 6,97; N, 10,02%.
Exemplo 66 5-(IS-(3,5-dietoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo e regioisómero com substituintes nas posições 5 e 6 invertidos
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-etoxicarbonil-fenilamino carbonil)-2-feniletilamina no passo h, em vez de 1S—(3,5— dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formada durante este passo não foi separada. Não foi necessária nenhuma hidrogenação. O IS—(3,5— etoxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi prepa--rado como descrito no exemplo 15, passos c e d, excepto que se utilizou 3,5-dietoxicarbonilanilina no passo c, em vez de 3.5- dibenziloxicarbonilanilina. Encontrado: C, 69,88; H, 6,59; N, 7,67. C42H46N4O7 requer C, 70,18; H, 6,45; N, 7,79%. :lH RMN (ds-DMS0) δ 11,5 (1H, s) , 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,8 (3H, m) , 8,5 (1H, t) , 8,2 (1H, s), 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s) , 7.5- 7,2 (6H, m) , 7,0 (1H, 2 x s) , 6,5 (1H, 2 x s) , 4,7 (1H, m), 4,4 (4H, q), 3,4 e 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1.4 (6H, s) , 1,3 (6H, t) . 64 t f
Exemplo 67 5-(IS-(4-fluorofenilmetilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(4-fluorofenilmetilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em yez de lS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e não foi necessário nenhum passo final de desprotecção. 0 lS-(4-fluorofenilmetilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de éster de BOC-L-fenilalanina NHS com 4-fluoro-benzilamina em DME, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. Encontrado C , 71 ,14; H, 6,43; N , 11 ,39. C36H38FN5O3 requer C, 71,15; H, 6, 30 ; n, 11,521. XH RMN (d1 2- DMSO) δ 11,3 (1H, br s) , 8,7 (2H, m) , 8,5 (2H, br s) , 7,8 (1H, s), 7,4-7,1 (10H, m) , 4,6 (1H, m) , 4,4 (2H, m), 3,4 (2H, m) , 2,8 (2H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . Exemplo 68 65 1 (IS-(4-fluorofenilmetilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(4-fluorofenilaminocarbonil)-2-f eniletilamina no passo d, em vez de lS-(3,5- dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e não foi necessário nenhum passo final de desprotecção. 0 IS— (4 — ' fluorofenilmetilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-fenilalanina com 4-fluoroanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido 2 trifluoroacético. Encontrado C, 70,62; H, 6,26; N, 11,75. C35H36FN5O3 requer C, 70,81; H, 6,11; N, 11,80¾. 2Η RMN (d2-DMSO) δ 12,8 (1H, br s) , 10,0 (1H, br s) , 8,8 (1H, m) , 8,6 (1Η, br s), 8,4 (1H, s) , 7,9 (3H, m) , 7/8-7,1 (8H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3,1 (1H, m) , 2,9 (2H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (12H, m) .
Exemplo 69 5-(IS-(3, 5-dicarboxifenilmetilaminocarbonil)-2-(2,4— imidazolil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-(2,4-imidazolil)etilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-(2,4-imidazolil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-histidina (com o azoto do anel aromático protegido com um grupo BOM) a 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. ^ RMN (d6-DMS0) Ô 10,1 (1H, br s), 00 00 (1H, m) , 8,6 (2H, br s) , 8,5 (1H, br s) , 00 (1H, s), CM 00 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,9 (1H, s), 4.7 (1H, m), 3,2-3,0 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (12H, m) . Exemplo 70 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(cicloheptanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 63, excepto que se utilizou cicloheptanometilamina, em vez de 1-adamantanome ti lamina no passo c. XH RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s) , 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 7,8 (1H, s) , 7,5-7,1 (5H, m) , 4.8 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3,3-3,1 (3H, m) , 1,6-1,1 (13H, m) . 66 Γ L-Cj 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,39; H, 6,85; N, 9,17. C48H68FN7Oi7 requer C, 55,75; H, 6,63; N, 9,48%
Exemplo 71 5- (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-(etilaminocarbonil)- 6- (1-adamantanometiletilaminocarbonil)benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)etilamina no passo d, em vez de lS-(3,5-dibenziloxicarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-etilamina foi preparado por acoplamento de BOc-L-alanina a 3,5-dibenziloxi-carbonilanilina utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. RMN (d1 2-DMSO) δ 13,0 (3H, br s) , 10,1 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t) , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s) , 7,7 (1H, s) , 4,5 (1H, m) , 3,0 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,6-1,4 (15H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 50,76; H, 7,23; N, 8,97. C45H67N7Oi7 requer C, 50, 60; H, 7,27; N, 9,18%
Exemplo 72 67 1 (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-(etilaminocarbonil)- 2 (cicloheptanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como nò exemplo 71, excepto que se utilizou cicloheptanometilamina, em vez de 1-adamantanometilamina no passo c, 1H RMN (d2-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 7,9 (1H, s) , 7,7 (1H, br s) , 4,5 (1H, m) , 3,1 (2H, m) , 1,8-1,1 (16H, m) . Γ Ο composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 51,34; H, 7,29; N, 9,89. C42H65FN7O17. 2,5 H20 requer C, 51,25; H, 7,16; N, 9,96%
Exemplo 73 5-(IS-(3,5-dicarboxifenil-N-(metil)aminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminócarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil-N-(metil)-aminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 1SM3, 5-dibenziloxicarbonilfenil-N-(metil) amino-carbonil)-2-feniletilamina foi preparado por tratamento de N-t-butiloxicarbonil-lS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil-aminocarbonil)-2-feniletilamina hidreto de sódio e iodeto de metilo, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. RMN (ds-DMSO) δ 13,0 (3H, br s) , 8,8 (1H, m) , 8,4 (2H, s) , 8,0 (3H, m) , 7,07 (2H, m) , 7,2 (3H, m) , 6,9\,(2H, s) , 4,5 (1H, m) , 3,3-2,8 (7H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6-1,4 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 56,43; H, 7,25; N, 8,82. C52H73N7O17. requer C, 56, 27; H, 7,05; N, 8,83%
Exemplo 74 N-metil-5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo, mistura de regioisómeros 68 Γ
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou anidrido do ácido N-metil-benzimidazolo-5,6-dicarboxílico no passo c, em vez do anidrido do ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxílico. Este foi preparado por tratamento de dimetilbenzimidazolo-5,6-dicarboxilato com metóxido de sódio e iodeto de metilo, seguido de saponificação com hidróxido de potássio e formação de anidrido com anidrido acético. 1H RMN (d"-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s) , 8,8 (1H, m) , 8,7 (2K, s) , 8,6 (2H, m) , 8,2 (1H, s), 8,0 e 7,9 (1H, 2 x s) , 7,4-7,0 (6H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,9 (3H, 2 x s) , 3,6-2,5 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,6-1,4 (12H, m). O composto foi ainda caracterizado e; testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,64; H, 7,10; N, 8,74. C52H73N7O17.3H20 requer C, 55, 65; H, 7,10; N, 8,74%
Exemplo 75 5- (IS- (3-carboxi-4-fluoro-feni'laminocarbonil) -2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3-benziloxicarbonil-4-fluoro-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. O IS-(3-benziloxicarbonil-4-fluoro-fenilamino carbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-fenilalanina com 3-benziloxicarbonil-4-fluoroanilina utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. XH RMN (ds-DMSO) δ 13, 2 (1H, br s) , 12,8 (1H, br s) , 10, 1 (1H, s), 8,8 (1H, d) , 8,6 (1H, t) , 8,4 (2H, m) , 8,1 (1H, m) , 8, 0 . (1H, m) , 7,4 (4H, s), 7,3 (2H, m) , 7,1 69 jT Lc, (1H, br s), 4,5 (1H, m) , 3,3-2,8 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6-1,4 (12H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 59,00; H, 7,08; N, 8,55. C43H53N6O10.2, 9H20 1,3 dioxano requer C, 56,27; H, 7,05; N, 8,83%
Exemplo 76 5-(2R-carboximetilaminocarbonilpirrolidinocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou 2R-benziloxicarbonilmetilamino carbonilpirrolidina no passo d, em vez de lS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 1H RMN (d1 2- DMSO) δ 12,8 (1H, br s), 12,5 (1H, br s), 00 -7,5 (5H, m) , 4,5 (1H, m) , 3,9 (1H, dd) , 3,6 (2H, m) , 3,3 (2H, m), 2, 9 (1H, m), 2,1-1,5 (19H, m) . O composto foi ainda caracterizado e"testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 56,93; H, 7,42; N, 10,76. C34H5CN6Oio.l, 4H20 requer C, 57,25; H, 7,48; N, 10,43%
Exemplo 77 70 1 (2S-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-pirrolidinocarbonil)- 2 (1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como 110 exemplo 25, excepto que se utilizou 2S-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-pirrolidina no passo d, em vez de 1S-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O 2S-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-pirrolidino foi preparado por acoplamento de BOC-L-prolina com 3,5- dibenziloxicarbonilanilina utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. ΧΗ RMN (d6-DMSO) 13, 0 (3H, br s), 10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m) , 8,4 (1H, s), (1H, s), 7,6 (1H, br s), 4,6 (1H, m), 3,7-3-1 (2H, m), (2H, d), 2,3 e 2,1 (2H, m) , 1,8 (3H, s), 1,7-1,4 (12H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 56,93; H, 7,42; N, 10,76. C47H69N7O17.1,4H20 requer C, 57,25; H, .7,48; N, 10,43%
Exemplo 78 5-(IS-(2,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil>-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(2,5-dibenziloxicarboni lfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 IS-(2,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de cloreto ácido de FMOC-L-fenilalanina com 2,5-dibenziloxicarbonilanilina, seguido de tratamento com piperidina. XH RMN (d6-DMS0) δ 13,2 (2H, br s) , 11,7 (1H, br s), 9,1 (1H, d), 9,0 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (2H, m), 7,7 (3H, m) , 7,4 (3H, m) , 7,3 (2H, m) , 7,2 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,4 (1H, dd), 3,1 (1H, dd) , 2,8 (2H, m) , 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,4 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 59,00; H, 7,08; N, 8,55. C43H53N6O10.2,9H20 1,3 dioxano requer C, 59, 03; H, 7,11; N, 8,57% 71 ϊ
Exemplo 79 5- (IS- (3-carboxifenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. ácido 5-(IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil-etilaminocarbonil)-benzimidazolo-6-carboxílico
Dissolveu-se o produto do exemplo 25, passo b (1,23 g, 6,5 mmol) e IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina (3,97 g, 6,5 mmol) em acetonitrilo (50 ml) e agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 1 h. Após arrefecimento, formou-se um sólido cristalino amarelo, que foi isolado por filtração, lavado com acetonitrilo e seco, obtendo-se o composto em titulo (3,65 g) . 0 lS-(3- benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-fenilalanina e 3- benziloxicarbonilanilina na presença de PyBROP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. b. 5-(IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil-etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Dissolveu-se o produto do passo a (1,12 g, 2 mmol), 4-hidroxibenzotriazolo (.270 mg, 2 mmol), EDC (409 mg, 2 mmol), 1-adamantanometilamina (495 mg, 3 mmol) e DMAP (20 mg) em DMF seco (4 ml). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, vazou-se a mistura em água (30 ml) e o precipitado branco resultante foi filtrado e seco sob vácuo, obtendo-se o composto em titulo (1,51 g) 72 rf~ c. 5-(IS-(3-carboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo i, excepto que se utilizou o éster de benzilo preparado no passo b acima como substrato, em vez do produto do exemplo 24, passo h. 2H RMN (ds-DMSO) δ 13,2 (2H, br s) , 10,1 (1H, d), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, m) , 8,4 (1H, s) , 8,1 (1H, m) , 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,4 (6H, m) , 7,1 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,2-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,4 (6H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 60,70; H, 6,92; N, 9,89. C43H54N6O10.2,0H2O requer C, 60, 69; H, 6,87; N, 9,88%
Exemplo 80 5-(IS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. Derivado Bis pivaloiloximetil de IS-(3,5-ditetrazolil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina O ácido 5-nitro isoftálico foi convertido a 5-nitro-3-ciano-benzonitrilo através da amina primária bis. 0 tratamento com azida de sódio em DMF quente originou o bis tetrazolo que foi derivatizado com cloreto de POM. A hidrogenação catalítica do grupo nitro originou a anilina, que foi acoplada com BOC-L-fenilalanina utilizando PyBROP e tratada com ácido trifluoroacético, obtendo-se o composto em título. 73 b. Derivado bis pivaloiloximetil de 5-(lS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino-carbonil)-6-(l-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, passos a e b, mas utilizando o produto do passo a deste exemplo como substrato, no passo a, em vez de lS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina c. 5-(IS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-fenil-etilaminocarbonil)-6-(l-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo 0 derivado bis POM preparado no passo b (890 mg) foi dissolvido em solução saturada de amoníaco metanólico (20 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 5 h. O material volátil foi removido por evaporação, obtendo-se o composto em título (740 mg) na forma do seu sal bis amónio, Encontrado: C, 57,36; H, 6,06; N, 27,17. C37H43N15O3. 1,5H20 reguer C 57,50; H, 5,99; N, 27,18%, RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,4 (2H, m) , 7,9 (1H, s) , 7,4-7,2 (7H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5-3,0 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) ., 1,4 (6H, s) .
