FR2777887A1 - Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des dérivés de thiazole agonistes de la cholécystokinine (CCK) de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupement phényle substitué, R2 un groupement choisi parmi CH2 -R7 , (CH2 ) 2 -R7 , S-CH2 -R7 , CH2 -S-R7 , (C5 -C8 ) alkyle avec R7 représentant un groupement (C5 -C7 ) cycloalkyle et R3 un groupement (CF DESSIN DANS BOPI) avec R8 représentant un groupe (CH2 ) n R15 ou (CF DESSIN DANS BOPI) et R15 représentant COOH ou COO (C1 -C4 ) alkyle. Elle concerne en outre un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations pour la préparation de médicaments.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de thiazole agonistes de la cholécystokinine (CCK) et plus particulièrement agonistes des récepteurs de type A de la cholécystokinine (CCK-A), leur procédé de préparation et les médicaments les contenant.
La CCK est un peptide qui, en réponse à une ingestion d'aliment, est sécrété au niveau périphérique et participe à la régulation de nombreux processus digestifs (Crawley JN. et ai., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735).
La CCK a été identifiée également dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK-B (Crawley J.N. et ai., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). Dans le système nerveux central, la CCK interagit avec la transmission neuronale médiée par la dopamine (Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac, 1988, 84-90). Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acétylcholine, le GABA (acide y-aminobutyrique), la sérotonine, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques.
Son administration provoque des modifications physiologiques : ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie; et des modifications comportementales hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété.
La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs les récepteurs CCK-A localisés principalement en périphérie, et les récepteurs CCK-B présents essentiellement dans le cortex cérébral. Les récepteurs
CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema, le noyau du tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179 , Hill D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081) , avec cependant des différences d'espèce (11111 DR. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081 , Mailleux P. et al., Neurosci Lett., 1990, 117, 243-247 , Barrett R.W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290
Mercer J.G. et al., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231 , Moran T.H. et al., Trends in
Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema, le noyau du tractus solitaire et le noyau interpédonculaire (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179 , Hill D.R. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081) , avec cependant des différences d'espèce (11111 DR. et al., J. Neurosci, 1990, 10, 1070-1081 , Mailleux P. et al., Neurosci Lett., 1990, 117, 243-247 , Barrett R.W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290
Mercer J.G. et al., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231 , Moran T.H. et al., Trends in
Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK-A (Moran T.H. et al.,
Brain Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire et contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P.R. et al., Fed. Proc., 1986, 45, 1384
1390 , Pendleton R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116).
Brain Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilité intestinale, stimule la contraction vésiculaire, augmente la sécrétion biliaire et contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P.R. et al., Fed. Proc., 1986, 45, 1384
1390 , Pendleton R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116).
Le rôle de la CCK dans le signal de satiété est supporté par le fait que les concentrations plasmatiques de CCK, dépendantes de la composition des repas (fortes concentrations de protéines ou de lipides) sont, après les repas, supérieures à celles observées avant les repas (Izzo R.S. et ai., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34 , Pfeiffer A. et ai., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62 , Lieverse R.J., Gut, 1994, 35, 501). Chez les boulimiques, il y a une diminution de la sécrétion de la CCK induite par un repas, (Geraciotti T.D. Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688 , Devlin M.J. et al., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120) et une baisse des concentrations de CCK dans le liquide cérébrospinal (Lydiard R.B. et al., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101).
Dans les lymphocytes T, un compartiment cellulaire pouvant refléter les sécrétions neuronales centrales, les concentrations basales de CCK sont significativement inférieures chez les patients atteints de Bulimia nervosa (Brambilla F. et al., Psychiatry
Research, 1995, 37, 51-56). Les traitements (par exemple par la L-phénylalanine, ou les inhibiteurs de trypsine) qui augmentent la sécrétion de la CCK endogène provoquent une réduction de la prise alimentaire chez plusieurs espèces dont l'homme (Hill A.J. et al., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246 , Ballinger A.B. et al., Metabolism, 1994, 43, 735-738). De même, l'administration de CCK exogène réduit la prise de nourriture chez de nombreuses espèces dont l'homme (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994, 15, 731-755).
Research, 1995, 37, 51-56). Les traitements (par exemple par la L-phénylalanine, ou les inhibiteurs de trypsine) qui augmentent la sécrétion de la CCK endogène provoquent une réduction de la prise alimentaire chez plusieurs espèces dont l'homme (Hill A.J. et al., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246 , Ballinger A.B. et al., Metabolism, 1994, 43, 735-738). De même, l'administration de CCK exogène réduit la prise de nourriture chez de nombreuses espèces dont l'homme (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994, 15, 731-755).
L'inhibition de la prise de nourriture par la CCK est médiée par le récepteur CCK
A. En effet le devazepide, un antagoniste sélectif des récepteurs CCK-A, inhibe l'effet anorexigène de la CCK alors que les agonistes sélectifs de ces récepteurs inhibent la prise de nourriture. (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704
Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 , Elliott R.L. et al., J. Med.
A. En effet le devazepide, un antagoniste sélectif des récepteurs CCK-A, inhibe l'effet anorexigène de la CCK alors que les agonistes sélectifs de ces récepteurs inhibent la prise de nourriture. (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704
Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 , Elliott R.L. et al., J. Med.
Chem., 1994, 37, 1562-1568). De plus, les rats OLEFT, n'exprimant pas le récepteur
CCK-A sont insensibles à l'effet anorexigéne de la CCK (Miyasaka K. et al., 1994, 180, 143-146).
CCK-A sont insensibles à l'effet anorexigéne de la CCK (Miyasaka K. et al., 1994, 180, 143-146).
Basée sur ces évidences du rôle clé de la CCK dans le signal de satiété périphérique, l'utilité des agonistes et des antagonistes de la CCK comme médicaments dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité et du diabète est indiscutable. Un agoniste des récepteurs de la CCK peut aussi être utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnésique (Itoh S. et al., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), de la schizophrénie, des psychoses (Crawley J.N. et al., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 et
Crawley J.N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), de la maladie de
Parkinson (Bednar I. et al., Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284), des dyskinésies tardives (Nishikawa T. et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812 , Kampen J.V. et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298, 7-15) et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206).
Crawley J.N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), de la maladie de
Parkinson (Bednar I. et al., Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284), des dyskinésies tardives (Nishikawa T. et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812 , Kampen J.V. et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298, 7-15) et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206).
Des agonistes des récepteurs CCK-A de la CCK sont décrits dans la littérature.
Par exemple, certains produits ayant de telles propriétés sont décrits dans EP-383690 et WO90/06937, WO95/28419, W096/11701 ou encore Wu96/11940
La plupart des agonistes des récepteurs CCK-A décrits à ce jour sont de nature peptidique. Ainsi, le FPL 14294 dérivé de la CCK-7 est un puissant agoniste des récepteurs CCK-A non sélectif vis-à-vis des récepteurs CCK-B. II possède une puissante activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708 , Kaiser E.F. et al., Faseb, 1991, 5, A864). De même, il a été montré que le A-71623, un tétrapeptide agoniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efficace dans des modèles d'anorexie sur une p-ériode de 1 1 jours et entraîne une réduction significative de la prise de poids par rapport au contrôle, chez les rongeurs et les singes cynomologues (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). De la même façon, des analogues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité et une sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotés d'une puissante activité anorexigène chez le rat (Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 , Elliott
R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Le GW 5823 (Henke B.R. et al., J.
La plupart des agonistes des récepteurs CCK-A décrits à ce jour sont de nature peptidique. Ainsi, le FPL 14294 dérivé de la CCK-7 est un puissant agoniste des récepteurs CCK-A non sélectif vis-à-vis des récepteurs CCK-B. II possède une puissante activité inhibitrice de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708 , Kaiser E.F. et al., Faseb, 1991, 5, A864). De même, il a été montré que le A-71623, un tétrapeptide agoniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efficace dans des modèles d'anorexie sur une p-ériode de 1 1 jours et entraîne une réduction significative de la prise de poids par rapport au contrôle, chez les rongeurs et les singes cynomologues (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). De la même façon, des analogues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité et une sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotés d'une puissante activité anorexigène chez le rat (Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313 , Elliott
R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Le GW 5823 (Henke B.R. et al., J.
Med. Chem., 1996, 39 2655-2658 , Henke B.R. et api., J. Med Chem., 1997, 40, 27062725) une benzodiazépine-1,5, est un agoniste des récepteurs CCK-A in vitro. Cette molécule est également active par voie orale sur la contraction de la vésicule biliaire chez la souris et sur la prise de nourriture chez le rat.
Des dérivés du thiazole antagonistes de la cholécystokinine sont décrits dans le brevet européen EP-432040 et la demande de brevet européen EP-518731.
La demande de brevet européen EP-518731 décrit des composés qui interagissent avec les récepteurs de la gastrine et de la cholécystokinine de formule
dans laquelle
Z1 peut notamment représenter un groupe indolyle de formule:
dans laquelle Xi a différentes significations et Rz peut représenter l'hydrogène , un groupe (C1 -C4)alkyle , un groupe carboxyalkylène éventuellement estérifié de formule
Z2COOR dans laquelle Z2 représente un (C1 -C4)alkylène et R représente H, un benzyle, un (C1 -C6)alky'le , un groupe carbamoylalkylène de formule Z2CONRiVRV dans laquelle RIV et Rv représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1 C6)alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé , un groupe acyle de formule
CORVI dans laquelle RVI représente un (C1 -C4)alkyle ou un phényle , un groupe alcoxycarbonyle de formule COORVII dans laquelle RVII représente un tert-butyle ou un benzoyle.
dans laquelle
Z1 peut notamment représenter un groupe indolyle de formule:
dans laquelle Xi a différentes significations et Rz peut représenter l'hydrogène , un groupe (C1 -C4)alkyle , un groupe carboxyalkylène éventuellement estérifié de formule
Z2COOR dans laquelle Z2 représente un (C1 -C4)alkylène et R représente H, un benzyle, un (C1 -C6)alky'le , un groupe carbamoylalkylène de formule Z2CONRiVRV dans laquelle RIV et Rv représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1 C6)alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé , un groupe acyle de formule
CORVI dans laquelle RVI représente un (C1 -C4)alkyle ou un phényle , un groupe alcoxycarbonyle de formule COORVII dans laquelle RVII représente un tert-butyle ou un benzoyle.
Toutefois, parmi les composés de formule I décrits dans cette demande, aucun ne comporte un groupement indolyle comportant simultanément des groupements Xi et Rz, différents de l'hydrogène. Les composés de formule 1 et leurs sels sont décrits dans
EP 518 731 comme inhibant la fixation de la cholécystokinine à ses récepteurs. Ils sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A et B et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants.
EP 518 731 comme inhibant la fixation de la cholécystokinine à ses récepteurs. Ils sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A et B et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants.
A titre représentatif de ces composés, on peut notamment citer, le sel de potassium de l'acide 2-[4-(2-chlorophényl)thiaz-2-ylcarbamoyl]indole-1-acétique ou SR 27897 B, connu comme un antagoniste puissant des récepteurs CCK-A (Eur. J. Pharmacol., 1993 1, 13-19).
Dans la demande de brevet européen EP-611766, sont décrits des agonistes des récepteurs de la cholécystokine sur le test de l'amylase pancréatique. Ces composés répondent à la formule:
dans laquelle: - RVIII est un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6
diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5-tnméthoxyphényle, 4
méthyl-2,3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-5
chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3-pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3
pyridinyle, 6-chloro-2,4-diméthoxy-5-pyrimidinyle, 2,4,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle,
5 -chloro-2,4-diméthoxyphényle, 5 -chloro-2-méthoxy-4-méthyl phényle, 2,5
diméthoxy-4-méthylphényle, 4-trifluorométhyl-2,6-diméthoxy phényle, 2,4
diméthoxy-5-méthylphényle, 5-éthyl-2,4-diméthoxyphényle, 2,4-dimétoxyphényle, RIX représente un hydrogène, un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle , avec la limitation
que RIX est obligatoirement l'hydrogène lorsque RVIII est un phényle substitué
simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque RVIII est un radical 3-pyridinyle
substitué simultanément aux positions 2 et 4 ou RVÌII est un radical 5-pyrimidinyle
substitué simultanément aux positions 4 et 6; - Z3 représente un groupe 3-quinoléinyle ou un groupe 2-indolyle de formule:
dans laquelle: - RVIII est un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6
diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5-tnméthoxyphényle, 4
méthyl-2,3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-5
chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3-pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3
pyridinyle, 6-chloro-2,4-diméthoxy-5-pyrimidinyle, 2,4,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle,
5 -chloro-2,4-diméthoxyphényle, 5 -chloro-2-méthoxy-4-méthyl phényle, 2,5
diméthoxy-4-méthylphényle, 4-trifluorométhyl-2,6-diméthoxy phényle, 2,4
diméthoxy-5-méthylphényle, 5-éthyl-2,4-diméthoxyphényle, 2,4-dimétoxyphényle, RIX représente un hydrogène, un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle , avec la limitation
que RIX est obligatoirement l'hydrogène lorsque RVIII est un phényle substitué
simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque RVIII est un radical 3-pyridinyle
substitué simultanément aux positions 2 et 4 ou RVÌII est un radical 5-pyrimidinyle
substitué simultanément aux positions 4 et 6; - Z3 représente un groupe 3-quinoléinyle ou un groupe 2-indolyle de formule:
dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe CH2COOR', R' étant
l'hydrogène ou un (C1 -C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
l'hydrogène ou un (C1 -C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle famille
de dérivés de thiazole particulièrement intéressants pour leur activité agoniste des
récepteurs CCK-A.
de dérivés de thiazole particulièrement intéressants pour leur activité agoniste des
récepteurs CCK-A.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études systématiques pour
caractériser .
caractériser .
- leur potentialité à déplacer la [12Si]CCK de ses sites de liaison présents sur des
membranes pancréatiques de rat (récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant
le récepteur recombinant CCK-A humain,
- leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A à travers leur capacité à induire in
vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le
récepteur CCK-A humain.
membranes pancréatiques de rat (récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant
le récepteur recombinant CCK-A humain,
- leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A à travers leur capacité à induire in
vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le
récepteur CCK-A humain.
Avantageusement, les dérivés du thiazole, selon la présente invention manifestent une capacité à se lier aux récepteurs CCK-A et à stimuler comme la CCK, la mobilisation du calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain. Ils s'avèrent être des agonistes des récepteurs CCK-A.
Les composés de la présente invention ont en outre été étudiés in vivo, en évaluant leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris. Comme la CCK, ces composés bloquent chez la souris la vidange gastrique et se comportent donc in vivo comme des agonistes des récepteurs CCK-A.
