PL181782B1 - Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL - Google Patents

Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL

Info

Publication number
PL181782B1
PL181782B1 PL94312960A PL31296094A PL181782B1 PL 181782 B1 PL181782 B1 PL 181782B1 PL 94312960 A PL94312960 A PL 94312960A PL 31296094 A PL31296094 A PL 31296094A PL 181782 B1 PL181782 B1 PL 181782B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
formula
adamantanomethylaminocarbonyl
dicarboxyphenylaminocarbonyl
Prior art date
Application number
PL94312960A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312960A1 (en
Inventor
Sarkis B Kalindjian
Katherine I M Steel
Michael J Pether
Jonathan M R Davies
Caroline M R Low
Martin L Hudson
Ildiko M Buck
Iain M Mcdonald
David J Dunstone
Matthew J Tozer
Original Assignee
Black James Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316608A external-priority patent/GB9316608D0/en
Application filed by Black James Foundation filed Critical Black James Foundation
Publication of PL312960A1 publication Critical patent/PL312960A1/xx
Publication of PL181782B1 publication Critical patent/PL181782B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki o strukturze przedstawionej wzorem 1, wzorem 2, wzor e m 3 lub wzorem 4, w których: W i X zastepuja atomy wodoru na sasiednich atomach wegla i oznaczaja grupy karbonylowe; m ma wartosc od 0 do 2 ; R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa C1 -C4, grupe alkanoiloksy- lowa C1-C4, chlor, grupe aminowa, grupe nitrowa, grupe fenylowa lub grupe fenylosulfonylowa, Y oznacza grupe o wzorze R3-N(R4)- lub R3'-O-, w których R3 i R3’ozna- czaja H lub alkil C1 -C6, ewentualnie podstawiony grupa wybrana z C4-C8cyklo- alkilu, ewentualnie podstawionego grupa OH, adamantylu, naftylu i azabicyklooktylu; R4 oznacza H, C1 -C3 -alkii, karboksymetyl lub estryfikowany karboksy- metyl, pod warunkiem, ze Y nie zawiera grupy -O-O-; Z oznacza: i) grupe o wzorze 5, w którym: n = 0 do 5, p = 0 do 3, q = 0 lub 1, R4 ma znaczenie podane powyzej, R5 oznacza H, C1 -C3-alk il , który moze byc ewentualnie podstawiony przez imidazolii lub fenyl, które moga byc ewentualnie podstawione przez do pieciu podstawników wybranych z fluorowca, OH, NH2 i CF3, R6 oznacza H lub NH2, R7, Rs i R9 sa wybrane z grupy skladajacej sie z H, grupy karboksylowej, grupy C1 -C6-alko- ksykarbonylowej, grupy C 1-C3 -alkoksylowej, grupy C1 -C6 alkilokarbonyloksy-C1-C 6-aikoksy- karbonylowy, grupy hydro- ksyammokarbonylowej, grupy C 1 -C3-alkoksyaminokarbony 1 owej, grupy aminowej, fluorowca, grupy tefcrazolilowej, grupy C1 -C3 -alkilowej, grupy C1 -C6 alkilosulfonyloaminowej, grupy trifluorometylosulfonyloaminowej, grupy trifl uo rom etylokarbonylo- aminowej, grupy aminosulfonylowej, gru- py trifluorometylokarbonyloaminosulfonylowej. grupy hydroksylowej. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR4 PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki i sposób wytwarzania nowych związków. Nowe związki są ligandami receptorów gastryny i CCK, znajdującymi zastosowanie terapeutyczne.
181 782
Gastryna i CCK są strukturalnie spokrewnionymi neuropeptydami występującymi w tkance żołądkowo-jelitowej i w centralnym układzie nerwowym (CNS) (patrz Mutt V., Gastrointestinal Hormones, wyd. Glass G. B. J., Raven Press, N. Y., str. 169 i Nisson G., ibid., str. 127).
Gastryna jest jednym z trzech pierwotnych stymulatorów wydzielania kwasu żołądkowego. Odkryto kilka form gastryny, w tym jednostki 34-, 17- i 14-aminokwasowe z minimalnym aktywnym fragmentem będącym C-terminalnym tetrapeptydem (TrpMetAspFen-NHJ, który zgodnie z danymi literaturowymi wykazuje pełną aktywność farmakologiczną(patrz Tracey H. J. i Gregory R. A., Naturę (London), 1964,204,935).
Włożono dużo wysiłku w syntezę analogów tego tetrapeptydu (i N-zabezpieczonej pochodnej BocTrpMetAspPhe-NH^ próbując stwierdzić zależność pomiędzy budową i aktywnością.
Naturalna cholecystokinina jest 33-aminokwasowym peptydem (CCK-33), której 5 aminokwasów C-terminalnych jest identycznych jak u gastyryny. W naturze występuje też Cterminalny oktapeptyd (CCK-8) CCK-33.
Cholecystokininy uważa się za ważne czynniki regulacji apetytu. Stymulują one ruchy robaczkowe jelit, kurczenie woreczka żółciowego, wydzielanie enzymu trzustki, i mają troficzne działanie na trzustkę. Inhibitują także procesy opróżniania i pełnią różne funkcje w CNS.
Związki wiążące się z receptorami cholecystokininy i/lub gastryny są ważne ze względu na ich potencjalne farmaceutyczne zastosowanie jako antagonistów naturalnych peptydów.
Zaproponowano pewną liczbę antagonistów gastryny do różnych zastosowań terapeutycznych, w tym zapobieganie zaburzeniom związanym z gastryną, wrzodom żołądkowo-jelitowym, zespołowi Zollingera-EUisona, rozrostowi zatokowych komórek G i innym stanom, w których pożądana jest obniżona aktywność gastryny. Wykazano, że hormon ma działanie troficzne na komórki, a więc antagonista może być przydatny w leczeniu raka, szczególnie żołądka i okrężnicy.
Możliwe terapeutyczne zastosowanie antagonistów cholecystokininy obejmują zwalczanie zaburzeń apetytu takich jak brak łaknienia na tle nerwowym , i leczenie zapaleń trzustki, choroby dróg żółciowych i różnych zaburzeń psychicznych. Inne możliwe zastosowania to wzmacnianie znieczulenia opiatami (np. morfiną), i leczenie raków, szczególnie trzustki. Co więcej, ligandy receptorów cholecystokininy w mózgu (tak zwanych receptorów CCKB) opisano jako związki wykazujące aktywność anksjolityczną.
Przedmiotem wynalazku sąnowe związki o strukturze przedstawionej wzorem 1, wzorem 2, wzorem 3 lub wzorem 4, w których:
W i X zastępująatomy wodoru na sąsiednich atomach węgla i oznaczajągrupy karbonylowe; m ma wartość od 0 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową CrC4, grupę alkanoiloksylową CrC4, chlor, grupę aminową, grupę nitrową, grupę fenylową lub grupę fenylosulfonylową,
Y oznacza grupę o wzorze R3-N(R4)- lub 3' -0-, w których R3 i R3' oznaczają H lub alkil C]-C6, ewentualnie podstawiony grupą wybraną z C4-Cgcykloalkilu, ewentualnie podstawionego grupą OH, adamantylu, naftylu i azabicyklooktylu;
R4 oznacza H, Ci-C3-alkil, karboksymetyl lub estryfikowany karboksymetyl, pod warunkiem, że Y nie zawiera grupy -O-O-;
Z oznacza:
i) grupę o wzorze 5, w którym:
n = 0 do 5, p = 0 do 3, q = 0 lub 1,
R4 ma znaczenie podane powyżej,
R5 oznacza H, CrC3-alkil, który może być ewentualnie podstawiony przez imidazolil lub fenyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez do pięciu podstawników wybranych z fluorowca, OH, NH2 i CF3,
R6 oznacza H lub NH2,
R7, R8 i R9 są wybrane z grupy składającej się z H, grupy karboksylowej, grupy alkoksykarbonylowej, grupy C^Cj-alkoksylowej, grupy C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6 -al
181 782
S koksykarbonylowej, grupy hydroksyaminokarbonylowej, grupy C1-C3-alkoksyaminokarbonylowej, grupy aminowej, fluorowca, grupy tetrazolilowej, grupy Cj-C3-alkilowej, grupy Cj-C6 -alkilosulfonyloaminowej, grupy trifluorometylosulfonyloaminowej, grupy trifluorometylokarbonyloaminowej, grupy aminosulfonylowej, grupy trifluorometylokarbonyloaminosulfonylowej, grupy hydroksylowej, grupy fenylodioksanyloksykarbonylowej, grupy indanylo- ksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy hydroksyiminometylenowej, grupy hydroksy-CrC3-alkilo- wej, grupy formylowej, grupy CpCj-alkanoiloaminosulfonylowej i grupy benzoiloaminosulfonylowej;
ii) grupę o wzorze 6, w którym R10 oznacza grupę karboksylową, grupę Cj-C^-alkoksyammokarbonylowąlub grupę o wzorze 7, w którym g=0 lub 1, a R11 oznacza H lub grupę C j-C3-alkilową, iii) OH, iv) grupę o wzorze 8, w którym R11 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, R12 oznacza OH, grupę C j -Cj-alkoksylowąlub grupę o wzorze 9, w którym R12 ma znaczenie podane powyżej, lub
v) grupę o wzorze 10, w którym R5 i n mają znaczenia podane powyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jedną z klas związków stanowią związki, w których m = 0.
Innąz klas związków stanowiązwiązki przedstawione wzorem 11, w którym R1 oznacza H lub C1-C3-alkil.
Szczególnie korzystne są związki następujące:
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1-adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo) -6~( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(l S-(3,5-dikarboksyfenyIoaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)
-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo) -6-(cykloheptanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
5-(lS-(3-benzoilaminonosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol, i
5-(lS-(3-benzoilaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol.
181 782
Termin „chlorowiec” w niniejszym opisie odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Jednak najczęściej podstawniki chlorowcowe w związkach według wynalazku to podstawniki chlorowe lub fluorowe.
Podstawniki R1 w związkach według wynalazku, w przypadku gdy m = 2, są wybrane niezależnie od siebie z podanych znaczeń (to znaczy mogą być różne).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych związków o strukturze przedstawionej wzorem 1, wzorem 2, wzorem 3 lub wzorem 4, w których:
W i X zastępująatomy wodoru na sąsiednich atomach węgla i oznaczają grupy karbonylowe; m ma wartość od 0 do 2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową CrC4, grupę alkanoiloksylową CrC4, chlor, grupę aminową grupę nitrową grupę fenylową lub grupę fenylosulfonylową
Y oznacza grupę o wzorze R3-N(R4)- lub R3'-O-, w których R3 i R3’ oznaczaj ąH lub alkil CrC6, ewentualnie podstawiony grupąwybranąz C4-C8cykloalkilu, ewentualnie podstawionego grupąOH, adamantylu, naftylu i azabicyklooktylu;
R4 oznacza H, C]-C3-alkil, karboksymetyl lub estryfikowany karboksymetyl, pod warunkiem, że Y nie zawiera grupy -O-O-;
Z oznacza grupę OH, polegający na tym, że związek o wzorze HY, w którym Y ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym X oznacza grupę karbonylowąa B oznacza strukturę przedstawioną wzorem 13, wzorem 14, wzorem 15 lub wzorem 16, w których symbole mająznaczenia takie jakpodano odpowiednio dla wzorów 1,2,3 i 4, z wytworzeniem związku o wzorze 17, który ewentualnie poddaje się reakcji estryfikacji lub amidowania.
Związki według wynalazku istnieją w różnych formach regioizomeiycznych, enancjomerycznych, tautomerycznych i diastereomerycznych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje różne regioizomery, enancjomery, tautomery i diastereomery odrębnie, a także mieszaniny.
Związki według wynalazku, w których Z oznacza OH, można dogodnie wytwarzać podając związek o wzorze ΥΉ (to jest alkohol lub aminę) reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym B oznacza grupy o wzorach 13,14,15 lub 16.
Jeżeli YH jest aminą reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak THF w obecności zasady, takiej jak DMAP. Jeżeli ΥΉ jest alkoholem, reakcję można prowadzić w pirydynie w podwyższonej temperaturze.
Związki, w których Z jest różne od OH, można oczywiście wytwarzać z kwasowego związku o wzorze 17 metodą konwencjonalnej estryfikacji lub amidowania na odpowiednio zabezpieczonych pochodnych. Odpowiednie sposoby amidowania opisano szczegółowo w „The Peptides, Vol. 1”, wyd. Gross i Meinenhofer, Academic Press, N. Y, 1979. Obejmująone metodę karbodiimidową(z zastosowaniem np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu [DCC] lub chlorowodorku l-(3-dimetyloammopropylo)-3-etylokarbodiimidu [EDCI], i ewentualnie dodatku takiego jak 1hydroksybenzotriazol [HOBT], aby zapobiec racemizacji), metodę azydkową metodę mieszanych bezwodników, metodę symetrycznych bezwodników, metodę chlorku kwasowego, metodę bromku kwasowego, zastosowanie chlorku bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowego [ΒΟΡ-CI], zastosowanie PyBOP lub PyBrOP, zastosowanie metody węglanu izopropenylosukcynimidowej i metodę aktywnego estru (z zastosowaniem np. estrów N-hydroksysukcynimidowych, estrów 4-ni- trofenylowych lub estrów2,4,5-trichlorofenolowych). Reakcje sprzęgania zwykle prowadzi się w obojętnej atmosferze, takiej jak atmosfera azotu lub argonu. Dogodne rozpuszczalniki dla reagentów obejmują chlorek metylenu, tetrahydrofuran [THF], dimetoksyetan [DME] i dimetyloformamid [DMF].
Bisamidy według wynalazku można alternatywnie wytwarzać poddając związek o wzorze 12 reakcji z odpowiednio zabezpieczonąpochodnąZH, a następnie konwencjonalnemu amidowaniu opisanemu powyżej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowych lub zasadowych związków według wynalazku można oczywiście wytwarzać w konwencjonalny sposób, taki jak poddanie wolnej zasady lub kwasu reakcji z co najmniej stechiometrycznąilościążądanego kwasu lub zasady tworzącego sól.
181 782
Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo, w tym dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowe, podskórnie, doodbytniczo i miejscowo.
Przy podawaniu doustnym związki według wynalazku będą zwykle miały postać tabletek lub kapsułek, albo wodnego roztworu lub zawiesiny.
Tabletki do podawania doustnego mogą zawierać składnik aktywny zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, takimi jak obojętne rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki smarujące, środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i konserwujące. Dogodne obojętne rozcieńczalniki obejmują węglan sodu i wapnia, fosforan sodu i wapnia i laktozę, a skrobia kukurydziana i kwas alginowy są dogodnymi środkami dezintegrującymi. Środki wiążące mogą obejmować skrobię i żelatynę, a środek smarujący, jeśli występuje, będzie zwykle stearynianem magnezu, kwasem stearynowym lub talkiem. W razie potrzeby tabletki można powlekać substancją taką jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny w celu opóźnienia absorpcji w przewodzie pokarmowym.
Kapsułki do podawania doustnego obejmujątwarde żelatynowe kapsułki, w których składnik aktywny jest zmieszany ze stałym rozcieńczalnikiem, i miękkie żelatynowe kapsułki, w których składnik aktywny jest mieszany z wodą lub olejem, takim jak olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Do podawania domięśniowo, dootrzewnowo, podskórnie i dożylnie związki według wynalazku będzie się zwykle przygotowywać w postaci sterylnych wodnych roztworów lub zawiesin, buforowanych do właściwego pH i izotoniczności. Dogodne wodne nośniki obejmują roztwór Ringera i izotoniczny chlorek sodu. Wodne zawiesiny według wynalazku mogą zawierać środki zawiesinujące, takie jak pochodne celulozy, alginian sodu, poliwinylopirolidon i żywica tragakantowa, środek zwilżający, taki jak lecytyna. Dogodne środki konserwujące dla wodnych zawiesin obejmują p-hydroksybenzoesan etylu i n-propylu.
Skuteczne dawki związków według wynalazku można zapewniać w konwencjonalny sposób. Specyficzne poziomy dawkowania wymagane przez konkretnego pacjenta będą zależały od wielu czynników, w tym ostrości leczonego stanu i masy pacjenta. Jednak ogólnie dzienna dawka (pojedyncza lub podzielona na porcje) będzie się mieściła w zakresie od 0,001 do 5000 mg dziennie, a częściej od 1 do 1000 mg dziennie. W przeliczeniu na jednostkę masy ciała, typowa dawka będzie wynosiła od 0,01 pg/kg do 50 mg/kg, np. od 10 pg/kg i 10 mg/kg.
Poniżej zilustrowano wynalazek następującymi przykładami. Użyte skróty i terminy mają następujące znaczenia.
