HU222178B1 - Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222178B1
HU222178B1 HU9600070A HU9600070A HU222178B1 HU 222178 B1 HU222178 B1 HU 222178B1 HU 9600070 A HU9600070 A HU 9600070A HU 9600070 A HU9600070 A HU 9600070A HU 222178 B1 HU222178 B1 HU 222178B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenylaminocarbonyl
adamantane
title compound
methylaminocarbonyl
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU9600070A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600070D0 (en
HUT75301A (en
Inventor
Ildiko Maria Buck
Jonathan Michael Richard Davies
David John Dunstone
Martin Lyn Hudson
Sarkis Barret Kalindjian
Caroline Minli Rachel Low
Iain Mair Mcdonald
Michael John Pether
Katherine Isobel Mary Steel
Matthew John Tozer
Original Assignee
James Black Foundation Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316608A external-priority patent/GB9316608D0/en
Application filed by James Black Foundation Ltd. filed Critical James Black Foundation Ltd.
Publication of HU9600070D0 publication Critical patent/HU9600070D0/hu
Publication of HUT75301A publication Critical patent/HUT75301A/hu
Publication of HU222178B1 publication Critical patent/HU222178B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (Ia) általános képletű vegyületek és ezekgyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben A jelentése 9–10gyűrűtagot tartalmazó, kondenzált biciklusos, adott esetben 1–3nitrogén- vagy egy oxigén-, vagy egy kénatomot gyűrűtagkénttartalmazó, izociklusos vagy heterociklusos csoport; W és X az Abiciklus két szomszédos szénatomjához kapcsolódóan egy-egykarbonilcsoportot jelent; m értéke 0, 1 vagy 2; R1 jelentése nitro-,amino-, fenil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi- vagyfenil-szulfonil-csoport; Y jelentése –N(R4)–R3 általános képletűcsoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R3jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport; Z jelentése többekközött –O–R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése többekközött hidrogénatom, alkilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárása fenti vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületekgasztrinantagonista hatásúak és CCK-receptorokhoz kötődésükkövetkeztében gyó- gyászati készítmények hatóanyagai. ŕ

Description

A találmány tárgya gasztrin- és CCK-receptor-ligandumok. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen ligandumok előállítására, valamint az ilyen eljárásban alkalmazható intermedierek előállítására.
A gasztrin- és a CCK-receptor-ligandumok szerkezetileg rokon neuropeptidek, amelyek a gasztrointesztinális szövetben és a CNS-ben fordulnak elő (lásd Mutt V.: Gastrointestinal Hormones, Glass, G. B. J. kiadó, Raven Press, N. Y., 169. oldal és Nisson G.: ibid, 127. oldal).
A gasztrin egyike a gyomorsav-kiválasztás három elsődleges stimulánsának. A gasztrin számos formája ismert, beleértve a 34-, 17- és 14-aminosavakat tartalmazó molekulákat, amelyekben a minimális aktív fragmentum a C-terminális tetrapeptid (TrpMetAspPhe-NH2), amiről a szakirodalomban [Tracey H. J. és Gregory R. A., Natúré (London), 204, 935 (1964)] azt közölték, hogy teljes farmakológiai hatással rendelkezik. Számos kísérletet tettek ezen tetrapeptid (és Nvédett származékának BocTrpMetAspPhe-NH2) analógjainak szintézisére, mely kísérletek célja a szerkezet és hatás összefüggésének tisztázása volt.
A természetes kolecisztokinin egy 33 aminosavból felépülő peptid (CCK.-33), amelynek a C-terminális 5 aminosavja azonos a gasztrinéval. A CCK-33 C-terminális oktapeptidje (CCK-8) szintén a természetben fordul elő.
A kolecisztokininek fontos szerepet játszanak az étvágy szabályozásában. Ezek stimulálják a bélmozgékonyságot, az epehólyag-összehúzódást, a pankreázenzim kiválasztását, és ismert a hasnyálmirigy-szövettápláló hatásuk. Ezen túlmenően gátolják a gyomorkiürülést, és különböző hatásaik vannak a CNS-re.
A kolecisztokininhez és/vagy gasztrinreceptorokhoz kötődő vegyületek fontosak, mivel potenciális gyógyászati alkalmazásuk - mint természetes peptidek antagonistái - lehetséges.
Számos gasztrinantagonistát javasoltak különböző terápiás felhasználásokra, beleértve a gyomorral kapcsolatos rendellenességek megelőzését, a gasztrointesztinális fekélyeket, Zollinger-Ellison-szindrómát, antrális G-sejt-buijánzást és egyéb olyan állapotokat, amelyeknél csökkentett gyomoraktivitás a kívánatos. A hormonról azt is kimutatták, hogy a sejtekben szövettápláló hatásuk van, és így egy antagonistától azt lehet elvárni, hogy hatásosan alkalmazható rákok kezelésében, elsősorban a gyomorban és a bélben.
A kolecisztokinin-antagonisták terápiás alkalmazásai lehetnek még az étvágy-rendellenességek, mint például anorexia nervosa és a hasnyálmirigy-gyulladás kezelése, az epetraktus betegsége és különböző pszichiátriai rendellenességek kezelése. Egyéb lehetséges felhasználások körébe tartoznak a narkotikumos (például morfmos) érzéstelenítés potenciálása és a rákok kezelése, különösen a hasnyálmirigyrák kezelése. Továbbá az agyban lévő kolecisztokinin-receptorok (úgynevezett CCKB-receptorok) ligandumairól úgy tartják, hogy szorongásoldó hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya (la) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben A jelentése 9-10 gyűrűtagot tartalmazó, kondenzált biciklusos, adott esetben 1-3 nitrogén- vagy egy oxigén- vagy egy kénatomot gyűrűtagként tartalmazó, izociklusos vagy heterociklusos csoport;
IFésYaz A biciklus két szomszédos szénatomjához kapcsolódóan egy-egy karbonilcsoportot jelent;
m értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése nitro-, amino-, fenil-, 1-8 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi- vagy fenil-szulfonil-csoport;
Y jelentése -N(R4)-R3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy naftilcsoporttal vagy legfeljebb 12 szénatomot és adott esetben egy nitrogénatomot tartalmazó, telített, mono-, bivagy triciklusos szénhidrogéncsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ennek gyűrűs része adott esetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva;
Z jelentése (i) -O-R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilgyűrűn adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy
1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport;
(ii) (xx) általános képletű csoport, amelyben
Hét jelentése 3-7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport;
»j értéke 0 vagy 1;
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Xj jelentése -(N-X2-C)mlO- általános képI II r2 O letű csoport, ahol ml értéke 0 vagy 1; és
X2 jelentése 1 -3 szénatomos alkilén- vagy
5-karboxi-l,3-fenilén-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
(iii) (xy) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése az előzőekben megadott;
R3 jelentése hidrogénatom, amino-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy
1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, m2 értéke 0 vagy 1; m3 értéke 0 vagy 1;
HU 222 178 Bl
Rs jelentése abban az esetben,
- ha m2=m3 = O, akkor hidroxil- vagy
1- 6 szénatomos alkoxicsoport;
- ha m2=l és m3=0, akkor karboxi(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport; vagy R4 és Rs a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (xz) általános képletű csoportot képez, amelyben Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott; m4 értéke 0 vagy 1, és Ré jelentése a következő bekezdésben megadott;
Hét, jelentése 5-10 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy karboxilvagy (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált, mono- vagy biciklusos csoport;
- ha m2=m3=l, akkor formil-, hidroxiimino-metil-, hidroxi-metil-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-> pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, indanil-oxi-karbonil-,
2- fenil-l,3-dioxán-5-il-oxi-karbonil-, trifluor-metil-szulfonil-, amino-, trifluor-acetamido-, metil-szulfonamido-, trifluor-metilszulfonamido-, szulfamoil-, terc-butil-szulfamoil-, acetil-szulfamoil-, trifluor-acetil-szulfamoil-, benzoil-szulfamoil-csoport vagy -CO-N(R2)-R7 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadott; és R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése az R5 értelmezésében megadott szulfamoilcsoportok kivételével megegyezik R5 jelentésével (ha m2=m3=l), továbbá jelenthet még halogénatomot, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoportot is.
A találmány szerinti vegyületek közül bizonyos vegyületek különböző regioizomer, enantiomer, tautomer és diasztereomer formákban létezhetnek. Magától értetődő, hogy a találmány magában foglalja az egymásból izolált, csakúgy, mint az elegyekből izolált különböző regioizomereket, enantiomereket, tautomereket és diasztereomereket.
Leírásunkban „szénhidrogéncsoport” kifejezés alatt olyan egy vegyértékű csoportot értünk, ami szén- és hidrogénatomokat tartalmaz. A hidrokarbilcsoport így magában foglalja az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportot, mind egyenes, mind elágazó szénláncú formában, a cikloalkilcsoportot, beleértve a policikloalkilcsoportot, cikloalkenil- és arilcsoportot, és ezek kombinációit, mint például alkil-aril-, alkenil-aril-, alkinil-aril-, cikloalkilaril- és cikloalkenil-aril-csoportokat.
Leírásunkban „karbociklusos csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, ami egy vagy több, zárt láncból vagy gyűrűből áll, amelyek csak szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok például az aliciklusos csoportok, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és adamantilcsoport; mind alkilcsoportot, mind cikloalkilcsoportot tartalmazó csoportok, mint például adamantán-metil-csoport, és aromás csoportok, mint például fenil-, naftil-, indanil-, fluorenil-, (1,2,3,4)tetrahidronaftil-, indenil- és izoindenilcsoport. „Arilcsoport” kifejezés alatt aromás, karbociklusos csoportot értünk, beleértve a fentiekben említett ilyen csoportokat.
Leírásunkban „heterociklusos csoport” kifejezés alatt olyan egy vagy több, zárt láncú csoportot vagy gyűrűt értünk, amelyek legalább egy szénatomtól eltérő atomot tartalmaznak a zárt láncban vagy gyűrűben. Példaként megemlítjük a következő csoportokat: benzimidazolil-, tienil-, furanil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, tetrahidrofúranil-, piranil-, pironil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tionaftil-, benzofúranil-, izobenzofúril-, indolil-, oxi-indolil-, izoindolil-, indazolil-, indolinil-, 7-aza-indolil-, izoindazolil-, benzopiranil-, kumarinil-, izokumarinil-, kinolil-, izokinolil-, naftridinil-, cinnolinil-, kinazolinil-, piridopiridil-, benzoxazinil-, kinoxadinil-, kromenil-, kromanil-, izokromanil- és karbolinilcsoport.
„Halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatom bármelyikét értjük. Mindazonáltal a találmány szerinti vegyületben a halogén szubsztituensek általában klór- vagy fluorszubsztituensek.
A szubsztituált aromás csoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, ahol a szubsztituensek száma általában 1-3, előnyösebben 1 vagy 2, és a szubsztituensek általában a fentiekben R1 jelentésénél megadott szubsztituensekkel azonosak. Mindazonáltal megemlítjük, hogy a halogénatom szubsztituensek száma akár 5 is lehet.
Előnyösen m értéke 0. Mindazonáltal, ha m jelentése O-tól eltérő, akkor R1 jelentése előnyösen amino-, nitro-, 1-3 szénatomos alkilcsoport. Amint a fentiekben említettük, ha m értéke 2, akkor minden egyes R1 jelentése a többitől független. Például a találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak két különböző R1 csoportot.
Előnyösen R3 jelentése 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R23-(CH2)p-, ahol R23 jelentése fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, indolil-, norbomil-, adamantil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport és p értéke 0-3.
A találmány szerinti előnyös vegyületek az (Ii) és (Iii) általános képletű vegyületek, ahol W és X szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik;
L’ jelentése -O- vagy -S-.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben O II
-C-Y jelentése -CONR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és -C(O)-Z jelentése (t) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (xy) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése az előzőekben megadott;
HU 222 178 BI
R3 jelentése hidrogénatom, amino-(l-5 szénatomos alkilj-csoport, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport, m2 értéke 0 vagy 1; m3 értéke 0 vagy 1;
Rs jelentése abban az esetben,
- ha m2=m3=0, akkor hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
- ha m2=l és m3=0, akkor karboxi-(l-5 szénatomos alkilj-csoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport; vagy R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (xz) általános képletű csoportot képez, amelyben R, és R2 jelentése az előzőekben megadott; m4 értéke 0 vagy 1, és R6 jelentése a következő bekezdésben megadott;
Hetj jelentése 5-10 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy karboxil- vagy (1-5 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált, mono- vagy biciklusos csoport;
- ha m2=m3=l, akkor formil-, hidroxi-iminometil-, hidroxi-metil-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxij-karbonil-, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, indanil-oxi-karbonil-, 2-fenil-l,3-dioxán-5-il-oxi-karbonil-, trifluor-metil-szulfonil-, amino-, trifluor-acetamido-, metil-szulfonamido-, trifluor-metil-szulfonamido-, szulfamoil-, terc-butil-szulfamoil-, acetil-szulfamoil-, trifluor-acetil-szulfamoil-, benzoil-szulfamoilcsoport vagy -CO-N(R2)-R7 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadott; és R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1 -5 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése az R5 értelmezésében megadott szulfamoilcsoportok kivételével megegyezik Rs jelentésével (ha m2=m3=l), továbbá jelenthet még halogénatomot, 1-5 szénatomos alkilvagy 1 -5 szénatomos alkoxicsoportot is.
A találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése OH, oly módon lehet előállítani, hogy egy YH általános képletű vegyületet, azaz egy amint, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
B jelentése (u) általános képletű csoport.
A reakciót előnyösen egy oldószerben, mint például THF-ban, egy bázis, mint például DMAP jelenlétében kivitelezzük.
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Z jelentése OH-tól eltérő, (III) általános képletű savakból lehet előállítani konvencionális észterezéssel vagy amidálási reakcióval, a megfelelően védett származékokkal. Megfelelő amidálási eljárást ismertetnek például a következő irodalmi helyen: Gross és Meinenhofer: „The Peptides, 1. kötet”, Academic Press kiadó, N. Y. (1979). Ezek az eljárások felölelik a karbodiimideljárást, amelyben például 1,3-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) vagy l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot (EDCI) és adott esetben a racemizálás meggátlására egy adalék anyagot, mint például 1-hidroxi-benzo-triazolt (HOBT)-t alkalmazunk, az azideljárást, a kevert anhidrides eljárást, a szimmetrikus anhidrides eljárást, a savkloridos eljárást, a savbromidos eljárást, amelyben bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsavkloridot (BOP-Cl)-ot, PyBOP-t vagy PyBrOP-t alkalmazunk, izopropenil-szukcinimido-karbonátos eljárást és aktív észteres eljárást, amelyben például N-hidroxi-szukcinimid-észtereket, 4-nitro-fenil-észtereket vagy 2,4,5triklór-fenol-észtereket alkalmazunk. A kapcsolási reakciókat általában inért atmoszférában, mint például nitrogéngáz- vagy argongáz-atmoszférában játszatjuk le. A reaktánsok megfelelő oldószereként például alkalmazható diklór-metán, tetrahidrofurán (THF), dimetoxi-etán (DME) és dimetil-formamid (DMF).
A találmány szerinti biszamidokat oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy ZH általános képletű vegyület megfelelően védett származékával reagáltatjuk, majd a fentiekben ismertetett amidálási reakciót végezzük el.
A találmány szerinti savas vagy bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit szokásos eljárásokkal alakíthatjuk ki, mint például a szabad bázist vagy savat legalább sztöchiometrikus mennyiségű, kívánt sót kialakító savval vagy bázissal reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orális vagy parenterális úton, beleértve az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, rektális és tropikus adagolási módokat is.
Orális adagolásra szánt találmány szerinti vegyületeket tabletta vagy kapszula, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió formájában alakítjuk ki.
Az orális adagolásra szánt tabletták készítésénél a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, mint például inért hígítóanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, édesítőanyagokkal, ízesítőanyagokkal, színezőanyagokkal és konzerválószerekkel keveqük el. Megfelelő inért hígítóanyagok lehetnek a nátrium- és kalcium-karbonát, nátrium- és kalcium-foszfát, valamint a laktóz; míg szétesést elősegítő szerként kukoricakeményítőt és alginsavat alkalmazhatunk. Kötőanyagként megemlítjük a keményítőt és zselatint és csúsztatószerként - ha jelen van - általában magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot alkalmazunk. Ha kívánatos, a tablettákat bevonhatjuk, mint például glicerin-monosztearáttal vagy glicerin-disztearáttal, abból a célból, hogy az abszorpciót a gasztrointesztinális traktusban késleltessük.
HU 222 178 Bl
Orális adagolásra szánt kapszulák magukban foglalják a keményzselatin-kapszulákat, amelyekben a hatóanyag egy szilárd hígítóanyaggal el van keverve, valamint a lágyzselatin-kapszulákat, amelyekben a hatóanyag vízzel vagy egy olajjal, mint például mogyoróolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal van elegyítve.
Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket általában steril, vizes oldat vagy szuszpenzió formájában - ami a megfelelő pH és izotonicitás beállítására pufferolva van - alakítjuk ki. Megfelelő vizes vivőanyagok magukban foglalják a Ringer-féle oldatot és az izotóniás nátrium-kloridot. A találmány szerinti vizes szuszpenziók szuszpendálószereket, mint például cellulózszármazékokat, nátrium-alginátot, poli(vinilpirrolidon)-t és tragantmézgát, és nedvesítőszert, mint például lecitint tartalmazhatnak. A vizes szuszpenziók konzerválószerként etil- és (n-propil)-(p-hidroxi-benzoát)-ot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisait hagyományos módszerekkel határozhatjuk meg. Egy adott páciens esetében a kívánt dózisszint számos tényezőtől függ, így például a kezelendő személy állapotától, valamint testtömegétől. Általában azonban a napi dózis, akár egyetlen dózisként, akár osztott dózisként adagoljuk, naponta 0,001-5000 mg tartományban van, és még inkább a dózis 1-1000 mg/nap. Testtömegre vonatkoztatva a dózis általában 0,01 pg/kg és 50 mg/kg közötti, előnyösen 10 pg/kg és 10 mg/kg közötti.
A találmányt részletesen a következő példákban mutatjuk be.
1. példa
3-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil)-2-naftoesav előállítása
198 mg (1,0 mmol) 2,3-naftalin-dikarbonsavanhidridet és 176 mg (1,0 mmol) 1-adamantán-metil-amint feloldunk 5 ml vízmentes THF-ban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Sűrű, fehér színű csapadék képződik, amit szűréssel izolálunk, majd a szüredéket dietil-éterrel mossuk. 229 mg (hozam: 69%) cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (dfi-DMSO) δ (ppm): 12,9 (1H, s), 8,3 (2H, s), 8,1 (2H, t), 7,9 (1H, s), 7,6 (2H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C30H42N2O8.H2O összegképletre: számított: C%=62,48, H%=7,69, N%=4,85;
talált: C%=62,36, H%=7,77, N%=4,60.