Exemplo 81 5-(IS-(3,5-dimetoxicarbonifenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(l-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou IS-(3,5-dimetoxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-fenil-etilamina no passo a, em vez de 1S —(3 — benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 1H RMN (d6-DMS0) δ 12,8 (1H, 2 x s) , 10,3 e 10,2 (1H, 2 x s) , 8,9 (1H, t), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, m) , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 74 8,0 e 7,8 (1H, 2 x s), 7,3 (5H, m) , 7,2 e 7,1 (1H, 2 x s) , 4,8 (1H, iti) , 3,9 (6H, s) , 3,4 (1H, m) , 3,0 (3H, m) , 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Exemplo 82 5- (IS- (2-metil-5-carboxifenilaminocarbon.il) -2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou IS-(2-metil-5-benziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-feniletilamina no passo a, em vez de lS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. aH RMN (d6-DMS0) δ 12,8 (2H, s) , 9,7 (1H, m), 8,9 (1H, m) , 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (1H, m) , 7,7 (2H, m) , 7,3 (7H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,4-2,7 (4H, m) , 2,3 (3H, s) , 1,8 (3H, s) , 1,6-1,4 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado.: C, 56, 87; H, 6,89; N, 9,08. C44H56N6O10. 5,2 H20 requer C, 57,23; H, 7,26; N, 9,10%
Exemplo 83 5-(IS-(3-tetrazolilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o derivado POM de lS-(3-tetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilamina. O derivado POM de lS-(3- tetrazolilfenílamínocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado essencialmente como no exemplo 80, passo a, excepto que se 75
realizaram manipulações sintéticas, utilizando o 3-nitrobenzonitrilo disponível comercialmente, como material de partida. O composto foi isolado e testado como o seu sal de amónio. Encontrado: C, 62,48; H, 6,42; N, 19,72. C36H40N10O3.1,8 H20 requer C, 62,38; H, 6,34; N, 20,20%. αΗ RMN (d6- DMSO) δ : 10, 0 (1H, s), 8,8 (1H, d) , 8, 6 (1H, s) , 8,5 (1H, t), 00 (1H, s) , 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, m) , 7,7 (1H, d), 7,4- 7,2 (7H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,5 (6H, f q), 1,4 (6H, s) .
Exemplo 84 5-(IS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 80, excepto que se utilizou BOC-L-2-fluorofenilalanina no passo a, em vez de BOC-L-fenilalanina. O composto foi isolado e testado como o seu sal bis amónio. Encontrado: C, 54, 97; H, 5, 92 ; N, 26, 06. C 37H4 2 fn15o3. ,2, 5 H20 requer C, 54, 94; H, 5, , 85; N, 25,97%. Ή RMN (d6· -DMSO) δ 10, 1 (1H, S) , 8, 8 (1H, d), 8,4 (5H, m) , 7,9 (1H, s) , 7,5 (1H, t) , 7,4 (1H, t) , 7,3 (3H, m) , 4,8 (1H, m) , 3, 6- 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, S) , 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s) .
Exemplo 85 (+)-5-(1-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluoro fenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado .essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou (+)-1-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- r ι feniletilamina. 0 (+)-1-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-2,4-difluorofenilalanina com 3,5- dibenziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. ’Ή RMN (d6-DMSO) Ô 13.2 (3H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t) , 7,5 (1H, m) , 7,3 (2H, m) , 7.2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m) , 3,5 (1H, dd) , 3,0 (3H, m) , 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 52,83; H, 6,76; N, 8,26. C5iH69F2N70n. 4 H20 requer C, 52, 67; H, 6,68; N, 8,43%
Exemplo 86 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletil-(N-metilamino)carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-feniletil-N-metilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil- etil-N-metilamina foi preparado por acoplamento de BOC-N-metil-L-fenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,69; H, 7,04; N, 8,65. C52H73N7O17.2 H20 requer C, 56,56; H, 7,03; N, 8,88%. 77 L·. ^
Exemplo 87 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 27, excepto que os regioisómeros preparados no passo h foram separados e o regioisómero menos polar foi utilizado como substrato no passo i. JH RMN (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s) , 11,8 (1H, S), 10,2 (1H, s) , 8,74 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s) , 7,6-7,2 (6H, m) , 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m) , 3,6 (1H, m) , 3,0 (3H, m) , 1,9 (3H, br s) , 1,6 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, Encontrado: C, 55,55 H, 6,89; N, 7,61. C52H71.FN6O17.2,8 H20 requer C, 55, 67; H, 6,89; N, 7,49%.
Exemplo 88 6-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 27, excepto que os regioisómeros preparados no passo h foram separados e utilizou-se 0 regioisómero mais polar como substrato no passo i. 2Η RMN (d6-DMSO) Ô 13, 3 (2H, br s), 11,5 (1H, s) , 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5-7,2 (5H, m) , 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,6 (1H, m) , 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, br s) , 1,6 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina, Encontrado: C, 55,27; H, 7,03; N, 7,49. C52H7iFN60i7.3,3 H20 requer C, 55,22; H, 6,92; N, 7,43% 78 Ε y
Exemplo 89 5-(2R-(lR-carboxietilaminocarbonil)pirrolidino-carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou o 2R-(lR-benziloxicarboniletilamino carbonil)pirrolidino no passo h, em vez de lS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,4 (1H, 2 x s) , 9,0-7,0 (6H, m) , 6,5 (1H, 2 x s), 4,5 e 4,2 (2H, 2 x m) , 3,6 (2H, m) , 3,3 (2H, m) , 2,9 (1H, m), 2, 1-1,5 (20H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 54,22; H, 7,28; N, 6,48. C36H53N5O10.1,3 DCM. 2,8 dioxano requer C, 54,29; H, 7,33; N, 6,53%.
Exemplo 90 5-(IS-(3-carboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil) -6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o anidrido do ácido indolo-5, 6-dicarboxílico como substrato, em vez do anidrido do ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico no passo a. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, br s) , 10,2 e 10,1 (1H, 2 x s) , 8,8 (1H, m) , 8,5 (2H, m) , 8,1 (1H, m) , 7,9 e 7,7 (1H, 2 x s) , 7,7-7,4 (8H, m) , 7,1 e 7,0 (1H, 2 x s) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, m) . 79 i \ ___ ^^*-11. '^1 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 61,67/ H, 7,11; N, 7,90. C44H55N5Oio.2,5 H20 requer C, 61,52; H, 7,04; N, 8,15%.
Exemplo 91 5- (IR- (carboximetilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil) - 6- (1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 90, excepto que se utilizou o éster benzilico de D-fenilalanil-glicina como substrato, em vez de lS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino no passo a. :H RMN (d1 2-DMSO) δ 11,4 (1H, 2 x s) , 8,6 (1H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,3 (1H, m) , 7,8 e 7,6 (1H, 2 x s) , 7,5-7,1 (7H, m), 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s), 4,6 (1H, m) , 3,9-2,9 (6H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 52,75; H, 7,77; N, 7,52. C39H55N5O10.7,5 H20 requer C, 52,81; H, 7,73; N, 7,89%.
Exemplo 92 80 1 (IS- (3,5-.di-metilsulfonilaminofenilaminocarbonil) -2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 a. IS-(3,5-di-metilsulfonilaminofenilaminocarbonil)-2- 2 feniletilamina
Este foi preparado em vários passos por acoplamento de éster de BOC-L-fenilalaninametilo com 3,5-dinitroanilina, utilizando trimetilaluminio em tolueno, seguido de hidrogenação catalítica, obtendo-se a bis anilina. O
tratamento com anidrido metanosulfónico e a desprotecção subsequente com TFA originou o composto em titulo. b. 5-(IS-(3,5-di-metilsulfonilaminofenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 0 composto em titulo foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo h, excepto que se utilizou o produto do passo a acima como substrato, em vez de lS-(3,5-
dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 1H RMN (d6-DMSO) Ô 11,5 (1H, br s) , 10,1 e 10,0 (1H, 2 x s) , 8,7 (1H, dd) , 8,3 (1H, m) , 8,1-6,5 (14H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5 (6H, s), 3,5-3,0 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 93 5-(IS-(3, 5-di-trifluorometilsulfonilaminofenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 92, excepto que se utilizou o anidrido trifluorometanosulfónico ao longo do passo a, em vez do anidrido metanosulfónico. Encontrado: C, 51,34; H, 4,48; N, 9,49. CasHs^FeNeOjSa. 1,1 H20 requer C, 51,41; H, 4,55; N, 9,47%. αΗ RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, br s), 10,1 (1H, 2 x s) , 8,7 (1H, m) , 8,4 (1H, m) , 8,1-6,5 (14H, m), 4,7 (1H, m) , 3,5-2,7 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 94 5-(IS-(3,5-di-trifluorometilcarbonilaminofenilamino carbonilo)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil 81 aminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 92, excepto que se utilizou o anidrido trifluoroacético ao longo do passo a, em vez do anidrido metanosulfónico. Encontrado: C, 54,26; H, 5, 66; ; N, 9,29 . CíoHaaFgNeOs . 5 H20 requer C, 54 , 13; H, 5,46; N, 9, 47% . *Η RMN (d6-DMSO) δ 11, 5 (1H, br s) , 11,4 (2H , br s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m) , 8, 5 (1H, m) , 8,1- 6, 5 (12H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,8 (4H / m) , 1,8 (3H , s) , 1,6 (6H , q) , 1/5 (6H, m) .