PyBOP - heksafluorofosfonian benzotriazol-1 -yloksy-tris(pirolidyno) fosfoniowy
PyBrOP lub PyBROP - heksafluorofosfonian bromo-tris-pirolidynofosfoniowy
Zasada Hunigsa - diizopropyloetyloamina
PTSA - kwas p-toluenosulfonowy
Przykład 1. Kwas3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-2-naftoesowy
Bezwodnik 2,3-naftalenedikarboksylowy (198 mg, 1,0 mmol) i 1-adamantanometyloaminę (176 mg, 1,0 mmoli) rozpuszczono w suchym THF (5 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstał gruby biały osad, który odsączono i przemyto eterem, otrzymując związek tytułowy (229 mg, 69%), ‘HNMR (d6-DMSO)512,9 (1H, s), 8,3 (2H, s), 8,1 (2H, t), 7,9 (1H, s), 7,6 (2H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono C, 62,36; H, 7,77; N, 4,60. C30H42N2O8 · H2O wymaga C, 62,48; H, 7,69; N, 4,85%
Przykład 2. 2-(lS-metoksykarbonylo-etyloaminokarbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Kwas 3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo}-2-naftoesowy (229 mg, 0,52 mmol) (związek z przykładu 1) i PyBOP (312 mg, 0,6 mmol) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (5 ml) i dodano zasadę Hunigsa (0,32 ml, 1,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze suchego ar
181 782 gonu przez 1 godzinę. Dodano chlorowodorek estru metylowego L-alaniny (80 mg, 0,6 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Warstwę organicznąprzemyto 5% wodorosiarczanem potasu (5 ml), wodorowęglanem sodu (5 ml) i nasyconą solanką (5 ml). Następnie osuszono, przesączono i odparowano otrzymując surowy związek tytułowy, który następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 4% metanolu i 96% dichlorometanu). Związek tytułowy (194 mg, 67%) wydzielono jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 136-8°C.
Znaleziono: C, 69,68; H, 7,17; N, 6,04. C27H32N2O4-H2O wymaga C, 69,51; H, 7,34; N, 6,00% 1HNMR(CDC3)5 8,0 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,6 (3H, m), 7,0 (1H, t), 4,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,2 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,8 (6H, q), 1,6 (6H, s), 1,5 (3H, d).
P r z y k ł a d 3. 3-(2R-karboksypirolidyno-karbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
a. 3-(2R-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-karbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 2 poza tym, że jako substratu użyto chlorowodorku estru benzylowego D-proliny zamiast chlorowodorku estru metylowego Lalaniny.
b. 3-(2R-karboksy-pirohdyno-karbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Produkt z etapu a (195 mg, 0,35 mmol) rozpuszczono w THF (5 ml) i dodano 10% palladu na węglu (20 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w atmosferze wodoru i następnie przesączono przez celit i odparowano z wytworzeniem związku tytułowego (121 mg, 76%),
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 60,00; H, 7,60; N, 5,85. C35H49N3O9-2,4 H2O wymaga C, 60,12; H, 7,76; N, 6,00%
Przykład 4. 2-(2S-karboksypirolidyno-karbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że w etapie a użyto chlorowodorek estru benzylowego L-proliny zamiast chlorowodorek estru benzylowego Dproliny, ‘HNMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 61,62; H, 6,98; N, 6,09. C35H49N3O9 · 0,45 DCM wymaga C, 61,35; H,7,24; N,6,05%
Przykład 5. 2-(lR-karboksyetyloamino-karbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że w etapie a użyto chlorowodorek estru benzylowego D-alaniny zamiast chlorowodorku estru benzylowego Dproliny,
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,3 (1H, t), 8,1-7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 2,9 (2H, 2xdd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s), 1,3 (3H, d).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 61,52; H, 7,54; N, 6,92. C33H47N3O0· 0,9 H2O wymaga C, 61,87; H,7,58; N, 6,56%
Przykład 6.2-(25-metoksykarbonylopirolidyno-karbonylo)-3-(l-adamantanometylo aminokarbonylo)-naftalen
Związek z przykładu 4 (88 mg, 0,18 mmol) rozpuszczono w eterze dietylowym (30 ml) i dodawano eterowy roztwór diazometano, dopóki roztwór pozostawał żółty. Dodano kwas octowy w celu zatrzymania reakcji i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie reszty w azeo
181 782 tropie z dichlorometanem. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (61 mg, 67%).
Znaleziono: C, 62,46; H, 6,55; N, 5,19. C29H34N2O4· 1,22 DCM wymaga C, 62,77; H, 6,35; N, 4,84% *HNMR(d6-DMSO)88,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H,m),4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6-2,2 (6H,m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład7.2-(2R-metoksykarbonylopirolidyno-karbonylo)-3-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono jak w przykładzie 6 poza tym, że jako substratu użyto związku z przykładu 3 zamiast związku z przykładu 4.
Znaleziono: C, 69,96; H, 7,06; N, 5,68. C29H34N2O4, 1,16 H · O wymaga C, 70,30; H, 7,39; N, 5,65%
Ή NMR (d6-DMSO) δ 88,4 (1H, t), 8,2-7,5 (6H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,6-2,2 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład 8. 2-(lR-metoksykarbonyloetyloamino-karbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono jak w przykładzie 6 poza tym, że jako substratu użyto związku z przykładu 5 zamiast związku z przykładu 4.
Znaleziono: C, 71,78; H, 7,37; N, 6,40. C27H32N2O4-0,12 H2O wymaga C, 71,95; H, 7,21; N,6,21%
Ή NMR(d6DMSO)8 8,8 (1H, d), 8,3 (1H, t), 8,1 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,5 (3H, m), 4,4 (1H, m), 3,7 (3H, s), 2,9 (2H, 2 xdd), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s), 1,4 (3H, d).
Przykład 9. 2-(2R-karboksypirolidyno-karbonylo)-3-(l-adamantanometylo(Nmetylo)aminokarbonylo)-naftalen
a. kwas 3-(l-adamantanometylo(N-metylo)aminokarbonylo)-2-naftoesowy
Wytworzono go zasadniczo jak w przykładzie 1 poza tym, że jako substratu użyto Nmetylo-l-adamantanometyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy.
b. 2-(2R-karboksypirolidyno-karbonylo)-3-( 1 -adamantanometylo(N-metylo)aminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że jako substratu użyto związku wytworzonego w etapie a powyżej zamiast związku z przykładu 1 w etapie a,
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,1-7,3 (6H, m), 4,3 (1H, m), 3,6-2,2 (6H, m), 2,86 i 2,84 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 61,17; H, 7,98; N, 5,14. C36H51N3O9-1,3 H2O1,4 dioksan wymaga C, 61,19; H, 8,00; N,5,15%
Przykład 10. 2-(2R-(lR-karboksyetyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-3-(ladamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
a. 2-(2R-( 1 R-benzyloksykarbonyloetyloaminokarbonylo)-pirolidynokarbonylo)-3-( 1 - adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek z przykładu 3 (100 mg, 0,22 mmol) i PyBOP (113 mg, 0,22 mmol) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (20 ml) i dodano zasady Hunigsa (0,115 ml, 0,66 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze suchego argonu przez 1 godzinę. Dodano sól PTS A estru benzylowego D-alaniny (76,3 mg, 0,22 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Warstwę organiczną przemyto 5% wodorosiarczanem potasu (5 ml), wodorowęglanem sodu (5 ml) i nasyconą solanką (5 ml). Następnie osuszono, przesączono i odparowano otrzymując surowy związek tytułowy, który następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka i octan etylu). Związek tytułowy (119 mg, 88%) wydzielono jako białe ciało stałe.
b. 2-(2R-(lR-karboksyetyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono jak w przykładzie 3 etap b poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej zamiast produktu z przykładu 3 etap a.
181 782 *H NMR (d6-DMSO) δ 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3-7,5 (6H, m), 4,4-3,9 (2H, m), 3,6-3,2 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s), 1,3 (3H, d).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową
Przykład 11. 2-(2R-karboksymetyloaminokarbonylopirolidynokarbonylo)-3-(ladamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 10 poza tym, że jako substratu użyto w etapie a soli kwasu 4-toluenosulfonowego i estru benzylowego glicyny zamiast soli kwasu 4toluenosulfonowego estru benzylowego D-alaniny 1HNMR(d6-DMSO)Ó 12,6 (1H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,3-7,5 (6H, m), 4,4-4,2 (1H, m), 3,9-3,2 (6H, m), 2,9 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową
Przykład 12. 2-(2R-(lR-karboksyetyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-3-(ladamantanometylo(N-metylo)aminokarbonylo)naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 10 poza tym, że jako kwasowego substratu użyto związku z przykładu 9 zamiast związku z przykładu 3 w etapie a 1HNMR(d6-DMSO)512,8 (1H, s), 8,3-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (2H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,92 i 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,3 (3H, d).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,90; H, 8,28; N, 6,52. C39H56N4O10-7,2 H2O wymaga C, 53,82; H,8,15; N,6,44%
Przykład 13. 2-(2R-(lS-karboksyetyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-3-(ladamantanometylo(N-metylo)aminokarbonylo)naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 12 poza tym, że jako podstawowego substratu w etapie a użyto soli PTSA i estru benzylowego L-alaniny zamiast soli PTS A i estru benzylowego D-alaniny
Ή NMR (d6-DMSO)Ó 12,8 (1H, s), 8,3-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (2H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,92 i 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,3 (3H, 2 xd).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,36; H, 7,88; N, 6,40. C39H56N4O105,7 H2O 0,1 dioksan wymaga C, 55,52; H, 8,07; N, 6,57%
Przykład 14. 2-(2R-karboksymetyloaminokarbonylopirolidynokarbonylo)-3-(ladamantanometylo(N-metylo)aminokarbonylo)naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 12 poza tym, że jako podstawowego substratu w etapie a użyto soli PTSA i estru benzylowego glicyny zamiast soli PTSA i estru benzylowego D-alaniny ^-NMR^-DMSOjÓ 12,7 (1H, s), 8,4-7,5 (7H, m), 4,3-4,1 (1H, m), 3,9-2,7 (8H, m), 2,92 i 2,91 (3H, 2 x s), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 51,52; H,7,81; N, 6,29. C38H54N4OI0-8,5 H2O wymaga C, 51,84; H,8,13; N, 6,36%
Przykład 15. 2-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że w etapie a użyto 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę (wytworzoną w sposób pokazany poniżej) zamiast estru benzylowego D-proliny.
*H -NMR (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m) 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 57,02; H, 7,00; N, 5,63. C54H73N5O17-3,7 H2O 0,7 dioksan wymaga C, 57,21; H, 7,27; N, 5,87%
Wytwarzenie 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetylo aminy
181 782
a. 3,5-dibenzyloksykarbonylo-nitrobenzen
Kwas 5-nitro-izoftalowy (21,1 g, 0,1 mol), chlorek tionylu (80 ml) i DMF (10 kropli) mieszano i ogrzewano przez około 1 godzinę aż do otrzymania przejrzystego roztworu. Nadmiar chlorku tionylu odparowano i pozostały chlorek kwasowy odparowano z dichlorometanem (2 x 100 ml) w celu usunięcia ostatnich jego śladów.
Alkohol benzylowy (21,6 g, 0,2 mol) i trietyloaminę (30,03 g, 0,3 mol) rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze suchego azotu i dodano roztwór chlorku kwasowego w dichlorometanie (50 ml) kroplami w ciągu 20 min. Roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i ochłodzono. Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i odparowano otrzymując związek tytułowy (39,1 g, 100%).
Ή NMR (CDC13) δ 9,0 (3H, d), 7,5 (10H, m), 5,5 (4H, s).
b. 3,5-dibenzyloksykarbonylo-anilina
3,5-dibenzyloksykarbonylo-nitrobenzen (3,91 g, 10 mol) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i dodano dihydrat chlorku cyny(II) (11,27 g, 50 mmol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 70°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano ostrożnie na 5% roztwór wodorowęglanu sodu (200 ml), a następnie dodano porcję octanu etylu (100 ml). Po wytrząśnięciu warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano jeszcze octanem etylu (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono, przesączono i odparowano otrzymując jasnożółte ciało stałe (3,25 g, 90%),
NMR (CDCI3) δ 8,1 (1H, d), 7,5 (12H, m), 5,4 (4H, s), 3,8 (2H, bs).
c. N-t-butyloksykarbonylo-lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
BOC-L-fenyloalaninę (8,76 g, 33 mmol) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (200 ml) i dodano suchą diizopropyletyloaminę (11,48 ml, 66 mmol), a następnie PyBROP (15,33 g, 33 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut i następnie dodano 3,5dibenzyloksykarbonyloanilinę (7,22 g, 20 mmol). Roztwór mieszano temperaturze pokojowej przez następne 5 godzin i następnie przemyto kolejno 2M kwasem chlorowodorowym, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, a na koniec osuszono, przesączono i odparowano otrzymując olej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej (90% dichlorometanu i 10% octanu etylu) otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (11,0 g, 90%).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 10,5 (1H, s), 8,5 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,3 (15H, m), 5,4 (4H, s), 4,3 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,3 (9H, s)
d. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamino
N-t-butyloksykarbonylo-lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę (8,0 g, 13 mmol) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (40 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w suchym dichlorometanie (50 ml) i zalkalizowano with diizopropyloetyloaminą. Roztwór użyto następnie do następnych przekształceń.
Przykład 16. 2-(2S-(lR-karboksyetyloaminokarbonylometylo)pirolidynokarbonylo)-3-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że w etapie a użyto 2S-(lR-benzyloksykarbonylo-etyloaminokarbonylometylo)-pirolidynę zamiast estru benzylowego D-proliny.
^NMRid^DMSOjÓS^ (1H, m), 8,2 (2H, m), 8,0 (3H, m), 7,6 (2H, m), 4,4-3,9 (2H, m), 3,5-2,7 (8H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m), 1,2 (3H, 2 x d).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 70,34; H, 6,10; N, 5,36. C42H43N3O7-l,0 metanol wymaga C, 70,39; H, 6,45; N, 5,73%.
Przykład 17.2-(lS-(3,5-dimetoksykarbonylo-fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
181 782
Związek z przykładu 15 (479 mg, 0,71 mmol) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i roztwór diazometanu w eterze dietylowym (4,74 ml, 0,71 mmol) dodano kroplami w ciągu 5 minut Roztwór odparowano i surową mieszaninę oddzielono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 7,5% metanolu i 92,5% dichlorometanu) z wytworzeniem dwu produktów. Mniej polarna substancja (rF 0,8) (70 mg) była związkiem tytułowym z tego przykładu.
Znaleziono: C, 70,34; H, 6,10; N, 5,36. C42H43N3O7l,0 metanol wymaga C, 70,39; H, 6,45; N, 5,73% ‘H NMR (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m) 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (lH,m), 7,6 (2H,m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Przykład 18. 2-(lS-(3-metoksykarbonylo-5-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Bardziej polarna substancja wydzielona chromatograficznie w przykładzie 17 (rF 0,3) została określona jako związek tytułowy z tego przykładu.
•HNMR^-DMSOjÓ 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (1H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (15H, m), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 57,31; H, 6,28; N, 4,50. C48H58N4O121,8 dichlorometan·!,9 dioksan wymaga C, 57,30; H, 6,43; N, 4,66%
Przykład 19. (2R-karboksypirolidyno-karbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylometylo)-4,5-dichlorobenzen
a. Wytwarzanie kwasu 2-(l-adamantanometyloaminokarbonylometylo)-4,5-dichlorobenzoesowego
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1 poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika 4,5-dichloroftalowego zamiast bezwodnika 2,3-naftalendikarboksylowego.
b. (2R-karboksypirolidyno-karbonylo)-2-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylometylo) -4,5-dichlorobenzen
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że jako substratu w etapie a użyto związku z etapu a powyżej zamiast związku z przykładu 1
Ή NMR (d6-DMSO) δ 8,4 (1H, t), 7,9-7,4 (2H, m), 4,2 (1H, m), 3,6-2,7 (6H, m), 2,3 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Substancję zanalizowano-! zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 52,22; H,7,20; N, 5,87. C31H45C12N3O92,3 H2O wymaga C, 52,03; H, 6,98; N, 5,87%
Przykład 20. Kwas l-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-8-naftoesowy
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1 poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika 1,8-naftalendikarboksylowego zamiast bezwodnika 2,3-naftalendikarboksylowego.
’HNMR(d6-DMSO) δ 8,5 (1H, m), 8,4 (1H, t), 8,1-7,5 (5H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 62,95; H, 7,26; N, 4,86. C30H42N2O8H2O wymaga C, 62,48; H, 7,69; N, 4,86%
Przykład 21. Kwas l/2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftoesowy, regioizomer 1
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1 poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika 1,2-naftalenodikarboksylowego zamiast bezwodnika 2,3-naftalenodikarboksylowego. Regioizomery oddzielono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10% metanolu i 90% dichlorometanu). Mniej polarny związek został określony jako związek z tego przykładu
181 782 lHNMR(d6-DMSO)58,4(lH,t), 8,1-7,5 (6H, m), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H,s), l,6(6H,m), 1,5 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 61,82; H, 7,74; N, 5,02. C30H42N2Ogl,3 H2O wymaga C, 61,96; H,7,72; N,4,81%
Przykład 22. Kwas l/2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftoesowy, regioizomer 2
Bardziej polarny regioizomer z procesu chromatograficznego opisanego w przykładzie 21 został określony jako związek z tego przykładu.
