FI115050B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI115050B
FI115050B FI960572A FI960572A FI115050B FI 115050 B FI115050 B FI 115050B FI 960572 A FI960572 A FI 960572A FI 960572 A FI960572 A FI 960572A FI 115050 B FI115050 B FI 115050B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
dicarboxyphenylaminocarbonyl
ethylaminocarbonyl
adamantane
benzimidazole
Prior art date
Application number
FI960572A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI960572A (fi
FI960572A0 (fi
Inventor
Sarkis Barret Kalindjian
Caroline Minli Rachel Low
Iain Mair Mcdonald
Katherine Isobel Mary Steel
Michael John Pether
Jonathan Michael Richar Davies
Martin Lyn Hudson
Ildiko Maria Buck
David John Dunstone
Matthew John Tozer
Original Assignee
Black James Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316608A external-priority patent/GB9316608D0/en
Application filed by Black James Foundation filed Critical Black James Foundation
Publication of FI960572A publication Critical patent/FI960572A/fi
Publication of FI960572A0 publication Critical patent/FI960572A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115050B publication Critical patent/FI115050B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

115050
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmiä gastriini- ja CCK-5 reseptoriligandien valmistamiseksi.
Gastriini ja CCK:t ovat rakenteellisesti läheisiä neuropeptidejä, joita esiintyy gastrointestinaalisessa kudoksessa ja CNS:ssä (katso Mutt V., Gastrointestinal Hormones, Glass G. B. J., toim., Raven Press, N. Y., s.
10 169, ja Nisson G., sama julkaisu, s. 127).
Gastriini on yksi kolmesta primäärisestä gastrii-nihappoeritystä stimuloivasta aineesta. Gastriinista on löydetty useita muotoja, joita ovat 34-, 17- ja 14-amino-happolajit, joiden minimiaktiivinen fragmentti on C-termi-15 naalinen tetrapeptidi (TrpMetAspPhe-NH2) , jolla on kirjallisuudessa esitetty olevan runsas farmakologinen aktiivisuus (katso Tracey H. J. ja Gregory R. A., Nature (Lontoo), 1964, 204, 935). Tämän tetrapeptidin (ja N-suojatun johdannaisen Boc-TrpMetAspPhe-NH2) analogien syntetisoimisek-20 si on nähty paljon vaivaa yritettäessä selvittää rakenteen ja aktiivisuuden välistä suhdetta.
• · ·.’·· Luonnollinen kolekystokiniini on 33-aminohappopep- t · j tidi (CCK-33) , jonka 5 C-terminaalista aminohappoa on sa- • manlaisia kuin gastriinilla. Luonnossa on myös todettu • ♦ » » 25 CCK-33:n C-terminaalinen oktapeptidi (CCK-8).
* · · . Kolekystokiniinien on esitetty olevan merkittäviä • * · * i · ruokahalun säätelyssä. Ne stimuloivat suoliliikkuvuutta, • » · sappirakon supistumista, haiman entsyymieritystä, ja , niillä tiedetään olevan kudosravitsemuksellinen vaikutus ·;;· 30 haimaan. Ne myös inhiboivat mahalaukun tyhjentymistä ja • · '···* niillä on erilaisia vaikutuksia CNS:ään.
Yhdisteet, jotka sitoutuvat kolekystokiniini- ja/ • · tai gastriinireseptoreihin, ovat tärkeitä mahdollisen far-maseuttisen käyttönsä vuoksi luonnollisten peptidien anta- • · t ’·* ' 35 gonisteina.
• · · * · • · • · · 2 115050
Useita gastriiniantagonisteja on ehdotettu erilaisiin terapeuttisiin käyttötarkoituksiin, joita ovat mm. gastriiniin liittyvien häiriötilojen, maha- ja suolihaa-vojen, Zollinger-Ellison-oireyhtymän, antraali-G-soluhy-5 perplasian ja muiden tilojen estäminen, joissa pienempi gastriiniaktiivisuus on toivottavaa. Hormonilla on myös osoitettu olevan kudosravitsemuksellinen vaikutus soluihin, ja siten antagonistin voidaan odottaa olevan käyttökelpoinen syöpien hoidossa, erityisesti mahassa ja koolo-10 nissa.
Mahdollisia terapeuttisia käyttötarkoituksia kole-kystokiniiniantagonisteille ovat mm. ruokahaluhäiriöiden, kuten anorexia nervosan, kontrollointi ja haimatulehduksen, sappialueen sairauden ja erilaisten psykiatristen 15 häiriöiden hoito. Muut mahdolliset käyttötarkoitukset ovat opiaatti (esim. morfiini) -analgesian tehostamisessa ja syöpien, erityisesti haimasyövän, hoidossa. Lisäksi aivojen kolekystokiniinireseptorien (niin kutsuttujen CCKB-re-septorien) ligandeilla on väitetty olevan anksiolyyttistä 20 aktiivisuutta.
Tämän keksinnön mukaisesti tarjotaan käyttöön me- ·, '! netelmiä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava • · $ • «*
h ,iC
(R1).
V * (Ia) 25 ··· jossa
Mlt A on naftyyli, indolyyli, bentsimidatsolyyli, tet- • « » .* . rahydroisokinolinyyli, bentsofuranyyli, dihydrobentsofura- • · · ’· '· nyyli, bentsotienyyli, tetrahydro-5-atsabentsimidatsolyyli 30 tai karbatsolyyli; • · · 3 115050 W ja X korvaavat vedyn vierekkäisissä atomeissa, tavallisesti vierekkäisissä hiiliatomeissa, ja ovat karbo-nyyliryhmiä; m on 0 - 2; 5 R1 on amino, nitro, fenyyli tai Ci-4-alkanoyyli- oksi; Y on R3-N(R4)-, jolloin R3 on H tai Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä, joka on valittu seuraavista: mahdollisesti OH-ryhmällä substituoitu 10 C4-8_sykloalkyyli, adamantyyli, naftyyli ja atsabisyklo-oktyyli, ja R4 on vety tai Ci-3-alkyyli, ja Z on i) R7 R4 R? /B? \ O R4 J-v ni —N—Qt—(CH^-fot^C—N—(CH^— 15 jossa n on 0 - 5, p on 0 - 3, q on 0 tai 1, .: R4:llä on edellä annettu merkitys, I · 1 • * » R3 on Ci-3-alkyyli, joka voi olla mahdollisesti • · . substituoitu imidatsolyylillä tai fenyylillä, joka voi oi- la mahdollisesti substituoitu enintään viidellä substi- tuentilla, joka on valittu seuraavista: halogeeni, OH, NH2 ·:·: ja CF3, * · · •V ; 25 R6 on NH2, R7, R8 ja R9 on valittu ryhmästä, joka koostuu seu-((||· raavista: vety, karboksi, Ci-6-alkoksikarbonyyli, Ci-3-al- koksi, Ci-6-alkyylikarbonyylioksi-Cx-6-alkoksikarbonyyli, . hydroksiaminokarbonyyli, Ci-3-alkoksiaminokarbonyyli, ami- ' ; 30 no, halogeeni, tetratsolyyli, Ci-3-alkyyli, Ci-6-alkyylisul- fonyyliamino, trifluorimetyylisulfonyyliamino, trifluori-metyylikarbonyyliamino, aminosulfonyyli, trifluorimetyyli- 115050 4 karbonyyliaminosulfonyyli, hydroksi, fenyylidioksanyyliok-sikarbonyyli, indanyylioksikarbonyyli, karbamoyyli, hyd-roksi-iminometyleeni, hydroksi-Ci-3-alkyyli, formyyli, C1-3-alkanolyyliaminosulfonyyli ja bentsoyyliaminosulfonyyli; 5 tai (ii)
V
Rio jossa R10 on karboksi, Ci-3-alkoksikarbonyyli, dikarboksi-10 fenyyliaminokarbonyyli tai
O
-(CH2)g-<?-NH-CH -CO2H RH
jossa g on 0 tai 1 ja R11 on vety tai Ci-3-alkyyli, 15
(iii) -OH
» · » 1 · ' « · (iv) : Rll o ; -NH-CH-li-R12 ’··* 20 jossa R11 on edellä määritelty, R12 on OH tai Ci-3-alkoksi *. ’ tai ryhmä, jolla on kaava >—— c - r12
A
—n o N-L-^-r12 • · · • · · . 25 jossa R12 on edellä määritelty, tai • · · (v) 5 115050 R5
- NH - σι - C - NH - (CH2)n - CO2H
O
jossa R5 ja n ovat edellä määriteltyjä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan val-5 mistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunusomaista, että a) kaavan YH mukainen yhdiste, jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Λ 1111
V
10 jossa B on β (Rl,m ja A, R1, m ja X ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan . . 15 kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa Z on OH, ja • · · * b) haluttaessa amidoidaan saatu kaavan Ia mukainen • · : '* yhdiste, jossa Z on OH, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen • * f yhdiste, jossa Z on kohdan (i), (ii) , (iv) tai (v) mukai- « · · ·...·’ nen ryhmä, minkä jälkeen haluttaessa muutetaan saatu yh- 20 diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Tietyt keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet esiintyvät erilaisissa alueisomeerisissä, enantiomee-risissä, tautomeerisissä ja diastereomeerisissä muodoissa.
* · · * ,···. On selvää, että keksintö käsittää erilaiset alueisomeerit, • · 1 enantiomeerit, tautomeerit ja diastereomeerit erotettuina • · toisistaan sekä seoksina.
*"*· Termi "halogeeni" tässä käytettynä viittaa mihin tahansa ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, bromi 6
11505C
ja jodi. Tavallisimmin kaavan Ia mukaisten yhdisteiden ha-logeenisubstituentit ovat kuitenkin kloori- tai fluori-substituentteja.
m on edullisesti 0. Kun m on 2, kukin R1-ryhmä on 5 riippumaton muista. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voivat esimerkiksi käsittää kaksi erilaista R1-ryhmää.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on edullisesti kaava: 10
„£XT J&X.JXF
<Rl>m x—y X—y hj2 X—Y
(jolloin W ja X ovat kuten edellä on määritelty, R32 on H ja L' on -NH-, -O- tai -S-).
15 Yksityiskohtaisemmin kuvattuna kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa Z on OH, voidaan valmistaa sopivasti saattamalla kaavan YH mukainen yhdiste (so. joko alkoholi tai amiini) reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava • 1 • » # ί·: Λ \ 20 x • · · i i « jossa B on
'1' JS
···· (R1)® • · » • · • · * 1 » « · ·.’·· 25 Jos YH on amiini, reaktio toteutetaan sopivasti liuotti- ·:1·: messa, kuten THF:ssa, emäksen, kuten DMAP:n, läsnä olles- t.j.# sa. Jos YH on alkoholi, reaktio voidaan suorittaa pyri- • · · diinissä korotetussa lämpötilassa.
< · 115050 7
Yhdisteet, joissa Z on muu kuin OH, voidaan tietenkin valmistaa happoyhdisteestä
COOH
(III)
X—Y
5 tavanomaisilla amidointireaktioilla käyttäen sopivasti suojattuja johdannaisia. Sopivia amidointimenetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa "The Peptides,
Voi. 1", Gross ja Meinenhofer, toim., Academic Press, N.
Y., 1979. Näitä ovat mm. karbodi-imidimenetelmä (jossa 10 käytetään esimerkiksi 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä [DCCI:tä] tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikar-bodi-imidivetykloridia [EDCI:tä] ja mahdollisesti lisäainetta, kuten 1-hydroksibentsotriatsolia [HOBT:tä] rasemi-soitumisen estämiseksi), atsidimenetelmä, seka-anhydridi-15 menetelmä, symmetrisen anhydridin menetelmä, happoklo-ridimenetelmä, happobromidimenetelmä, bis-(2-okso-3-oksat-solidinyyli)fosfiinikloridin [BOP-Cl:n] käyttö, PyBOP:n tai PyBrOPrn käyttö, isopropenyylisukkinimidokarbonaatti-menetelmän käyttö ja aktiivisen esterin menetelmä (jossa 20 käytetään esimerkiksi N-hydroksisukkinimidiestereitä, 4-nitrofenyyliestereitä tai 2,4,5-trikloorifenoliestereitä) . Kytkentäreaktiot suoritetaan yleensä inertissä atmosfää- * • · rissä, kuten typpi- tai argonatmosfäärissä. Sopivia liuot- * · !! timia reagensseja varten ovat mm. metyleenikloridi, tetra- > · 25 hydrofuraani [THF], dimetoksietaani [DME] ja dimetyylifor-mamidi [DMF].
» t ♦ · •O Kaavan I mukaiset bisamidit voidaan vaihtoehtoi- sesti valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste : reagoimaan ZH:n sopivasti suojatun johdannaisen kanssa, » · .....· 30 minkä jälkeen suoritetaan tavanomainen amidointi, kuten • · edellä on kuvattu.
• I I
• · · 1 · » • · • · • · · 115050 8
Kaavan Ia mukaisten happamien tai emäksisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan tietenkin valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten saattamalla vapaa emäs tai happo reagoimaan vähintään 5 stoikiometrisen määrän kanssa halutun suolan muodostavaa happoa tai emästä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voidaan antaa oraalisilla tai parenteraalisilla tavoilla, jotka käsittävät laskimonsisäisen, lihaksensisäisen, vat-10 sakalvonsisäisen, ihonalaisen, rektaalisen ja paikallisen antamisen.
Oraalista antamista varten keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet yleensä tarjotaan käyttöön tablettien tai kapselien muodossa tai vesipitoisena liuoksena 15 tai suspensiona.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut tabletit voivat sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, kuten inerttien lai- mentimien, hajottavien aineiden, sideaineiden, voiteluai- 20 neiden, makeutusaineiden, aromiaineiden, väriaineiden ja säilöntäaineiden kanssa. Sopivia inerttejä laimentimia ·. ·· ovat mm. natrium- ja kalsiumkarbonaatti, natrium- ja kai- • · • .. siumfosfaatti ja laktoosi, kun taas maissitärkkelys ja i algiinihappo ovat sopivia hajottavia aineita. Sideaineita 25 voivat olla mm. tärkkelys ja gelatiini, kun taas voitelu- . ·. aine, mikäli sitä on läsnä, on yleensä magnesiumstearaat- ti, steariinihappo tai talkki. Haluttaessa tabletit voidaan päällystää sellaisella aineella kuin glyseryylimono-. stearaatilla tai glyseryylidistearaatilla gastrointesti- ·;;; 30 naalisella alueella tapahtuvan absorption viivyttämiseksi.
• · *···' Oraaliseen käyttöön tarkoitetut kapselit käsittävät kovagelatiinikapselit, joissa aktiivinen aineosa on sekoi- * · • ;.>j tettu kiinteän laimentimen kanssa, ja pehmeägelatiinikap- selit, joissa aktiivinen aineosa on sekoitettu veden tai • 1 « • · · t · • · • · • · ·
11505C
9 öljyn, kuten maapähkinäöljyn, parafiiniöljyn tai oliiviöljyn, kanssa.
Lihaksensisäistä, vatsakalvonsisäistä, ihonalaista ja laskimonsisäistä käyttöä varten keksinnön mukaisesti 5 valmistettavat yhdisteet yleensä tarjotaan käyttöön steriileinä vesipitoisina liuoksina tai suspensioina puskuroituina sopivaan pH-arvoon ja isotonisiksi. Sopivia vesipitoisia vehikkelejä ovat mm. Ringerin liuos ja isotoninen natriumkloridi. Keksinnön mukaisesti valmistettavien yh-10 disteiden vesipitoiset suspensiot voivat sisältää suspen-dointiaineita, kuten selluloosajohdannaisia, natriumalgi-naattia, polyvinyylipyrrolidonia ja kumitraganttia, ja kostutusaineita, kuten lesitiiniä. Sopivia säilöntäaineita vesipitoisia suspensioita varten ovat mm. etyyli- ja n-15 propyyli-p-hydroksibentsoaatti.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden tehokkaat annokset voidaan saada selville tavanomaisilla menetelmillä. Mille tahansa kyseessä olevalle potilaalle vaadittava spesifinen annostustaso riippuu 20 useista tekijöistä, joita ovat mm. hoidettavan tilan vakavuus ja potilaan paino. Yleensä vuorokausiannos (annettuna ·.'· joko yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina) on • · : kuitenkin alueella 0,001 - 5 000 mg vuorokaudessa ja ta- I vallisemmin 1-1 000 mg vuorokaudessa. Ilmaistuna an- • 1 · · 25 nostuksena kehonpainoyksikköä kohti tavallinen annos on . .·. välillä 0,01 pg/kg - 50 mg/kg, esim. välillä 10 pg/kg - * · 10 mg/kg.
Keksintöä valaistaan nyt edelleen seuraavien esi- , merkkien avulla.
* · · • · • # · * t m »1#1# · « • · · • · • · 115050 10
Esimerkki 1 3-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)-2-naftoii- nihappo 2,3-naftaleenidikarboksyylihappoanhydridi (198 mg, 5 1,0 mmol) ja 1-adamantaanimetyyliamiini (176 mg, 1,0 mmol) liuotettiin kuivaan THF:iin (5 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Muodostui paksu valkoinen sakka ja se erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (229 mg, 69 %), ^-NMR 10 (d6-DMS0) 6 12,9 (1H, s), 8,3 (2H, s), 8,1 (2H, t), 7,9 (1H, s), 7,6 (2H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 62,36; H 7,77; N 15 4,60. C30H42N2O8*H2O edellyttää: C 62,48; H 7,69; N 4,85 %.
Esimerkki 2 2- (lS-metoksikarbonyylietyyliaminokarbonyyli) -3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni 3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)-2-naftoii-20 nihappo (229 mg, 0,52 mmol) (esimerkin 1 otsikon yhdiste) ja PyBOP (312 mg, 0,6 mmol) otettiin talteen kuivaan di-: kloorimetääniin (5 ml) ja lisättiin Hunigin emästä (0,32 ml, 1,5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kuivassa j argonatmosfäärissä 1 tunti. Lisättiin L-alaniinimetyylies- * · » i .*··. 25 terivetykloridia (80 mg, 0,6 mmol) ja seosta sekoitettiin • · , yön yli. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella kalium- !!! vetysulfaatilla (5 ml), natriumvetykarbonaatilla (5 ml) ja I l t * kylläisellä suolaliuoksella (5 ml). Sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ···: 30 raakatuotteena otsikon yhdiste, jota edelleen puhdistet- tiin pylväskromatografialla (silika, 4 % metanolia ja 96 % | dikloorimetaania). Otsikon yhdiste (194 mg, 67 %) ero- • · tettiin valkoisena kiinteänä aineena, sp. 136 - 138 °C, ; todettu: C 69,68; H 7,17; N 6,04. C27H32N204‘H20 edellyttää: V : 35 C 69,51; H 7,34; N 6,00 %. 1H-NMR (CDC13) δ 8,0 (1H, s), t » 115050 11 7,9 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,6 (3H, m), 7,0 (1H, t), 4,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,2 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,8 (6H, q), 1,6 (6H, s), 1,5 (3H, d).
Esimerkki 3 5 3- ( 2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli) -2- (1-adaman- taanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni a. 3- (2R-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidinokarbo-nyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 2, paitsi että substraattina käytettiin D-proliinibent- syyliesterivetykloridia L-alaniinimetyyliesterivetyklori-din sijasta.
b. 3- (2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli) - 2- (1-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni 15 Vaiheen a tuote (195 mg, 0,35 mmol) liuotettiin THF:iin (5 ml) ja lisättiin 5-%:ista palladiumia puuhiilellä (20 mg). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli vetyat-mosfäärissä ja sitten suodatettiin celiten läpi ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (121 mg, 76 %), 20 ^-NMR (d6-DMS0) δ 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 - 7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6 - 2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 0·ί (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N- •
{ ;*· metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 60,00; H 7,60; N
.···. 25 5,85. C35H49N309 ♦ 2,4 H20 edellyttää: C 60,12; H 7,76; N
6,00 %.
* · *
Esimerkki 4 II»
♦ ♦ I
2- (2S-karboksipyrrolidinokarbonyyli) -3- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni « * · 30 Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • · · 3, paitsi että vaiheessa a käytettiin L-proliinibentsyy-;*·,! liesterivetykloridiaD-proliinibentsyyliester ivetyklor idin sijasta, "H-NMR (d6-DMS0) 6 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 - 7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6 - 2,2 (6H, m), 2,0 :··’ J 35 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
I I I » » * ·
> · I
115050 12
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 61,62; H 6,98; N
6,09. C35H49N309*0,45 DCM edellyttää: C 61,35; H 7,24; N
6,05 %.
5 Esimerkki 5 2 - (lR-karboksietyyliaminokarbonyyli) - 3- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 3, paitsi että vaiheessa a käytettiin D-alaniinibentsyy-10 liesterivetykloridiaD-proliinibentsyyliesterivetykloridin sijasta, ^-NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,3 (1H, t), 8,1 - 7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 2,9 (2H, 2 x dd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s), 1,3 (3H, d).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-15 metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 61,52; H 7,54; N
6,92. C33H47N309 · 0,9 H20 edellyttää: C 61,87; H 7,58; N
6,56 %.
Esimerkki 6 2- (2S-metoksikarbonyylipyrrolidinokarbonyyli )-3-(1-20 adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni
Esimerkin 4 yhdiste (88 mg, 0,18 mmol) liuotettiin : dietyylieetteriin (30 ml) ja lisättiin diatsometaanin eet- ·*·,. teripitoista liuosta, kunnes liuos jäi keltaiseksi. Lisät- j tiin etikkahappoa reaktion pysäyttämiseksi ja liuotin .··*. 25 poistettiin haihduttamalla viimeiset pienet määrät at- « · . seotropoimalla dikloorimetaanin kanssa. Kiinteä aine kui- • * · vattiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (61 * mg, 67 %). Todettu: C 62,46; H 6,55; N 5,19.
C29H34N204· 1,22 DCM edellyttää: C 62,77; H 6,35; N 4,84 %. ···:’ 30 1H-NMR (d6-DMS0) δ 8,4 (1H, t), 8,2 - 7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6 - 2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
IMI» • * · » · · 115050 13
Esimerkki 7 2- (2R-metoksikarbonyylipyrrolidinokarbonyyli) -3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni
Yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 6, paitsi 5 että substraattina käytettiin esimerkin 3 yhdistettä esimerkin 4 yhdisteen sijasta. Todettu: C 69,96; H 7,06; N 5,68. C29H34N204*1,16 H20 edellyttää: C 70,30; H 7,39; N 5,65 %. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,4 (1H, t), 8,2 - 7,5 (6H, m), 4.4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6 - 2,2 (6H, m), 2,0 (2H, ra), 10 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 8 2- (lR-metoksikarbonyylietyyliaminokarbonyyli) -3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyy1i)na ftaleeni
Yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 6, paitsi 15 että substraattina käytettiin esimerkin 5 yhdistettä esimerkin 4 yhdisteen sijasta. Todettu: C 71,78; H 7,37; N 6,40. C27H32N204 *0,12 H20 edellyttää: C 71,95; H 7,21; N 6,21 %. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 8,8 (1H, d), 8,3 (1H, t), 8,1 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,5 (3H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, 20 s), 2,9 (2H, 2xdd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s), 1.4 (3H, d).