De manière surprenante, ils s'avèrent des agonistes plus puissants que les dérivés du thiazole décrits dans la demande de brevet EP-611766. Ces meilleures performances ont été appréciées d'une part in vitro sur la mobilisation du calcium intracellulaire, et d'autre part, in vivo, via leur administration par la voie intrapéritonéale, par leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet des composés de
formule (I):
dans laquelle - R1 représente un groupement phényle substitué de formule:
- R2 représente un groupement choisi parmi CH2-R7,
(CH2)2-R7, S-CH2-R7,
. CH2-S-R7,
. (C5-C8)alkyle , - R3 représente:
i) un indol-2-yle de formule:
ou
ii) un pyrrolo-pyridyle de formule:
dans laquelle l'un des X1, X2, X3, X4 est N, les autres représentent CR14 - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxy,
éthoxy ou un halogène, - R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un
halogène; - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy;
à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanément
l'hydrogène, - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un
ou deux méthyles, - R8 représente un groupe (CH2)nRl s ou un groupe:
- Rg représente l'hydrogène ou un groupement méthyle, - R10, R1 , R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthoxy,
méthylthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène, - R14 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R1 s représente un groupement COOH ou un groupement COOR16, - R16 représente un groupement (C1-C4)alkyle, - n = 1, 2, 3, 4 ou 5 , - m=0,1, ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
formule (I):
dans laquelle - R1 représente un groupement phényle substitué de formule:
- R2 représente un groupement choisi parmi CH2-R7,
(CH2)2-R7, S-CH2-R7,
. CH2-S-R7,
. (C5-C8)alkyle , - R3 représente:
i) un indol-2-yle de formule:
ou
ii) un pyrrolo-pyridyle de formule:
dans laquelle l'un des X1, X2, X3, X4 est N, les autres représentent CR14 - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxy,
éthoxy ou un halogène, - R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un
halogène; - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy;
à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanément
l'hydrogène, - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un
ou deux méthyles, - R8 représente un groupe (CH2)nRl s ou un groupe:
- Rg représente l'hydrogène ou un groupement méthyle, - R10, R1 , R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthoxy,
méthylthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène, - R14 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R1 s représente un groupement COOH ou un groupement COOR16, - R16 représente un groupement (C1-C4)alkyle, - n = 1, 2, 3, 4 ou 5 , - m=0,1, ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
Par (C1 -C4)aikyle, on entend désigner un groupement alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle et tertbutyle.
Par (C5-C8)alkyle, on entend désigner un alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements n-pentyle, n-hexyle, n-octyle et 5,5-diméthylhexyle.
Par halogène, on entend un atome de chlore, de fluor ou de brome, le chlore étant préféré.
Les sels d'addition de ces composés sont ceux obtenus avec des bases minérales ou organiques . les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule (I) sont aussi un objet de l'invention.
Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, de N-méthyl-D-glucamine ou de toute amine physiologiquement acceptable.
La présente invention s'étend également aux solvates formés par les composés de formule I avec l'eau ou des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique, l'acide phosphorique, I'acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide p toluènesulfonique
Tout particulièrement, la présente invention est relative aux composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un groupement phényle substitué de formule
- R3 représente:
i) un indol-2-yle de formule:
ou
ii) un pyrrolo-pyridyle de formule:
dans laquelle X1, X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus, - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou
un halogène, - R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un
halogène, - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy,
à la condition que les substituants R4, Rg, R6 ne soient pas simultanément
l'hydrogène, - Rlo, Rl l, R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio,
trifluorométhyle, amino ou un halogène, - R2, Rg, Rg sont tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
Tout particulièrement, la présente invention est relative aux composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente un groupement phényle substitué de formule
- R3 représente:
i) un indol-2-yle de formule:
ou
ii) un pyrrolo-pyridyle de formule:
dans laquelle X1, X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus, - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou
un halogène, - R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou un
halogène, - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy,
à la condition que les substituants R4, Rg, R6 ne soient pas simultanément
l'hydrogène, - Rlo, Rl l, R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio,
trifluorométhyle, amino ou un halogène, - R2, Rg, Rg sont tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi:
(CH2)2-R7 et . S-CH2-R7 avec R1, R3 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates.
(CH2)2-R7 et . S-CH2-R7 avec R1, R3 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates.
De préférence, R7 représente un cyclopentyle, un cyclohexyle, un 4,4diméthylcyclohexyle ou un cycloheptyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle
R2 est un cyclohexyléthylène et les substituants R1 et R3 ont les valeurs définies cidessus pour (I), ainsi que leurs sels ou solvates.
R2 est un cyclohexyléthylène et les substituants R1 et R3 ont les valeurs définies cidessus pour (I), ainsi que leurs sels ou solvates.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un 4-méthyl-2,5diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle et les substituants R2 et R3 ont les valeurs définies ci-dessus pour (I) ainsi que leurs sels et solvates sont également des composés préférés, la valeur R1 = 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle étant particulièrement préférée.
Un groupe particulier de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un pyrrolo-pyridyle de formule
dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R8 sont tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates.
dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R8 sont tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et solvates.
Un autre groupe particulier de composés est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe indol-2-yle de formule:
avec Rg, R9, R10, R1 l R12 R13 étant tels que définis pour (I), ainsi que ses sels
et solvates.
et solvates.
On préfère aussi les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I) et R3 est un groupe indol-2-yle dans lequel l'un des substituants Rlo, Roll, R12 ou R13, est différent de l'hydrogène. Particulièrement, lorsque R3 est un groupe indol-2-yle, on préfère les composés dans lesquels R8 représente un groupe carboxyalkylène de formule (CH2)n-COOH, plus particulièrement, un groupe carboxyméthylène. On préfère de manière plus particulière encore les composés de formule (I) dans laquelle un ou deux des substituants Rlo, Roll, R13 représentent un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, un chlore ou un fluor, le troisième ainsi que R12 et Rg représentant l'hydrogène, ainsi que leurs sels et solvates.
Ainsi les groupes de composés particulièrement préférés selon l'invention sont représentés par
- les composés de formule:
dans laquelle - R2a représente un groupe choisi parmi (CH2)2R7
S-CH2R7 , - R6a représente un chlore ou un méthyle, - R7, Rg, Rg, R10, R1l, R12, R13 étant tels que définis ci-dessus pour (I) avec la
limitation qu'au moins un des substituants Rlo, R11, R127 R13 soit différent de l'hydrogène ainsi que leurs sels et solvates.
- les composés de formule:
dans laquelle - R2a représente un groupe choisi parmi (CH2)2R7
S-CH2R7 , - R6a représente un chlore ou un méthyle, - R7, Rg, Rg, R10, R1l, R12, R13 étant tels que définis ci-dessus pour (I) avec la
limitation qu'au moins un des substituants Rlo, R11, R127 R13 soit différent de l'hydrogène ainsi que leurs sels et solvates.
- les composés de formule
dans laquelle - R6a est tel que défini ci-dessus pour (I)a , - R10, R1 l, R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'un ou
deux des substituants R10, R1 l, R13 soient différents de l'hydrogène, ainsi que leurs sels et solvates.
dans laquelle - R6a est tel que défini ci-dessus pour (I)a , - R10, R1 l, R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'un ou
deux des substituants R10, R1 l, R13 soient différents de l'hydrogène, ainsi que leurs sels et solvates.
- les composés de formule:
dans laquelle: - un ou deux des substituants R10a, R1las R13a représentent un méthyle, un
méthoxy, un chlore, un fluor ou un trifluorométhyle, les autres ou l'autre
représentant l'hydrogène. ainsi que leurs sels et solvates.
dans laquelle: - un ou deux des substituants R10a, R1las R13a représentent un méthyle, un
méthoxy, un chlore, un fluor ou un trifluorométhyle, les autres ou l'autre
représentant l'hydrogène. ainsi que leurs sels et solvates.
Tout particulièrement, les composés suivants sont préférés:
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-diméthylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-dichloroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,7-diméthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-diméthoxyindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)4-méthyl-7-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)4-méthyl-5-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,
ainsi que leurs sels et solvates.
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-diméthylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-dichloroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,7-diméthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-diméthoxyindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthoxyindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxylindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole-1-acétique ,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)4-méthyl-7-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)4-méthyl-5-chloroindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole- 1-acétique,
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,
ainsi que leurs sels et solvates.
Sont plus particulièrement préférés
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique , ainsi que leurs sels et solvates notamment les sels de sodium et de potassium et leurs solvates.
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique;
l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique , ainsi que leurs sels et solvates notamment les sels de sodium et de potassium et leurs solvates.
La présente invention a pour second objet un procédé de préparation des composés (I) selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes
a) condenser un dérivé 2-aminothiazole de formule:
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule
R'3COOH (III) ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R3 tel que défini ci-dessus pour (I), et dans lequel la fonction acide de R3 est protégée,
b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (I'):
en un composé de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée du substituant de R'3 et
c) le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates.
a) condenser un dérivé 2-aminothiazole de formule:
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule
R'3COOH (III) ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R3 tel que défini ci-dessus pour (I), et dans lequel la fonction acide de R3 est protégée,
b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (I'):
en un composé de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée du substituant de R'3 et
c) le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates.
L'étape a) du procédé est généralement effectuée en milieu basique. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser un acide activé, un anhydride, un anhydride mixte ou un ester activé dudit acide carboxylique.
Comme groupe protecteur de la fonction acide on utilise un ester tel que par exemple un ester de (C1 -C4)alkyle.
Les anhydrides mixtes peuvent être préparés par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la triéthylamine, cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme.
La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide (III) sous forme d'ester activé, préparé par exemple par action du 1-hydroxybenzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc.
1971, 93, 6318-6319, ou par action de l'hexafluorophosphate de 1benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) selon le mode opératoire décrit dans Synthesis, 1976, 751-752, peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la réaction est en général effectuée à une température comprise entre 0 C et 30"C.
Les composés de formule (I) dans lesquels un (ou plusieurs) substituant R10, R1 l,
R12, R13 représente un hydroxy sont obtenus à partir des composés de formule (I) dans lequels le (ou lesdits) substituant représente un acétyloxy, les autres substituants étant identiques, par hydrolyse en milieu basique.
R12, R13 représente un hydroxy sont obtenus à partir des composés de formule (I) dans lequels le (ou lesdits) substituant représente un acétyloxy, les autres substituants étant identiques, par hydrolyse en milieu basique.
Dans la présente description et dans les revendications, les symboles et abréviations suivants sont utilisés.
représente un cyclohexyle.
représente un cyclohexyle.
DCM : dichlorométhane Et2O : Ether : éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
Ether chlorhydrique: éther saturé en gaz chlorhydrique
MeOH : méthanol
EtOH : éthanol iPrOH : : isopropanol : propan-2-ol
AcOEt : acétate d'éthyle
DMF : diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DME : diméthoxyéthane
DIPEA: diisopropyléthylamine DMAP : 4-diméthylaminopyridine
DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
PTT : Phényltriméthylammonium tribromure
TMEDA: Tétraméthyléthylènediamîne
NBS : N-bromosuccinimide
CDI: carbonyldiimidazole
Triton B: N-benzyltriméthylammonium hydroxyde AcOH : acide acétique
TFA : acide.trifluoroacétique
Pd/C : palladium sur charbon
Ms : mésyle
Ts : tosyle
Acide triflique : acide trifluorométhanesulfonique
Boc : tert-butoxycarbonyle
Me, MeO : méthyle, méthoxy
Et : éthyle
Pr, iPr : propyle, isopropyle
Bu, iBu, tBu : butyle, isobutyle, tert-butyle
Bz : benzyle
NEt3 : triéthylamine
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxy-tris(diméthylamino)
phosphonium
DCI: dicyclohexylcarbodiimide
tampon pH2 : tampon sulfate
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par E. Merck (DARMSTAD)
F : point de fusion
TA : température ambiante
Les aminothiazoles de formule (II) sont préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans le brevet EP-518731 et la demande de brevet EP-611766.
Ether iso : éther diisopropylique
Ether chlorhydrique: éther saturé en gaz chlorhydrique
MeOH : méthanol
EtOH : éthanol iPrOH : : isopropanol : propan-2-ol
AcOEt : acétate d'éthyle
DMF : diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DME : diméthoxyéthane
DIPEA: diisopropyléthylamine DMAP : 4-diméthylaminopyridine
DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
PTT : Phényltriméthylammonium tribromure
TMEDA: Tétraméthyléthylènediamîne
NBS : N-bromosuccinimide
CDI: carbonyldiimidazole
Triton B: N-benzyltriméthylammonium hydroxyde AcOH : acide acétique
TFA : acide.trifluoroacétique
Pd/C : palladium sur charbon
Ms : mésyle
Ts : tosyle
Acide triflique : acide trifluorométhanesulfonique
Boc : tert-butoxycarbonyle
Me, MeO : méthyle, méthoxy
Et : éthyle
Pr, iPr : propyle, isopropyle
Bu, iBu, tBu : butyle, isobutyle, tert-butyle
Bz : benzyle
NEt3 : triéthylamine
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxy-tris(diméthylamino)
phosphonium
DCI: dicyclohexylcarbodiimide
tampon pH2 : tampon sulfate
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par E. Merck (DARMSTAD)
F : point de fusion
TA : température ambiante
Les aminothiazoles de formule (II) sont préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans le brevet EP-518731 et la demande de brevet EP-611766.
De façon générale, on fait réagir la thiourée avec une cétone halogénée de formule (IV) selon le schéma réactionnel suivant
Schéma I
Schéma I
Les substituants R1, R2, du composé (IV) ont les mêmes significations que pour le composé (I), Hal représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore.
Les cétones halogénées de formule (W) peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans des ouvrages généraux. Par exemple, les bromocétones peuvent être obtenues par action du brome en milieu acide, du bromure cuivrique ou du phényltriméthylarnmoniumtribromure (PTT) sur un composé de formule
R2CH2CORl (V)
dans laquelle R1, R2, ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leur mélange.
R2CH2CORl (V)
dans laquelle R1, R2, ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leur mélange.
Les cétones (V) sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis tel que AICl3 ou TiCl4 par exemple. On peut également préparer des halogénocétones de formule (IV) par réaction de Friedel et Crafts avec un halogénure d'acide convenable HalCOCHHalR2 (VI) sur un benzène convenablement substitué (RIH = C6H2(OMe)R4RsR6), par exemple selon Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9), 2400-2407.
Un aminothiazole de formule (II) peut également être préparé en une seule étape à partir d'une acétophénone substituée de formule (V) en faisant agir successivement le brome ou le PTT dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone, puis la thiourée, dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol par exemple.
On peut également préparer les aminothiazoles de formule (II) en utilisant la réaction de Hoesch, (selon Dubois, Organic Reactions, 1945 5 387 ou selon Satchell et al., The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S. Patai, Interscience, 1966, 1 (5), 233-302) suivie de la condensation avec la thiourée.
Les halogénures d'acide de formule (VI) sont préparés à partir de l'acide correspondant de formule R2CH2COOH (VII) par des méthodes classiques, par exemple par action du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle.
Les acides de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
De façon particulière, on peut utiliser le triéthylphosphonocrotonate et procéder selon le schéma réactionnel ci-dessous pour préparer des composés de formule R'2 (CH2)3-CO2H dans laquelle R'2 représente un (Cs-C7)cycloalkyle:
Schéma 2
Schéma 2
p = 1, 2 ou 3.