'HNMR(d6-DMSO)58,3 (lH,t),8,1-7,5(6H,m),2,9(2H,d), l,9(3H,s), l,6(6H,m), 1,5 (6H, s).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 60,93, H, 7,81; N, 5,00. C30H42N2Og l*75 H2O wymaga C, 61,05; H, 7,77; N,4,75%
Przykład 23. 2-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3 -(1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalen
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 poza tym, że w etapie a użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę zamiast estru benzylowego D-proliny.
'HNMR (d6-DMSO)513,3 (2H, s), 10,1 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (3H, m) 8,2 (2H, m), 8,0 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Substancję zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metyloglukaminową.
Znaleziono: C, 57,02; H, 7,00; N, 5,63. C54H73N5O17· 3,7 H2O 0,7 dioksan wymaga C, 57,21; H, 7,27; N, 5,87%
Przykład 24. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbony lo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
a. Kwas 4-metylo-5-nitro-ftalowy
Związek wytworzono według Organie Synthesis colłected volume 1, str. 408 z bezwodnika 4-metyloftalowego i dymiącego kwasu azotowego.
b. 4-metyIo-5-nitro-ftalan dimetylu
Związek wytworzony w etapie a (4,4 g, 20 mmol) umieszczono w zawiesinie w metanolu (100 ml) i stężonym kwasie siarkowym (2 ml) i powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Po ochłodzeniu dodano dichlorometan (100 ml) i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie dichlorometanem (100 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono. Roztwór przesączono i odparowano z wytworzeniem białego ciała stałego, które oczyszczono przez rekrystalizację z gorącego metanolu. Związek tytułowy wydzielono jako białe igły (3,14 g, 62%).
c. 4-(2-N,N-dimetyloaminoetyleno)-5-nitroftalan dimetylu
Diester metylowy wytworzony w etapie c powyżej (3,14 g, 12,4 mmol) rozpuszczono w DMF (10 ml) i dodano dimetyloacetal dimetyloformamidu (4,43 g, 37,2 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 6 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto solanką (6 x 100 ml), osuszono, przesączono i odparowano otrzymując związek tytułowy jako ciemnoczerwone ciało stałe (3,70 g, 97%).
d. 5,6-DimetoksykarbonyIoindol
Produkt z etapu z (1,50 g) rozpuszczono w toluenie (200 ml) i wprowadzono 10% palladu na węglu (150 mg). Całość mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując związek tytułowy (1,14 g).
e. Kwas indolo-5,6-dikarboksylowy
Do mieszanego roztworu diestru metylowego wytworzonego w etapie d (1,14 g, 4,9 mmol) w mieszaninie 5:1 etanokwoda (12 ml) dodano stały wodorotlenek sodu (0,49 g, 12,4 mmol).
181 782
Roztwór mieszano łagodnie ogrzewając w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Roztwór zakwaszono w czasie ochładzania do pH 2 kwasem chlorowodorowym i następnie odparowano. Pozostałość destylowano azeotropowo z etanolem, a następnie toluenem, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano następnie gorącym acetonem (5 x 20 ml) i połączone ekstrakty odparowano otrzymując związek tytułowy (870 mg).
f. Bezwodnik kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego
Produkt z etapu e (870 mg) ogrzewano intensywnie palnikiem przez 10 minut pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy (800 mg).
g. Kwas 6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indolo-5-karboksylowy
Produkt z etapu f (2,61 g, 14 mmol) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano trietyloaminę (2,23 ml, 16 mmol), a następnie 1 -adamantanometyloaminę (2,5 g, 15,2 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zatężono do około 30 ml i podzielono pomiędzy 2M kwas chlorowodorowy (30 ml) i octan etylu (30 ml). Warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano otrzymując mieszaninę 3:2 regioizomerów, której składnikiem głównym był związek tytułowy.
h. 5-( 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 2 stosując mieszaninę regioizomerów wydzieloną w etapie g powyżej zamiast kwasu 3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-2-naftoesowego i lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy (wytworzonej w sposób pokazany w przykładzie 15) zamiast chlorowodorku estru metylowego L~ alaniny. Doprowadziło to do powstania mieszaniny 3:2 regioizomerów, którą rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10% octanu etylu i 90% dichlorometanu do 20% octanu etylu i 80% dichlorometanu). Mniej polarna substancja została określona jako związek tytułowy.
i. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-ada -mantanometyloaminokarbonylo)-indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 etap b poza tym, że jako substratu użyto diestru benzylowego wytworzonego w etapie h zamiast 3-(2R-benzyloksykarbonylopirolidynokarbony!o)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-naftalenu,
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 58,05; H, 6,99; N, 7,88. C52H72N6OI7H2O wymaga C, 58,31; H, 6,96; N, 7,85%
Przykład 25. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-benzimidazol
a. Kwas benzimidazolo-5,6-dikarboksylowy
Związek wytworzono z 5,6-dimetylobenzimidazolu, jak to opisano w J. Org. Chem. 1987, 52,2934.
b. Bezwodnik kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap f poza tym, że jako substratu użyto kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego zamiast kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego.
c. Kwas 5-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-benzimidazolo-6-karboksylowy
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap g poza tym, że zamiast produktu z etapu b powyżej użyto produktu z przykładu 24 etap f.
d. 5-( 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonyIofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbony!o)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap h poza tym, że jako substratu użyto kwasu 5-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-benzimidazolo-6-karboksylowego zamiast kwasu 6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indolo-5-karboksylowego i nie było konieczne rozdzielanie regioizomerów.
181 782
e. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap i poza tym, że jako substratu użyto diestru benzylowego wytworzonego w etapie d zamiast produktu z przykładu 24 etap h.
'HNMR (d6-DMSO)510,2 (1H, m), 8,9(1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, m), 7,9 (1H, br s), 7,3 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,11; H, 7,09; N, 8,82. C51H7N7O17 · 3,25 H2O wymaga C, 55,06; H, 7,02; N, 8,81%
Przykład 26. 6-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że jako substratu w etapie i użyto bardziej polarnego diestru benzylowego wytworzonego w etapie h zamiast produktu z przykładu 24 etap h.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2-7,4 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Przykład 27. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminy zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. lS-(3,5-dibenzyloksy-karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-2-fluorofenyloalaniny zamiast BOC-Lfenyloalaniny.
‘HNMR(d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,8 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,28; H, 7,09; N, 7,41. C52H7iFN6O17-3,33 H2O wymaga C, 55,22; H, 6,92; N, 7,43%
Przykład 28. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminy zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. lS-(3,5-dibenzyloksy-karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-3-fluorofenyloalaniny zamiast BOC-Lfenyloalaniny.
‘HNMR(d6-DMSO)511,5 i 11,1 (1H, 2 xs), 10,3 i 10,2 (1H,2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 2,0 i 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,80; H, 6,84; N, 7,25. C52H71FN6O17-2,9 H2O wymaga C, 55,59; H,6,89; N, 7,48%
181 782
Przykład 29. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloammy i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-D-fenyloalaniny zamiast BOC-L-fenyloalaniny.
Ή NMR (d6-DMSO)511,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,51; H, 7,29; N, 7,34. C52H72N6O17·4,1 H2O wymaga C, 55,44; H, 7,17; N, 7,46%.
Przykład 30. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminy zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-tyrozyny (O-eter benzylowy) zamiast BOC-L-fenyloalaniny i użyto pentametylobenzenu i kwasu trifluorooctowego łącznie do usunięcia grupy BOC i benzylowego zabezpieczenia tyrozynylu podczas etapu d.
‘HNMR (d6~DMSO)511,5 i 11,4 (1H, 2xs), 10,3 i 10,2 (1H, 2xs), 9,2 (1H, br s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5 (1H, m), 7,2 (3H, m), 6,7 (2H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 2,0 i 1,8 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,41; H, 6,95; N, 6,85. C<2H72N6Ols-5,9 H2O wymaga C, 53,13; H,7,19; N,7,15%
Przykład 31. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-aminofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-nitrofenylo)etyloammy zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. Grupę nitrowązredukowano do aminowej podczas etapu końcowego odbezpieczania. lS-(3,5-dibenzyloksy-karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-4-nitrofenyloalaniny zamiast BOC-L-fenyloalaniny.
*H NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, 2 x s), 10,2 i 10,1 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (4H, m), 6,5 (3H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,2 i 2,8 (4H, m), 1,8 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól mono-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 58,32; H, 6,73; N, 9,00. C45H56FN6O12-3,0 H2O wymaga C, 58,30; H, 6,74; N, 9,06%
Przykład 32. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
a. 3,5-di-t-butyloksykarbonylo-nitrobenzen
181 782
Kwas 5-nitroizoftalowy (4,22 g, 20 mmol) umieszczono w zawiesinie w dichlorometanie (80 ml) i dodano stężony kwas siarkowy (1 ml). Roztwór mieszano i następnie nasycono gazowym izobutylenem. Reaktor zamknięto i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przesączono i do przesączu dodano bezwodny węglan potasu. Roztwór przesączono i odparowano i pozostałość przekrystalizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (2,2 g).
b. 3,5-di-t-butyloksykarbonylo-anilina
Nitrozwiązek wytworzony w etapie a (2,2 g, 6,8 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF (50 ml) i metanolu (50 ml) i dodano 10% palladu na węglu (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze of atom wodoru przez noc. Katalizator odsączono i związek tytułowy (1,94 g) odparowano.
c. N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-1 S-(3,5-di-t-butyloksy-karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloamina
FMOC-L-4-jodofenyloalaninę (3,85 g, 7,5 mmol) i PyBROP (3,5 g, 7,5 mmol) mieszano w mieszaninie dichlorometanu (25 ml) i diizopropyloetyloaminy (2,63 ml, 15 mmol) przez 5 minut. Dodano roztwór 3,5-di-t-butyloksykarbonyloaniliny (1,94 g, 6,6 mmol) w dichlorometanie (15 ml), a następnie DMAP (5 mg). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przemyto 2M kwasem chlorowodorowym (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (1,91 g).
d. S-(3,5-di-t-butyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloamina
Pochodną FMOC wytworzoną w etapie c (1,7 g) rozpuszczono w dietyloaminie (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 50% dichlorometanu i 50% octanu etylu) otrzymując związek tytułowy.
e. 5-(lS-(3,5-di-t-butyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Produkt z etapu d (220 mg, 0,35 mmol) i produkt z przykładu 24 etap g (73 mg, 0,35 mmol) rozpuszczono w suchym DMF (3 ml) i dodano DCCI (73 mg, 0,35 mmol), HOBT (50 mg, 0,35 mmol) i DMAP (5 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Wytworzony DCU odsączono i przemyto dichlorometanem. Przesącz rozcieńczono następnie dichlorometanem i przemyto 2M kwasem chlorowodorowym (2x10 ml), solanką (10 ml) i wodą (10 ml), po czym osuszono (siarczan magnezu) i odparowano otrzymując mieszaninę regioizomerów w pozycjach 5 i 6 pierścienia indolowego. Regioizomery oddzielono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 80% dichlorometanu i 20% octanu etylu) otrzymując mniej polarną substancję jako związek tytułowy (55 mg).
f. 5-(lS-(3,5-di-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Produkt z etapu e (50 mg) rozpuszczono w TFA (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór przesączono i odparowano, a pozostałość odparowano kilka razy z eterem dietylowym. Pozostałość utarto eterem i ciało stałe odsączono i osuszono. Związek tytułowy pozostał jako białe ciało stałe.
’H NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,7 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, m), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,7 (3H, s), 7,5 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, s), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Przykład 33. 5-(lS-(3,5-dipiwaloiloksymetylo oksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Związek z przykładu 24 (331 mg, 0,5 mmol) rozpuszczono w DMF (2,5 ml) i dodano węglan cezu (168 mg, 0,5 mmol) i chlorek piwaloiloksymetylu (0,144 ml, 1,0 mmol). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjnąpodzielono pomiędzy octan etylu (30 ml) i 2M kwas chlorowodorowy (30 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 20 ml), osuszono (siarczan magnezu) i odparowano otrzymując białą pianę, którą oczyszczono metodą chromatografii
181 782 kolumnowej (krzemionka, 80% dichlorometanu i 20% octanu etylu) otrzymując związek tytułowy.
Znaleziono: C, 67,29; H, 6,61; N, 6,28. C50H58N4On wymaga C, 67,40; H, 6,56; N, 6,29%,
TlNMR (d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,2-7,5 (5H, m), 7,2 (1H, s), 6,5 (1H, s), 6,0 (4H, m), 4,7 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,3-1,6 (12H, m), 1,1 (18H, s).
Przykład 34. 5-(lS-(3,5-dihydroksyaminokarbonyfenyloaminokarbonylo)-2-fenylo etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Związek z przykładu 24 (300 mg, 0,45 mmol) rozpuszczono w DMF (5 ml). Wprowadzono pentafluorofenol (184 mg, 1,0 mmol) i DCCI (206 mg, 1,0 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór przesączono i dodano chlorowo wodorek hydroksylaminy (100 mg, 1,4 mmol) i trietyloaminę (0,2 ml). Roztwór mieszano przez noc i następnie odparowano. Pozostałą substancję podzielono pomiędzy octan etylu i 2M kwas chlorowodorowy. Warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano otrzymując ciało stałe, które utarto z kilku porcjami eteru dietylowego. Pozostałe białe ciało stałe odsączono i osuszono. Następnie przekrystalizowano z mieszaniny 1:1 heksanu i octanu etylu otrzymując związek tytułowy (110 mg).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,6 (1H, s), 11,2 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,0-7,1 (9H, m), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, s).
Przykład 35. 5-(lS-(3,5-dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol
Związek z przykładu 24 (155 mg, 0,23 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml). Dodano 2M roztwór heksanowy trimetylosililodiazometanu (1 ml) i mieszano przez 30 minut. Żółty roztwór odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z metanolu otrzymując związek tytułowy.
Znaleziono: C, 66,00; H,6,10; N, 7,91. C40H42N4O7 l,9 H2O wymaga C, 66,27; H, 6,37; N, 7,73%, ’HNMR (CDC13)Ó9,9 (1H, d), 9,2 (1H, s), 8,7 (2H, d), 8,4 (1H, t), 7,5 (1H, s), 7,3 (7H, s), 6,7 (1H, s), 6,4 (2H, m), 5,0 (1H, m), 3,9 (16H, s), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H,s).
Przykład 36. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyIoaminokarbonylo)-N-metyIo-indol
a. 5-( 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbony lo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-N-mety 1-indol
5-(lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, związek tytuło- wy z przykładu 24 etap h, (211 mg, 0,25 mmol) rozpuszczono w suchym THF (1 ml) i suchym DMF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze suchego azotu i dodano wodorek sodu (15 mg, 0,3 mmol). Gazowy wodów wydzielał się przez około 5 minut, następnie dodano jodek metylu (0,04 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, rozcieńczono solanką (20 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (20 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 85% dichlorometanu i 15% octanu etylu) otrzymując związek tytułowy (90 mg).
b. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)-N-metyloindol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 3 etap b poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej zamiast 3-(2R-benzyloksykarbonylo-pirolidynokarbonylo)-2-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-nafłalenu.
181 782 'HNMR^-DMSjb 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 6,5 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 59,47; H, 7,24; N, 7,79. C53H74N6O]7 wymaga C, 59,65; H, 6,99; N, 7,88%
Przykład 37. 6-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-N-metyl-indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 36 poza tym, że jako substratu użyto w etapie a bardziej polarnego diestru benzylowego wytworzonego w przykładzie 24 etap h zamiast 5-(lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-indolu 'HNMR(d6-DMSO)810,2 (1H, s), 8,7 (2H, m), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 6,8 (1H, s), 6,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,77: H, 7,22; N, 7,61. C53H74N6O17-3 H2O wymaga C, 56,77; H,7,19; N, 7,50%
Przykład 38. 5-(lS-(3,5-metoksyaminokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto 1 S-(3,5-dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. Zastosowano warunki sprzęgania DCCI/HOBT i mieszaniny regioizomerów powstałej w tym etapie nie rozdzielano. 1 S-(3,5dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez uwodornienie produktu z przykładu 15 etap c, a następnie działanie na powstały dikwas chlorowodorkiem kwasu O-metylo-hydroksamowego w obecności of PyBROP i diizopropyloetyloaminy.