Exemplo 95 5-(IS-(3,5-di-terc-butilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6. a. IS-(3,5-di-terc-butilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina
Este foi preparado em vários passos, começando com cloreto de benzeno-1,3-disulfonilo. Este foi nitrado com óleo em ácido nítrico, obtendo-se o derivado 5-nitro-l,3-bis-sulfónico. Este foi convertido no composto cloreto de bis sulfonilo com pentacloreto fosforoso e em seguida reagido com terc-butilamina, obtendo-se o bis tert-butilsulfonamida. A hidrogenação, seguida de acoplamento com Z-L-fenilalanina utilizando PyBROP, originou o composto em título como um derivado protegido com Z. Este foi convertido no composto em título por hidrogenação. b. 5-(IS-(3,5-di-tert-butilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 82 0 composto em titulo foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo h, excepto que se utilizou o produto do passo a acima como substrato, em vez de lS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina.
Encontrado: C, 54 ,39; H, 6,22; N, 8,07. C44H56Ne07S2.2 DCM 0, 3 acetato de etilo, requer C, 54,44; H, 6,04; N, 8,07%. XH RMN (d6-DMSO) δ 11,4 (2H, m), 8,7 (1H, m) , 8,4-6,5 (15H, m) , 5,4 (1H, m), 3, 1-2, 6 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, m), 1,1 (18H, m).
Exemplo 96 5- (IS- (3,5-di-aminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 0 composto do exemplo 95 (30 mg, 0,36 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (lml) e deixou-se a agitar durante 24h à temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi em seguida evaporado por evaporação azeotrópica com tolueno (3 x 1 ml). Recolheu-se em seguida em diclorometano (2 ml) e o sólido residual resultante foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico e em seguida seco para originar o composto em título (21 mg) XH RMN (d6-DMSO) δ 11,8 (1H, br s) , 11,4 (2H, m) , 8,7 (1H, d), 8,4-6,5 (16H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,1-2,6 (4H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 97 5-(IS—(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 84, excepto que se utilizou o anidrido indolo-5,6-dicarboxílico no passo b, em vez do anidrido benzimidazolo-5,6-dicarboxílico. Após o passo de abertura do anidrido, a mistura de regioisómeros formados foi separada por cromatografia (sílica, 5% de metanol e 95% de diclorometano) e tomou-se o regioisómero mais polar ao longo do acoplamento com 1-adamantanometilamina e desprotecção, subsequentes. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,2 (1H, s) , 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, t), 7,7 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m) , 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) .
Exemplo 98 6-(IS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil) etilaminocarbonil)-5-(1-adamantanometil-aminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 97, excepto que se utilizou o regioisómero menos polar após abertura do anidrido, como substrato para as transformações subsequentes. *Η RMN (ds-DMSO) Ô 11,5 (1H, s) , 10,3 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s) , 8,4 (1H, s) , 8,3 (1H, t) , 7,9 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m) , 6,6 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Exemplo 99 5-(IS-(3-trifluoroacetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 a. IS-(3-trifluoroacetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)2-feniletilamina
Este foi preparado em vários passos, começando com cloreto de nitro-benzeno-3-sulfonilo. Este foi convertido na sulfonamida utilizando amoníaco líquido em benzeno. Utilizou-se anidrido trifluoroacético para introduzir o grupo 84 f— \l trifluoroacetilo na sulfonamida. A hidrogenação catalítica reduziu o grupo nitro a uma função amino e este material foi acoplado a BOC-L-fenilalanina utilizando o método PyBROP. A remoção do grupo BOC foi conseguida com ácido trifluoroacético. b. 5-(IS-(3,5-di-tert-butilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 0 composto em título foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo h, excepto que se utilizou o produto do passo a acima, como substrato, em vez do lS-(3,5- dibenziloxicarbonilfenil-aminocarbonil)-2-feniletilamina. *Η RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1,5H, m) , 10,5-9,8 (1,5H, m) , 8,5-7,0 (14H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 100 5-(IS-(3-tetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 83, excepto que se utilizou o anidrido do ácido indolo-5,6-dicarboxílico como substrato, em vez do anidrido do ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico. Após o passo de abertura com anidrido, a mistura de regioisómeros formados foi separada por cromatografia (sílica, metanol a 5% e diclorometano a 95%) e tomou-se o regioisómero mais polar ao longo do acoplamento subsequente com 1-adamantanometilamina. 0 composto foi isolado e testado como o seu sal de amónio. Encontrado: C, 64,58; H, 6,51; N, 18,01. C37H41N9O3. 1,5 H20 requer C, 64,71; H, 6,46; N, 18,35%, RMN (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (1H, s) , 8,5 85
V
ί— 1
V (1H, t) , 7,9 (1H, d) , 7,7 (2H, s), 7,5 (1H, t) , 7,4-7,2 (7H, m) , 6, 5 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s) .
Exemplo 101 6-(IS-(3-tetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 100, excepto que se utilizou o regioisómero menos polar, a seguir à abertura com anidrido, como substrato, para as transformações subsequentes. Encontrado: C, 64,74; H, 6,46; N, 18,07. C37H41N9O3. 1,5 H20 requer C, 64,71; H, 6,46; N, 18,35%, aH RMN (d1 2-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,1 (1H, s) , CD 00 (1H, d) , 8,6 (1H, s) , 8,4 (1H, t), 7,9 (2H, m) , 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,4- 7,2 (7H, m) , 6,6 (1H, s) , 4,8 (1H, m), 3, 5 -2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s) .
Exemplo 102 86 1 (IS- (3-trifluorometilsulfonilaminofenilaminooarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 93, excepto que se utilizou 3-nitroanilina ao longo do passo a, em vez de 3,5-dinitroanilina. Encontrado: C, 61,42; H, 5,58; N, 9,65. C37H38F3N5O5S. 1,5 H20 requer C, 61,57; H, 5,31; N, 2 9,70%, RMN (d2-DMS0) δ 11,7 (1H, br s), 11,5 (1H, s) , 10,1 e 10,0 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m) , 8,5 (1H, m) , 8,1 (1H, m) , 7,9 e 7,8 (1H, 2 x s) , 7,8 (1H, m) , 7,5 (1H, m) , 7,4 (6H, m) , 7,2-7,0 (2H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, 2 x s) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,8 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,7 (6H, q) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 103 5-(IS-(3,5-dihidroxi-N-(metilaminocarbonilfenilamino carbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, excepto que se utilizou IS-(3,5-dibenziloxi-N-(metil) aminocarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo h, em vez do IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e a mistura de regioisómeros formada durante este passo não foi separada. 1H RMN (ds-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, dd) , 8,5 (1H, m) , 8,2 (2H, s) , 7,9 e 7.7 (1H, 2 x s), 7,6-6,5 (9H, m) , 6,5 (1H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,7 (10H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 104 5-(IS-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 97, excepto que se utilizou L-fenilalanina no passo a, em vez de L-2-fluorofenilalanina e os regioisómeros foram separados imediatamente antes da desprotecção final por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano a 75%, acetato de etilo a 25%) . O regioisómero menos polar foi convertido no composto deste exemplo. XH RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s) , 8.8 (3H, m), 8,5 (2H, m) , 7,7 (1H, s) , 7,5 (1H, t) , 7,4-7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,3 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina 87 ι·— L·- ^ \Ι
Exemplo 105 6-(1S-(3,5-ditetrazolilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 104, excepto que o regioisómero mais polar isolado quando os regioisómeros foram separados, foi convertido no composto em titulo. lK RMN (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s) , 8,8 (3H, m) , 8,5 (2H, m) , 7,9 (1H, s) , 7,5 (1H, t) , 7,4-7,0 (6H, m) , 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,3 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina
Exemplo 106 5-(IS-(3,5-di-(cis-4-fenil-3,5-dioxaciclohexanoxicarbonil)-fenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantano metilaminocarbonil)-indolo.
Dissolveu-se o produto do exemplo 24 (100 mg, 0,15 mmol) e cis-4-fenil-3,5-dioxaciclohexanol. (54 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (20 ml) e adicionou-se DCCI (69 mg, 0,3 mmol), seguido de DMAP. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e filtrada para remover o DCU que se tinha formado. Por evaporação, seguida de cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo a 50% e diclorometano a 50%) seguido de trituração com hexano e etanol obteve-se o composto em título na forma de um sólido incolor (36 mg), 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s) , 10,4 (1H, s) , 8,9 (2H, m) , 8,8 (1H, d), 8,4 (2H, m) , 7,8-6,5 (19H, m). , 5,7 (2Ή, s) , 5,0 (2H, s), 4,8 (1H, m) , 4,3 (8H, q) , 3,5-2,8 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5- (6H, q) , 1,4 (6H, m) . 88 ΐί L·,
Exemplo 107 5-(IS-(3,5-di-(5-indanoloxicarbonil)fenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo.
Este material foi preparado essencialmente como no exemplo 106, excepto que se utilizou 5-indanol em vez de cis- 4- fenil-3,5-dioxaciclohexanol. Encontrado: C, 73,48; h, 6,22;
N, 6,17. C56H54N407 requer C, 73,52; H, 6,19; N, 6,12%, XH RMN (d1 2-DMS0) δ 11,5 (1H, s) , 10,3 (1H, s) , 9,0 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, t), 7,8 (1H, d), 7,7-6,5 (15H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,8 (4H, m) , 2,5 (12H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, m) .