On peut préparer un acide de formule R'2-S-(CH2)2-COOH dans laquelle R'2 représente un (Cs-C7)cycloalkyle à partir d'un composé de formule R'2SH par action de l'hydroxyde de césium puis d'un ester d'acide halogénoalcanoïque selon le schéma réactionnel ci-après
Schéma 3
Schéma 3
avec R = (C1-C4)aikyle.
Dans certains cas, par exemple pour préparer un aminothiazole de formule (II) dans laquelle R2 représente un groupe -S-CH2R'2 on peut utiliser la méthode citée dans S.P. Bruekelman et col., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984 2801-2807, décrite dans le schéma ci-après
Schéma 4
avec X y représentant un halogène, un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un ptoluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate.
Schéma 4
avec X y représentant un halogène, un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un ptoluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate.
Les composés de formule.
dans laquelle R9,'R10, R1 , R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I), et R'8 représente R8 tel que défini pour (I) ou un précurseur de R8 dans lequel la fonction acide carboxylique est estérifiée, sont connus ou préparés selon les méthodes décrites dans EP-518731 ou EP-611766 selon le schéma ci-après
Schéma 5
dans laquelle R9,'R10, R1 , R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I), et R'8 représente R8 tel que défini pour (I) ou un précurseur de R8 dans lequel la fonction acide carboxylique est estérifiée, sont connus ou préparés selon les méthodes décrites dans EP-518731 ou EP-611766 selon le schéma ci-après
Schéma 5
avec Hal y représentant un halogène.
A la dernière étape pour débenzyler, on utilise soit l'hydrogénation catalytique lorsque aucun des substituants R10, R1 l, R12, R13 n'est un halogène, soit une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique lorsque R'g est protégé par un alkyle autre que tert-butyle.
Plus particulièrement, les composés de formule
dans laquelle m, Rg, R10, R11, R121 R13, et R15 sont tels que définis ci-dessus pour (I) sont obtenus à partir d'un ester, par exemple l'ester benzylique d'acide indole-2carboxylique substitué selon le schéma suivant
Schéma 6
R'15 représente R1 ou un groupe dont la fonction acide carboxylique est estérifiée.
dans laquelle m, Rg, R10, R11, R121 R13, et R15 sont tels que définis ci-dessus pour (I) sont obtenus à partir d'un ester, par exemple l'ester benzylique d'acide indole-2carboxylique substitué selon le schéma suivant
Schéma 6
R'15 représente R1 ou un groupe dont la fonction acide carboxylique est estérifiée.
On fait agir l'hydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (III)'2 dans lequel m = 1, ou le cuivre pour obtenir un composé de formule (III)'2 dans lequel m = 0, puis un ester d'acide halogénobenzoïque (ou un ester d'acide halogénométhylbenzoïque) et enfin on effectue une hydrogénation catalytique.
Les indoles de départ sont commerciaux ou préparés selon une adaptation des procédés décrits dans la littérature, par exemple selon L. Henn et al., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 1984, 2189 selon le Schéma 7 ci-après:
Schéma 7
Schéma 7
<tb> <SEP> R13 <SEP> R13
<tb> R2 <SEP> 1 l <SEP> EtOH <SEP> Rl2
<tb> <SEP> t <SEP> l <SEP> + <SEP> EtOC-CH2N3 <SEP> EtONa <SEP> CO2C2H5
<tb> <SEP> R11CHO <SEP> R11CH-C\
<tb> <SEP> R10 <SEP> R10 <SEP> N3
<tb> <SEP> 1 <SEP> toluène/h
<tb> <SEP> Rl <SEP> 3s <SEP> R;luène/
<tb> R <SEP> Saponification <SEP> COOH
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> R <SEP> R12 <SEP> COOCH
<tb> <SEP> 12)1COOH <SEP> R <SEP> 2 <SEP> S
<tb> <SEP> 13 <SEP> H <SEP> Rl3 <SEP> H
<tb> (X Rg = H) ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V. Prelog et al., Helv. Chim.
<tb> R2 <SEP> 1 l <SEP> EtOH <SEP> Rl2
<tb> <SEP> t <SEP> l <SEP> + <SEP> EtOC-CH2N3 <SEP> EtONa <SEP> CO2C2H5
<tb> <SEP> R11CHO <SEP> R11CH-C\
<tb> <SEP> R10 <SEP> R10 <SEP> N3
<tb> <SEP> 1 <SEP> toluène/h
<tb> <SEP> Rl <SEP> 3s <SEP> R;luène/
<tb> R <SEP> Saponification <SEP> COOH
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> R <SEP> R12 <SEP> COOCH
<tb> <SEP> 12)1COOH <SEP> R <SEP> 2 <SEP> S
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<tb> (X Rg = H) ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V. Prelog et al., Helv. Chim.
Acta, 1948, 31, 1178) selon le Schéma 8 ci-après
Schéma 8
Schéma 8
<tb> <SEP> lU <SEP> 1) <SEP> NaNO <SEP> R10
<tb> R11 <SEP> N <SEP> R,, <SEP> mmi > <SEP> R01 <SEP> N
<tb> <SEP> HCl <SEP> 2) <SEP> SnC1, <SEP> HCl
<tb> <SEP> HCI
<tb> <SEP> 13 <SEP> R
<tb> <SEP> 13
<tb> <SEP> EtOH <SEP> ' <SEP> H
<tb> <SEP> reflux <SEP> R9COCOOC25
<tb> Rlo <SEP> Rlo
<tb> Il <SEP> $ii <SEP> acide <SEP> N
<tb> <SEP> R <SEP> NCOOC <SEP> 2H5 <SEP> sulfonique <SEP> R <SEP> ~~ <SEP> CCOOC2H5
<tb> <SEP> 12R13H1 <SEP> toluène <SEP> Rl3 <SEP> Rg
<tb> <SEP> NaOH2N
<tb> <SEP> EtOH
<tb>
avec
R9' = CH3 lorsque R9 = H ou R9' = CH2CH3 lorsque R9 = CH3 ou encore selon la synthèse de Japp-Klingemann (H. Ishii et al., J. Chem. Soc. Perkin.
<tb> R11 <SEP> N <SEP> R,, <SEP> mmi > <SEP> R01 <SEP> N
<tb> <SEP> HCl <SEP> 2) <SEP> SnC1, <SEP> HCl
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<tb> <SEP> 13 <SEP> R
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<tb> Rlo <SEP> Rlo
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<tb> <SEP> R <SEP> NCOOC <SEP> 2H5 <SEP> sulfonique <SEP> R <SEP> ~~ <SEP> CCOOC2H5
<tb> <SEP> 12R13H1 <SEP> toluène <SEP> Rl3 <SEP> Rg
<tb> <SEP> NaOH2N
<tb> <SEP> EtOH
<tb>
avec
R9' = CH3 lorsque R9 = H ou R9' = CH2CH3 lorsque R9 = CH3 ou encore selon la synthèse de Japp-Klingemann (H. Ishii et al., J. Chem. Soc. Perkin.
Trans. 1, 1989, 2407) selon le Schéma 9 ci-après:
Schéma 9
Schéma 9
<tb> <SEP> Rlo <SEP> Rlo
<tb> R11 <SEP> 1N <SEP> 1) <SEP> NaNO2/HCI <SEP> aqueux <SEP> Rt
<tb> <SEP> R)+ <SEP> 2) <SEP> KOWCH <SEP> COCHR' <SEP> CO,CH, <SEP> ,+N' <SEP> N <SEP> XCzR9
<tb> <SEP> R13 <SEP> 13 <SEP> H <SEP> CO2C2H5
<tb> <SEP> } <SEP> ZnCl2/AcOH
<tb> <SEP> Rlo <SEP> Rlo
<tb> Silo <SEP> Saponification <SEP> R11 <SEP> R9
<tb> <SEP> RlSf <SEP> N <SEP> COOH <SEP> COOCH,
<tb> <SEP> R <SEP> COOH <SEP> R12 <SEP> I
<tb> <SEP> H <SEP> 13 <SEP> H
<tb> <SEP> 13 <SEP> 13 <SEP> H
<tb>
Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé utile pour la préparation des acides indole-2-carboxyliques ou 1-H-pyrrolopyridine-2- carboxylique.
<tb> R11 <SEP> 1N <SEP> 1) <SEP> NaNO2/HCI <SEP> aqueux <SEP> Rt
<tb> <SEP> R)+ <SEP> 2) <SEP> KOWCH <SEP> COCHR' <SEP> CO,CH, <SEP> ,+N' <SEP> N <SEP> XCzR9
<tb> <SEP> R13 <SEP> 13 <SEP> H <SEP> CO2C2H5
<tb> <SEP> } <SEP> ZnCl2/AcOH
<tb> <SEP> Rlo <SEP> Rlo
<tb> Silo <SEP> Saponification <SEP> R11 <SEP> R9
<tb> <SEP> RlSf <SEP> N <SEP> COOH <SEP> COOCH,
<tb> <SEP> R <SEP> COOH <SEP> R12 <SEP> I
<tb> <SEP> H <SEP> 13 <SEP> H
<tb> <SEP> 13 <SEP> 13 <SEP> H
<tb>
Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé utile pour la préparation des acides indole-2-carboxyliques ou 1-H-pyrrolopyridine-2- carboxylique.
Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule:
dans laquelle X'1, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH éventuellement substitué par un groupement méthyle ou l'un des X'1, X'2, X'3, X'4 est N, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, utiles comme intermédiaires pour la préparation de composés de formule (I).
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) protéger la fonction amine d'un composé de formule:
en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)2O), b) traiter le composé ainsi obtenu de formule
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi,
c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle,
d) cycliser en milieu acide,
e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
a) protéger la fonction amine d'un composé de formule:
en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)2O), b) traiter le composé ainsi obtenu de formule
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi,
c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle,
d) cycliser en milieu acide,
e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XXI) dans laquelle A représente un benzyle.
A l'étape b), la lithiation est effectuée selon D. Hands et coll., Synthesis, 1996, 877-882 ou R.D. Clark et coll., Synthesis, 1991, 871-878.
La variante consistant à utiliser à l'étape c) l'oxalate de benzyle au lieu de l'oxalate d'éthyle, évite les étapes intermédiaires de saponification et d'estérification.
L'étape d) peut être effectuée en présence d'acide trifluoroacétique ou, en chauffant en présence d'HCI 6N.
Le procédé revendiqué peut être appliqué efficacement à la préparation des acides indoles-2-carboxyliques de formule Xb.
dans laquelle Rl0b, R1 lb. R12b, R1 3b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une ortho-méthylaniline.
Dans ce cas particulier, le procédé revendiqué comprend les étapes consistant à
a) protéger la fonction amine d'une ortho-méthylaniline de formule:
en traitant par le ditert-butyldicarbonate (Boc)2O;
b) traiter le composé ainsi obtenu de formule.
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi,
c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'ethyle ou l'oxalate de benzyle,
d) cycliser en milieu acide
e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIII)b dans laquelle A représente un benzoyle.
a) protéger la fonction amine d'une ortho-méthylaniline de formule:
en traitant par le ditert-butyldicarbonate (Boc)2O;
b) traiter le composé ainsi obtenu de formule.
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi,
c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'ethyle ou l'oxalate de benzyle,
d) cycliser en milieu acide
e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu de formule (XIII)b dans laquelle A représente un benzoyle.
Dans les cas particuliers où:
soit R13b = R12b = CH3 et Rl0b = R1 lb = H,
soit R13b = R10b = CH3 et R11b = R12b = H,
on obtient à l'étape e) 2 esters de formule
soit R13b = R12b = CH3 et Rl0b = R1 lb = H,
soit R13b = R10b = CH3 et R11b = R12b = H,
on obtient à l'étape e) 2 esters de formule
Ces composés peuvent être séparés par des méthodes connues de la chimie organique, par exemple par chromatographie.
Le procédé revendiqué est également particulièrement avantageux pour obtenir les composés de formule.
et les dérivés d'acides pyrrolopyridine-2-carboxylique de formule (III)3
et les dérivés d'acides pyrrolopyridine-2-carboxylique de formule (III)3
dans lesquelles X1, X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et
R'8 représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de Rg, à partir d'une ortho-méthylaminopyridine.
R'8 représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de Rg, à partir d'une ortho-méthylaminopyridine.
Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide l-H-pyrrolo[3,2-b]pyridine -2carboxylique selon le schéma réactionnel ci-après:
Schéma 10
Schéma 10
Schéma 11
Lorsque les pyridines de départ possèdent un ou plusieurs substituants méthoxy, les réactions décrites dans les schémas 10 et 11 permettent d'obtenir des composés de formule (III)3 substitués sur le noyau pyridine par un ou plusieurs groupes méthoxy.
Les dérivés d'acides pyrrolopyridine carboxyliques de formule:
dans laquelle X1, X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R'g représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8 dans lequel la fonction acide carboxylique est estérifiée peuvent également être préparés par des méthodes connues.
dans laquelle X1, X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R'g représente R8 tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de R8 dans lequel la fonction acide carboxylique est estérifiée peuvent également être préparés par des méthodes connues.
Les dérivés d'acides lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxyliques, et d'acides 1Hpyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxyliques peuvent être préparés à partir des méthylpyridines nitrées en position ortho du méthyle correspondantes, selon une modification de la méthode de Reissert, comme décrit par exemple dans B. Frydman et coll., J. Org. Chem. 1968, 3762-3766 ou M.H. Fisher et coll., J. Het. Chem., 1969, 775-776.
Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2carboxylique en procédant selon le Schéma réactionnel ci-après
Schéma 12
Schéma 12
Selon l'invention, les composés de formule (I) comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands marqués de récepteurs.
Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison in vitro aux récepteurs CCK-A et CCK-B, en utilisant la méthode décrite dans Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.
Ils présentent une forte affinité pour les récepteurs CCK-A (Concentration inhibitrice CI50 de l'ordre de 10-9M) et une affinité nettement plus faible sur les récepteurs CCK-B, avec parfois un rapport au moins égal à 100 entre les 2 affinités. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 se lie au récepteur CCK-A humain avec une forte affinité (Cl50 = 0,56 nM), supérieure à celle de la CCK (CI50 = 1,17 nM) et l'affinité de ce composé pour le récepteur CCK-B humain est faible (CI50 + 162nM).
L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK-A a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain, par la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca ]i), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et ai., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. La concentration en calcium [Ca ]i est évaluée avec le Fura-2 comme sonde fluorescente, par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation. Le rapport de la fluorescence émise à deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca ]i après un étalonnage (Grynkiewicz
G. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
G. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
Comme la CCK, les composés selon l'invention augmentent la concentration en calcium intracellulaire ([Ca++li) avec une CE50 (concentration efficace induisant 50 % de l'effet de la CCK) inférieure ou égale à 100 nM. Ils se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A A ce titre, ils sont plus performants que les composés décrits dans EP-611766 qui ne montrent aucune propriété agoniste vis-à-vis de [Ca++]j à cette concentration de 100 nM. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 stimule l'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire au même niveau que le CCK elle-même, il se comporte donc comme un agoniste total.