Znaleziono: C, 61,86; H, 6,70; N, 10,83. 15 H2O wymaga C, 61,79; H, 6,52; N, 10,81% ‘HNMR^-DMSOjb 11,8 (2H,br s), 11,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,5 (3H, m), 8,0-7,1 (9H, m), 6,5 (lH,m), 4,7 (1H, m), 3,7 (6H, 2 x s), 3,6-2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Przykład 39. 5-(lS-(3-metoksykarbonylo-5-piwaloiloksymetylooksykarbonylo-fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 38 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3-metoksykarbonylo-5-piwaloiloksymetylooksykarbonylo-fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę zamiast 1 S-(3,5-dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. lS-(3-metoksykarbonylo-5-piwaloiloksymetylooksykarbonylo-fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etap c poza tym, że jako substratu użyto 3-metoksykarbonylo-5-piwaloiloksymetylooksykarbonylo-anilinę zamiast 3,5dibenzyloksykarbonyloaniliny. Tę z kolei wytworzono działaniem na 5-nitroizoftalan monometylu węglanem cezu i piwalanem chlorometylu, a następnie katalityczne uwodornienie.
Znaleziono: C, 68,01; H, 6,42; N, 6,84. C45H50N4O9 wymaga C, 68,34; H, 6,37; N, 7,08%
Ή NMR(d6-DMSO)511,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 xs), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 5,9 (2H, s), 4,7 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4 i 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s), 1,1 (9H, s).
Przykład 40. 5-(lS-13-metoksykarbonylo-5-karboksy-fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
181 782
Związek z przykładu 39 (300 mg) potraktowano nasyconym roztworem amoniaku w metanolu (20 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę i po odparowaniu pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 95% dichlorometanu i 5% metanolu) otrzymując związek tytułowy (52 mg), JHNMR (d6-DMSO)511,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,7 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 i 2,7 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 60,71; H, 6,96; N, 7,89. C46H57N5O12-2H2O wymaga C, 60,85; H, 6,77; N,7,71%
Przykład 41. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometylo-N-metyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie g użyto Nmetylo-l-adamantanometyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy i że regioizomerów nie rozdzielano na koniec etapu h, *HNMR (d6-DMSO) δ 11,5 i 11,3 (1H, 2 x s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,6 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 i 7,8 (1H, 2x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 59,76; H,7,04; N, 7,68. C53H74N6O17 wymaga C, 59,65; H, 6,99; N, 7,88%
Przykład 42. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanemetyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie g użyto cykloheptanemetyloaminę zamiast 1-adamantanometyloaminy i że regioizomerów nie rozdzielano na koniec etapu h,
Ή NMR (d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 i 7,6 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2-2,7 (4H, m), 1,7-1,0 (13H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 54,09; H,7,17; N, 7,41. C49H70N6OI7· 4,3 H2O wymaga C, 53,85; H, 7,25; N, 7,69%
Przykład 43. 5-(lS-(3,5-diaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometylo-N-metyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
a. N-t-butyloksykarbonylo-1 S-(3,5-dinitrofenyIoaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
3,5-Dinitroanilinę (3,44 g, 18,7 mmol) i ester metylowy BOC-L-fenyloalaniny (5,24 g, 18,7 mmol) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (50 ml) i ochłodzono do -10°C. Dodano trimetyloglin (3,6 ml, 37,4 mmol) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 dni. Dodano 2M roztwór wodorotlenku sodu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przemyto solanką i potraktowano trzema porcjami siarczanu magnezu, węgla i celitu. Po odparowaniu, pozostały materiał poddano chromatografii (krzemionka, gradient 5-10% octanu etylu i dichlorometanu) i przekrystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i heksanu otrzymując tytułowy związek jako jasnożółte ciało stałe (2,99 g).
b. 5~( 1 S-(3,5-diaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometylo-N-metyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że produkt z etapu a powyżej użyto w etapie h po usunięciu grupy BOC kwasem trifluorooctowym, zamiast 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizome
181 782 rów powstałych podczas tego etapu nie rozdzielano. Aminowe grupy wytwarzano w końcowym etapie uwodornienia,
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, 2 x s), 9,4 (1H, d), 8,5 (1H, dd), 8,3 (1H, m), 7,8-6,5 (9H, m), 6,4 (2H, dd), 5,6 (1H, d), 4,7 (1H, m), 4,6 (4H,br s), 3,0-2,8 (4H, m), 2,7 (3H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako di-chlorowodorek.
Znaleziono: C, 54,90; H, 6,63; N, 10,88. C36H42C12N6O3 -6H2O wymaga C, 55,18; H, 6,92; N, 10,73%
Przykład 44. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-N-acetylo-indol
Nierozdzieloną mieszaninę diastereomerów wydzieloną w przykładzie 24 etap h (251 mg, 0,3 mmol) rozpuszczono w DMF (0,5 ml) i dodano 60% wodorek sodu (14 mg, 0,36 mmol). Towarzyszyło temu spienienie. Do żółtego roztworu dodano chlorek acetylu (0,026 ml, 0,36 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Wprowadzono kilka kropli wody i całą mieszaninę reakcyjną wylano do wody (0,5 ml). Wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (5x5 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu). Produkt na koniec oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10% octanu etylu i 90% dichlorometanu) otrzymując diester benzylowy związku tytułowego (92 mg). Przekształcono go w związek tytułowy przez uwodornienie zasadniczo tak, jak opisano w przykładzie 3 etap b.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,9 (1H, m), 8,6 (3H, m), 8,1 (1H, s), 8,1-7,9 (2H, m), 7,4-7,1 (6H, m), 6,8 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,4-2,9 (4H, m), 2,7 (3H, 2 x s), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,96; H,7,ll; N 7,44. CS4H74N6O18-2,6 H2O wymaga C, 56,79; H, 6,99; N,7,36%
Przykład 45. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-N-fenylosulfonylo-indol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 44 poza tym, że użyto chlorku fenylosulfonylu zamiast chlorku acetylu,
Ή NMR (d6-DMSO)613,3 (2H, br s), 10,1 (1H, 2 x s), 9,2 i 8,9 (1H, 2 x d), 8,7-8,6 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (2H, m), 7,9-7,1 (10H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,23; H, 6,88; N, 6,72. CS8H76N60i9· 4,0 H2O wymaga C, 56,07; H6,69; N,6,64%
Przykład 46. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(2,2-dimetylopropyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie g użyto 2,2-dimetylo-propylaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy i że regioizomerów nie rozdzielano na koniec etapu h, ’HNMR(d6-DMSO)611,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,8 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,5-7,0 (7H, m), 6,5 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,2-2,9 (4H, m), 0,8 (9H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,21; H, 7,12; N, 8,08. C46H66N7O17-3,5 H2O wymaga C, 53,19; H, 7,09; N, 8,09%
Przykład 47. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanomety loaminokarbonylo)-indol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminę zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. Mniej polarny regioizomer po tym
181 782 etapie przeprowadzono w związek tytułowy przez uwodornienie. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-alaninę zamiast BOC-L-fenyloalaninę.
’HNMR(d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,5 (1H, s), 4,5 (lH,m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (15H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,04; H,7,26; N, 8,05. C46H68N6O17-3,6 H2O wymaga C, 53,05; H, 7,27; N, 8,06%
Przykład 48. 6-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-( 1 -adamantanometyloaminokarbony lo)-indol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 47 poza tym, że bardziej polarny regioizomer po tym etapie przeprowadzono w związek tytułowy przez uwodornienie, ^NMR^-DMSOjó 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5 (2H, m), 6,6 (1H, s), 4,5 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (15H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,32; H, 7,27; N, 8,42. C46H6gN6O17 wymaga C, 56,55; H, 7,02; N, 8,60%
Przykład 49. 5-(lS-(trans-3,4-dimetoksykarbonylopirolidynokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto 1 S-(trans-3,4-dimetoksykarbonylopirolidynokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. Mieszaniny regioizomerów nie rozdzielono i nie prowadzono uwodornienia jako końcowego etapu, ponieważ niepotrzebne było odbezpieczanie.
'HNMR (d6-DMSO)Ó 11,4 (1H, m), 9,9 (0,5H, m), 8,6 (0,5H, m), 8,2 (1H, m), 7,7-7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 i 4,6 (1H, 2 x m), 3,6 (6H, s), 3,2-2,9 (8H, m), 1,9, (3H, s), 1,8 (2H, t), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Przykład 50. 5-(lS-(trans-3,4-dikarboksypirolidynokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję z przykładu 49 (200 mg, 0,3 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanolu i wody (10 ml) i dodano wodorotlenek litu (28 mg, 0,6 mmol). Temperaturę reaktora podniesiono do 80°C na 2 minuty i w czasie ochładzania mieszaninę reakcyjną odparowano i zakwaszono do pH 3 2M kwasem chlorowodorowym. Wytraconą substancję przesączono i osuszono otrzymując związek tytułowy (44 mg), ,HNMR(d6-DMSO)812,7 (2H, br s), 11,4 (1H, m), 8,6 (1H, m), 8,2 (1H, m), 7,7-7,1 (8H, m), 6,5 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,2-2,9 (8H, m), 1,9 (5H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 58,27; H, 7,38; N, 8,06. C50H74N6O17 wymaga C, 58,24; H, 7,23; N, 8,15%
Przykład 51. 3-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-2-(l -adamantanometyloaminokarbonylo)-5,7-diacetoksynaftalen, arbitralne przypisanie regioizomerów w pozycjach 2 i 3.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie f użyto bezwodnika kwasu 5,7-diacetoksynaftaleno-2,3-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego. Naftalenowy substrat wytworzono w kilku etapach z kwasu naftaleno-2,3-dikarboksylowego.
Ή NMR (d6-aceton) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (2H, s), 8,6-8,1 (3H, m), 7,6-7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,4 (6H, dd), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
181 782
Znaleziono: C, 55,31; H, 6,62; N, 5,64. CS8H77N5O21· 4,1 H2O wymaga C, 55,54; H, 6,85; N, 5,58%
Przykład 52. 2-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-5,7-diacetoksynaftalen, arbitralne przypisanie regioizomerów w pozycjach 2 i 3.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 26 poza tym że w etapie f użyto bezwodnika kwasu 5,7-diacetoksynaftaleno-2,3-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego. Naftalenowy substrat wytworzono w kilku etapach z kwasu naftaleno-2,3-dikarboksylowego.
Ή NMR (d6-aceton) δ 10,2 (1H, s), 9,0 (2H, s), 8,6-8,1 (3H, m), 7,6-7,1 (9H, m), 5,0 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,4 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,14; H,6,75; N, 6,61. C58H77N5O21-6,9 H2O wymaga C, 53,40; H, 7,02; N, 5,40%
Przykład 53. 3-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-5-nitronaftalen i regioizomer z odwróconymi grupami w pozycjach 2 i 3.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie f użyto bezwodnika kwasu 5-nitronaftaleno-2,3-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo -5,6-dikarboksylowego i nie próbowano rozdzielać regioizomerów w etapie h. Naftalenowy substrat wytworzono w kilku etapach z kwasu naftaleno-2,3-dikarboksylowego. Odbezpieczanie diestru benzylowego bez redukcji grupy nitrowej prowadzono stosując uwodornienie z przeniesieniem fazowym nad 10% palladu na węglu stosując kwas mrówkowy jako źródło wodoru.
‘HNMR (dć-DMSO)Ó 10,2 (1H, 2 x s), 9,0 i 8,8 (1H, 2 x d), 8,6-8,0 (4H, m), 7,6-7,1 (1OH, m), 4,7 (1H, m), 3,2 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 51,97; H,6,70; N, 6,12. C54H72N6O19-3,5 H2O-3,5 HCOOH wymaga C, 51,80; H,6,50; N,6,30%
Przykład 54. 3-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-l-fenylonaftalen i regioizomer z odwróconymi grupami w pozycjach 2 i 3.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie f użyto bezwodnika kwasu l-fenylonaftaleno-2,3-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo -5,6-dikarboksylowego i nie próbowano oddzielać regioizomerów w etapie h. Substrat naftalenowy wytworzono z kwasu 2-fenylopropiolowego, jak opisano w J. Het. Chem., 1974, 11(5), 687-90.
Ή NMR (d6-DMSO)Ó 10,1 (1H, s), 9,8 (1H, d), 9,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0-7,0 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,4 (6H, m), 0,9 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 65,46; H, 6,89; N, 5,41. C53H60N4O2-l,7 H2O wymaga C, 65,23; H, 6,55; N,5,74%
Przykład 55. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)etyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanemetyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 42 poza tym, że w etapie h użyto 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-etyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i że nie próbowano oddzielać regio izomerów na koniec tego etapu. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-L-alaniny zamiast BOC-L-fenyloalaniny.
Ή NMR (d6-DMSO)Ó 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6-1,0 (16H, m).
181 782
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 54,88; H, 7,16; N, 8,98. C43H66N6O17 wymaga C, 55,00; H, 7,09; N, 8,95%
Przykład 56. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)etyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanometyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 55 poza tym, że w etapie h użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminę zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminy. lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloamino karbonylo)etyloaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto BOC-D-alaniny zamiast BOC-L-fenyloalaniny.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,6 (3H, m), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,6-1,0 (16H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 52,76; H,7,24; N, 8,60. C43H66N6O17 -2 H2O wymaga C, 52,96; H, 7,24; N, 8,62%
Przykład 57. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym że w etapie d użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminę zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminę wytworzono jak podano w przykładzie 30.
rH NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 9,3 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,1 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,0-2,3 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,79; H, 6,75; N, 8,98. C51H7IN7O18 wymaga C, 57,24; H, 6,69; N,9,16%
P r z y k ł a d 58.5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę zamiast lS-(3,5 dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 R-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono jak podano w przykładzie 29.
'HNMR(d6-DMSO)ó 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,6 (4H, m), 1,8 (3H, s), l,4(12H,m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 54,96; H, 7,33; N, 8,83. C5IH71N7O17-3,5 H2O wymaga C, 54,79; H, 7,04; N, 8,77%
Przykład 59. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -cykloheptanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie c użyto cykloheptanomętyloaminę zamiast 1-adamantanometyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO)ó 13,2 (2H, br s), 12,8 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,7-1,4 (13H,m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową
Znaleziono: C, 56,48; H,6,73; N, 9,40. C48H69N7O17 wymaga C, 56,74; H, 6,84; N,9,65%
181 782
Przykład 60. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono jak podano w przykładzie 27.
'HNMR (d6-DMSO)513,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H,m), 1,3 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,19; H, 6,77; N, 8,66. C51H70FN7O18 wymaga C, 55,10; H, 6,75; N, 8,82%
Przykład 61. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-aminofenyIo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono jak podano w przykładzie 31 poza tym, że w etapie g użyto jako substratu bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego i nie było potrzeby rozdzielać jakichkolwiek regioizomerów, ponieważ nie mogły one powstać w tej reakcji.
1HNMR(d6-DMSO)512,8 (1H, brs), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, br s), 7,3 (1H, s), 7,0 (2H, d), 6,6 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,3-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,2 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,83; H, 6,49; N, 10,79. C^H^O^O H2O wymaga C, 57,04; H, 6,62; N, 11,22%
Przykład 62. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-5-aminopentylaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-5-benzyloksykarbonyloaminopentyloamino zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów wytwarzanej podczas tego etapu nie rozdzielano. 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-5-benzyloksykarbonyloaminopentylaminę wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto a-BOC-s-Z-lizyny zamiast BOC-L-fenyloalaniny.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, 2 x s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,8-8,2 (4H, m), 7,9-7,2 (4H, m), 6,5 (1H, 2 x s), 5,3 (1H, s), 5,0 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,0-1,0 (21H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-g!ukaminową.
Znaleziono: C, 60,36; H, 7,02; N, 9,98. C42H58N6O12 wymaga C, 60,13; H, 6,97; N, 10,02%
Przykład 63. 5-(lS-(3,5-dietoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol i regioizomer z zamienionymi podstawnikami w pozycjach 5 i 6
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto 1 S-(3,5-etoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów wytworzonej podczas tego etapu nie rozdzielano. Nie było konieczne uwodornienie. lS-(3,5etoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono jak podano w przykładzie 15 etapy c i d poza tym, że w etapie c użyto 3,5-dietoksykarbonyloaniliny zamiast 3,5 -dibenzyloksykarbonyloaniliny.
Znaleziono: C, 69,88; H, 6,59; N, 7,67. C42H46N4O7 wymaga C, 70,18; H, 6,45; N, 7,79%.
181 782
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 i 10,2 (1 Η, 2 x s), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 i Ί,Ί (1H, 2 x s), 7,5-7,2 (6H, m), 7,0 (1H, 2 x s), 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 4,4 (4H, q), 3,4 i 2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s), 1,3 (6H, t).
Przykład 64. 5-(lS-(4-fluorofenylometyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbony lo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(4-fluorofenylometyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i nie był konieczny etap końcowego odbezpieczenia. 1 S-(4-fluorofenylometyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono metodą sprzęgania estru NHS i BOC-L-fenyloalaniny z 4-fluorobenzylaminą w DME, a następnie reakcję z kwasem trifluorooctowym.