2. példa
2-(lS-/Metoxi-karbonil/-etil-amino-karbonil)-3-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
229 mg (0,52 mmol) 3-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-2-naftoesavat (1. példa szerinti vegyület) és 312 mg (0,6 mmol) PyBOP-t feloldunk 5 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz 0,32 ml (1,5 mmol) Hunigs-bázist adunk. A reakcióelegyet vízmentes argongáz-atmoszférában 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 80 mg (0,6 mmol) L-alaninmetil-észter-hidrokloridot adunk, és a kapott elegyet egy éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget 5 ml, 5 tömeg%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 5 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal és 5 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket továbbtisztítjuk oszlopkromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid, 4 térfogat% metanol és 96 térfogat% diklór-metán). 194 mg (hozam: 67%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 136-138 °C.
Elemanalízis a C27H32N2O4.H2O összegképletre: számított: C%=69,51, H%=7,34, N%=6,00;
talált: C%=69,68, H%=7,17, N%=6,04.
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,0 (1H, s), 7,9 (1H, s),
7.8 (2H, m), 7,6 (3H, m), 7,0 (1H, t), 4,8 (1H, m),
3.8 (3H, s), 3,2 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,8 (6H, q), 1,6 (6H, s), 1,5 (3H, d).
3. példa
3-(2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-2-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
a) 3-(2R-benzil-oxi-karbonil-pirrolidino-karbonil)2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az L-alanin-metil-észter-hidroklorid helyett D-prolin-benzilészter-hidrokloridot alkalmazunk.
b) 3-(2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin
195 mg (0,35 mmol), az a) lépésben kapott terméket feloldunk 5 ml THF-ban, majd az oldathoz 20 mg, 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 1 órán át kevertetjük, majd celiten átszűrjük és bepároljuk. 121 mg (hozam: 76%) cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (dft-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m) 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C35H49N3O9.2,4H2O összegképletre: számított: C%=60,12, H%=7,76, N%=6,00; talált: C%=60,00, H%=7,60, N%=5,85.
4. példa
2-(2S-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-3-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a D-prolin-benzil-észter-hidroklorid helyett L-prolin-benzilészter-hidrokloridot alkalmazunk.
‘H-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
HU 222 178 Bl
Elemanalízis a C35H49N3O9.0,45 DCM összegképletre: számított: C%=61,35, H%=7,24, N%=6,05;
talált: C%=61,62, H%=6,98, N%=6,09.
5. példa
2-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil)-3-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a D-prolin-benzil-észter-hidroklorid helyett D-alanin-benzilészter-hidrokloridot alkalmazunk.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, S), 8,7 (1H, d), 8,3 (1H, t), 8,1-7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 2,9 (2H, 2xdd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s), 1,3 (3H,d).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C33H47N3O9.0,9 H2O összegképletre: számított: C%=61,87, H%=7,58, N%=6,56; talált: C%=61,52, H%=7,54, N%=6,92.
6. példa
2-(2S-/Metoxi-karbonil/-pirrolidino-karbonil)-3-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása mg (0,18 mmol) 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml dietil-éterben, majd az oldathoz diazo-metán éteres oldatát adagoljuk addig, amíg az oldat sárga színű marad. A reakcióelegyhez ecetsavat adagolunk a reakció kioltására, majd az oldószert evaporálással, majd az utolsó nyomokat diklór-metános azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 61 mg (hozam: 67%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C29H34N2O4.1,22 DCM összegképletre: számított: C%=62,46, H%=6,55, N%=5,19;
talált: C%=62,46, H%=6,55, N%=5,19.
'H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6-2,2 (6H, m),
2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
7. példa
2-(2R-/Metoxi-karbonil/-pirrolidino-karbonil)-3(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 4. példa szerinti kiindulási vegyület helyett a 3. példa szerinti kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
Elemanalízis a C29H34N2O4.1,16 H2O összegképletre: számított: C%=70,30, H%=7,39, N%=5,65;
talált: C%=69,96, H%=7,06, N%=5,68.
Ή-NMR (dj-DMSO) δ (ppm): 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6-2,2 (6H, m),
2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
8. példa
2-(lR-/Metoxi-karbonil/-etil-amino-karbonil)-3-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 4. példa szerinti kiindulási vegyület helyett az 5. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk.
Elemanalízis a C27H32N2O4.0,12 H2O összegképletre: számított: C%=71,95, H%=7,21, N%=6,21;
talált: C%=71,78, H%=7,37, N%=6,40.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8,8 (1H, d), 8,3 (1H, t),
8,1 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,5 (3H, m), 4,4 (1H, m),
3,7 (3H, s), 2,9 (2H, 2xdd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q),
1,5 (6H, s), l,4(3H,d).
9. példa
2-(2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-3-[l-adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-naftalin előállítása
a) 3-[l-Adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-2-naftoesav
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1adamantán-metil-amin helyett N-metil-l-adamantánmetil-amint alkalmazunk.
b) 2-(2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-3-[l-adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa a) lépése szerinti vegyület helyett a fenti a) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk.
Ή-NMR (dfi-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, s), 8,1-7,3 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m), 2,86 és 2,84 (3H, 2xs), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C36H51N3O9.1,3 H2O.1,4 dioxán összegképletre :
számított: C%=61,19, H%=8,00, N%=5,15; talált: C%=61,17, H%=7,98, N%=5,14.
10. példa
2-[2R-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil)-pirrolidinokarbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)naftalin előállítása
a) 2-[2R-(lR-/Benzil-oxi-karbonil/-etil-amino-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-3-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-naftalin
100 mg (0,22 mmol) 3. példa szerinti vegyületet és 113 mg (0,22 mmol) PyBOP-t felveszünk 20 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz 0,115 ml (0,66 mmol) Hunigs-bázist adunk. A reakcióelegyet vízmentes argongáz-atmoszférában 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 76,3 mg (0,22 mmol) D-alanin-benzil-észter-PTSA-sót adunk, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget 5 ml, 5 tömeg%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 5 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal és 5 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid, etilacetát) tovább tisztítjuk. 119 mg (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
HU 222 178 Β1
b) 2-[2R-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-3-(1-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa a) lépése szerinti vegyület helyett a fenti a) lépésben előállított terméket alkalmazzuk.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3-7,5 (6H, m), 4,4-3,9 (2H, m), 3,6-3,2 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s), 1,3 (3H,d).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában tovább analizáljuk.
11. példa
2-(2R-Karboxi-metil-amino-karbonil-pirrolidinokarbonil)-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a D-alanin-benzil-észter 4-toluolszulfonsavas sója helyett az a) lépésben glicin-benzil-észter 4-toluolszulfonsav-sót alkalmazunk.
‘H-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3-7,5 (6H, m), 4,4-4,2 (1H, m), 3,9-3,2 (6H, m), 2,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában tovább analizáljuk.
12. példa
2-[2R-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil)-pirrolidinokarbonil]-3-[l-adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa a) lépésében kapott vegyület helyett a 9. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk, mint savas szubsztrátot.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, s), 8,3-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (2H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,92 és
2,91 (3H, 2xs), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,3 (3H, d).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C39H56N4O10.7,2 H2O összegképletre: számított: C%=53,82, H%=8,15, N%=6,44; talált: C%=53,90, H%=8,28, N%=6,52.
13. példa
2-[2R-(lS-Karboxi-etil-amino-karbonil)-pirrolidinokarbonil]-3-[l-adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésében a D-alanin-benzil-észter-PTSA-sója helyett Lalanin-benzil-észter-PTSA-sót alkalmazunk bázikus szubsztrátként.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, s), 8,3-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (2H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,92 és
2,91 (3H, 2xs), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,3 (3H,2xd).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C39H56N4O10.5,7 H2O.0,l dioxán összegképletre:
számított: C%=55,52, H%=7,88, N%=6,40; talált: C%=55,36, H%=8,07, N%=6,57.
14. példa
2-(2R-/Karboxi-metil-amino-karbonil/-pirrolidino-karbonil)-3-[l-adamantán-metil-(N-metil)-amino-karbonil]-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben a D-alanin-benzil-észter-PTSA-só helyett glicin-benzil-észter-PTSA-sót alkalmazunk bázikus szubsztrátként. ‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 12,7 (1H, s), 8,4-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (1H, m), 3,9-2,7 (8H, m), 2,92 és
2,91 (3H, 2xs), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C3gH54N4O10.8,5 H2O összegképletre: számított: C%=51,84, H%=8,13, N%=6,36; talált: C%=51,52, H%=7,81, N%=6,29.
75. példa
2-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3, példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben D-prolin-benzil-észter helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etilamint (az előállítását az alábbiakban mutatjuk be) alkalmazunk.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C54H73N5Oi7.3,7 H2O.0,7 dioxán összegképletre:
számított: C%=57,21, H%=7,27, N%=5,87;
talált: C%=57,02, H%=7,00, N%=5,63.
lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin előállítása
a) 3,5-Dibenzil-oxi-karbonil-nitro-benzol
21,1 g (0,1 mól) 5-nitro-izoftálsavat, 80 ml tionilkloridot és 10 csepp DMF-ot tartalmazó reakcióelegyet melegítünk és kevertetünk körülbelül 1 órán át addig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A felesleges tionil-kloridot evaporálással eltávolítjuk, és a maradék savkloridot 2 χ 100 ml diklór-metánnal együtt evaporáljuk a maradék szennyeződés eltávolítására.
21,6 g (0,2 mól) benzil-alkoholt és 30,03 g (0,3 mól) trietil-amint feloldunk 200 ml diklór-metán7
HU 222 178 Bl bán, és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten, vízmentes nitrogéngáz-atmoszférában kevertetjük, majd 20 perc alatt 50 ml savkloridot diklór-metános oldatban csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot kevertetjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A szerves réteget 2 χ 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. 39,1 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk.
>H-NMR (CDClj) δ (ppm): 9,0 (3H, d), 7,5 (10H, m),
5,5 (4H, s).
b) 3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-anilin
3,91 g (10 mól) 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-nitrobenzolt feloldunk 50 ml etil-acetátban, majd az oldathoz 11,27 g (50 mmol) ón(II)-klorid-dihidrátot adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 1 órán át kevertetés közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután óvatosan 200 ml, 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra rétegezzük, majd további 100 ml etil-acetát aliquot részt adunk hozzá. Összerázás után a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. 3,25 g (hozam: 90%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk.
‘H-NMR (CDClj) δ (ppm): 8,1 (IH, d), 7,5 (12H, m),
5,4 (4H, s), 3,8 (2H, széles s).
c) N-(terc-Butil)-oxi-karbonil-lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin
8,76 g (33 mmol) BOC-L-fenil-anilint feloldunk 200 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz 11,48 ml (66 mmol) vízmentes diizopropil-etil-amint és ezt követően 15,33 g (33 mmol) PyBrOP-t adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át kevertetjük, majd 7,22 g (20 mmol) 3,5-di(benziloxi-karbonil)-anilint adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten további 5 órán át kevertetjük, majd egymás után 2 mólos sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, ezt követően vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradék olajos anyagot oszlopkromatográfiás módszenei (90 térfogat% diklór-metán és 10 térfogat% etil-acetát) tisztítjuk. 11,0 g (hozam: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 10,5 (IH, s), 8,5 (2H, s), 8,2 (IH, s), 7,3 (15H, m), 5,4 (4H, s), 4,3 (IH, m), 2,9 (2H, m), 1,3 (9H, s).
d) lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amin
8,0 g (13 mmol) N-(terc-butil)-oxi-karbonil-lS[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint feloldunk 40 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. Az oldószert evaporálással eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízmentes diklór-metánban felvesszük, majd diizopropil-etil-aminnal lúgositjuk. A kapott oldatot a következő átalakításokban felhasználjuk.
16. példa
2-[2S-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil-metil)-pirrolidino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy D-prolin-benzil-észter helyett az a) lépésben 2S-(lR-benziloxi-karbonil-etil-amino-karbonil-metil)-pirrolidint alkalmazunk.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8,5 (IH, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (3H, m), 7,6 (2H, m), 4,4-3,9 (2H, m),
3,5-2,7 (8H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,2 (3H,2xd).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C42H43N3O7.l,0 metanol összegképletre:
számított: C%=70,34, H%=6,10, N%=5,36; talált: C%=70,39, H%=6,45, N%=5,73.
17. példa
2S-[IS-(3,5-di(Metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
479 mg (0,71 mmol) 15. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldathoz 4,74 ml (0,71 mmol) diazo-metán dietil-éteres oldatát csepegtetjük 5 perc alatt. A kapott oldatot evaporáljuk, és a nyers elegyet kromatográfiás oszlopon (szilíciumdioxid, 7,5 térfogat% metanol és 92,5 térfogat% diklór-metán) szétválasztjuk. Két terméket kapunk. 70 mg kevésbé poláris anyag (Rf: 0,8) a cím szerinti vegyület.
Elemanalízis a C42H43N3O7.l,0 metanol összegképletre:
számított: C%=70,39, H%=6,45, N%=5,73;
talált: C%=70,34, H%=6,10, N%=5,36.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 10,2 (IH, s), 9,0 (IH,
d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (IH, m), 7,9 (IH, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (IH, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (IH, m), 3,9 (6H, s), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
18. példa
2-[lS-(3-(Metoxi-karbonil)-5-karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-3-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A 17. példában a kromatográfiás oszlopról izolált polárisabb anyag (Rf: 0,3) a cím szerinti vegyület. ‘H-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 10,2 (IH, s), 9,0 (IH,
d), 8,7 (IH, s), 8,6 (IH, t), 8,4 (IH, s), 8,2 (2H, m),
8,0 (IH, m), 7,9 (IH, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (IH, s),
7,3 (5H, m), 4,7 (IH, m), 3,8 (3H, s), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, φ, 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamín-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C4gH5gN4O12.l,8 diklór-metán. 1,9 dioxán összegképletre:
számított: C%=57,30, H%=6,43, N%=4,66; talált: C%=57,31, H%=6,28, N%=4,50.
HU 222 178 Β1
19. referenciapélda (2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-2-(1 -adamantánmetil-amino-karbonil-metil)-4,5-diklór-benzol előállítása
a) 2-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil-metil)4,5-diklór-benzoesav
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2,3-naftalin-dikarbonsavanhidrid helyett 4,5-diklór-ftálsavanhidridet alkalmazunk.
b) (2R-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil-metil)-4,5-diklór-benzol
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben az 1. példa szerinti vegyület helyett a fenti a) lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk.
Ή-NMR (dfi-DMSO) Ő (ppm): 8,4 (1H, t), 7,9-7,4 (2H, m), 4,2 (1H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,3 (2H, m),
2,0 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C3jH45Cl2N3O9.2,3 H2O összegképletre:
számított: C%=52,03, H%=6,98, N%=5,87; talált: C%=52,22, H%=7,20, N%=5,87.
20. referenciapélda
1-(1 -Adaman tán-metil-am ino-karbon il)-8-naftoesav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2,3-naftalin-dikarbonsavanhidrid helyett 1,8-naftalin-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8,5 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,1-7,5 (5H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C30H42N2O8.H2O összegképletre: számított: C%=62,48, H%=7,69, N%=4,86;
talált: C%=62,95, H%=7,26, N%=4,86.
21. példa l/2-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil)-naftoesav (1. regioizomer) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2,3-naftalindikarbonsavanhidrid helyett 1/2-naftalin-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A regioizomereket kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 10 térfogat% metanol és 90 térfogat% diklór-metán) választjuk szét. A cím szerinti vegyület a kevésbé poláris vegyület. Ή-NMR (djj-DMSO) δ (ppm): 8,4 (1H, t), 8,1-7,5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H,s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C30H42N2O8.l,3 H2O összegképletre: számított: C%=61,96, H%=7,72, N%=4,81; talált: C%=61,82, H%=7,74, N%=5,02.
22. példa /2-(1 -Adamantán-metil-amino-karbonil)-naftoesav (2. regioizomer) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példában a kromatográfiás oszlopról, mint a polárisabb regioizomert kapjuk.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 8,3 (1H, t), 8,1-7,5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H,s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C30H42N2O8.l,75 H2O összegképletre: számított: C%=61,05, H%=7,77, N%=4,75; talált: C%=60,93, H%=7,81, N%=5,00.
23. példa
2-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy D-prolin-benzil-észter helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C54H73N5O17.3,7 H2O.0,7 dioxán összegképletre:
számított: C%=57,21, H%=7,27, N%=5,87; talált: C%=57,02, H%=7,00, N%=5,63.
24. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonilJ-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
a) 4-Metil-5-nitro-ftálsav
A cím szerinti vegyületet az Organic Synthesis collected 1. kötet, 408. oldalán ismertetett eljárással 4metil-ftálsavanhidrid és füstölgő salétromsav alkalmazásával állítjuk elő.
b) Dimetil-4-metil-5-nitro-ftalát
4,4 g (20 mmol) a) lépésben előállított vegyületet 100 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2 ml koncentrált kénsavat adunk, és a kapott szuszpenziót 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves réteget sóoldattal mossuk és ezután vízmentesítjük. Az oldatot leszűijük, evaporáljuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot forró metanolból átkristályosítással tisztítjuk. 3,14 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, tűkristályos anyag formájában.
HU 222 178 Bl
c) Dimetil-4-(2-N,N-dimetil-amino-etilén)-5-nitroftalát
3,14 g (12,4 mmol) fenti b) lépésben előállított dimetil-észtert feloldunk 10 ml DMF-ban, majd az oldathoz 4,43 g (37,2 mmol) dimetil-formamid-dimetilacetált adunk. A kapott reakcióelegyet 150 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. Az oldatot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 6 χ 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, szűrjük, majd evaporáljuk. 3,70 g (hozam: 97%) cím szerinti vegyületet kapunk, sötétvörös, szilárd anyag formájában.
d) 5,6-Dimetoxi-karbonil-indol
1,50 g, a fenti c) lépésben kapott terméket feloldunk 200 ml toluolban, majd az oldathoz 150 mg 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert evaporáljuk. 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) Indol-5,6-dikarbonsav ml etanol/víz (5:1) térfogatarányú elegyet tartalmazó, kevert oldathoz 0,49 g (12,4 mmol) szilárd nátrium-hidroxidot adunk. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben enyhén forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd pH=2 értékig sósavoldattal megsavanyítjuk, majd evaporáljuk. A maradékot etanollal, majd ezt követően toluollal azeotróposan desztilláljuk, majd vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. A maradékot 5 χ 20 ml forró acetonnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
f) lndol-5,6-dikarbonsavanhidrid
870 mg, a fenti e) lépésben kapott terméket vákuum alatt 10 percen át erőteljesen melegítünk egy hőpisztoly alkalmazásával 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
g) 6-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil)-indol-5karbonsav
2,61 g (14 mmol) f) lépésben kapott vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ban, majd az oldathoz 2,5 g (15,2 mmol) 1-adamantán-metil-amint adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldat térfogatát ezután körülbelül 30 ml-re csökkentjük, majd 30 ml, 2 mólos sósavoldat és 30 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A regioizomerek 3:2 tömegarányú elegyét kapjuk, aminek fő komponense a cím szerinti vegyület.
h) 5-[lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 3(1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-2-naftoesav helyett a g) lépésben izolált regioizomer elegyet és az Lalanin-metil-észter-hidroklorid helyett a 15. példában bemutatott eljárással előállított lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazzuk. A regioizomerek (3:2) tömegarányú elegyét kapjuk, amit kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 10 térfogat% etil-acetát és 90 térfogat% diklór-metán-»20 térfogat% etil-acetát és 80 térfogat% diklórmetán) szétválasztjuk. A kevésbé poláris anyag a cím szerinti vegyület.
i) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-indol
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(2Rbenzil-oxi-karbonil-pirrolidino-karbonil)-2-( 1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin helyett a fenti h) lépésben előállított dibenzil-észtert alkalmazzuk. ‘H-NMR (dö-DMSO) 8 (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H,
s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s),
7,7 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H72N6Oi7.H2O összegképletre: számított: C%=58,31, H%=6,96, N%=7,85;
talált: C%=58,05, H%=6,99, N%=7,88.
25. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) Benzimidazol-5,6-dikarbonsav
A cím szerinti vegyületet a J. Org. Chem., 52, 2934 (1987) ismertetett eljárással állítjuk elő 5,6-dimetil-benzimidazolból.
b) Benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid
A cím szerinti vegyületet a 24. példa f) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy indol-5,6-dikarbonsav helyett benzimidazol-5,6-dikarbonsavat alkalmazunk.
c) 5-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol-6-karbonsav
A cím szerinti vegyületet a 24. példa g) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa f) lépésében kapott vegyület helyett a fentiekben a b) lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk.
d) 5-[lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 24. példa h) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 6(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol-5-karbonsav helyett 5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)benzimidazol-6-karbonsavat alkalmazunk, és a regioizomerek szétválasztása nem szükséges.
e) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(1 -adamantán-metil-aminokarbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 24. példa i) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa h) lépésében kapott vegyület helyett a fenti d) lépésben kapott dibenzil-észtert alkalmazzuk. ‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, m), 8,9 (1H,
d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, m),
7,9 (1H, széles s), 7,3 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,5
HU 222 178 Β1 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C5iH71N7O17.3,25 H2O összegképletre: számított: C%=55,06, H%=7,02, N%=8,81;
talált: C%=55,11, H%=7,09, N%=8,82.
26. példa
6-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa h) lépésében kapott termék helyett az i) lépésben, a h) lépésben előállított polárisabb dibenzil-észtert alkalmazzuk.
1 H-NMR (dfi-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s),
7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2-7,4 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
27. példa
5-[I S-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-fluor-fenil)etil-amint alkalmazunk, és a reakciólépés folyamán képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-(2-fluor-fenil)-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-2-fluor-fenil-alanint alkalmazunk.
< H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,8 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (6H, m), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,8 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H71N6O17.3,33 H2O összegképletre: számított: C%=55,22, H%=6,92, N%=7,43;
talált: C%=55,28, H%=7,09, N%=7,41.
28. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(3fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(3-fluor-fenil)etil-amint alkalmazunk, és a reakciólépés folyamán képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-(3-fluor-fenil)-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-3-fluor-fenil-alanint alkalmazunk.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 és 11,1 (1H,
2xs), 10,3 és 10,2 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,7 (1H, 2xs),
7,5-7,0 (6H, m), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,8 (1H, m),
3,4 és 2,9 (4H, m), 2,0 és 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H7jN6O17.2,9 H2O összegképletre: számított: C%=55,59, H%=6,89, N%=7,48; talált: C%=55,80, H%=6,84, N%=7,25.
29. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk, és a reakciólépés folyamán képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lR-[3,5di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-feniletil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-D-fenil-alanínt alkalmazunk.
1H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,7 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (7H, m), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,7 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H72N6O17.4,1 H2O összegképletre: számított: C%=55,51, H%=7,29, N%=7,34; talált: C%=55,44, H%=7,17, N%=7,46.
30. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil11
HU 222 178 Β1 oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amint alkalmazunk, és a reakciólépés folyamán képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-tirozin-(O-benzil-éter)-t alkalmazunk, és a d) lépés folyamán pentametil-benzolt és trifluor-ecetsavat együtt alkalmazunk a Boc és a tirozinilbenzil-védöcsoportok eltávolítására.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 és 11,4 (IH, χ s), 10,3 és 10,2 (IH, 2 χ s), 9,2 (IH, széles s), 8,8 (IH, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (IH, m), 8,2 (IH, s), 7,9 és
7,7 (IH, 2xs), 7,5 (IH, m), 7,2 (3H, m), 6,7 (2H, m), 6,6 és 6,5 (IH, 2xs), 4,6 (IH, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 2,0 és 1,8 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H,s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H72N6Olg.5,9 H2O összegképletre: számított: C%=53,13, H%=7,19, N%=7,15; talált: C%=53,41, H%=6,95, N%=6,85.
31. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-amino-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-nitro-fenil)etil-amint alkalmazunk, és a reakciólépés folyamán képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-(4-nitro-fenil)-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-4-nitro-fenil-alanint alkalmazunk.
]H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, 2xs),
10,2 és 10,1 (IH, 2xs), 8,8 (IH, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (IH, m), 8,2 (IH, s), 7,9 és 7,7 (IH, 2xs), 7,5-7,0 (4H, m), 6,5 (3H, 2xs), 4,6 (IH, m), 3,2 és 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C45H56FN6Oi2.3,0 H2O összegképletre: számított: C%=58,30, H%=6,74, N%=9,06;
talált: C%=58,32, H%=6,73, N%=9,00.
32. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-jódfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
a) 3,5-di[(terc-Butil)-oxi-karbonil]-nitro-benzol ml diklór-metánban 4,22 g (20 mmol) 5-nitroizoftálsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz ml koncentrált kénsavat adunk. A kapott oldatot kevertetjük, majd izobutiléngázzal telítjük. A reakcióedényt dugóval bedugjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szüljük, majd vízmentes kálium-karbonátot adunk a szűrlethez. Az oldatot szűqük és bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
b) 3,5-di[(terc-Butil)-oxi-karbonil]-anilin
2,2 g (6,8 mmol), a fenti a) lépésben kapott nitrovegyületet 50 ml THF és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, majd az oldathoz 100 mg, 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában egy éjszakán át kevertetjük. A katalizátort ezután kiszűrjük és a reakcióelegyet bepároljuk. 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) N-(9-FIuorenil-metoxi-karbonil)-lS-{3,5-di[(terc-butil)-oxi-karbonil]-fenil-amino-karbonil}-2-(4jód-fenil)-etil-amin
3,85 g (7,5 mmol) FMOC-L-4-jód-fenil-alanint és
3,5 g (7,5 mmol) PyBrOP-t tartalmazó reakcióelegyet 25 ml diklór-metán és 2,63 ml (15 mmol) diizopropiletil-amin elegyében kevertetünk 5 percen át. A reakcióelegyhez 1,94 g (6,6 mmol) 3,5-di[(terc-butil)-oxikarbonilj-anilint és 15 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot, majd ezt követően 5 mg DMAP-t adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjük. Az oldatot ezután 2 x 25 ml, 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
d) S- {3,5-di[(terc-Butil)-oxi-karbonil]-fenil-aminokarbonil}-2-(4-jód-fenil)-etil-amin
1,7 g, a fenti c) lépésben előállított FMOCszármazékot feloldunk 20 ml dietil-aminban, és az oldatot szobahőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a kapott maradékot kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 5 térfogat% diklór-metán és 50 térfogat% etil-acetát) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
e) 5-[lS-{3,5-di[(terc-Butil)-oxi-karbonil]-fenilamino-karbonil}-2-(4-jód-fenil)-etil-amino-karbonil]6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol
220 mg (0,35 mmol) d) lépésben kapott terméket és 73 mg (0,35 mmol) a 24. példa g) lépésében kapott terméket feloldunk 3 ml vízmentes DMF-ban, és az oldathoz 73 mg (0,35 mmol) DCCI-t, 50 mg (0,35 mmol) HOBT-t és 5 mg DMAP-t adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át kevertetjük. Az előállított DCU-t szűréssel kiszűrjük, majd diklór-metánnal mossuk. A szűrletet diklór-metánnal tovább hígítjuk, majd 2x10 ml, 2 mólos sósavoldattal, 10 ml sóoldattal, majd 10 ml vízzel mossuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Bepárlás után az indolgyűrű 5- és 6-helyzetű regioizomeqeinek elegyét kapjuk. A regioizomereket kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 80 térfogat% diklór-metán és 20 térfo12
HU 222 178 Bl gat% etil-acetát) szétválasztjuk. 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ami a kevésbé poláris anyag.
fi 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4jód-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol mg, a fenti e) lépésben előállított vegyületet feloldunk 1 ml TFA-ban, majd az oldatot szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután szűrjük, majd bepároljuk, és a maradékot többször dietil-éterrel együtt evaporáljuk. A maradékot dietil-éterrel trituiáljuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és vízmentesítjük. A cím szerinti vegyületet fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,7 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, m), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s),
7,7 (3H, s), 7,5 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, s),
6.5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
33. példa
5-{lS-[3,5-di(Pivaloil-oxi-metil-oxi-karbonil)-fenilam ino-karbonil]-2-fen il-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
331 mg (0,5 mmol) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk 2,5 ml DMF-ban, majd az oldathoz 168 mg (0,5 mmol) cézium-karbonátot és 0,144 ml (1,0 mmol) pivaloil-oxi-metil-kloridot adunk. 30 percig a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml etilacetát és 30 ml, 2 mólos sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget 3 x 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután bepároljuk. Fehér színű, habos anyagot kapunk, amit kromatográfiás oszlopon (szilicium-dioxid, 80 térfogat% diklórmetán és 20 térfogat% etil-acetát) tisztítunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalizis a CjqHss^Oh összegképletre: számított: C%=67,40, H%=6,56, N%=6,29;
talált: C%=67,29, H%=6,61, N%=6,28.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 (1H,
s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s),
7.5 (1H, t), 7,2-7,5 (5H, m), 7,2 (1H, s), 6,5 (1H, s), 6,0 (4H, m), 4,7 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,3-1,6 (12H, m), 1,1 (18H, s).
34. példa
5-[lS-(3,5-di(Hidroxi-amino-karbonil)-fenil-aminokarbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
300 mg (0,45 mmol) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml DMF-ban. Az oldathoz 184 mg (1,0 mmol) pentafluor-fenolt és 206 mg (1,0 mmol) DCCI-t adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd 100 mg (1,4 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,2 ml trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 2 mólos sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradék szilárd anyagot több adag dietil-éterrel trituráljuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot szűrjük, majd vízmentesítjük, és ezt követően hexán/etil-acetát (1:1) elegyből átkristályosítjuk. 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,6 (1H, s), 11,2 (2H, széles s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,0-7,1 (9H, m), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, s).
35. példa
5- {1 S-[3,5-di(Metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonilJ2- fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l -adamantán-metilamino-karbonil)-indol előállítása
155 mg (0,23 mmol) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml metanolban. Az oldathoz 1 ml, 2 mólos trimetil-szilil-diazo-metán hexános oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A sárga színű oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalizis a C40H42N4O7.1,9 H2O összegképletre: számított: C%=66,27, H%=6,37, N%=7,73;
talált: C%=66,00, H%=6,10, N%=7,91.
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 9,9 (1H, d), 9,2 (1H, s),
8,7 (2H, d), 8,4 (1H, t), 7,5 (1H, s), 7,3 (7H, s), 6,7 (1H, s), 6,4 (2H, m), 5,0 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3,4 és
2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
36. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbon il]-6-(l -adaman tán-metil-am ino-karbonil)-N-metil-indol előállítása
a) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-N-metil-indol
211 mg (0,25 mmol), a 24. példa h) lépése szerinti vegyületet, azaz 5-{lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indolt feloldunk 1 ml vízmentes THF-ban és 0,5 ml vízmentes DMFban. A reakcióelegyet száraz nitrogéngáz-atmoszférában kevertetjük, majd 15 mg (0,3 mmol) nátrium-hidridet adunk hozzá. Hidrogéngáz fejlődik körülbelül 5 percen át, majd ezt követően 0,04 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 20 ml sóoldattal hígítjuk, és ezt követően 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget 2 χ 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon (szilíciumdioxid, 85 térfogat% diklór-metán és 15 térfogat% etilacetát) tisztítjuk. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-N-metil-indol
A cím szerinti vegyületet a 3. példa b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy
3- (2R-benzil-oxi-karbonil-pirrolidino-karbonil)-2-(l13
HU 222 178 Bl adamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin helyett a fenti a) lépésben kapott terméket alkalmazzuk.
’H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 8,8 (1H,
d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s),
7.5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 6,5 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C53H74N6O|7 összegképletre: számított: C%=59,65, H%=6,99, N%=7,88;
talált: C%=59,47, H%=7,24, N%=7,88.
37. példa
6-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-S-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-N-metil-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 36. példában a) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 5-{lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil} -6-( 1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-N-metil-indol helyett a 24. példa h) lépésében előállított polárisabb dibenzilésztert alkalmazzuk.
Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 8,7 (2H, m), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 6,8 (1H, s), 6,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 és 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C53H74N6O17.3 H2O összegképletre: számított: C%=56,77, H%=7,19, N%=7,50; talált: C%=56,77, H%=7,22, N%=7,61.
38. példa
5-[lS-(3,5-di(Metoxi-amino-karbonil)-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(metoxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazzuk, DCCI/HOBT kapcsoló körülményeket alkalmazunk, és az ebben a lépésben képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint úgy állítjuk elő, hogy a 15. példa c) lépésében kapott vegyületet hidrogénezzük, majd a kapott disavat 0-metilhidroxámsav-hidrokloriddal kezeljük PyBrOP és diizopropil-etil-amin jelenlétében.
Elemanalízis a C^H^N^.S, 15 H2O összegképletre: számított: C%=61,79, H%=6,52, N%=10,81;
talált: C%=61,86, H%=6,70, N%=10,83.
’H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,28 (2H, széles s),
11.5 (1H, s), 10,3 és 10,2 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m),
8.5 (3H, m), 8,0-7,1 (9H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H,
m), 3,7 (6H, 2xs), 3,6-2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
39. példa
5-{l S-[3-(Metoxi-karbonil)-5-(pivaloil-oxi-metil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 38. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3-(metoxi-karbonil)-5-(pivaloil-oxi-metil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3(metoxi-karbonil)-5-(pivaloil-oxi-metil-oxi-karbonil)fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint a 15. példa c) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilin helyett 3-(metoxi-karbonil)-5-(pivaloil-oxi-metil-oxi-karbonil)-anilint alkalmazunk. Ez utóbbi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy monometil-5-nitro-izoftalátot cézium-karbonáttal és klór-metil-pivaláttal kezelünk, majd katalitikusán hidrogénezünk.
Elemanalízis a C45H50N4O9 összegképletre: számított: C%=68,34, H%=6,37, N%=7,08;
talált: C%=68,01, H%=6,42, N%=6,84.
’H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,7 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 5,9 (2H, s), 4,7 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4 és 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s), 1,1 (9H,s).
40. példa
5-{lS-[3-(Metoxi-karbonil)-5-karboxi-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
300 mg 39. példában előállított vegyületet 20 ml ammóniával telített metanollal kezelünk. Az oldatot 1 órán át kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 95 térfogat% diklór-metán és 5 térfogat% metanol) tisztítjuk. 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,7 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (7H, m), 6,7 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 és 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C46H57N5OI2 összegképletre: számított: C%=60,85, H%=6,77, N%=7,71;
talált: C%=60,71, H%=6,96, N%=7,89.
41. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-N-metil14
HU 222 178 Bl amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a g) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett N-metil-l-adamantán-metil-amint alkalmazunk és a regioizomereket a h) lépés végén nem választjuk szét.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 és 11,3 (1H,
2xs), 10,3 és 10,2 (1H, 2xs), 8,7 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 és 7,8 (1H, 2xs),
7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C53H74N6O17 összegképletre: számított: C%-59,65, H%=6,99, N%=7,88;
talált: C%=59,76, H%=7,04, N%=7,68.
42. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a g) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett cikloheptánmetil-amint alkalmazunk, és a h) lépés végén a kapott regioizomereket nem választjuk szét.
Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 és 7,6 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2-2,7 (4H, m), 1,7-1,0 (13H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C49H70N6O17.4,3 H2O összegképletre: számított: C%=53,85, H%=7,25, N%=7,69; talált: C%=54,09, H%=7,17, N%=7,41.
43. példa
5-[lS-(3,5-Diamino-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-N-metilamino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
a) N-(terc-butil)-oxi-karbonil-lS-(3,5-dinitro-fenilamino-karbonil)-2-fenil-etil-amin
3,44 g (18,7 mmol) 3,5-dinitro-anilint és 5,24 g (18,7 mmol) BOC-L-fenil-alanin-metil-észtert feloldunk 50 ml 1,2-diklór-etánban, majd az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 3,6 ml (37,4 mmol) trietil-alumíniumot adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 10 órán át kevertetjük. Az oldathoz ezután 20 ml, 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet celiten átszűrjük, sóoldattal mossuk, majd 3 aliquot rész magnézium-szulfáttal, aktív szénnel és celittel kezeljük. A reakcióelegy bepárlása után a maradék anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-dioxid, gradiens, 5-10 térfogat% etil-acetát és diklór-metán), majd diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,99 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.
b) 5-[lS-(3,5-Diamino-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-N-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett a fenti a) lépésben kapott terméket alkalmazzuk azután, hogy a BOC-csoportot trifluor-ecetsawal eltávolítottuk, és ebben a lépésben képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét. Az amincsoportokat a végső hidrogénezési lépésben alakítjuk ki.
7H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, 2xs), 9,4 (1H, d), 8,5 (1H, dd), 8,3 (1H, m), 7,8-6,5 (9H, m),
6,4 (2H, dd), 5,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 4,6 (4H, széles s), 3,0-2,8 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,9 (3H, m),
1.6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
A kapott anyagot dihidrokloridsó formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C36H42C12N6O3.6 H2O összegképletre: számított: C%=55,18, H%=6,92, N%=10,73; talált: C%=54,90, H%=6,63, N%=10,88.
44. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-N-acetil-indol előállítása
251 mg (0,3 mmol) 24. példa h) lépésének végén izolált, szét nem választott diasztereomer elegyet feloldunk 0,5 ml DMF-ban, majd 14 mg (0,36 mmol) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os, olajos szuszpenzió) adunk hozzá. Az adagolás folyamán gázfejlődés észlelhető. A sárga színű oldatba 0,026 ml (0,36 mmol) acetil-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe néhány csepp vizet adagolunk, majd a teljes reakcióelegyet 0,5 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 5 χ 5 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A terméket kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 10 térfogata etil-acetát és 90 térfogat% diklór-metán) tisztítjuk. 92 mg cím szerinti vegyület dibenzil-észterét kapjuk. Ezt az észtert a cím szerinti vegyületté a 3. példa b) lépésében ismertetett módon, hidrogénezéssel alakítjuk át.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
10,2 (1H, 2xs), 8,9 (1H, m), 8,6 (3H, m), 8,1 (1H, s), 8,1-7,9 (2H, m), 7,4-7,1 (6H, m), 6,8 (1H, m),
4.7 (1H, m), 3,4-2,9 (4H, m), 2,7 (3H, 2xs), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C54H74N6O18.2,6 H2O összegképletre: számított: C%=56,79, H%=6,99, N%=7,36; talált: C%=56,96, H%=7,11, N%=7,44.
HU 222 178 BI
45. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-N-fenil-szulfonil-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 44. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acetilklorid helyett fenil-szulfonil-kloridot alkalmazunk. ’H-NMR (d^-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
10.1 (1H, 2xs), 9,2 és 8,9 (1H, 2xd), 8,7-8,6 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (2H, m), 7,9-7,1 (10H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m),
1.6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C58H76N6O19S.4,0 H2O összegképletre: számított: C%=56,07, H%=6,69, N%=6,64;
talált: C%=55,23, H%=6,88, N%=6,72.
46. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(2,2-dimetil-propil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a g) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett 2,2-dimetilpropil-amint alkalmazunk, és a h) lépés végén képződött regioizomereket nem választjuk szét.
’H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10.2 (1H, 2xs), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 és 7,7 (1H, 2xs), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2-2,9 (4H, m), 0,8 (9H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C^H^NgO^J^ H2O összegképletre: számított: C%=53,19, H%=7,09, N%=8,09; talált: C%=53,21, H%=7,12, N%=8,08.
47. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint alkalmazunk. Ebben a lépésben képződött kevésbé poláris regioizomer hidrogénezésével a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-Lalanint alkalmazunk.
’H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s),
7.7 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (15H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C46H68N6O17.3,6 H2O összegképletre:
számított: C%=53,05, H%=7,27, N%=8,06;
talált: C%=53,04, H%=7,26, N%=8,05.
48. példa
6-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben a lépésben kapott polárisabb regioizomert hidrogénezéssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté.
’H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s),
7,5 (2H, m), 6,6 (1H, s), 4,5 (1H, m), 2,9 (2H, m),
1.8 (3H, s), 1,5 (15H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C46H68N6O17 összegképletre: számított: C%=56,55, H%=7,02, N%=8,60;
talált: C%=56,32, H%=7,27, N%=8,42.
49. példa
5-[l S-(transz-3,4-di(Metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[transz-3,4-di(metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-2-fenil-etil-ammt alkalmazunk. A regioizomerek elegyét nem választjuk szét, és mivel védőcsoport eltávolítására nincs szükség, az utolsó lépésben a hidrogénezés is elmarad.
’H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,4 (1H, m), 9,9 (0,5H, m), 8,6 (0,5H, m), 8,2 (1H, m), 7,7-7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 és 4,6 (1H, 2xm), 3,6 (6H, s), 3,2-2,9 (8H, m), 1,9 (3H, s), 1,8 (2H, t), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
50. példa
5-[1 S-(transz-3,4-Dikarboxi-pirrolidino-karbonil)-2fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
200 mg (0,3 mmol) 49. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanol/víz (1:1) elegyben, majd az oldathoz 28 mg (0,6 mmol) lítium-hidroxidot adunk. A reakcióedény hőmérsékletét 80 °C-ra emeljük 2 percen át, majd lehűtjük és a reakcióelegyet bepároljuk, majd 2 mólos sósavoldattal pH=3 értékig savanyítjuk. A csapadék formájában kivált anyagot szűrjük, vízmentesítjük. 44 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,7 (2H, széles s),
11,4 (1H, m), 8,6 (1H, m), 8,2 (1H, m), 7,7-7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,2-2,9 (8H, m),
1.9 (5H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
HU 222 178 Bl
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C5oH74N6017 összegképletre: számított: C%=58,24, H%=7,23, N%=8,15;
talált: C%=58,27, H%=7,38, N%=8,06.
57. referenciapélda
3-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonilj-karbazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az e) lépésben az indol-5,6-dikarbonsav-dimetil-észter helyett karbazol-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert alkalmazunk. A karbazolszubsztrátot a J. Chem. Rés., 1919 (1990) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
‘Η-NMR (ds-DMSO) 8 (ppm): 13,2 (2H, széles s),
11.6 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s),
8.6 (1H, t), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, d), 7,7 (1H, s), 7,6 (1H, t), 7,5-7,3 (7H, m), 7,2 (1H, t), 4,8 (1H, m),
3,4 és 3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
52. referenciapélda
2- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonilj-karbazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az e) lépésben az indol-5,6-dikarbonsav-dimetil-észter helyett karbazol-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert alkalmazunk. A karbazolszubsztrátot a J. Chem. Rés., 1919 (1990) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
‘Η-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,7 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m),
7,9 (1H, s), 7,6-7,3 (8H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 2,8 és 2,5 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
53. példa
3- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-5,7-diacetoxi-naftalin regioizomerek a 2- és 3helyzetű csoportok önkényes hozzárendelésével
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1) lépésben az indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett 5,7diacetoxi-naftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A naftalinszubsztrátot naftalin-2,3-dikarbonsav számos lépésben történő átalakításával állítjuk elő. Ή-NMR (d6-aceton) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 9,9 (2H,
s), 8,6-8,1 (3H, m), 7,6-7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m),
3,2 (4H, m), 2,4 (6H, dd), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C58H77N5O21.4,1 H2O összegképletre: számított: C%=55,54, H%=6,85, N%=5,58; talált: C%=55,31, H%=6,62, N%=5,64.
54. példa
2- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-3-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-5,7-diacetoxi-naftalin regioizomerek a 2- és 3helyzetű csoportok önkényes hozzárendelésével
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az f) lépésben az indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett 5,7diacetoxi-naftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A naftalinszubsztrátot naftalin-2,3-dikarbonsav számos lépésben történő átalakításával állítjuk elő. Ή-NMR (d6-aceton) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 9,0 (2H,
s), 8,6-8,1 (3H, m), 7,6-7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m),
3,2 (4H, m), 2,4 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C58H77N5O21.6,9 H2O összegképletre: számított: C%=53,40, H%=7,02, N%=5,40; talált: C%=53,14, H%=6,75, N%=5,61.
55. példa
3- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-5-nitro-naftalin és a 2- és 3-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomerjének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az f) lépésben indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett 5-nitronaftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A h) lépésben kapott regioizomereket nem kíséreljük meg szétválasztani. A naftalinszubsztrátot naftalin-2,3-dikarbonsavból, számos lépésen át történő eljárással állítjuk elő. A dibenzil-észter-védőcsoport eltávolítását a nitrocsoport redukciója elkerülésével, fázistranszfer hidrogénezéssel, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, és hidrogénforrásként hangyasavat alkalmazva kivitelezzük.
‘Η-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, 2xs), 9,0 és
8,8 (1H, 2xd) 8,6-8,0 (4H, m), 7,6-7,1 (10H, m),
4,7 (1H, m) 3,2 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C54H72N6Oj9.3,5 H2O.3,5 HCOOH összegképletre:
számított: C%=51,80, H%=6,50, N%=6,30; talált: C%=51,97, H%=6,70, N%=6,12.
56. példa
3-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-l-fenil-naftalin és a 2- és 3-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomerjének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az í) lépésben indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett 1-fenilnaftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A h) lépésben kapott regioizomereket nem kíséreljük meg szétválasztani. A naftalinszubsztrátot 2-fenil-propion17
HU 222 178 BI savból a J. Hét. Chem., 11(5), 687-690 (1974) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
1 H-NMR (de-DMSO) 8 (ppm): 10,1 (1H, s), 9,8 (1H,
d), 9,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0-7,0 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,4 (6H, m), 0,9 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C53H60N4O12.l,7 H2O összegképletre: számított: C%=65,23, H%=6,55, N%=5,74; talált: C%=65,46, H%=6,89, N%=5,41.
57. referenciapélda
3-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása
a) N-[(terc-butil)-oxi-karbonil]-3-{lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
831 mg (3 mmol) (±)-N-[(terc-butil)-oxi-karbonil]l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat 30 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióba 1,56 ml (9 mmol) diizopropil-etil-amint és 500 mg (3 mmol) PyBOP-t adunk. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd 1,52 g (3 mmol), a 15. példa szerinti eljárással előállított lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd a szerves oldatot 30 ml kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 30 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves oldatot szüljük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 85 térfogat% diklór-metán és 15 térfogat% etil-acetát) tisztítjuk. 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 3-fiS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
1,87 g, a fenti a) lépésben kapott terméket 20 percen át 20 ml trifluor-ecetsawal kezelünk. Bepárlás után a maradékot 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az oldhatatlan, fehér színű, szilárd anyagot kiszűijük és vákuum alkalmazásával szárítjuk. 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 3- flS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
1,75 g (2,6 mmol), a fenti b) lépésben kapott terméket feloldunk 40 ml diklór-metánban, és az oldathoz 0,6 g (3,1 mmol) 1-adamantán-metil-izocianátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az oldatot ezután 2 mólos sósavoldattal, és sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük és bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etanolból végzett átkristályosítással, majd ezt követően kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 80 térfogat% diklór-metán és 20 térfogat% etil-acetát) tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) 3-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 3-(2R-benzil-oxi-karbonil-pirrolidino-karbonil)-2-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-naftalin helyett a c) lépésben kapott terméket alkalmazzuk.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, 2xs), 8,5 (2H,
2xs) 8,3 és 7,8 (1H, 2xd), 8,2 (1H, s), 7,3-6,8 (9H, m), 6,5 és 6,4 (1H, 2xt), 4,7-4,2 (4H, m), 3,2-2,7 (6H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C53H76N6Oi7.2,5 H2O összegképletre: számított: C%=57,13, H%=7,33, N%=7,54; talált: C%=57,23, H%=7,42, N%=7,61.
58. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben 1S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint alkalmazunk, és a lépés végén kapott regioizomereket nem választjuk szét. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenilamino-karbonil]-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-alanint alkalmazunk.
iH-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s),
4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6-1,0 (16H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C43H66N6OI7 összegképletre: számított: C%=55,00, H%=7,09, N%=8,95;
talált: C%=54,88, H%=7,16, N%=8,98.
59. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metil-amino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet az 58. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-kaibonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint alkalmazunk. Az lR-[3,5di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-D-alanint alkalmazunk. iH-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H,
s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s),
4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6-1,0 (16H, m).
HU 222 178 Bl
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C43H66N6O17.2 H2O összegképletre: számított: C%=52,96, H%=7,24, N%=8,62; talált: C%=52,76, H%=7,24, N%=8,60.
60. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-hidroxi-fenil)etil-amint a 30. példában ismertetett módon állítjuk elő.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10.2 (1H, s), 9,3 (1H, széles s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s),
7.2 (1H, s), 7,1 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,6 (1H, m),
3,0-2,3 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C51H71N7O18 összegképletre: számított: C%=57,24, H%=6,69, N%=9,16;
talált: C%=56,79, H%=6,75, N%=8,98.
61. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint a 29. példában ismertetett módon állítjuk elő.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10.2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,6 (4H, m), 1,8 (3H, s),
1,4 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a CS1H71N7O17.3,5 H2O összegképletre: számított: C%=54,79, H%=7,04, N%=8,74; talált: C%=54,96, H%=7,33, N%=8,83.
62. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-cikloheptán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett cikloheptánmetil-amint alkalmazunk.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (2H, széles s),
12,8 (1H, széles s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H,m), 1,7-1,4 (13H,m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C48H69N7O17 összegképletre: számított: C%=56,74, H%=6,84, N%=9,65;
talált: C%=56,48, H%=6,73, N%=9,40.
63. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-fluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-fluor-fenil)-etil-amint a 27. példában ismertetett módon állítjuk elő.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m),
7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C51H71N7OI8 összegképletre: számított: C%=55,10, H%=6,75, N%=8,82;
talált: C%=55,19, H%=6,77, N%=8,66.
64. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-amino-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 31. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a g) lépésben indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. Nem volt szükség a regioizomerek elválasztására, mivel ezek a reakcióban nem képződtek.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, széles s), 7,3 (1H, s),
7,0 (2H, d), 6,6 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,3-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,2 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a 0^55^0^.3,0 H2O összegképletre: számított: C%=57,04, H%=6,62, N%=11,22; talált: C%=56,83, H%=6,49, N%=10,79.
65. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-5-aminopentil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino19
HU 222 178 Bl karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-5-benzil-oxi-karbonilamino-pentil-amint alkalmazunk. A reakciólépésben képződött regioizomereket nem választjuk szét. Az 1S[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-5benzil-oxi-karbonil-amino-pentil-amint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben BOC-L-fenil-alanin helyett a-BOC-e-Z-lizint alkalmazunk.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, 2xs), 10,2 (1H, 2xs), 8,8-8,2 (4H, m), 7,9-7,2 (4H, m), 6,5 (1H, 2xs), 5,3 (1H, s), 5,0 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,2 (4H,m), 2,0-1,0 (21H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C42H5gN6O12 összegképletre: számított: C%=60,13, H%=6,97, N%=10,02;
talált: C%=60,36, H%=7,02, N%=9,98.
66. példa
5-[lS-(3,5-di(Etoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil)2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol és az 5- és 6-helyzetekben felcserélt szubsztituenseket tartalmazó regioizomer előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(3,5-etoxi-karbonilfenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. A reakciólépésben képződött regioizomereket nem választjuk szét. Hidrogénezésre nincs szükség. Az 1S(3,5-etoxi-karbonil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamint a 15. példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben a
c) lépésben 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilin helyett
3,5-dietoxi-karbonil-anilint alkalmazunk.
Elemanalízis a C42H46N4O7 összegképletre: számított: C%=70,18, H%=6,45, N%=7,79;
talált: C%=69,88, H%=6,59, N%=7,79.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 és
10,2 (1H, 2xs), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s),
7.9 és 7,7 (1H, 2xs), 7,5-7,2 (6H, m), 7,0 (1H, x s), 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 4,4 (4H, q), 3,4 és
2.9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s),
1,3 (6H,t).
67. példa
5-[lS-(4-Fluor-fenil-metil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(4-fluor-fenilmetil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk, és a védőcsoportot eltávolító lépésre nincs szükség. Az 1 S-(4-fluor-fenil-metil-amino-karbonil)-2-feniletil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenilalanin-NHS-észtert DME-ben 4-fluor-benzil-aminnal kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
Elemanalízis a C36H3gFN5O3 összegképletre: számított: C%=71,15, H%=6,30, N%=11,52;
talált: C%=71,14, H%=6,43, N%=11,39.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,3 (1H, széles s),
8,7 (2H, m), 8,5 (2H, széles s), 7,8 (1H, s),
7,4-7,1 (10H, m), 4,6 (1H, m), 4,4 (2H, m), 3,4 (2H, m), 2,8 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
68. példa
5-[1 S-(4-Fluor-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk, és a védőcsoportot eltávolító lépésre nincs szükség. Az 1S(4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-alanint 4-fluorfenil-anilinnel kapcsoljuk PyBrOP alkalmazásával, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk. Elemanalízis a C35H36FN5O3 összegképletre: számított: C%=70,81, H%=6,11, N%=ll,80;
talált: C%=70,62, H%=6,26, N%=11,75.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
10,0 (1H, széles s), 8,8 (1H, m), 8,6 (1H, széles s),
8,4 (1H, s), 7,9 (3H, m), 7,8-7,1 (8H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
69. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,4-imidazolil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-imidazolil)-etilamint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-imidazolil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-hisztidint (az aromás gyűrű nitrogénatomja BOM-csoporttal védett) 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinhez kapcsoljuk PyBrOP-t alkalmazva, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezeljük.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, széles s), 8,8 (1H, m), 8,6 (2H, széles s), 8,5 (1H, széles s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,9 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,2-3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
HU 222 178 Bl
70. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 63. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett cikloheptánmetil-amint alkalmazunk.
‘H-NMR (dö-DMSO) Ő (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, széles s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,5-7,1 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,1 (3H, m),
1,6-1,1 (13H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C48H68FN7Oi7 összegképletre: számított: C%=55,75, H%=6,63, N%=9,48;
talált: C%=55,39, H%=6,85, N%=9,17.
71. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOCL-alanint 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinnel kapcsolunk PyBrOP-t alkalmazva, majd ezt követően trifluorecetsavval kezeljük.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s), 10,1 (1H, széles s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (15H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C^H^FNyOp összegképletre: számított: C%=50,60, H%=7,27, N%=9,18;
talált: C%=50,76, H%=7,23, N%=8,97.
72. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-etil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metil-amino-karbonil)benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 71. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett cikloheptánmetil-amint alkalmazunk.
‘H-NMR (c^-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, széles s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, széles s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,8-1,1 (16H, m). A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C42H65FN7Oi7.2,5 H2O összegképletre: számított: C%=51,25, H%=7,16, N%=9,96;
talált: C%=51,34, H%=7,29, N%=9,89.
73. példa
5-{lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-N-(metil)-amino-karbonil)2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(1 -adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-N-(metil)-amino-karbonil]-2-fenil-etilamint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)fenil-N-(metil)-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy N-(terc-butil)-oxi-karbonillS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amint nátrium-hidriddel és metil-jodiddal, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk. ‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s), 8,8 (1H, d) 8,4 (2H, s), 8,0 (3H, m), 7,7 (2H, m), 7,2 (3H, m), 6,9 (2H, s), 4,5 (1H, m), 3,3-2,8 (7H, m),
1,9 (3H, s), 1,6-1,4 (12H,m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C52H73N7O17 összegképletre: számított: C%=56,27, H%=7,05 N%=8,83;
talált: C%=56,43, H%=7,25, N%=8,82.
74. példa
N-Metil-5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett N-metil-benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. Az N-metil-benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidridet úgy állítjuk elő, hogy dimetil-benzimidazol5,6-dikarboxilátot nátrium-metoxiddal és metil-jodiddal kezeljük, majd kálium-hidroxiddal szappanosítjuk, és ecetsavanhidriddel anhidridet képzünk.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (2H, széles s),
10.2 (1H, s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,6 (2H, m),
8.2 (1H, s), 8,0 és 7,9 (1H, 2xs), 7,4-7,0 (6H, m),
4,8 (1H, m), 3,9 (3H, 2xs), 3,6-2,5 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a H2O összegképletre:
számított: C%=55,65, H%=7,10, N%=8,74; talált: C%=55,64, H%=7,15, N%=8,81.