Exemplo 108 89 1 (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-azabicilo[2.2.2]oct-3-ilmetilaminocarbonil)-indolo a. ácido 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-indolo-6-carboxílico
Dissolveu-se anidrido do ácido indolo-5,6-dicarboxílico (1,87 g, 10,0 mmol) e IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-feniletilamina (4,96 g, 9,8 mmol) em 2 acetonitrilo (100 ml) e agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 30 min. Após arrefecimento, formou-se um sólido cristalino amarelo, que foi isolado por filtração, lavado com acetonitrilo e seco para originar o composto em titulo (3,25 g). Este era essencialmente o regioisómero indicado no titulo. Os licores mãe quando evaporados, originaram principalmente o outro regioisómero. Este não foi mais utilizado neste exemplo. 1____ b. 5(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetilamínocarboníl)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, passo b, excepto que se utilizou o produto do passo a acima, em vez do produto do exemplo 79, passo a e 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetilamina, em vez de 1-adamantanometilamina c. 5(IS-(3,5-dicarboxilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetilaminocarbonil)-indolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo i, excepto que se utilizou o éster de dibenzilo preparado no passo b acima, como substrato, em vez do produto do exemplo 24, passo h. *Η RMN (d1 2-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, 2 x s), 8,7 (4H, m) , 8,2 (1H, m) , 7,7-6,5 (9H, m) , 4,8 (1H, m), 3,6-2,7 (10H, m), 2,4-1,5 (6H, m). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,61; H, 6,70; N, 9,40. C42H52N6O12 requer C, 55,74; H, 6,68; N, 9,29%.
Exemplo 109 90 1 (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(4-hidroxiciclohexanometilaminocarbonil)-indolo Isómero 1 (não se sabe se o grupo hidroxi é cis ou trans, em relação ao grupo metilaminocarbonilo) 2
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 108, excepto que se utilizou 4-benziloxiciclohexanometilamina no
passo b, em vez de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetilamina e os isómeros cis e trans foram separados, mas não classificados no final do passo b, utilizando-se o isómero menos polar neste exemplo, 1H RMN (d°-DMSO) δ 10,3 (1H, s) , 8,7 (3H, m) , 8.5 (1H, t), 8,2 (1H, m) , 7,7 (1H, s) , 7,5-7,2 (7H, m) , 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,7-2,7 (5H,m), 1,5 e 1,4 (9H, m). O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 53,29; H, 7,02; N, 8,12. C48H68N6Oi8 3,1 H20 requer C, 52,93; H, 7,03; N, 7,71%.
Exemplo 110 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(4-hidroxiciclohexanometilaminocarbonil)-indolo. Isómero 2 (não se sabe se o grupo hidroxi é cis ou trans, em relação ao grupo metilaminocarbonil)
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 109, excepto que se utilizou o isómero mais polar isolado no passo b, como substrato, no passo c, em vez do material menos polar. XH RMN (ds-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 8,7 (3H, m) , 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, s) , 7,5 (1H, t) , 7,4-7,2 (7H, m) , 6.5 (1H, s), 4,8 (1H, m) , 3,5-3,0 (5H, m) , 1,7-1,0 (9H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 51,93; H, 6,87; N, 8,01. CíeHeeNeOis 4,8 H20 requer C, 52,28; H, 7,08; N, 7,67%.
Exemplo 111 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-metil benzimidazolo a. anidrido de ácido 2-metil-benzimidazolo-5,6-dicarboxílico 91 r
U
Este foi preparado em vários passos a partir de 3,4-dimetoxicarbonilacetanilido por nitração com ácido nítrico fumante, seguido de tratamento com ácido sulfúrico para remover o grupo acetilo, ' selectivamente. A hidrogenação catalítica, seguida de tratamento com ácido acético quente, originou o esqueleto de benzimidazolo. A saponificação seguida de formação de anidrido, por aquecimento do diácido, originou o composto em título. b. ácido 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-2-metil-benzimidazolo-6-carboxílico
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 108, passo a, excepto que se utilizou o produto do passo a acima, como substrato, em vez do anidrido do ácido indolo-5,6-dicarboxílico. O filtrado isolado era o ácido carboxílico puro. c. 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-metilbenzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 108, passo b, excepto que se utilizou o produto do passo b acima como substrato, em vez do produto do exemplo 108, passo a. d. 5-(IS-(3,5-dicarboxilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-metilbenzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 108, passo c, excepto que se utilizou o produto do passo c acima como substrato, em vez do produto do exemplo 108, passo b. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, m) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 92 — (1H, 1,8 j~' U ^ (1H, t), CN s, 00 (1H, s), 7,8 (1H, br S), 4,8 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3, 0 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s) . S), (3H, 7, 4 (5H, m) , 7,0 m), 2,5 (3H, s), O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,75 H, 7,05; N, 8,62. C52H73N7O17.3 H20 requer C, 55, 65; H, 7,10; N, 8,74%.
Exemplo 112 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniietilamino carbonil-4-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo. Regioisómero 1 (atribuição do regioisómero incerta) a. anidrido de ácido benzimidazolo-4,5-dicarboxilico
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 111, passo a, excepto que se utilizou o 3,4-dimetoxicarbonil-2-nitroanilina em vez de 3,4-dimetoxicarbonil-6-nitroanilina e ácido fórmico em vez de ácido acético, no decorrer da formação do segundo anel. Isolou-se 3, 4-dimetoxicarbonil-2-nitroanilina como produto menos significativo durante a hidrogenação descrita no exemplo 111, passo a b. 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-4-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 111, passos b a d, excepto que se utilizou o anidrido de ácido benzimidazolo-4,5-dicarboxilico no passo b, em vez do anidrido do ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico. Os dois regioisómeros formados no decorrer destas reacções foram separados no final do passo c, por cromatografia em coluna (sílica, metanol a 5% e diclorometano a 95%), tomando-se o 93 ν
V t Γ regioisómero menos polar e sendo este designado como o composto do exemplo. RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (1H, br s) , 10,5 (2H, m) , 8,6 (4H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,9-7,1 (7H, m) , 6,6 (1H, m) , 4,8 (lH,m), 3,6-3,0 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (12H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,29 H, 6,98; N, 8,93. C5iH7iN70i7 3 H20 requer C, 55,28; H, 7,00; N, 8,85%.
Exemplo 113 4-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-5-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo. Regioisómero 2 (atribuição do regioisómero incerta) 0 material foi preparado essencialmente como no exemplo 112, excepto que se utilizou o regioisómero mais polar isolado após cromatografia, no passo final de desprotecção. JH RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s) , 10,7 e 9,5 (1H, 2 x s) , 8.6 (4H, m) , 8,2 (1H, s) , 7,7 (1H, br s), 7,4 (1H, m) , 7,3 (6H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6 (1H, m) , 3,0 (3H, m) , 1,9 (3H, s) , 1.6 (6H, m) , 1,4 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 56,22; H, 7,00; N, 9,03. C5iH7iN70:7 2 H20 requer C, 56,18; H, 6,93; N, 8,99%.
Exemplo 114 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-n-butil benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 111, excepto que se utilizou o ácido n-pentanóico no passo a, em vez de ácido acético. ΧΗ RMN (ds-DMSO) δ 13,0 (3H, m) , 10,2 94 t .(1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t) , 8,2 (1H, s) , 7,8 (1H, br s), 7,3 (5H, m) , 7,0 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3,5-2,7 (6H, m) , 1,8-1,3 (19H, m) , 0,9 (3H, t) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 57,39/ H, 7,52/ N, 8,59. C55H79N7O17 2 H20 requer C, 57, 63; H, 7,30; N, 8,55%.
Exemplo 115 2- (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil-3-(1-adamantanometilaminocarbonil)-5-aminonaftaleno. Regioisómero 1 (regioquimica não atribuída)
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passos g a i, excepto que se utilizou o anidrido do ácido 5-nitronaftaleno-2,3-dicarboxílico como substraco, em vez do anidrido do ácido indolo-5,6-dicarboxílico. Utilizou-se o regioisómero menos polar isolado na penúltima fase para preparar o composto deste exemplo. A desprotecção final também serviu para reduzir o grupo nitro, 1H RMN (d6-DMS0) δ 13,5 (2H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, d), 8,0-6,8 (10H, m) , 5,7 (2H, br s) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,9-1,5 (15H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 56,90; H, 7,14; N, 7,42. C5<H7-|N70i7 3,3 H20 requer C, 56,94; H, 7,14; N, 7,38%.
Exemplo 116 3- (IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-2-(1-adamantanometilaminocarbonil)-5-aminonaftaleno. Regioisómero 2 (regioquimica oposta à do exemplo 115) 95 t» t» f lí L-Cd .....^
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 115, excepto que se utilizou o regioisómero mais polar ao longo do passo final. RMN (d6-DMSO) δ 13,5 (2H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, m) , 8,2-6,8 (10H, m) , 5,9 (2H, br s), 4,8 (1H, m) , 3,5-2,8 (4H,m), 1,8-1,5 (15H, m) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 51,21; H, 7,26; N, 6,76. C54H74N7O17.10 H20 requer C, 51,51; H, 7,52; N, 6,67%.
Exemplo 117 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou IS-(3,5-diaminocarbonil-fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e não foi necessário nenhum passo final de desprotecção. Encontrado: c, 54, 67; H, 5,72; N, 12, .58. C37H39N7O5 2,2 CH2C1 2 1, 8 DMF requer C, 54,65; H, 5,76; N, 12,78%. ΧΗ RMN (d6- -DMSO) δ 12, 8 (1H, br s) , 10,2 (1H, s), 8, 8 (1H, d) , 8, 5 (1H, t) , 8, ,4 (2H, m) , 8,1-7 ,9 (5H, m) , 7,4- -7,1 (8H, m), 4,8 (1H, m), 3, 4 (2H, m), 2,9 (2H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,4 (6H, m) , 1,3 ( 6H, m)
Exemplo 118 5-(IS-(3,5-dihidroxi-iminometilenofenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou o IS-(3,5-diahidroxi-iminometileno 96
fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina e não foi necessária nenhuma desprotecção final. Encontrado: C, 63,18; H, 6,18; N, 14,01. C3 H39N7O5 2,3 H20 requer C, 63,25; H, 6,25; N, 13,95%. *Η RMN (d6-DMS0) δ 12,8 (1H, br s), 11,3 (2H, s) , 10,0 (1H, m) , 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,1 (4H, m) , 7,9 (1H, m) , 7,5 (1H, s) , 7,3 (5H, m) , 7,2 (1H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5 (1H, m) , 3,1-2,8 (3H, m) , 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, m) .