Znaleziono: C, 71,14; H, 6,43; N, 11,39. C36H3SFN5O3 wymaga C, 71,15; H, 6,30; N, 11,52%.
1HNMR(d6-DMSO)511,3 (lH,brs), 8,7 (2H,m), 8,5 (2H,br s), 7,8 (1H, s), 7,4-7,1 (10H, m), 4,6 (1H, m), 4,4 (2H, m), 3,4 (2H, m), 2,8 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Przykład 65. 5-(lS-(4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i nie był konieczny etap końcowego odbezpieczenia. 1 S-(4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-fenyloalaniny z 4-fluoroaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie reakcję z kwasem trifluorooctowym.
Znaleziono C, 70,62; H, 6,26; N, 11,75. C35H36FN5O3 wymaga C, 70,81; H,6,ll; N, 11,80%.
*H NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, br s), 10,0 (1H, br s), 8,8 (1H, m), 8,6 (1H, br s), 8,4 (1H, s), 7,9 (3H, m), 7,8-7,1 (8H, m), 4,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Przykład 66. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-imidazolil)etyloaminokarbonylo)-6-(l -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-imidazolilo)etyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksy karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-imidazolilo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-histydyny (z azotem aromatycznego pierścienia zabezpieczonego grupą BOM) z 3,5-dibenzyloksykarbonyloanilinąz zastosowaniem PyBrOP, a następnie reakcję z kwasem trifluorooctowym.
'HNMR(d6-DMSO)610,l (lH,brs), 8,8 (lH,m), 8,6(2H,brs), 8,5 (lH,brs), 8,4(lH,s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,9 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,23,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (12H, m),
Przykład 67. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 60 poza tym, że użyto cykloheptanometyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy w etapie c,
Ή NMR(dó-DMSO)613,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,57,1 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,1 (3H, m), 1,6-1,1 (13H,m).
Związek zanalizowano i zbadano jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,39; H, 6,85; N, 9,17. C48HĆ8FN7O17 wymaga C, 55,75; H, 6,63; N, 9,48%
181 782
P r z y kł a d 68.5-( 1 S-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-alaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
’HNMR(d6-DMSO)ó 13,0 (3H, br s), 10,1 (lH,br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, s),4,5 (lH,m), 3,0 (2H,m), 1,8 (3H, s), l,6-l,4(15H,m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 50,76; H, 7,23; N, 8,97. C45H67N7O17 wymaga C, 50,60; H, 7,27; N,9,18%
Przykład 69. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)etyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 68 poza tym, że w etapie c użyto cykloheptanometyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy,
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, br s), 4,5 (1H, m), 3,1 (2H, m), 1,8-1,1 (16H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 51,34; H, 7,29; N, 9,89. C42H65FN7O17-2,5 H2O wymaga C, 51,25; H, 7,16; N, 9,96%
Przykład 70. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenylo-N-(metylo)aminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbónylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenylo-N-(metylo)aminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenylo-N-(metylo)aminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono działając na N-t-butyloksykarbonylo-1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo) -2-fenylo- etyloaminę wodorkiem sodu i jodkiem metylu, a następnie działaniem kwasu trifluorooctowego.
Ή NMR (d6-DMSO)Ó 13,0 (3H, br s), 8,8 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,0 (3H, m), 7,7 (2H, m), 7,2 (3H, m), 6,9 (2H, s), 4,5 (1H, m), 3,3-2,8 (7H, m), 1,9 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,43; H, 7,25; N, 8,82. C52H73N7Oi7 wymaga C, 56,27; H, 7,05; N, 8,83%
Przykład 71. N-metyl-5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol, mieszanina regioizomerów
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie c użyto bezwodnika kwasu N-metylobenzimidazolo-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego. Związek wytworzono przez działanie na benzimidazolo-5,6-dikarboksylan dimetylu metanolanem sodu i jodkiem metylu, a następnie zmydlanie wodorotlenkiem potasu i tworzenie bezwodnika z bezwodnikiem octowym.
’HNMR(d6-DMSO)ó 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, m), 8,7 (2H, s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, s), 8,0 i 7,9 (1H, 2 x s), 7,4-7,0 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (3H, 2 x s), 3,6-2,5 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,64; H, 7,15; N, 8,81. C52H73N9O10 -3 H2O wymaga C, 55,65; H, 7,10; N, 8,74%
181 782
Przykład 72. 5-(1 S-(3-karboksy-4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(3-benzyloksykarbonylo-4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1S(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. lS-(3-benzyloksykarbonylo-4-fluorofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-fenyloalaniny z 3-benzyloksykarbonylo-4-fluoroaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
łHNMR(d6-DMSO)513,2 (1H, brs), 12,8 (lH,br s), 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (2H, m), 8,1 (1H, m), 8,0 (1H, m), 7,4 (4H, s), 7,3 (2H, m), 7,1 (1H, brs), 4,5 (1H, m), 3,3-2,8 (42H, m), 1,9 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 59,00; H, 7,08; N, 8,55. C43H53N6Oi0-2,9 H2O · 1,3 dioksan wymaga C, 56,27; H, 7,05; N, 8,83%
Przykład 73. 5-(2R-(karboksymetyloaminokarbonylopirolidynokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 2Rbenzyloksykarbonylometyloaminokarbonylopirolidyny zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
HNMR^-DMSOjó 12,8 (1H, brs), 12,5 (1H, brs), 8,7-7,5 (5H, m), 4,5 (1H, m), 3,9 (1H, dd), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,1-1,5 (19H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,93; H,7,42; N, 10,76. C34H50N6O10-1,4 H2O wymaga C, 57,25; H, 7,48; N, 10,43%
Przykład 74. 5-(2S-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 2S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)pirolidyny zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 2S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)pirolidynę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-proliny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
'HNMR(d6-DMSO)513,0 (3H,br s), 10,1 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,6 (1H, brs), 4,6 (1H, m), 3,7-3,1 (2H, m), 3,0 (2H, d),2,3 i 2,1 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,7-1,4 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,93; H, 7,42; N, 10,76. C34H69N7O17· 1,4 H2O wymaga C, 57,25; H,7,48; N, 10,43%
Przykład 75. 5-(lS-(2,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)2-fenyloetyloaminokarbonylo)- 6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(2,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokari)onylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(2,5-dibenzyloksy karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie chlorku kwasowego FMOCLfenyloalaniny z 2,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną, a następnie działanie piperydyną.
'HNMR(d6-DMSO)613,2 (2H, brs), 11,7 (lH,br s), 9,1 (1H, d), 9,0 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (2H, m), 7,7 (3H, m), 7,4 (3H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,4 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,8 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 59,00; H, 7,08; N, 8,55. C43H53N6O10-2,9 H2O · 1,3 dioksan wymaga C, 59,03; H,7,ll; N, 8,57%
181 782
Przykład 76. 5-(lS-(3-karboksyfenyloaminokarbonylo)2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
a. Kwas 5-(l S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)benzimidazolo-6-karboksylowy
Produkt z przykładu 25 etap b (1,23 g, 6,5 mmol) i lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę (3,97 g, 6,5 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) oraz mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu powstało żółte krystaliczne ciało stałe, które odsączono, przemyto acetonitrylem i osuszono z wytworzeniem związku tytułowego (3,65 g). lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo) -2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-fenyloalaniny i 3benzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
b. 5-(l S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamino karbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Produkt z etapu a (1,12 g, 2 mmol), 4-hydroksybenzotriazol (270 mg, 2 mmol), EDC (409 mg, 2 mmol), 1-adamantanometyloaminę (495 mg, 3 mmol) i DMAP (20 mg) rozpuszczono w suchym DMF (4 ml). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano na wodę (30 ml) i powstały biały osad przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku tytułowego (1,51 g).
c. 5-(l S-(3-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -ada- mantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap i poza tym, że ester benzylowy wytworzony w etapie b powyżej użyto jako substrat zamiast produktu z przykładu 24 etap h.
1H NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (2H, br s), 10,1 (1H, d), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,1 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,4 (6H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,2-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 60,70; H, 6,92; N, 9,89. C43H54N6OI0-H2O wymaga C, 60,69; H, 6,87; N, 9,88%
Przykład 77. 5-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
a. Bis-piwaloiloksymetylowa pochodna lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy
Kwas 5-nitroizoftalowy przekształcono w 5-nitro-3-cyjanobenzonitryl via bis-pierwszorzędowy amid. Działanie azydku sodu w gorącym DMF dało bis-tetrazol, który przekształcono w pochodną chlorkiem PGM. Katalityczne uwodornienie grupy nitrowej dało anilinę, którą sprzężono z BOC-L-fenyloalaniną stosując PyBrOP i potraktowano kwasem trifluorooctowym otrzymując związek tytułowy.
b. Bis-piwaloiloksymetylowa pochodna S-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo) -2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazolu
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 etapy a i b, ale stosując produkt z tego przykładu etap a jako substrat w etapie a zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
c. 5-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Bis-POM pochodną wytworzoną w etapie b (890 mg) rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Lotną substancję odparowano otrzymując związek tytułowy (740 mg) jako sól bis-amoniową.
Znaleziono: C, 57,36; H,6,06; N, 27,17. C37H43N15O3 1,5 H2O wymaga C, 57,50; H, 5,99; N, 27,18%
Ή NMR (d6-DMSO)ó 10,2 (lH,s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,4 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,4-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
181 782
Przykład 78.5-(1 S-(3,5-dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dimetoksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
*H NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, 2 x s), 10,3 i 10,2 (1H, 2 x s), 8,9 (1H, t), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,0 i 7,8 (1H, 2 x s), 7,3 (5H, m), 7,2 i 7,1 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,9 (6H, s), 3,4 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Przykład 79.S-(1 S-(2-metylo-5-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(2-metylo-5-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (2H, s), 9,7 (1H, m), 8,9 (1H, m), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4,7 (1H, m), 3,4-2,7 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6-1,4 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,87; H,6,89; N, 9,08. C44H56N6O10 · 5,2 H2O wymaga C, 57,23; H,7,26; N,9,10%
Przykład 80. 5-(lS-(3-tetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto pochodnej POM lS-(3-tetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. Pochodną POM lS-(3- tetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 77 etap a poza tym, że operacje syntetyczne prowadzono stosując dostępny w handlu 3nitrobenzonitryl jako substrat. Związek wydzielono i zbadano jako sól amoniową.
Znaleziono: C, 62,48; H, 6,42; N, 19,72. C36H40NI0O3 · 1,8 H2O wymaga C, 62,38; H, 6,34; N, 20,20% ^NMR^-DMSOjÓ 10,0 (IH,s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,4-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład 81. 5-(lS-3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 77 poza tym, że w etapie a użyto BOC-L-fluorofenyloalaniny zamiast BOC-L-fenyloalaniny. Związek wydzielono i zbadano jako sól bis-amoniową.
Znaleziono: C, 54,97; H, 5,92; N, 26,06. C37H42FN15O3-2,5 H2O wymaga C, 54,94; H, 5,85; N, 25,97% 'HNMR(d6-DMSO)610,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,4 (5H,m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, t), 7,3 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład 82.(±)-5-( 1 -(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo) etyloaminokarbony!o)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylojbenzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto (±)-l-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. (±)-1 -(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-2,4-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
181 782
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 52,83; H, 6,76; N, 8,26. C51H69F2N7O17 -0,4 H2O wymaga C, 52,67; H, 6,68; N, 8,43%
Przykład 83. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonyIo)-2-fenyloetylo-(Nmetyloamino)karbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetylo-N-metyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonyIo)-2-fenyIoetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetylo-N-metyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-N-etylo-L-fenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną stosując PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,69; H, 7,04; N, 8,65. C52H73N7Oi7 -2 H2O wymaga C, 56,56; H, 7,03; N, 8,88%
Przykład 84. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 27 poza tym, że regioizomery wytworzone w etapie h rozdzielono i jako substratu w etapie i użyto mniej polarnego regioizomeru.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,3 (2H, br s), 11,8 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,6-7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, br s), 1,6 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,55; H, 6,89; N, 7,61. C52H7IFN6OJ7· 2,8 H2O wymaga C, 55,67; H, 6,89; N, 7,49%
Przykład 85. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbony lo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 27 poza tym, że regioizomery wytworzone w etapie h rozdzielono i jako substratu w etapie i użyto mniej polarnego regioizomeru.
1HNMR(d6-DMSO)ó 13,3 (2H,brs), 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5-7,2 (5H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, br s), 1,6 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,27; H, 7,03; N, 7,49. C52H71FN6OI7-3,3 H2O wymaga C, 55,22; H, 6,92; N, 7,43%
Przykład 86. 5-(2R-( 1 R-karboksyetyloaminokarbonylo)pirolidynokarbonylo)-6-( 1 adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto 2R-(lR-dibenzyloksykarbonyloetyloaminokarbonylo)pirolidyny zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO)Ó 11,4 (1H, 2 x s), 9,07,0 (6H, m), 6,5 (1H, 2 x s), 4,5 i 4,2 (2H, 2 x m), 3,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,1-1,5 (20H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 54,22; H, 7,28; N, 6,48. C36HS3N5O10· 1,3 DCM-2,8 dioksan wymaga C, 54,29; H, 7,33; N, 6,53%
Przykład 87. 5-(lS-(3-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego w etapie a.
181 782 1HNMR(d6-DMSO)511,5 (lH,br s), 10,2 i 10,1 (lH,2xs), 8,8 (1H, m), 8,5 (2H,m), 8,1 (1H, m), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,7-7,4 (8H, m), 7,1 i 7,0 (1H, 2 x s), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 61,67; H,7,ll; N, 7,90. 2,5 H2O wymaga C, 61,52; H, 7,04; N, 8,15%
Przykład 88. 5-(lR-(karboksymetyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 87 poza tym, żejako substratu w etapie a użyto estru benzylowego D-fenyloalanyloglicyny zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
,HNMR(d6-DMSO)511,4 (1H, 2 xs), 8,6 (lH,m), 8,5 (1H, m), 8,3 (lH,m), 7,8 i 7,6 (1H, 2 x s), 7,5-7,1 (7H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,6 (1H, m), 3,9-2,9 (6H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 52,75; H, 7,77; N, 7,52. C39H55N5O10 · 7,5 H2O wymaga C, 52,81; H,7,73; N,7,89%
Przykład 89. 5-(lS-(3,5-dimetylosulfonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l -adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
a. lS-(3,5-dimetylosulfonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
Związek wytworzono w kilku etapach przez sprzęganie estru metylowego BOC-L-fenyloalaniny z 3,5-dinitroaniliną stosując trimetyloglin w toluenie, a następnie katalityczne uwodornienie z wytworzeniem bis-aniliny. Działanie bezwodnikiem metanosulfonowym, a następnie odbezpieczenie TFA dało związek tytułowy.
b. 5-(lS-(3,5-dimetylosulfonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indoI, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap h poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej, a nie lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, br s), 10,1 i 10,0 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, dd), 8,3 (1H, m), 8,l-6,5(14H,m),4,8(lH,m),3,5(6H,s),3,5-3,0(4H,m), 1,9 (3H, s), l,6(6H,q), l,5(6H,m).
Przykład 90.5-(l S-(3,5-ditrifluorometylosulfonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 89 poza tym, że w etapie a użyto bezwodnika trifluorometanosulfonowego zamiast bezwodnika metanosulfonowego.
Znaleziono: C, 51,34; H,4,48; N, 9,49. C38H38F6N6O7S2 · 1,1 H2O wymaga C, 51,41; H, 4,55; N, 9,47% *H NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, br s), 10,1 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,1-6,5 (14H, m), 4,7 (1H, m), 3,5-2,7 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Przykład 91.5-(1S-(3,5-ditrifluorometylokarbonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l -adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 89 poza tym, że w etapie a użyto bezwodnika trifluorooctowego zamiast bezwodnika metanosulfonowego.
Znaleziono: C, 54,26; H, 5,66; N, 9,29. C40H38F6N6O5 · 0,5 H2O wymaga C, 54,13; H, 5,46; N, 9,47% ‘HNMR^-DMSO^ 11,5 (1H, br s), 11,4 (2H, br s), 10,2 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,1-6,5 (12H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m).
181 782
Przykład 92. 5-(lS-(3,5-di-t-butylaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
a. lS-(3,5-di-t-butylaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
Związek wytworzono w kilku etapach rozpoczynając od chlorku benzeno-1,3-disulfonylu. Nitrowano go oleum w kwasie azotowym z wytworzeniem pochodnej kwasu 5-nitro-l,3-bissulfonowego. Przekształcono go w chlorek bis-sulfonylowy działaniem pięciochlorku fosforu, i następnie poddano reakcji z t-butylaminą z wytworzeniem bis-t-butylosulfonamidu. Uwodornienie, a następnie sprzęganie z Z-L-fenyloalaniną stosując PyBrOP, dało związek tytułowy jako Z-zabezpieczoną pochodną. Przekształcono ją w związek tytułowy przez uwodornienie.
b. 5-(l S-(3,5-di-t-butylaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap h poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej, a nie lS-(3,5-dibenzyloksy karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
Znaleziono: C, 54,39; H, 6,22; N, 8,07. C44H56N6O7S2 · 2 DMC · 0,3 octan etylu wymaga C, 54,39; H, 6,22; N, 8,07%
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,4 (2H, m), 8,7 (1H, m), 8,4-6,5 (15H, m), 5,4 (1H, m), 3,1-2,6 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, m), 1,1 (18H, m).