Esimerkki 9 • · 2- (2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli) -3- (1-adaman-taanime tyyli- (N-me tyyli) aminokarbonyyli) naf taleeni * » · · ,***. 25 a. 3-(l-adamantaanimetyyli-(N-metyyli)aminokarbo- nyyli)-2-naftoiinihappo Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä * * * * 1, paitsi että substraattina käytettiin N-metyyli-l-ada-mantaanimetyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijas- 30 ta.
i i t ·...· b. 2-(2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli)-3-(1-ada- mantaanimetyyli-(N-metyyli)aminokarbonyyli)naftaleeni • ·
Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer- * · kissä 3, paitsi että substraattina käytettiin vaiheessa a V ‘ 35 edellä valmistettua yhdistettä esimerkin 1 yhdisteen si- i » j • > • »
• I
14
11505C
jasta vaiheessa a, ^-NMR (d6-DMSO) 6 12,6 (1H, s), 8,1 - 7,3 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6 - 2,2 (6H, m), 2,86 ja 2,84 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
5 Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N- metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 61,17; H 7,98; N 5,14. C36H51N309*1,3 Η20·1,4 dioksaani edellyttää: C 61,19; H 8,00; N 5,15 %.
Esimerkki 10 10 2-(2R-(lR-karboksietyyliaminokarbonyyli)pyrrolidi- nokarbonyyli ) -3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli ) na-ftaleeni a. 2-(2R-(lR-bentsyylioksikarbonyylietyyliamino-karbonyyli) pyrrol idinokarbonyy li) -3- (1-adamantaanimetyy- 15 liaminokarbonyyli)naftaleeni
Esimerkin 3 yhdiste (100 mg, 0,22 mmol) ja PyBOP (113 mg, 0,22 mmol) otettiin talteen kuivaan dikloorime-taaniin (20 ml) ja lisättiin Hunigin emästä (0,115 ml, 0,66 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kuivassa argonat- 20 mosfäärissä 1 tunti. Lisättiin D-alaniinibentsyyliesterin PTSA-suolaa (76,3 mg, 0,22 mmol) ja seosta sekoitettiin • · ·, ·: yön yli. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella kaliumvety- • ’·. sulfaatilla (5 ml), natriumvetykarbonaatilla (5 ml) ja i ; : kylläisellä suolaliuoksella (5 ml). Sen jälkeen se kui- 25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle I i » ; jäi raakatuotteena otsikon yhdiste, jota edelleen puhdis- tettiin pyiväskromatografiällä (silika ja etyyliasetaatti). Otsikon yhdiste (199 mg, 88 %) erotettiin valkoisena kiinteänä aineena.
30 b. 2-(2R-(lR-karboksietyyliaminokarbonyyli)pyrrol- ♦ · * ·; · idinokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)- : ·,: naftaleeni ;··· Yhdiste valmistettiin kuten esimerkin 3 vaiheessa b, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitetyn I | | 35 vaiheen a tuotetta esimerkin 3 tuotteen sijasta vaiheessa • · * * i * > 115050 15 а. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3 - 7,5 (6H, m), 4,4 - 3,9 (2H, m), 3,6 - 3,2 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1.4 (6H, s), 1,3 (3H, d).
5 Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N- metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 11 2-(2R-karboksimetyyliaminokarbonyylipyrrolidino-karbonyyli) -3- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli) naf t-10 aleeni
Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10, paitsi että substraattina vaiheessa a käytettiin glysiinibentsyyliesterin 4-tolueenisulfonihapposuolaa D-alaniinibentsyyliesterin 4-tolueenisulfonihapposuolan si-15 jasta, ^-NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3 - 7,5 (6H, m), 4,4 - 4,2 (1H, m), 3,9 - 3,2 (6H, m), 2,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-20 metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 12 t | :,' · · 2-(2R-(lR-karboksietyyliaminokarbonyyli)pyrrolidi- : ·.. nokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyli-(N-metyyli)aminoka- • rbonyyli)naftaleeni » · » · 25 Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer- . .·. kissä 10, paitsi että happamana substraattina käytettiin « t t esimerkin 9 yhdistettä esimerkin 3 yhdisteen sijasta * * · ’ vaiheessa a, 1H-NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, s), 8,3 - 7,5 (7H, m), 4,3 - 4,1 (2H, m), 3,6 - 2,7 (6H, m), 2,92 ja ;;; 30 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1.4 (6H, m), 1,3 (3H, d).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 53,90; H 8,28; N
б, 52. C39H56N4010·7,2 H20 edellyttää: C 53,82; H 8,15; N
‘ 35 6,44 %.
115050 16
Esimerkki 13 2-(2R-(lS-karboksietyyliaminokarbonyyliJpyrrolidi-nokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyli-(N-metyyli)aminoka-rbonyyli)naftaleeni 5 Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer kissä 12, paitsi että emäksisenä substraattina käytettiin L-alaniinibentsyyliesterin PTSA-suolaa D-alaniinibentsyy-liesterin PTSA-suolan sijasta vaiheessa a, Hl-NMR (d6-DMSO) 6 12,8 (1H, s), 8,3 - 7,5 (7H, m), 4,3 - 4,1 (2H, m), 10 3,6 - 2,7 (6H, m), 2,92 ja 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1.8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,3 (3H, 2 x d).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,36; H 7,88; N 6,40. C39H56N4O10· 5,7 Η20·0,1 dioksaani edellyttää: C 55,52; 15 H 8,07; N 6,57 %.
Esimerkki 14 2 - (2R-karboksimetyyliaminokarbonyylipyrrolidino-karbonyyli) -3- (1-adamantaanimetyyli- (N-metyyli )aminokar-bonyyli)naftaleeni 20 Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer kissä 12, paitsi että emäksisenä substraattina käytettiin glysiinibentsyyliesterin PTSA-suolaa D-alaniinibentsyyli-: esterin PTSA-suolan sijasta vaiheessa a, ’n-NMR (d6-DMSO) : δ 12,7 (1H, s), 8,4 - 7,5 (7H, m), 4,3 - 4,1 (1H, m), 25 3,9 - 2,7 (8H, m), 2,92 ja 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1.8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N- • · ·
metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 51,52; H 7,81; N
6,29. C38H54N4O1018,5 H20 edellyttää: C 51,84; H 8,13; N
··” 30 6,36 %.
* · 1 · • · · • I» • ·
• t I
» · 17 115050
Esimerkki 15 2-(18-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyy1ietyyliaminokarbonyy1i)-3-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)naftaleeni 5 Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer kissä 3, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3,5-di-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-etyyliamiinia (valmistettu kuten jäljempänä on esitetty) D-proliinibent syy lies terin sijasta, ^J-NMR (d6-DMSO) 6 13,3 10 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-15 N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 57,02; H 7,00; N 5,63. C54H73N5017·3,7 Η20·0,7 dioksaani edellyttää: C 57,21; H 7,27; N 5,87 %.
IS- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar-bonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin valmistus 20 a. 3,5-dibentsyylioksikarbonyylinitrobentseeni 5-nitroisoftaalihappoa (21,1 g, 0,1 mol), tionyy-likloridia (80 ml) ja DMF:a (10 tippaa) sekoitettiin ja kuumennettiin noin 1 tunti, kunnes saatiin kirkas liuos.
: Ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla ja 25 jäljelle jäänyt happokloridi haihdutettiin yhdessä dikloo- . ,·. rimetaanin kanssa (2 x 100 ml) viimeisten pienten määrien * t · poistamiseksi.
* * *
Bentsyylialkoholi (21,6 g, 0,2 mol) ja trietyyli-, amiini (30,03 g, 0,3 mol) liuotettiin dikloorimetaaniin 30 (200 ml) ja sekoitettiin 0 °C:ssa kuivassa typpiatmosfää- • ♦ *··* rissä ja lisättiin happokloridin liuos dikloorimetaanissa (50 ml) tipoittain 20 minuutin aikana. Liuosta sekoitet- • · ·:··* tiin ja refluksoitiin 1 tunti ja liuos jäähdytettiin. Or- gaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 100 ml), kylläisellä 35 natriumvetykarbonaattiliuoksella (100 ml) ja kuivattiin ’ * 115050 18 magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (39,1 g, 100 %), 1H-NMR (CDC13) 6 9,0 (3H, d), 7,5 (10H, m), 5,5 (4H, s).
b. 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliini 5 3,5-dibentsyylioksikarbonyylinitrobentseeni (3,91 g, 10 mol) liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin tina(II)klorididihydraattia (11,27 g, 50 mmol) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa typpiat-mosfäärissä 1 tunti. Seos kaadettiin varovasti 5-%:iseen 10 natriumvetykarbonaattiliuokseen (200 ml) ja lisättiin vielä erä etyyliasetaattia (100 ml). Ravistamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin lisäerällä etyyliasetaattia (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivat-15 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltainen kiinteä aine (3,25 g, 90 %), ^-NMR (CDCI3) 6 8,1 (1H, d), 7,5 (12H, m), 5,4 (4H, s), 3,8 (2H, bs).
c. N-1ert-butyy1ioksikarbonyy1i-IS-(3,5-dibentsyy- 20 lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyli- amiini BOC-L-fenyylialaniini (8,76 g, 33 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (200 ml) ja lisättiin kuivaa di- • isopropyylietyyliamiinia (11,48 ml, 66 mmol) ja sen jäi- iti · 25 keen PyBR0P:a (15,33 g, 33 mmol). Seosta sekoitettiin huo-. ,·. neenlämpötilassa 5 minuuttia ja sitten lisättiin 3,5-di- • I · bentsyylioksikarbonyylianiliinia (7,22 g, 20 mmol). Liuos- • » ♦ ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 5 tuntia ja sit- , ten liuos pestiin peräkkäin 2 M kloorivetyhapolla, vedel- ·;;; 30 lä, kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedel- • · lä ja lopuksi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljy. Tämä puhdistettiin pylväskroma- · tografialla (90 % dikloorimetaania ja 10 % etyyliasetaat-tia), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste valkoisena 35 kiinteänä aineena (11,0 g, 90 %). ^-NMR (d6-DMS0) δ 10,5 115050 19 (1H, s), 8,5 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,3 (15H, m), 5,4 (4H, s), 4,3 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,3 (9H, s).
d. IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliamino-karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini 5 N-tert-butyylioksikarbonyyli-lS-(3,5-dibentsyyli- oksikarbonyyli fenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyli-amiini (8,0 g, 13 mmol) liuotettiin trifluorietikkahappoon (40 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös otettiin 10 talteen kuivaan dikloorimetaaniin (50 ml) ja tehtiin emäksiseksi di-isopropyylietyyliamiinilla. Sen jälkeen tämä liuos käytettiin seuraavissa reaktioissa.
Esimerkki 16 2-(2S-(lR-karboksietyyliaminokarbonyylimetyyli)py-15 rrolidinokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliaminokarbo- nyyli)naftaleeni
Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 3, paitsi että vaiheessa a käytettiin 2S-(lR-bent-syy 1 ioks ikarbonyy lietyy 1 iaminokarbonyy 1 ime tyy 1 i) pyrrol i -20 diiniä D-proliinibentsyyliesterin sijasta. 1NMR (d6-DMSO) δ 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (3H, m), 7,6 (2H, m), 4,4 - 3,9 (2H, m), 3,5 - 2,7 (8H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,2 (3H, 2xd).
• Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-25 metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 70,34; H 6,10; N
. 5,36. C42H43N307♦ 1,0 metanoli edellyttää: C 70,39; H 6,45; N
5,73 %.
< f I
Esimerkki 17 2-(IS-(3,5-dimetoksikarbonyylifenyyliaminokarbo- < t · 30 nyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-3-(l-adamantaani- • · metyyliaminokarbonyyli)naftaleeni :\j Esimerkin 15 yhdiste (479 mg, 0,71 mmol) liuotet- • · tiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin diatsometaaniliuosta <;i dietyylieetterissä (4,74 ml, 0,71 mmol) tipoittain 5 mi- '* 35 nuutin aikana. Liuos haihdutettiin ja raakatuoteseos ero- 115050 20 tettiin pylväskromatografialla (silika, 7,5 % metanolia ja 92.5 % dikloorimetaania, jolloin saatiin kaksi tuotetta.
Vähemmän polaarinen aine (rF 0,8) oli tämän esimerkin otsikon yhdiste. Todettu: C 70,34; H 6,10; N 5,36.
5 C42H43N307.1,0 metanoli edellyttää: C 70,39; H 6,45; N
5,73 %. 1NMR (d6-DMS0) 6 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3.5 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
10 Esimerkki 18 2-(IS-(3-metoksikarbonyyli-5-karboksifenyyliamino-karbonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli) -3- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleeni
Polaarisempi aine, joka oli erotettu kromatogra-15 fiästä esimerkissä 17 (rF 0,3), nimettiin tämän esimerkin otsikon yhdisteeksi. 1NMR (d6-DMS0) 6 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (1H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,5 - 2,9 (4H, m), 20 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 57,31; H 6,28; N 4,50. C48H58N4012· 1,8 dikloorimetaani· 1,9 dioksaani edel-: lyttää: C 57,30; H 6,43; N 4,66 %.
4 · * · 25 Esimerkki 19 • * · . ,·. (2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli)-2-(1-adamantaa- * « · nimetyyliaminokarbonyy lime tyyli) -4,5-diklooribentseeni tr» a. 2- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyylimetyyli) - 4,5-diklooribentsoehapon valmistus * k t ···· 30 Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 1, paitsi että substraattina käytettiin 4,5-diklooriftaa-·'. | lihappoanhydridiä 2,3-naftaleenidikarboksyylihappoanhyd- ridin sijasta.
* 115050 21 b. (2R-karboksipyrrolidinokarbonyyli)-2-(1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyylimetyyli)-4,5-diklooribentseeni
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 3, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitettyä 5 vaiheen a yhdistettä esimerkin 1 yhdisteen sijasta vaiheessa a, 1H-NMR (d6-DMSO) 6 8,4 (1H, t), 7,9 - 7,4 (2H, m), 4,2 (1H, m), 3,6 - 2,7 (6H, m), 2,3 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-10 metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 52,22; H 7,20; N 5,87. C31H45Cl2N309-2,3 H20 edellyttää: C 52,03; H 6,98; N 5,87 %.
Esimerkki 20 1-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)-8-naftoii- 15 nihappo
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 1, paitsi että substraattina käytettiin 1,8-naftaleenidi-karboksyylihappoanhydridiä 2,3-naftaleenidikarboksyyli-happoanhydridin sijasta. ^-NMR (d6-DMS0) δ 8,5 (1H, m), 20 8,4 (1H, t), 8,1 - 7,5 (5H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
\‘·· Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N- < ♦
metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 62,95; H 7,26; N
• 4,86. C30H42N2O8 · H20 edellyttää: C 62,48; H 7,69; N 4,86 %.
• « « · ·"’· 25 Esimerkki 21 • · • · · . l/2-(l-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftoii- « » · nihappo, alueisomeeri 1 • · ·
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä . 1, paitsi että substraattina käytettiin 1,2-naftaleenidi- ·;;; 30 karboksyylihappoanhydridiä 2,3-naftaleenidikarboksyyli- ♦ · ’···* happoanhydridin sijasta. Alueisomeerit erotettiin pylväs- kromatografialla (silika, 10 % metanolia ja 90 %, dikloo- • · • ;··; rimetaania). Vähemmän polaarinen yhdiste nimettiin tämän esimerkin yhdisteeksi. ^-NMR (d6-DMS0) 6 8,4 (1H, t), * · · » · 115050 22 8,1 - 7,5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1.5 (6H, s).
Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 61,82; H 7,74; N 5 5,02. C30H42N2O8 *1,3 H20 edellyttää: C 61,96; H 7,72; N
4,81 %.
Esimerkki 22 1/2-(1- adamant aanimetyyl i aminokar bonyy 1 i)na ftoi i-nihappo, alueisomeeri 2 10 Polaarisempi alueisomeeri, joka oli saatu esimer kissä 21 kuvatusta kromatografiästä, nimettiin tämän esimerkin yhdisteeksi. XH-NMR (d6-DMS0) δ 8,3 (1H, t), 8,1 - 7.5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
15 Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-
metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 60,93; H 7,81; N
5,00. C30H42N2O8· 1,75 H20 edellyttää: C 61,05; H 7,77; N
4,75 %.
Esimerkki 23 20 2-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- nyylietyyliaminokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliamino-•,' · | karbonyyli)naftaleeni
Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer- * kissä 3, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-di- i · a « 25 bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyyli-
. .·. etyyliamiinia D-proliinibentsyyliesterin sijasta. ^-NMR
.·», (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, . m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, 30 m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
'···’ Ainetta karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-
N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 57,02; H 7,00; N
• · • | 5,63. C54H73N5017·3,7 Η20·0,7 dioksaani edellyttää: C 57,21; H 7,27; N 5,87 %.
* · • · » 115050 23
Esimerkki 24 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)indoli 5 a. 4-metyyli-5-nitroftaalihappo
Yhdiste valmistettiin kuten julkaisussa Organic Synthesis, collected volume 1, s. 408, 4-metyyliftaalihap-poanhydridistä ja savuavasta typpihaposta.
b. Dimetyyli-4-metyyli-5-nitroftalaatti 10 Vaiheessa a valmistettu yhdiste (4,4 g, 20 mmol) suspendoitiin metanoliin (100 ml) ja väkevään rikkihappoon (2 ml) ja saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin di-kloorimetaania (100 ml) ja orgaaninen kerros pestiin kyl-15 Iäisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Vesipitoista kerrosta uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka puhdistettiin 20 uudelleenkiteyttämällä kuumasta metanolista. Otsikon yhdiste erotettiin valkoisina neuloina (3,14 g, 62 %).
c. Dimetyyli-4-(2-N,N-dimetyyliaminoetyleeni)-5- » · ·1·,, nitroftalaatti j .1. Vaiheessa c edellä valmistettu dimetyyliesteri .·1·. 25 (3,14 g, 12,4 mmol) liuotettiin DMFriin (10 ml) ja lisät- • · tiin dimetyyliformamididimetyyliasetaalia (4,43 g, 37,2 » # · li! mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 150 °C:ssa 6 tuntia ja • sitten annettiin jäähtyä. Liuos laimennettiin etyyliase taatilla (500 ml) ja liuos pestiin suolaliuoksella (6 x I i t ·..! 30 100 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, joi- • · » loin jäljelle jäi otsikon yhdiste syvänpunaisena kiinteänä : aineena (3,70 g, 97 %).
t · d. 5,6-dimetoksikarbonyyli-indoli
Vaiheen c tuote (1,50 g) liuotettiin tolueeniin '·1 ‘ 35 (200 ml) ja lisättiin 10-%:ista palladiumia puuhiilellä * « · t 1 · » 24 115050 (150 mg). Reaktioseosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 1 tunti. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihduttamalla, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (1,14 g).
5 e. Indoli-5,6-dikarboksyylihappo
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti di-metyyliesteri, joka oli valmistettu vaiheessa d (1,14 g, 4,9 mmol), 5:l-suhteisessa etanolin ja veden seoksessa (12 ml), lisättiin kiinteää natriumhydroksidia (0,49 g, 12,4 10 mmol). Liuosta sekoitettiin refluksoiden varovasti 3 tuntia. Liuos tehtiin happamaksi jäähdyttäessä pH-arvoon 2 kloorivetyhapolla ja sitten haihdutettiin. Jäännös atseo-tropoitiin etanolin kanssa ja sitten tolueenin kanssa ja kuivattiin tyhjössä. Sen jälkeen jäännöstä uutettiin kuu-15 maila asetonilla (5 x 20 ml) ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (870 mg).
f. Indoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridi
Vaiheen e tuotetta (870 mg) kuumennettiin voimak-20 kaasti lämpöaseella 10 minuuttia tyhjössä. Tällöin jäljelle jäi otsikon yhdiste (800 mg).
• · * g. 6- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli) indoli-5- . karboksyy 1 ihappo f Vaiheen f tuote (2,61 g, 14 mmol) liuotettiin kui- * » · » 25 vaan THFriin (50 ml) ja lisättiin trietyyliamiinia (2,23 , ,·. ml, 16 mmol) ja sen jälkeen 1-adamantaanimetyyliamiinia • ♦ · (2,5 g, 15,2 mmol). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpöti- » * » lassa 1 tunti. Liuoksen tilavuus pienennettiin n. 30 , ml:aan ja sitten jakouutettiin 2 M kloorivetyhapolla (30 « * * *;;; 30 ml) ja etyyliasetaatilla (30 ml). Orgaaninen kerros kui- t » *·«* vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 3:2-suhteinen alueisomeerien seos, josta otsikon yh- • · diste oli pääaineosa.
» « · i · » * · ·
I I t • I
III
115050 25 h. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokar bony y 1i) -2-£enyy1ietyy1iaminokarbonyy1i)-6-(1-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 5 2 käyttäen vaiheessa g edellä erotettujen alueisomeerien seosta 3-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)-2-nafto- iinihapon sijasta ja lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia (valmistettu kuten esimerkissä 15 on esitetty) L-alaniinimetyylieste-10 rivetykloridin sijasta. Tällöin saatiin alueisomeerien 3:2-suhteinen seos, joka erotettiin pylväskromatografiällä (silika, 10 % etyyliasetaattia ja 90 % dikloorimetaania -» 20 % etyyliasetaattia ja 80 % dikloorimetaania). Vähemmän polaarinen aine nimettiin otsikon yhdisteeksi.
15 i. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)indoli
Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 3 vaiheessa b on kuvattu, paitsi että substraattina käytet-20 tiin vaiheessa h valmistettua dibentsyyliesteriä 3-(2R-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidinokarbonyyli)-2-(1-ada-' '.j mantaanimetyyliaminokarbonyyli)naftaleenin sijasta, hi-NMR
(d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 : (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, .· ·.* 25 s), 7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
* t ·
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • i ·
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 58,05; H
6,99; N 7,88. C52H72N6017·H20 edellyttää: C 58,31; H 6,96; N
•;;f 30 7,85 %.
• · • · • i · • I · ♦ « • · < I · * * % 115050 26
Esimerkki 25 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli 5 a. Bentsimidatsoli-5,6-dikarboksyylihappo
Yhdiste valmistettiin 5,6-dimetyylibentsimidatso-lista kuten julkaisussa J. Org. Chem. 1987, 52, 2934 on kuvattu.
b. Bentsimidatsoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridi 10 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa f, paitsi että substraattina käytettiin bentsimidatsoli-5, 6-dikarboksyylihappoa indoli-5,6-dikarboksyy-lihapon sijasta.
c. 5-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsim-15 idatsoli-6-karboksyylihappo Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa g, paitsi että käytettiin edellä esitetyn vaiheen b tuotetta esimerkin 24 vaiheen f tuotteen sijasta.
d. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami- 20 nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada- mantaanimetyy1iaminokarbonyyli)bentsimidatsoli ·.'·· Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 : vaiheessa h, paitsi että substraattina käytettiin 5-(l- : adamantaanimetyyliaminokarbonyyli )bentsimidatsoli-6-kar- 25 boksyyli happoa 6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)- . idnoli-5-karboksyylihapon sijasta eikä alueisomeerien erotusta tarvittu.
e. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami- 30 nokarbonyyli)bentsimidatsoli * · Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 : vaiheessa i, paitsi että substraattina käytettiin vai- • · ·;··· heessa d valmistettua dibentsyyliesteriä esimerkin 24 vaiheen h tuotteen sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 10,2 (1H, ’:!/ 35 m), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), > · · 115050 27 8,2 (1H, m), 7,9 (1H, br s), 7,3 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 5 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,11; H
7,09; N 8,82. C51H71N7017·3,25 H20 edellyttää: C 55,06; H 7,02; N 8,81 %.
Esimerkki 26 6-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-10 nyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanimetyyliamino- karbonyyli)indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että substraattina vaiheessa i käytettiin vaiheessa h valmistettua polaarisempaa dibentsyyliesteriä 15 esimerkin 24 vaiheen h tuotteen sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8.4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2 - 7.4 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
20 Esimerkki 27 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-, ’ · · f luorif enyyli) etyyliaminokarbonyyli) - 6- (1-adamantaanime- tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien : 5 ja 6 substituent it ovat vaihtaneet paikkoja 25 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä . ,·. 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-( 3, 5-dibentsyy- • · , ·;'t 1ioksikarbonyy1i fenyy1iaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyy- • * · li)etyyliamiinia lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyy-liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä
• · I
·;·· 30 tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta • « '···' erotettu. lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliamino- karbonyyli )-2-( 2-f luorif enyyli )etyyliamiini valmistettiin
• I
oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi ,että vaiheessa c käytettiin B0C-L-2-fluorifenyylialaniinia ‘ * 35 BOC-L-fenyylialaniinin sijasta. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 115050 28 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,8 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (6H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
5 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,28; H
7,09; N 7,41. C52H71FN6017·3,33 H20 edellyttää: C 55,22; H 6,92; N 7,43 %.
