CN114369040B - 2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在水中溶解度大，溶解速度快，在化妆品配方中使用方便，在常温下稳定性好易于保存的2‑（3‑（对羟苯基）‑丙酰胺基）‑苯甲酸盐，尤其是2‑（3‑（对羟苯基）‑丙酰胺基）‑苯甲酸葡糖胺盐。

Description

2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法。
背景技术
人皮肤屏障因各种内外因素受损，容易出现各种不适症状，会过导致皮肤过早衰老，也会出现红斑、发痒、刺痛等炎性症状。人们迫切需要具有作用明确，安全、无不良反应的各种功能性化妆品来修复皮肤损伤，舒缓、消除皮肤过敏、炎性等症状。
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（二氢燕麦生物碱）是燕麦中发现的酚类化合物，具有快速抗炎、抗过敏等生理活性，在缓解敏感性肌肤的瘙痒、刺激、泛红等方面具有不错的效果。2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸存在酚类化合物共有的问题，稳定性不高，保存和使用中容易出现降解变色等问题，须在25℃以下避光保存，使用时需要在低温阶段加入。由于其在水不溶解，只在醇类溶剂中加热可溶，为了方便使用，一般情况下先加热溶解于多元醇后再在具体的配方中使用。
中国专利CN106511110A介绍了一种制备二氢燕麦生物碱钠、钾、锂、镁、钙、锌、铵、精氨酸或赖氨酸盐粉末的方法，及钾盐和赖氨酸盐应用实例。其中公开的内容显示，其加入配方前要先配成多元醇溶液，加入的温度为55℃，与直接使用二氢燕麦生物碱相比没有明显的优势。
中国专利CN110742820A在专利CN106511110A基础上进行了更深入细致的研究，说明书中报道钾盐在75℃的去离子水中配制2%的溶液时无法溶清，放至室温有明显的沉淀，必须高温制备成多元醇溶液才能长期保存，使用起来仍然不算便利。
发明内容
本发明所解决的问题是提供一种在水中溶解度大，溶解速度快，在化妆品配方中使用方便，在常温下稳定性好易于保存的2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸盐，尤其是2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐，所述2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐具有式（1）所示的结构：
Figure 697598DEST_PATH_IMAGE001
其中R=H、优选甲基或乙基的C1-6烷基。
这种盐既可以用于传统的使用2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸的配方，也可以用于原来无法使用2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸配方，有利于拓宽2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸应用范围。
葡糖胺衍生物，其中N甲基取代的甲基葡糖胺，是《已使用化妆品原料目录（2021版）》收录的原料，具有P细胞功能调节作用，能促进细胞生长效应，具有帮助皮肤修复的潜在功能。该类化合物在水中易溶，在热乙醇中可溶。本发明所制备的2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐是良好的化妆品原料，同时具备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸和葡糖胺衍生物的作用，有较强的抗过敏作用和修复皮肤损伤作用。
本发明所述的2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐，可以按照常规的方法在乙醇-水中成盐后直接浓缩干燥得到无定型的盐，也可以通过控制相关参数结晶得到结晶性粉末。经测试结晶性粉末的溶解度和溶解速度都优于无定型粉末，稳定性也优于定型粉末。
本发明所述的2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐采用常用的制备盐的方法：在2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸的热醇溶液中加入葡糖胺水溶液，反应得到盐溶液后分离得所述的盐。
其中无定型粉末的制备方法为将盐溶液浓缩至干得到所述盐的无定型固体粉末。
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐结晶制备按以下方法，第一步按无定型粉末制备的步骤制备盐溶液，选择的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等能与水按一定比例互溶的醇，优选甲醇和乙醇，N取代葡糖胺衍生物的浓度根据结晶需要的水进行调整，或在制备盐溶液中补加适量的水至一定的醇水比再进行结晶，醇/水(体积比)为1/99-20/80，优选为5/95-15/85。第二步缓慢降温，由在30-45℃保温4-24小时，降温至5-15度保温10-20小时，过滤干燥得到结晶性固体粉末。结晶固体粉末在水中的溶解速度比无定型固体粉末快并且长时间保存不变色。
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐可以无定型固体粉末和结晶性固体直接使用，也可以按一定的组合物配方配制成溶液再在实际化妆品配方中使用。
附图说明
图1：2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐结晶型粉末XRPD图；
图2：2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐无定型粉末XRPD图。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
本说明书中和以下的实施例中，下述缩写所代表的物质为：
Arg: 精氨酸
Lys：赖氨酸
实施例1：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐的无定型粉末
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）与乙醇（100ml）混合于三口烧瓶，快速加热至回流溶解，加入50% N-甲基葡糖胺（13.7g，35.0mol）水溶液，保温半小时，浓缩至干得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐无定型粉末16.8g,收率100%。
实施例2：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-乙基葡糖胺盐的无定型粉末。
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%N-乙基葡糖胺水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-乙基葡糖胺盐的无定型粉末17.3g,收率100%。
实施例3：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸D-葡糖胺盐的无定型粉末
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%N-D-葡糖胺水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸D-葡糖胺盐的无定型粉末16.3g,收率100%。