Son effet intervient à très faible dose (CE50 = 1,27 nM), comme pour la CCK ellemême (CE50 = 1,28 nM)
Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD 1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose ou 0,6 % de méthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est évaluée par la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).
Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD 1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthylcellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau de 10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose ou 0,6 % de méthylcellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est évaluée par la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pylorique (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).
Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK ellemême, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A. Certains composés selon l'invention présentent des DE50 (dose efficace induisant 50 % de l'effet de la CCK) inférieures ou égales à 0,1 mg/kg par la voie intrapéritonéale.
Dans ces mêmes conditions, les composés décrits dans EP-611766 ne montrent pas de propriété agoniste significative vis-à-vis de la vidange gastrique à la dose de 0,1 mg/kg et ont des DE50 supérieures à 1 mg/kg par la voie intrapéritonéale. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 est très actif in vitro ou il inhibe complètement la vidange gastrique avec une DE50 de 1,9 ,ug/kg par la voie intrapéritonéale.
Par conséquent, les composés de formule (I) sont particulièrement performants, en tant qu'agonistes des récepteurs CCK-A de la CCK, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholécystokinine.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont utilisés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires, syndrome du colon irritable...), du comportement alimentaire, de l'obésité, ou des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension. Les composés de formule (I) induisent un état de satiété, et peuvent ainsi être utilisés pour réduire la prise alimentaire, traiter la boulimie, l'obésité et provoquer une perte de poids.
Les composés (I) sont également utiles pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles du système nerveux central, notamment les troubles du comportement émotionnel, sexuel et amnésique, les psychoses et, en particulier, la schizophrénie, la maladie de Parkinson, la dyskinésie comme la dyskinésie tardive ou la dyskinésie faciale après traitement prolongé par des neuroleptiques. Ils peuvent également être mis en oeuvre pour traiter des troubles de l'appétence, c'est à dire pour réguler les désirs de consommation, en particulier la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants.
Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives, et leur innocuité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles et des maladies énoncés ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et en mélange le cas échéant avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraocculaire, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies évoqués ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres.
Afin d'obtenir l'effet prophylactiqué ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine,
I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.
I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.
On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterrninée de principe actif.
On obtient une formulation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement à un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthyléneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec des matrices telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes à libération prolongée).
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections où la CCK est d'un intérêt thérapeutique.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
A - PREPARATION DES 2-AMINOTHIAZOLES DE FORMULE:
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PREPARATION 1.1.
2-Arnino- 5 -cyclohexyléthyl-4-(2, 5 -diméthoxy-t-méthylphényl)thiazole.
A) Chlorure de 4-cyclohexylbutyryle.
On chauffe à reflux pendant 4 heures, 50 g d'acide 4-cyclohexanebutyrique dans 160 ml de chlorure de thionyle. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, on distille le produit attendu. Eb = 70-80"C sous 400 Pa.
B) 4-Cyclohexyl- 1 -(2, 5-diméthoxy4-méthylphényl)butan- 1 -one.
On mélange 9,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,66 g de AlCl3 dans 150 ml de CCl4 et l'on ajoute goutte à goutte à 40C 7,6 g de 2,5-diméthoxy-4- méthylbenzène puis on maintient la température entre 5 C et 100C pendant 3 heures.
On hydrolyse le milieu réactionnel par une solution diluée et glacée d'HCl puis on décante la phase organique et on sèche sur MgSO4. On évapore le solvant pour obtenir le produit attendu, F = 53,5-54,5 C.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On brome la totalité du composé obtenu à l'étape précédente par 2,5 ml de brome dans CC14 à TA. On lave à l'eau, sèche sur MgS04, évapore le solvant puis on reprend par 100 ml d'éthanol et 8 g de thiourée. Après 3 heures à reflux, on évapore puis on reprend le milieu réactionnel par une solution saturée de Na2CO3. On extrait par
AcOEt, sèche sur MgSO4, évapore le solvant puis on chromatographie sur colonne de
Silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 , v/v), pour obtenir 9,3 g du composé attendu : F = 112 C.
AcOEt, sèche sur MgSO4, évapore le solvant puis on chromatographie sur colonne de
Silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 , v/v), pour obtenir 9,3 g du composé attendu : F = 112 C.
PREPARATION 1.2.
2-Amino-4-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole.
A) 4-Cyclohexyl- 1 -(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)butan-1 -one.
On mélange 10 g de 2,4-diméthoxychlorobenzène et 10,93 g de chlorure d'acide 4cyclohexanebutyrique obtenu à l'étape 1 de la PREPARATION 1.1 dans 100 ml de
CC14 à 00C et l'on ajoute 6,35 ml de TiC14. Après 2 heures sous agitation à 0 C, on verse sur une solution d'HCI 1N glacée puis on sépare la phase organique par décantation et on lave par NaOH 0,5N. Après séchage sur MgSO4, et évaporation du solvant, on obtient 20 g du produit attendu.
CC14 à 00C et l'on ajoute 6,35 ml de TiC14. Après 2 heures sous agitation à 0 C, on verse sur une solution d'HCI 1N glacée puis on sépare la phase organique par décantation et on lave par NaOH 0,5N. Après séchage sur MgSO4, et évaporation du solvant, on obtient 20 g du produit attendu.
B) 2-Amino-4-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazole.
20 g dans 200 ml de CCl4 du composé obtenu à l'étape précédente sont traités par 3,15 g de brome dans 20 ml de CC14, on lave à l'eau et sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4, puis évapore. On reprend par de l'éthanol puis on chauffe à reflux pendant 3 heures en présence de 7 g de thiourée. Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt puis lave par une solution saturée de Na2CO3 et sèche sur MgSO. Après évaporation du solvant et trituration dans un mélange heptane-éther (50/50 , v/v), on obtient 12,55 g du composé attendu : F = 113 C.
PREPARATION 1.3 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,4-diméthoxyphényl)thiazole.
A) 4-Cyclohexyl- I -(2,4-diméthoxyphényl)butan- 1 -one.
On mélange 3,53 g d'AIC13 et 5 g de chlorure d'acide 4-cyclohexanebutyrique dans 100 ml de CCl4 et l'on ajoute goutte à goutte à 0 C 5 g de 1,3-diméthoxybenzène.
Après 3 heures sous agitation à 0 C, on verse l'ensemble sur une solution d'HCl diluée glacée. On sépare la phase organique par décantation puis on lave par NaOH 0,5N.
Après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant, on chromatographie sur une colonne de silice H en éluant par du toluène pour obtenir 4,5 g du composé attendu sous forme d'huile.
B) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,4-diméthoxyphényl)thiazole.
4,44 g du produit obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 ml de THF et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 5,75 g de phényltriméthyl ammoniumtribromure (PTT) dans 50 ml de THF. Après 15 minutes sous agitation à 0 C, on verse sur un mélange d'eau et de DCM puis on extrait au DCM. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée, le résidu est repris par 100 ml d'éthanol puis chauffé à reflux pendant 4 heures en présence de 6 g de thiourée. Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt et lave successivement par une solution de Na2CO3 puis à l'eau. La phase org organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. Après évaporation, le résidu est repris dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 1,6 g de thiourée puis on chauffe une nuit à reflux.
On évapore l'éthanol puis le résidu est repris par une solution aqueuse de Na2CO3 à 50 % et du DCM. Après 1 heure sous agitation, on décante, extrait au DCM puis on sèche les phases organiques réunies sur Na2 SO4 et évapore le solvant. On additionne de l'heptane, le produit cristallise par trituration. On filtre et sèche pour obtenir 3,42 g du composé attendu, F = 110-il 10C.
PREPARATION 1.5.
2-Amino-5 -cyclohexyléthyl4-(5 -éthoxy-2-méthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 4-Cyclohexyl- 1 -(2,5-diéthoxy-4-méthylphényl)-butan- 1 -one.
A une suspension de 2,9 g d'AlCl3 dans 40 ml de CCl4 à +4 C, on ajoute 4 g de chlorure de l'acide 4-cyclohexylbutyrique en solution dans 10 ml de CCl4. On ajoute goutte à goutte 4,2 g de 2,5-diéthoxytoluène dans 20 ml de CCl4. Après 4 heures à +4 C, le milieu réactionnel est versé dans une solution glacée d'HCl dilué. On ajoute du
DCM, décante puis sèche la phase organique sur MgSO4. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur silice H en éluant au toluène. On obtient 5,33 g du composé attendu, F = 49.50 C.
DCM, décante puis sèche la phase organique sur MgSO4. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur silice H en éluant au toluène. On obtient 5,33 g du composé attendu, F = 49.50 C.
B) 4-Cyclohexyl-1-(5-éthoxy-2-hydroxy-4-méthlyphenyl)butan-1-one.
Une solution de 5,33 g du produit de l'étape précédente dans 80 ml de DCM anhydre refroidie à -5 C est traitée par 16 ml d'une solution 1M de trichlorure de bore.
On agite 5 minutes à -50C et le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée d'HCl dilué. Après 30 minutes sous agitation, on décante. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par DCM-heptane (50/50 , v/v). On obtient 3,88 g du composé attendu sous forme d'un solide.jaune pâle, F = 48-49 C.
C) 4-Cyclohexyl- 1 (5 -éthoxy-2-méthoxy-4-méthylphényl)butan- i -one.
On mélange dans 50 ml de MeOH, 2 g du produit de l'étape prédédente et 2 g d'une solution à 50 % dans l'eau d'hydroxyde de césium. Après évaporation le résidu est repris dans de l'îsopropanol et évaporé à siccité. Le solide jaune obtenu est solubilisé dans 10 ml de DMF et 5 ml d'iodure de méthyle sont ajoutés. Après chauffage 2 heures à 80 C, le DMF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Le composé est extrait au DCM. La phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée.
Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM; on obtient 2,12 g du composé attendu, F = 37-38 C.
D) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(5-éthoxy-2-méthoxy-4méthylphényl)thiazole.
Aune solution refroidie à +4 C de 2,12 g du produit de l'étape précédente dans 30 ml de THF on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de PTT dans 20 ml de THF.
On agite un quart d'heure à +4"C puis le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée.
La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 ml de DCM. Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis évaporées. Le résidu est repris par 30 ml d'éthanol et on ajoute 1,1 g de thiourée. Après 3 heures de chauffage à reflux et refroidissement l'éthanol est évaporé et l'huile obtenu est repris par une solution à 5 % de Na2CO3. On extrait deux fois par du DCM. Les phases de DCM sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu cristallise par trituration dans l'heptane. Après filtration et séchage on obtient 2,19 g du composé attendu, F = 96-97"C.
PREPARATION 1.6 2-Amino-5 -cyclohexylthiométhyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 3-cyclohexylthiopropionate d'éthyle.
25 g de cyclohexylmercaptan et 64,66 g d'hydroxyde de césium à 50 % dans l'eau sont solubilisés dans 200 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on effectue 2 distillations azéotropiques avec iPrOH puis on reprend le produit sec dans 100 ml de
DMF, on ajoute 40 g de 3-bromopropionate d'éthyle et on chauffe 2 heures à 80"C.
DMF, on ajoute 40 g de 3-bromopropionate d'éthyle et on chauffe 2 heures à 80"C.
Après refroidissement, le solide formé est filtré puis lavé avec le minimum de DMF. On évapore le DMF, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de Na2CO3 à 5 %, puis à l'eau. On sèche sur Na2 SO4 puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 , v/v) pour obtenir 38,86 g du composé attendu sous forme liquide.
B) Acide 3-cyclohexylthiopropionique.
La totalité du produit de l'étape précédente est placé dans 200 mi de méthanol et l'on ajoute une solution de 17 g de NaOH dans 50 ml d'eau. Après une nuit à TA on évapore le méthanol, reprend par de l'eau, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases éthérées sont éliminées, la phase aqueuse est acidifiée à pH2 par addition d'HC1 concentré puis on extrait 3 fois au DCM, sèche sur MgS04 et évapore pour obtenir 31,1 g du produit attendu sous forme huileuse.
C) Chlorure de l'acide 3-cyclohexylthiopropionique.
4 g du composé de l'étape précédente sont mis en solution dans 40 ml de DCM et traités par 3,5 g de chlorure d'oxalyle , on ajoute 3 gouttes de DMF puis on laisse sous agitation 30 minutes et on évapore à sec. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment on traite par le 2,5-diméthoxytoluène en présence de TiC4, puis on effectue la bromation de la cétone par action du PTT et l'on fait agir la thiourée pour obtenir 4,13 g du produit attendu : F = 143-144 C.
PREPARATION 1.7
2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 1 -(2,5-Diméthoxy4-méthylphényl)éthan- 1 -one.
Une suspension de 17,52 g de chlorure d'aluminium dans un mélange de 100 ml de
CC4 et 100 ml de DCM est refroidie à +4"C sous azote, on ajoute goutte à goutte 10,4 g de chlorure d'acétyle puis une solution de 20 g de 2,5-diméthoxytoluène dans 20 ml de DCM. Après 4 heures d'agitation à +4"C, le milieu réactionnel est versé sur de la glace additionnée de quelques ml d'HCl concentré et on laisse sous agitation 30 minutes. On décante, extrait au DCM, les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % de NaCO3, on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit cristallise, on triture dans 150 ml d'heptane, filtre puis lave à l'heptane pour obtenir 21,03 g du composé attendu, F = 75-77"C.
CC4 et 100 ml de DCM est refroidie à +4"C sous azote, on ajoute goutte à goutte 10,4 g de chlorure d'acétyle puis une solution de 20 g de 2,5-diméthoxytoluène dans 20 ml de DCM. Après 4 heures d'agitation à +4"C, le milieu réactionnel est versé sur de la glace additionnée de quelques ml d'HCl concentré et on laisse sous agitation 30 minutes. On décante, extrait au DCM, les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % de NaCO3, on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit cristallise, on triture dans 150 ml d'heptane, filtre puis lave à l'heptane pour obtenir 21,03 g du composé attendu, F = 75-77"C.
B) 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
Une solution de 21,03 g du composé de l'étape précédente dans 300 ml de DCM est traitée goutte à goutte par une solution de 17,35 g de brome dans 70 ml de DCM.
Après. décantation, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée. On reprend par 200 ml d'éthanol absolu puis ajoute 15,2 g de thiourée et chauffe une nuit à reflux. On refroidit au bain de glace, filtre les cristaux formés, puis on reprend les cristaux par une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 % puis on extrait à
AcOEt. On décante, sèche la phase organique sur Na2 SO4 puis on évapore. On triture le résidu dans l'heptane puis on filtre pour obtenir 17,74 g du composé attendu sous forme cristalline, F = 191-192 C.
AcOEt. On décante, sèche la phase organique sur Na2 SO4 puis on évapore. On triture le résidu dans l'heptane puis on filtre pour obtenir 17,74 g du composé attendu sous forme cristalline, F = 191-192 C.