Esimerkki 28 10 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3- fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaan ime -tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 15 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin IS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3-fluorifenyy-li)etyyliamiinia lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyy-liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta 20 erotettu. lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliamino- karbonyyli)-2-(3-fluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi :1·.. että vaiheessa c käytettiin B0C-L-3-fluorifenyylialaniinia • BOC-L-fenyylialaniinin sijasta. ^-NMR (d6-DMS0) 6 11,5 ja .···.' 25 11,1 (1H, 2 x s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (6H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 2,0 ja 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
····1 30 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
*...· di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,80; H
6,84; N 7,25. C52H71FN6017·2,9 H20 edellyttää: C 55,59; H 6,89; N 7,48 %.
• · · · 115050 29
Esimerkki 29 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 5 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 14, paitsi että vaiheessa h käytettiin lR-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliarainokarbonyyli) -2-f enyyl ie tyyli-amiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar-10 bonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta erotettu. 1R-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylif enyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi että vaiheessa c käy-15 tettiin BOC-D-fenyylialaniinia BOC-L-fenyylialaniinin si jasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (7H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, m), 20 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
·,'·· di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,51; H
7,29; N 7,34. C52H72N6017·4,1 H20 edellyttää: C 55,44; H 7,17; : N 7,46 %.
25 Esimerkki 30 « · ♦ 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4- • · # hydroks if enyyl i) etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani- • · · “etyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja * * · 30 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä ’···* 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 4-hydroksife-nyyli)etyyliamiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä '·' ‘ 35 tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta 115050 30 erotettu. IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliamino-karbonyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi että vaiheessa c käytettiin B0C-L-tyrosiini-(0-5 bentsyylieetteriä) BOC-L-fenyylialaniinin sijasta ja pen-tametyylibentseeniä ja trifluorietikkahappoa käytettiin yhdessä sekä BOC-ryhmän että tyrosinyylibentsyylisuojauk-sen poistamiseksi vaiheen d etenemisen aikana. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 ja 11,4 (1H, 2 x s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x 10 s), 9,2 (1H, br s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 (1H, m), 7,2 (3H, m), 6,7 (2H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 2,0 ja 1,8 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
15 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 53,41; H
6,95; N 6,85. C52H72N6018·5,9 H20 edellyttää: C 53,13; H 7,19; N 7,15 %.
Esimerkki 31 20 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4- aminofenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime--*.'<· tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja • Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- * » · . ,·. lioksikarbonyylif enyyliaminokarbonyyli )-2-( 4-nitrofenyy- .·;·. li )etyyliamiinia IS-(3, 5-dibentsyylioksikarbonyylifenyy- * * · liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä , tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta * · · •;;j 30 erotettu. Nitroryhmä pelkistettiin aminoryhmäksi viimeisen *···* suojauksenpoistovaiheen aikana. IS-(3,5-dibentsyylioksi- karbonyylif enyyliaminokarbonyyli)-2- (4-nitrof enyyli )etyy-liamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi että vaiheessa c käytettiin BOC-*·] ’ 35 L-4-nitrofenyylialaniinia BOC-L-fenyylialaniinin sijasta.
115050 31 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, 2 x s), 10,2 ja 10,1 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (4H, m), 6,5 (3H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,2 ja 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, 5 m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen mono-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 58,32; H 6,73; N 9,00. C45H56FN6012·3,0 H20 edellyttää: C 58,30; H 6,74; N 9,06 %.
10 Esimerkki 32 5-(lS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyy-liaminokarbonyyli)indoli a. 3,5-di-t-butyylioksikarbonyylinitrobentseeni 15 5-nitroisoftaalihappo (4,22 g, 20 mmol) suspendoi- tiin dikloorimetaaniin (80 ml) ja lisättiin väkevää rikkihappoa (1 ml). Liuosta sekoitettiin ja sitten kyllästettiin isobutyleenikaasulla. Reaktioastia suljettiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuos suodatet-20 tiin ja suodokseen lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin jäljelle jäi | ·.. otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,2 g).
• b. 3,5-di-t-butyylioksikarbonyylianiliini • * * # 25 Vaiheessa a valmistettu nitroyhdiste (2,2 g, 6,8 • » · . .·. mmol) liuotettiin THF:n (50 ml) ja metanolin (50 ml) se- » » · okseen ja lisättiin 10-%:ista palladiumia puuhiilellä • · · (100 mg). Reaktioseosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä yön . yli. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja otsikon 30 yhdiste (1,94 g) erotettiin haihduttamalla.
*···* c. N-(9-fluorenyylimetoksikarbonyyli)-lS-(3,5-di-t- • :*·, butyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-jodi- ·;··; fenyyli)etyyliamiini FMOC-L-4-jodifenyylialaniinia (3,85 g, 7,5 mmol) ja ‘ 35 PyBR0P:a (3,5 g, 7,5 mmol) sekoitettiin dikloorimetaanin 32 115050 (25 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinin (2,63 ml, 15 mmol) seoksessa 5 minuuttia. Lisättiin 3,5-di-t-butyylioksikar-bonyylianiliinin (1,94 g, 6,6 mmol) liuos dikloorimetaa-nissa (15 ml) ja sen jälkeen DMAP:a (5 mg). Saatua liuosta 5 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuos pestiin 2 M kloorivetyhapolla (2 x 25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,91 g).
10 d. S-(3,5-di-t-butyylioksikarbonyylifenyyliamino- karbonyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliamiini
Vaiheessa c valmistettu FMOC-johdannainen (1,7 g) liuotettiin dietyyliamiiniin (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuos haihdutettiin ja sitten 15 jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silika 50 % dikloorimetaania ja 50 % etyyliasetaattia), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste.
e. 5-(IS-(3,5-di-t-butyylioksikarbonyylifenyyli-aminokarbonyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-20 6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli
Vaiheen d tuote (220 mg, 0,35 mmol) ja esimerkin 24 :/·· vaiheen g tuote (73 mg, 0,35 mmol) liuotettiin kuivaan DMF:iin (3 ml) ja lisättiin DCCI:ä (73 mg, 0,35 mmol), f;'· H0BT:a (50 mg, 0,35 mmol) ja DMAP:a (5 mg). Liuosta se- * « * |
.···. 25 koitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Muodostunut DCU
* « . ,·. poistettiin suodattamalla ja pestiin dikloorimetaanilla.
Suodosta laimennettiin edelleen dikloorimetaanilla ja » · · sitten pestiin 2 M kloorivetyhapolla (2 x 10 ml), suola-, liuoksella (10 ml) ja vedellä (10 ml), ennen kuin kuivat- ··;; 30 tiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin '··« jäljelle jäi indolirenkaan asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos. Alueisomeerit erotettiin pylväskromatografialla (silika, 80 % dikloorimetaania ja 20 % etyyliasetaattia), jolloin jäljelle jäi vähemmän polaarinen aine otsikon yh- ♦ * * 35 disteenä (55 mg).
» I » 33 115050 f. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)indoli
Vaiheen e tuote (50 mg) liuotettiin TFA:han (1 ml) 5 ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin useita kertoja yhdessä dietyylieetterin kanssa. Jäännöstä tritu-roitiin eetterillä ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Otsikon yhdiste jäi jäljelle valkoisena kiinteänä 10 aineena. XH-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,7 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, m), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,7 (3H, s) , 7,5 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, s), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1.3 (6H, s).
15 Esimerkki 33 5- (IS- (3,5-dipivaloyylioksimetyylioksikarbonyyli-fenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli ) -6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli
Esimerkin 24 yhdiste (331 mg, 0,5 mmol) liuotettiin 20 DMF:iin (2,5 ml) ja lisättiin cesiumkarbonaattia (168 mg, 0,5 mmol) ja pivaloyylioksimetyylikloridia (0,144 ml, 1,0 ί/·· mmol). Kun reaktioseos oli ollut 30 minuuttia huoneenläm- pötilassa, sitä jakouutettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja • 2 M kloorivetyhapolla (30 ml). Orgaaninen kerros pestiin 25 vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja • · · . .·. haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi valkoinen vaahto, joka • · · puhdistettiin pylväskromatografialla (silika, 80 % dikloo-rimetaania ja 20 % etyyliasetaattia), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste, todettu: C 67,29; H 6,61; N 6,28.
·;;;* 30 CgoHggNgOn edellyttää: C 67,40; H 6,56; N 6,29 %. XH-NMR (d6- DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t) , 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,2 (1H, s), 6,5 (1H, s), 6,0 (4H, ra), 4,7 (1H, m), 3.4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,3 - 1,6 (12H, m), 1,1 35 (18H, s).
* « » 115050 34
Esimerkki 34 5-(lS-(3,5-dihydroksiaminokarbonyylifenyyliamino-karbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)indoli 5 Esimerkin 24 yhdiste (300 mg, 0,45 mmol) liuotet tiin DMFriin (5 ml). Lisättiin pentafluorifenolia (184 mg, 1,0 mmol) ja DCCItä (206 mg, 1,0 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Liuos suodatettiin ja lisättiin hydroksyyliamiinivetykloridia (100 mg, 1,4 mmol) 10 ja trietyyliamiinia (0,2 ml). Liuosta sekoitettiin yön yli ja sitten haihdutettiin. Jäljelle jäänyttä ainetta jakouu-tettiin etyyliasetaatilla ja 2 M kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine, jota trituroitiin 15 useilla erillä dietyylieetteriä. Tässä menettelyssä jäljelle jäänyt valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Sen jälkeen se uudelleenkiteytet-tiin 1:1-suhteisesta heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (110 mg). ^-NMR 20 (d6-DMS0) 6 11,6 (1H, s), 11,2 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,0 - 7,1 (9H, m), 6,5 (1H, s), •'.‘•I 4,7 (1H, m), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, ra), 1,3 (6H, s).
• Esimerkki 35 * « · · .’··. 25 5-(IS-(3,5-dimetoksikarbonyylifenyyliaminokarbo- , .·. nyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli )-6-( 1-adamantaani- t ·; 1< metyyliaminokarbonyy1i)indoli • · ·
Esimerkin 24 yhdiste (155 mg, 0,23 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml). Lisättiin trimetyylisilyylidiat- ···'· 30 sometaanin 2 M heksaaniliuosta heksaanissa (1 ml) ja an- ♦ « · ^ » · nettiin sekoittua 30 minuuttia. Keltainen liuos haihdu-tettiin ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja » · vedellä. Vesipitoista faasia uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (magnesium-•‘ * 35 sulfaatilla), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 115050 35 uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste, todettu: C 66,00; H 6,10; N 7,91.
C40H42N407-1,9 H20 edellyttää: C 66,27; H 6,37; N 7,73 %, "H-NMR (CDC13) 6 9,9 (1H, d), 9,2 (1H, s), 8,7 (2H, d), 8,4 5 (1H, t), 7,5 (1H, s), 7,3 (7H, s), 6,7 (1H, s), 6,4 (2H, m), 5,0 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 36 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-10 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino- karbonyyli)-N-metyyli-indoli a. 5-(lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)-N-metyyli-indoli 15 5-( 1S~( 3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliamino- karbonyyli )-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli )-6-( 1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, esimerkin 24 vaiheen h yhdiste (211 mg, 0,25 mmol), liuotettiin kuivaan THF:iin (1 ml) ja kuivaan DMF:iin (0,5 ml). Reaktioseosta sekoi-20 tettiin kuivassa typpiatmosfäärissä ja lisättiin natrium-hydridiä (15 mg, 0,3 mmol). Vetykaasua kehittyi noin 5 > · !/·· minuutin ajan, ja sitten lisättiin metyylijodidia (0,04 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti, lai- • mennettiin suolaliuoksella (20 ml) ja uutettiin dikloori-25 metaanilla (20 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok- • · · . sella (2 x 20 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja • i « haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial- • · · la (silika, 85 % dikloorimetaania ja 15 % etyyliasetaattia), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (90 mg).
» » · • ··· 30 b. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- * · > ·' fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami- : ·, j nokarbonyyli)-N-metyyli-indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 3 vaiheessa b, paitsi että substraattina käytettiin edellä * 35 esitetyn vaiheen a tuotetta 3-(2R-bentsyylioksikarbonyy- 115050 36 lipyrrolidinokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliaminokar-bonyyli)naftaleenin sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 5 6,5 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1.8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 59,47; H
7,24; N 7,79. C53H74N6017 edellyttää: C 59,65; H 6,99; N
10 7,88 %.
Esimerkki 37 6-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-N-metyyli-indoli 15 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 36, paitsi että substraattina vaiheessa a käytettiin esimerkin 24 vaiheessa h valmistettua polaarisempaa dibent-syyliesteriä 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyli-aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-20 adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 8,7 (2H, m), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2 - 7,4 (5H, m), 6,8 (1H, s), 6,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 • (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
.···. 25 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,77; H
::: 7,22; N 7,61. C53H74N6017*3 H20 edellyttää: C 56,77; H 7,19; N 7,50 %.
Esimerkki 38 30 5-(IS- (3,5-metoksiaminokarbonyylifenyyliaminokar-
« · I
bonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaa-nimetyyliaminokar bonyyli) indoli ja alueisomeer i, jossa • · asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja ; Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer- 1 i · ' 35 kissä 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3,5-di- > » t i 115050 37 metoksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyli-amiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta, käytettiin DCCI/ HOBT-kytkentäolosuhteita eikä tämän vaiheen aikana muodos-5 tuneiden alueisomeerien seosta erotettu. lS-(3,5-dimetok-sikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini valmistettiin hydraamalla esimerkin 15 vaiheiden c tuote ja sen jälkeen käsittelemällä muodostunutta dihappoa O-metyylihydroksaamihappovetykloridilla PyBROP:n ja di-10 isopropyylietyyliamiinin läsnä ollessa. Todettu: C 61,86;
H 6,70; N 10,83. C40H44N6O7·3,15 H20 edellyttää: C 61,79; H
6,52; N 10,81 %. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 11,8 (2H, br s), 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,5 (3H, m), 8,0 - 7,1 (9H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,7 (6H, 15 2 x s), 3,6 - 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 39 5-(IS- (3-metoksikarbonyyli-5-pivaloyylioksimetyy-1 ioksikarbonyy 1 i f enyy 1 iaminokarbonyy 1 i ) - 2 - f enyy 1 ietyy 1 i -20 aminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)- indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit « · ·'/<· ovat vaihtaneet paikkoja i Yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimer- • • kissä 38, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3-metok-25 sikarbonyyli-5-pivaloyylioksimetyylioksikarbonyyli£enyy- , liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia lS-(3,5-dirae- 9 · % f'toksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyli-» * · amiinin sijasta. lS-(3-metoksikarbonyyli-5-pivaloyyliok-, simetyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli- > I * 30 etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 • » *··.* vaiheessa c, paitsi että substraattina käytettiin 3-metok- * ; sikarbonyyli-5-pivaloyylioksimetyylioksikarbonyylianilii- • * nia 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinin sijasta. Tämä puolestaan valmistettiin käsittelemällä monometyyli-5-nit- * i · ’·* 35 roisoftalaattia cesiumkarbonaatilla ja kloorimetyylipiva- < · • · 115050 38 laatilla ja sen jälkeen suorittamalla katalyyttinen hyd-raus. Todettu: C 68,01; H 6,42; N 6,84. C45HS0N4O9 edellyttää: C 68,34; H 6,37; N 7,08 %. ^i-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (3H, m), 8,5 5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 5,9 (2H, s), 4,7 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4 ja 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s), 1,1 (9H, s).
Esimerkki 40 10 5-(IS-(3-metoksikarbonyyli-5-karboksifenyyliamino- karbonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli ) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Esimerkin 39 yhdistettä (300 mg) käsiteltiin kyl-15 Iäisellä ammoniakin liuoksella metanolissa (20 ml).
Liuosta sekoitettiin 1 tunti ja haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika, 95 % dikloorimetaania ja 5 % metanolia), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (52 mg), 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 20 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 M (7H, m), 6,7 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 ja 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • > a 25 N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 60,71; H 6,96;
. ,·. N 7,89. C46H57N5012·2 H20 edellyttää: C 60,85; H 6,77; N
7,71 %.
Esimerkki 41 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-30 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyli-N-me- * * tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkaa
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä * · 24, paitsi että vaiheessa g käytettiin N-metyyli-l-ada-' ’ 35 mantaanimetyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta 115050 39 ja että alueisomeerejä ei erotettu vaiheen h lopussa, 1H-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 ja 11,3 (1H, 2 x s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 ja 7,8 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (7H, m), 6,5 5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 59,76; H
7,04; N 7,68. C53H74N6017 edellyttää: C 59,675; H 6,99; N 10 7,88 %.
Esimerkki 42 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(sykloheptaanimetyyliamino-karbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 15 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa g käytettiin sykloheptaanime-tyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta ja että alueisomeerejä ei erotettu vaiheen h lopussa, 1H-NMR (d6-20 DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 ja 7,6 (1H, 2 x s), V'i 7,5 - 7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2 - 2,7 (4H, m), 1,7 - 1,0 (13H, m).
• Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • · · ·
25 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 54,09; H
. .·. 7,17; N 7,41. C49H70N6017*4,3 H20 edellyttää: C 53,85; H 7,25; N 7,69 %.
Esimerkki 43 5-(IS-(3,5-diaminofenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyy-30 lietyyliaminokarbonyyli)-6-(l-adamantaanimetyyli-N-metyy- *♦;·* liaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja * · a. N-tert-butyylioksikarbonyyli-lS-(3,5-dinitrofe-, , nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini ’ 35 3,5-dinitroaniliini (3,44 g, 18,7 mmol) ja BOC-L- '>··* fenyylialaniinimetyyliesteri (5,24 g, 18,7 mmol) liuotet- 40 115050 tiin 1,2-dikloorietaaniin (50 ml) ja jäähdytettiin 10 °C:seen. Lisättiin trimetyylialumiinia (3,6 ml, 37,4 mmol) ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 10 d. Lisättiin 2 M natriumhydroksidiliuosta 5 (20 ml) ja reaktioseos suodatettiin celiten läpi, pestiin suolaliuoksella ja käsiteltiin kolmella erällä magnesium-sulfaattia, puuhiiltä ja celiteä. Haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt aine kromatografoitiin (silika, gradientti 5 - 10 % etyyliasetaattia ja dikloorimetaania) ja uudel-10 leenkiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (2,99 g).
b. 5-(IS-(3,5-diaminofenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyy1i-N-me-15 tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24 on kuvattu, paitsi että vaiheessa h käytettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta sen jälkeen, kun BOC-ryhmä oli 20 poistettu trifluorietikkahapolla, IS-(3,5-dibentsyylioksi-karbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinin • · ·/·· sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueiso- j ·.. meerien seosta erotettu. Amiiniryhmät muodostettiin vii- : meisellä hydrausvaiheella, 1H-NMR (d6-DMS0) 6 11,5 (1H, 2 ..**·. 25 x s), 9,4 (1H, d), 8,5 (1H, dd), 8,3 (1H, m), 7,8 - 6,5 .7. (9H, m), 6,4 (2H, dd), 5,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 4,6 (4H, • * · .···. br s), 3,0 - 2,8 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 ‘ (6H, m), 1,5 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen ·;;; 30 divetykloridisuolana, todettu: C 54,90; H 6,63; N 10,88.
C36H42C12N603 · 6 H20 edellyttää: C 55,18; H 6,92; N 10,73 %.
» 115050 41
Esimerkki 44 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-N-asetyyli-indoli 5 Diastereomeerien erottamaton seos, joka oli eris tetty esimerkin 24 vaiheen h lopussa (251 mg, 0,3 mmol), liuotettiin DMF:iin (0,5 ml) ja lisättiin 60-%:ista nat-riumhydridiä (14 mg, 0,36 mmol). Tätä seurasi kuplinta. Keltaiseen liuokseen lisättiin asetyylikloridia (0,026 ml, 10 0,36 mmol) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpöti lassa. Lisättiin muutama tippa vettä, ennen kuin koko reaktioseos kaadettiin veteen (0,5 ml). Vesipitoista seosta uutettiin dietyylieetterillä (5 x 5 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatilla).
15 Lopuksi tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (sili-ka, 10 % etyyliasetaattia ja 90 % dikloorimetaania), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdisteen dibentsyyliesteri (92 mg). Tämä muutettiin otsikon yhdisteeksi hydraamalla oleellisesti kuten esimerkin 3 vaiheessa b on kuvattu. ’Ή-20 NMR (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,9 (1H, m), 8,6 (3H, m), 8,1 (1H, s), 8,1 - 7,9 (2H, m), 7,4 - 7,1 •V··; (6H, m), 6,8 (1H, ra), 4,7 (1H, m), 3,4 - 2,9 (4H, ra), 2,7 (3H, 2 x s), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m), i Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
25 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,96; H
7,11; N 7,44. C54H74N6018·2,6 H20 edellyttää: C 56,79; H 6,99; N 7,36 %.
Esimerkki 45 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-30 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(l-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-N-fenyylisulfonyyli-indoli
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 44 on kuvattu, paitsi että käytettiin fenyylisulfonyyli-kloridia asetyylikloridin sijasta, XH-NMR (de-DMS0) 6 13,3 35 (2H, br s), 10,1 (1H, 2 x s), 9,2 ja 8,9 (1H, 2 x d), 115050 42 8,7 - 8,6 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (2H, m), 7,9 - 7,1 (10H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 5 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,23; H
6,88; N 6,72. C58H76N6019S*4,0 H20 edellyttää: C 56,07; H 6,69; N 6,64 %.
Esimerkki 46 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fβ-10 nyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (2,2-dimetyylipropyyliami- nokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa g käytettiin 2,2-dimetyylipro-15 pyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta ja että alueisomeerejä ei erotettu vaiheen h lopussa, Hl-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2 - 2,9 20 (4H, m), 0,8 (9H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamlinisuolana, todettu: C 53,21; H
7,12; N 8,08. C46H66N6017·3,5 H20 edellyttää: C 53,19; H 7,09; : N 8,09 %.
t « » · ·'"· 25 Esimerkki 47 • * . ,·. 5-(lS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)etyy- • * · ·, liaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyy- li)indoli . Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • 1 · *;;; 30 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-( 3, 5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )etyyliamiinia 1S-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-·;··· fenyylietyyliamiinin sijasta. Vähemmän polaarinen alue- isomeeri tämän vaiheen jälkeen muutettiin otsikon yhdis-35 teeksi hydraamalla. lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife- 115050 43 nyyliaminokarbonyyli)etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi että vaiheessa c käytettiin BOC-L-alaniinia BOC-L-fenyyliala-niinin sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, 5 s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (15H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 53,04; H
10 7,26; N 8,05. C46H68N6017·3,6 HzO edellyttää: C 53,05; H 7,27; N 8,06 %.
Esimerkki 48 6- (IS- (3,5-dikarboksif enyyliaminokarbonyyli) etyyli aminokarbonyy li) -5- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyy-15 li)indoli
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 47, paitsi että polaarisempi alueisomeeri tämän vaiheen jälkeen muutettiin otsikon yhdisteeksi hydraamalla, ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,4 20 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (2H, m), 6,6 (1H, s), 4,5 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (15, m).
•
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,32; H
• 7,27; N 8,42. C46H68N6017 edellyttää: C 56,55; H 7,02; N
* « » · 25 8,60 %.