75. példa
5-[lS-(3-Karboxi-4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(3-benzil-oxi-karbonil-4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az lS-(3-benzil-oxi-karbonil-4-fluor21
HU 222 178 Bl fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-alanint 3-benzil-oxi-karbonil-4-fluor-anilinnel kapcsolunk PyBrOP alkalmazásával, majd trifluor-ecetsawal kezelünk.
1 H-NMR (d6-DMSO) 8 (ppm): 13,2 (IH, széles s),
12,8 (IH, széles s), 10,1 (IH, s), 8,8 (IH, d), 8,6 (IH, t), 8,4 (2H, m), 8,1 (IH, m), 8,0 (IH, m),
7,4 (4H, s), 7,3 (2H, m), 7,1 (IH, széles s), 4,5 (IH, m), 3,3-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C43H53N6O10.2,9 H2O.1,3 dioxán összegképletre:
számított: C%=56,27, H%=7,05, N%=8,83; talált: C%=59,00, H%=7,08, N%=8,55.
76. példa
5-[2R-(Karboxi-metil-amino-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 2R-benzil-oxi-karbonilmetil-amino-karbonil-pirrolidint alkalmazunk.
‘H-NMR (dg-DMSO) 8 (ppm): 12,8 (IH, széles s),
12,5 (IH, széles s), 8,7-7,5 (5H, m), 4,5 (IH, m),
3,9 (IH, dd), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (IH, m),
2,1-1,5 (19H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C34H50N6O10.l,4 H2O összegképletre: számított: C%=57,25, H%=7,48, N%=10,43; talált: C%=56,93, H%=7,42, N%=10,76.
77. példa
5-[2S-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben 1 S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 2S-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-pirrolidint alkalmazunk. A 2S-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonilj-pirrolidint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-prolint 3,5-dibenzil-oxi-karbonil-anilinnel kapcsolunk PyBrOP alkalmazásával, majd trifluor-ecetsavval kezelünk.
‘H-NMR (dg-DMSO) 8 (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,1 (IH, s), 8,7 (3H, m), 8,4 (IH, s), 8,2 (IH, s),
7,6 (IH, széles s), 4,6 (IH, m), 3,7-3,1 (2H, m), 3,0 (2H, d), 2,3 és 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,7-1,4 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C47H69N7O17.1,4 H2O összegképletre: számított: C%=57,25, H%=7,48, N%= 10,43; talált: C%=56,93, H%=7,42, N%=10,76.
78. példa
5-[lS-(2,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(2,5-dibenzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az 1 S-(2,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy FMOCL-fenil-alanin-sav-kloridot 2,5-dibenzil-oxi-karbonilanilinnel kapcsolunk, majd piperidinnel kezelünk. ‘H-NMR (dg-DMSO) 8 (ppm): 13,2 (3H, széles s),
11,7 (IH, széles s), 9,1 (IH, d), 9,0 (IH, s), 8,4 (IH, s), 8,0 (2H, m), 7,7 (3H, m), 7,4 (3H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (IH, m), 4,7 (IH, m), 3,4 (IH, dd), 3,1 (IH, dd), 2,8 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C43H53N6OI0.2,9 H2O.1,3 dioxán összegképletre:
számított: C%=59,03, H%=7,11, N%=8,57; talált: C%=59,00, H%=7,08, N%=8,55.
79. példa
5-[lS-(3-Karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) 5-[lS-(3-Benzil-oxi-karbonil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-benzimidazol-6-karbonsav
1,23 g (6,5 mmol) 25. példa b) lépése szerinti terméket és 3,97 g (6,5 mmol) lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint feloldunk 50 ml acetonitrilben, majd az oldatot 1 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a képződött sárga színű, kristályos, szilárd anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk, majd vízmentesítjük. 3,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-alanint és 3-(benzil-oxi-karbonil)anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd trifluorecetsawal kezelünk.
b) 5-{lS-[3-(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzimidazol
1,12 g (2 mmol) a) lépésben kapott terméket, 270 mg (2 mmol) 4-hidroxi-benzotriazolt, 409 mg (2 mmol) EDC-t, 495 mg (3 mmol) 1-adamantán-metilamint és 20 mg DMAP-t feloldunk 4 ml DMF-ban. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 ml vízre öntjük, és a kapott fehér színű csapadékot szűrjük, vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 5-[lS-(3-Karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
HU 222 178 Β1
A cím szerinti vegyületet a 24. példa i) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa h) lépése szerinti vegyület helyett a fenti b) lépésben előállított benzil-észtert alkalmazzuk.
!H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (2H, széles s),
10.1 (1H, d), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, m), 8,4 (1H, s),
8.1 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,4 (6H, m),
7.1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,2-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C43H54N6O10.2,0 H2O összegképletre: számított: C%=60,69, H%=6,87, N%=9,88; talált: C%=60,70, H%=6,92, N%=9,89.
80. példa
5-[lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) [lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amin bisz(pivaloil-oxi-metil)-származéka
5-Nitro-izoftálsavat bisz(primer-amid)-vegyületen át 5-nitro-3-ciano-benzonitrillé konvertálunk. A kapott vegyületet nátrium-aziddal kezeljük forró DMF-ban, majd a kapott bisztetrazolt POM-kloriddal származékká alakítjuk. A nitrocsoport katalitikus hidrogénezéssel kapjuk az anilint, amit BOC-L-fenil-alaninnal ByPrOP jelenlétében kapcsolunk, majd trifluor-ecetsavval kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 5-[lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2fenil-etil-amino-karbonil)-6-(l-adamantán-metiTamino-karbonil)-benzimidazol bisz(pivaloil-oxi-metil)származéka
A cím szerinti vegyületet a 79. példa a) és b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett a fenti a) lépésben kapott terméket alkalmazzuk.
c) 5-[lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
890 mg b) lépésben előállított bisz-POM-származékot feloldunk 20 ml ammóniával telített, metanolos oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük. Az illékony anyagot a reakcióelegyből evaporálással eltávolítjuk. 740 mg cím szerinti vegyületet kapunk biszammóniumsó formájában. Elemanalízis a C37H43NJ5O3.1,5 H2O összegképletre: számított: C%=57,70, H%=5,99, N%=27,18;
talált: C%=57,36, H%=6,06, N%=27,17.
Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 8,8 (1H,
d) , 8,6 (2H, d), 8,4 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,4-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s),
1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
81. példa
5-[lS-(3,5-Dimetoxi-karbonil-fenil-amino-karbonil)-2fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, 2xs),
10,3 és 10,2 (1H, 2xs), 8,9 (1H, t), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 és 7,8 (1H,
2xs), 7,3 (5H, m), 7,2 és 7,1 (1H, 2xs), 4,8 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3,4 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
82. példa
5-[lS-(2-Metil-5-karboxi-fenil-amino-karboniI)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonilj-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-kaibonil]-2fenil-etil-amin helyett lS-(2-metil-5-benzil-oxi-kaibonilfenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (2H, s), 9,7 (1H,
m), 8,9 (1H, m), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,4-2,7 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m). A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C44H56N6Oi0.5,2 H2O összegképletre: számított: C%=57,23, H%=7,26, N%=9,10; talált: C%=56,87, H%=6,89, N%=9,08.
83. példa
5-[lS-(3-Tetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(3-tetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amin származékát alkalmazzuk. Az lS-(3-tetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-feniIetil-amin POM-származékát a 80. példa a) lépésében ismertetett módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 3-nitro-benzonitrilt alkalmazunk. A vegyületet ammóniumsója formájában izoláljuk és vizsgáljuk. Elemanalízis a C36H40N10O3.l,8 H2O összegképletre: számított: C%=62,38, H%=6,34, N%=20,20;
talált: C%=62,48, H%=6,42, N%=19,72.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,0 (1H, s), 8,8 (1H,
d), 8,6 (1H, s), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, m),
7,7 (1H, d), 7,4-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
84. példa
5-[lS-3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 80. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lé23
HU 222 178 Bl pésben BOC-L-fenil-alanin helyett BOC-L-2-fluor-fenil-alanint alkalmazunk. A vegyületet biszammóniumsója formájában izoláljuk és vizsgáljuk.
Elemanalizis a C37H42FN1SO3.2,5 H2O összegképletre:
számított: C%=54,94, H%=5,85, N%=25,97;
talált: C%=54,97, H%=5,92, N%=26,06.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,8 (1H,
d), 8,4 (5H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, t),
7.3 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
85. példa (±)-5-[l-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,4difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett (±)-l-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)etil-amint alkalmazunk. A (±)-l-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-2,4-difluor-fenil-alanint 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinnel kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd trifluor-ecetsawal kezelünk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t),
8.4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C51H69F2N7Oi7.4 H2O összegképletre:
számított: C%=52,67, H%=6,68, N%=8,43; talált: C%=52,83, H%=6,76, N%=8,26.
86. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-(N-metil-amino)-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az
a) lépésben lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-N-metil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-N-metil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-N-metil-L-fenil-alanint 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinnel kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd trifluor-ecetsawal kezelünk.
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H73N7O17.2 H2O összegképletre: számított: C%=56,56, H%=7,03, N%=8,88; talált: C%=55,69, H%=7,04, N%=8,65.
87. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben előállított regioizomereket szétválasztjuk és a kevésbé poláris regioizomert alkalmazzuk az i) lépésben.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
11,8 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,7 (2H, s),
8.5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,6-7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, széles s), 1,6 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C52H7iFN6O17.2,8 H2O összegképletre: számított: C%=55,67, H%=6,89, N%=7,49;
talált: C%=55,55, H%=6,89, N%=7,61.
88. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben előállított regioizomereket szétválasztjuk és a polárisabb regioizomert alkalmazzuk az i) lépésben. Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
11.5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s),
8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5-7,2 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, széles s), 1,6 (12H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H7iFN6O17.3,3 H2O összegképletre: számított: C%=55,22, H%=6,92, N%=7,43;
talált: C%=55,27, H%=7,03, N%=7,49.
89. példa
5-[2R-(lR-Karboxi-etil-amino-karbonil)-pirrolidinokarbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 2R-[lR-(benziloxi-karbonil)-etil-amino-karbonil]-pirrolidint alkalmazunk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,4 (1H, 2xs),
9,0-7,0 (6H, m), 6,5 (1H, 2xs), 4,5 és 4,2 (2H,
2xm), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (1H, m),
2,1-1,5 (20H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C36H53N5O10.l,3 DCM. 2,8 dioxán összegképletre:
számított: C%=54,29, H%=7,33, N%=6,53; talált: C%=54,22, H%=7,28, N%=6,48.
HU 222 178 Β1
90. példa
5-[1 S-(3-Karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett az a) lépésben indol-5,6-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. i.H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, széles s),
10,2 és 10,1 (1H, 2xs), 8,8 (1H, m), 8,5 (2H, m),
8.1 (1H, m), 7,9 és 7,7 (1H, 2xs), 7,7-7,4 (8H, m),
7.1 és 7,0 (1H, 2xs), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C44H55N5Oio.2,5 H2O összegképletre: számított: C%=61,52, H%=7,04, N%=8,15; talált: C%=61,67, H%=7,11, N%=7,90.
91. példa
5-[lR-(Karboxi-metil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett D-fenil-alanil-glicin-benzil-észtert alkalmazunk.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,4 (1H, 2xs), 8,6 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,3 (1H, m), 7,8 és 7,6 (1H,
2xs), 7,5-7,1 (7H, m), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,6 (1H, m), 3,9-2,9 (6H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q),
1,6 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C39H55N5O10.7,5 H2O összegképletre: számított: C%=52,81, H%=7,73, N%=7,89; talált: C%=52,75, H%=7,77, N%=7,52.
92. példa
5-{lS-[3,5-di(Metil-szulfonil-amino)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) lS-[3,5-di(Metil-szulfonil-amino)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin
A cím szerinti vegyületet többlépéses eljárással oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-alanin-metilésztert 3,5-dinitro-anilinnel kapcsolunk toluolban, trimetil-alumínium alkalmazásával, majd a terméket ezt követően katalitikus úton hidrogénezzük a biszanilin kialakítására. A kapott vegyületet metánszulfonsavanhidriddel kezeljük, majd ezt követően TFA-val a védőcsoportot eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 5-{lS-[3-di(Metil-szulfonil-amino)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-(l-adaniantánmetil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 24. példa h) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin helyett a fentiekben, az a) lépésben előállított terméket alkalmazzuk.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, széles s),
10,1 és 10,0 (1H, 2xs), 8,7 (1H, dd), 8,3 (1H, m),
8,1-6,5 (14H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (6H, s), 3,5-3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
93. példa
5- {lS-[3,5-di(Trifluor-metil-szulfonil-amino)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 92. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben metánszulfonsavanhidrid helyett trifluor-metánszulfonsavanhidridet alkalmazunk.
Elemanalízis a C3gH3gF6N6O7S2.l,l H2O összegképletre:
számított: C%=51,34, H%=4,48, N%=9,49;
talált: C%=51,41, H%=4,55, N%=9,47.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, széles s),
10,1 (1H, 2xs), 8,7 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,1-6,5 (14H, m), 4,7 (1H, m), 3,5-2,7 (4H, m), 1,9 (3H, s),
I, 6 (6H, q), 1,5 (6H,m).
94. példa
5-{lS-[3,5-di(Trifluor-metil-karbonil-amino)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 92. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben metánszulfonsavanhidrid helyett trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk.
Elemanalízis a C40H3gF6N6O5.5 H2O összegképletre: számított: C%=54,13, H%=5,46, N%=9,47;
talált: C%=54,26, H%=5,66, N%=9,29.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, széles s),
II, 4 (2H, széles s), 10,2 (1H, 2 χ s), 8,7 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,1-6,5 (12H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
95. példa
5-{l S-[3,5-di(terc-Butil-amino-szulfonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) lS-[3,5-di(terc-Butil)-amino-szulfonil-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-am in
A cím szerinti vegyületet benzol-l,3-diszulfonil-kloridból a következő lépéseken át állítjuk elő. A kiindulási anyagot óleummal salétromsavban nitráljuk, majd a kapott 5-nitro-l,3-bisz(szulfonsav)-származékot bisz(szulfonil-klorid)-vegyületté alakítjuk foszfor(V)-kloriddal, majd a kapott vegyületet (terc-butil)-aminnal
HU 222 178 Β1 reagáltatjuk, és ily módon bisz(terc-butil)-szulfonamidvegyületet kapunk. A hidrogénezés után a kapott vegyületet Z-L-fenil-alaninnal kapcsoljuk PyBrOP-t alkalmazva. A cím szerinti vegyületet Z-védett-származék formájában kapjuk, amit a cím szerinti vegyületté hidrogénezéssel alakítunk át.
b) 5-{lS-[3,5-di(terc-Butil)-amino-szulfonil-fenilamino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 24. példa h) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin helyett a fenti a) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk.
Elemanalízis a C44H56N6O7S2.2 DCM. 0,3 etil-acetát összegképletre:
számított: C%=54,44, H%=6,04, N%=8,07;
talált: C%=54,39, H%=6,22, N%=8,07.
Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,4 (2H, m), 8,7 (1H,
m), 8,4-6,5 (15H, m), 5,4 (1H, m), 3,1-2,6 (4H, m),
I, 9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m), 1,1 (18H, m).
96. példa
5- {lS-[3,5-di(Amino-szulfonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása mg (0,36 mmol) 95. példa szerinti vegyületet 1 ml trifluor-ecetsawal kezelünk, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert evaporálással eltávolítjuk, majd a maradékot 3 χ 1 ml toluollal azeotróposan desztilláljuk. A maradékot 2 ml diklór-metánban felvesszük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vízmentesítjük. 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,8 (1H, széles s),
II, 4 (2H, m), 8,7 (1H, m), 8,4-6,5 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,1-2,6 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m),
1,5 (6H, m).
97. példa
5-[lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 84. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett indol-5,6-dikarbonsavanhiridet alkalmazunk. Az anhidrides gyűrűfelnyitó lépés után a képződött regioizomerek elegyét kromatográfiás módszenei (szilíciumdioxid, 5 térfogat% metanol és 95 térfogat% diklór-metán) szétválasztjuk. A polárisabb regioizomert ezután 1-adamantán-metil-aminnal kapcsoljuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Ή-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, t),
7,7 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
98. példa
6-[lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 97. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az anhidrides felnyitás után a kevésbé poláris regioizomert alkalmazzuk a következő átalakításokban.
Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, t),
7,9 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H,s).
99. példa
5- {1 S-[3-(Trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l adamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) lS-(3-Trifluor-acetil-amino-szulfonil-fenilamino-karbonil)-2-fenil-etil-amin
A cím szerinti vegyületet nitro-benzol-3-szulfonilkloridból a következő reakciólépéseken át állítjuk elő. A kiindulási anyagot ammóniával, benzolban, szulfononamiddá alakítjuk. A kapott vegyülethez trifluorecetsavanhidridet alkalmazunk a szulfonamidcsoporton a trifluor-acetil-csoport bevezetésére. Katalitikus hidrogénezéssel a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet BOC-L-fenil-alaninnal kapcsoljuk PyBrOP alkalmazásával. A BOC-csoportot trifluor-ecetsavval távolítjuk el.
b) 5-{IS-[3-(Trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenilamino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 24. példa h) lépésében ismertetett módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin helyett a fenti a) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (1,5H, m),
10,5-9,8 (1,5H, m), 8,5-7,0 (14H, m), 6,6 és 6,5 (1H, 2xs), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, m), 1,5 (6H, m)
100. példa
5-[lS-(3-Tetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 83. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett indol-5,6-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. Az anhidrides nyitási lépés után a kapott regioizomerek elegyét kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid, 5 térfogat% metanol és 95 térfogat% diklór-metán) szétválasztjuk. A polárisabb regioizomert ezt követően 1-adamantán-metilaminnal kapcsoljuk.
A vegyületet ammóniumsója formájában izoláljuk és vizsgáljuk.
HU 222 178 Bl
Elemanalízis a C37H41N9O3.1,5 H2O összegképletre: számított: C%=64,71, H%=6,46, N%=18,35;
talált: C%=64,58, H%=6,51, N%=18,01.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,1 (IH,
s), 8,7 (IH, d), 8,6 (IH, s), 8,5 (IH, t), 7,9 (IH, d),
7,7 (2H, s), 7,5 (IH, t), 7,4-7,2 (7H, m), 6,5 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H,q), 1,5 (6H,s).