C) 4-(2, 5-Diméthoxy4-méthylphényl)-2-(2, 5-diméthylpyrrol- 1 -yl)thiazole.
Dans 300 ml de benzène, on solubilise 17,74 g du composé de l'étape précédente, 20,3 g de 2,5-hexanedione et 8,51 g d'acide acétique. Après 24 heures de distillation azéotropique, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on neutralise par une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 %. On décante puis on extrait par AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2 SO4 puis évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour donner 19,46 g du composé attendu qui cristallise dans l'heptane, F = 92-930C.
D) 5-(Cyclohexylméthylthio)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-2-(2,5
diméthylpyrrol- 1 -yl)thiazole.
diméthylpyrrol- 1 -yl)thiazole.
Une solution de 3,28 g du composé de l'étape précédente dans 80 ml de THF anhydre est refroidie à -30 C puis traitée par 8 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après 30 minutes à -300C, on ajoute 650 mg de soufre en fleur. On laisse revenir à TA puis on ajoute 3,4 g de tosylate de cyclohexylméthanol en solution dans 10 ml de THF anhydre, on laisse sous agitation 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau puis on extrait à l'éther, sèche sur Na2 SO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène. On obtient 1,1 g du composé attendu, F = 117-1 180C.
E) 2-Amino-5-cyclohexylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On chauffe pendant 36 heures à reflux un mélange contenant 1,1 g du composé de l'étape précédente, 30 ml d'éthanol, 4,5 ml d'eau et 3,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Après évaporation, on reprend le milieu par une solution aqueuse de
Na2CO3 à 5 % puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4, et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 , v/v). On obtient 0,78 g du composé attendu, F = 111-112 C.
Na2CO3 à 5 % puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4, et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (70/30 , v/v). On obtient 0,78 g du composé attendu, F = 111-112 C.
PREPARATION 1.8
2-Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
2-Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylidènebut-2-énoique.
On solubilise 6,7 ml d'ester éthylique d'acide 4-(diéthoxyphosphoryl)but-2-énoique dans 7 ml de diméthoxyéthane puis on verse sur 1,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 40 ml de diméthoxyéthane. Après 45 minutes sous agitation, on refroidit à 10 C puis on ajoute goutte à goutte 3,2 ml de cycloheptanone et on laisse revenir à TA. Après 4 heures sous agitation, on verse sur de l'eau froide puis extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM. On obtient 1,9 g du composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 4-cycloheptylbutanoïque.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 20 ml d'EtOH, en présence de 190 mg de
Pd/C à 10 %. On obtient 1,9 g du composé attendu.
Pd/C à 10 %. On obtient 1,9 g du composé attendu.
C) Acide 4-cycloheptylbutanoique.
Dans 20 ml de MeOH et 5 ml d'eau, on place 1,9 g du composé de l'étape précédente et 755 mg de soude et on laisse sous agitation à TA pendant 24 heures. On sèche sous vide pour obtenir 1,5 g du composé attendu.
D) 4-Cycloheptyl-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)butan- 1-one.
On refroidit à 0 C 1,5 g du composé de l'étape précédente et une goutte de DMF dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,71 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse revenir à
TA. Après 3 heures sous agitation, on ajoute 1,2 g de 2,5-diméthoxytoluène refroidi à 4 C puis on ajoute par portions 1,2 g de A1C13. On laisse sous agitation 1 heure et demie à +4"C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur une solution dECI dilué puis on décante et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées par NaOH IN puis concentrées. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (30/70 , v/v) et on obtient 2,19 g du composé attendu.
TA. Après 3 heures sous agitation, on ajoute 1,2 g de 2,5-diméthoxytoluène refroidi à 4 C puis on ajoute par portions 1,2 g de A1C13. On laisse sous agitation 1 heure et demie à +4"C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur une solution dECI dilué puis on décante et extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées par NaOH IN puis concentrées. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (30/70 , v/v) et on obtient 2,19 g du composé attendu.
E) 2-Amino-5-cycloheptyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On solubilise 2,1 g du composé de l'étape précédente dans 25 ml de THF et on ajoute 2,47 g de PTT en 5 minutes. Après 5 heures sous agitation, on filtre le précipité, on lave au TW puis on concentre la phase organique, reprend par 30 ml d'EtOH puis ajoute 0,5.g de thiourée et chauffe 48 heures à reflux. On concentre le milieu réactionnel, reprend par une solution à 10 % de Na2CO3, extrait à l'éther, puis on lave la phase organique, sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (70/30 , v/v).
PREPARATION 1.9
2-Amino-5-((4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl) thiazole.
2-Amino-5-((4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl) thiazole.
A) 4,4-Diméthylcyclohexanone.
Dans 65 ml d'AcOEt, on additionne 6,7 g de 4,4-diméthylcyclohex-2-èn-1-one et 2 g de Pd/C à 10 % et on hydrogène à TA sous pression atmosphérique jusqu'à absorption du volume théorique d'hydrogène. On filtre le catalyseur puis concentre pour obtenir 6,3 g du produit attendu.
B) 2-Amino-5-[(4,4-diméthylcyclohexyl)éthyl]-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)
thiazole.
thiazole.
On procéde ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION précédente en effectuant successivement les étapes A), B), C), D) et E) pour obtenir le produit attendu : F = 136-138"C.
PREPARATION 1.10
2-Amino-5-cyclopentyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
2-Amino-5-cyclopentyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On procède selon le mode opératoire décrit dans les deux PREPARATIONS précédentes pour obtenir le composé attendu : F = 80 C.
PREPARATION 1.1 1
2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole.
2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole.
A) 1 -(2, 5-Diméthoxyphényl)éthan- 1 -one.
On place 19,3 g d'A1C13 dans 200 ml de CC14 à + 50C sous azote et l'on ajoute 11,36 g de chlorure d'acétyle puis 20 g de 1,4-diméthoxybenzène par petites fractions.
Après 3 heures sous agitation à + 5 C, On verse sur une solution d'HCl diluée, glacée.
On sépare la phase organique que l'on sèche sur MgS04, évapore puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 , v/v) pour obtenir 24,71 g du produit attendu.
B) 1,4-Diméthoxy-2-éthylbenzène.
On prépare un mélange de 300 g de zinc en poudre et 40 g de chlorure mercurique que l'on ajoute à une solution de 24 g du composé de l'étape précédente dans 400 ml de benzène et 100 ml d'HCl concentré à 80 C. Après 2 heures sous agitation à 80 C, on filtre puis on sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSO4 et évapore, puis on chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-heptane (50/50 , v/v) pour obtenir 8,6 g du produit attendu.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION 1.3 pour obtenir le produit attendu : F = 88 C
PREPARATION 1.12
2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
PREPARATION 1.12
2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
*A) 5-(Cyclopentylméthylthio)-2-(2, 5 -diméthylpyrrol- -yl)-4-(2,5-diméthoxy-4-
méthylphényl)thiazole.
méthylphényl)thiazole.
On prépare une solution de 3,28 g du 4-(1,5-diméthoxy-4-méthlyphényl)-2-(2,5- diméthylpyrrol-l -yl)thiazole tel qu'obtenu à l'étape C de la PREPARATION 1.7 dans 80 ml de THF, et on refroidit cette solution à -30"C , on ajoute goutte à goutte 8 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane, dans 10 ml de THF et on laisse sous agitation 30 minutes en laissant la température revenir à OOC. On refroidit à -30 C et ajoute 0,65 g de soufre en fleur. On laisse la température revenir à 0 C et ajoute 3,5 g de ptoluènesulfonate de cyclopentylméthyle dans 3 ml de THF. Après 2 heures sous agitation à TA, on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther puis l'on sèche sur Na2 SO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant au toluène pour obtenir 0,47 g du produit attendu : F = 107,5-108,5- C.
B) 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On mélange 0,47 g du composé de l'étape précédente et 2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 20 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on porte à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, on reprend par une solution à 5 % de Na2CO3 puis on extrait au DCM, sèche sur MgSO4 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM-AcOEt (80/20 , v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu : F = 88-89 C.
PREPARATION 1.13 2-Amino-5 -cyclohexyléthyl-4-(2, 6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 5-Cyclohexyléthyl-2-(2, 5-diméthylpyrrol- 1 -yl)-4-(2, 6-diméthoxy-4
méthylphényl)thiazole.
méthylphényl)thiazole.
A 4,27 g de 2-(2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4-méthlyphényl) thiazole, on ajoute à -300C 10 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et on laisse 30 minutes sous agitation à -300C. On ajoute 4,2 g de trifiate de cyclohexyléthanol à 450C puis on revient à 0 C, ajoute de l'eau, extrait par Et2O, sèche et évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (1/1 v/v). On obtient 0,52 g du composé attendu sous forme d'une gomme incolore.
B) 2-Amino-5-cyclohextyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit 0,4 g du composé de l'étape précédente dans 5 ml d'EtOH et 2 ml d'eau en présence de 0,93 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On verse sur une solution aqueuse saturée de Na2CO3, extrait par AcOEt, sèche puis évapore. La gomme formée est chromatographiée sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 , v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu sous forme d'une huile brun clair.
PREPARATION 1.14
2-Amino4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5, 5-diméthylhexyl)thiazole.
2-Amino4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5, 5-diméthylhexyl)thiazole.
A) (2,5 -Diméthoxy4-méthylphényl)-7, 7-diméthyloctan- 1 -one.
On solubilise 1 g d'acide 7,7-diméthyloctanolque dans 20 ml de DCM refroidi à 0 C, on ajoute 0,57 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse sous agitation 1 heure à 0 C et 2 heures à TA. On ajoute 0,93 ml de 2,5-diméthoxytoluène et une goutte de DMF, on refroidit à 0 C puis on ajoute 940 mg d'A1C13 et on laisse sous agitation 1 heure à 0 C et une nuit à TA. On verse sur une solution d'HC1 à 10 %, extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques réunies par de la soude 2N, sèche et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/pentane (85/15 , v/v) pour obtenir 1,05 g du composé attendu.
B) 2-Amino-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5, 5-diméthylhexyl)thiazole.
Dans 15 ml de THF, on solubilise 1,05 g du composé de l'étape précédente puis on ajoute 1,29 g de PTT et laisse sous agitation 4 heures à TA. Le précipité formé est éliminé et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 15 ml d'éthanol puis on ajoute 260 mg de thiourée et chauffe une nuit reflux. Le lendemain on extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution de NaOH 1N, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/pentane (75/25 , v/v). On obtient 1,12 g du composé attendu.
En opérant selon les modes opératoires décrits dans les PREPARATIONS 1.1 et 1.2 on prépare les composés décrits dans le tableau 1 ci-après.
TABLEAU 1
<tb> PREPARATIONS <SEP> R1 <SEP> R <SEP> F"C
<tb> <SEP> 115 <SEP> Me <SEP> OMe <SEP> CH) <SEP> 120
<tb> <SEP> OMe
<tb> <SEP> O <SEP> Me
<tb> <SEP> 1.16 <SEP> MeO/X;/ <SEP> 136
<tb> <SEP> MeO
<tb> OMe
<tb> 117 <SEP> I <SEP> n-hexyle <SEP> 115
<tb> <SEP> MèO <SEP> n-hexyle <SEP> N
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> O <SEP> Me
<tb> <SEP> 1.18 <SEP> I <SEP> -SH <SEP> -S-Clt{ < <SEP> 133
<tb> <SEP> MeO <SEP> Èl
<tb> <SEP> 119 <SEP> I <SEP> /-7 <SEP> 151
<tb> <SEP> MeO
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> MeO <SEP> -(CH2)243 <SEP> 127
<tb> <SEP> MeO
<tb>
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<tb> <SEP> N <SEP> (C)çM
<tb> <SEP> MeO
<tb> <SEP> O <SEP> Me
<tb> 1 <SEP> 22 <SEP> / <SEP> OMe <SEP> {i) <SEP> 121
<tb> <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> t)Me <SEP> ACG <SEP> > <SEP> 136
<tb> <SEP> OMe
<tb> 1.24 <SEP> I <SEP> ;'" <SEP> H <SEP> 70
<tb> <SEP> 2)2
<tb> <SEP> O <SEP> OMe
<tb> 1.25 <SEP> 1OMe <SEP> (CH2)4-CH(CH3)2 <SEP> 140
<tb> <SEP> M <SEP> N
<tb> <SEP> Me
<tb> 1.26 <SEP> OMe <SEP> n-heptyle <SEP> 112
<tb> <SEP> M <SEP> N
<tb> <SEP> Me
<tb> 1.27 <SEP> /6(CH2)z
<tb> <SEP> OMe
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<tb> <SEP> Me <SEP> N <SEP> -S-CH
<tb> <SEP> OMe
<tb>
PREPARATION 1.29
2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-isopropylphényl)thiazole.
<tb> <SEP> Me <SEP> N <SEP> -S-CH
<tb> <SEP> OMe
<tb>
PREPARATION 1.29
2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-isopropylphényl)thiazole.
A) I-Isopropényl-2, 4-diméthoxybenzène.
On dissout 10,57 g de l-(2,4-diméthoxyphényl)-éthanone dans 100 ml d'éther et 50 ml de THF sous azote. A -50 C on additionne 55 ml de méthyllithum 1,6 M dans l'éther et on laisse sous agitation 2 heures entre -60 C et -40 C puis 30 minutes entre -40 C et 0 C et 3 heures à TA. On refroidit à 0 C et on ajoute 70 ml d'HCl 2 N. Après décantation, on extrait à l'éther puis on sèche la phase organique sur Na2 SO4. On concentre puis on reprend par 150 ml de 'HF et on ajoute 75 ml d'HCI 2 N. Après 4 heures sous agitation à TA, on ajoute 100 ml d'eau puis on extrait à l'éther. La phase organique est lavée par Na2CO3, à l'eau puis séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/pentane (70/30 puis 60/40). On obtient 5 g du composé attendu sous forme d'huile.
B) 1 -Isopropyl-2,4-diméthoxybenzène .
On dissout 4,96 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de méthanol et on ajoute 0,2 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à température et pression ambiantes. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 4,2 g du composé attendu sous forme d'huile.
C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-isopropylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment. On traite le l-isopropyl-2,4-diméthoxybenzène par'le chlorure de 4-cyclohexylbutyryle en présence de AIC13, puis on effectue la bromation de la cétone par action du PTT et l'on fait agir la thiourée pour obtenir le produit attendu. F = 143 C.
B - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE INDOLE-2
CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH:
dans laquelle R'8 est le précurseur de R8 et R9, R10, Rl l, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH:
dans laquelle R'8 est le précurseur de R8 et R9, R10, Rl l, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PREPARATION 2.1
Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique.
On place dans un tricol, à TA, 10,32 g d'acide indole-2-carboxylique dans 70 ml de 'HF et on ajoute 10,38 g de carbonyldiimidazole puis, à la fin du dégagement gazeux, on ajoute 7,62 g d'alcool benzylique. Après 5 heures de chauffage à reflux, on verse sur de l'eau, extrait au DCM, sèche et évapore. Les cristaux formés sont lavés par iPrOH pour obtenir 13,62 g du composé attendu : F = 136 C.