Exemplo 119 5-(IS-(3,5-dihidroximetilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. derivado carbonato de 5-(IS-(3,5-dihidroximetilfenilamino carbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-benzimidazolo diacetoxi
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o derivado diacetoxicarbonato de 1S-(3,5-dihidroximetilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina no passo a b. 5-(IS-(3,5-dihidroximetilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Dissolveu-se o produto do passo a acima (1,91 g, 2,5 mmol) em metanol (210 ml) e este foi tratado com uma solução de carbonato de potássio a 1% em água (105 ml) . Após agitação durante a noite, removeu-se o metanol por evaporação e o sólido resultante foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e 97 evaporada, obtendo-se 0 composto em titulo . Encontrado: c, 69, 69; H, 6,61; N, 11 ,19. C37H41N508 requer C, , 69 ,90; H, 6, 50; N, 11,02%. 1H RMN (d1 2 3 4 5- -DMSO) δ 12,8 (1H, br s) , 9,8 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 ( ;2h, s), 7,3 (5H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, s), 5,2 (2H, t) , 4,7 (1H, m), 4,5 (4H, d), 3,3 (2H, m) , 2,9 (2H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 120 5-(IS-(3,5-hidrogenocarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo. O composto do exemplo 119 foi oxidado por tratamento om cloreto de oxalilo em DMSO e trietilamina, utilizando diclorometano como solvente, de acordo com o protocolo de oxidação de Swern com um rendimento de 45%. Encontrado: C, 67,23; H, 6,08; N, 10,41. C37H37N5O5 1,7 H20 requer C, 67,13; H, 6,15; N, 10,58%. :H RMN (d5-DMSO) Ô 12,8 (1H, br s) , 10,3 (1H, s), 10,1 (2H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,6 (1H, t) , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 7,8 (1H, s) , 7,4 (5H, m) , 7,1 (1H, s), 4,8 (lH,m), 3,3 (2H, m) , 3,0 (2H, m) , 2,0 (3H, s) , 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m) .
Exemplo 121 1 5-(IS-(3,5-di-t-butilcarboniloximetiloxicarbonilfenilamino 2 carbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino 3 carbonil)-benzofurano. Mistura de regioisómeros nas posições 4 e 6 5 a. 3,4-dimetoxicarbonil-2-iodofenol
Dissolveu-se o éster dimetílico do ácido 4- hidroxiftálico (4,20 g, 20 mmol) em ácido tríflico (15 g, 100 ç ^—Ç* mmol) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se N-iodosuccinimida (4,5 g, 20 mmol) em porções e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vazada numa mistura de gelo e água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 75 ml) . Lavaram-se sucessivamente as camadas orgânicas combinadas com solução de bisulfito de sódio a 5% e salmoura, antes de serem secas, filtradas e evaporadas, obtendo-se 4,51 g do composto em título, b. 5,6-dimetoxicarbonil-2-trimetilsililo-benzofurano
Desgaseificou-se o produto do passo a (4,5 g, 13,4 mmol) e TMS-acetileno (1,71 g, 17,4 mmol) em trietilamina (50 ml) e dioxano (80 ml) com argon, durante 15 min. Adicionou-se iodeto de cobre I (152 mg, 0,8 mmol) seguido de dicloreto de bis trifenilfosfina paládio (564 mg, 0,8 mmol). A reacção foi agitada a 60°C durante a noite sob uma atmosfera de argon. Removeram-se os solventes por evaporação e o óleo resultante foi redissolvido em diclorometano e lavado sequencialmente com solução de ácido cítrico a 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada e passada através de uma coluna de sílica curta, obtendo-se o composto em título. c.anidrido de ácido benzofurano-5,6-dicarboxílico
Este foi preparado a partir do produto do passo b em vários passos, por tratamento com fluoreto de hidrogénio/complexo de piridina, para remover o grupo de silício, seguido de saponificação, para se obter o diácido. A formação do anel anidrido ocorreu por aquecimento do diácido a aproximadamente 100°C. 99
V
L· ι.ι.ιι·^» d. ácido 6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzofurano-5-carboxílico. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo g, excepto que se utilizou anidrido de ácido benzofurano-5,6-dicarboxílico como substrato, em vez de anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxílico. e. 5-(IS-(3,5-di-t-butilcarboniloximetiloxicarbonilfenil-aminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)-benzofurano. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 24, passo h, excepto que se utilizou o ácido 6—(1— adamantanometilaminocarbonil)-benzofurano-5-carboxílico em vez do ácido 6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo-5-carboxílico e IS-(3,5-di-t-butilcarboniloximetiloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina em vez de lS-(3,5-di-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. Não foi feita nenhuma tentativa para separar os regioisómeros neste ponto, XH RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 9,0 (1H, d), 8.8 (2H, s), 8,6 (1H, t) , 8,2 (2H, m) , 7,9 (1H, 2 x s) , 7,3 (5H, m) , 7,1 (2H, m) , 6,0 (4H, s) , 4,7 (1H, m) , 3,4 (2H, m) , 2.9 (2H, m), 1,4-1,3 (15H, m), 1,2 (18H, s) .
Exemplo 122 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniietilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzofurano. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 a. 5-(IS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzofurano. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 100 \i L-C,
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 121, excepto que se utilizou IS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-feniletilamina no passo e em vez de IS-(3,5-di-t-butilcarboniloximetiloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina b. 5-(IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzofurano 0 produto do passo a acima foi desesterificado por tratamento com dietilamina em THF na presença de paládio tetraquis trifenilfosfina. 0 produto foi inicialmente isolado como sal bis dietilamina, aH RMN (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s) , 9,0 (1H, d), 8,8 (2H, s) , 8,4 (3H, m) , 8,1 (2H, m) , 7,9 (1H, 2 x s), 7,4-7,1 (6H, m) , 7,0 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,4 (1H, m) , 2,9 (3H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,3 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 69,29 H, 6,05; N, 5,86. C52H71N5O18 requer C, 69, 45; H, 5,97; N, 6,07%.
Exemplo 123 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-β-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2, 3-dihidro-benzofurano. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6
Este foi preparado por hidrogenação do éster dibenzilico do composto do exemplo 122, utilizando paládio a 10% sobre carvão, como catalizador. Ή RMN (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, 2 x s), 8,8 e 8,7 (1H, m), 8,5 (2H, m), 8,2 (2H, m), 7,5-7,2 (6H, m) , 6,9 (1H, m) , 4,7 (1H, m) , 4,6 (2H, m) , 3,4 (2H, m) , 3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s). 101 c*' u 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 55,84 H, 6,99; N, 6,61. C52H73N5O18 3,0 HjO requer C, 56,16; H, 7,18; N, 6,30%.
Exemplo 124 5-(IS-(3,5-dimetoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-2-benzofurano
Este foi preparado por tratamento do composto do exemplo 121 com amoníaco líquido em metanol. 1H RMN (ds-DMSO) δ 10,2 (1H, m) , 8,9 (1H, m) , 8,8 (2H, s) , 8,2 (2H, m) , 8,0 (1H, s) , 7,9 (1H, 2 x s), 7,4-7,0 (7H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,9 (6H, s) , 3,4-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,5 (6H, q) , 1,4 (6H, s) .
Exemplo 125 5-(IS-(3,5-dimetoxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzotiofeno. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6 a. anidrido de ácido benzotiofeno-5,6-dicarboxilico
Este foi preparado em vários passo, começando com 3-metil-2-carboxi-tiofeno. A esterificação e bromação alílica originaram um material que por tratamento com o sal de sódio de ácido 4-toluenosulfónico originou 3-toluenosulfonilmetil-2-metoxicarbonil-tiofeno. O éster de metilo foi reduzido com superhidreto e o álcool resultante foi oxidado no aldeído, utilizando PDC. A cicloadição com dimetilfumarato utilizando t-butóxido de potássio como base, originou o ácido benzotiofeno-5,6-dicarboxílico. Este foi convertido no composto em título por tratamento com anidrido acético. 102
V
b. 5-(IS-(3, 5-di-t-butiloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzotiofeno
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 121, passos d e e, excepto que se utilizou o anidrido do ácido benzotiofeno-5,6-dicarboxílico no passo d, em vez do anidrido do ácido benzofurano-5,6-dicarboxílico e utilizou-se IS IS, 5-di-t-butíloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina no passo e, em vez de IS-(3,5-di-t-butilcarbonil oximetiloxicarbonilfenilaminocarbonil-2-feniletilamina c. 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2- feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzotiofeno O produto do passo b foi tratado com ácido trifluoroacético durante 2 h. 0 material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi evaporado por evaporação azeotrópica várias vezes com éter dietílico, obtendo-se o composto em título. 1 H RMN ..(d6 -DMSO) δ 13,2 (2H, br s), 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, m), 8,7 (2H, m) , 8,4 (1H, m) , 8,3 (2H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m) , 7,5- -7,0 (5H, m), 4,8 (1H, m) , 3,3- 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,6 (6H, q) / 1,4 (6H, s). 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 127 5-(IS-(2-cloro-5-carboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)benzimidazolo 103 \ \
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 25, excepto que se utilizou o IS-(2-cloro5-benziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-feniletilamina no passo d, em vez de ΙΞΟ, 5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 IS- (2-cloro-5-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-fenilalanina com 2-cloro-5-benziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, 1H RMN (d6-DMSO) δ 13,2 (1H, br s) , 12,8 (1H, br s) , 10,0 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s) , 8,0-7,6 (3H, m) , 7,4-7,1 (6H, m) , 4,8 (lH,m), 3,4 (1H, m) , 2,9 (3H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,4 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 58,33 H, 6,49; N, 9,09. C43H53CIN6O10 2,3 H20 requer C, 58,01; H, 6,51; N, 9,44%.
Exemplo 128 5-(IS-(3-trifluoroacetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilammocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 99, excepto que se utilizou o produto do exemplo 25, passo c, no passo b, em vez do produto do exemplo 24, passo g. Encontrado: C, 55,01 H, 5,27; N, 10,33. C37H3 F3N606S 2,3 H20 requer C, 58,01; H, 6,51; N, 9,44%. aH RMN (ds-DMSO) δ 10,1 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,5 (5H, m) , 8,0-7,0 (10H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) . 104 Γ U l"^>
Exemplo 129 5-(3S-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolino-2-carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o 3S-(3,5-dibenziloxifanilamino carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como substrato, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina no passo a. 0 3S-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina foi preparado por acoplamento de B0C-3S-carboxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e 3,5-dibenziloxicarbonilanilina na presença de PyBROP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, XH RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 11,5 e 10,0 (1H, 2 x s), 9,0-7,0 (1H, m) , 5,4 (1H, m) , 4,8-4,2 (2H, m) , 3,5-2,8 (4H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,5 (6H, m) , 1,4 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-d-glucamina. Encontrado: C, 55,51 H, 0,89; N, 8,80. C57H71N7O1-7 3,2 H20 requer C, 55,58; H, 6,94; N, 8,73%.
Exemplo 130 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(2-naftalenometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina e 2-naftalenometilamina no passo b, em vez de 1- adamantanomet ilamina, ΧΗ RMN (d6-DMSO) δ 12,9 (1H, br s) , 10,1 (1H, s), 9,3 (1H, co 9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, 105
U, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, m) , 7,7 (4H, m) , 7,4 (8H, m) , 4,8 (3H, m), 3,0 (2H, m). O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 54,92 H, 6,35; N, 8,95. C5iH63N70i7 3,7 H20 requer C, 55, 06; H, 6,38; N, 8,81%.