• · ' • · · . ,·. Esimerkki 49 • » · 5- (IS- (trans-3,4-dimetoksikarbonyylipyrrolidino- • i · karbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-, taanimetyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa * i · ···· 30 asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja • ·
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin IS-(trans-3,4-di- • · metoksikarbonyylipyrrolidinokarbonyyli)-2-fenyylietyyli-amiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar- * » · * 35 bonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. Alueisomeerien 44 1 1 5050 seosta ei erotettu eikä hydrausta suoritettu loppuvaiheena, koska suojauksen poistoa ei tarvittu. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,4 (1H, m), 9,9 (0,5H, m), 8,6 (0,5H, m), 8,2 (1H, m), 7,7 - 7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 ja 4,6 (1H, 2 x m), 5 3,6 (6H, s), 3,2 - 2,9 (8H, m), 1,9 (3H, s), 1,8 (2H, t), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Esimerkki 50 5-(IS-(trans-3,4-dikarboksipyrrolidinokarbonyyli)- 2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (l-adamantaanimetyyli-10 aminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Esimerkin 49 aine (200 mg, 0,3 mmol) liuotettiin 1:1-suhteiseen metanolin ja veden seokseen (10 ml) ja lisättiin litiumhydroksidia (28 mg, 0,6 mmol). Reaktioastian 15 lämpötila nostettiin 80 °C:seen kahdeksi minuutiksi ja jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 käyttäen 2 M kloorivetyhappoa. Saostunut aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (44 mg), XH-NMR (d6-DMS0) 6 12,7 20 (2H, br s), 11,4 (1H, m), 8,6 (1H, m), 8,2 (1H, m), 7,7 - 7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,2 - 2,9 (8H, m), 1,9 (5H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
: di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 58,27; H
* * · I
;···. 25 7,38; N 8,06. C50H74N6017 edellyttää: C 58,24; H 7,23; N
8,15 %.
• * · ··· Esimerkki 51 « * · * * · 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli )-2-(1-adamantaanimetyyliamino- • · · 30 karbonyyli)karbatsoli • · '·.·* Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä :*·.· 24, paitsi että vaiheessa e käytettiin karbatsoli-2,3-di- • » ·...: karboksyylihapon dimetyyliesteriä indoli-5,6-dikarboksyy- lihapon dimetyyliesterin sijasta. Karbatsolisubstraatti » | t ’ 35 valmistettiin kuten julkaisussa J. Chem. Res, 1990, 1919.
115050 45
Hl-NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (2H, br s), 11,6 (1H, s), 10,2 (1H, S), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, d), 7,7 (1H, s), 7,6 (1H, t), 7,5 - 7,3 (7H, m), 7.2 (1H, t), 4,8 (1H, m), 3,4 ja 3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 5 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 52 2-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyy1i)karbatsoli 10 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 26, paitsi että vaiheessa e käytettiin karbatsoli-2,3-di-karboksyylihapon dimetyyliesteriä indoli-5,6-dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin sijasta. Karbatsolisubstraatti valmistettiin kuten julkaisussa J. Chem. Res, 1990, 1919.
15 ^-NMR (d6-DMS0) 6 11,7 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,6 - 7.3 (8H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 2,8 ja 2,5 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Esimerkki 53 20 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- nyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliamino- » « ·,·· karbonyyli)-5,7-diasetoksinaftaleeni, alueisomeerien mie- i livaltainen järjestys asemissa 2 ja 3 • Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • · · · 1 24, paitsi että vaiheessa f käytettiin 5,7-diasetoksinaf- « » · . taleeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli-5,6-di-
I I I
karboksyylihappoanhydridin sijasta. Naftaleenisubstraatti valmistettiin useissa vaiheissa naftaleeni-2,3-dikarbok-. syylihaposta. 1H-NMR (d6-asetoni) 6 10,2 (1H, s), 9,0 (2H, ·;;· 30 s), 8,6 - 8,1 (3H, m), 7,6 - 7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m), 3,2 *'·;·: (4H, m), 2,4 (6H, dd), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • ·
·;·: di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,31; H
6,62; N 5,64. C58H77N5021 ·4,1 H20 edellyttää: C 55,54; H 6,85; *;]/ 35 N 5,58 %.
* · > » i 115050 46
Esimerkki 54 2- (IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-5,7-diasetoksinaftaleeni, alueisomeerien mie- 5 livaitäinen järjestys asemissa 2 ja 3 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 26, paitsi että vaiheessa f käytettiin 5,7-diasetoksinaf-taleeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli-5,6-di-karboksyylihappoanhydridin sijasta. Naftaleenisubstraatti 10 valmistettiin useissa vaiheissa naftaleeni-2,3-dikarbok-syylihaposta. 1H-NMR (d6-asetoni) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (2H, s), 8,6 - 8,1 (3H, m), 7,6 - 7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,4 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 15 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 53,14; H
6,75; N 5,61. C58H77N5021 · 6,9 H20 edellyttää: C 53,40; H 7,02; N 5,40 %.
Esimerkki 55 3- (IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- 20 nyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliamino- karbonyyli)-5-nitronaftaleeni ja sen alueisomeeri, jossa * · asemien 2 ja 3 ryhmät ovat vaihtaneet paikkoja : \. Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä : 24, paitsi että vaiheessa f käytettiin 5-nitronaftaleeni-
• 1 t I
25 2,3-dikarboksyylihappoa indoli-5,6-dikarboksyylihappoan- . hydridin sijasta eikä alueisomeerejä yritetty erottaa vaiheessa h. Naftaleenisubstraatti valmistettiin useissa
• · I
vaiheissa naftaleeni-2,3-dikarboksyylihaposta. Dibentsyy- . liesterin suojauksen poisto pelkistämättä nitroryhmää *;;; 30 suoritettiin käyttäen faasisiirtohydrausta 10-%:isella < · ’···’ palladiumilla puuhiilellä ja käyttäen muurahaishappoa ve- tylähteenä. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, 2 x s), 9,0 ja 8,8 • · (1H, 2 x d), 8,6 - 8,0 (4H, m), 7,6 - 7,1 (10H, m), 4,7 .:. (1H, m), 3,2 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
* t · ' · » » » * · 115050 47
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 51,97; H
6,70; N 6,12. C54H72N6019·3,5 Η20·3,5 HCOOH edellyttää: C
51,80; H 6,50; N 6,30 %.
5 Esimerkki 56 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-1-fenyylinaftaleeni ja sen alueisomeeri, jossa asemien 2 ja 3 ryhmät ovat vaihtaneet paikkoja 10 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa f käytettiin 1-fenyylinaftalee-ni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli-5,6-dikarbok-syylihappoanhydridin sijasta eikä alueisomeerejä yritetty erottaa vaiheessa h. Naftaleenisubstraatti valmistettiin 15 2-fenyylipropiolihaposta kuten julkaisussa J. Het. Chem., 1974, 11(5), 687 - 690 on kuvattu. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, s), 9,8 (1H, d), 9,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 - 7,0 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,4 (6H, m), 0,9 (6H, s).
20 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 65,46; H 6,89; i N 5,41. C53H60N4O12· 1,7 H20 edellyttää: C 65,23; H 6,55; N
5,74 %.
: Esimerkki 57 * * » · 25 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- * * ♦ . nyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliamino- . ·; karbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini * * * a. N-tert-butyylioksikarbonyyli-3-(IS-(3,5-dibent-syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyy- fit 30 liaminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini * · *’;·* (± )-N-tert-butyylioksikarbonyyli-l, 2,3,4-tetrahyd- roisokinoliini-3-karboksyylihappo (831 mg, 3 mmol) sus- • · *;··j pendoitiin dikloorimetaaniin (30 ml) ja lisättiin di-iso- propyylietyyliamiinia (1,56 ml, 9 mmol) ja PyB0P:a (500 » t » ;*/ 35 mg, 3 mmol). Sekoitettiin 5 minuuttia, minkä jälkeen li- • k t f i 115050 48 sättiin IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar-bonyyli)-2-fenyylietyyliamiini (valmistettu kuten esimerkissä 15 on esitetty) (1,52 g, 3 mmol). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen orgaaninen liuos pestiin 5 5-%:isella kaliumvetysulfaattiliuoksella (30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kumimainen aine, joka puhdistettiin pylväs-kromatografialla (silika, dikloorimetaania 85 % ja etyy-10 liasetaattia 15 %), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste (1,87 g).
b. 3-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini 15 Vaiheen a tuotetta (1,87 g) käsiteltiin trifluori- etikkahapolla (20 ml) 20 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen ainetta jakouutettiin 5-%:isella natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Muodostunut liukenematon valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin 20 tyhjössä (0,92 g).
c. 3-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami- : nokarbonyy 1 i) - 2 - f enyy 1 ietyy 1 iaminokarbonyy 1 i) - 2 - (1 -ada- ; ,. man taanime tyy liaminokar bonyy li )-1,2,3,4-tetrahydroisoki- noliini * · . 25 Vaiheen b tuote (1,75 g, 2,6 mmol) liuotettiin di-
I
, ·. kloorimetaaniin (40 ml) ja lisättiin 1-adamantaanimetyyli- * * ! isosyanaattia (0,6 g, 3,1 mmol). Liuosta sekoitettiin huo- * » neenlämpötilassa yön yli. Sen jälkeen liuos pestiin 2 M kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja * : 30 haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine, joka puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etanolista ja sen :\j jälkeen pylväskromatografiällä (silika, dikloorimetaania • · 80 % ja etyyliasetaattia 20 %), jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste.
< · * · 49 1 1 5050 d. 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 3 5 vaiheessa b on kuvattu, paitsi että substraattina käytettiin vaiheen c tuotetta 3-(2R-bentsyylioksikarbonyylipyr-rolidinokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyy-li)naftaleenin sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 10,1 (1H, 2 x s), 8,5 (2H, 2 x s), 8,3 ja 7,8 (1H, 2 x d), 8,2 (1H, s), 10 7,3 - 6,8 (9H, m), 6,5 ja 6,4 (1H, 2 x t), 4,7 - 4,2 (4H, m), 3,2 - 2,7 (6H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 57,23; H
15 7,42; N 7,61. C53H76N6017·2,5 H20 edellyttää: C 57,13; H 7,33; N 7,54 %.
Esimerkki 58 5- (IS- (3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)etyy-liaminokarbonyyli) -6- (sykloheptaanimetyyliaminokarbonyy-20 li)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substitu-entit ovat vaihtaneet paikkoja
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 42, paitsi että vaiheessa h käytettiin IS-(3,5-dibentsyy- j lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )etyyliamiinia 1S- , 25 (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2- ^ fenyylietyyliamiinin sijasta eikä alueisomeerejä yritetty * * erottaa tämän vaiheen lopussa. IS-(3,5-dibentsyylioksi- * · karbonyylifenyyliaminokarbonyyli)etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, ·<· 30 paitsi että vaiheessa c käytettiin BOC-L-alaniinia BOC-L- » > f fenyylialaniinin sijasta. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6 - 1,0 (16H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen * 35 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 54,88; H
i · 115050 50
7,16; N 8,98. C43H66N6017 edellyttää; C 55,00; H 7,09; N
8,95 %.
Esimerkki 59 5-(1R-3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)etyyli-5 aminokarbonyy1i)-6-(sykloheptaanimetyy1iaminokarbonyy1i)- indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 58, paitsi että vaiheessa h käytettiin lR-(3,5-dibentsyy-10 lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )etyyliamiinia 1S- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)ety-yliamiinin sijasta. 1R~(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli)etyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d, paitsi että 15 vaiheessa c käytettiin BOC-D-alaniinia BOC-L-fenyyliala- niinin sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6 - 1,0 (16H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 20 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 52,76; H
7,24; N 8,60. C43H66N6017·2 H20 edellyttää; C 52,96; H 7,24; N 8,62 %.
; Esimerkki 60 5-(lS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4- « » · 25 hydroksifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaani- , metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli '! Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä * · 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-(4-hydroksife- · ! 30 nyyli)etyyliamiinia lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife- nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S- j (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2- » · (4-hydroksifenyyli)etyyliamiini valmistettiin kuten esimerkissä 30 on esitetty. ^-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (3H, br V : 35 s), 10,2 (1H, s), 9,3 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, 115050 51 s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7.2 (1H, S), 7,1 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,0 - 2.3 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 5 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,79; H
6,75; N 8,98. C51H71N7018 edellyttää: C 57,24; H 6,69; N 9,16 %.
Esimerkki 61 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-10 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lR-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyli-15 amiinia lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar- bonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lR-(3,5-dibent-syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyy-liamiini valmistettiin kuten esimerkissä 29 on esitetty. ^-NMR (d6-DMS0) 6 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, 20 d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,6 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,4 (12H, m).
"· Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
: di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 54,96; H
25 7,33; N 8,83. C51H71N7017·3,5 H20 edellyttää: C 54,79; H 7,04; * · N 8,77 %.
Esimerkki 62 • · · 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-sykloheptaanimetyyliami- I · » 30 nokarbonyyli)bentsimidatsoli ·...· Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä : 25, paitsi että vaiheessa c käytettiin sykloheptaanime- tyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta, ^-NMR (d6-DMS0) δ 13,2 (2H, br s), 12,8 (1H, br s), 10,2 (1H, V : 35 s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), t t 115050 52 8.2 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,7 - 1,4 (13H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,48; H
5 6,73; N 9,40. C48H69N7017 edellyttää: C 56,74; H 6,84; N
9,65 %.
Esimerkki 63 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-f luorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanime-10 tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin IS-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyy-li )etyyliamiinia IS-(3, 5-dibentsyylioksikarbonyylifenyy-15 liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin kuten esimerkissä 27 on esitetty. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10.2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 20 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4 - 7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
; *.. Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
f di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,19; H
, ·.’ 25 6,77; N 8,66. C51H70FN7O18 edellyttää: C 55,10; H 6,75; N
, 8,82 %.
* 1 ·
Esimerkki 64 ' ‘ · 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-aminofenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-
> I I
30 tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli ·...· Tämä valmistettiin kuten esimerkissä 31 on esitet- : ty, paitsi että vaiheessa g käytettiin substraattina bentsimidatsoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli- 5,6-dikarboksyylihappoanhydridin sijasta eikä mitään alu- '* 35 eisomeerejä tarvinnut erottaa, koska niitä ei voinut syn- * · 115050 53 tyä tässä reaktiossa. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 12,8 (1H, br s), 10.2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, br s), 7,3 (1H, s), 7,0 (2H, d), 6,6 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,3 - 2,8 (4H, m), 1,9 5 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,2 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 56,83; H 6,49;
N 10,79. C44H55N7012*3,0 H20 edellyttää: C 57,04; H 6,62; N
11,22 %.
10 Esimerkki 65 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-5-aminopentyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja 15 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-5-bentsyylioksi- karbonyyliaminopentyyliamiinia lS-(3,5-dibentsyylioksi- karbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinin 20 sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueiso- meerien seosta erotettu. lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyy- :*·.· lifenyyliaminokarbonyyli )-5-bentsyylioksikarbonyyliamino- j*.ft pentyyliamiini valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin : 15 vaiheissa c ja d, paitsi että vaiheessa c käytettiin a- .*··. 25 BOC-epsilon-Z-lysiiniä BOC-L-fenyylialaniinin sijasta. ΧΗ- "! NMR (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, 2 x s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 - • > # 8.2 (4H, m), 7,9 - 7,2 (4H, m), 6,5 (1H, 2 x s), 5,3 (1H, : s), 5,0 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,0 - 1,0 (21H, m).
30 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 60,36; H 7,02; N 9,98. C42H58N6012 edellyttää: C 60,13; H 6,97; N 10,02 %.
• » I I I I t 54 1 1 5 050
Esimerkki 66 5-(IS-(3,5-dietoksikarbonyylifenyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)indoli ja alueisomeeri, jossa asemien 5 5 ja 6 substituentit ovat vaihtaneet paikkoja Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin lS-(3,5-etoksikar-bonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia 1S-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2- 10 fenyylietyyliamiinin sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta erotettu. Hydrausta ei tarvittu. IS-(3,5-etoksikarbonyylifenyyliaminokarbo-nyyli )-2-fenyylietyyliamiini valmistettiin kuten esimerkin 15 vaiheissa c ja d on esitetty, paitsi että vaiheessa c 15 käytettiin 3,5-dietoksikarbonyylianiliinia 3,5-di-
bentsyylioksikarbonyylianiliinin sijasta. Todettu: C
69,88; H 6,59; N 7,67. C42H46N407 edellyttää: C 70,18; H 6,45; N 7,79 %. ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 20 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 - 7,2 (6H, m), 7,0 (1H, 2 x s), 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 4,4 (4H, q), 3,4 ja 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s), 1,3 (6H, ; ·.. t).
Esimerkki 67 * ! 1 25 5-(lS-(4-fluorifenyylimetyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(4-fluorifenyy- · 30 limetyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia lS-(3,5- *...: dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyy- | lietyyliamiinin sijasta eikä viimeistä suojauksenpoisto- # · vaihetta tarvittu. lS-(4-fluorifenyylimetyyliaminokarbo- nyyli)-2-fenyylietyyliamiini valmistettiin suorittamalla • 1 1 V 1 35 BOC-L-fenyylialaniinin NHS-esterille kytkentäreaktio 4- 115050 55 fluoribentsyyliamiinin kanssa DME:ssä ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Todettu: C 71,14; H 6,43; N 11,39. C36H38FN503 edellyttää: C 71,15; H 6,30; N 11,52 %. XH-NMR (d6-DMS0) 6 11,3 (1H, br s), 8,7 (2H, m), 5 8,5 (2H, br s), 7,8 (1H, s), 7,4 - 7,1 (10H, m), 4,6 (1H, m), 4,4 (2H, m), 3,4 (2H, m), 2,8 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 68 5- (IS- (4-fluorifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyyli-10 etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbo-nyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin IS-(4-fluorifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinia IS-(3,5-dibent-15 syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyy- liamiinin sijasta eikä viimeistä suojauksenpoistovaihetta tarvittu. IS-(4-fluorifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-etyyliamiini valmistettiin suorittamalla BOC-L-fenyyli-alaniinille kytkentäreaktio 4-fluorianiliinin kanssa 20 käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Todettu: C 70,62; H 6,26; N 11,75.
C35H36FN503 edellyttää: C 70,81; H 6,11; N 11,80 %. XH-NMR (d6-DMS0) δ 12,8 (1H, br s), 10,0 (1H, br s), 8,8 (1H, m), : 8,6 (1H, br s), 8,4 (1H, s), 7,9 (3H, m), 7,8 - 7,1 (8H, 25 m), 4,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), . 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
♦ ·
Esimerkki 69 * · 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2,4-imidatsolyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaa- ···' 30 nimetyyliaminokarbonyyli) bentsimidatsoli *...· Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä : 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- » · ...,: lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2,4-imidatso- • » • lyyli )etyyliamiinia lS-(3, 5-dibentsyylioksikarbonyylife- ‘ 35 nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. IS- « · 115050 56 (3, 5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-(2,4-imidatsolyyli)etyyliamiini valmistettiin liittämällä BOC-L-histidiini (jossa aromaattisen renkaan typpi oli suojattu BOM-ryhmällä) 3,5-dibentsyylioksikarbonyyliani-5 liiniin käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. ^-NMR (d6-DMSO) 6 10,1 (1H, br s), 8,8 (1H, m), 8,6 (2H, br s), 8,5 (1H, br s), 8,4 (1H, s), 8.2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,9 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,2 - 3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 10 (12H, m).
Esimerkki 70 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (sykloheptaanime-tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli 15 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 63, paitsi että vaiheessa c käytettiin sykloheptaanime-tyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta, 1H-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 20 (1H, s), 7,5 - 7,1 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3.3 - 3,1 (3H, m), 1,6 - 1,1 (13H, m).
.* *..* Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,39; H
*
: 6,85; N 9,17. C48H68FN701V edellyttää: C 55,75; H 6,63; N
25 9,48 %.
• ·
Esimerkki 71 * · 5- (IS- (3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)etyy-liaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyy-li) bentsimidatsoli 30 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä *...· 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(3, 5-dibentsyy- ;\j lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )etyyliamiinia 1S- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2- • · ^ fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(3,5-dibentsyylioksikar- ’ 35 bonyylifenyyliaminokarbonyyli)etyyliamiini valmistettiin I · 115050 57 liittämällä BOC-L-alaniini 3,5-dibentsyylioksikarbonyyli-aniliiniin käyttäen PyBrOPra ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (3H, br s), 10.1 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 5 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 - 1,4 (15H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 50,76; H
7,23; N 8,97. C45H67N7017 edellyttää: C 50,60; H 7,27; N
10 9,18 %.
Esimerkki 72 5-(lS-(3,5 - dikarboks i f enyy 1 i aminokar bonyy 1 i) e tyy -liaminokarbonyyli) -6- (sykloheptaanimetyyliaminokarbonyy-li)bentsimidatsoli 15 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 71, paitsi että vaiheessa c käytettiin sykloheptaanime-tyyliamiinia 1-adamantaanimetyyliamiinin sijasta, XH-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 20 (1H, s), 7,7 (1H, br s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,8 - 1.1 (16H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • ·
·*·.. di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 51,34; H
•
: 7,29; N 9,89. C42H65FN7017·2,5 H20 edellyttää: C 51,25; H
.'*··.* 25 7,16; N 9,96 %.
• ·
Esimerkki 73 * * · • » · 5- (IS- (3,5-dikarboksif enyyli-N- (metyyli) aminokar- * * * • * bonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(l-adamantaa- nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli > · ♦ ····' 30 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-( 3,5-dibentsyy- » ;| lioksikarbonyy1ifenyy1i-N-(metyy1i)aminokarbonyy1i)-2-fe- nyylietyyliamiinia lS-( 3,5-dibentsyylioksikarbonyylife- • · nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S- * 35 (3, 5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyli )-N-(metyyli )amino- t » * » 115050 58 karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini valmistettiin käsittelemällä N-t-butyylioksikarbonyyli-lS-(3, 5-dibentsyyliok-sikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinia natriumhydridillä ja metyylijodidilla ja sen jälkeen kä-5 sittelemällä trifluorietikkahapolla. XH-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (3H, br s), 8,8 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,0 (3H, m), 7.7 (2H, m), 7,2 (3H, m), 6,9 (2H, s), 4,5 (1H, m), 3,3 - 2.8 (7H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 - 1,4 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 10 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,43; H
7,25; N 8,82. C52H73N7017 edellyttää: C 56,27; H 7,05; N 8,83 %.
Esimerkki 74 N-metyyli-5-(IS- (3, 5-dikarboksifenyyliaminokarbo-15 nyyli) - 2- f enyy 1 ietyy 1 iaminokarbonyy 1 i) -6- (1-adamantaani - metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa c käytettiin N-metyylibentsimi- 20 datsoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridiä bentsimidatsoli- 5,6-dikarboksyylihappoanhydridin sijasta. Tämä valmistet- .··..· tiin käsittelemällä dimetyylibentsimidatsoli-5,6-dikar- boksylaattia natriummetoksidilla ja metyylijodidilla ja : .·. sen jälkeen saippuoimalla kaliumhydroksidilla ja anhydri- « 1 ♦ ·
,···. 25 dimuodostuksella käyttäen etikkahappoanhydridiä. H-NMR
• « (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, s), 8,0 ja 7,9 (1H, 2 x s), 7,4 - 7,0 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (3H, 2 x s), 3,6 - 2,5 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 - 1,4 (12H, m).
< i t 30 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
*...· di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,64; H
: 7,15; N 8,81. C52H73N7017·3 H20 edellyttää: C 55,65; H 7,10; N 8,74 %.