B) Ester benzylique de l'acide 1 -(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On place dans un tricol 2,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 10 ml de
DMF et on fait barboter de l'azote. On ajoute 13,58 g du composé de l'étape précédente dissous dans 50 ml de DMF puis on additionne lentement 9,09 g de bromoacétate de méthyle. Après une nuit sous agitation à TA, on verse sur de la glace, extrait par ACOEt, sèche sur Na2 SO4 et évapore ; le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange toluène-AcOEt (95/5 , v/v). On obtient 6,84 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange EtOH/pentane : F = 94 C.
DMF et on fait barboter de l'azote. On ajoute 13,58 g du composé de l'étape précédente dissous dans 50 ml de DMF puis on additionne lentement 9,09 g de bromoacétate de méthyle. Après une nuit sous agitation à TA, on verse sur de la glace, extrait par ACOEt, sèche sur Na2 SO4 et évapore ; le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange toluène-AcOEt (95/5 , v/v). On obtient 6,84 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange EtOH/pentane : F = 94 C.
C) Acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On mélange 6,84 g du produit de l'étape précédente avec 80 ml de DMF, 80 mi d'EtOH et 100 mg de Pd/C à 5 % et on hydrogène sous forte agitation pendant 8 heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec puis on cristallise le produit dans un mélange EtOH/éther de pétrole. On obtient ainsi 4,30 g du composé attendu, F = 1900C.
PREPARATION 2.2
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique
On solubilise 50,25 g d'ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique (PREPARATION 2.1, étape A) dans 140 ml de DMF anhydre, puis on ajoute sous courant d'azote sec, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de NaH à 80 % dans l'huile dans 100 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 90 minutes à TA puis il est refroidi dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 42,91 ml de bromoacétate de tert-butyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF et on reprend le résidu au DCM puis à l'eau. Après agitation, on décante puis la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM , les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NaCI, puis séchées sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par un mélange de 100 ml d'éther éthylique et 100 ml d'heptane. Après 2 heures d'agitation, les cristaux formés sont filtrés puis lavés par 50 ml d'un mélange heptane/éther éthylique (70/30 v/v) et séchés à l'étuve. On obtient 58 g du produit attendu, F = 95-960C.
On solubilise 50,25 g d'ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique (PREPARATION 2.1, étape A) dans 140 ml de DMF anhydre, puis on ajoute sous courant d'azote sec, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de NaH à 80 % dans l'huile dans 100 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 90 minutes à TA puis il est refroidi dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 42,91 ml de bromoacétate de tert-butyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF et on reprend le résidu au DCM puis à l'eau. Après agitation, on décante puis la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM , les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NaCI, puis séchées sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par un mélange de 100 ml d'éther éthylique et 100 ml d'heptane. Après 2 heures d'agitation, les cristaux formés sont filtrés puis lavés par 50 ml d'un mélange heptane/éther éthylique (70/30 v/v) et séchés à l'étuve. On obtient 58 g du produit attendu, F = 95-960C.
on concentre. Le résidu cristallise au pentane, on obtient 3,3 g du composé attendu, F = 150-1520C.
B) Ester benzylique de l'acide 5 -méthyl- 1 -(tert-butyloxycarbonylméthyl)indole-2-
carboxylique.
carboxylique.
On dissout 3,26 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DMF et l'on ajoute par portions, sous azote, 0,65 g de NaH à 50 % dans l'huile. Après 2 heures et demie sous agitation à TA, on ajoute goutte à goutte, à 80"C, 2,64 g de bromoacétate de tert butyle et laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par.l50 ml de tampon sulfate puis on extrait par AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre. On obtient 3,53 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 80-82"C.
C) Acide 5-méthyl-1-(tert-butyloxcarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
3,47 g du composé de l'étape précédente sont dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et 15 ml de DMF et on ajoute sous azote 0,3 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à
TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 2,86 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 174-1760C.
TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtenir 2,86 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 174-1760C.
PREPARATION 2.4
Acide 4-méthoxy- 1 (teri butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 4-méthoxy- 1 (teri butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 4-méthoxyindole-2-carboxylique.
On dissout 2,65 g d'acide 4-méthoxyindole-2-carboxylique dans 15 ml de DMF et on ajoute 2,11 g de DBU puis on agite 1 heure à TA. On additionne goutte à goutte à
TA 2,61 g de bromure de benzyle et on agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, au tampon sulfate puis à l'eau saturée en NaCI. On sèche sur Na2 SO4 et concentre. On obtient 3,57 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 162-164"C.
TA 2,61 g de bromure de benzyle et on agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de Na2CO3, au tampon sulfate puis à l'eau saturée en NaCI. On sèche sur Na2 SO4 et concentre. On obtient 3,57 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 162-164"C.
B) Ester benzylique de l'acide 4-méthoxy-l-(teri butyloxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
On dissout 3,3 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DMF, on ajoute par portions, sous azote, 0,62 g de NaH à 50 % dans l'huile et on laisse sous agitation 2 heures et demie à TA. On ajoute goutte à goutte à TA 2,52 g de bromoacétate de tert butyle et agite 5 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par 150 ml de tampon sulfate puis extrait par AcOEt, sèche sur Na2S04 et concentre. On obtient 4,2 g du composé attendu qui cristallise dans le pentane, F = 96-98"C.
C) Acide 4-méthoxy- 1 -(tert butyloxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 4,13 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol absolu et 3.0 ml de DMF et on ajoute 0,4 g de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre pour obtenir 2,36 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange DCM/pentane, F = 222-2240C.
PREPARATION 2.5
Acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 5-chioroindole-2-carboxylique.
On dissout 5,52 g d'acide 5-chloroindole-2-carboxylique dans 40 ml de DMF, on ajoute 4,57 g de carbonyldiimidazole sous azote à TA puis on chauffe à 400C et additionne 4,3 g de DBU et 4,17 g de tert-butanol. On maintient le chauffage à 40"C pendant 3 heures puis on filtre le précipité formé et concentre sous vide. On reprend le résidu par
AcOEt, lave par une solution de Na2CQ à 10 %, de l'eau saturée en NaC1, un tampon sulfate puis on sèche sur Na2 SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour obtenir 0,45 g du composé attendu, F = 140-142"C.
AcOEt, lave par une solution de Na2CQ à 10 %, de l'eau saturée en NaC1, un tampon sulfate puis on sèche sur Na2 SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant au DCM pour obtenir 0,45 g du composé attendu, F = 140-142"C.
B) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
On dissout 0,45 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de DMF puis on ajoute par portions, à TA, sous azote, 94 mg de NaH à 50 % dans l'huile. Après 4 heures sous agitation à TA, on additionne goutte à goutte à TA 0,33 g de bromoacétate d'éthyle et on laisse sous agitation 4 heures à Tk On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave au tampon sulfate, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme d'huile.
C) Acide 5-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 0,6 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM, on place dans un bain de glace et on ajoute 10 ml de TFA puis on agite pendant 4 heures dans le bain de glace. Après une nuit à 40C, on concentre sous vide. Le résidu cristallise dans le pentane. Après séchage on obtient 0,37 g du composé attendu : F = 198-200"C.
PREPARATION 2.6
Acide 1 -(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
Acide 1 -(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique.
Cet ester peut être préparé selon un procédé alternatif à celui décrit à la
PREPARATION 2.1.
PREPARATION 2.1.
100 g d'acide indole-2-carboxylique sont solubilisés dans 500 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 93 ml de DBU puis 89,7 ml de bromure de benzyle. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore le DMF puis on verse sur de l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, repris par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution à 5 % de Na2CO3, au tampon sulfate, puis séchée sur Na2 SO4. Après filtration, on évapore les solvants, triture dans l'éther, filtre et sèche. On obtient 133 g du composé attendu, F = 136"C.
B) 2-Bromométhylbenzoate d'éthyle.
On chauffe à reflux dans 50 ml de CCl4 un mélange contenant 8,2 g de 2méthylbenzoate méthyle, 10,7 g de NBS et 0,2 g de péroxyde de benzoyle, sous irradiation. Après 45 minutes, la solution est refroidie et le succinimide formé est filtré.
La phase organique est lavée par une solution à 5 % de NaHCO3 puis séchée sur MgS04 et évaporée. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) Ester benzylique de l'acide 1-(2-éthQxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
On solubilise sous azote, dans 50 ml de DMF, 12,56 g du composé préparé à l'étape A , on ajoute par petites fractions 1,81 g de NaH à 80 % dans l'huile en maintenant la température inférieure à 20 C par un bain de glace. Après 1 heure sous agitation à TA, on refroidit à + 4 C par un bain de glace et ajoute goutte à goutte le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 ml de DMF puis on laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore le DMF, reprend par un mélange eau-glace, extrait 3 fois à l'éther puis on réunit les phases organiques, lave par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2 SO4 et évapore. On dissout le produit dans le toluène, on filtre et chromatographie le filtrat sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9 g du composé attendu sous forme d'huile.
D) Acide 1 (2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est hydrogénée en présence de
Pd/C selon la technique habituelle. On obtient 6,13 g du composé attendu, F = 191 192"C.
Pd/C selon la technique habituelle. On obtient 6,13 g du composé attendu, F = 191 192"C.
PREPARATION 2.7
Acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 1-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique.
Dans 40 ml de dioxane, on mélange 1,6 ml de Triton B à 40 % dans l'eau et 4 ml d'acrylonitrile puis on ajoute sous agitation 9,44 g d'ester benzylique de l'acide indole2-carboxylique. On chauffe à 80 C pendant 24 heures puis on verse dans 500 ml d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, repris par AcOEt puis on sèche sur Na2 SO4 et concentre pour obtenir 10,1 g du composé attendu qui cristallise, F = 98-100 C.
B) Ester benzylique de l'acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 10,1 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM et on ajoute 12 ml de MeOH et 120 ml d'éther chlorhydrique. Après 72 heures à 0 C, on filtre l'imidate formé puis on reprend le précipité par 30 ml d'eau et d'acide acétique. La solution formée est agitée 2 heures à TA puis on ajoute 50 ml d'HCl N et on extrait par
AcOEt, sèche sur Na2 SO4 et concentre pour obtenir 9 g du composé attendu sous forme d'huile.
AcOEt, sèche sur Na2 SO4 et concentre pour obtenir 9 g du composé attendu sous forme d'huile.
C) Acide 1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
Les 9 g du composé de l'étape précédente sont hydrogénés dans l'éthanol en présence de Pd/C pour donner 3,95 g du composé attendu, F = 118-120 C.
PREPARATION 2.8
Acide 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)-5 -éthylindole-2-carboxylique.
Acide 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)-5 -éthylindole-2-carboxylique.
A) Acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique
Ce composé est préparé selon V. Prelog et al., Helv. Chem. Acta, 1948, 31, 1178.
Ce composé est préparé selon V. Prelog et al., Helv. Chem. Acta, 1948, 31, 1178.
On solubilise 13,2 g de 4-éthylaniline dans 150 ml d'HCl concentré. On refroidit à 0 C puis on ajoute à une température inférieure ou égale à 5 C 10,6 g de NaNO2 en solution dans 40 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute une solution à 50C de SnCl2, 2H2O dans 75 ml d'HCl concentré puis on laisse 2 heures et demie à 0 C. On filtre, lave le précipité formé avec le mininum d'eau à 5 C puis on le solubilise dans 500 ml d'eau à 5 C. On ajoute à 10 C, 9,5 ml d'acide pyruvique dans 50 ml d'eau. Après une nuit au réfrigérateur, le précipité formé est filtré puis repris dans 120 ml de benzène.
On sèche sur Na2 SO4 puis concentre pour obtenir 11 g de composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique.
On chauffe à reflux pendant 2 heures 11 g du composé de l'étape précédente, dans
100 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'H2SO4. On concentre au tiers, puis on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave par Na2CO3, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le précipité formé est repris au pentane puis filtré pour donner 7,9 g du composé attendu.
100 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'H2SO4. On concentre au tiers, puis on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave par Na2CO3, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le précipité formé est repris au pentane puis filtré pour donner 7,9 g du composé attendu.
C) Ester éthylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxylique.
On chauffe 9,6 g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène au reflux puis on ajoute avec précaution 7,9 g du composé de l'étape précédente et on chauffe une heure et demie à reflux. On filtre l'insoluble, puis la solution benzènique est lavée par NaHCO3 en solution saturée, séchée puis concentrée. Le résidu précipite dans le pentane. On obtient 5,4 g du produit attendu.
D) Acide 5-éthylindole-2-carboxylique.
On chauffe pendant 3 heures à reflux 5,4 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'éthanol et 4 ml d'eau contenant 3,4 g de KOH. On concentre le milieu, reprend le résidu à. l'eau, lave à l'éther, acidifie la phase aqueuse par addition d'HCl concentré puis on filtre le précipité formé pour obtenir 3,95 g du composé attendu.
E) Ester benzylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxylique.
Dans 30 ml de DMF on mélange 4 g du composé de l'étape précédente, 3,14 ml de
DBU et 2,75 ml de bromure de benzyle et on laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le milieu sur 300 ml d'eau à 5 C, filtre le précipité formé puis on le lave à l'eau à 5 C puis au pentane. On reprend ce précipité par 300 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur
Na2SO4 et concentre pour obtenir 4,93 g du composé attendu.
DBU et 2,75 ml de bromure de benzyle et on laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le milieu sur 300 ml d'eau à 5 C, filtre le précipité formé puis on le lave à l'eau à 5 C puis au pentane. On reprend ce précipité par 300 ml d'acétate d'éthyle, sèche sur
Na2SO4 et concentre pour obtenir 4,93 g du composé attendu.
F) Ester benzylique de l'acide 5-éthyl- 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-
carboxylique.
carboxylique.
On dissout 4,93 g du composé de l'étape précédente dans 40 mi de DMF, on ajoute par portions 0,78 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis on chauffe 30 minutes à 60 C. On laisse refroidir et l'on ajoute goutte à goutte 3,1 ml d'ester tertbutylique d'acide bromoacétique. Après une nuit à TA, on évapore le DMF, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur N2SO4, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM/pentane (60/40 , v/v) pour obtenir 5,2 g du composé attendu.
G) Acide 5 -éthyl- 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On hydrogène à température et pression ambiantes 5,2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle en présence de 520 mg de Pd/C à 10 %. On filtre le catalyseur, lave à l'acétate d'éthyle puis concentre à sec pour obtenir 4 g du composé attendu.
PREPARATION 2.9
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-trifluorométhyl)phénylhydrazono]propionique.