Przykład 93.5-(l S-(3,5-diaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek z przykładu 92 (30 mg, 0,36 mmol) potraktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml) i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość destylowano azeotropowo z toluenem (3x1 ml). Następnie rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml), pozostałe ciało stałe odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono z wytworzeniem związku tytułowego (21 mg).
Ή (d6-DMSO) δ 11,8 (1H, br s), 11,4 (2H, m), 8,7 (1H, m), 8,4-6,5 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,1-2,6 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 94. 5-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 81 poza tym, że w etapie b użyto bezwodnika indolo-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego. Po otwarciu bezwodnika powstałą mieszaninę regioizomerów rozdzielono metodą chromatografii (krzemionka, 5% metanolu i 95% dichlorometanu) i bardziej polarny regioizomer sprzęgano następnie z 1-adamantoanometyloaminą i odbezpieczono.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, t), 7,7 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład 95. 6-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-5-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 94 poza tym, że do następnych transformacji jako substratu użyto mniej polarnego regioizomeru po otwarciu bezwodnika.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, t), 7,9 (1H, s), 7,5-7,0 (6H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Przykład 96. 5-(lS-(3-trifluoroacetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
a. lS-(3-trifluoroacetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
181 782
Związek wytworzono w kilku etapach rozpoczynając od chlorku nitrobenzeno-3-sulfonylu. Przekształcono go w sulfonamid stosują amoniak w benzenie. Zastosowano bezwodnik trifluorooctowy do wprowadzenia grupy trifluoroacetylowej do sulfonamidu. Katalityczne uwodornienie zredukowało grupę nitrową do aminowej i tę substancję sprzężono z BOC-L-fenyloalaniną stosując metodę PyBrOP. Grupę BOC usunięto kwasem trifluorooctowym.
b. 5-(lS-(3,5-di-t-butyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap h poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej, a nie lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
1HNMR(d6-DMSO)511,5 (1,5H, m), 10,5-9,8 (1,5H, m), 8,5-7,0 (14H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 97. 5-(lS-(3- tetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 80 poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego, a nie bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6dikarboksylowego. Po otwarciu bezwodnika powstałą mieszaninę regioizomerów rozdzielono metodą chromatografii (krzemionka, 5% metanolu i 95% dichlorometanu) i bardziej polarny regioizomer sprzęgano następnie z 1-adamantanometyloaminą.
Związek wydzielono i zbadano jako sól amoniową.
Znaleziono: C, 64,58; H,6,51; N, 18,01. C37H41N9O3 1,5 H2O wymaga C, 64,71; H, 6,46; N, 18,35% »H NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,5 (1H, t), 7,9 (1H, d), 7,7 (2H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,2 (7H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Przykład 98. 6-(lS-(3-tetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 97 poza tym, że jako substratu do następnych przekształceń użyto mniej polarnego regioizomeru po otwarciu bezwodnika.
Znaleziono: C, 64,74; H, 6,46; N, 18,07. C37H4IN9O3 · 1,5 H2O wymaga C, 64,71; H, 6,46; N, 18,35%
Ή NMR (d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,4 (1H, t), 7,9 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,4-7,2 (7H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Przykład 99. 5-(lS-(3-trifluorometylosulfonyloaminofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 90 poza tym, że w etapie a użyto 3nitroaniliny zamiast 3,5-dinitroaniliny.
Znaleziono: C, 61,42; H, 5,58; N, 9,65. C37H38F3N5O5S wymaga C, 61,57; H,5,31; N, 9,70% *H NMR (d6-DMSO) δ 11,7 (1H, br s), 11,5 (1H, s), 10,1 i 10,0 (1H, 2 x s), 8,7 (1H, m), 8,5 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,9 i 7,8 (1H, 2 x s), 7,8 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,4 (6H, m), 7,2-7,0 (2H, m), 6,6 i 6,5 (1H, 2 x s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, m).
Przykład 100.5-(1 S-(3,5-dihydroksy-N-(metylo)aminokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 poza tym, że w etapie h użyto lS-(3,5-dibenzyloksy-N-(metylo)aminokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę zamiast lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i mieszaniny regioizomerów wytworzonych podczas tego etapu nie rozdzielano.
181 782 *HNMR(d6-DMSO)ó 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, s), 8,7 (1H, dd), 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, s), 7,9 i 7,7 (1H, 2 x s), 7,6-6,5 (9H, m), 6,5 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,5-2,7 (1 OH, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 101. 5-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 94 poza tym, że w etapie a użyto Lfenyloalaniny zamiast L-2-fluorofenyloalaniny i regioizomery rozdzielono bezpośrednio przed końcowym odbezpieczeniem metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 75% dichlorometanu 25% octanu etylu). Mniej polarny regioizomer przekształcono w związek z tego przykładu.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,0 (6H,m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 102. 6-(lS-(3,5-ditetrazolilofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 101 poza tym, że w związek tytułowy przekształcono bardziej polarny regioizomer wyizolowany po wydzieleniu regioizomerów.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,0 (6H, m), 6,6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 103. 5-(lS-(3,5-di-(cis-4-fenylo-3,5-dioksacykloheksanooksykarbonylo)fenyloetyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Produkt z przykładu 24 (100 mg, 0,15 mmol) i cis-4-fenylo-3,5-dioksacyk!oheksanol (54 mg, 0,3 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i dodano DCCI (69 mg, 0,3 mmol), a następnie DMAP. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i przesączono w celu usunięcia powstałego DCU. Odparowanie, chromatografia kolumnowa (krzemionka, 50% octanu etylu i 50% dichlorometanu), a następnie ucieranie z heksanem i etanolem dało związek tytułowy jako bezbarwne ciało stałe (36 mg).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,9 (2H, m), 8,8 (1H, d), 8,4 (2H, m), 7,8-6,5 (19H, m), 5,7 (2H, s), 5,0 (2H, s), 4,8 (1H, m), 4,3 (8H, q), 3,5-2,8 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4(6H, m).
Przykład 104. 5-(lS-(3,5-di-(5-indanoloksykarbonylo)fenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 103 poza tym, że użyto 5-indanolu zamiast cis-4-fenyl-3,5-dioksacykloheksanolu.
Znaleziono: C, 73,48; H, 6,22; N, 6,17. C56H54N4O7 wymaga C, 73,52; H, 6,19; N,6,12% JHNMR (d6-DMSO)Ó 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,0 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, t), 7,8 (1H, d), 7,7-6,5(15H,m),4,8(lH,m),3,6-2,8 (4H,m),2,5(12H,m), l,8(3H,s),l,5(6H,q),l,4(6H,m).
Przykład 105. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lometyloaminokarbonylo)indol
a. Kwas 5-(l S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)indo!o-6-karboksylowy
Bezwodnik kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego (1,87 g, 10,0 mmol) i 1S- (3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonyIo)-2-fenyloetyloaminę (4,96 g, 9,8 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (100 ml), mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 0 minut. Po ochłodzeniu powstało żółte krystaliczne ciało stałe, które odsączono, przemyto acetonitrylem i osuszono z wytworzeniem związku tytułowego (3,25 g). Był to głównie regioizomer wskazany w tytule. Odparowanie cieczy macierzystej dało głównie drugi regioizomer. Nie używano go dalej w tym przykładzie.
181 782
b. 5-( 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 etap b poza tym, że użyto produktu z etapu a powyżej zamiast produktu z przykładu 76 etap a, i l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo metyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy.
c. 5-( 1 S-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 - azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometyloaminokarbonylo)indol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap i poza tym, że jako substratu użyto diestru benzylowego wytworzonego w etapie b powyżej zamiast produktu z przykładu 24 etap h.
‘HNMR^-DMSOjó 11,5 (1H, s), 10,1 (1H, 2 x s), 8,7 (4H,m), 8,2 (lH,m), 7,7-6,5 (9H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,7 (10H, m), 2,4-1,5 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,61; H, 6,70; N, 9,40. C42H52N6O12 wymaga C, 55,74; H, 6,68; N, 9,29%
Przykład 106. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(4-hydroksycykloheksanometyloaminokarbonylo)indol, izomer 1 (nieznane położenie cis lub trans grupy hydroksylowej względem metyloaminokarbonylowej)
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 105 poza tym, że w etapie b użyto 4benzyloksycykloheksanometyloaminy zamiast l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometyloaminy, a izomery cis i trans rozdzielono, ale nie przypisano na koniec etapu b; w tym przykładzie użyto mniej polarnego izomeru.
!HNMR(dć-DMSO)ó 10,3 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5-7,2 (7H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,7-2,7 (5H, m), 1,5 i 1,4 (9H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 53,29; H, 7,02; N, 8,12. C48H68N6O18-3,1 H2O wymaga C, 52,93; H, 7,03; N,7,71%
Przykład 107. 5-(lŚ-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(4-hydroksycykloheksanometyloaminokarbonylo)indol, izomer 2 (nieznane położenie cis lub trans grupy hydroksylowej względem metyloaminokarbonylowej)
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 106 poza tym, że bardziej polarnego izomeru wydzielonego w etapie b użyto jako substratu w etapie c zamiast mniej polarnego.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 10,2 (1H, s), 8,7 (3H, m), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,2 (7H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-3,0 (5H, m), 1,7-1,0 (9H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 51,93; H, 6,87; N, 8,01. C48Hń8NfiOI8-4,8 H,0 wymaga C, 52,28; H, 7,08; N, 7,67%
Przykład 108. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-2-metylobenzimidazol
a. Bezwodnik kwasu 2-metylobenzimidazolo-5,6-dikarboksylowego
Związek wytworzono w kilku etapach z 3,4-dimetoksykarbonyloacetanilidu przez nitrowanie dymiącym kwasem azotowym, a następnie działanie kwasem siarkowym w celu selektywnego usunięcia grupy acetylowej. Katalityczne uwodornienie, a następnie działanie gorącym kwasem octowym dało szkielet benzimidazolowy. Zmydlanie, a następnie tworzenie bezwodnika przez ogrzewanie dikwasu dało związek tytułowy.
b. Kwas 5-(l S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-2-metylobenzimidazolo-6-karboksylowy
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 105 etap a poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu a powyżej zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego. Wydzielony przesącz był czystym kwasem karboksylowym.
c. 5-( 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-2-metylobenzimidazol
181 782
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 105 etap b poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu b powyżej zamiast produktu z przykładu 105 etap a.
d. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)-2-metylobenzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 105 etap c poza tym, że jako substratu użyto produktu z etapu c powyżej zamiast produktu z przykładu 105 etap b.
’HNMR(d6-DMSO)510,2 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, br s), 7,4 (SH, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 2,5 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,75; H, 7,05; N, 8,62. CS2H73N7O17-3 H2O wymaga C, 55,65; H, 7,10; N, 8,74%
Przykład 109. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-4-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol, regioizomer 1 (przy- pisanie regioizomeru niepewne)
a. Bezwodnik kwasu benzimidazolo-4,5-dikarboksylowego
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 108 etap a poza tym, że użyto 3,4dimetyloksykarbonylo-2-nitroaniliny zamiast 3,4-dimetoksykarbonylo-6-nitroaniliny i kwasu mrówkowego zamiast kwasu octowego podczas tworzenia drugiego pierścienia. 3,4-dimetoksykarbonylo-2-nitroanilinę wydzielono jako uboczny produkt podczas uwodornienia opisanego w przykładzie 108 etap a.
b. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-4-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak opisano w przykładzie 108 etapy a do d poza tym, że w etapie b użyto bezwodnika kwasu benzimidazolo-4,5-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6-dikarboksylowego. Dwa regioizomery powstałe podczas tych reakcji rozdzielono na koniec etapu c metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5% metanolu i 95% dichlorometanu), wyodrębniając mniej polarny regioizomer i określając go jako związek z tego przykładu.
1HNMR(d6-DMSO)513,0 (1H, br s), 10,5 (2H, m), 8,6 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,9-7,1 (7H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-3,0 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,29; H, 6,98; N, 8,93. C51H71N7O17-3 H2O wymaga C, 55,28; H, 7,00; N, 8,85%
Przykład 110. 4-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-5-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol, regioizomer 2 (przypisanie regioizomeru niepewne)
Substancję wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 109 poza tym, że bardziej polarny regioizomer wydzielony po etapie chromatografii użyto w etapie końcowego odbezpieczania.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,7 i 9,5 (1H, 2 x s), 8,6 (4H, m), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, br s), 7,4 (1H, m), 7,3 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,22; H, 7,00; N, 9,03. C51H71N7O17-2 H2O wymaga C, 56,18; H, 6,93; N, 8,99%
Przykład 111. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)-2- n-butylobenzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 108 poza tym, że w etapie a użyto kwasu n-pentanowego zamiast kwasu octowego.
'HNMR(d6-DMSO)b 13,0 (3H, m), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,8 (lH,br s), (7,3 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,7 (6H,m), 1,8-1,3 (19H, m), 0,9 (3H, t).
181 782
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 57,39; H, 7,62; N, 8,59. C55H79N7O17 -2 H2O wymaga C, 57,63; H, 7,30; N, 8,55%
Przykład 112. 2-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-3-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-5-aminonaftalen, regioizomer 1 (regiochemia nie przypisana)
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etapy g do i poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika kwasu 5-nitronaftaleno-2,3-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego. Mniej polarny regioizomer wydzielony w przedostatnim etapie zastosowano do wytwarzania związku z tego przykładu. Końcowe odbezpieczenie służyło także do redukcji grupy nitrowej.
^NMR (d6-DMSO) δ 13,5 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,2 (1H, d), 8,06,8 (10H, m), 5,7 (2H, br s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9-1,5 (15H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 56,90; H,7,14; N, 7,42. C54H74N7O17 · 3 H2O wymaga C, 56,94; H, 7,14; N, 7,38%
Przykład 113. 3-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-2-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)-5-aminonaftalen, regioizomer 2 (przeciwna regiochemia niż w przykładzie 112)
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 112 poza tym, że bardziej polarny regioizomer wykorzystano w końcowym etapie.
’Η NMR (d6-DMSO) δ 13,5 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, m), 8,2-6,8 (10H, m), 5,9 (2H, br s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,8-1,5 (15H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 51,21; H, 7,26; N, 6,76. · 10 H2O wymaga C, 51,51; H, 7,52; N, 6,67%
Przykład 114. 5-(l S-(3,5-diaminokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(3,5-diaminokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i nie było konieczne końcowe odbezpieczenie.
Znaleziono: C, 54,67; H, 5,72; N, 12,58. C37H39N7O5-2,2 CH2C12· 1,8 DMF wymaga C, 54,65; H, 5,76; N, 12,78% *H NMR (d6-DMSO) δ 12,8 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (2H, m), 8,1-7,9 (5H, m), 7,4-7,1 (8H, m), 4,8 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,8 (3H, s), 1,4 (6H, m), 1,3 (6H, m).
Przykład 115. 5-(lS-(3,5-dihydroksyiminometylenofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto 1 S-(3,5-dihydroksyiminometylenofenyloaminokarbonylo)-2-fenyIoetyloaminy zamiast 1S(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i nie było konieczne końcowe odbezpieczenie.
Znaleziono: C, 63,18; H, 6,18; N, 14,01. C37H39N7O5 · 2,3 H2O wymaga C, 63,25; H, 6,25; N, 13,95% ^NMR^-DMSOjÓ 12,8 (1H, br s), 11,3 (2H, s), 10,0 (1H, m), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,1 (4H, m), 7,9 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,3 (5H, m), 7,2 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,1-2,8 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Przykład 116. 5-(l S-(3,5-dihydroksymetylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
a. Pochodna diacetoksywęglanowa 5-(IS-(3,5-dihydroksymetylofenyloaminokarbonylo) -2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazolu.
181 782
Związek wytworzono zasadniczo j ak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto diac etoksywęglanowej pochodnej 1 S-(3,5-dihydroksymetylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo) -2-fenyloetylo aminy.
b. 5-( 1 S-(3,5-dihydroksymetylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Produkt z etapu a powyżej (1,91 g, 2,5 mmol) rozpuszczono w metanolu (210 ml) i potraktowano 1% roztworem węglanu potasu w wodzie (105 ml). Po mieszaniu przez noc metanol odparowano i powstałe ciało stałe ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono, przesączono i odparowano otrzymując związek tytułowy.