• · · · • 1 t
* I I
115050 59
Esimerkki 75 5-(IS-(3-karboksi-4-fluorifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyli-aminokarbonyyli)bentsimidatsoli 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(3-bentsyyliok-sikarbonyyli-4-fluorifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-etyyliamiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyli-aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. IS-(3-10 bentsyylioksikarbonyyli-4-f luorifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliamiini valmistettiin liittämällä BOC-L-fenyy-lialaniini 3-bentsyylioksikarbonyyli-4-fluorianiliiniin käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluori-etikkahapolla. ^-NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (1H, br s), 12,8 15 (1H, br s), 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (2H, m), 8,1 (1H, m), 8,0 (1H, m), 7,4 (4H, s), 7,3 (2H, m), 7,1 (1H, br s), 4,5 (1H, m), 3,3 - 2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 - 1,4 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 20 N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 59,00; H 7,08; N 8,55. C43H53N6010·2,9 H201l,3 dioksaani edellyttää: C 56,27; H 7,05; N 8,83 %.
I'1,. Esimerkki 76 | 5-(2R-karboksimetyyliaminokarbonyylipyrrolidinokar- • 1 s ψ 25 bonyyli)-6-(l-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimi- • · . datsoli • · · !!! Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • 1 · ‘ 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin 2R-bentsyylioksi- karbonyylimetyyliaminokarbonyylipyrrolidiinia lS-(3,5-di-···' 30 bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyyli- *...1 etyyliamiinin sijasta. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 12,8 (1H, br s), 12,5 (1H, br s), 8,7 - 7,5 (5H, m), 4,5 (1H, m), 3,9 (1H, dd), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,1 - 1,5 • » (19H, m).
»Il * · » * · · * » * 1 » I 1 115050 60
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,93; H 7,42; N 10,76. C34H50N6O10«1,4 H20 edellyttää: C 57,25; H 7,48; N 10,43 %.
5 Esimerkki 77 5-(2S-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)pyrro-lidinokarbonyyli) -6- (1-adamant aanimetyyliaminokarbonyy li) -bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin 2S-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )pyrrolidiinia 1S-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 2S-(3,5-dibentsyylioksikar-bonyylifenyyliaminokarbonyyli)pyrrolidiini valmistettiin 15 suorittamalla BOC-L-proliinille kytkentäreaktio 3,5-di-bentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. *11-NMR (d6-DMS0) δ 13,0 (3H, br s), 10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,6 (1H, br s), 4,6 (1H, m), 20 3,7 - 3,1 (2H, m), 3,0 (2H, d), 2,3 ja 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 - 1,4 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • ·
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,93; H
•
: 7,42; N 10,76. C47H69N701V· 1,4 H20 edellyttää: C 57,25; H
!···.’ 25 7,48; N 10,43 %.
, Esimerkki 78
* I I
5-(IS-(2,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- * * · nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli * * · * 30 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-( 2,5-dibentsyy- | lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyli- * · amiinia lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokar- • · • bonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S~(2,5-dibent- t I t V ’ 35 syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyy- * t t » · 115050 61 liamiini valmistettiin suorittamalla FMOC-L-fenyyliala-niinihappokloridille kytkentäreaktio 2,5-dibentsyylioksi-karbonyylianiliinin kanssa ja sen jälkeen käsittelemällä piperidiinillä. XH-NMR (d6-DMSO) 6 13,2 (2H, br s), 11,7 5 (1H, br s), 9,1 (1H, d), 9,0 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (2H, m), 7,7 (3H, m), 7,4 (3H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,4 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,8 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 10 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 59,00; H
7,08; N 8,55. C43H53N6O10·2,9 H20*l,3 dioksaani edellyttää: C 59,03; H 7,11; N 8,57 %.
Esimerkki 79 5- (IS- (3-karboksifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyy-15 lietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokar-bonyyli)bentsimidatsoli a. 5-(IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaraino-karbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)bentsimidats-oli-6-karboksyylihappo 20 Esimerkin 25 vaiheen b tuote (1,23 g, 6,5 mmol) ja lS-( 3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-: fenyylietyyliamiini (3,97 g, 6,5 mmol) liuotettiin aseto- nitriiliin (50 ml) ja sekoitettiin ja kuumennettiin pa- * *; lautusjäähdyttäen 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen muodos- * f % . \ 25 tui keltainen kiteinen kiinteä aine, joka erotettiin suo- , ·, dattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jol- t ! loin saatiin otsikon yhdiste (3,65 g). lS-(3-bentsyyliok- » · sikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini oli valmistettu suorittamalla kytkentäreaktio BOC-L-fe- ! f ; 30 nyylialaniinille ja 3-bentsyylioksikarbonyylianiliinille ’·.* PyBR0P:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä tri- :\j fluorietikkahapolla.
* I » I i i i » * · ä i t » 1 t » » » » t I t 115050 62 b. 5-(IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliamino-karbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli
Vaiheen a tuote (1,12 g, 2 mmol), 4-hydroksibent-5 sotriatsoli (270 mg, 2 mmol), EDC (409 mg, 2 mmol), 1- adamantaanimetyyliamiini (495 mg, 3 mmol) ja DMAP liuotettiin kuivaan DMF:iin (4 ml). Kun oli sekoitettu yön yli huoneenlämpötilassa, seos kaadettiin veteen (30 ml) ja saatu valkoinen sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,51 g).
c. 5-(IS- (3-karboksifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli )-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 15 vaiheessa i, paitsi että substraattina käytettiin edellä vaiheessa b valmistettua bentsyyliesteriä esimerkin 24 vaiheen h tuotteen sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) 6 13,2 (2H, br s), 10,1 (1H, d), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,1 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,4 (6H, m), 20 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,2 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
: %· Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 60,70; H 6,92; : N 9,89. C43H54N6O10·2,0 H20 edellyttää: C 60,69; H 6,87; . \ 25 N 9,88 %.
Esimerkki 80 » · ! 5-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)- * · 2- fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyli-aminokarbonyyli)bentsimidatsoli .· : 30 a. lS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)- ·...· 2-fenyylietyyliamiinin bis-pivaloyylioksimetyylijohdan- nainen * « » 5-nitroisoftaalihappo muutettiin 5-nitro-3-syaani- * · * bentsonitriiliksi primäärisen bis-amidin kautta. Käsitte- V ' 35 lemällä natriumatsidilla kuumassa DMF:ssa saatiin bis- * · 115050 63 tetratsoli, joka derivatisoitiin POM-kloridin kanssa. Nitroryhmän katalyyttisellä hydrauksella saatiin aniliini, jolle suoritettiin kytkentäreaktio BOC-L-fenyylialaniinin kanssa käyttäen PyBROPra ja jota käsiteltiin trifluorie-5 tikkahapolla, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste.
b. 5-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyy-li) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsolin bis-pivaloyylioksi-metyy 1 i j ohdannainen 10 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 79 vaiheissa a ja b mutta käyttäen tämän esimerkin vaiheen a tuotetta substraattina vaiheessa a lS-(3-bentsyylioksi-karbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinin sijasta.
15 c. 5-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyy- li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyy1iaminokarbonyyli)bentsimidatsoli
Vaiheessa b valmistettu bis-POM-johdannainen (890 mg) liuotettiin kylläiseen metanolipitoiseen ammoniakki-20 liuokseen (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Haihtuva aine poistettiin haihduttamalla, jolloin : ·.: jäljelle jäi otsikon yhdiste (740 mg) bis-ammoniumsuola- naan, todettu: C 57,36; H 6,06; N 27,17. C37H43N1503· 1,5 H20 f edellyttää: C 57,50; H 5,99; N 27,18 %, ^-NMR (d6-DMSO) δ ! \ 25 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,4 (2H, m), 7,9 , (1H, s), 7,4 - 7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 - 3,0 (4H, :1 m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
* I
Esimerkki 81 5- (IS-(3,5-dimetoksikarbonyylifenyyliaminokarbo-30 nyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaani- ·.,,** metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli : Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin IS-(3,5-dimetoksi- • · karbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinia 35 lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- 115050 64 nyy1ietyy1iamiinin sijasta, 1H-NMR (d6-DMS0) 6 12,8 (1H, 2 x s), 10,3 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,9 (1H, t), 8,8 (2H, s), 8.6 (1H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 ja 7,8 (1H, 2 x s), 7,3 (5H, m), 7,2 ja 7,1 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,9 5 (6H, s), 3,4 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 - 1,4 (12H, m).
Esimerkki 82 5-(IS-(2-metyyli-5-karbonyylifenyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-10 tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(2-metyyli-5-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-etyyliamiinia IS- (3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliamino-15 karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta, XH-NMR (d6- DMSO) δ 12,8 (2H, s), 9,7 (1H, m), 8,9 (1H, m), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4.7 (1H, m), 3,4 - 2,7 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6 - 1,4 (12H, m).
20 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,87; H 6,89;
: N 9,08. C44H56N6O10·5,2 H20 edellyttää: C 57,23; H 7,26; N
; 9,10%.
Esimerkki 83 * $ * l · 25 5-(lS-(3-tetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-2- * · fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami- ! nokarbonyyli)bentsimidatsoli • · Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3-tetratsolyy-·· ·' 30 lifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin POM-joh- dannaista lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbo-: nyyli )-2-f enyylietyyliamiinin sijasta. lS-( 3-tetratsolyy- lif enyyliaminokarbonyyli)-2-f enyylietyyliamiinin POM-joh- • » • dannainen valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 80, ' 35 paitsi että synteettiset käsittelyt toteutettiin käyttäen I | 1 1 5050 65 kaupallisesti saatavissa olevaa 3-nitrobentsonitriiliä lähtöaineena. Yhdiste erotettiin ja tutkittiin ammonium-suolanaan. Todettu: C 62,48; H 6,42; N 19,72. C36H40N10O3· 1,8 H20 edellyttää: C 62,38; H 6,34; N 20,20 %, ^-NMR (d6-DMSO) 5 δ 10,0 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,4 - 7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 84 10 5-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)- 2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaa-nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 80, paitsi että vaiheessa a käytettiin BOC-L-2-fluorife-15 nyylialaniinia BOC-L-fenyylialaniinin sijasta. Yhdiste erotettiin ja tutkittiin bis-ammoniumsuolanaan. Todettu:
C 54,97; H 5,92; N 26,06. C37H42FN1503 · 2, 5 H20 edellyttää: C
54,94; H 5,85; N 25,97 %, 1H-NMR (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,4 (5H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 20 (1H, t), 7,3 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Esimerkki 85 * ·.. (±)-5-(1-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- (2,4-difluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(l-adaman- t t « .·. 25 taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli , ·. Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä ! 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin (±)-1-(3,5-dibent- syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2,4-difluorif enyyli Jetyyliamiinia lS-( 3-bentsyylioksikarbonyylife- ·· : 30 nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. (±)- ’* 1- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylif enyyliaminokarbonyyli) -2- * (2,4-dif luorif enyyli )etyyliamiini valmistettiin suoritta-maila BOC-2,4-dif luorif enyylialaniinille kytkentäreaktio 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen ’·' 35 PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha- 115050 66 polla, 1H-NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 5 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 52,83; H
6,76; N 8,26. C51H69F2N7017·4 H20 edellyttää: C 52,67; H 6,68; N 8,43 %.
10 Esimerkki 86 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyli-(N-metyyliamino)karbonyyli)-6-(1-adamantaani-metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 15 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin IS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyli-N-metyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliamino-karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(3,5-di-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-20 etyyli-N-metyyliamiini valmistettiin suorittamalla BOC-N- metyyli-L-fenyylialaniinille kytkentäreaktio 3,5-dibent-: ·.· syylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja j sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla.
: .·, Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
, -*t 25 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,69; H
I* 7,04; N 8,65. C52H73N7017·2 H20 edellyttää: C 56,56; H 7,03; N 8,88 %.
Esimerkki 87 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-, 30 fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6-(1-adamantaanime- ,: tyyliaminokarbonyyli)indoli , : Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä I * 27, paitsi että vaiheessa h valmistetut alueisomeerit erotettiin ja vähemmän polaarinen alueisomeeri käytettiin * * · 35 substraattina vaiheessa i. ’ii-NMR (d6-DMSO) 6 13,3 (2H, br 115050 67 S), 11,8 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8.5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,6 - 7,2 (6H, m), 6.5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, br s), 1,6 (12H, m).
5 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,55; H
6,89; N 7,61. C52H71FN6017·2,8 H20 edellyttää: C 55,67; H 6,89; N 7,49 %.
Esimerkki 88 10 6-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2- f luorif enyyli) etyyliaminokarbonyyli) -5- (1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 27, paitsi että vaiheessa h valmistetut alueisomeerit 15 erotettiin ja polaarisempi alueisomeeri käytettiin substraattina vaiheessa i. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 11.5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 - 7,2 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, 20 m), 1,8 (3H, br s), 1,6 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana, todettu: C 55,27; H
7,03; N 7,49. C52H71FN6017·3,3 H20 edellyttää: C 55,22; H
: .·. 6,92; N 7,43 %.
25 Esimerkki 89 5-(2R-(lR-karboksietyyliaminokarbonyyli)pyrrolidi-nokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli) in-‘ * doli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä ·...’ 30 24, paitsi että vaiheessa h käytettiin 2R-(lR-bentsyyli- oksikarbonyylietyyliaminokarbonyyli)pyrrolidiinia lS-(3,5-.*, : dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyy- lietyyliamiinin sijasta. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 11,4 (1H, 2 x s), 9,0 - 7,0 (6H, m), 6,5 (1H, 2 x s), 4,5 ja 4,2 (2H, 2 V : 35 x m), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,1 - 1,5 (20H, m).
115050 68
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 54,22; H 7,28;
N 6,48. C36H53N5O10 *1,3 DCM*2,8 dioksaani edellyttää: C
54,29; H 7,33; N 6,53 %.
5 Esimerkki 90 5-(lS-(3 -kar boks i f eny y 1 i aminokar bony y 1 i) - 2 - f enyy -lietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokar-bonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 79, paitsi että substraattina käytettiin indoli-5,6-di- karboksyylihappoanhydridiä bentsimidatsoli-5,6-dikarbok-syylihappoanhydridin sijasta vaiheessa a. ^-NMR (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, br s), 10,2 ja 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8.5 (2H, m), 8,1 (1H, ra), 7,9 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,7 - 15 7,4 (8H, m), 7,1 ja 7,0 (1H, 2 x s), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 61,67; H 7,11; 20 N 7,90. C44H55N5O10· 2,5 H20 edellyttää: C 61,52; H 7,04; N 8,15 %.
*,· Esimerkki 91 5-(lR-( karboks imetyy 1 iaminokarbonyy 1 i) - 2 - f enyy 1 i -etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbo-25 nyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos » · 1 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä * · ,! 90, paitsi että substraattina käytettiin D-fenyylialanyy- * ' liglysiinin bentsyyliesteriä lS-(3-bentsyylioksikarbonyy- lifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta 30 vaiheessa a. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 11,4 (1H, 2 x s), 8,6 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,3 (1H, m), 7,8 ja 7,6 (1H, 2 x s), 7.5 - 7,1 (7H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,9 - 2,9 (6H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
• » • Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen v * 35 N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 52,75; H 7,77; 115050 69
N 7,52. C39H55N5O10·7,5 H20 edellyttää: C 52,81; H 7,73; N
7,89 %.
Esimerkki 92 5- (IS-(3,5-dimetyylisulfonyyliaminofenyyliamino-5 karbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alue-isomeerien seos a. IS-(3,5-dimetyylisulfonyyliaminofenyyliamino-karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini 10 Tämä valmistettiin useissa vaiheissa suorittamalla BOC-L-£enyylialaniinimetyyliesterille kytkentäreaktio 3,5-dinitroaniliinin kanssa käyttäen trimetyylialumiinia to-lueenissa ja sen jälkeen suorittamalla katalyyttinen hyd-raus, jolloin saatiin bis-aniliini. Käsiteltiin metaani- 15 sulfonihappoanhydridillä ja sen jälkeen poistettiin suojaus TFAtlla, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
b. 5-(IS-(3,5-dimetyylisulfonyyliaminofenyyliami-nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 20 alueisomeerien seos
Otsikon yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten ; esimerkin 24 vaiheessa h, paitsi että substraattina käy- • · '•t# tettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta lS-(3,5-di- : ·. bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli- .· ·. 25 etyyliamiinin sijasta. ’n-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, br s), 10,1 ja 10,0 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, dd), 8,3 (1H, m), 8,1 - :1 6,5 (14H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (6H, s), 3,5 - 3,0 (4H, m), * · ** 1 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Esimerkki 93 30 5-(IS-(3,5-ditrifluorimetyylisulfonyyliaminofenyy- • · « *...· liaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1- a : adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 a a alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • a a ‘ 35 92, paitsi että vaiheen a etenemisen aikana käytettiin a · * a 70 1 1 5050 trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä metaanisulfonihap-poanhydridin sijasta. Todettu: C 51,34; H 4,48; N 9,49. C3eH38F6N607S2.l,l H20 edellyttää: C 51,41; H 4,55; N 9,47 %. ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, br s), 10,1 (1H, 2 x s), 8,7 5 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,1 - 6,5 (14H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,7 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m). Esimerkki 94 5-(IS-(3,5-ditrifluorimetyylikarbonyyliaminofenyy-liaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (Ι-ΙΟ adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 92, paitsi että vaiheen a etenemisen aikana käytettiin trifluorietikkahappoanhydridiä metaanisulfonihappoanhyd-15 ridin sijasta, todettu: C 54,26; H 5,66; N 9,29.
C40H38F6N6°5*5 H2° edellyttää: C 54,13; H 5,46; N 9,47 %. XH-NMR (d5-DMSO) 6 11,5 (1H, br s), 11,4 (2H, br s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,1 - 6,5 (12H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 20 (6H, m).
Esimerkki 95 5-(lS-(3,5-di-tert-butyyliaminosulfonyylifenyyli- • aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 * · * , ·. 25 alueisomeerien seos » » a. IS-(3,5-di-tert-butyyliaminosulfonyylifenyyli- • · aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini Tämä valmistettiin useissa vaiheissa käyttäen lähtöaineena bentseeni-1,3-disulfonyylikloridia. Tämä nit-**.' 30 rattiin savuavalla rikkihapolla typpihapossa, jolloin saatiin 5-nitro-1,3-bis-sul f onihappo johdannainen. Tämä j muutettiin bis-sulfonyylikloridiyhdisteeksi fosforipenta- kloridilla ja sitten saatettiin reagoimaan tert-butyyli-• amiinin kanssa, jolloin saatiin bis-tert-butyylisulfon- V * 35 amidi. Hydrattiin, minkä jälkeen suoritettiin kytkentäre- * · I < · * 115050 71 aktio Z-L-fenyylialaniinin kanssa käyttäen PyBROP:a, jolloin saatiin otsikon yhdiste Z-suojattuna johdannaisena. Tämä muutettiin otsikon yhdisteeksi hydraamalla.
b. 5-(IS-(3,5-di-tert-butyyliaminosulfonyylifenyy-5 liaminokarbonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1- adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos
Otsikon yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa h, paitsi että substraattina käy-10 tettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta lS-(3,5-di- bentsyy1ioksikarbonyy1i fenyy1iaminokarbonyy1i)-2-fenyy1i-etyyliamiinin sijasta. Todettu: C 54,39; H 6,22; N 8,07. C44H56N6°7S212 DCM·0,3 etyyliasetaatti edellyttää: C 54,44; H 6,04; N 8,07 %. ^-NMR (d6-DMSO) δ 11,4 (2H, m), 8,7 (1H, 15 m), 8,4 - 6,5 (15H, m), 5,4 (1H, m), 3,1 - 2,6 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m), 1,1 (18H, m). Esimerkki 96 5- (IS- (3, 5-diaminosulfonyylifenyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-20 tyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos
Esimerkin 95 yhdistettä (30 mg, 0,36 mmol) käsi- 1' it teltiin trifluorietikkahapolla (1 ml) ja annettiin se- ; \ koittua 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin .· ·. 25 haihduttamalla ja sen jälkeen jäännöstä atseotropoitiin « · tolueenin kanssa (3 x 1 ml). Sen jälkeen se otettiin tai- • · i ; teen dikloorimetaaniin (2 ml) ja muodostunut jäljelle jää- • · nyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin dietyy- lieetterillä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin otsikon 30 yhdiste (21 mg), ^-NMR (d6-DMS0) δ 11,8 (1H, br s), 11,4
• 1 I
(2H, m), 8,7 (1H, m), 8,4 - 6,5 (16H, m), 4,8 (1H, m), .1. : 3,1 - 2,6 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
• · • · • « · • · ·
I 4 • I
» 1 a · » 115050 72
Esimerkki 97 5- (IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaa-nimetyyliaminokarbonyyli)indoli 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 84, paitsi että vaiheessa b käytettiin indoli-5,6-dikar-boksyylihappoanhydridiä bentsimidatsoli-5,6-dikarboksyy-lihappoanhydridin sijasta. Anhydridin avaamisvaiheen jälkeen muodostuneiden alueisomeerien seos erotettiin kroma-10 tografiällä (silika, 5 % metanolia ja 95 % dikloorimetaa-nia) ja polaarisempi alueisomeeri käytettiin seuraavassa kytkentäreaktiossa 1-adamantaanimetyyliamiinin kanssa ja suojauksen poistossa. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, 15 t), 7,7 (1H, s), 7,5 - 7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s) .
Esimerkki 98 6- (IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)- 20 2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-5-(l-adamantaa- nimetyyliaminokarbonyyli)indoli : , j Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 97, paitsi että seuraaviin reaktioihin käytettiin subst- .1 raattina vähemmän polaarista alueisomeeriä anhydridin * · .1·[ 25 avaamisen jälkeen. ^-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,3 *' (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, » · t) , 7,9 (1H, s), 7,5 - 7,0 (6H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, ’1 1 m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
* f » • « ! » • » • · » » ♦ •
I » I
• 5 · • i • • t · > · t t
I I I
• · · « · 1 • » > · 1 115050 73
Esimerkki 99 5- (IS- (3-tr i f luor iase tyy 1 iaminosul f onyy 1 i f enyy 1 i -aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 5 alueisomeerien seos a. lS-(3-trifluoriasetyyliaminosulfonyylifenyyli-aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini Tämä valmistettiin useissa vaiheissa käyttäen lähtöaineena nitrobentseeni-3-sulfonyylikloridia. Tämä muu-10 tettiin sulfonamidiksi käyttäen ammoniakkia bentseenissä.
Trifluorietikkahappoanhydridiä käytettiin trifluoriase-tyyliryhmän lisäämiseksi sulfonamidiin. Nitroryhmä pelkistettiin katalyyttisellä hydrauksella aminofunktionaa-lisuudeksi ja tämä aine liitettiin BOC-L-fenyylialaniiniin 15 käyttäen PyBROP-menetelmää. BOC-ryhmän poisto ai kaansaatiin trifluorietikkahapolla.
b. 5-(IS-(3,5-di-tert-butyyliaminosulfonyylifenyy-li aminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli ) -6- (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 20 alueisomeerien seos
Otsikon yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten ; ,· esimerkissä 24, paitsi että substraattina käytettiin : edellä esitetyn vaiheen a tuotetta IS-(3,5-dibentsyyliok- ; ·. sikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin " / 25 sijasta. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1,5H, m), 10,5 - 9,8 (1,5H, m), 8,5 - 7,0 (14H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, m), 1,5 • : (6H, m).
Esimerkki 100 ,,,Γ 30 5-(lS-(3-tetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)indoli * » · Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä
* · I * I
83, paitsi että substraattina käytettiin indoli-5,6-di-v · 35 karboksyylihappoanhydridiä bentsimidatsoli-5,6-dikarbok- * » 115050 74 syylihappoanhydridin sijasta. Anhydridin avaamisvaiheen jälkeen muodostuneiden alueisomeerien seos erotettiin kromatografialla (silika, 5 % metanolia ja 95 % dikloori-metaania) ja polaarisempi alueisomeeri käytettiin seuraa-5 vassa kytkentäreaktiossa 1-adamantaanimetyyliamiinin kanssa.