实施例4：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸赖氨酸盐的无定型粉末
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%赖氨酸水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸赖氨酸盐的无定型粉末15.1g,收率100%。
实施例5：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸精氨酸盐的无定型粉末
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%精氨酸水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸精氨酸盐的无定型粉末16.1g,收率100%。
实施例6：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸钠盐的无定型粉末
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%NaOH水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸钠盐的无定型粉末10.8g,收率100%。
实施例7：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸钾盐的无定型粉末
按实施例1的步骤，（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,以50%KOH水溶液代替50% N-甲基葡糖胺水溶液，在乙醇水中无法溶清，直接浓缩至干制得2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸钠盐的无定型粉末11.3g,收率100%。
实施例8：
制备2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐的结晶型粉末
3-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸（10.0g,35.0mmol）,与乙醇（100ml）混合于三口烧瓶，快速加热至回流溶解，加入50% N-甲基葡糖胺（13.7g，35.0mol）水溶液，保温半小时，缓慢降温至35-40℃，保温24小时，在4-8小时后才能观察到晶体析出，降温至5-15℃保温20小时，过滤干燥得到结晶性固体粉末16.0g，收率95%。
实施例9：
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸盐的饱和溶解度实验
实施例1-8所制得的盐各取2g与10ml去离子水混合，在25度恒温水浴置，每小时取样分析清液中的盐含量，连续两次所得结果相同时为当前温度下的溶解度。
Figure 83580DEST_PATH_IMAGE002
结晶型2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡甲胺盐的溶解度以及饱和摩尔浓度大于无定型，我们猜测可能是有机弱酸弱碱成盐后直接浓缩得到的无定型粉末没有形成完全的离子对结构，实际上不是完全均一的物质，所以溶解度和溶解速度都要比结晶型要差一些。
实施例10：
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸盐吸湿性实验
实施例1-8所制得的盐各取1.00g放置于25℃，湿度75%的恒温恒湿实验箱中。
Figure 456792DEST_PATH_IMAGE003
实施例11：
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡甲胺盐溶解速度及稳定性实验
50ml圆底烧瓶，加入10ml去离子水，磁力搅拌下分别加入实施例1和实施例8的样品各500mg，观察溶清时间，溶清后放置24h，48h，观察溶液状态变化。
Figure 320843DEST_PATH_IMAGE004
*12min后，还有少量浑浊，继续延长时间溶液状态没有明显变化，过滤后继续实验。
实施例12：
2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸N-甲基葡糖胺盐无定型粉末和结晶型粉末的X射线衍射分析（XRPD）
仪器：锐影（Empyrean）X射线衍射仪。
检测条件：Cu靶Kα射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/8o,防散射狭缝1/4o, 防散射狭缝7.5mm,2θ范围：3o-60 o,步长0.02 o,每步停留时间40s。
结晶型粉末XRPD图如图1所示，XRPD数据如下：
Figure 977958DEST_PATH_IMAGE005
无定型粉末XRPD图如图2所示，XRPD数据如下：
Figure 269262DEST_PATH_IMAGE006
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐，其特征在于，具有式(1)所示的结构：
Figure FDA0003659107160000011
其中R＝H、甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的制备方法，其特征在于，在2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸的热醇溶液中加入葡糖胺水溶液，反应得到盐溶液后分离得所述的盐。
3.如权利要求2所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的制备方法，其特征在于，所述的醇溶液为甲醇、乙醇或丙醇溶液。
4.一种如权利要求1所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的晶体，其特征在于，R为甲基，使用Cu-Kα辐射测量得到的X射线粉末衍射在以2θ角度表示的衍射角在3.97、7.91、9.54、10.11、12.21、15.13、15.86、17.34、17.92、18.71、19.20、19.82、20.22、21.76、22.28、23.25、24.27、24.57、26.31、26.50度处有特征峰。
5.如权利要求4所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的晶体的制备方法，其特征在于，
步骤一：在2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸的热醇溶液中加入相应葡糖胺水溶液得到盐溶液，调整醇/水的体积比为1/99-20/80；
步骤二：缓慢降温至30-45℃保温4-24小时，再次降温至5-15℃保温10－20小时，过滤干燥得到所述盐的晶体。
6.如权利要求5所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述的醇溶液为甲醇、乙醇或丙醇溶液。
7.如权利要求5所述的2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述醇/水的体积比为5/95-15/85。
8.一种溶液，其溶质包括如权利要求1所述的盐或者包括如权利要求4所述的盐的晶体。
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