Znaleziono: C, 69,69; H, 6,61; N, 11,19. C37H41N5O8 wymaga C, 69,90; H, 6,50; N, 11,02% 'HNMR(d6-DMSO)ó 12,8 (1H, br s), 9,8 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, s), 5,2 (2H, t), 4,7 (1H, m), 4,5 (4H, d), 3,3 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 117. 5-(lS-(3,5-wodorokarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek z przykładu 116 utleniono działaniem chlorku oksalilu w DMSO i trietyloaminy stosując dichlorometan jako rozpuszczalnik, zgodnie z protokołem Swema utleniania z wydajnością 45%.
Znaleziono: C, 67,23; H, 6,08; N, 10,41. C37H37N5O5 · 1,7 H2O wymaga C, 67,13; H,6,15; N, 10,58% łHNMR(d6-DMSO)512,8(lH,brs), 10,3(lH,s), 10,1 (2H,s), 8,9(lH,d),8,7(2H,s),8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,4 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,3 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,0 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Przykład 118. 5-(lS-(3,5-di-t-butylokarbonyloksymetyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo) benzofuran, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6 (przykład pomocniczy, związek nie objęty zakresem zastrzeżeń)
a. 3,4-dimetoksykarbonylo-2-j odofenol
Diester metylowy kwasu 4-hydroksyftalowego (4,20 g, 20 mmol), rozpuszczono w kwasem trifluorooctowym (15 g, 100 mmol) i ochłodzono do 0°C. Dodano porcjami N-jodosukcynimid (4,5 g, 20 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu z wodą i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 5% roztworem wodorosiarczynu sodu i solanką, po czym osuszono, przesączono i odparowano, z wytworzeniem związku tytułowego, 4,51 g.
b. 5,6-Dimetoksykarbonylo-2-trimetylosililobenzofuran
Produkt z etapu a (4,5 g, 13,4 mmol) i TMSacetylene (1,71 g, 17,4 mmol) w trietyloaminie (50 ml) i dioksanie (80 ml) odgazowano argonem przez 15 minut. Dodano jodku miedzi I (152 mg, 0,8 mmol), a następnie dichlorku bistrifenylofosfinopalladu (564 mg, 0,8 mmol). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze 60°C przez noc w atmosferze argonu. Rozpuszczalniki odparowano i powstały olej rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto kolejno 10% roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano i przepuszczono przez krótką kolumnę z krzemionką z wytworzeniem związku tytułowego.
c. Bezwodnik kwasu benzofurano-5,6-dikarboksylowego
Związek wytworzono z produktu z etapu b w kilku etapach działaniem kompleksu fluorowodór/pirydyna w celu usunięcia grupy krzemowej, a następnie zmydlaniem w celu utworzenia dikwasu. Pierścień bezwodnika powstał w czasie ogrzewania dikwasu do około 100°C.
d. Kwas 6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzoftirano-5-karboksylowy, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap g poza tym, że jako substratu użyto bezwodnika kwasu benzofuran-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego.
181 782
e. 5-( 1 S-(3,5-di-t-butylokarbonyloksymetyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzofuran, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 24 etap h poza tym, że użyto kwasu 6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzofurano-5-karboksylowego zamiast kwasu 6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)indolo-5-karboksylowego i lS-(3,5-di-t- butylokarbonyloksymetyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast lS-(3,5- dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. Nie próbowano oddzielać regioizomerów na tym etapie.
!HNMR(dć-DMSO)610,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,2 (2H, m), 7,9 (1H, 2 x s), 7,3 (5H, m), 7,1 (2H, m), 6,0 (4H, s), 4,7 (1H, m), 3,4 (2H, m), 2,9 (2H, m), 1,41,3 (15H, m), 1,2 (18H, s).
Przykład 119.5-(1 S-(2-chloro-5-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbony lo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 25 poza tym, że w etapie d użyto lS-(2-chloro-5-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(2-chloro-5benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-fenyloalaniny z 2-chloro-5-benzyloksykarbonyloaniliną stosując PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
‘HNMR (d6-DMSO)513,2 (1H, br s), 12,8 (1H, br s), 10,0 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,4 (2H, s), 8,2 (1H, s), 8,0-7,6 (3H, m), 7,4-7,1 (6H, m), 4,8 (1H, m), 3,4 (1H, m), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 58,33; H, 6,49; N, 9,09. C43HS3N6O10 · 2,3 H2O wymaga C, 58,01; H,6,51; N,9,44%
Przykład 120. 5-(lS-(3-trifluoroacetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 96 poza tym, że w etapie b użyto produktu z przykładu 25 etap c zamiast produktu z przykładu 24 etap g.
Znaleziono: C, 55,01; H, 5,27; N, 10,33. C37H37N6O6S -2,3 H2O . wymaga C, 58,01; H,6,51; N, 9,44% 1HNMR(d6-DMSO)510,l (lH,s),8,9(lH,d), 8,5 (5H,m), 8,0-7,0 (1 OH, m), 4,8 (lH,m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 121. 5-(3S-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-l,2,3,4-tętrahydroizochinolino-2-karbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że jako substratu użyto 3S-(3,5-dibenzyloksyfenyloaminokarbonylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny zamiast 1 S-(3benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy w etapie a. 3S- (3,5-dibenzyloksyfenyloaminokarbonylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinę wytworzono przez sprzęganie BOC-3S-karboksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i 3,5-dibenzyloksykarbo- nyloaniliny w obecności PyBrOP, następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (dć-DMSO)613,0 (3H, br s), 11,5 and 10,0 (1H, 2 x s), 9,0-7,0 (11H, m), 5,4 (1H, m), 4,8-4,2 (2H, m), 3,5-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 55,51; H, 6,89; N, 8,80. C52H71N7OI7· 3,2 H2O wymaga C, 55,58; H, 6,94; N, 8,73%
Przykład 122. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(2-naftalenometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3-ben
181 782 zyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy i w etapie b użyto 2-naftalenometyloaminy zamiast 1-adamantanometyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO)812,9 (1H, br s), 10,1 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, m), 7,7 (4H, m), 7,4 (8H, m), 4,8 (3H, m), 3,0 (2H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 54,92; H, 6,35; N, 8,95. C51H63N7O17 -3,7 H2O wymaga C, 55,06; H, 6,38; N,8,81%
Przykład 123. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-3-fluorofenyloalaniny i 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
^NMR (d6-DMSO)613,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 124. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-fluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-fluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-4-fluorofenyloalaniny i 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H,q), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 125. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-trifluorometylofenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-trifluorometylofenylo)etyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1S(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-trifluorometylofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-2-trifluorometylofenyloalaniny i 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO)ó 13,0 (3H, brs), 10,2 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (lH,t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (4H, m), 7,2 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,8-3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, φ, 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 52,67; H, 6,57; N, 8,25. C52H70F3N7O17-3,5 H2O wymaga C, 52,70; H, 6,55; N, 8,27%
Przykład 126. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
a. 5-(lS-(3,5-dialliloksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 etapy a i b poza tym, że w etapie a użyto 1 S-(3,5-dialliloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dialliloksy
181 782 karbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-4-jodofenyloalaniny i 3,5-dialliloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
b. 5-( 1 S-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenyloetyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbony lo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 118 etap b, ale stosując jako substrat produkt z etapu a powyżej zamiast 5-(lS-(3,5-dialliloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzofuran. Związek wydzielono i zanalizowano jako sól bis-dietylaminową.
1HNMR(d6-DMSO)ó 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,4 (4H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,2 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Przykład 127. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-chlorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 126 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dialliloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-chlorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3,5-dialliloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(4-jodofenylo)etyloaminy. 1 S-(3,5-dialliloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-chlorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-2-chlorofenyloalaniny i 3,5-dialliloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Związek tytułowy wydzielono i zanalizowano jako sól bis-dietylaminową.
Znaleziono: C, 62,21; H, 7,05; N, 11,22. C45H5gN7O17 · 1,5 H2O wymaga C, 62,02; H, 7,06; N, 11,25% ^NMR^-DMSOjÓ 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,5-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Przykład 128. (±)-5-(l-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto (±)-l-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminy zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. (±)-l-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-pentafluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m),3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6 H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 50,83; H, 6,04; N, 8,17. C51HĆ6F5N7O17 -3,3 H2O wymaga C, 50,87; H, 6,08; N, 8,14%
Przykład 129. 5-(lS-(3-acetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
a. lS-(3-acetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloamina
Związek wytworzono jak w przykładzie 96 etap a poza tym, że do acylowania sulfonamidu użyto bezwodnika octowego zamiast bezwodnika trifluorooctowego.
b. 5-( 1 S-(3-acetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 120 poza tym, że jako substratu w etapie b użyto produktu z etapu a powyżej zamiast lS-(3-trifluoroacetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
,HNMR(d6-DMSO)512,1 (lH,brs), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (3H, m), 8,0-7,2 (10H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
181 782
Przykład 130. 5-(lS-(3-acetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 96 poza tym, że w etapie b użyto 1 S-(3-acetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3trifluoroacetyloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,1 (1H, br s), 11,5 (1H, s), 10,3 (1H, 2 x s), 8,8 (1H, 2 x d), 8,7-7,2 (13H, m), 6,6 i 6,5 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,8 (4H, m), 1,9 (6H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 131. 5-( 1S-(3-benzoiloaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 129 poza tym, że jako środka acylującego podczas etapu a użyto chlorku benzoilu zamiast bezwodnika octowego.
Ή NMR (d6-DMSO)ó 12,8 (1H, br s), 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (3H, m), 8,3-7,2 (16H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,9 (3H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, m).
Przykład 132. 5-(lS-(2-metoksy-5-karboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(2-metoksy-5-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(2-metoksy-5-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOCL-fenyloalaniny i 2-metoksy-5-benzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,7 (2H, br s), 9,4 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,7 (2H, m), 7,3 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,9 (3H, s), 3,4-2,8 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Znaleziono: C, 59,15; H, 7,00; N, 9,41. C^H^On-2,75 H2O wymaga C, 59,08; H, 6,93; N, 9,40%
Przykład 133. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(2-naftalenometyloaminokarbonylo)indol, mieszanina regioizomerów w pozycjach 5 i 6.
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 122 poza tym, że w etapie a użyto bezwodnika kwasu indolo-5,6-dikarboksylowego zamiast bezwodnika kwasu benzimidazolo-5,6dikarboksylo wego.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,6 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 9,3 (1H, t), 8,8 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,4 (2H, s), 8,1 (1H, s), 7,8 (4H, m), 7,6-7,2 (11H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (1H, dd).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 134. (±)-5-( 1 -(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto (±)-l-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. (±)-1-(3,5dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-2,6-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
'HNMR(d6-DMSO)ó 13,3 (2H, br s), 12,9 (lH,br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
181 782
Przykład 135. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 R-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-D-2-fluorofenyloalaniny i 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
^NMR^-DMSOjó 13,0 (3H,br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 136. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-2,4-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowanem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H,m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m),4,8 (lH,m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 137. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminę zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 R-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,4-difluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-D-2,4-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloanilinąz zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 138. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 S-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminę · wytworzono przez sprzęganie BOC-L-2,6-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
’HNMR (d6-DMSO)Ó 13,3 (2H, br s), 12,9 (1H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (lH,m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 139. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenyloetyloaminokarbon ylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminy
181 782 zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. 1 R-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(2,6-difluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-D-2,6-difluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
^NMR^-DMSOjÓ 13,3 (2H, brs), 12,9 (lH,br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 2,9 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 140. 5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafIuorofenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. lS-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-L-pentafluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloanilinąz zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
'HNMR (d6-DMSO)513,0 (2H, brs), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 141. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto 1 R-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminy zamiast 1 S-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-pentafluorofenyloetyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-pentafluorofenyloalaniny z 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliną z zastosowaniem PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
*H NMR (dć-DMSO) δ 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Przykład 142. 5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(3:fhiorofenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol
Związek wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 76 poza tym, że w etapie a użyto lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminę zamiast lS-(3-benzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminy. lR-(3,5-dibenzyloksykarbonylofenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminę wytworzono przez sprzęganie BOC-D-3-fluorofenyloalaniny i 3,5-dibenzyloksykarbonyloaniliny w obecności PyBrOP, a następnie działanie kwasem trifluorooctowym.
Ή NMR (d6-DMSO)5 13,0 (3H, brs), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,62,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
Związek zanalizowano i zbadano następnie jako sól di-N-metylo-D-glukaminową.
Związki z przykładów zbadano na wiązanie z receptorem CCKB w błonach korowych myszy metodą testu wiązania radioligandu w następujący sposób.
Całe mózgi samców myszy (CDI 2225 g; Charles River) usunięto i umieszczono w ochłodzonym lodem buforze (pH 7,2 w temperaturze 21±3°) o następującym składzie (mM): 10 HEPES, 130 NaCl, 4,7 KC1, 5 MgCl2, 1 EDTA, zawierającym 0,25 g/Ί bacytracyny. Korę wyprę- parowano, zważono i homogenizowano w 40 ml ochłodzonego lodem buforu stosując homogenizator typu „Teflon w szkle”. Homogenizat odwirowano z przyspieszeniem 39800 g w ciągu 20 minut w temperaturze 4°, supematant odrzucono i bryłkę umieszczono w zawiesinie homogenizując jąw
181 782 świeżym buforze. Homogenizat odwirowano ponownie (39800 g: 20 minut w temperaturze 4°) i końcowąbryłkę umieszczono w zawiesinie w buforze HEPES z wytworzeniem stężenia tkanki 2 mg/ml (całkowita masa na mokro).
Błony (400 ml) inkubowano przez 150 minut w temperaturze 21±3° w końcowej objętości 0,5 ml z buforem HEPES zawierającym [125I]CCK8S (0,05 ml; 200 pM NEN 2200 Ci/mmol) i związek współzawodniczący. Łączne i niespecyficzne wiązanie [l25I]CCK8S zdefiniowano stosując odpowiednio 0,05 ml buforu i 0,05 ml 10 mM L365260. Test zakończono szybkim przesączeniem przez nasączone filtry Whatman GF/B stosując zbieracz komórek Brandell. Filtry przemyto (3x3 ml) lodowatym 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 w temperaturze 4°C) i określono związaną radioaktywność zliczając w liczniku gamma (1 minuta).
Wyniki testów CCKB podaj e tabela 1.
Tabela 1
Przykład CCKepK Przykład CCKBpK, Przykład CCKBpKi
1 2 1 2 1 2
1 5,5 30 7,6 54 7,0
2 5,5 _____31___ _____ 7,9__ 55 __6^5__
3 6,4 32 8,4 56 6,9
4 5,5 33 5,6 57 7,8
5 6,0 34 8,1 58 8,4
6 6,0 35 7,2 59 7,8
7 5,8 36 9,4 60 8,5
8 5,3 37 8,4 61 7,2
9 6,6 38 7,5 62 7,3
10 5,8 39 6,4 63 5,8
11 5,9 40 6,8 64 6,3
12 5,9 41 7,8 65 5,9
13 5,7 42 7,8 66 6,5
14 6,0 43 5,8 67 8,1
15 7,9 44 8,7 68 6,4
16 5,6 45 7,1 69 6,0
19 5,7 46 6,7 70 6,3
20 5,0 47 6,8 71 7,6
22 5,9 48 6,2 72 7,8
24 8,9 49 5,6 73 6,2
26 7,9 50 6,6 74 6,6
27 8,5 51 8,1 75 7,3
28 8,5 52 8,1 76 7,7
29 8,1 53 8,2 77 8,4
181 782 cd. tabeli 1
1 2 1 2 1 2
78 6,1 96 8,4 114 6,1
79 7,0 97 7,9 115 6,7
80 7,8 98 7,4 116 6,2
81 8,6 99 7,4 117 6,2
82 8,3 100 7,0 119 7,6
83 7,5 101 8,9 120 8,2
84 9,1 102 8,3 121 6,7
85 8,3 103 5,7 122 7,6
86 6,2 104 5,9 123 8,4
87 8,2 105 5,9 124 8,4
88 7,4 106 6,7 126 7,6
89 6,5 107 6,4 127 8,3
90 8,1 108 5,8 128 8,9
91 6,7 109 8,1 129 7,7
92 5,9 110 6,9 130 8,1
93 6,3 111 6,0 131 7,8
94 9,1 112 7,6
95 8,4 113 8,5
Związki z przykładów zbadano także na aktywność antagonistyczną gastryny teście na żołądku niedojrzałego szczura w następujący sposób.
Przełyk niedojrzałego szczura (3350 g, około 21 dniowe) podwiązano na poziomie sercowego zwieracza i kaniulowano zwieracz dwunastnicy. Żołądek wycięto i przepłukano około 1 ml niebuforowanego roztworu solanki fizjologicznej. Dno przedziurawiono i kaniulowano. Przepłukano żołądek jeszcze 45 ml niebuforowanego roztworu dla upewnienia się, że preparat nie przecieka. Żołądek zanurzono w łaźni do narządów z płaszczem, zawierającej 40 ml buforowanego roztworu, zawierającego 3 χ 108 M 5-metylofurmetydu, trzymano w temperaturze 37°C i nagazowano intensywnie 95% O2/5% CO2. Żołądek perfundowano w sposób ciągły z natężeniem 1 ml/min/ niebuforowanym roztworem nasyconym 100% O2, a perfuzat przepływał przez elektrodę pH z wewnętrznym odniesieniem umieszczoną 12 cm powyżej żołądka.