Exemplo 131 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-fenil etilamina. O IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-3-fluorofenilalanina e 3,5-dibenziloxicarbonilanilina na presença de PyBROP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, *Η RMN (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8, 5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m) , 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1 ,7 (6H, q), 1 ,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina
Exemplo 132 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo 106
\ι
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS- (3,5-di-benziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(4-fluorofenil(etilamina) no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IS-(3,5-di-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4—fluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de B0C-L-4-fluorofenilalanina e 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, 2Η RMN (d1 2-DMSO) δ 13,0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s) , 7,4 (2H, m) , 7,2 (3H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,7 (6H, q) , 1,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina.
Exemplo 133 107 1 (IS- (3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2-trifluorometil fenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-di-benziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2-trifluorometilfenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. O IS-(3,5-di-benziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-(2-trifluorometilfenil)-etilamina foi preparado por acoplamento de B0C-L-2-trifluorometilfenilalanina e 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, RMN (d2-DMS0) δ 13,0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s) , 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s) , 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (4H, m) , 2 7,2 (1H, m) , 4,9 (1H, m) , 3,8-3,0 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) .
V
L-i f O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 52,67 H, 6,57; N, 8,25. C52H70F3N7O17 3,5 H20 requer C, 52,70; H, 6,55; N, 8,27%.
Exemplo 134 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil) etilaminocarbonil)-6-(l-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. 5-(IS-(3,5-dialiloxifenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil) etilaminocarbonil) -6- (l-adamantanomeí;ilamino carbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, passos a e b, excepto que se utilizou o lS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilamina no passo a, em vez de lS-(3- benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 1S- (3,5-di-aliloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-4-iodofenilalanina e 3,5-dialiloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético b. 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilamino carbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 122, passo b, mas utilizando o produto do passo a acima como substrato, em vez de 5-(1S-3,5-di-aliloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-fenil-etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)-benzofurano. O composto foi isolado e caracterizado como sal bis dietilamina, 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,4 (4H, s) , 8,2 (1H, s) , 7,9 108 | ' Lc.· ^ (1H, s), 7,7 (2H, m) , 7,3 (1H, m) , 7,2 (2H, m) , 4,7 (1H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s) , 1,7 (6H, q) , 1,5 (6H, s) .
Exemplo 135 5- (IS- (3, 5-dicarboxifenilaminocarbonil) -2- (2-clorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 134, excepto que se utilizou o IS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2-clorofenil)etilamina, em vez de lS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(4-iodofenil)etil amina no passo a. 0 IS-(3,5-di-aliloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2-clorofenil)-etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-2-clorofenilalanina e 3,5- dialiloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético. O composto em titulo foi isolado e caracterizado como sal bis-dietilamina. Encontrado: C, 62,21 H, 7,05; N, 11,22. C^H.^CINtO? 1/ 5 H20 requer C, 62, 02; H, 7,06; N, 11,25%. lE RMN (ds-DMS0) δ 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, s) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, s) , 7,9 (1H, s), 7,5-7,2 (7H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) .
Exemplo 136 (+)-5-(1-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(pentafluoro feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o (+)-1-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(pentafluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. O ( + )-1-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2- 109
u
(pentafluorofeniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-pentafluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido tri fluoroacético, XH RMN (d6- -DMSO) δ 13, 0 (2H, br s) , 10, 2 (1H, s) , 8, 9 (1H, d) , 00 (2H, d), 8, , 5 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, d) , 7,9 (1H, s) , 7,4 (1H, s) / 00 (1H, m) , 3, 5 (1H, dd) , 3, 2 (1H, dd), 3, 0 (2H, d) , 1, , 9 (3H, s) , 1,5 (6H, q). 1,4 (6H, s) 0 composto foi ainda · caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucaníina. Encontrado: C, 50, 83 H, 6,04; N, 8,17. C51H66F5N7O17 3,3 H20 requer C, 50,87; H, 6,08; N, 8,14%.
Exemplo 137 5-(IS-(3-acetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-(fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo a. IS-(3-acetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina
Este foi preparado como no exemplo 99, excepto que se utilizou o anidrido acético para acilar a sulfonamida, em vez do anidrido trifluoroacético b. 5-(IS-(3-acetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 128, excepto que se utilizou o produto do passo a acima como substrato, em vez de IS-(3-trifluoroacetilaminosulfonilfenil aminocarbonil)-2-feniletilamina no passo b. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,1 (1H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,6 (3H, m) , 110
Lc, t 8,0-7,2 (10H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,9 (6H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 138 5-(IS-(3-acetilaminosulfonilfenilaminocarbonil}-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros 5 e 6.
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 99, excepto que se utilizou o IS-(3-acetilaminosulfonilfenil aminocarbonil)-2-feniletilamina no passo b, em vez de lS-(3-trifluoroacetilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. Έ RMN (d6-DMSO) δ 12,1 (1H, br s), 11,5 (1H, s) , 10,3 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, 2 x d), 8,7-7,2 (13H, m) , 6,6 e 6,5 (1H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,8 (4H, m) , 1,9 (6H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 139 5-(IS-(3-benzoilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 137, excepto que se utilizou cloreto de benzoilo como agente acilante durante o passo a, em vez do anidrido acético, 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, br s) , 10,1 (1H, s) , 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m) , 8,3-7,2 (16H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, m) .
Exemplo 140 5-(IS-(2-metoxi-5-carboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo 111 \ 1--^
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(2-metoxi-5-benziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-feniletilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 IS-(2-metoxi-5-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-fenilalanina e 2-metoxi-5-benziloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacét o υ •H RMN (d6-: DMSO) δ 12,7 (2H, br s) , 9, 4 (1H, s) , 8, 8 (1H, d) , 8,5 (1H, s) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, t) / 7,7 (2 H, m) , 7,3 (7H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,9 (3H, s), 3,4 -2, 8 (4H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s) - 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal N-metil-D-glucamina. Encontrado: C, 59,15 H, 7,00; N, 9,41. C44H56NsOu 2,75 H20 requer C, 59, 08; H, 6,93; N, 9,40%.
Exemplo 141 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(2-naftalenometilaminocarbonil)-indolo. Mistura de regioisómeros nas posições 5 e 6.
Este composto foi preparado essencialmente como no exemplo 130, excepto que se utilizou o anidrido de ácido indolo-5,6-dicarboxilico no passo a, em vez do anidrido do ácido benzimidazolo-5,6-dicarboxilico, RMN (d6-DMS0) δ 11,6 (1H, br s), 10,2 (1H, s) , 9,3 (1H, t) , 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s) , 7,8 (4H, m) , 7,6-7,2 (11H, m) , 6,5 (1H, s), 4,8 (3H, m) , 3,5 (1H, dd) , 3,0 (1H, dd) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. 112
Γ u I I
Exemplo 142 (+)-5-(1-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluoro fenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o (+)-1-(3,5-dibenziloxicarbonil fenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamina. 0 (+)-1-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilamino carbonil)-2-(2,6-difluorofeniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-2,6-difluorofenilalanina com 3,5- dibenziloxicarbonilanilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, 1H RMN (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s) , 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m) , 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m) , 7,1 (2H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5 (1H, dd) , 3,1 (1H, dd) , 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 143 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-{2—fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IR-(3,5-di-benziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. O IR-(3,5-di-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(2 — fluorofeniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC- 113 Γ u t D-2-fluorofenilalanina e 3,5-dibenziloxicarbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, RMN (d6-DMSO) δ 13, 0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d) , 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d) , 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s) , 4,8 (1H, m) , 3, 6- 2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m) , 1,3 (6H, m) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 144 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IS-(3,5-dibenzíloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-2,4-difluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, RMN (d6-DMSO) δ 13,2 (3H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d) , 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, t) , 7,5 (1H, m) , 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s) , 7,1 (1H, oo "e (1H, m) , 3, 5 (1H, dd) , 3,0 (3H, m) , 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. 114
pV
Exemplo 145 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(2,4-difluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-D-2,4-difluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, aH RMN (d6-DMSO) δ 13 ,2 (3H, br s) , 10, 2 (1H, s) , 8,9 (1H, d) , 00 (2H, d), 8,6 ( 1H, t) , 8,4 (1H, S), 8,2 (1H, t) , 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m) , 7 ,2 (1H, s), 7,1 (1H, m) , 4,8 (1H, m) , 3, 5 (1H, dd) , 3,0 (3H, m) , 1,9 (3H, s) , 1, 6 (6H, q) , 1,5 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 146 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de 115 V Γ u
BOC-L-2,6-difluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, JH RMN (d5-DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 12,9 (1H, br s) , 1 0,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d) , 8, 7 (2H, d), 8, 6 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, d) , 7,9 (1H, m; )/ 7,4 (1H, m) , 7,3 (1H, m) , 7,1 (2H , m) , 4, 8 (1H, m) / 3, 5 (1H, dd), 3, 1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1/9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 147 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(2,β-difluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(2,6-difluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de BOC-D-2,6-difluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacético, ΧΗ RMN (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s) , 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m) , 7,4 (1H, m) , 7,3 (1H, m) , 7,1 (2H, m) , 4,8 (1H, m) , 3,5 (1H, dd) , 3,1 (1H, dd) , 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s) , 1,6 (6H, m) , 1,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina. 116 Γ
Exemplo 148 5-(1S-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(pentafluorofenil etilaminocarbonil) -6- (l-adamantanoiuetilaminocarbonil) -benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-pentafluorofeniletilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IS-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-(pentafluorofeniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-L-pentafluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacét ico, XH RMN (d6- DMSO) δ 13,0 (2H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8, 6 (2H, , d), 8, 5 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, d) , 7,9 (1H, S) , 7,4 (1H, s) , 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd) , 3,2 (1H, dd) / 3, 0 (2H , d) , 1,9 (3H, s), , 1, 5 (6H, r q), 1,4 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 149 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(pentafluorofenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-pentafluorofeniletilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. 0 IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-pentafluorofeniletilamina foi preparado por acoplamento de BOC-pentafluorofenilalanina com 3,5-dibenziloxicarbonil 117 U. b. anilina, utilizando PyBrOP, seguido de tratamento com ácido trifluoroacét ico, ‘Ή RMN (d6- DMSO) δ 13, 0 (2H, br s) , 10,2 (1H, s) , 8,9 (1H, d), 8,6 (2H , d) , 8, 5 (1H, t), 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, S) , 4,8 (1H, m), 3, 5 (1H, dd) , 3,2 (1H, dd) , 3, 0 (2H, d) , 1,9 (3H, r S) , , 1, 5 (6H , q) , 1,4 (6H, s) . 0 composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Exemplo 150 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil) etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo
Este foi preparado essencialmente como no exemplo 79, excepto que se utilizou o IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenil aminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina no passo a, em vez de IS-(3-benziloxicarbonilfenilaminocarbonil)-2-feniletil amina. O IR-(3,5-dibenziloxicarbonilfenilaminocarbonilfenil aminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilamina foi preparado por acoplamento de B0C-D-3-fluorofenilalanina e 3,5-dibenziloxi carbonilanilina, na presença de PyBrOP, seguido de tratamento com ácidc i trifluoroacético , ^ RMN (d6- DMSO) 8 13, 0 (3H, br s) , 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d) , 8,7 (2H, s) , 8,5 (1H, t) , 8,4 (1H, s) , 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s) , 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m) , co V (1H, m) , 3,6-2,9 (4H, m) , 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s) . O composto foi ainda caracterizado e testado como sal di-N-metil-D-glucamina.