101. példa
6-[lS-(3-Tetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 100. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az anhidrides felnyitás után a kevésbé poláris regioizomert alkalmazzuk a további átalakításokban. Elemanalízis a C37H41N9O3.1,5 H2O összegképletre: számított: C%=64,71, H%=6,46, N%=18,35;
talált: C%=64,74, H%=6,46, N%=18,07.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,1 (IH,
s), 8,8 (IH, d), 8,6 (IH, s), 8,4 (IH, t), 7,9 (2H, m),
7,7 (IH, d), 7,5 (IH, t), 7,4-7,2 (7H, m), 6,6 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
102. példa
5-{lS-[3-(Trifluor-metil-szulfonil-amino)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 93. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 3,5-dinitro-anilin helyett 3-nitro-anilint alkalmazunk.
Elemanalízis a C37H3gF3N5O5S összegképletre: számított: C%=61,57, H%=5,31, N%=9,70;
talált: C%=61,42, H%=5,58, N%=9,65.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,7 (IH, széles s),
11.5 (IH, s), 10,1 és 10,0 (IH, 2xs), 8,7 (IH, m),
8.5 (IH, m), 8,1 (IH, m), 7,9 és 7,8 (IH, 2xs), 7,8 (IH, m), 7,5 (IH, m), 7,4 (6H, m), 7,2-7,0 (2H, m),
6.6 és 6,5 (IH, 2xs), 4,7 (IH, m), 3,5-2,8 (4H, m),
1,9 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, m).
103. példa
5-{l S-[3,5-di(Hidroxi-N-(metil)-amino-karbonil)-fenilamino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a h) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi)N-(metil)-amino-karbonil-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazzuk és a reakcióban képződött regioizomerek elegyét nem választjuk szét.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,1 (IH,
s), 8,7 (IH, dd), 8,5 (IH, m), 8,2 (2H, s), 7,9 és 7,7 (IH, 2xs), 7,6-6,5 (9H, m), 6,5 (IH, s), 4,7 (IH,
m), 3,5-2,7 (10H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
104. példa
5- [lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 97. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az
a) lépésben L-2-fluor-fenil-alanin helyett L-fenil-alanint alkalmazunk, és a végső védőcsoportok eltávolítása előtt közvetlenül a regioizomereket kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 75 térfogat% diklór-metán és 25 térfogat% etil-acetát) szétválasztjuk. A kevésbé poláris regioizomert alakítjuk a cím szerinti vegyületté.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,4 (IH, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,7 (IH, s), 7,5 (IH, t),
7,4-7,0 (6H, m), 6,5 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
105. példa
6- [lS-(3,5-Ditetrazolil-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 104. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a regioizomerek szétválasztása után a polárisabb regioizomert izoláljuk, és alakítjuk át a cím szerinti vegyületté.
‘H-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,4 (IH, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,9 (IH, s), 7,5 (IH, t),
7,4-7,0 (6H, m), 6,6 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
106. példa
5-{l S-[3,5-di(cisz-4-Fenil-3,5-dioxa-ciklohexán-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol előállítása
100 mg (0,15 mmol) 24. példa szerinti terméket és mg (0,3 mmol) cisz-4-fenil-3,5-dioxa-ciklohexanolt feloldunk 20 ml diklór-metánban, és 69 mg (0,3 mmol) DCCI-t, majd DMAP-t adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük a képződött DCU eltávolítására. Bepárlás után kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 50 térfogati) etil-acetát és 50 térfogat% diklór-metán) tisztítjuk, majd ezt követően hexánnal és etanollal trituráljuk. 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (4-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,4 (IH, s), 8,9 (2H, m), 8,8 (IH, d), 8,4 (2H, m), 7,8-6,5 (19H, m), 5,7 (2H, s), 5,0 (2H, s), 4,8 (IH, m), 4,3 (8H, q), 3,5-2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q),
1,4 (6H, m).
HU 222 178 Β1
107. példa
5-{lS-[3,5-di(5-Indanol-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 106. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy cisz4- fenil-3,5-dioxa-ciklohexanol helyett 5-indanolt alkalmazunk.
Elemanalízis a CsgH^l^Oj összegképletre: számított: C%=73,52, H%=6,19, N%=6,12;
talált: C%=73,48, H%=6,22, N%=6,17.
Ή-NMR (d«-DMSO) 8 (ppm): 11,5 (IH, s), 10,3 (IH,
s), 9,0 (2H, d), 8,5 (IH, t), 8,4 (IH, t), 7,8 (IH, d),
7,7-6,5 (15H, m), 4,8 (IH, m), 3,6-2,8 (4H, m),
2,5 (12H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
108. példa
5- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil] 6-(l-aza-bici1do[2.2.2]okt-3-ilmetil-amino-karbonil)-indol előállítása
a) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil]-indol-6-karbonsav
1,87 g (10,0 mmol) indol-5,6-dikarbonsavanhidridet és 4,96 g (9,8 mmol) lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint feloldunk 100 ml acetonitrilben, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után sárga színű, kristályos, szilárd anyag képződik, amit kiszűrünk, acetonitrillel mosunk és vizmentesítünk. 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami főleg a címben jelzett regioizomer. Az anyaoldatot bepároljuk, és ezáltal főleg a másik regioizomert kapjuk. Ezt az anyagot ebben a példában nem használjuk fel.
b) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-metil-amino-karbonil)-indol
A cím szerinti vegyületet a 79. példa b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 79. példa a) lépése szerinti vegyület helyett a fenti a) lépésben előállított terméket alkalmazzuk, és 1adamantán-metil-amin helyett l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il-metil-amint alkalmazunk.
c) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3il-metil-amino-karbonil)-indol
A cím szerinti vegyületet a 24. példa i) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa h) lépésében előállított tennék helyett a fenti b) lépésben előállított dibenzil-észtert alkalmazzuk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 11,5 (IH, s), 10,1 (IH,
2xs), 8,7 (4H, m), 8,2 (IH, m), 7,7-6,5 (9H, m),
4,8 (IH, m), 3,6-2,7 (10H, m), 2,4-1,5 (6H, m).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C42H52N6O12 összegképletre: számított: C%=55,74, H%=6,68, N%=9,29;
talált: C%=55,61, H%=6,70, N%=9,40.
109. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(4-hidroxi-ciklohexil-metil-amino-karbonil)-indol, 1. izomer (nem ismert, hogy a hidroxilcsoport a metil-aminokarbonil-csoporthoz képest cisz- vagy transz-helyzetű-e)
A cím szerinti vegyületet a 108. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-metil-amin helyett 4-(benzil-oxi)-ciklohexil-metil-amint alkalmazunk, és a cisz- és transz-izomereket szétválasztjuk, de a b) lépés végén kapott, kevésbé poláris izomert alkalmazzuk ebben a példában.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 10,3 (IH, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (IH, t), 8,2 (IH, m), 7,7 (IH, s), 7,5-7,2 (7H, m), 6,5 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,7-2,7 (5H, m),
1,5 és 1,4 (9H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C4gH6gN60ig.3,l H2O összegképletre: számított: C%=52,93, H%=7,03, N%=7,71; talált: C%=53,29, H%=7,02, N%=8,12.
110. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(4-hidroxi-ciklohexil-metil-amino-karbonil)-indol, 2. izomer (nem ismert, hogy a hidroxilcsoport a metil-aminokarbonil-csoporthoz képest cisz- vagy transz-helyzetű-e)
A cím szerinti vegyületet a 109. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben a kevésbé poláris anyag helyett a b) lépésben izolált, polárisabb izomert alkalmazzuk.
Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 10,2 (IH, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (IH, t), 8,2 (IH, m), 7,7 (IH, s), 7,5 (IH, t),
7,4-7,2 (7H, m), 6,5 (IH, s), 4,8 (IH, m), 3,5-3,0 (5H,m), 1,7-1,0 (9H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C4gH6gN6Olg.4,8 H2O összegképletre: számított: C%=52,28, H%=7,08, N%=7,67; talált: C%=51,93, H%=6,87, N%=8,01.
111. példa
5-[1 S-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-2-metil-benzimidazol előállítása
a) 2-Metil-benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid A cím szerinti vegyületet több lépésben 3,4-dimetoxi-karbonil-acetanilidból állítjuk elő oly módon, hogy a kiindulási anyagot füstölgő salétromsavval nitráljuk, majd kénsavval kezeljük az acetilcsoport szelektív eltávolítására. A kapott vegyületet katalitikus úton hidrogénezzük, majd ezt követően forró ecetsavval kezeljük a benzimidazolváz kialakítására. Elszappanositás után diacidtermék melegítésével a cím szerinti anhidrid képződik.
b) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-2-metil-benzimidazol-6-karbonsav
HU 222 178 Β1
A cím szerinti vegyületet a 108. példa a) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett a fenti a) lépésben előállított terméket alkalmazzuk. Az izolált szűrlet a tiszta karbonsav.
c) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-2-metil-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 108. példa b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 108. példa a) lépésében kapott termék helyett a fenti b) lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk.
d) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-2-metil-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 108. példa c) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 108. példa b) lépésében előállított termék helyett a fenti c) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk. ‘H-NMR (ds-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, m), 8,8 (1H,
d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, széles s), 7,4 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 2,5 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H73N7O17.3 H2O összegképletre: számított: C%=55,65, H%=7,10, N%=8,74; talált: C%=55,75, H%=7,05, N%=8,62.
112. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-4-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol, 1. regioizomer (a regioizomer hozzárendelése bizonytalan)
a) Benzimidazol-4,5-dikarbonsavanhidrid
A cím szerinti vegyületet a 111. példa a) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3,4-di(metoxi-karbonil)-6-nitro-anilin helyett 3,4di(metoxi-karbonil)-2-nitro-anilint és a második gyűrű kialakítása folyamán ecetsav helyett hangyasavat alkalmazunk. A 3,4-di(metoxi-karbonil)-2-nitro-anilint a
111. példa a) lépésében ismertetett hidrogénezési eljárással hidrogénezzük, majd izoláljuk.
b) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-4-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 111. példa b)-d) lépéseiben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett benzimidazol-4,5-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. A reakciókban képződött két regioizomert a c) lépés végén kromatográfiás oszlopon (szilícium-dioxid, 5 térfogat% metanol és 95 térfogat% diklór-metán) választjuk szét, a kevésbé poláris regioizomert tekintjük a cím szerinti vegyületnek.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (1H, széles s),
10,5 (2H, m), 8,6 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,9-7,1 (7H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C51H71N7O17.3 H2O összegképletre: számított: C%=55,28, H%=7,00, N%=8,85; talált: C%=55,29, H%=6,98, N%=8,93.
113. példa
4- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol, 2. regioizomer (a regioizomer hozzárendelése bizonytalan)
A cím szerinti vegyületet a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kromatográfiás módszerrel a polárisabb regioizomert izoláljuk, és alkalmazzuk a végső védőcsoport-eltávolítási lépésben.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (2H, széles s),
10,7 és 9,5 (1H, 2xs), 8,6 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, széles s), 7,4 (1H, m), 7,3 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C51H71N7O17.2 H2O összegképletre: számított: C%=56,18, H%=6,93, N%=8,99; talált: C%=56,22, H%=7,00, N%=9,03.
114. példa
5- [lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-2-(n-butil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 111. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ecetsav helyett N-pentánsavat alkalmazunk.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, m), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, széles s), 7,3 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,7 (6H, m), 1,8-1,3 (19H, m), 0,9 (3H,t).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C55H79N7O17.2 H2O összegképletre: számított: C%=57,63, H%=7,30, N%=8,55; talált: C%=57,39, H%=7,62, N%=8,59.
115. példa
2-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-3-(1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-5-amino-naftalin, 1. regioizomer (a regiokémia nincs hozzárendelve)
A cím szerinti vegyületet a 24. példa g)-i) lépéseiben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett 5-nitro-naftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. Az utolsó előtti lépésben izolált, kevésbé poláris regioizomert alkalmazzuk a cím szerinti vegyület előállítására. A végső védőcsoport-eltávolítási lépésben a nitrocsoport redukálását is elvégezzük.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,5 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,2
HU 222 178 Bl (1H, d), 8,0-6,8 (10H, m), 5,7 (2H, széles s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9-1,5 (15H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C54H74N7O17.3,3 H2O összegképletre: számított: C%=56,94, H%=7,14, N%=7,38; talált: C%=56,90, H%=7,14, N%=7,42.
116. példa
3-[lS-(3,5-Dikarboxi-feniI-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-2-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-5-amino-naftalin, 2. regioizomer (a regiokémia a 115. példával ellentétes)
A cím szerinti vegyületet a 115. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a polárisabb regioizomert alkalmazzuk az utolsó lépésben. ‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,5 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, m),
8,2-6,8 (10H, m), 5,9 (2H, széles s), 4,8 (1H, m),
3,5-2,8 (4H, m), 1,8-1,5 (15H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C54H74N7O17.10 H2O összegképletre: számított: C%=51,51, H%=7,52, N%=6,67; talált: C%=51,21, H%=7,26, N%=6,76.
117. példa
5-{lS-[3,5-di(Amino-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amino-karbonil)-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-(3,5-diamino-karboníl-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint alkalmazunk és védőcsoport eltávolítására nincs szükség. Elemanalízis a C37H39N7O5.2,2 CH2C12. 1,8 DMF összegképletre:
számított: C%=54,65, H%=5,76, N%=12,78;
talált: C%=54,67, H%=5,72, N%=12,58.
Ή-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (2H, m),
8,1-7,9 (5H, m), 7,4-7,1 (8H, m), 4,8 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,4 (6H, m), 1,3 (6H, m).
118. példa
5-{lS-[3,5-di(Hidroxi-imino-metilén)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(hidroxiimino-metilén)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etilamint alkalmazunk, és védőcsoport eltávolítására nincs szükség.
Elemanalízis a C37H39N7O5.2,3 H2O összegképletre: számított: C%=63,25, H%=6,25, N%=13,95; talált: C%=63,18, H%=6,18, N%=14,01.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
11.3 (2H, s), 10,0 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t),
8,4 (1H, s), 8,1 (4H, m), 7,9 (1H, m), 7,5 (1H, s),
7.3 (5H, m), 7,2 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m),
3,1-2,8 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
119. példa
5-{lS-[3,5-di(Hidroxi-metil)-fenil-amino-karbonil]-2fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) 5-{lS-[3,5-di(Hidroxi-metil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol diacetoxi-karbonátszármazéka
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(hidroxi-metil)fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amindiacetoxi-karbonát-származékát alkalmazzuk.
b) 5-{lS-[3,5-di(Hidroxi-metil)-fenil-amino-karbonilJ-2-fenil-etil-amino-karbonil)-6-(1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
1,91 g (2,5 mmol) a fenti a) lépésben kapott terméket feloldjuk 210 ml metanolban, majd az oldatot 105 ml, 1 tömeg%-os kálium-karbonát vizes oldatával kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük, majd a metanolt evaporálással eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, majd szűrjük és evaporáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C37H41N5Og összegképletre: számított: C%=69,90, H%=6,50, N%=ll,02;
talált: C%=69,69, H%=6,61, N%=11,19.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
9,8 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, s), 5,2 (2H, t), 4,7 (1H, m), 4,5 (4H, d), 3,3 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
120. példa
5-[lS-(3,5-Diformil-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etilamino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A 119. példában kapott vegyületet oxidáljuk oly módon, hogy DMSO-ban oxalil-kloriddal és trietil-aminnal, oldószerként diklór-metánt alkalmazva, kezeljük, majd ezt követően Swem-oxidációs eljárással oxidáljuk. Hozam: 45%.
Elemanalízis a C37H37N5O5.1,7 H2O összegképletre: számított: C%=67,13, H%=6,15, N%=10,58;
talált: C%=67,23, H%=6,08, N%=10,41.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12,8 (1H, széles s),
10.3 (1H, s), 10,1 (2H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s),
8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,3 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
HU 222 178 Bl
121. példa
5- {l S-[3,5-di(terc-Butil-karbonil-oxi-metiloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-aminokarbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofurán 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) 3,4-di(Metoxi-karbonil)-2-jód-fenol
4,20 g (20 mmol) 4-hidroxi-ftálsav-dimetil-észtert feloldunk 15 g (100 mmol) triflinsavban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz kis adagokban 4,5 g (20 mmol) N-jód-szukcinimidet adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jég és víz elegyére öntjük, majd a vizes réteget 3 χ 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumot egymás után 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd sóoldattal mossuk, ezután vízmentesítjük, szűqük és bepároljuk. 4,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 5,6-di(Metoxi-karbonil)-2-trimetil-szilil-benzofurán
4,5 g (13,4 mmol) a) lépésben kapott terméket és 1,71 g (17,4 mmol) TMS-acetilént 50 ml trietil-amin és 80 ml dioxán elegyében, 15 percen át, argongáz átvezetésével gázmentesítünk. A reakcióelegybe ezután 152 mg (0,8 mmol) réz(I)-jodidot adunk, majd ezt követően 564 mg (0,8 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten, argongáz-atmoszférában, egy éjszakán át kevertetjük, majd az oldószert evaporálással eltávolítjuk. A maradék olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, majd egymás után 10 tömeg%-os citromsavoldattal és sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot rövid szilícium-dioxidoszlopon engedjük át. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) Benzofurán-5,6-dikarbonsavanhidrid
A cím szerinti vegyületet a fenti b) lépésben kapott termékből, számos reakciólépésen át kapjuk oly módon, hogy a terméket először hidrogén-fluorid/piridin komplexszel kezeljük a szilíciumot tartalmazó csoport eltávolítására, majd ezt követő szappanosítással felszabadítjuk a disavat. Az anhidridgyűrű kialakítását a disav körülbelül 100 °C hőmérsékletű melegítésével kapjuk.
d) 6-(l-Adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofurán-5-karbonsav, 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 24. példa g) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy indol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett benzofurán-5,6dikarbonsavanhidridet alkalmazunk.
e) 5-{lS-[3,5-di(terc-Butil-karbonil-oxi-metiloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-aminokarbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofarán 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 24. példa h) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy
6- (l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol-5-karbonsav helyett 6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofurán-5-karbonsavat és lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 1S[3,5-di(terc-butil-karbonil-oxi-metil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. A regioizomereket ebben a lépésben nem választjuk szét.
1 H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,2 (2H, m), 7,9 (1H, 2xs), 7,3 (5H, m), 7,1 (2H, m), 6,0 (4H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,4-1,3 (15H, m), 1,2 (18H, s).
122. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofitrán 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) 5-{lS-[3,5-di(Allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzofurán 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegye
A cím szerinti vegyületet a 121. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az e) lépésben 1S- [3,5-di(terc-butil-karbonil-oxi-metiloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 1 S-[3,5-di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazzuk.
b) 5-{lS-[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzofiirán
A fenti a) lépésben kapott terméket THF-ban, dietilaminnal palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) jelenlétében dezészterezzük. A terméket kezdetben, mint bisz(dietil-amin)-só formájában izoláljuk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 9,0 (1H,
d), 8,8 (2H, s), 8,4 (3H, m), 8,1 (2H, m), 7,9 (1H,
2xs), 7,4-7,1 (6H, m), 7,0 (1H, m), 4,7 (1H, m),
3,4 (1H, m), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q),
1,3 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H71N5Olg összegképletre: számított: C%=69,45, H%=5,97, N%=6,07;
talált: C%=69,29, H%=6,05, N%=5,86.
123. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonilJ-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-2,3-dihidro-benzofurán 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 122. példa dibenzil-észtert hidrogénezzük 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával.
Ή-NMR (dé-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, 2xs), 8,8 és
89,7 (1H, m), 8,5 (2H, m), 8,2 (2H, m), 7,5-7,2 (6H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (1H, m), 4,6 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H,s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
HU 222 178 Β1
Elemanalízis a υ52Η73Ν5Ο18.3,0 H20 összegképletre: számított: C%=56,16, H%=7,18, N%=6,30; talált: C%=55,84, H%=6,99, N%=6,61.
124. példa
5-{lS-[3,5-di(Metoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2- fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzofurán előállítása
A cím szerinti vegyületet a 121. példa szerinti vegyületből metanolban, ammóniával állítjuk elő. Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 10,2 (1H, m), 8,9 (1H,
m), 8,8 (2H, s), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, s), 7,9 (1H,
2xs), 7,4-7,0 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (6H, s),
3,4-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
125. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzotiofén 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
a) Benzotiofén-5,6-dikarbonsavanhidrid
A cím szerinti vegyületet számos reakciólépésen át
3- metil-2-karboxi-tiofénből állítjuk elő a következő módon. A kiindulási anyagot észterezzük és allilos brómozással egy olyan anyaggá alakítunk, amit 4-toluolszulfonsav-nátrium-sójával kezelünk, és ily módon 3-toluolszulfonil-metil-2-metoxi-karbonil-tiofént kapunk. A metil-észtert szuperhidriddel redukáljuk, és a kapott alkoholt PDC alkalmazásával aldehiddé oxidáljuk. A cikloaddíciót dimetil-fumaráttal, bázisként káliumterc-butoxidot alkalmazva végezzük. Ily módon a benzotiofén-5,6-dikarbonsavat kapjuk. A dikarbonsavat ecetsavanhidriddel kezelve a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
b) 5-[lS-{3,5-di[(terc-Butil)-oxi-karbonil]-fenilamino-karbonil}-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(1adamantán-metil-amino-karbonil)-benzotiofén
A cím szerinti vegyületet a 121. példa d) és e) lépéseiben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben benzoíurán-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett benzotiofén-5,6-dikarbonsavanhidridet és az e) lépésben lS-{3,5-di[(terc-butil-karboniloxi-metil-oxi-karbonil)]-fenil-amino-karbonil} -2-feniletil-amin helyett lS-{3,5-di[terc-butil-oxi-karbonil]-fenil-amino-karbonil}-2-fenil-etil-amint alkalmazunk.
c) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-benzotiofén
A fenti b) lépésben kapott vegyületet trifluor-ecetsavval kezeljük 2 órán át. Az illékony anyagot evaporálással eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel többször azeotróposan desztilláljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, m), 8,7 (2H, m), 8,4 (1H, m),
8,3 (2H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,5-7,0 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,3-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
126. referenciapélda (±)-6-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-aza-benzimidazol előállítása
a) (±)-N-l,5-di(terc-Butil-oxi-karbonil)-6-karboxi4,5,6,7-tetrahidro-5-aza-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy D/L hisztidint vizes formaldehiddel kezelünk standard Pictet-Spengler körülmények között. A terméket BOC-anhidriddel kezeljük. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) (i)-N-l,5-di(terc-Butil-oxi-karbonil)-6-{lS[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-5-azabenzimidazol
A fenti a) lépésben kapott vegyületet 1 ekvivalens lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-aminnal és 1,2 ekvivalens DCCI-vel kezeljük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd a szűrletet bepároljuk és kromatográfiás oszlopon [szilícium-dioxid, etil-acetát/DCM (1:2)] tisztítjuk.
c) (±)-6- {1S~[3,5-di(Benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-5-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro5-aza-benzimidazol
A fenti b) lépésben kapott vegyületet TFA-val kezeljük, majd ezután 1 ekvivalens 1-adamantán-metilizocianáttal, DMAP jelenlétében. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk [szilícium-dioxid, aceton/toluol (1:2)]. A polárisabb vegyület a cím szerinti vegyület.
d) (±)-6-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)2-fenil-etil-amino-karbonil]-5-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-aza-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 24. példa i) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 24. példa h) lépésében kapott vegyület helyett a fenti dibenzil-észtert alkalmazzuk.
iH-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,3 (1H, m), 8,4 (2H, m), 8,2 (1H, s), 8,0-7,7 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (6H, m), 6,5 (1H, m), 5,1 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 3,3-2,8 (6H, m), 1,8 (3H, m), 1,6 (6H, q),
1,4 (6H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalizis a C50H74NgOi7.3,5 H2O összegképletre: számított: C%=53,91, H%=7,28, N%=9,89; talált: C%=53,86, H%=7,40, N%=9,53.
127. példa
5-[lS-(2-Klór-5-karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a d) lépésben az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[2-klór-5-(ben32
HU 222 178 Bl zil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etilamint alkalmazunk. Az lS-[2-klór-5-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk eló, hogy BOC-L-fenil-alanint 2-klór-5-(benzil-oxi-karbonil)-anilinnel kapcsolunk PyBrOP alkalmazásával, majd a kapott vegyületet trifluor-ecetsavval kezeljük.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 13,2 (1H, széles s),
12,8 (1H, széles s), 10,0 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0-7,6 (3H, m), 7,4-7,1 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,4 (1H, m), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C43H53ClN6O10.2,3 H2O összegképletre: számított: C%=58,01, H%=6,51, N%=9,44;
talált: C%=58,33, H%=6,49, N%=9,09.
128. példa
5-{lS-[3-(Trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 99. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben a 24. példa g) lépésének terméke helyett a 25. példa c) lépésének termékét alkalmazzuk.
Elemanalízis a C37H37F3N6O6S.2,3 H2O összegképletre:
számított: C%=58,01, H%=6,51, N%=9,44;
talált: C%=55,01, H%=5,27, N%=10,33.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,9 (1H,
d), 8,5 (5H, m), 8,0-7,0 (10H, m), 4,8 (1H, m),
3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
129. példa
5-[3S-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolino-2-karbonil]-6-(1 -adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett 3S-[3,5-di(benzil-oxi)-fenil-amino-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint alkalmazzuk. A 3S-[3,5-di(benzil-oxi)-fenil-amino-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-3S-karboxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
11.5 és 10,0 (1H, 2xs), 9,0-7,0 (11H, m), 5,4 (1H, m), 4,8-4,2 (2H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, m),
1.5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H71N7OI7.3,2 H2O összegképletre: számított: C%=55,58, H%=6,94, N%=8,73; talált: C%=55,51, H%=6,89, N%=8,80.
130. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(2-naftalin-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk és a b) lépésben 1-adamantán-metil-amin helyett 2-naftalin-metil-amint alkalmazunk.
‘H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 12,9 (1H, széles s),
10.1 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (4H, m), 7,4 (8H, m), 4,8 (3H, m), 3,0 (2H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C5iH63N7O17.3,7 H2O összegképletre: számított: C%=55,06, H%=6,38, N%=8,81; talált: C%=54,92, H%=6,35, N%=8,95.
131. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(3fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(3-fluor-fenil)-etilamint alkalmazzuk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(3-fluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-3-fluor-fenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluorecetsavval kezelünk.
‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10.2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
132. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-kafbonil]2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)fenil-amino-karbonil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amint alkalmazzuk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-fluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-4-fluor-fenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk. ‘H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (ÍH, t), 8,5
HU 222 178 BI (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H,s),l,7(6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
133. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-(trifluor-metil)-fenil)-etil-amino-karbonilJ-6-(ladamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-[2-(trifluor-metil)-fenil]-etil-amint alkalmazzuk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-trifluor-metil-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-2(trifluor-metil)-fenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk.
’H-NMR (d^-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (4H, m), 7,2 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,8-3,0 (4H, m), 1,8 (3H,s), l,6(6H,q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C52H70F3N7O17. 3,5 H2O összegképletre:
számított: C%=52,70, H%=6,55, N%=8,27; talált: C%=52,67, H%=6,57, N%=8,25.
134. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-feniI-amino-karbonil)-2-(4-jödfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) 5-{lS-[3,5-di(Allil-oxi)-fenil-amino-karbonil]-2(4-jód-fenil)-etil-amino-karbonil}-6-(l -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 79. példa a) és b) lépéseiben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-jód-fenil)-etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-jód-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-4-jód-fenil-alanint és 3,5-di(allil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
b) 5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2(4-jód-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 122. példa b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 5- {1 S-[3,5-di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzofurán helyett a fenti a) lépésben előállított terméket alkalmazzuk. A vegyületet bisz(dietil-amin)-sója formájában izoláljuk és azonosítjuk.
’H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,4 (4H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,9 (1H, s),
7,7 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,2 (2H, m), 4,7 (1H, m),
3.5- 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H,s).
135. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-klórfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 134. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3,5-di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(4-jód-fenil)-etil-amin helyett lS-[3,5-di(alliloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-klór-fenil)etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(allil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-klór-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-2-klór-fenil-alanint és 3,5-di(allil-oxi-karbonil)-anilint PyBrOP jelenlétében kapcsolunk, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk. A cím szerinti vegyületet bisz(dietilamin)-sója formájában izoláljuk és jellemezzük. Elemanalizis a C45H58F3C1N7O7.1,5 H2O összegképletre:
számított: C%=62,02, H%=7,06, N%=11,25;
talált: C%=62,21, H%=7,05, N%=11,22.
’H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,8 (1H,
d), 8,5 (3H, s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s),
7.5- 7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
136. példa (±)-5-[l-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(pentafluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett (±)-l-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)etil-amint alkalmazunk. A (±)-l-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-pentafluor-fenil-alanint 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinnal kapcsolunk PyBrOP alkalmazásával, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk.
’H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,0 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C5iH66F5N7O17. 3,3 H2O összegképletre:
számított: C%=50,87, H%=6,08, N%=8,14; talált: C%=50,83, H%=6,04, N%=8,17.
HU 222 178 Bl
137. példa
5-{lS-[3-(Acetil-amino-szulfonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
a) lS-[3-(Acetil-amino-szulfonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin
A cím szerinti vegyületet a 99. példa a) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy trifluor-ecetsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet alkalmazunk a szulfonamid acilálására.
b) 5-{lS-[3-(Acetil-amino-szulfonil)-fenil-aminokarbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 128. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben 1 S-[3-(trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenilamino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett a fenti a) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk.
’H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 12,1 (1H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (3H, m), 8,0-7,2 (10H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
138. példa
5-{lS-[3-(Acetil-amino-szulfonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 99. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben az lS-[3-(trifluor-acetil-amino-szulfonil)-fenilamino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3-(acetilamino-szulfonil)-fenil-amino-karbonilJ-2-fenil-etilamint alkalmazunk.
’H-NMR (d<;-DMSO) δ (ppm): 12,1 (1H, széles s),
11,5 (1H, s), 10,3 (1H, 2xs), 8,8 (1H, 2xd),
8,7-7,2 (13H, m), 6,6 és 6,5 (1H, m), 4,8 (1H, m),
3,6-2,8 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
139. példa
5-{lS-[3-(Benzoil-amino-szulfonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amino-karbonil}-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 137. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben ecetsavanhidrid helyett acilezőszerként benzoil-kloridot alkalmazunk.
’H-NMR (de-DMSO) Ő (ppm): 12,8 (1H, széles s),
10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,3-7,2 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
140. példa
5-[lS-(2-Metoxi-5-karboxi-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonilj-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[2-metoxi-5-(benziloxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az lS-(2-metoxi-5-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-fenil-alanint és 2-metoxi-5(benzil-oxi-karbonil)-alanint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk.
’H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 12,7 (2H, széles s), 9,4 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot N-metil-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
Elemanalízis a C44H56N6On.2,75 H2O összegképletre:
számított: C%=59,08, H%=6,93, N%=9,40; talált: C%=59,15, H%=7,00, N%=9,41.
141. példa
5-[l S-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(2-naftalin-metil-amino-karbonil)-indol 5- és 6-helyzetű regioizomerek elegyének előállítása
A cím szerinti vegyületet a 130. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben benzimidazol-5,6-dikarbonsavanhidrid helyett indol-5,6-dikarbonsavanhidridet alkalmazunk. ’H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 11,6 (1H, széles s),
10,2 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s),
8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 7,8 (4H, m), 7,6-7,2 (UH, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (1H, dd).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
142. példa (±)-5-[l-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,6difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett (±)-l-[3,5-di(benzil-oxikarbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)etil-amint alkalmazunk. A (±)-l-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-2,6-difluor-fenil-alanint 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilinnel kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluorecetsawal kezelünk.
’H-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
12,9 (1H, széles s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
HU 222 178 Bl
143. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-feniTamino-karbonil)-2-(2fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)fenil-amino-karbonil]-2-(2-fluor-fenil)-etil-amint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2-fluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-D-2-fluor-fenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk. Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m),
7,1 (2H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s) 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
144. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,4-difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-2,4-difluorfenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
145. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,4-difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonilj-2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,4-difluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-D-2,4-difluorfenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13,2 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
146. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-kaibonil]-2fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-aminokarbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-2,6-difluor-fenil-alanint és 3,5di(benzil-oxi-karbonil)-amlint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk. Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
12,9 (1H, széles s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
147. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(1 -adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(2,6-difluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-D-2,6-difluor-fenil-alanint és 3,5di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk. Ή-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,3 (2H, széles s),
12,9 (1H, széles s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
148. példa
5-[lS-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(pentafluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lé36
HU 222 178 Bl pésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amin helyett lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lS-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-L-(pentafluorfenil)-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsawal kezelünk.
‘H-NMR (de-DMSO) δ (ppm): 13,0 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
149. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(pentafluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben 1 S-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(pentafluor-fenil)-etilamint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-pentafluor-fenil-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluorecetsawal kezelünk.
‘H-NMR (t^-DMSO) δ (ppm): 13,0 (2H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s),l,5(6H,q),l,4(6H,s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
750. példa
5-[lR-(3,5-Dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(3fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben lS-[3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-fenil-etil-amin helyett lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(3-fluor-fenil)-etilamint alkalmazunk. Az lR-[3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-2-(3-fluor-fenil)-etil-amint oly módon állítjuk elő, hogy BOC-D-(3-fluor-fenil)-alanint és 3,5-di(benzil-oxi-karbonil)-anilint kapcsolunk PyBrOP jelenlétében, majd ezt követően trifluor-ecetsavval kezelünk.
‘H-NMR (dö-DMSO) δ (ppm): 13,0 (3H, széles s),
10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s),
1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
A kapott anyagot di(N-metil)-D-glükamin-só formájában is analizáljuk.
A találmány szerinti vegyületeknek a CCKB-receptorhoz kötődését egér kortikális membránjain vizsgáltuk, radioligandumos kötődési vizsgálattal. Az eljárást a következőképpen végeztük:
Hímnemű egerek (CDI 22-25 g; Charles River) teljes agyát eltávolítjuk, és jéghideg pufferoldatba (pH=7,2; 21 ±3 °C-on), amelynek az összetétele 10 mmol/1 HEPES, 130 mmol/1 NaCl, 4,7 mmol/1 KC1, 5 mmol/1 MgCl2, 1 mmol/1 EDTA, és tartalmaz még 0,25 g/1 bacitracint, helyezzük. Az agykérget kimetsszük, mérjük és 40 ml jéghideg pufferben homogenizáljuk Teflon-in-glass homogenizátor alkalmazásával. A homogenizátumot 39 800 g-nél, 20 percen át, 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, a felülúszót eltávolítjuk és a pelletet friss pufferoldatban homogenizálással újraszuszpendáljuk. A homogenizátumot ismét centrifugáljuk (39 800 g; 20 min és 4 °C) és a végső pelletet HEPES-pufferben ismét szuszpendáljuk, 2 mg/ml szövetkoncentrációjú (eredeti nedves tömeg) szuszpenzió előállítására.
A membránokat (400 ml) 150 percen át 21 ±3 °C hőmérsékleten inkubáljuk 0,5 ml végső térfogatban HEPES-pufferrel, ami [i25I]-CCKg(S)-t (0,05 ml; 200 pM NEN 2200 Ci/mmol) és a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. Az [125I]-CCKg(S) összes és nemspecifikus kötődését 0,05 ml puffer és 0,05 ml, 10 mmol/1 L365,260 alkalmazásával határozzuk meg. A vizsgálatot egy előre benedvesített Whatman GF/B szűrőn át gyors szűréssel Brandell-sejtbegyűjtő alkalmazásával fejezzük be. A szűrőket 3 χ 3 ml jéghideg, 50 mmol/1 TrisHC1 (pH=7,4; 4 °C-on) mossuk és a megkötött radioaktivitást gamma-számlálóval 1 percen át történő számlálással határozzuk meg.