Po 120 minutach stabilizacji dodano leki bezpośrednio do surowiczego roztworu w łaźni do narządów i po dalszych 60 minutach rozpoczęto krzywe odpowiedzi na kumulatywną dawkę pentagastryny. Zmiany w wydzielaniu kwasu obserwowano i krzywe zanalizowano według Blacka i in., Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 581.
Wyniki testów gastrynowych podaje tabela 2.
181 782
Tabela 2
Przykład pK® gastryny Przykład pK® gastryny Przykład 1 ' pK® gastryny
1 5,8 44 8,7 83 7,7
2 6,0 46 7,1 84 9,6
3 6,7 47 8,3 85 8,6
4 6,3 48 7,0 86 6,8
5 6,8 50 6,9 87 8,0
7 <5,4 51 7,9 88 8,0
8 5,9 52 8,1 89 6,8
9 6,3 53 8,3 90 7,7
10 6,5 54 7,1 92 5,9
11 6,6 55 7,5 97 7,5
12 5,9 56 7,5 100 7,8
13 6,4 57 8,1 101 8,6
14 6,5 58 8,7 102 8,5
15 8,2 59 8,2 105 6,1
16 6,2 60 9,1 106 6,9
21 5,3 62 8,2 107 6,9
23 7,4 64 6,8 109 8,2
24 9,5 66 7,1 110 7,2
26 9,3 67 7,8 112 8,2
27 9,2 68 7,0 113 9,0
28 9,7 69 6,3 115 6,7
29 9,2 70 7,2 119 7,5
30 9,1 71 9,0 120 8,6
31 8,9 72 7,7 123 9,7
32 9,1 73 6,9 124 9,0
33 7,7 74 7,0 125 8,1
34 8,7 75 8,6 126 8,8
35 8,7 76 7,0 127 8,9
37 ‘ 8,4 77 8,2 128 9,5
38 7,1 78 6,9 129 7,8
39 6,8 79 6,9 131 7,1
40 7,3 80 7,2
42 9,3 82 8,9
Związki z przykładów zbadano w teście wiązania CCKA w następujący sposób.
Trzustki usunięte samcom świnek morskich (200300 g; Dunkin Hartley) umieszczono w lodowatym buforze HEPES (pH 7,2 w temperaturze 21±3°). Trzustki homogenizowano w 40 ml lodowatego buforu HEPES stosując politron (Brinkmann, PT 10, ustawienie 10) 4 x 1 sekunda. Homogenizat odwirowano z przyspieszeniem 39800 g przez 15 minut w temperaturze 4°C. Su
181 782 pematant odrzucono i bryłkę umieszczono w zawiesinie stosując homogenizator typu „Teflon w szkle” w 20 objętościach świeżego buforu i odwirowano jak powyżej.
Końcowąbryłkę umieszczono w zawiesinie stosując homogenizator typu „Teflon w szkle” do stężenia tkanki 1 mg/ml (całkowita masa na mokro).
Błony (400 μΐ, zawierające 0,375 μΜ PD 134308) tnkubowano przez 150 minut w temperaturze 21±3° w końcowej objętości 0,5 ml z buforem HEPES, zawierającym [125I]CCK8(S) (50 pl; 200 pM) i związek współzawodniczący. Łączne i niespecyficzne wiązanie [125I]CCK8(S) zdefiniowano stosując odpowiednio 50 μΐ buforu i 50 pl 100 nM L364718. Test zakończono szybkim przesączeniem przez nasączone filtry Whatman GF/B stosując zbieracz komórek Brandell. Filtry przemyto (3x3 ml) lodowatym 50 mM TrisHCl (pH 7,4 w temperaturze 4°C) i określono związaną radioaktywność zliczając w liczniku gamma (1 minuta).
Wyniki testów podaj e tabela 3.
Tabela 3
Przykład CCKApK Przykład CCKapK. Przykład CCKApK,
1 2 1 2 I 2
1 5,1 36 5,5 67 5,1
2 4,9 37 5,6 68 5,3
3 5,5 39 4,9 69 5,6
4 5,4 40 6,3 70 5,2
5 5,2 41 5,7 71 5,3
6 5,6 42 5,5 72 6,1
7 5,8 44 5,6 73 <5,0
8 6,0 45 6,1 74 <5,0
15 6,1 46 5,1 75 5,3
16 5,5 47 5,2 76 6,0
17 4,8 48 5,5 77 6,1
18 6,3 49 5,6 78 5,5
19 5,3 50 6,1 79 5,7
20 5,0 51 6,1 80 6,4
21 5,2 52 5,9 81 6,2
22 5,4 53 5,8 82 5,5__
24 5,7 55 5,0 83 5,0
26 5,5 56 5,1 84 5,5
27 5,6 57 5,6 85 5,6
28 5,4 58 5,2 86 5,1
29 5,4 59 5,4 87 5,3
30 5,2 63 5,0 88 5,3
31 5,5 64 5,7 89 4,9
33 5,2 65 5,9 90 5,6
34 6,1 66 5,1 91 5,0
181 782 cd. tabeli 3
1 2 1 2 1 2
92 5,8 106 <5,0 119 5,9
93 5,7 107 <5,0 120 5,7.
94 6,3 108 <5,0 121 5,2
95 6,7 109 <5,0 122 5,4
96 5,4 110 5,2 123 5,3
97 6,4 111 5,5 124 5,4
98 6,6 112 5,6 125 5,1
99 5,9 113 5,6 126 6,1
100 5,2 114 5,8 127 5,1
101 6,5 115 6,3 128 <5,0
102 6,8 116 5,6
105 <5,0 117 6,0
181 782
WZÓR 5
181 782
WZÓR 6 (CH2)g-C—NH—CH—CO2H
R11
WZÓR 7
R11 O
I II —NH—CH-C—R12
WZÓR 8
181 782
WZÓR 9
R5
NH—C H-C-NH— (CH2)n-C ĄH O
WZÓR 10
WZÓR 11
181 782
Β Ο
WZÓR12
WZÓR 13
Η
WZÓR 14
WZÓR 15
^COOH Β
--Υ
WZÓR 17
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki o strukturze przedstawionej wzorem 1, wzorem 2, wzorem 3 lub wzorem 4, w których:
    W i X zastępują atomy wodoru na sąsiednich atomach węgla i oznaczajągrupy karbonylowe; m ma wartość od 0 do 2;
    R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową CrC4, grupę alkanoiloksylową CrC4, chlor, grupę aminową grupę nitrową grupę fenylową lub grupę fenylosulfonylową
    Y oznacza grupę o wzorze R3-Ń(R4)- lub R3-O-, w których R3 i R3’ oznaczają H lub alkil CrC6, ewentualnie podstawiony grupą wybranąz C4-Cgcykloalkilu, ewentualnie podstawionego grupą OH, adamantylu, naftylu i azabicyklooktylu;
    R4 oznacza H, Cp^-alkil, karboksymetyl lub estryfikowany karboksymetyl, pod warunkiem, że Y nie zawiera grupy -O-O-;
    Z oznacza:
    i) grupę o wzorze 5, w którym:
    n = 0 do 5, p = 0 do 3, q = 0 lub 1,
    R4 ma znaczenie podane powyżej,
    R5 oznacza H, CrC3-alkil, który może być ewentualnie podstawiony przez imidazolil lub fenyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez do pięciu podstawników wybranych z fluorowca, OH, NH2 i CF3,
    Rć oznacza H lub NH2,
    R7, R8 i R9 są wybrane z grupy składającej się z H, grupy karboksylowej, grupy CrC6-alkoksykarbonylowej, grupy CrC3-alkoksylowej, grupy C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkoksykarbonylowej, grupy hydroksyaminokarbonylowej, grupy C1-C3-alkoksyaminokarbonylowej, grupy aminowej, fluorowca, grupy tetrazolilowej, grupy CrC3-alkilowej, grupy CrC6alkilosulfonyloaminowej, grupy trifluorometylosulfonyloaminowej, grupy trifluorometylokarbonyloaminowej, grupy aminosulfonylowej, grupy trifluorometylokarbonyloaminosulfonylowej, grupy hydroksylowej, grupy fenylodioksanyloksykarbonylowej, grupy indanyloksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy hydroksyiminometylenowej, grupy hydroksy-C]-C3-alkilowej, grupy formylowej, grupy C1-C3-alkanoiloaminosulfonylowej i grupy benzoiloaminosulfonylowej;
    ii) grupę o wzorze 6, wktórym R10 oznacza grupę karboksylową grupę CrC3-alkoksyaminokarbonylowąlub grupę o wzorze 7, w którym g = 0 lub 1, a R11 oznacza H lub grupę C1-C3-alkilową iii) OH, iv) grupę o wzorze 8, w którym R11 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, R12 oznacza OH, grupę C]-C3-alkoksylowąlub grupę o wzorze 9, w którym R12 ma znaczenie podane powyżej, lub
    v) grupę o wzorze 10, w którym R5 i n mają znaczenia podane powyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem 11, w którym R1 oznacza H lub CrC3-alkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym m = 0.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących związków:
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(3-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5 -(1 R-(3,5 -dikarboksy feny loaminokarbony lo)-2-(3 -fluorofenylo)etyloaminokarbony lo) -6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    181 782
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(cykloheptanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5-(lS-(3-benzoilaminosulfonylofenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol, i
    5-(lS-(3-benzoilaminosulfbnylofenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących związków:
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)indol,
    5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)indol,
    5-( 1 R-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbony lo)indol,
    5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)indol,
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-fenyloetyloaminokarbonylo)-6-(ladamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5-(lR-(3,5-dikarboksyfenylóaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbony lo)benzimidazol,
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(2-fluorofenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5-(lR-(3,5-dikarboksyfenyloaminokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-(l-adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol,
    5-(lS-(3,5-dikarboksyfenyloammokarbonylo)-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminokarbonylo)-6-( 1 -adamantanometyloaminokarbonylo)benzimidazol.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych związków o strukturze przedstawionej wzorem 1, wzorem 2, wzorem 3 lub wzorem 4, w których:
    W i X zastępująatomy wodoru na sąsiednich atomach węgla i oznaczajągrupy karbonylowe; m ma wartość od 0 do 2;
    R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C]-C4, grupę alkanoiloksylową CrC4, chlor, grupę aminową grupę nitrową grupę fenylową lub grupę fenylosulfonylową
    Y oznacza grupę o wzorze R3-N(R4)- lub R3-O-, w których R3 i R3' oznaczająH lub alkil CrC6, ewentualnie podstawiony grupą wybraną z C4-C8cykloalkilu, ewentualnie podstawionego grupą OH, adamantylu, naftylu i azabicyklooktylu;
    R4 oznacza H, CrC3-alkil, karboksymetyl lub estryfikowany karboksymetyl, pod warunkiem, że Y nie zawiera grupy -O-O-;
    Z oznacza grupę OH, znamienny tym, że związek o wzorze HY, w którym Y ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym X oznacza grupę karbonylowąa B oznacza strukturę przedstawioną wzorem 13, wzorem 14, wzorem 15 lub wzorem 16, w których symbole mają znaczenia takie jak podano odpowiednio dla wzorów 1,2,3 i 4, z wytworzeniem związku o wzorze 17, który ewentualnie poddaje się reakcji estiyfikacji lub amidowania.
    * * ♦
PL94312960A 1993-08-10 1994-08-09 Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL PL181782B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316608A GB9316608D0 (en) 1993-08-10 1993-08-10 Gastrin and cck receptor ligands
GB9410688A GB9410688D0 (en) 1993-08-10 1994-05-27 Gastrin and CCK receptor ligands
PCT/GB1994/001741 WO1995004720A2 (en) 1993-08-10 1994-08-09 Gastrin and cck receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312960A1 PL312960A1 (en) 1996-05-27
PL181782B1 true PL181782B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=26303354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312960A PL181782B1 (pl) 1993-08-10 1994-08-09 Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5919829A (pl)
EP (1) EP0720601B1 (pl)
JP (1) JP3980052B2 (pl)
AT (1) ATE197146T1 (pl)
AU (1) AU682051B2 (pl)
CA (1) CA2167154A1 (pl)
DE (1) DE69426205T2 (pl)
DK (1) DK0720601T3 (pl)
ES (1) ES2152989T3 (pl)
FI (1) FI115050B (pl)
GR (1) GR3035100T3 (pl)
HU (1) HU222178B1 (pl)
NO (1) NO306945B1 (pl)
NZ (1) NZ269827A (pl)
PL (1) PL181782B1 (pl)
PT (1) PT720601E (pl)
SG (1) SG52229A1 (pl)
WO (1) WO1995004720A2 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10504525A (ja) * 1994-05-27 1998-05-06 ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンとｃｃｋ拮抗薬
WO1998002419A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cancer cell proliferation inhibitors
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
DK0939628T3 (da) * 1996-07-22 2003-07-07 Monsanto Co Thiolsulfon-metalloproteaseinhibitorer
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2332279A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Jia-He Li Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
EP1178969B1 (en) 1998-11-09 2005-07-13 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
TR200102911T2 (tr) 1999-04-09 2002-01-21 Astrazeneca Ab Adamantan türevleri.
AU3840000A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tricyclic compounds
US7045287B2 (en) * 1999-07-20 2006-05-16 Agilent Technologies, Inc. Method for contacting fluid components with moieties on a surface
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005016897A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of 2- (quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
JPWO2006095922A1 (ja) * 2005-03-10 2008-08-21 京都薬品工業株式会社 テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途
AU2006310518A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
EA200801492A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
CA2646588A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
AU2007236049A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2150526B1 (en) * 2007-02-23 2017-09-20 vTv Therapeutics LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
EP2129652A2 (en) * 2007-02-23 2009-12-09 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR20100015414A (ko) * 2007-03-09 2010-02-12 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제로서 인돌- 및 벤즈이미다졸 아미드
KR20090122396A (ko) 2007-03-22 2009-11-27 아스트라제네카 아베 염증성 질환 치료용 퀴놀린 유도체
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
JP2012509879A (ja) * 2008-11-21 2012-04-26 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー アダマンチルベンズアミド化合物
CN114369040B (zh) * 2022-03-21 2022-07-05 广州同隽医药科技有限公司 2-（3-（对羟苯基）-丙酰胺基）-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
CA1326108C (en) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Cck antagonists
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
GB9206757D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5795907A (en) * 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
HU9600070D0 (en) 1996-03-28
EP0720601A1 (en) 1996-07-10
AU682051B2 (en) 1997-09-18
HUT75301A (en) 1997-05-28
PL312960A1 (en) 1996-05-27
ES2152989T3 (es) 2001-02-16
WO1995004720A3 (en) 1995-08-03
NO960488L (no) 1996-03-15
PT720601E (pt) 2001-02-28
HU222178B1 (hu) 2003-04-28
FI115050B (fi) 2005-02-28
ATE197146T1 (de) 2000-11-15
FI960572A7 (fi) 1996-02-07
DK0720601T3 (da) 2000-11-20
NZ269827A (en) 1996-10-28
CA2167154A1 (en) 1995-02-16
NO306945B1 (no) 2000-01-17
DE69426205D1 (de) 2000-11-30
AU7347894A (en) 1995-02-28
JPH09502430A (ja) 1997-03-11
SG52229A1 (en) 1998-09-28
GR3035100T3 (en) 2001-03-30
EP0720601B1 (en) 2000-10-25
FI960572A0 (fi) 1996-02-07
DE69426205T2 (de) 2001-03-08
US5919829A (en) 1999-07-06
WO1995004720A2 (en) 1995-02-16
JP3980052B2 (ja) 2007-09-19
NO960488D0 (no) 1996-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181782B1 (pl) Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL
US5795907A (en) Gastin and CCK receptor ligands
US5939437A (en) CCK and gastrin receptor ligands
Street et al. Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl) tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors
AU4690600A (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
NZ503339A (en) Carboxamidothiazole derivatives for treating cholecystokinin CCK-A receptor mediated diseases
US4663321A (en) Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
JPH06271571A (ja) インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物
EP0626942B1 (en) Bicyclo[2.2.2.]octane derivatives as cholestocystokinin inhibitors
FR2723739A1 (fr) Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
US5674905A (en) Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
US5514683A (en) Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
US5646300A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
CA2065703A1 (en) Cholecystokinin antagonists
TW200303205A (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
JPH0710839A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
US5378838A (en) Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
US5223509A (en) β-carbolines as cholecystokinin and gastrin antagonists
KR100299419B1 (ko) 가스트린및cck수용체리간드
GB2268739A (en) Bicyclo [2.2.2.] octene derivatives
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
FR2777887A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080809