Os compostos dos exemplos foram testados quanto à ligação no receptor CCKB em membranas corticais de rato, por 118
V L-C. ......^ meio de um teste de ligação de radioligando. 0 processo foi como se segue:
Removeram-se os cérebros totais de ratinhos macho (CD1 22-25 g, Charles River) e colocaram-se em tampão arrefecido em gelo (pH 7,2 @ 21 + 3o) com a seguinte composição (mM) ; HEPES 10, NaCl 130, KC1 4,7, MgCl2 5, EDTA 1 e contendo 0,25 g.l'1 de bacitracina. O córtex foi dissecado, pesado e homogeneizado em 40 ml de tampão arrefecido em gelo, utilizando um homogenizador de Teflon-em-vidre. O homogenato foi centrifugado a 39.800 g, durante 20 min a 4°C, o sobrenadante foi desprezado e o pelete foi resuspendido por homogeneização em tampão fresco. O homogenato foi recentrifugado (39.800 g; 20 min Θ 4°C) em tampão HEPES, obtendo-se uma concentração de tecido de 2 mg.ml-1 (peso húmido original).
As membranas (400 ml) foram incubadas durante 150 min a 21 + 3 °C num volume final de 0,5 ml com tampão HEPES contendo [i25I]-CCK8S (0,05 ml; NEN 200 pM 2200 Ci.mmol"1) e composto de competição. As ligações total e não-especifica de [123I]-CCK8S foram definidas utilizando 0,05 ml de tampão e 0,05 ml de L-365,260 10 mM, respectivamente. O teste foi terminado por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B pré-ensopados, utilizando um recolhedor de células
Brandell. Os filtros foram lavados (3x3 ml) com Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 @ 4 °C) arrefecido em gelo e a radioactividade ligada foi determinada por contagem (1 min) num contador gama
Os resultados obtidos a partir dos testes CCK3 são apresentados na tabela 1. 119 r— L· ^^ TABELA 1
Exemplo pKi de CCKB Exemplo pKi de CCKB 1 5, 5 38 7,5 2 5, 5 39 6,4 3 6,4 40 6, 8 4 5, 5 41 7,8 5 6, 0 42 7,8 6 6, 0 43 5, 8 7 5, 8 44 8,7 8 5, 3 45 7,1 9 6,6 46 6,7 10 5, 8 47 6, 8 11 5, 9 48 6, 2 12 5,9 49 5, 6 13 5,7 50 6, 6 14 6, 0 53 8,1 15 7,9 54 8,1 16 5, 6 55 8,2 22 5,9 56 7,0 24 8,9 58 6, 5 26 7,9 59 6,9 27 8,5 60 7,8 28 8,5 61 8,4 29 8,1 62 7,8 30 7,6 63 8,4 31 7,9 64 7,2 32 8,4 65 7,3 33 5, 6 66 5, 8 34 8, 1 67 6, 3 35 7,2 68 5,9 36 9,4 69 6, 5 37 8,4 120 f 1 Vi U TABELA 1 (cont.) Exemplo pKi de CCKB Exemplo pKi de CCK3 70 8,1 102 7,4 71 6,4 103 7,0 72 6, 0 104 8,9 73 6, 3 105 8,3 74 7,6 106 5,7 75 7,8 108 5,9 76 6,2 109 6,7 77 6, 6 110 6,4 78 7,3 111 5, 8 79 7,7 112 8,1 80 8,4 113 6,9 81 6,1 114 6, 0 82 7,0 115 7,6 83 7,8 116 8,5 84 8,6 117 6,1 85 8,3 118 6,7 86 7,5 119 6, 2 87 9,1 120 6,2 88 8,3 122 8,3 89 6, 2 123 7,9 90 8,2 124 6, 5 91 7,4 125 8,9 92 6, 5 127 7,6 93 8,1 128 8,2 94 6,7 129 6,7 95 5,9 130 7, 6 96 6, 3 131 8,4 97 9,1 132 8,4 98 00 134 7, 6 99 8,4 135 8,3 100 7,9 136 8,9 101 7,4 121
TABELA 1 (cont.) Exemplo 137
pKi de CCKB 138 1,18,1
Exemplo 139 pKi de CCKB 7,8
Os compostos dos exemplos foram também testados quanto a actividade antagonista de gastrina num teste de estômago de rato imaturo. 0 procedimento foi como se segue:
Ligou-se o esófago de ratos imaturos (33-50 g, ca. 21 dias de idade) ao nível do esfincter cardíaco e introduziu-se uma cânula no esfincter duodenal. O estômago foi excisado e lavado com ca. de 1 ml de solução salina fisiológica não tamponada. Fez-se uma punctura no fundus e colocou-se uma cânula. Lavou-se novamente o estômago com mais 4-5 ml de solução não tamponada, para assegurar que a preparação não estava a verter. O estômago foi colocado num banho de orgãos com jacto, contendo 40 ml de solução tamponada, contendo 3 x 10-8M de 5-metil-furmetido, manteve-se a 37 'C e gaseou-se vigorosamente com C02 a 100%, passando o perfusado por um eléctrodo de pH referenciado internamente, fixo 12 cm acima do estômago.
Após 120 min de estabilização, os medicamentos foram adicionados directamente à solução da serosa, no banho de orgãos e após mais 60 min, iniciaram-se curvas dose-resposta de pentagastrina. Monitorizaram-se as alterações na secreção ácida e as curvas foram analisadas de acordo com Black et al., Br. J. Pharmacol., 1985, 8_6, 581.
Os resultados obtidos a partir dos testes de gastrina são apresentados na tabela 2. 122
TABELA 2
Exemplo pKB de gastrina Exemplo pKB de gastrina 1 5, 8 41 00 2 6, 0 42 9,3 3 6,7 44 co 4 6, 3 46 7,1 5 6, 8 47 8,3 7 6,4 48 7,0 8 5,9 50 6,9 9 6, 3 53 7,9 10 6, 5 54 8, 1 11 6, 6 55 8,3 12 5,9 56 7,1 13 6,4 58 7,5 14 6, 5 59 7,5 15 8,2 60 8, 1 16 6, 2 61 8,7 21 5, 3 62 8,2 23 7,4 63 9,1 24 9,5 65 8,2 26 9,3 67 CO to 27 9,2 69 7,1 28 9,7 70 co r- 29 9,2 71 7,0 30 9,1 72 6, 3 31 8,9 73 7,2 32 9,1 74 O cn 33 7,7 75 7,7 34 8,7 76 6, 9 35 00 77 7,0 37 V 00 78 to co 38 7,1 79 7,0 39 co tO 40 7,3 123
I
I
1¾ 1/ TABELA 2 (cont.)
Exemplo pKB de gastrina Exemplo pKB de gastrina 80 8,2 112 8,2 81 6,9 113 7,2 82 6,9 115 8,2 83 7,2 116 9,0 85 8,9 118 6,7 86 7,7 122 9,1 87 9,6 123 8,5 88 00 124 6, 8 89 00 125 9,4 90 8, 0 127 7,5 91 8, 0 128 8, 6 92 6, 8 131 9,7 93 7,7 132 9,0 95 5,9 133 8,1 100 7,5 134 8, 8 103 7,8 135 8,9 104 8, 6 136 9,5 105-· 8, 5 137 7,8 108 6,1 139 7,1 109 6,9 110 6,9 Os compostos dos exemplos foram também testados num teste de ligação de CCKA como se segue: Removeram-se os pâncreas de porquinhos da índia macho (200-300 g; Dunkin Hartley) e colocaram-se em tampão HEPES arrefecido no gelo (pH 7,2 0 21 + 3o) . Os pâncreas foram homogeneizados em i 40 ml de HEPES utilizando politron (Brinkmann, PT10, condição 10) 4x1 segundos . 0 homogenato foi centrifugado a 39,800 g durante 15 min a 4°C. 0 sobrenadante foi desprezado e o pelete foi resuspendido, 124 íí~ ^ ^—f utilizando um homogenizador de Teflon em vidro em 20 volumes de tampão fresco e recentrifugado como acima. O pelete final foi resuspendido utilizando um homogenizador de teflon em vidro, a uma concentração de tecido de 1 mg.ml'1 (peso húmido original) e filtrado através de um crivo Nytex com um tamanho de poro de 500 μτη.
As membranas (400 μΐ; que contêm PD134,308 0,375 μΜ) são incubadas durante 150 minutos a 21 + 3°C num volume final de 0,5 ml com tampão HEPES contendo [12oI]-CCK8 (S) (50 μΐ; 2 00 pM) e composto competidor). As ligações total e não especifica de [125I]-CCKg (S) são definidas utilizando 50 μΐ de tampão e 50 μΐ de L-364,718 100 nM, respectivamente. 0 teste é terminado por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B pré-ensopados, utilizando um recolhedor de células Brandell. Os filtros foram lavados (3x3 ml) com Tris HC1 50 mM arrefecido em gelo (pH 7,4 a 4°C) e a radioactividade ligada é determinada por contagem (1 min) num contador gama.
Os resultados são apresentados na tabela 3. 125 u u ^ f TABELA 3 Exemplo pKi de CCKA Exemplo pKi de CCK, 1 5,1 45 6,1 2 4,9 46 5,1 3 5, 5 47 5, 2 4 5,4 48 5, 5 5 5, 2 49 5, 6 6 5, 6 50 6,1 7 5, 8 53 6,1 8 6, 0 54 5,9 15 6,1 55 5, 8 16 5, 5 58 5, 0 17 4,8 59 5,1 18 6, 3 60 5, 6 21 5, 2 61 5,2 22 5,4 62 5,4 24 5,7 66 5, 0 26 5, 5 67 5,7 27 5, 6 68 5,9 28 5,4 69 5,1 29 5,4 70 5,1 30 5, 2 71 5, 3 31 5, 5 72 5, 6 33 5, 2 73 5,2 34 6,1 74 5, 3 36 5, 5 75 6,1 37 5, 6 76 <5, 0 39 4,9 77 <5, 0 40 6, 3 78 5, 3 41 5,7 79 6, 0 42 5, 5 80 6,1 44 5, 6 81 5, 5 126 TABELA 3 (cont.)