Yhdiste erotettiin ja tutkittiin ammoniumsuolanaan. Todettu: C 64,58; H 6,51; N 18,01. C37H41N903 · 1,5 H20 edellyttää: C 64,71; H 6,46; N 18,35 %, XH-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 10 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,5 (1H, t), 7,9 (1H, d), 7,7 (2H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 - 7,2 (7H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Esimerkki 101 15 6- (IS-(3-tetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 100, paitsi että substraattina seuraavia reaktioita varten 20 käytettiin vähemmän polaarista alueisomeeriä anhydridin avaamisen jälkeen. Todettu: C 64,74; H 6,46; N 18,07.
C3vH41N903· 1,5 H20 edellyttää: C 64,71; H 6,46; N 18,35 %, XH-^ NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), ; . 8,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 7,9 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,5 ·.* 25 (1H, t), 7,4 - 7,2 (7H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), / 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Esimerkki 102 5-(IS-(3-trifluorimetyylisulfonyyliaminofenyyli-aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-30 adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos .·, : Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä • ! > 93, paitsi että vaiheen a etenemisen aikana käytettiin 3- • *
nitroaniliinia 3,5-dinitroaniliinin sijasta. Todettu: C
v : 35 61,42; H 5,58; N 9,65. C37H3gF3N505S edellyttää: C 61,57; H
* t * • t * » 115050 75 5,31; N 9,70 %. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 11,7 (1H, br s), 11,5 (1H, s), 10,1 ja 10,0 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,9 ja 7,8 (1H, 2 x s), 7,8 (1H, ra), 7,5 (1H, m), 7,4 (6H, m), 7,2 - 7,0 (2H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, 2 5 x s), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Esimerkki 103 5- (IS- (3,5-dihydroksi-N- (metyyli )aminokarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -β-ΙΟ (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 24, paitsi että vaiheen h aikana käytettiin lS-(3,5-di-bentsyylioksi-N-(metyyli )aminokarbonyylifenyyliaminokar-15 bonyyli )-2-fenyylietyyliamiinia lS-( 3, 5-dibentsyylioksi-karbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä tämän vaiheen aikana muodostuneiden alueisomeerien seosta erotettu. XH-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, dd), 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, s), 7,9 20 ja 7,7 (1H, 2 x s), 7,6 - 6,5 (9H, m), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,7 (10H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
> h
Esimerkki 104 • · · : ·. 5-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-
• I
*t 25 2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(l-adamantaanimetyyli- • · ! aminokarbonyyli)indoli
1 I
• · ; ; Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä » « ’ 97, paitsi että vaiheessa a käytettiin L-fenyylialaniinia L-2-fluorifenyylialaniinin sijasta ja alueisomeereit ero-. 30 tettiin juuri ennen viimeistä suojauksen poistoa pylväs- kromatografiällä (silika, 75 % dikloorimetaania, 25 % : etyyliasetaattia). Vähemmän polaarinen alueisomeeri muu- itti; tettiin tämä esimerkin yhdisteeksi. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,7 (1H, V : 35 s), 7,5 (1H, t), 7,4 - 7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, • · • · » 115050 76 m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
5 Esimerkki 105 6-(IS-(3,5-ditetratsolyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-f enyylietyyliaminokarbonyyli )-5-( 1-adamantaanimetyyli-aminokarbonyyli)indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 104, paitsi että polaarisempi alueisomeeri, joka oli eristetty, kun alueisomeerit erotettiin, muutettiin otsikon yhdisteeksi. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 - 7,0 (6H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 15 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 106 5 - (IS-(3,5-di-(cis-4-fenyyli-3,5-dioksasyklohek-20 saanioksikarbonyyli) fenyyliaminokarbonyyli)-2-f enyylietyyliaminokarbonyyli )-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbo-’ nyyli)indoli " Esimerkin 24 tuote (100 mg, 0,15 mmol) ja cis-4- : *. fenyyli-3,5-dioksasykloheksanoli (54 mg, 0,3 mmol) liuo- . ·, 25 tettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja lisättiin DCCIrä (69 » · ! mg, 0,3 mmol) ja sen jälkeen DMAPra. Seosta sekoitettiin I yön yli huoneenlämpötilassa ja suodatettiin muodostuneen DCU:n poistamiseksi. Haihdutettiin ja sen jälkeen suoritettiin pylväskromatografointi (silika, 50 % etyyliase-30 taattia ja 50 % dikloorimetaania) ja sitten trituroitiin • » » heksaanilla ja etanolilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste : värittömänä kiinteänä aineena (36 mg), 1H-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,9 (2H, m), 8,8 (1H, d), 8,4 • (2H, m), 7,8 - 6,5 (19H, m), 5,7 (2H, s), 5,0 (2H, s), 4,8 V : 35 (1H, m), 4,3 (8H, q), 3,5 - 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
115050 77
Esimerkki 107 5-(IS-(3,5-di-(5-indanoloksikarbonyyli)fenyyliami-nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)indoli 5 Tämä aine valmistettiin oleellisesti kuten esimer kissä 106, paitsi että käytettiin 5-indanolia cis-4-fe-nyyli-3,5-dioksasykloheksanolin sijasta. Todettu: C 73,48;
H 6,22; N 6,17. C56H54N407 edellyttää: C 73,52; H 6,19; N
6,12 %, 1H-NMR (d6-DMS0) δ 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,0 10 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, t), 7,8 (1H, d), 7,7 - 6,5 (15H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,8 (4H, m), 2,5 (12H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Esimerkki 108 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-15 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yylimetyyliaminokarbonyyli)indoli a. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli ) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) indoli-6-kar-boksyy1ihappo 20 Indoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridi (1,87 g, 10,0 mmol) ja lS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyli- aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiini (4,96 g, 9,8 mmol) ;* liuotettiin asetonitriiliin (100 ml) ja sekoitettiin ja : *, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyt- • · ’· / 25 tämisen jälkeen muodostui keltainen kiteinen aine, joka • · ‘ ! erotettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja ;;; kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,25 g). Tämä • ’ oli pääasiassa otsikossa ilmoitettua alueisomeeriä. Emä- liuoksista saatiin haihduttamisen jälkeen pääasiassa tois-.,!!* 30 ta alueisomeeriä. Tätä ei käytetty edelleen tässä ι.,.ί esimerkissä.
115050 78 b. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-atsa-bisyklo[2.2.2]okt-3-yylimetyyliaminokarbonyyli) indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 79 5 vaiheessa b, paitsi että käytettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta esimerkin 79 vaiheen a tuotteen sijasta ja 1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yylimetyyliamiinia 1-adamantaa-nimetyyliamiinin sijasta.
c. 5-(1-8-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- 10 fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(l-atsabisyklo[2.2.2]okt- 3-yylimetyyliaminokarbonyyli)indoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa i, paitsi että substraattina käytettiin edellä vaiheessa b valmistettua dibentsyyliesteriä esimerkin 24 15 vaiheen h tuotteen sijasta. XH-NMR (d6-DMSO) 6 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, 2 x s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, m), 7,7 - 6,5 (9H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,7 (10H, m), 2,4 - 1,5 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 20 N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,61; H 6,70; N 9,40. C42H52N6012 edellyttää: C 55,74; H 6,68; N 9,29 %.
,· Esimerkki 109 • · j‘. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- : . nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(4-hydroksisykloheksaanime- • · ,· 25 tyyliaminokarbonyyli)indoli, isomeeri 1 (ei tiedetä, onko • * '! hydroksiryhmä cis- vai trans-asemassa metyyliaminokar- • * bonyyliryhmään nähden) * i ’· ’ Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 108, paitsi että vaiheessa b käytettiin 4-bentsyylioksi-30 sykloheksaanimetyyliamiinia 1-atsabisyklo [2.2.2]okt-3-yy- I t « :.,,ί limetyyliamiinin sijasta ja cis- ja trans-isomeerit ero- .·. : tettiin, mutta ei määritetty vaiheen b lopussa, jolloin • I · ',1 vähemmän polaarinen isomeeri käytettiin tässä esimerkissä, 1H-NMR (d6-DMS0) δ 10,3 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, t), : 35 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 - 7,2 (7H, m), 6,5 (1H, s), *...· 4,8 (1H, m), 3,7 - 2,7 (5H, m), 1,5 ja 1,4 (9H, m).
115050 79
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 53,29; H
7,02; N 8,12. C48H68N6018·3,1 H20 edellyttää: C 52,93; H 7,03; N 7,71 %.
5 Esimerkki 110 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(4-hydroksisykloheksaanime-tyyliaminokarbonyyli)indoli, isomeeri 2 (ei tiedetä, onko hydroksiryhmä cis- vai trans-asemassa metyyliaminokar-10 bonyyliryhmään nähden) Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 109, paitsi että substraattina vaiheessa c käytettiin vaiheessa b erotettua polaarisempaa isomeeriä vähemmän polaarisen aineen sijasta. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 10,2 (1H, s), 15 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 - 7,2 (7H, ra), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 - 3,0 (5H, m), 1,7 - 1,0 (9H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 51,93; H
20 6,87; N 8,01. C48H68N6018·4,8 H20 edellyttää: C 52,28; H 7,08; N 7,67 %.
Esimerkki 111 5-(lS-(3,5 - dikarboks i f enyy 1 i aminokar bonyy 1 i) - 2 - f e -nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino- * · 1 2 3 4 5 6 karbonyyli)-2-metyylibentsimidatsoli • · a. 2-metyylibentsimidatsoli-5,6-dikarboksyylihap- 2 > 1 · 3 poanhydridi * · 4 ' Tämä valmistettiin useissa vaiheissa 3,4-dimetok- 5 sikarbonyyliasetanilidista nitraamalla savuavan typpihapon 6 kanssa ja sen jälkeen käsittelemällä rikkihapolla t i i asetyyliryhmän poistamiseksi selektiivisesti. Suoritettiin : katalyyttinen hydraus ja sen jälkeen käsiteltiin kuumalla etikkahapolla, jolloin saatiin bentsimidatsolirunko. Saip- • puoitiin ja sen jälkeen muodostettiin anhydridi kuumenta- V * 35 maila dihappoa, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
• · » · * 115050 80 b. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -2-metyyli-bent s imidat soli - 6 -karboksyy 1 ihappo Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 108 5 vaiheessa a, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta indoli-5,6-dikarboksyylihappo-anhydridin sijasta. Erotettu suodos oli puhdasta karboksyy lihappoa.
c. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami-10 nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada- mantaanimetyyliaminokarbonyyli)-2-metyylibentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 108 vaiheessa b, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitetyn vaiheen b tuotetta esimerkin 108 vaiheen a tuot-15 teen sijasta.
d. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)-2-metyylibentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 108 20 vaiheessa c, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitetyn vaiheen c tuotetta esimerkin 108 vaiheen b tuot- teen sijasta. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 10,2 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, br s), 7,4 ; \ (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, ! ·! 25 m), 2,5 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
• · ‘ ! Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • ·
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,75; H
♦ · v 1 7,05; N 8,62. C52H73N701V·3 H20 edellyttää: C 55,65; H 7,10; N 8,74 %.
4 · · • » t · • 1 1 • « • i » 1 · • » » » t · « I « • · I · t * · » » » · 115050 81
Esimerkki 112 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-4-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli, alueisomeeri 1 (alueisomeerin 5 järjestys epävarma) a. Bentsimidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoanhydridi Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 111 vaiheessa a, paitsi että käytettiin 3,4-dimetoksikarbonyy-li-2-nitroaniliinia 3,4-dimetoksikarbonyyli-6-nitroanilii-10 nin sijasta ja käytettiin muurahaishappoa etikkahapon si jasta toisen renkaan muodostuksen aikana. 3,4-dimetoksi-karbonyyli-2-nitroaniliini erotettiin vähäisempänä tuotteena esimerkin 111 vaiheessa a kuvatun hydrauksen aikana.
b. 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- 15 fenyylietyyliaminokarbonyyli)-4-(1-adamantaanimetyyliami- nokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 111 vaiheissa b - d on kuvattu, paitsi että vaiheessa b käytettiin bentsimidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoanhydridiä 20 bentsimidatsoli-5,6-dikarboksyylihappoanhydridin sijasta.
Näiden reaktioiden etenemisen aikaan muodostuneet kaksi | alueisomeeriä erotettiin vaiheen c lopussa pylväskromato- grafialla (silika, 5 % metanolia ja 95 % dikloorimetaa- ; .·, nia), jolloin vähemmän polaarinen alueisomeeri otettiin • * ·
25 talteen ja nimettiin tämän esimerkin yhdisteeksi. ^-NMR
(d6-DMS0) 6 13,0 (1H, br s), 10,5 (2H, m), 8,6 (4H, m), • > · 8,2 (1H, s), 7,9 - 7,1 (7H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 (1H, m), : 3,6 - 3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
,, * 30 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,29; H
6,98; N 8,93. C51H71N7017♦ 3 H20 edellyttää: C 55,28; H 7,00; .·! : N 8,85 %.
• « · • i » · » * · · » · I * » 115050 82
Esimerkki 113 4- (IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli, alueisomeeri 2 (alueisomeerin 5 järjestys epävarma)
Aine valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 112, paitsi että kromatografian jälkeen erotettu polaari-sempi alueisomeeri käytettiin viimeisessä suojauksenpois-tovaiheessa, ^-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,7 ja 10 9,5 (1H, 2 x s), 8,6 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, br s), 7.4 (1H, m), 7,3 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,22; H
15 7,00; N 9,03. C51HnN7017·2 H20 edellyttää: C 56,18; H 6,93; N 8,99 %.
Esimerkki 114 5- (IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino- 20 karbonyyli)-2-n-butyylibentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä : 111, paitsi että vaiheessa a käytettiin n-pentaanihappoa ;·. etikkahapon sijasta, 1H-NMR (d6-DMS0) 6 13,0 (3H, m), 10,2 • 1 · j ·. (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, 25 s), 7,8 (1H, br s), 7,3 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3.5 - 2,7 (6H, m), 1,8 - 1,3 (19H, m), 0,9 (3H, t).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen v 1 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 57,39; H
7,62; N 8,59. C55H79N7017·2 H20 edellyttää: C 57,63; H 7,30; 30 N 8,55 %.
• I
» 1 » • · • ( » t 1 f * t 115050 83
Esimerkki 115 2-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-3-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-5-aminonaftaleeni, alueisomeeri 1 (regioiso-5 meriä määräämättä) Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheissa g - i, paitsi että substraattina käytettiin 5-nitronaftaleeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli- 5,6-dikarboksyylihappoanhydridin sijasta. Toiseksi vii-10 meisessä vaiheessa erotettu vähemmän polaarinen alueisomeeri käytettiin tämän esimerkin yhdisteen valmistukseen. Viimeisessä suojauksen poistossa myös nitroryhmä pelkistyi, ^-NMR (d6-DMSO) 6 13,5 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, d), 8,0 - 6,8 15 (10H, m), 5,7 (2H, br s), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,9 - 1,5 (15H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 56,90; H
7,14; N 7,42. C54H74N7017*3,3 H20 edellyttää: C 56,94; H 7,14; 20 N 7,38 %.
Esimerkki 116 ; 3-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- ; nyylietyyliaminokarbonyyli)-2-(1-adamantaanimetyyliamino-
• < I
! karbonyyli)-5-aminonaftaleeni, alueisomeeri 2 (päinvas- • · ';,,' 25 täinen regioisomeria kuin esimerkissä 115) • · f Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 115, paitsi että polaarisempi alueisomeeri käytettiin V · viimeisessä vaiheessa. 1H-NMR (d6-DMS0) δ 13,5 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, m), 8,2 -30 6,8 (10H, m), 5,9 (2H, br s), 4,8 (1H, m), 3,5 - 2,8 (4H, m), 1,8 - 1,5 (15H, m).
• > » . Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen # · * • * #
’ I di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 51,21; H
I I · > » 7,26; N 6,76. C54H74N7017· 10 H20 edellyttää: C 51,51; H 7,52; 35 n 6,67 %.
i I 1 I « I 4 115050 84
Esimerkki 117 5- (IS- (3,5-diaminokarbonyylifenyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(3,5-diamino-karbonyy 1 i f enyy 1 iaminokarbonyy 1 i ) - 2 - f enyy 1 ietyy 1 iami inia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä viimeistä suojauksen 10 poistoa tarvittu. Todettu: C 54,67; H 5,72; N 12,58.
C37H39N705*2,2 CH2C12*1,8 DMF edellyttää: C 54,65; H 5,76; N 12,78 %. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (2H, m), 8,1 - 7,9 (5H, m), 7,4 - 7,1 (8H, m), 4,8 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, m), 15 1,8 (3H, s), 1,4 (6H, m), 1,3 (6H, m).
Esimerkki 118 5- (IS- (3,5-dihydroksi-iminometyleenifenyyliamino-kar bonyy li) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli 20 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin IS-(3,5-dihydroksi-: iminometyleenifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamii- l t nia IS- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbon- : ·. yyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta eikä viimeistä suo-
25 jauksen poistoa tarvittu. Todettu: C 63,18; H 6,18; N
:* 14,01. C37H39N705*2,3 H20 edellyttää: C 63,25; H 6,25; N
13,95 %. ^-NMR (d6-DMS0) δ 12,8 (1H, br s), 11,3 (2H, s), '· : 10,0 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,1 (4H, m), 7,9 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,3 (5H, m), 7,2 (1H, 30 m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,1 - 2,8 (3H, m), 1,8 (3H, ·...· s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
• · • * i • · » IMU t · » » « * · 85 115050
Esimerkki 119 5- (IS- (3,5-dihydroksimetyylif enyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-tyy1iaminokarbonyyli)bentsimidatsoii 5 a. 5-(lS-(3,5-dihydroksimetyylifenyyliaminokarbo- nyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamant aani-metyyl iaminokarbonyyl i) bents imi dat so 1 idiasetoks ikarbonaa t -t i johdannainen Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 79, paitsi että käytettiin IS-(3,5-dihydroksimetyylife- nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin diasetoksi-karbonaattijohdannaista IS- (3-bentsyylioksikarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta vaiheessa a.
15 b. 5-(lS-(3,5-dihydroksimetyylifenyyliaminokarbo- nyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantääninä tyyl iaminokarbonyyl i )bentsimidatsoli
Edellä esitetyn vaiheen a tuote (1,91 g, 2,5 mmol) liuotettiin metanoliin (210 ml) ja käsiteltiin l-%:isella 20 kaliumkarbonaatin vesiliuoksella (105 ml). Sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen metanoli poistettiin haihduttamalla ja saatua kiinteää ainetta uutettiin etyyliasetaatilla.
; ^ Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, ; *, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ot- , ·, 25 sikon yhdiste. Todettu: C 69,69; H 6,61; N 11,19.
: C37H41N508 edellyttää: C 69,90; H 6,50; N 11,02 %. XH-NMR
(d6-DMS0) δ 12,8 (1H, br s), 9,8 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, s), 5,2 (2H, t), 4,7 (1H, m), il’ 30 4,5 (4H, d), 3,3 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
< * 115050 86
Esimerkki 120 5- (IS- (3,5-vetykarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)bentsimidatsoli 5 Esimerkin 119 yhdiste hapetettiin käsittelemällä oksalyylikloridilla DMS0:ssa ja trietyyliamiinilla käyttäen dikloorimetaania liuottimena, minkä jälkeen suoritettiin Swern-hapetusmenettely 45 %:n saannolla. Todettu: C 67,23; H 6,08; N 10,41. C37H37N505· 1,7 H20 edellyttää: C 10 67,13; H 6,15; N 10,58 %. XH-NMR (d6-DMS0) 6 12,8 (1H, br s), 10,3 (1H, s), 10,1 (2H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,3 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
15 Esimerkki 121 5-(lS- (3,5-di-t-butyylikarbonyylioksimetyylioksi-karbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamino-karbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bents-ofuraani, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos 20 a. 3,4-dimetoksikarbonyyli-2-jodifenoli 4-hydroksiftaalihapon dimetyyliesteri (4,20 g, 20 : .· mmol) liuotettiin trifliinihappoon (15 g, 100 mmol) ja : ^ jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin annoksittain N-jodi- : . sukkinimidiä (4,5 g, 20 mmol) ja sekoitettiin huoneenläm- < « 115050 87 kaasuja argonilla 15 minuutin ajan. Lisättiin kupari(I)-jodidia (152 mg, 0,8 mmol) ja sen jälkeen bis-trifenyyli-fosfiinipalladiumdikloridia (564 mg, 0,8 mmol). Reaktio-seosta sekoitettiin 60 °C:ssa yön yli argonatmosfäärissä.
5 Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja saatu öljy liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin ja pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahappoliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja vietiin lyhyen silikakolonnin läpi, jolloin saa-10 tiin otsikon yhdiste.
c. Bentsofuraani-5,6-dikarboksyylihappoanhydridi Tämä valmistettiin vaiheen b tuotteesta useissa vaiheissa käsittelemällä vetyfluoridi/pyridiinikompleksi-11a piiryhmän poistamiseksi ja sen jälkeen saippuoimalla 15 dihapon muodostamiseksi. Anhydridirenkaan muodostus tapahtui kuumentamalla dihappo suunnilleen 100 °C:seen.
d. 6- (1-adamantaanimetyyliaxninokarbonyyli)bentsofuraani-5-karboksyylihappo, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos 20 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa g, paitsi että substraattina käytettiin bentso-furaani-5,6-dikarboksyylihappoanhydridiä indoli-5,6-di-karboksyylihappoanhydridin sijasta.
e. 5-(IS-(3,5-di-t-butyylikarbonyylioksimetyyliok-25 sikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamino- karbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bents- ♦ ; ofuraani, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa h, paitsi että käytettiin 6-(1-adamantaanime-30 tyyliaminokarbonyyli)bentsofuraani-5-karboksyylihappoa 6-*...: (1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli )indoli-5-karboksyy- .·. : lihapon sijasta ja lS-(3,5-di-t-butyylikarbonyylioksime- tyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyy- • · . liamiinia käytettiin IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylife- ·.' * 35 nyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta.
115050 88
Alueisomeerejä ei yritetty erottaa tässä vaiheessa. ’n-NMR (d6-DMS0) 6 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,2 (2H, m), 7,9 (1H, 2 x s), 7,3 (5H, m), 7,1 (2H, m), 6,0 (4H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, 5 m), 1,4 - 1,3 (15H, m), 1,2 (18H, s).
Esimerkki 122 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)bentsofuraani, asemien 5 ja 6 alueisomeerien 10 seos a. 5-(IS-(3,5-diallyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli ) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsofuraani, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos 15 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 121, paitsi että vaiheessa e käytettiin lS-(3,5-diallyy-1 i oks i karbonyy 1 i f enyy 1 i am i noka rbonyy 1 i ) - 2 - f enyy 1 i e t yy 1 i -amiinia IS-(3,5-di-t-butyylikarbonyylioksimetyylioksikar-bonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin si-20 jasta.
b. 5-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliami- • nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-ada- j'. mantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsofuraani ; \ Edellä esitetyn vaiheen a tuote de-esteröitiin kä- , ·, 25 sittelemällä dietyyliamiinilla THF:ssa palladiumtetrakis- ! trifenyylifosfiinin läsnä ollessa. Tuote erotettiin aluksi I bis-dietyyliamiinisuolana. ^-NMR (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,4 (3H, m), 8,1 (2H, m), 7,9 (1H, 2 x s), 7,4 - 7,1 (6H, m), 7,0 (1H, m), 4,7 (1H, m), ..30 3,4 (1H, m), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
: Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
,,,,· di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 69,29; H
6,05; N 5,86. C52H71N5018 edellyttää: C 69,45; H 5,97; N
V : 35 6,07 %.