A CCKB vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Példa száma εα<.Βρΐς Példa száma CCKbpK
1. 5,5 13. 5,7
2. 5,5 14. 6,0
3. 6,4 15. 7,9
4. 5,5 16. 5,6
5. 6,0 19. 5,7
6. 6,0 20. 5,0
7. 5,8 22. 5,9
8. 5,3 24. 8,9
9. 6,6 26. 7,9
10. 5,8 27. 8,5
1 n- 5,9 28. 8,5
12. 5,9 29. 8,1
30. 7,6 61. 8,4
31. 7,9 62. 7,8
HU 222 178 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példa száma CCKbPKí Példa száma CCKBpKj
32. 8,4 63. 8,4
33. 5,6 64. 7,2
34. 8,1 65. 7,3
35. 7,2 66. 5,8
36. 9,4 67. 6,3
37. 8,4 68. 5,9
38. 7,5 69. 6,5
39. 6,4 70. 8,1
40. 6,8 71. 6,4
41. 7,8 72. 6,0
42. 7,8 73. 6,3
43. 5,8 74. 7,6
44. 8,7 75. 7,8
45. 7,1 76. 6,2
46. 6,7 77. 6,6
47. 6,8 78. 7,3
48. 6,2 79. 7,7
49. 5,6 80. 8,4
50. 6,6 81. 6,1
51. 8,0 82. 7,0
52. 7,2 83. 7,8
53. 8,1 84. 8,6
54. 8,1 85. 8,3
55. 8,2 86. 7,5
56. 7,0 87. 9,1
57. 7,7 88. 8,3
58. 6,5 89. 6,2
59. 6,9 90. 8,2
60. 7,8 91. 7,4
92. 6,5 116. 8,5
| 93. 8,1 117. 6,1
94. 6,7 118. 6,7
95. 5,9 119. 6,2
96. 6,3 120. 6,2
97. 9,1 122. 8,3
99. 8,4 123. 7,9
99. 8,4 124. 6,5
100. 7,9 125. 8,9
101. 7,4 126. 6,3
102. 7,4 127. 7,6
103. 7,0 128. 8,2
104. 8,9 129. 6,7
105. 8,3 130. 7,6
| 106. 5,7 131. 8,4
Példa száma CCKbpK Példa száma CCKBpK,
108. 5,9 132. 8,4
109. 6,7 134. 7,6
110. 6,4 135. 8,3
111. 5,8 136. 8,9
112. 8,1 137. 7,7
113. 6,9 138. 8,1
114. 6,0 139. 7,8
115. 7,6
A találmány szerinti vegyületek gasztrinantagonista hatását fejletlen patkányok gyomorvizsgálatával határozzuk meg. A vizsgálatot a következő módon végezzük:
Fejletlen patkányok (33-50 g, körülbelül 21 naposak) nyelőcsövét a kardiális sphincter szintjén elkötjük, és a duodenális sphincterbe kanült helyezünk. A gyomrot kivágjuk, és körülbelül 1 ml pufferolatlan fiziológiás sóoldattal átöblítjük. A fundust pungáljuk és kanüllel látjuk el. További 4-5 ml pufferolatlan oldattal átöblítjük a gyomrot, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a preparátum nem lyukas-e. A gyomrot egy köpenyes termosztáttal ellátott szerves fürdőbe süllyesztjük, ami 3xl0-8 mol/1 5-metil-furmetidint és 40 ml pufferolt oldatot tartalmaz, és amely oldatnak a hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk és élénken 95 térfogat% O2/5 térfogat% CO2-gázt vezetünk rajta át. A gyomrot 0,1 ml/min sebességgel folyamatosan átöblítjük nem pufferolt oldattal, ami 100 térfogat% O2-dal gázosított, és a perfuzátumot egy belső összehasonlító pHelektródhoz vezetjük, ami 12 cm-rel a gyomor fölött van rögzítve.
120 perces stabilizáció után a gyógyszereket közvetlenül a szerves fürdőben lévő szerozáloldatba adagoljuk, és 60 perc után a kumulatív pentagasztrin dózisválasz görbéket felvesszük. A savkiválasztásban bekövetkező változásokat figyeljük, és a görbéket Black és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 86, 581 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon analizáljuk.
A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Példa száma Gasztnn plCg Példa száma Gasztnn pKB
1. 5,8 38. 7,1
2. 6,0 39. 6,8
3. 6,7 40. 7,3
1 4· 6,3 41. 7,8
5. 6,8 42. 9,3
7. 6,4 44. 8,7
8. 5,9 46. 7,1
9. 6,3 47. 8,3
10. 6,5 48. 7,0
HU 222 178 Bl
2. táblázat (folytatás)
Példa száma Gasztrin pKB Példa száma Gasztrin pKB
11. 6,6 50. 6,9
12. 5,9 51. 7,6
13. 6,4 53. 7,9
14. 6,5 54. 8,1
15. 8,2 55. 8,3
16. 6,2 56. 7,1
21. 5,3 57. 7,7
23. 7,4 58. 7,5
24. 9,5 59. 7,5
26. 9,3 60. 8,1
27. 9,2 61. 8,7
28. 9,7 62. 8,2
29. 9,2 63. 9,1
30. 9,1 65. 8,2
31. 8,9 67. 6,8
32. 9,1 69. 7,1
I 33· 7,7 70. 7,8
34. 8,7 71. 7,0
35. 8,7 72. 6,3
37. 8,4 73. 7,2
74. 9,0 108. 6,1
75. 7,7 109. 6,9
76. 6,9 110. 6,9
ΊΊ. 7,0 112. 8,2
78. 8,6 113. 7,2
79. 7,0 115. 8,2
80. 8,2 116. 9,0
81. 6,9 118. 6,7
82. 6,9 122. 9,1
83. 7,2 123. 8,5
85. 8,9 124. 6,8
86. 7,7 125. 9,4
87. 9,6 126. 7,0
88. 8,6 127. 7,5
| 89. 6,8 128. 8,6
90. 8,0 131. 9,7
91. 8,0 132. 9,0
92. 6,8 133. 8,1
93. 7,7 134. 8,8
95. 5,9 135. 8,9
100. 7,5 136. 9,5
103, 7,8 137. 7,8
104. 8,6 139. 7,1
1 105. 8,5
A találmány szerinti vegyületek CCKA-kötődését a következő vizsgálati módszerrel határozzuk meg:
Hímnemű tengerimalacokból (200-300 g; Dunkin Hartley) a hasnyálmirigyet eltávolítjuk és jéghideg HEPES-pufferba (pH=7,2; 21 ±3 °C-on) helyezzük. A hasnyálmirigyet 40 ml jéghideg HEPES-pufferben homogenizáljuk politron (Brinkmann, PT10,10-es beállítás) alkalmazásával 4x1 másodpercen át. A homogenizátumot 39 800 g-nél, 15 percen át, 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk, és a pelletet Teflon-in-glass homogenizátor alkalmazásával 20 térfogatnyi friss pufferben ismét szuszpendáljuk, majd a fentiekben ismertetett módon centrifugáljuk. A végső pelletet Teflon-in-glass homogenizátor alkalmazásával ismét szuszpendáljuk 1 mg/ml (eredeti nedves tömeg) szövetkoncentrációjú szuszpenziót készítünk, majd 50 pm pórusméretű Nytex-szűrőn átszűijük.
A membránokat (400 pl, ami 0,375 pmol/l PD134308-at tartalmaz) 150 percen át 21 ±3 °C hőmérsékleten inkubáljuk 0,5 ml végső térfogatban HEPESpufferrel, ami [i25l]-CCK8(S)-t (50 pl; 200 pM) és a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. Az [125IJ-CCKg(S) összes és nemspecifikus kötődését 50 pl puffer és 50 pl, 100 mmol/1 L-364,718 alkalmazásával határozzuk meg. A vizsgálatot egy előre benedvesített Whatman GF/B szűrőn át gyors szűréssel Brandell-sejtbegyűjtő alkalmazásával fejezzük be. A szűrőket 3x3 ml jéghideg, 50 mmol/1 Tris-HCl (pH=7,4; 4 °C-on) mossuk és a megkötött radioaktivitást gamma-számlálóval 1 percen át történő számlálással határozzuk meg.
A vizsgálati eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Példa száma CCKApK, Példa száma CCKApK,
5,1 41. 5,7
2- 4,9 42. 5,5
3. 5,5 44. 5,6
4. 5,4 45. 6,1
5. 5,2 46. 5,1
1 6- 5,6 47. 5,2
7. 5,8 48. 5,5
8. 6,0 49. 5,6
15. 6,1 50. 6,1
16. 5,5 52. 5,9
1 17· 4,8 53. 6,1
1 18. 6,3 54. 5,9
19. 5,3 55. 5,8
20. 5,0 57. 5,7
1 21· 5,2 58. 5,0
[ 22. 5,4 59. 5,1
1 24· 5,7 60. 5,6
1 26. 5,5 61. 5,2
HU 222 178 BI
3. táblázat (folytatás)
I Példa száma cckaPk, Példa száma CCKApK
27. 5,6 62. 5,4
28. 5,4 66. 5,0
29. 5,4 67. 5,7
30. 5,2 68. 5,9
31. 5,5 69. 5,1
33. 5,2 70. 5,1
34. 6,1 71. 5,3
36. 5,5 72. 5,6
37. 5,6 73. 5,2
39. 4,9 74. 5,3
40. 6,3 75. 6,1
76. <5,0 105. 6,8
77. <5,0 108. <5,0
78. 5,3 109. <5,0
79. 6,0 110. <5,0
80. 6,1 111. <5,0
81. 5,5 112. <5,0
82. 5,7 113. 5,2
I 83· 6,4 114. 5,5
84. 6,2 115. 5,6
85. 5,5 116. 5,6
86. 5,0 117. 5,8
87. 5,5 118. 6,3
88. 5,6 119. 5,6
1 89. 5,1 120. 6,0
90. 5,3 121. 5,1
1 91· 5,3 122. 5,4
| 92. 4,9 123. 6,3
1 93. 5,6 124. 5,7
94. 5,0 125. 5,7
95. 5,8 120. 6,0
| 96. 5,7 121. 5,1
97. 6,3 122. 5,4
98. 6,7 123. 6,3
99. 5,4 124. 5,7
100. 6,4 125. 5,7
101. 6,6 126. 5,3
102. 5,9 127. 5,9
103. 5,2 128. 5,7
104. 6,5 129. 5,1
130. 5,4 134. 6,1
131. 5,3 135. 5,1
132. 5,4 136. <5,0
133. 5,1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. (la) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletekben A jelentése 9-10 gyűrűtagot tartalmazó, kondenzált biciklusos, adott esetben 1-3 nitrogén- vagy egy oxigén-, vagy egy kénatomot gyűrűtagként tartalmazó, izociklusos vagy heterociklusos csoport;
JFésXaz A biciklus két szomszédos szénatomjához kapcsolódóan egy-egy karbonilcsoportot jelent;
m értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése nitro-, amino-, fenil-, 1-8 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi- vagy fenil-szulfonil-csoport;
Y jelentése -N(R4)-R3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy naftilcsoporttal vagy legfeljebb 12 szénatomot és adott esetben egy nitrogénatomot tartalmazó, telített, mono-, bivagy triciklusos szénhidrogéncsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ennek gyűrűs része adott esetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva;
Z jelentése (i) -O-R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilgyűrűn adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport;
(ii) (xx) általános képletű csoport, amelyben
Hét jelentése 3-7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport;
ttj értéke 0 vagy 1;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X, jelentése -(N-X2-C)mlO- általános képI II r2 o letű csoport, ahol ml értéke 0 vagy 1; és X2 jelentése 1 -3 szénatomos alkilén- vagy
5-karboxi-l,3-fenilén-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
(iii) (xy) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadott;
R3 jelentése hidrogénatom, amino-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szén40
HU 222 178 Bl atomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenilcsoport;
Árjelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, m2 értéke 0 vagy 1; m3 értéke 0 vagy 1;
Áj jelentése abban az esetben,
- ha m2=m3=0, akkor hidroxil- vagy
1- 6 szénatomos alkoxicsoport;
- ha m2=l és m3=0, akkor karboxi(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal legfeljebb ötszörösen, vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport; vagy R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (xz) általános képletű csoportot képez, amelyben Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott; m4 értéke 0 vagy 1, és R^ jelentése a következő bekezdésben megadott; /feljelentése 5-10 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy karboxilvagy (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált, mono- vagy biciklusos csoport;
- ha m2=m3 = l, akkor formil-, hidroxiimino-metil-, hidroxi-metil-, karboxil-, (1-5 szénatomos alkoxij-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, indanil-oxi-karbonil-,
2- fenil-1,3-dioxán-5-il-oxi-karbonil-, trifluor-metil-szulfonil-, amino-, trifluor-acetamido-, metil-szulfonamido-, trifluor-metilszulfonamido-, szulfamoil-, terc-butil-szulfamoil-, acetil-szulfamoil-, trifluor-acetil-szulfamoil-, benzoil-szulfamoil-csoport vagy —CO—N(R2)—R7 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadott; és R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése az R5 értelmezésében megadott szulfamoilcsoportok kivételével megegyezik R5 jelentésével (ha m2=m3=l), továbbá jelenthet még halogénatomot, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoportot is.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ii) és (Iii) általános képletű vegyületek, ahol a képletekben
W és X szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik;
L’ jelentése -O- vagy -S-.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
R3 jelentése 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R23-(CH2)p- általános képletű csoport, ahol R23 jelentése a következők közül megválasztott csoport: fenil-, Ι-naftil-, 2-naftil-, indolil-, norbomil-, adamantil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport, és p értéke 0-3.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében m értéke 0.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, amelyek képletében
-X-Yjelentése -CONR3R4 általános képletű csoport, ahol
R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és
-W-Z jelentése (t) általános képletű csoport, ahol Rj-R^, m2 és m3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-indol,
5-[ 1 R-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-indol,
5-[ 1 R-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-( 1 -adamantán-metilamino-karbonil)-indol,
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-indol,
5-[lR-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol,
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-indol,
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-( 1 -adamantán-metil-aminokarbonil)-benzimidazol,
5-[ 1 R-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-feniletil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-aminokarbonil)-benzimidazol,
5-[lR-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-( 1 -adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol,
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol,
5-[ 1 S-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(3-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-( 1 -adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol,
5-[lR-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(3-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metilamino-karbonil)-benzimidazol,
5-[lR-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzimidazol,
5-[ 1 S-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantánmetil-amino-karbonil)-benzimidazol,
5-[lS-(3,5-dikarboxi-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluorfenil)-etil-amino-karbonil]-6-(cikloheptán-metilamino-karbonil)-benzimidazol,
HU 222 178 Bl
5-[lS-(3-/benzoil-amino-szulfonil/-fenil-amino-karbonil)-2-fenil-etil-amino-karbonil]-6-( 1 -adamantánmetil-amino-karbonil)-benzimidazol és
5-[lS-(3-/benzoil-amino-szulfonil/-fenil-amino-karbonil)-2-(2-fluor-fenil)-etil-amino-karbonil]-6-(l-adamantán-metil-amino-karbonil)-benzimidazol.
7. Gyógyászati készítmény, amely terápiásán hatásos mennyiségben egy, 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, és gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy vivóanyagot tartalmaz.
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy YH általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
B jelentése (u) általános képletű csoport, és
5 A, R1, m és Xjelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
9. Eljárás egy 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-6. igénypont bármelyike szerinti vegyületet vagy
10 annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverünk.
HU9600070A 1993-08-10 1994-08-09 Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222178B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316608A GB9316608D0 (en) 1993-08-10 1993-08-10 Gastrin and cck receptor ligands
GB9410688A GB9410688D0 (en) 1993-08-10 1994-05-27 Gastrin and CCK receptor ligands
PCT/GB1994/001741 WO1995004720A2 (en) 1993-08-10 1994-08-09 Gastrin and cck receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600070D0 HU9600070D0 (en) 1996-03-28
HUT75301A HUT75301A (en) 1997-05-28
HU222178B1 true HU222178B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=26303354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600070A HU222178B1 (hu) 1993-08-10 1994-08-09 Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5919829A (hu)
EP (1) EP0720601B1 (hu)
JP (1) JP3980052B2 (hu)
AT (1) ATE197146T1 (hu)
AU (1) AU682051B2 (hu)
CA (1) CA2167154A1 (hu)
DE (1) DE69426205T2 (hu)
DK (1) DK0720601T3 (hu)
ES (1) ES2152989T3 (hu)
FI (1) FI115050B (hu)
GR (1) GR3035100T3 (hu)
HU (1) HU222178B1 (hu)
NO (1) NO306945B1 (hu)
NZ (1) NZ269827A (hu)
PL (1) PL181782B1 (hu)
PT (1) PT720601E (hu)
SG (1) SG52229A1 (hu)
WO (1) WO1995004720A2 (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
WO1998002419A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibiteurs de proliferation de cellules cancereuses
WO1998003164A1 (en) * 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2332279A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Jia-He Li Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
AU1061500A (en) * 1998-11-09 2000-05-29 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
RU2254333C2 (ru) 1999-04-09 2005-06-20 Астразенека Аб Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
AU3840000A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tricyclic compounds
US7045287B2 (en) * 1999-07-20 2006-05-16 Agilent Technologies, Inc. Method for contacting fluid components with moieties on a surface
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7119203B2 (en) 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA79804C2 (en) 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
JPWO2006095922A1 (ja) * 2005-03-10 2008-08-21 京都薬品工業株式会社 テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
EP1945207A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-23 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
BRPI0710669A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1
US20090306048A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-10 John Paul Kilburn Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2679866A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008114002A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
US20100137377A1 (en) * 2007-04-11 2010-06-03 Soren Ebdrup Et Al Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
AU2009316802B2 (en) * 2008-11-21 2015-02-26 Vtv Therapeutics Llc Adamantyl benzamide compounds
CN114369040B (zh) * 2022-03-21 2022-07-05 广州同隽医药科技有限公司 2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
CA1326108C (en) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Cck antagonists
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
GB9206757D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5795907A (en) * 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
HU9600070D0 (en) 1996-03-28
DK0720601T3 (da) 2000-11-20
HUT75301A (en) 1997-05-28
GR3035100T3 (en) 2001-03-30
NO960488L (no) 1996-03-15
JP3980052B2 (ja) 2007-09-19
NO306945B1 (no) 2000-01-17
FI115050B (fi) 2005-02-28
PL181782B1 (pl) 2001-09-28
DE69426205D1 (de) 2000-11-30
DE69426205T2 (de) 2001-03-08
CA2167154A1 (en) 1995-02-16
AU7347894A (en) 1995-02-28
WO1995004720A3 (en) 1995-08-03
EP0720601B1 (en) 2000-10-25
JPH09502430A (ja) 1997-03-11
AU682051B2 (en) 1997-09-18
SG52229A1 (en) 1998-09-28
ATE197146T1 (de) 2000-11-15
PT720601E (pt) 2001-02-28
NZ269827A (en) 1996-10-28
WO1995004720A2 (en) 1995-02-16
US5919829A (en) 1999-07-06
PL312960A1 (en) 1996-05-27
NO960488D0 (no) 1996-02-06
FI960572A0 (fi) 1996-02-07
EP0720601A1 (en) 1996-07-10
ES2152989T3 (es) 2001-02-16
FI960572A (fi) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222178B1 (hu) Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5795907A (en) Gastin and CCK receptor ligands
US6313312B1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
ES2290318T3 (es) Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
AU2002359376B8 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
US5939437A (en) CCK and gastrin receptor ligands
KR20140016431A (ko) Ｐ２ｘ７­수용체 길항제로서의 치환된 ｎ­페닐메틸­５­옥소­프롤린­２­아미드 및 그의 사용 방법
LV11028B (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives
WO2006088246A1 (ja) Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
WO2006029912A1 (en) Indole derivatives as antiviral agents
EP2391602A1 (en) Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JPH08508738A (ja) ５−ｈｔ１ａ及び／又は５−ｈｔ２リガンドとしてのインドール誘導体
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
CA2696237A1 (fr) Derives de l&#39;indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
US5591866A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamide derivatives and preparation thereof
HU220070B (hu) N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT74570A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives as cholecystokinin and/or gastrin antagonists, process for preparing them an pharmaceutical compns. contg. them
JP3162572B2 (ja) インドロイルグアニジン誘導体
TW200303205A (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
JP2007516950A (ja) プロスタグランジンｅ２アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
KR100299419B1 (ko) 가스트린및cck수용체리간드
US20070082892A1 (en) Benzotriazepine derivatives and their use as gastrin and cholecystokinin receptor ligands
AU2008201593A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030221