Exemplo pKi de CCKA Exemplo pKi de CCKA 82 5,7 111 <5, 0 83 6,4 112 <5, 0 84 6,2 113 5, 2 85 5, 5 114 5, 5 86 5, 0 115 5, 6 87 5, 5 116 5, 6 88 5, 6 117 5, 8 89 5,1 118 6, 3 90 5, 3 119 5, 6 91 5, 3 120 6, 0 92 4,9 121 5,1 93 5, 6 122 5,4 94 5, 0 123 6, 3 95 5, 8 124 5,7 96 5,7 125 5,7 97 6, 3 127 5,9 98 6,7 128 5,7 99 5,4 129 5,1 100 6,4 130 5,4 101 6, 6 131 5, 3 102 5, 9 132 5,4 103 5, 2 133 5,1 104 6, 5 134 6,1 105 6, 8 135 5,1 108 <5, 0 136 <5, 0 109 <5, 0 110 <5, 0
Lisboa, 31 de Outubro de 2000
O AGENTE OFICIAL DA. PROPRIEDADE INDUSTRIAL
127

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula W-Z
    em que a representa um grupo biciclico (ou seja um grupo com dois anéis fundidos, em que os átomos que são comuns aos dois anéis são ligados por uma ligação simples ou múltipla), W e X substituem hidrogénio em átomos de carbono adjacentes, m é de 0 a 6, desde que m não seja mais que 2, a menos que R1 seja exclusivamente halo, e desde que, também, A seja opcionalmente ainda substituído por oxo, R24, R25 ou R26 (como pode ser o caso), se A for um dos seguintes: 1
    (em que R24 é H, alquilo Ci a C3 ou R25-CO-, r25 é H ou alquilo Ci a C8 (e.g. C-L a C3 ) , D e D’ são independentemente -CH=, -N= ou -SR6- [em que R26 ® alquilo Ci a C3], E é -CH= ou -N=, M é -CR25=, -N= OU -C(NR24R25) = [em que R24 e R2d são como acima definido] e F é -0-, -S-, -CH2- ou —NR/4 — [em que R24 é como acima definido] R·" é halo, amino, amidino, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, hidroxissulfonilo, carboxi, carboxi esterifiçado, carboxi amidado, tetrazolilo, alquilo Ci a Cs (particularmente alquilo Ci a Ce), arilo, arilo substituído, hidroxialquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6 , alcoxi C: a C5 , alquilcarboxiamino Ci a Cg, HON=C-, R27- so2-nh-, r27-so2-nh-co-, r27-co-, r27-co-nh-so2, r27-co-nh- SO- ou R28 -NH-SO2-, em que R27 é H (excepto quando Rz7 está ligado a um átomo de enxofre) , alquilo C3 a C6, haloalquilo Ci a C6, arilo ou arilo substituído, e R28 é H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, arilo, arilo substituído, -OH ou -CN (sendo cada grupo R1, quando m é 2 f— L-C, -Cik d ' 2, independentemente seleccionado a partir dos anteriores), W é um grupo carbonilo, sulfonilo ou sulfinilo e X é um grupo carbonilo, sulfonilo ou sulfinilo, desde que pelo menos um de W e X contenha carbonilo, Y é RJ—N (R/1) — ou R3'-0- (em que R3 é H ou hidrocarbilo Ci a Cis , sendo um ou mais átomos de hidrogénio da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo e sendo até 2 átomos de carbono da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, R3' é hidrocarbilo C6 a C15, sendo um ou mais átomos de hidrogénio da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por átomos de halogéneo e sendo até dois átomos de carbono da porção hidrocarbilo opcionalmente substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, e R4 é H, alquilo Ci a C3, carboximetilo ou carboximetilo esterifiçado, desde que Y não contenha um grupo -0-0, e Z é seleccionado de i) -0-R5 em que R5 é H, alquilo Ci a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído; ii) Q -1—H em que Q é H, hidrocarbilo Ci a C5 ou -R6-U, em que R6 é uma ligação ou alquileno C-,. a C5 (e.g.Ci a C3) e U é 3 V
    L—«j arilo, arilo substituído, heterocíclico aromático, heterocíclico aromático substituído, heterocíclico não aromático ou cicloalquilo, iii) Q R7 N—(Jh) -(CH 2 'b Q' R9 G T em que aéOoulebé desde 0 a 3, R7 é H ou metilo, R8 é H ou metilo; ou R8 é CH2= e Q' está ausente; ou R' e R8 estão ligados, para formar um anel de 3- a 7-membros, R9 é uma ligação ou hidrocarbileno Ci a C5, G é uma ligação, -CHOH- ou -C(0)- Q' é como acima referido para Q ou -R6- (C (0) ) d-L- (C (0) ) e-R5 (em que R5 e R6 são como acima definido, L é 0, S ou - N(R10) -, em que R10 é como acima definido para R4, e d e e são 0 ou 1, desde que d+e<2) ; ou Q' e R8, juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel de 3- a 7-membros, Q é como acima definido; ou Q e R8 juntamente formam um grupo de fórmula - (CH2) f-V- (CH2) q-, em que V é -S-, -S(0), o ' 4 p-' Lc -S(0)2-, -CH2-, -CHOH- ou -C(O)-, f é de 0 a 2 e g é de 0 a 3; ou, quando Q' é -R6-U e U é um grupo aromático, Q pode representar adicionalmente uma ligação metileno a U, ligação essa que é orto em relação à ligação de R6 a U, T é H, ciano, alquilo Ci a C« , -CH2OH, carboxi, carboxi esterifiçado, carboxi amidado ou tetrazolilo; ou iv)
    em que R5 e R6 são como acima definido, R11 é como acima definido para R4, e R12 e R13 são independentemente uma ligação ou alquileno Ci a C3, desde que R12 e R13 em conjunto proporcionem de 2 a 4 átomos de carbono no anel, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que "substituído", em relação a um grupo aromático, significa possuir até 3 substituintes seleccionados de halo, amino, nitro, ciano, sulfamoilo, sulfonilo, trifluorometilo, alquilo Ci a C3 , hidroxi, hidroxialquilo Ci a C3, alcoxi Ci a C3, alquil-Ci-C3-carboxiamino, carboxi, carboxi esterifiçado, carboxi amidado e tetrazolilo; "carboxi esterifiçado" significa um grupo de fórmula -COOR14, em que R14 é alquilo C3 a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo, ou benzilo substituído, indanilo ou um dos seguintes: 5
    "carboxi amidado" significa um grupo alcoxi-Ci a C6-amido, ou um grupo de fórmula -C0NR1;,R16, em que R15 é H, alquilo CT a C5, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído e R16 é -OH, ou um dos grupos acima referidos para R10 ; desde que, quando T é um grupo carboxi amidado pode ter alternativamente a forma >17 C-N-(0¾ )x—C- O R15 R18 0 em R^° é como acima definido, R17 e R19 são independentemente H ou metiio, ou R17 e RlS (juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados) formam um grupo carboxilo de 3- a 7- membros, J é -OH, -0-Rl4 ou -NHRi6, em que R14 e R16 são como acima definido, e x é 0 a 3; um grupo "arilo" é um grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e isoindenilo; um grupo "heterocíclico" é um grupo seleccionado a partir de benzimidazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridiio, pirazinilo, piridazinilo, 6 T (p piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo e carbolinilo; e um grupo "cicloalquilo" é um grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e adamantilo (de preferência ciclohexilo ou cicloheptilo)
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula
    ou W - Z (R1) //
    m R32 X- Y (em que W e X estão ligados a átomos de carbono adjacentes; Rj2 é H, alquilo Ci a C3 ou alquilcarboxi Ci a C3 ; e L' é -NR3^-, -0- ou -S-) 7 3.
    Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R3 é alquilo C6 a C8 de cadeia linear ou ramificada, ou R23-(CH2)?, em que R23 é seleccionado de entre fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indolilo, norbornilo, adamantilo, ciclohexilo ou cicloheptilo e p é de 0 a 3.
  3. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que W é carbonilo e X é sulfonilo.
  4. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que W é carbonilo e X é carbonilo.
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que W é sulfonilo e X é carbonilo.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que m é 0.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que -X-Y é -CONR3R4 (sendo R3 e R4 definidos como na reivindicação 1), e -W-Z é 0 R29 R30 O R31 II I II I -C-N--C-N-(CH2 )c \ U'
    (em que R29' R30' e R3i são independetemente H ou alquilo Ci a C3; U1 é um grupo aromático (opcionalmente substituído); n é 1 ou 2; Y é -C02H, tetrazolilo, carboxi esterifiçado, carboxi amidado, Ri7-S02-NH-, R27-S02-NH-C0-, r27-co-, r27-co-nh, r27-co-nh-so2-, r27-co-nh-so- ou r23-nh- 8 Γ U S02- (sendo R27 e R28 definidos como na reivindicação 1), sendo cada Y independentemente seleccionado de entre os anteriores, quando né2; ecédeoa2).
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de entre 5-(IS-(3, 5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) indolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-fenil etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) indolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)indolo, 5-(IS-(3,5-dicarboxi fenilamino carbonil)-2-(2-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)indolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)indolo, 5-(lS-3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)etilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-indolo, 5-(1S-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) benzimidazolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-feniletilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)benzimidazolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxifenil aminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)benzimidazolo, 5-(IS-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilamino carbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) benzimidazolo, 5-(IS-(3,5-dicarboxifenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) -benzimidazolo, 5-(IR-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(3-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)benzimidazolo, 5-(1R-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil) etil aminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil) 9 / benzimidazolo, 5-(IS-(3,5-dicarboxi fenilaminocarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometil aminocarbonil)benzimidazolo, 5-(IS-(3,5-dicarboxifenil aminocarbonil)-2-(2-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(cicloheptanometilaminocarbonil)benzimidazolo, 5-(IS-(3-benzoilaminosulfonilfenilaminocarbonil)-2-feniletilamino carbonil-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)-benzimidazolo, e 5-(IS-(3-benzoilaminosulfonilfenilamino carbonil)-2-(2-fluorofenil)etilaminocarbonil)-6-(1-adamantanometilaminocarbonil)benzimidazolo.
  9. 10. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Método para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é carbonilo, incluindo o referido método o passo de reagir um composto de fórmula YH (em que Y é como definido na reivindicação 1) com um composto de fórmula O
    em que B representa (II)
    e A, R1, m e X são como definido na reivindicação 1.
  11. 12. Método para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é sulfonilo, compreendendo o referido método o passo de fazer reagir um composto de fórmula R3_Hal com um composto çle fórmula
    (VIII) em que Hal representa um átomo de halogéneo e B e R3 são como definido na reivindicação 1, e em seguida fazer reagir o produto com um alcóxido.
  12. 13. Método para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que W ou X é sulf óxido, compreendendo o referido método o passo de fazer reagir um composto de fórmula R3-Hal com um composto de fórmula: 0 B/ NNH o Y 11 (xi) 1 em que Hal representa um átomo de halogéneo e B e R3 são como definido na reivindicação 1, e em seguida faz-se reagir o produto com um alcóxido.
  13. 14. Método para a produção de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 31 de Outubro de 2000. O AGENTE OFtCÍAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    12
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