• · B9 115°50
Esimerkki 123 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)-2,3-dihydrobentsofuraani, asemien 5 ja 6 alu-5 eisomeerien seos Tämä valmistettiin hydraamalla esimerkin 122 yhdisteen dibentsyyliesteri käyttäen 10-%:ista palladiumia puuhiilellä katalyyttinä. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 10,1 (1H, 2 x s), 8,8 ja 8,7 (1H, m), 8,5 (2H, m), 8,2 (2H, m), 7,5 -10 7,2 (6H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (1H, m), 4,6 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,84; H
15 6,99; N 6,61. C52H73N50ie*3,0 H20 edellyttää: C 56,16; H 7,18; N 6,30 %.
Esimerkki 124 5- (IS-(3,5-dimetoksikarbonyylifenyyliaminokarbo-nyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani-20 metyyliaminokarbonyyli)bentsofuraani Tämä valmistettiin käsittelemällä esimerkin 121 yhdistettä ammoniakilla metanolissa, ^-NMR (d6-DMS0) 6 10,2 (1H, m), 8,9 (1H, m), 8,8 (2H, s), 8,2 (2H, m), 8,0 ·. (1H, s), 7,9 (1H, 2 x s), 7,4 - 7,0 (7H, m), 4,7 (1H, m), 25 3,9 (6H, s), 3,4 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), : 1,4 (6H, s).
Esimerkki 125 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6-(1-adamantaanimetyyliamino-. 30 karbonyyli)bentsotiofeeni, asemien 5 ja 6 alueisomeerien ...: seos : a. Bentsotiofeeni-5,6-dikarboksyylihappoanhydridi .ii>; Tämä valmistettiin useissa vaiheissa käyttäen läh- . töaineena 3-metyyli-2-karboksitiofeeniä. Esteröitiin ja
1 I I
V * 35 suoritettiin allyylibromaus, jolloin saatiin aine, jota » | * · » · # 90 115050 käsiteltiin 4-tolueenisulfonihapon natriumsuolalla, jolloin saatiin 3-tolueenisulfonyylimetyyli-2-metoksikarbo-nyylitiofeeni. Metyyliesteri pelkistettiin superhydridillä ja saatu alkoholi hapetettiin aldehydiksi käyttäen PDCrtä.
5 Suoritettiin sykloadditio dimetyylifumaraatin kanssa käyttäen kalium-t-butoksidia emäksenä, jolloin saatiin bentso-tiofeeni-5,6-dikarboksyylihappo. Tämä muutettiin otsikon yhdisteeksi käsittelemällä etikkahappoanhydridillä.
b. 5-(IS-(3,5-di-t-butyylioksikarbonyylifenyyli- 10 aminokarbonyyli) - 2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6-(1- adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsotiofeeni Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 121 vaiheissa d ja e, paitsi että vaiheessa d käytettiin bent-sotiofeeni-5,6-dikarboksyylihappoanhydridiä bentsofuraani-15 5,6-dikarboksyylihappoanhydridin sijasta ja lS-(3,5-di-t- butyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyyli-etyyliamiinia käytettiin vaiheessa e lS-(3,5-di-t-butyyli-karbonyylioksimetyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyy-li)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta.
20 c. 5-(lS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)bentsotiofeeni :·... Vaiheen b tuotetta käsiteltiin trifluorietikkaha- *. polla 2 tunnin ajan. Haihtuva aine poistettiin haihdutte- I i ! * , 25 maila ja jäännöstä atseotropoitiin useita kertoja dietyy- * « ! lieetterin kanssa, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdiste.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, m), 8,7 (2H, m), 8,4 (1H, m), 8,3 (2H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,5 - 7,0 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,3 - 2,9 ...T 30 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
·...· Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen : di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
• · • · · 115050 91
Esimerkki 126 (±) -6- (IS- (3,5 - dikarboksi f enyy 1 iaminokarbonyy 1 i )-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-atsabentsimidatsoli 5 a. (± ) -N-l, 5-di-t-butyylioksikarbonyyli-6-karboksi- 4,5,6,7-tetrahydro-5-atsabentsimidatsoli Tämä valmistettiin käsittelemällä D/L-histidiiniä vesipitoisella formaldehydillä käyttäen tavanomaisia Pic-tet-Spengler-olosuhteita. Tuotetta käsiteltiin BOC-anhyd-10 ridillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
b. (±)-N-l,5-di-t-butyylioksikarbonyyli-6-(IS-(3,5-dibent syy1ioksikarbonyy1i fenyy1iaminokarbonyy1i)-2-fenyy-lietyyliaminokarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-atsabentsi-midatsoli 15 Tämä valmistettiin käsittelemällä vaiheen a tuo tetta yhdellä ekvivalentilla lS-(3,5-dibentsyylioksikar-bonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia ja 1,2 ekvivalentilla DCCI:ä. Tuote erotettiin suodattamalla, haihduttamalla ja pylväskromatografialla (silika, 20 etyyliasetaatti:DCM, 1:2).
c. (±)-6-(IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyy- ',· liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -5- (1-
« I
;·, adamantaanimetyyliaminokarbonyyli) -4,5,6,7-tetrahydro-5- atsabentsimidatsoli * 25 Tämä valmistettiin käsittelemällä vaiheen b tuo tetta TFA:lla ja sitten yhdellä ekvivalentilla 1-adaman-taanimetyyli-isosyanaattia DMAP:n läsnä ollessa. Kun reak- » tioseosta oli sekoitettu yön yli, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin (silika, asetoni:tolueeni, ;* 30 1:2). Polaarisin tuote oli otsikon yhdiste.
t • · • · « * I *
* I I
* · ·
I I
» · » I > 115050 92 d. (±)-6-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyy- li)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-5-(1-adamantaanime-tyy 1 iaminokarbonyy 11)-4,5,6,7 -1 e t r ahydr o - 5 - at sabent s imi -datsoli 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 24 vaiheessa i, paitsi että substraattina käytettiin edellä valmistettua dibentsyyliesteriä esimerkin 24 vaiheen h tuotteen sijasta. ^-NMR (d6-DMSO) δ 10,3 (1H, m), 8,4 (2H, m), 8,2 (1H, s), 8,0 - 7,7 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (6H, 10 m), 6,5 (1H, m), 5,1 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 3,3 - 2,8 (6H, m), 1,8 (3H, m), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 53,86; H
7,40; N 9,53. C50H74N8O17·3,5 H20 edellyttää: C 53,91; H 7,28; 15 N 9,98 %.
Esimerkki 127 5-(IS-(2-kloori-5-karboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanimetyyli-aminokarbonyyli)bentsimidatsoli 20 Tämä valmistettiin kuten esimerkissä 25, paitsi että vaiheessa d käytettiin lS-(2-kloori-5-bentsyylioksi-j karbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinia IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-
I I
2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(2-kloori-5-bentsyyli-/ 25 oksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyli- ' amiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio BOC-L- ** fenyylialaniinille 2-kloori-5-bentsyylioksikarbonyyliani- liinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. XH-NMR (d6-DMS0) δ 13,2 (1H, . Γ 30 br s), 12,8 (1H, br s), 10,0 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 - 7,6 (3H, m), 7,4 - 7,1 (6H, ,·! ; m), 4,8 (1H, m), 3,4 (1H, m), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), • 1 » ,1 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
, Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen V · 35 N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 58,33; H 6,49; • » > > 115050 93
N 9,09. C43H53ClN6O10«2,3 H20 edellyttää: C 58,01; H 6,51; N
9,44 %.
Esimerkki 128 5- (lS-(3-trifluoriasetyyliaminosulfonyylifenyyli-5 aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1- adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 99, paitsi että vaiheessa b käytettiin esimerkin 25 vaiheen c tuotetta esimerkin 24 vaiheen g tuotteen sijasta.
10 Todettu: C 55,01; H 5,27; N 10,33. C37H37F3N606S· 2,3 H20 edellyttää: C 58,01; H 6,51; N 9,44 %. ’n-NMR (d6-DMS0) δ 10,1 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,5 (5H, m), 8,0 - 7,0 (10H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
15 Esimerkki 129 5-(3S-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-2-karbonyyli ) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 20 79, paitsi että substraattina käytettiin 3S-(3,5-dibent- syylioksifenyyliaminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisoki-noliinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyyli f enyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta vaiheessa a. 3S-*. (3,5-dibentsyylioksifenyyliaminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tet- / 25 rahydroisokinoliini valmistettiin suorittamalla kytkentä- reaktio B0C-3S-karboksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinille ; ja 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinille PyBROP:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha-polla, 1H-NMR (d6-DMS0) 6 13,0 (3H, br s), 11,5 ja 10,0 30 (1H, 2 x s), 9,0 - 7,0 (UH, m), 5,4 (1H, m), 4,8 - 4,2 (2H, m), 3,5 - 2,8 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 .·! : (6H, m).
* * · ’m‘. Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen • ·
, di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 55,51; H
II· v ' 35 6,89; N 8,80. C52H71N7017-3,2 H20 edellyttää: C 55,85; H 6,94; N 8,73 %.
115050 94
Esimerkki 130 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (2-naftaleenimetyyliamino-karbonyyli)bentsimidatsoli 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin IS-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-f enyy lie tyyli-amiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbo-nyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta ja vaiheessa b käy- 10 tettiin 2-naftaleenimetyyliamiinia 1-adamantaanimetyyli-amiinin sijasta. 1H-NMR (d6-DMS0) 6 12,9 (1H, br s), 10,1 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (4H, m), 7,4 (8H, m), 4,8 (3H, m), 3,0 (2H, m).
15 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen
di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 54,92; H
6,35; N 8,95. C51H63N7017*3,7 H20 edellyttää: C 55,06; H 6,38; N 8,81 %.
Esimerkki 131 20 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3- f luorif enyy li) etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamant aanime-• tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli ;, Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä t ; 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-( 3,5-dibentsyy- • l · t25 lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3-fluorifenyy- • · "! li)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliami- * » * ; ; nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(3,5-di- ’* ’ bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3-fluo- rifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kyt- ..!i* 30 kentäreaktio B0C-L-3-fluorifenyylialaniinille ja 3,5-di- bentsyylioksikarbonyylianiliinille PyBR0P:n läsnä ollessa : ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. lH- NMR (d6-DMS0) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, ‘ d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 115050 95 7.9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2.9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
5 Esimerkki 132 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanime-tyy1iaminokarbonyy1i)bentsimidatsoii Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 10 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 4-fluorifenyy-li)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliami-nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(3,5-di-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-fluo-15 rifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kyt- kentäreaktio BOC-L-4-fluorifenyylialaniinille ja 3,5-di-bentsyylioksikarbonyylianiliinille PyBROPrn läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. ^-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, 20 d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7.9 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2.9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen ; di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
I I « ,·<·' 25 Esimerkki 133 * 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-» · trifluorimetyylifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(l-ada-mantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 30 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-( 3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2- (2-trif luorime-: tyylifenyyli)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyyli- fenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta.
« » . IS-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)- * t » ;.· · 35 2-( 2-trifluorimetyylifenyyli)etyyliamiini valmistettiin > > » * I 5 · 115050 96 suorittamalla kytkentäreaktio BOC-L-2-trifluorimetyylife-nyylialaniinille ja 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianilii-nille PyBHOP:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, 1H-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (3H, br s), 5 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (4H, m), 7,2 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,8 - 3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 10 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 52,67; H
6,57; N 8,25. C52H70F3N7017·3,5 H20 edellyttää: C 52,70; H 6,55; N 8,27 %.
Esimerkki 134 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-15 j odi fenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyy-liaminokarbonyyli)bentsimidatsoli a.5-(IS-(3,5-diallyylioksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaani-metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli 20 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 79 vaiheissa a ja b, paitsi että vaiheessa a käytettiin 1S-,.· (3,5-diallyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4- jodifenyyli )etyyliamiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyyli-fenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta.
*, 25 IS-(3,5-diallyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2- (4-jodifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla ; kytkentäreaktio BOC-L-4-jodifenyylialaniinille ja 3,5-di- allyylioksikarbonyylianiliinille PyBR0P:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla.
30 b. 5-(lS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- \ (4-jodifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime- ; tyyliaminokarbonyyli) bentsimidatsoli * - * Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkin 122 I · , vaiheessa b, mutta käyttäen substraattina edellä esitetyn v* 35 vaiheen a tuotetta 5-(lS-(3,5-diallyylioksikarbonyyli- • » * » I t t 115050 97 fenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli )-6-(1-adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsofuraaninsijas-ta. Yhdiste erotettiin ja karakterisoitiin bis-dietyyli-amiinisuolana. 1H-NMR (d6-DMSO) 6 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, 5 d), 8,4 (4H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,2 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 1.8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Esimerkki 135 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-10 kloorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaanime-tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 134, paitsi että käytettiin lS-(3,5-diallyylioksikarbo-nyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-kloorifenyyli)etyyli-15 amiinia lS-(3,5-diallyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbo- nyyli)-2-(4-jodifenyyli)etyyliamiinin sijasta vaiheessa a. IS-(3,5-diallyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-kloorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio B0C-L-2-kloorifenyylialaniinille ja 3,5-20 diallyylioksikarbonyylianiliinille PyBROP:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Otsikon yhdiste erotettiin ja karakterisoitiin bis-di-etyyliamiinisuolana. Todettu: C 62,21; H 7,05; N 11,22.
·. C45H58C1N707· 1,5 H20 edellyttää: C 62,02; H 7,06; N 11,25 %.
25 ^-NMR (d6-DMSO) δ 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, s), , 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 - 7,2 (7H, m), 4.8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Esimerkki 136 30 (±)-5-(l-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- ·. pentafluorifenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1 - adamant aa- : nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli * * ·
• I
Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin (±)-l-(3,5-dibent- » < t : 35 syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-pentafluori- 115050 98 fenyylietyyliamiinia IS- (3-bentsyylioksikarbonyylifenyy-liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyl±amiinin sijasta. (±)-l-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-pentafluorifenyylietyyliamiini valmistettiin suorittamalla 5 kytkentäreaktio BOC-pentafluorifenyylialaniinille 3,5-di-bentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, 1H-NMR (d6-DMSO) 6 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 10 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 50,83; H
15 6,04; N 8,17. C51H66F5N7017·3,3 H20 edellyttää: C 50,87; H
6,08; N 8,14 %.
Esimerkki 137 5-(IS-(3-asetyyliaminosulfonyylifenyyliaminokarbo-nyyli ) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani-20 metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli a. IS-(3-asetyyliaminosulfonyylifenyyliaminokarbo-nyyli)-2-fenyylietyyliamiini Tämä valmistettiin kuten esimerkin 99 vaiheessa a, * * · : ·. paitsi että sulfonamidin asylointiin käytettiin etikka- • · 25 happoanhydridiä trifluorietikkahappoanhydridin sijasta.
• · b. 5-(IS-(3-asetyyliaminosulfonyylifenyyliamino- * * karbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä , ;* 30 128, paitsi että substraattina käytettiin edellä esitetyn vaiheen a tuotetta lS-(3-trifluoriasetyyliaminosulfonyy-,; lifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta vaiheessa b, 1H-NMR (d6-DMS0) δ 12,1 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (3H, m), 8,0 - 7,2 (10H, m), 4,8 (1H, v : 35 m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, !.!· m).
115050 99
Esimerkki 138 5-(lS-(3-asetyyliaminosulfonyylifenyyliaminokarbo-nyyli )-2-f enyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamant aani-metyyliaminokarbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueiso-5 meerien seos Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 99, paitsi että vaiheessa b käytettiin lS-(3-asetyyliami-nosulfonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-f enyylietyyliamiinia IS - (3-trifluoriasetyyliaminosulfonyylifenyyliamino-10 karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta, ^-NMR (d6-DMSO) 6 12,1 (1H, br s), 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, 2 x s), 8.8 (1H, 2 x d), 8,7 - 7,2 (13H, m), 6,6 ja 6,5 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3,6 - 2,8 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1.5 (6H, m).
15 Esimerkki 139 5-(IS-(3-bentsoyyliaminosulfonyylifenyyliaminokar-bonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamant aa-nimetyy1iaminokarbonyy1i)bentsimidatsoii Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 20 137, paitsi että asylointiaineena vaiheen a etenemisen aikana käytettiin bentsoyylikloridia etikkahappoanhydridin ,· sijasta, 1H-NMR (d6-DMS0) δ 12,8 (1H, br s), 10,1 (1H, s), 8.8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,3 - 7,2 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3.6 - 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
25 Esimerkki 140 5- (IS- (2-metoksi-5-karboksifenyyliaminokarbonyyli) -2-f enyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime- » tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä ,, :* 30 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(2-metoksi-5- :,,, · bentsyy1ioksikarbonyy1i fenyy1iaminokarbonyy1i)-2-fenyy1i- .·. : etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliamino- * 1 · ([>(| karbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(2-metoksi- * · . 5-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-fenyy- * t » V * 35 lietyyliamiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio • t 115050 100 BOC-L-fenyylialaniinille ja 2-metoksi-5-bentsyylioksikar-bonyylianiliinille PyBROP:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, ^-NMR (d6-DMSO) 6 12,7 (2H, br s), 9,4 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, s), 5 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4 - 2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen N-metyyli-D-glukamiinisuolana. Todettu: C 59,15; H 7,00; 10 N 9,41. C44H56N6On*2,75 H20 edellyttää: C 59,08; H 6,93; N
9,40 %.
Esimerkki 141 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-nyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (2-naf taleenimetyyliamino-15 karbonyyli)indoli, asemien 5 ja 6 alueisomeerien seos Tämä yhdiste valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 130, paitsi että vaiheessa a käytettiin indoli- 5,6-dikarboksyylihappoanhydridiä bentsimidatsoli-5,6-di-karboksyylihappoanhydridin sijasta. XH-NMR (d6-DMSO) δ 11,6 20 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 7,8 (4H, m), 7,6 - 7,2 (UH, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (1H, ; dd).
·. Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen * · 25 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
* ·
Esimerkki 142 • * (±)-5-(1-(3,5-dikarboksifenyy1iaminokarbonyy1i)-2- * » (2,6-dif luorif enyyli) etyyliaminokarbonyyli )-6-(1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli :* 30 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä ,·* 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin (± )-1-(3,5-dibent- : syylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2,6-difluo- rifenyyli)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylife-nyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. ( + )-v : 35 1-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2- 115050 101 (2,6-difluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio BOC-2,6-difluorifenyylialaniinille 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha-5 polla, ^-NMR (d6-DMSO) 6 13,3 (2H, br s), 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
10 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 143 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1 - adamant aanime-15 tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2-fluorifenyy- li)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliami- 20 nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lR-(3,5-di- bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluo- : .· rifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kyt- ; .^ kentäreaktio B0C-D-2-fluorifenyylialaniinille ja 3,5-di- : ·. bentsyylioksikarbonyylianiliinille PyBR0P:n läsnä ollessa * · 25 ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, 1H- NMR (d6-DMS0) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), : 7,9 (1H, d), 7,4 - 7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
,. 30 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen :,, t ‘ di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
115050 102
Esimerkki 144 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2,4-dif luorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-t aanimetyy 1 iaminokarbonyy 1 i) bent s imi dat soi i 5 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2,4-dif luori-fenyyli)etyyliamiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyy-liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S-10 (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2- (2,4-difluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suoritta-mallakytkentäreaktio BOC-L-2,4-difluorifenyylialaniinille 3.5- dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha- 15 polla, 1H-NMR (d6-DMSO) 6 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
20 Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
'*.· Esimerkki 145 r. 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- (2,4-dif luorif enyyli) etyyl iaminokarbonyy li)-6-(1-adaman-25 taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli ♦ ! Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä f 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-dibentsyy- lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2,4-difluorifenyyli )etyyliamiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyy-30 liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1R- (3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-: (2,4-difluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suoritta- maila kytkentäreaktio BOC-D-2,4-dif luorif enyylialaniinille 3.5- dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen * 35 PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha- 115050 103 polla, ^-NMR (d6-DMS0) 6 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8.9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, ra), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 5 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 146 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-10 (2,6-difluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman- taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2, 6-difluori-15 fenyyli)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyy- liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1S-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-(2,6-difluorifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio BOC-L-2,6-difluorifenyylialaniinille 20 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen
PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkaha-: polla, 1H-NMR (d6-DMS0) δ 13,3 (2H, br s), 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, i.: 25 m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2.9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen « di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 147 ,. ·’ 30 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- (2,6-difluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adaman-taanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli ! Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä »»«Il , 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-dibentsyy- V ' 35 lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 2,6-difluori-
* I
115050 104 fenyyli)etyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyy-liaminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. 1R-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2,6-difluorifenyyli)etyyliamiinin valmistettiin suorit-5 tamalla kytkentäreaktio BOC-D-2,6-difluorifenyylialanii- nille 3,5-dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluori-etikkahapolla, ^-NMR (d6-DMSO) 6 13,3 (2H, br s), 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 10 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen 15 di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 148 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-pentaf luorif enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaa-nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli 20 Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lS-(3,5-dibentsyy- ·,· lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-pentafluorife- nyylietyyliamiinia lS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyli- aminokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lS-(3,5- ' 25 dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-penta- ; fluorifenyylietyyliamiini valmistettiin suorittamalla ; kytkentäreaktio BOC-L-pentafluorifenyylialaniinille 3,5- dibentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrO- P:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, 30 XH-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), .*! : 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 • > · (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, ; s).
I f · » * · t · * · 115050 105
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkki 149 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-5 pentaf luorif enyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaa- nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-dibentsyy-lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli) -2-pentafluorife-10 nyylietyyliamiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lR-(3,5-dibentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-penta-fluorifenyylietyyliamiini valmistettiin suorittamalla kytkentäreaktio BOC-pentafluorifenyylialaniinille 3,5-di-15 bentsyylioksikarbonyylianiliinin kanssa käyttäen PyBrOP:a ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, Hl-NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 20 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, S).
> .j Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
i ·
Esimerkki 150 1 · « 25 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3- * « fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanime-;;* tyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli » t * ' Tämä valmistettiin oleellisesti kuten esimerkissä 79, paitsi että vaiheessa a käytettiin lR-(3,5-dibentsyy-., ·* 30 lioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3-fluorifenyy- : li )etyyliamiinia IS-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyliami- ; nokarbonyyli)-2-fenyylietyyliamiinin sijasta. lR-(3,5-di- ’ bentsyylioksikarbonyylifenyyliaminokarbonyyli )-2-( 3-fluo- , rifenyyli)etyyliamiini valmistettiin suorittamalla kyt- v : 35 kentäreaktio B0C-D-3-fluorifenyylialaniinille ja 3,5-di-
t I
106 1 1 5050 bentsyylioksikarbonyylianiliinille PyBR0P:n läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä trifluorietikkahapolla, NMR (d6-DMS0) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 5 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 - 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Yhdistettä karakterisoitiin ja tutkittiin edelleen di-N-metyyli-D-glukamiinisuolana.
Esimerkkien yhdisteistä tutkittiin sitoutuminen 10 hiiren kortikaalimembraanien CCKB-reseptorissa radioli-gandisitoutumiskokeen avulla. Menettely oli seuraavanlainen:
Koiraspuolisten hiirten (CDI 22 - 25 g; Charles River) kokonaiset aivot poistettiin ja pantiin jääkylmään 15 puskuriin (pH 7,2 @ 21 ±3 °C), jolla oli seuraava koostumus (mM): 10 HEPES, 130 NaCl, 4,7 KC1, 5 MgCl2, 1 EDTA, ja joka sisälsi 0,25 g·!"1 basitrasiinia. Korteksi leikattiin, punnittiin ja homogenoitiin 40 ml:ssa jääkylmää puskuria käyttäen Teflon lasissa -homogenisaattoria. Homogenaattia 20 sentrifugoitiin 39 800 g:llä 20 minuuttia 4 °C:ssa, super-natantti heitettiin pois ja pelletti suspendoitiin uudel-;\ϊ leen homogenisoimalla tuoreessa puskurissa. Homogenaatti sentrifugoitiin uudelleen (39 800 g; 20 minuuttia @ 4 °C) • · ,ja lopullinen pelletti suspendoitiin uudelleen HEPES-pus-* · 25 kuriin, jolloin saatiin 2 mg•ml"1:n kudospitoisuus (alkupe- ! räinen märkäpaino).