On ajoute goutte à goutte 19,3 g de 4-trifluorométhylaniline sur un mélange de 200 ml d'eau et 32 ml d'HCl concentré, on refroidit à -5 C et on ajoute 8,3 g de
NaNO2 dans 20 ml d'eau. Par ailleurs, on prépare une solution de 98 g d'acétate de sodium hydraté (CH3CO2Na, 3H2O) et 29 ml d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3oxobutyrique dans 125 mi d'éthanol et 90 g de glace pilée, on refroidit à -10 C, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus et on maintient 5 minutes à -10 C puis on laisse revenir à TA. On filtre le précipité que l'on lave à l'eau puis au pentane pour obtenir 22,5 g du composé attendu.
NaNO2 dans 20 ml d'eau. Par ailleurs, on prépare une solution de 98 g d'acétate de sodium hydraté (CH3CO2Na, 3H2O) et 29 ml d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3oxobutyrique dans 125 mi d'éthanol et 90 g de glace pilée, on refroidit à -10 C, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus et on maintient 5 minutes à -10 C puis on laisse revenir à TA. On filtre le précipité que l'on lave à l'eau puis au pentane pour obtenir 22,5 g du composé attendu.
B) Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-5-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
On procède ensuite selon le mode opératoire décrit dans les étapes C à G de la
PREPARATION précédente pour obtenir le produit attendu.
PREPARATION précédente pour obtenir le produit attendu.
PREPARATION 2. 10
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-4-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
Acide 1-(tert-butoxycarbonylméthyl)-4-trifluorométhylindole-2-carboxylique.
Ce composé est préparé à partir de la 3-trifluorométhylaniline en utilisant le mode opératoire décrit à la PREPARATION précédente.
PREPARATION 2.1 1
Acide 5-méthyl- 1 (éthoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxylique.
Acide 5-méthyl- 1 (éthoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
A 23,57 g de p-toluidine dans 50 ml d'HC1 et 100 ml d'eau, on ajoute à 0 C, 15,4 g de NaNO2 dans 4 ml d'eau , après 20 minutes sous agitation, on additionne 18,2 g d'acétate de sodium. Par ailleurs, on prépare à 0 C un mélange de 28,8 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3-oxo butyrique dans 100 ml d'éthanol que l'on traite par 11,22 g de potasse dans 20 ml d'eau et 200 g de glace pilée. On ajoute la solution du sel de diazonium préparée ci-dessus et on laisse 3 heures sous agitation à 0 C. Après une nuit au réfrigérateur, on verse sur une solution saturée de NaCl puis on extrait par
AcOEt et sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est repris dans du toluène, on ajoute 16 g d'acide para-toluènesulfonique et on chauffe à reflux pendant une nuit en éliminant l'eau à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On chromatographie le milieu réactionnel sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 12 g du produit attendu, F = 133 C.
AcOEt et sèche sur MgSO4 et concentre. Le résidu est repris dans du toluène, on ajoute 16 g d'acide para-toluènesulfonique et on chauffe à reflux pendant une nuit en éliminant l'eau à l'aide d'un appareil de Dean Stark. On chromatographie le milieu réactionnel sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 12 g du produit attendu, F = 133 C.
B) Acide 5-méthylindole-2-carboxylique.
12 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 ml méthanol et on ajoute une solution de 3 g de soude dans 30 ml d'eau. Après 30 minutes sous agitation, on évapore le solvant, reprend par de l'eau, lave par AcOEt puis acidifie les phases aqueuses à pH = 2 par addition d'HCI concentré, on extrait par AcOEt, sèche sur
MgS04 et concentre pour obtenir 8,83 g du composé attendu, F = 218"C.
MgS04 et concentre pour obtenir 8,83 g du composé attendu, F = 218"C.
C) Ester benzylique de l'acide 5-méthylîndole-2-carboxylique.
Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU, selon les méthodes habituelles F = 141 C.
D) Ester benzylique de l'acide 5-méthyl- 1 -(éthoxycarbonylpropyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
On place 0,6 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 5 ml de DMF sous azote, on ajoute 3 g du composé de l'étape précédente et on laisse 2 heures sous agitation. On ajoute au milieu réactionnel 3,8 g d'iodobutyrate d'éthyle à 0 C dans 10 ml de DMF. Après 30 minutes d'agitation, on évapore le solvant puis on reprend le résidu par AcOEt. On lave par une solution de Na2CO3, puis on sèche sur MgSO4 et concentre pour obtenir 2,75 g du composé attendu sous forme d'huile.
E) Acide 5 -méthyl- 1 -(éthoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 10 % dans 80 ml de MeOH et 20 ml de DMF. On filtre le catalyseur sur Célite. Après évaporation des solvants, on triture le produit obtenu dans de l'heptane et obtient 1,54 g du composé attendu, F = 1420C.
PREPARATION 2.12
Acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
Acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 1-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
On laisse sous agitation sous atmosphère d'azote une heure un mélange contenant 3 g d'ester benzylique d'acide indole-2-carboxylique dans 30 ml de DMF anhydre et 500 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. A 00C, on ajoute 3 g de 6bromohexanoate d'éthyle dans 10 ml de DMF et on laisse sous agitation une nuit à TA.
On évapore les solvants, reprend par AcOEt, lave à l'eau, sèche sur Mg SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice H en éluant par un mélange heptane/toluéne (50/50 , v/v), on obtient 4,17 g du composé attendu.
B) Acide l-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur Délitez puis on chromatographie sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 , v/v). On obtient 2,14 g du composé attendu, F = 62 C.
PREPARATION 2.13
Acide 5,7-diméthyl- 1 -(terl-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 5,7-diméthyl- 1 -(terl-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
Cet ester peut être préparé par 3 voies différentes.
Voie I
a) Ester éthylique de l'acide 2-[2,4-diméthylphényl)hydrazono]propionique.
a) Ester éthylique de l'acide 2-[2,4-diméthylphényl)hydrazono]propionique.
On dissout 17,11 g de 2,4-diméthylaniline dans 36 ml d'HCI concentré dilué avec 280 ml d'eau. On additionne à 0 C une solution de 10,13 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau. On agite 15 minutes à 0 C puis on verse à 0 C la solution obtenue sur une solution de 20,5 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-3-oxobutyrique dans 150 ml d'éthanol. On additionne en même temps 31,7 g de potasse en solution dans 32 ml d'eau puis on agite 15 minutes à OOC. On neutralise le milieu avec 70,6 ml d'HCI 2N.
On filtre le précipité formé, le lave à l'eau puis on dissout le précipité dans AcOEt. On sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu cristallisé est repris avec de l'éther isopropylique puis on filtre pour obtenir 25,49 g du composé attendu, F = 146 C.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique
On chauffe à 75 C pendant 3 heures 19 g du produit de l'étape précédente dans 190 ml d'acide formique. On verse le milieu réactionnel dans 2,5 litres d'eau froide, on filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur
Na2S04 et concentre. On lave le résidu cristallisé à l'heptane puis on recristallise le produit obtenu de l'éther isopropylique pour obtenir 8,9 g du composé attendu, F = 141-143"C.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique
On chauffe à 75 C pendant 3 heures 19 g du produit de l'étape précédente dans 190 ml d'acide formique. On verse le milieu réactionnel dans 2,5 litres d'eau froide, on filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur
Na2S04 et concentre. On lave le résidu cristallisé à l'heptane puis on recristallise le produit obtenu de l'éther isopropylique pour obtenir 8,9 g du composé attendu, F = 141-143"C.
Voie 2
a) Ester éthylique de l'acide 3-(3,5-diméthylphényl)-2-azido-prop-2-énoique.
a) Ester éthylique de l'acide 3-(3,5-diméthylphényl)-2-azido-prop-2-énoique.
On additionne à -10 C sous azote sec un mélange de 5 g de 3,5diméthylbenzaldehyde et de 19,3 g d'azidoacétate d'éthyle à un mélange de 25 ml d'éthanol et de 50 ml d'une solution à 21 % d'éthylate de sodium dans l'éthanol. On laisse sous agitation 1 heure à -10 C et 14 heures et demie à +5"C. On verse sur 100 ml d'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans l'éther, sèche sur MgSO4 puis évapore pour utiliser le produit tel quel à l'étape ultérieure.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique
Dans 100 ml de xylène chauffés à reflux, on additionne goutte à goutte une solution du produit de l'étape précédente dans 100 ml de xylène. Après deux heures, on évapore le milieu réactionnel et lave le résidu cristallisé au pentane pour obtenir 4,2 g du composé attendu, F = 146"C.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique
Dans 100 ml de xylène chauffés à reflux, on additionne goutte à goutte une solution du produit de l'étape précédente dans 100 ml de xylène. Après deux heures, on évapore le milieu réactionnel et lave le résidu cristallisé au pentane pour obtenir 4,2 g du composé attendu, F = 146"C.
Voie 3
a) N-(Boc)-2,4,6-triméthylaniline.
a) N-(Boc)-2,4,6-triméthylaniline.
On chauffe à reflux une solution de 36 g de Boc2O dans 60 ml d'heptane. On additionne goutte à goutte 20,28 g de 2,4,6-triméthylaniline et chauffe 3 heures à reflux. On refroidit et filtre sur silice en éluant au DCM. On évapore pour obtenir 33,5 g du composé attendu sous forme d'un produit blanc cristallisé, F = 73-73,5 .
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
On refroidit à -40 C sous azote sec une solution de 4,7 g du produit de l'étape précédente dans 70 ml de 'HF anhydre. On additionne goutte à goutte 34 ml d'une solution 1,3M de sec-BuLi dans le cyclohexane. On laisse revenir à -200C en 30 minutes. On refroidit à -40 C et ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de 'HF anhydre puis laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à +4 C et additionne lentement 200 ml de tampon pH = 2. On extrait deux fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On reprend le résidu huileux dans 100 ml de 'HF et 160 ml d'HCI 6N. On chauffe à 60 C pendant 1 heure et demie puis on refroidit. On extrait à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On filtre le produit sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 1,6 g du composé attendu, F = 140-141 C.
B) Acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
On agite 8,7 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol absolu avec 100 ml de soude 2N pendant 6 jours, puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On refroidit à TA et on additionne 20 ml d'HCI concentré. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur Na2SO4 et concentre pour obtenir 7,15 g du composé attendu, F = 254-256 C.
C) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique.
Cet ester peut être préparé par deux voies différentes.
Voie 1
On dissout 8,3 g du produit de l'étape précédente dans 60 ml de DMF. On additionne 6,68 g du DBU et agite 15 minutes à TA puis on additionne 8,25 g de bromure de benzyle et agite 48 heures à TA. On concentre sous vide puis reprend le résidu par 500 ml d'eau. On filtre le précipité formé, dissout le précipité dans l'AcOEt puis on lave la solution organique avec de l'eau saturée de Na2CO3, du tampon sulfate, de l'eau saturée de NaCI. On sèche sur Na2S04, concentre puis lave le résidu qui cristallise à l'heptane. On obtient 11,15 g du composé attendu, F = 130-131 C.
On dissout 8,3 g du produit de l'étape précédente dans 60 ml de DMF. On additionne 6,68 g du DBU et agite 15 minutes à TA puis on additionne 8,25 g de bromure de benzyle et agite 48 heures à TA. On concentre sous vide puis reprend le résidu par 500 ml d'eau. On filtre le précipité formé, dissout le précipité dans l'AcOEt puis on lave la solution organique avec de l'eau saturée de Na2CO3, du tampon sulfate, de l'eau saturée de NaCI. On sèche sur Na2S04, concentre puis lave le résidu qui cristallise à l'heptane. On obtient 11,15 g du composé attendu, F = 130-131 C.
Voie2
On refroidit à -40 C sous azote sec une solution de 4,7 g de N-Boc-2,4,6triméthylaniline obtenu à l'étape a) de la Voie 3 ci-dessus dans 70 ml de THF. On additionne goutte à goutte 34 ml d'une solution 1,3 M de sec-BuLi dans le cyclohexane et laisse revenir à -20 C en 30 minutes. On refroidit à -40 C et on ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de 9,53 g d'oxalate de benzyle dans 70 ml de 'HF anhydre. On laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à +4 C et additionne 200 ml de tampon pH = 2. On extrait 2 fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On refroidit le résidu à +4 C et ajoute un mélange de 5 ml d'anisole, 20 ml de
DCM et 20 ml de TFA. On laisse revenir à TA. Après 3 heures, on évapore et reprend le résidu à l'eau. On extrait à l'AcOEt, décante et lave la phase organique par une solution de Na2CO3 à 5 %. On sèche sur MgS04, évapore puis filtre sur silice en éluant au toluène. On obtient 1,24 g du composé attendu, F = 132,5-133,5 C.
On refroidit à -40 C sous azote sec une solution de 4,7 g de N-Boc-2,4,6triméthylaniline obtenu à l'étape a) de la Voie 3 ci-dessus dans 70 ml de THF. On additionne goutte à goutte 34 ml d'une solution 1,3 M de sec-BuLi dans le cyclohexane et laisse revenir à -20 C en 30 minutes. On refroidit à -40 C et on ajoute rapidement cette solution jaune à une solution de 9,53 g d'oxalate de benzyle dans 70 ml de 'HF anhydre. On laisse revenir à TA sous azote. Deux heures après, on refroidit à +4 C et additionne 200 ml de tampon pH = 2. On extrait 2 fois à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore. On refroidit le résidu à +4 C et ajoute un mélange de 5 ml d'anisole, 20 ml de
DCM et 20 ml de TFA. On laisse revenir à TA. Après 3 heures, on évapore et reprend le résidu à l'eau. On extrait à l'AcOEt, décante et lave la phase organique par une solution de Na2CO3 à 5 %. On sèche sur MgS04, évapore puis filtre sur silice en éluant au toluène. On obtient 1,24 g du composé attendu, F = 132,5-133,5 C.
D) Ester benzylique de l'acide 5,7-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
Sous azote, on place 167 mg de NaH à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF et on ajoute par portions 1 g du composé de l'étape précédente. Après 3 heures sous agitation à TA, on ajoute 0,7 ml de brornoacétate de tert-butyle en solution dans 1 ml de DMF et laisse sous agitation pendant 12 heures. On hydrolyse l'hydrure de sodium en excès puis on concentre le milieu réactionnel, reprend par AcOEt, lave à l'eau puis par une solution de Na2CO3. On évapore puis sèche sur Na2SO4 et on chromatographie le résidu sur silice en éluant par pentane/DCM (60/40 , v/v). On obtient 940 mg du composé attendu, F = 1 150C.
E) Acide 5,7-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné à température et pression ambiantes en présence de 100 mg de Pd/C à 5 %, dans 5 ml d'éthanol et 20 ml d'AcOEt. On filtre le catalyseur sur Délitez puis on évapore pour obtenir 596 mg du composé attendu, F = 210 C.
PREPARATION 2.13 bis
Acide 5,7-diméthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 5,7-diméthyl-1-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l' concentre le filtrat puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9,7 g du composé attendu, F = 91-93 C.
B) Acide 5, 7-diméthyl- 1 -(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 9,6 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml de DMF et 100 ml d'éthanol absolu. On additionne 900 mg de Pd/C à 10 % et hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique. On filtre sur hyflo, concentre sous vide puis on reprend le résidu par 300 ml d'eau. On filtre le précipité puis on dissout le précipité dans AcOEt. On sèche sur Na2SO4, concentre puis lave le résidu qui cristallise avec l'éther isopropylique. On obtient 6,11 g du composé attendu, F = 221-2230C.