Membraaneja (400 ml) inkuboitiin 150 minuuttia 21 ±3 eC:ssa 0,5 ml:n lopullisessa tilavuudessa HEPES-pus-kurin kanssa, joka sisälsi [125I]-CCK8S:ää (0,05 ml, 200 pM 30 NEN 2200 Ci «mmol"1) ja kilpailevaa yhdistettä. [125I]- : CCK8S:n kokonais- ja ei-spesifinen sitoutuminen määritet- ,1 ; tiin käyttäen 0,05 ml:a puskuria ja vastaavasti 0,05 ml:a j 10 mM L-365,260:tä. Koe päätettiin nopealla suodatuksella esikasteltujen Whatman GF/B -suodattimien läpi käyttäen v · 35 Brandell-solukerääjää. Suodattimet pestiin (3 x 3 ml) 107 115050 jääkylmällä 50 mM Tris-HCl:11a (pH 7,4 @ 4 °C) ja sitoutunut radioaktiivisuus määritettiin laskemalla (1 min) gamma-laskurissa.
CCKB-kokeista saadut tulokset on esitetty taulukossa 5 1.
* · • > · • · · * · 1
* I
* · * » 115050 108
Taulukko 1
Esimerkki CCKB, pKx Esimerkki CCKB, pKx 1 5,5 38 7,5 2 5,5 39 6,4 5 3 6,4 40 6,8 4 5,5 41 7,8 5 6,0 42 7,8 6 6,0 43 5,8 7 5,8 44 8,7 10 8 5,3 45 7,1 9 6,6 46 6,7 10 5,8 47 6,8 11 5,9 48 6,2 12 5,9 49 5,6 15 13 5,7 50 6,6 14 6,0 51 8,0 15 7,9 52 7,2 16 5,6 53 8,1 19 5,7 54 8,1 20 20 5,0 55 8,2 22 5,9 56 7,0 , ; 24 8,9 57 7,7 26 7,9 58 6,5 Γ 27 8,5 59 6,9 v 25 28 8,5 60 7,8 29 8,1 61 8,4 • : 30 7,6 62 7,8 : 31 7,9 63 8,4 32 8,4 64 7,2 :· 30 33 5,6 65 7,3 34 8,1 66 5,8 35 7,2 67 6,3 : 36 9,4 68 5,9 , ! 37 8,4 69 6,5 - » t 115050 109
Taulukko 1 (jatkuu)
Esimerkki CCKB, pK£ Esimerkki CCKB, pKt 70 8,1 102 7,4 71 6,4 103 7,0 5 72 6,0 104 8,9 73 6,3 105 8,3 74 7,6 106 5,7 75 7,8 108 5,9 76 6,2 109 6,7 10 77 6,6 110 6,4 78 7,3 111 5,8 79 7,7 112 8,1 80 8,4 113 6,9 81 6,1 114 6,0 15 82 7,0 115 7,6 83 7,8 116 8,5 84 8,6 117 6,1 85 8,3 118 6,7 86 7,5 119 6,2 20 87 9,1 120 6,2 88 8,3 122 8,3 89 6,2 123 7,9 90 8,2 124 6,5 : .·. 91 7,4 125 8,9 !·’·! 25 92 6,5 126 6,3 93 8,1 127 7,6 94 6,7 128 8,2 95 5,9 129 6,7 96 6,3 130 7,6 30 97 9,1 131 8,4 : 98 8,4 132 8,4 : 99 8,4 134 7,6 ,! 100 7,9 135 8,3 101 7,4 136 8,9 115050 110
Taulukko 1 (jatkuu)
Esimerkki CCKB, pK± Esimerkki CCKB, pK± 137 7,7 139 7,8 138 8,1 5
Esimerkkien yhdisteistä tutkittiin myös gastriini-antagonistiaktiivisuus ei-täysikasvuisen rotan mahalaukku-kokeessa. Menettely oli seuraavanlainen:
Ei-täysikasvuisten rottien (33 - 50 g, noin 21 vuo-10 rokautta vanhoja) ruokatorvi ligatoitiin mahansuukurojan tasolla ja pohjukaissuolikuroja kanyloitiin. Mahalaukku poistettiin ja huuhdottiin noin 1 ml:11a puskuroimatonta fysiologista suolaliuosta. Pohja puhkaistiin ja kanyloitiin. Mahalaukun läpi huuhdottiin vielä 4 - 5 ml pusku-15 roimatonta liuosta, jotta voitiin varmistaa, ettei preparaatti vuoda. Mahalaukku laskettiin peitettyyn elinkyl-pyyn, joka sisälsi 40 ml puskuroitua liuosta, joka sisälsi 3 x 10‘8 M 5-metyylifurmetidiä ja joka pidettiin 37 °C:ssa ja jonne johdettiin voimakkaasti kaasuseosta, jossa oli 20 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Mahalaukkua perfusoitiin jatkuvasti 1 ml»min·1:n nopeudella puskuroimattomalla liuoksella, jo-hon johdettiin 100-%:ista 02-kaasua, niin että perfusaatti |'.ft kulki sisäisellä vertailulla varustetun pH-elektrodin lä- ; .·. pi, joka oli kiinnitetty 12 cm mahalaukun yläpuolelle.
( * · ,**·* 25 120 minuuttia stabiloitumisen jälkeen lääkkeet an- ”! nettiin suoraan herakalvoliuokseen elinkylvyssä ja kun oli
< I I
kulunut vielä 60 minuuttia, kumulatiiviset pentagastriini- • » · ’·’ ' annos-vastekäyrät aloitettiin. Hapon erityksen muutoksia tarkkailtiin ja käyrät analysoitiin julkaisun Black et » 30 ai., Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 581 mukaisesti.
» i ·
Gastriinikokeista saadut tulokset on esitetty tau- » , : lukossa 2.
‘ * • ·
» I
111 115050
Taulukko 2
Esimerkki Gastriini, pKB Esimerkki Gastriini, pKB
1 5,8 41 7,8 2 6,0 42 9,3 5 3 6,7 44 8,7 4 6,3 46 7,1 5 6,8 47 8,3 7 6,4 48 7,0 8 5,9 50 6,9 10 9 6,3 51 7,6 10 6,5 53 7,9 11 6,6 54 8,1 12 5,9 55 8,3 13 6,4 56 7,1 15 14 6,5 57 7,7 15 8,2 58 7,5 16 6,2 59 7,5 21 5,3 60 8,1 23 7,4 61 8,7 20 24 9,5 62 8,2 26 9,3 63 9,1 ·.: 27 9,2 65 8,2 28 9,7 67 6,8 29 9,2 69 7,1 25 30 9,1 70 7,8 31 8,9 71 7,0 32 9,1 72 6,3 33 7,7 73 7,2 34 8,7 74 9,0 30 35 8,7 75 7,7 37 8,4 76 6,9 * : 38 7,1 77 7,0 39 6,8 78 8,6 40 7,3 79 7,0 * 112 115050
Taulukko 2 (jatkuu)
Esimerkki Gastriini, pKB Esimerkki Gastriini, pKB 80 8,2 112 8,2 81 6,9 113 7,2 5 82 6,9 115 8,2 83 7,2 116 9,0 85 8,9 118 6,7 86 7,7 122 9,1 87 9,6 123 8,5 10 88 8,6 124 6,8 89 6,8 125 9,4 90 8,0 126 7,0 91 8,0 127 7,5 92 6,8 128 8,6 15 93 7,7 131 9,7 95 5,9 132 9,0 100 7,5 133 8,1 103 7,8 134 8,8 104 8,6 135 8,9 20 105 8,5 136 9,5 108 6,1 137 7,8 i ·,: 109 6,9 139 7,1 110 6,9 25 Esimerkkien yhdisteet tutkittiin myös CCKÄ-sitoutu- t miskokeessa seuraavasti: * !! Koiraspuolisista marsuista (200 - 300 g; Dunkin
Hartley) poistettiin haimat ja ne pantiin jääkylmään HE-PES-puskuriin (pH 7,2 @ 21 ± 3 °C). Haimoja homogenoitiin 30 40 ml:ssa jääkylmää HEPES-puskuria käyttäen polytronia (Brinkmann, PT10, asetus 10) 4 x 1 sekuntia. Homogenaattia : sentrifugoitiin 39 800 g:llä 15 minuuttia 4 °C:ssa. Super- natantti heitettiin pois ja pelletti suspendoitiin uudel- » » ; leen käyttäen Teflon lasissa -homogenisaattoria 20 tila- 35 vuudessa tuoretta puskuria ja sentrifugoitiin uudelleen » 113 115050 kuten edellä. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudelleen käyttäen Teflon lasissa -homogenisaattoria 1 mg«ml'1:n ku-dospitoisuuteen (alkuperäinen märkäpaino) ja suodatettiin 500 pm:n huokoskoon omaavan Nytex-verkon läpi.
5 Membraaneja (400 μΐ; sisälsi 0,375 μΜ PD134,308:aa) inkuboidaan 150 minuuttia 21 ± 3 eC:ssa 0,5 ml:n lopputi-lavuudessa HEPES-puskurin kanssa, joka sisältää [125I]-CCK8(S):ää (50 μΐ; 200 pM) ja kilpailevaa yhdistettä. [125I]-CCK8(S):n kokonais- ja ei-spesifinen sitoutuminen 10 määritetään käyttäen 50 pl:aa puskuria ja vastaavasti 50 pl:aa 100 nM L-364,718:aa. Koe päätetään nopealla suodatuksella esikasteltujen Whatman GF/B -suodattimien läpi käyttäen Brandell-solukerääjää. Suodattimet pestiin (3 x 3 ml) jääkylmällä 50 mM Tris-HCl:lla (pH 7,4 4 °C:ssa) ja 15 sitoutunut radioaktiivisuus määritetään laskemalla (1 min) gamma-laskurissa.
Tulokset on esitetty taulukossa 3.
• · » · » ♦ » I · • » i . · ♦ » · f 1 · · • » * > * * · 1 i · • t » * » r 4 · * · * » f * I · 115050 114
Taulukko 3
Esimerkki CCKA, pK* Esimerkki CCKA, pK* 1 5,1 45 6,1 2 4,9 46 5,1 5 3 5,5 47 5,2 4 5,4 48 5,5 5 5,2 49 5,6 6 5,6 50 6,1 7 5,8 52 5,9 10 8 6,0 53 6,1 15 6,1 54 5,9 16 5,5 55 5,8 17 4,8 57 5,7 18 6,3 58 5,0 15 19 5,3 59 5,1 20 5,0 60 5,6 21 5,2 61 5,2 22 5,4 62 5,4 24 5,7 66 5,0 20 26 5,5 67 5,7 27 5,6 68 5,9 ·.: 28 5,4 69 5,1 29 5,4 70 5,1 30 5,2 71 5,3 25 31 5,5 72 5,6 33 5,2 73 5,2 f 34 6,1 74 5,3 36 5,5 75 6,1 37 5,6 76 <5,0 i* 30 39 4,9 77 <5,0 40 6,3 78 5,3 .· 41 5,7 79 6,0 ,,: 42 5,5 80 6,1 44 5,6 81 5,5 ψ * 115 115050
Taulukko 3 (jatkuu)
Esimerkki CCKA, pKt Esimerkki CCKA, pKt 82 5,7 111 <5,0 83 6,4 112 <5,0 5 84 6,2 113 5,2 85 5,5 114 5,5 86 5,0 115 5,6 87 5,5 116 5,6 88 5,6 117 5,8 10 89 5,1 118 6,3 90 5,3 119 5,6 91 5,3 120 6,0 92 4,9 121 5,1 93 5,6 122 5,4 15 94 5,0 123 6,3 95 5,8 124 5,7 96 5,7 125 5,7 97 6,3 126 5,3 98 6,7 127 5,9 20 99 5,4 128 5,7 100 6,4 129 5,1 101 6,6 130 5,4 102 5,9 131 5,3 ;·. 103 5,2 132 5,4 25 104 6,5 133 5,1 7. 105 6,8 134 6,1 : 108 <5,0 135 5,1 109 <5,0 136 <5,0 110 <5,0 » lit »

Claims (5)

115050 116
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (Ia) jossa A on naftyyli, indolyyli, bentsimidatsolyyli, tet-rahydroisokinolinyyli, bentsofuranyyli, dihydrobentsofura-10 nyyli, bentsotienyyli, tetrahydro-5-atsabentsimidatsolyyli tai karbatsolyyli; W ja X korvaavat vedyn vierekkäisissä atomeissa, tavallisesti vierekkäisissä hiiliatomeissa, ja ovat karbo-nyyliryhmiä; 15. on 0 - 2; R1 on amino, nitro, fenyyli tai Ci-4-alkanoyyli- oksi; ; Y on R3-N (R4) -, jolloin R3 on H tai Ci_6-alkyyli, * *« i ’ joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä, joka on va- : , 20 littu seuraavista: mahdollisesti OH-ryhmällä substituoitu » » ; : C4-8-sykloalkyyli, adamantyyli, naftyyli ja atsabisyklo- oktyyli, ja R4 on vety tai Ci_3-alkyyli, ja :.· Z on i) ^ ':** 25 » · : jossa n on 0 - 5, p on 0 - 3, * f 9 q on 0 tai 1, • ·
30 R4:llä on edellä annettu merkitys, 117 115050 R5 on Ci-3-alkyyli, joka voi olla mahdollisesti substituoitu imidatsolyylillä tai fenyylillä, joka voi olla mahdollisesti substituoitu enintään viidellä substi-tuentilla, joka on valittu seuraavista: halogeeni, OH, NH2 5 ja CF3, R6 on NH2, R7, R8 ja R9 on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, karboksi, Ci-6-alkoksikarbonyyli, Ci-3-al- koksi, Ci_6-alkyylikarbonyylioksi-Ci_6-alkoksikarbonyyli, 10 hydroksiaminokarbonyyli, Ci-3-alkoksiaminokarbonyyli, amino, halogeeni, tetratsolyyli, Ci_3-alkyyli, Ci_6-alkyylisul-fonyyliamino, trifluorimetyylisulfonyyliamino, trifluori-metyylikarbonyyliamino, aminosulfonyyli, trifluorimetyyli-karbonyyliaminosulfonyyli, hydroksi, fenyylidioksanyyliok-15 sikarbonyyli, indanyylioksikarbonyyli, karbamoyyli, hyd-roksi-iminometyleeni, hydroksi-Ci_3-alkyyli, formyyli, Ci_3-alkanolyyliaminosulfonyyli ja bentsoyyliaminosulfonyyli; tai (ii) Ri0 20 jossa • · · :”*j R10 on karboksi, Ci_3-alkoksikarbonyyli, dikarboksi- * » I .·. fenyyliaminokarbonyyli tai O -(CH^g-^-NH-CH -CO2H RU ; 25 • · * · jossa g on 0 tai 1 ja R11 on vety tai Ci_3-alkyyli, (iii) -OH : : 30 115050 118 (iv) RH O -NH-CH-K-R12 jossa R11 on edellä määritelty, R12 on OH tai Ci-3-alkoksi tai ryhmä, jolla on kaava 5 /-f— C - R12 -K & jossa R12 on edellä määritelty, tai (v) R5 -NH-CH-C-NH - (CH2)n " £°2Η II 10 0 jossa R5 ja n ovat edellä määriteltyjä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan YH mukainen yhdiste, jossa Y on edellä 15 määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla .**: on kaava :·: A <«' o V ' » I > · ; J*. jossa B on 20 Ά ,.i3 » · ja A, R1, m ja X ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa Z on OH, ja , b) haluttaessa amidoidaan saatu kaavan Ia mukainen * · , ··, 25 yhdiste, jossa Z on OH, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa Z on kohdan (i), (ii), (iv) tai (v) mukai- 115050 119 nen ryhmä, minkä jälkeen haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on 5 kaava jossa W, X, Y, Z, R1 ja m ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, R32 on H ja L' on -NH-, -O- tai -S-.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa m on 0.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe-15 nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino-karbonyyli)indoli, 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-fe- nyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliamino- .j karbonyyli) indoli, ' » 20 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2- « · fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimet- * · yyliaminokarbonyyli) indoli, ; 5-(IS-(3,5-dikarboksi-fenyyliaminokarbonyyli)-2- (2 —f luorifenyyli) etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani-25 metyyliaminokarbonyyli)indoli, 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-hydroksifenyyli) etyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani-: _ : metyyliaminokarbonyyli)indoli, ,·* .
5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4- • · · I 30 hydroksifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaani- ‘ J » 1 · , ' metyyliaminokarbonyyli)indoli, * » * v : 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami- » » » nokarbonyyli)bentsimidatsoli, 115050 120 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliamino-karbonyyli)-2-fenyylietyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimetyyliami-nokarbonyyli)bentsimidatsoli, 5-(1R-(3, 5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2- (2-5 fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimet-yyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(2-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimet-yyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, 10 5-(IS-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3- fluori-fenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimet-yyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(3-fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaanimet-15 yyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, 5-(1R-(3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaani-metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, 5-(IS-(3,5-di-karboksifenyyliaminokarbonyyli)-2-20 (4-hydroksifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1-adamantaa-nimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli, '·· 5- (IS- (3,5-dikarboksifenyyliaminokarbonyyli) -2- (2- fluorifenyyli) etyyliaminokarbonyy-li) -6- (sykloheptaanimet-yyliaminokarbonyyli) bentsimidatsoli, 25 5-(IS-(3-bentsoyyliaminosulfonyylifenyyliaminokar- ! » : ,·. bonyyli) -2-fenyylietyyliaminokarbonyyli) -6- (1-adamantaani- , metyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli tai * · 5- (IS-(3-bentsoyyliaminosulfonyylifenyyliaminokar-bonyyli)-2-(2—fluorifenyyli)etyyliaminokarbonyyli)-6-(1- I » • ;· 30 adamantaanimetyyliaminokarbonyyli)bentsimidatsoli. 5 · » * · • < · • · «lii· » * » * ; · t 1 * * · I * · 115050 121
FI960572A 1993-08-10 1996-02-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi FI115050B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316608A GB9316608D0 (en) 1993-08-10 1993-08-10 Gastrin and cck receptor ligands
GB9316608 1993-08-10
GB9410688 1994-05-27
GB9410688A GB9410688D0 (en) 1993-08-10 1994-05-27 Gastrin and CCK receptor ligands
PCT/GB1994/001741 WO1995004720A2 (en) 1993-08-10 1994-08-09 Gastrin and cck receptor ligands
GB9401741 1994-08-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI960572A FI960572A (fi) 1996-02-07
FI960572A0 FI960572A0 (fi) 1996-02-07
FI115050B true FI115050B (fi) 2005-02-28

Family

ID=26303354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI960572A FI115050B (fi) 1993-08-10 1996-02-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5919829A (fi)
EP (1) EP0720601B1 (fi)
JP (1) JP3980052B2 (fi)
AT (1) ATE197146T1 (fi)
AU (1) AU682051B2 (fi)
CA (1) CA2167154A1 (fi)
DE (1) DE69426205T2 (fi)
DK (1) DK0720601T3 (fi)
ES (1) ES2152989T3 (fi)
FI (1) FI115050B (fi)
GR (1) GR3035100T3 (fi)
HU (1) HU222178B1 (fi)
NO (1) NO306945B1 (fi)
NZ (1) NZ269827A (fi)
PL (1) PL181782B1 (fi)
PT (1) PT720601E (fi)
SG (1) SG52229A1 (fi)
WO (1) WO1995004720A2 (fi)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032949A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
AU3459497A (en) * 1996-07-12 1998-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cancer cell proliferation inhibitors
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
RU2221781C2 (ru) * 1996-07-22 2004-01-20 Монсанто Компани Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU9297998A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
EP1178969B1 (en) * 1998-11-09 2005-07-13 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
HUP0202214A3 (en) 1999-04-09 2002-12-28 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives, preparation and use thereof
EP1184373A4 (en) 1999-04-20 2004-10-20 Meiji Seika Kaisha TRICYCLIC CONNECTIONS
US7045287B2 (en) * 1999-07-20 2006-05-16 Agilent Technologies, Inc. Method for contacting fluid components with moieties on a surface
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA04010555A (es) 2002-04-25 2005-02-17 Pharmacia Corp Acidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasa.
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1651621E (pt) * 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
US20100022582A1 (en) * 2005-03-10 2010-01-28 Kenji Takahashi Tetrahydroisoquinoline Compound and Medicinal Use Thereof
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
WO2007115935A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519240A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
AU2007349112A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CN101679350B (zh) 2007-03-22 2014-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
EP2150109B1 (en) * 2007-04-24 2012-09-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted amides
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
WO2010059618A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
CN114369040B (zh) * 2022-03-21 2022-07-05 广州同隽医药科技有限公司 2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
CA1326108C (en) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Cck antagonists
JPH04211661A (ja) * 1990-03-28 1992-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
GB9206757D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5795907A (en) * 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
SG52229A1 (en) 1998-09-28
DE69426205D1 (de) 2000-11-30
AU682051B2 (en) 1997-09-18
NZ269827A (en) 1996-10-28
WO1995004720A2 (en) 1995-02-16
JPH09502430A (ja) 1997-03-11
NO960488L (no) 1996-03-15
ES2152989T3 (es) 2001-02-16
WO1995004720A3 (en) 1995-08-03
EP0720601B1 (en) 2000-10-25
PL312960A1 (en) 1996-05-27
EP0720601A1 (en) 1996-07-10
FI960572A (fi) 1996-02-07
ATE197146T1 (de) 2000-11-15
FI960572A0 (fi) 1996-02-07
DK0720601T3 (da) 2000-11-20
US5919829A (en) 1999-07-06
HU9600070D0 (en) 1996-03-28
CA2167154A1 (en) 1995-02-16
HUT75301A (en) 1997-05-28
NO960488D0 (no) 1996-02-06
PL181782B1 (pl) 2001-09-28
HU222178B1 (hu) 2003-04-28
PT720601E (pt) 2001-02-28
JP3980052B2 (ja) 2007-09-19
AU7347894A (en) 1995-02-28
NO306945B1 (no) 2000-01-17
DE69426205T2 (de) 2001-03-08
GR3035100T3 (en) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115050B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten gastriini- ja CCK-reseptoriligandien valmistamiseksi
US5795907A (en) Gastin and CCK receptor ligands
US5939437A (en) CCK and gastrin receptor ligands
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
KR100364948B1 (ko) 콜레시스토키닌길항활성또는작용활성을갖는1,5-벤조디아제핀유도체
AU640113B2 (en) Benzodiazepine analogs
US5912260A (en) Gastrin and CCK antagonists
US4663321A (en) Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
CA2032427A1 (en) Benzodiazepines analogs
US5166151A (en) 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
AU3509793A (en) Bicyclo(2.2.2.)octane derivatives as cholestocystokinin inhibitors
US4847248A (en) 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
US5674905A (en) Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
US5514683A (en) Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
HRP980258A2 (en) New triazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
EP0719251B1 (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives cholecystokinin and/or gastrin antagonists
US5646300A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
PT98842B (pt) Processo para a preparacao de derivados de fenilalanina e de fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo, alfa-substituidos com arilo e heteroarilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA2065703A1 (en) Cholecystokinin antagonists
US4735941A (en) 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
US5378838A (en) Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
US5223509A (en) β-carbolines as cholecystokinin and gastrin antagonists
JPS63166884A (ja) 六員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115050

Country of ref document: FI