PREPARATION 2.14
Acide 5,6-diméthyl-I-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 5,6-diméthyl-I-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) 2,4, 5-triméthylaniline.
On dissout 19,70 g de 2,4,5-triméthylnitrobenzène dans 500 ml méthanol puis on hydrogène à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur CéliteB puis on évapore le milieu pour obtenir 15,67 g du composé attendu.
B) (N-Boc)-2,4,5-triméthylaniline.
On porte à reflux 41 g de (Boc)2O en solution dans 60 ml d'heptane puis on ajoute goutte à goutte 15,67 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'AcOEt et on maintient le reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le produit cristallise, on filtre les cristaux formés pour obtenir 13,68 g du composé attendu. On évapore le filtrat, reprend dans l'heptane et agite, on filtre à nouveau 8,35 g de cristaux du produit attendu. On a ainsi obtenu 22,03 g, F = 109-110 C.
C) Ester éthylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique.
On refroidit à -40 C sous azote 4,70 g du composé de l'étape précédente en solution dans 70 ml de THF et on ajoute goutte à goutte 34 ml de sec-butyllithium 1,3M dans le cyclohexane puis on laisse sous agitation 30 minutes à -40 C On verse le milieu réactionnel dans une solution agitée à -40 C de 5,9 g d'oxalate d'éthyle dans 70 ml de THF et on laisse revenir à TA. On refroidit à 0 C puis on ajoute 100 ml d'eau.
On extrait par Et2O (3 fois), sèche sur Na2 SO4 et évapore puis on chromatographie sur silice en éluant au DCM. Le solide obtenu est repris par un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml d'HCl 12N et 60 ml de 'HF puis on chauffe 3 heures à 60 C. Après refroidissement, on extrait par Et2O (3 fois), sèche sur Na2SO4 et évapore puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 1,37 g du composé attendu, F = 163,5-164,5 C.
D) Acide'5,6-diméthylindole-2-carboxylique.
L'ester obtenu à l'étape précédente est hydrolysé par action de la soude dans le méthanol puis acidification par HCI concentré, F = 266-266,50C.
E) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique.
Cet ester est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU selon les méthodes habituelles, F = 172,5-173,5 C.
F) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
1,67 g du composé de l'étape précédente sont refroidis à +40C sous azote et on ajoute par portions 150 mg de NaH à 60 % dans l'huile. Après 30 minutes sous agitation à +4 C, on ajoute goutte à goutte 0,7 g de bromoacétate de tert-butyle en solution dans 5 ml de DMF. On laisse revenir à TA, et, après une nuit, on évapore le
DMF, reprend par de l'eau, filtre le solide, lave à l'eau, puis reprend par AcOEt. On lave la phase organique par H20 (2 fois), sèche sur Na2 SO4 et évapore puis on triture dans 70 ml d'heptane/éther (50/20 , v/v), filtre et sèche pour obtenir 2 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 133-134 C.
DMF, reprend par de l'eau, filtre le solide, lave à l'eau, puis reprend par AcOEt. On lave la phase organique par H20 (2 fois), sèche sur Na2 SO4 et évapore puis on triture dans 70 ml d'heptane/éther (50/20 , v/v), filtre et sèche pour obtenir 2 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 133-134 C.
G) Acide 5,6-diméthyl-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Le produit attendu est obtenu par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C à 5 %, F = 240-2410C.
PREPARATION 2.15
Acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 2-azido-3-(2,3-diméthoxyphényl)-acrylique.
On refroidit à -30 C, sous azote, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 80 ml d'éthanol absolu et 2,76 g de sodium. On ajoute 4,99 g de 2,3diméthoxybenzaldehyde et 15,5 g d'azidoacétate d'éthyle puis on laisse sous agitation entre -20 C et -10 C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans 250 ml d'eau contenant 25 ml D'ICI concentré. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau puis on dissout ce précipité dans l'éther. On sèche sur Na2S04 et concentre pour obtenir 5,86 g du composé attendu, F < 50 C.
B) Ester éthylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique.
On dissout 5,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 7 heures. On abandonne 2 jours à TA puis on concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par DCM/MeOH (100/0,6 , v/v). Après cristallisation dans le pentane, on obtient 2,32 g du composé attendu, F = 129-1310C.
On procède ensuite selon les étapes habituelles pour préparer les composés suivants.
C) Acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique, F = 258-260 C.
D) Ester benzylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique, F = 109-111 C.
E) Ester benzylique de l'acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-
carboxylique, F = 70-72 C.
carboxylique, F = 70-72 C.
F) Acide 4,5-diméthoxy-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique,
F = 206-2080C.
F = 206-2080C.
PREPARATION 2.16
Acide 4,5-dichloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-acétique.
Acide 4,5-dichloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2-acétique.
Ce composé est préparé à partir du 2,3-dichlorobenzaldehyde en procédant selon la Préparation décrite ci-dessus, F = 205-207 C.
PREPARATION 2.17
Acide 3,5-diméthyl-1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
Acide 3,5-diméthyl-1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique.
Dans un mélange de 120 ml d'eau et 50 ml d'HCI concentré, on place 23,57 g de ptoluidine puis on ajoute goutte à goutte à 0 C 15,4 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau et on laisse sous agitation 20 minutes à 0 C. A la solution de chlorure de p-toluènediazonium ainsi formée, on ajoute à -10 C une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 2-éthyl3-oxobutyrique dans 150 ml d'EtOH et 150 ml de solution de NaOH à 20 %. Après 30 minutes sous agitation -5 C, on acidifie à pH = 4 par addition d'HCI dilué et d'un litre d'eau. Par trituration, il se forme un solide rouge que l'on filtre puis sèche à l'étuve à 40 C. Ce solide est repris dans 200 ml d'EtOH absolu et 20 ml d'H2S04 concentré puis on chauffe à reflux pendant 45 minutes. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau-glace, filtre puis reprend le précipité par AcOEt, lave à l'eau et sèche sur MgSO4.
Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/heptane, F =
118 C.
118 C.
B) Acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu par hydrolyse de l'ester précédent, F = 177"C.
C) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthylindole-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu à partir de l'acide précédent par action du bromure de benzyle en présence de DBU, F = 91 C.
D) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-1-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique.
La réaction est effectuée selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans J.
Chem. Soc. (C), 1967, 2599-2601 pour la N-cyanoéthylation d'indoles.
Dans 20 ml de dioxane, on place 0,5 ml de triton B en solution aqueuse à 40 % et 2,2 ml d'acrylonitrile puis on ajoute à la spatule 3 g du composé de l'étape précédente et, après solubilisation totale, on chauffe à 800C pendant 24 heures. On évapore le milieu réactionnel, reprend par AcOEt puis lave par une solution de Na2CO3 et sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par heptane/toluène (50/50 , v/v). On obtient 3,2 g du composé attendu, F = 71 C.
E) Ester benzylique de l'acide 3,5-diméthyl-1-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
On place 3,2 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DCM et 3,8 ml de
MeOH et l'on ajoute 45 ml d'éther chlorhydrique. Après 2 jours à +4 C, on filtre le solide blanc formé, le lave par un mélange Et2O/heptane (50/50 , v/v) puis reprend par 15 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique et chauffe à 1000C pendant 30 minutes. On ajoute 50 ml d'eau, extrait au DCM puis sèche sur MgS04 pour obtenir 1,72 g du composé attendu sous forme d'huile.
MeOH et l'on ajoute 45 ml d'éther chlorhydrique. Après 2 jours à +4 C, on filtre le solide blanc formé, le lave par un mélange Et2O/heptane (50/50 , v/v) puis reprend par 15 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique et chauffe à 1000C pendant 30 minutes. On ajoute 50 ml d'eau, extrait au DCM puis sèche sur MgS04 pour obtenir 1,72 g du composé attendu sous forme d'huile.
F) Acide 3, 5-diméthyl- 1 -(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique.
La totalité du composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique dans 200 ml d'EtOH à 90 % en présence de 300 mg de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur Délitez puis on triture le filtrat avec de l'heptane contenant un peu dtt2O. On obtient 0,8 g du composé attendu, F = 169 C.
PREPARATION 2.18
Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2carboxylique.
Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2carboxylique.
A) Acide 5-nitroindole-2-carboxylique.
On place 13 g d'ester éthylique d'acide 5-nitroindole-2-carboxylique dans 200 ml d'EtOH et on traite pendant 12 heures par 15 g d'une solution de NaOH à 30 %. Après évaporation du solvant, on acidifie par HCI concentré puis on filtre pour obtenir 10,8 g du composé attendu.
B) Ester benzylique de l'acide 5-nitroindole-2-carboxylique.
Ce composé est préparé par action du bromure de benzyle en présence de DBU F = 1920C.
C) Ester benzylique de l'acide 5-nitro-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
Ce composé est obtenu par action de NaH puis du bromoacétate de tert-butyle, F=1120C.
D) Acide 5-amino- 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On hydrogène 16 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DMF, à pression et température ambiantes en présence de 200 mg de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur Célite, évapore le solvant puis on triture dans le minimum de DCM pour obtenir 10,1 g du composé attendu, F = 1280C.
E) Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-1-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2
carboxylique.
carboxylique.
On place 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans une solution contenant 30 ml de dioxane, 30 ml d'eau et 1 ml de NEt3 et on ajoute goutte à goutte à 80"C, 2 g de Boc2O dans 10 ml de dioxane. Après la fin du dégagement de gaz carbonique, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution tampon à pH 2 puis on sèche sur MgSO4 pour obtenir 2,44 g du composé attendu F > 300"C.
En procédant selon les modes opératoires décrits ci-dessus, on prépare les dérivés d'acide indole-2-carboxylique décrits dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU 2
TABLEAU 2
<tb> <SEP> PREP- <SEP> R10 <SEP> R11 <SEP> R12 <SEP> R13 <SEP> Rg <SEP> R'Z <SEP> F"C
<tb> ILJ;TIONS
<tb> <SEP> 2.19 <SEP> H <SEP> H <SEP> -OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2COOtBu <SEP> 203
<tb> 2.19 <SEP> H <SEP> H <SEP> -OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2COOtBu <SEP> 203
<tb> 2.20 <SEP> -CH2
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 172
<tb> <SEP> tBuOCO
<tb> 2.21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3COOEt <SEP> 152
<tb> 2.22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 162
<tb> <SEP> OCOMe
<tb> 2.23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> EtOH <SEP> 206
<tb> <SEP> EtoeO
<tb> 2.24 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Clt3 <SEP> 199-200
<tb> <SEP> CO2Et
<tb> 2.25
<tb> <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> H2 <SEP> 9 <SEP> 203-204
<tb> <SEP> CO2tBu
<tb> 2.26 <SEP> -OMe <SEP> H <SEP> -OMe <SEP> H <SEP> ] <SEP> H <SEP> -CHvCOotBu <SEP> 210
<tb> 2.27 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> -(CH2)4Co2Et <SEP> 108
<tb> 2.28 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2tBu <SEP> 178-180
<tb> 2.29 <SEP> H <SEP> OMe <SEP> r <SEP> OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2tBu <SEP> 209-211
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<tb> 2.30 <SEP> | <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4Co2Et <SEP> 79
<tb> 2.31 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5CO2Et <SEP> 85
<tb> 2.32 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2tBu <SEP> 198
<tb> 2.33 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)2CO2Me <SEP> 171
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<tb> 2.36 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)2CO2Me <SEP> 166
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<tb> 2.40 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)2CO2Me <SEP> 131
<tb> 2.41 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3CO2Et <SEP> 132
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<tb> 2.44 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2Et <SEP> 190
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<tb> 2.47 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2tBu <SEP> 165
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<tb> 2.69 <SEP> H <SEP> OCOMe <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CO2tBu <SEP> 185
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C - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE PYRROLO-PYRIDINES
CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH:
dans laquelle R'g est le précurseur de R8 et les groupes X1,X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
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C - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE PYRROLO-PYRIDINES
CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH:
dans laquelle R'g est le précurseur de R8 et les groupes X1,X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PREPARATION 3.1
Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide 1H-pyrrolo[3,2.c]pyridine-2-carboxylique.
A 5 g de 4-(N-Boc-amino)-3-méthylpyridine, on ajoute à -40 C, sous azote, 40 ml de tert-butyllithium 1,7M dans le pentane. Après une heure sous agitation à -40 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à 12,9 g d'ester benzylique d'acide oxalique dans 100 ml de THF à -40 C. Laissant la température revenir à 0 C, on laisse sous agitation pendant 2 heures puis on ajoute 25 ml d'HCI 6N et on chauffe 1 heure et demie à 50 C.
On porte à pH = 9 par addition de NaOH 1N puis on extrait par AcOEt, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 v/v) pour donner 2,7 g du composé attendu.
B) Ester benzylique de l'acide 1 -tert-butoxycarbonylméthyl- 1H-pyrrolo[3 ,2-c]
pyridine-2-carboxylique.
pyridine-2-carboxylique.
Sous azote, on ajoute 0,29 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 20 ml de DMF puis on ajoute à 10 C 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente. Après 45 minutes d'agitation, on additionne 1,43 g d'ester tert-butylique d'acide bromoacétique.
On laisse revenir à TA, agite pendant 5 heures puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait à l'éther, sèche puis évapore. L'huile jaune obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 ; v/v) puis on réunit les fractions contenant le produit et chromatographie à nouveau sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (1/1 , v/v). On obtient 1 g de cristaux jaunes, F = 940C.
C) Acide 1 -tert-butoxycarbonylméthyl- lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
On effectue une hydrogénation catalytique en présence de 170 mg de Pd/C à 10 %, à pression et température ambiantes pendant 4 heures, de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente. Le précipité formé est dissous dans du DMF puis on filtre le Pd/C sur Célite(3), on évapore à sec puis lave les cristaux par Et20 pour obtenir 0,39 g du composé attendu, F = 265 C.
PREPARATION 3.2 Acide 1 -tert-butoxycarbonylméthyl-5 -méthoxy- lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxylique.
A) 5-(N-Boc-amino)-2-méthoxy-4-méthylpyridine.
A 5 g de 5-(N-Boc-amino)-2-méthoxypyridine on ajoute sous azote, 41,7 ml de nbutyllithium 1 ,6M dans l'hexane et 7,7 g de TMEDA à -600C. Le milieu se colore en jaune. On laisse sous agitation pendant 4 heures, en laissant la température atteindre 10 C, il se formé un précipité jaune clair. On refroidit à 40"C puis on ajoute 4,7 g d'iodure de méthyle. On laisse revenir à TA puis on verse le milieu sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (85/15 , v/v).
B) Ester benzylique de l'acide 5-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylique.
A -60 C, on ajoute sous azote, 13,8 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane sur 2,4 g du composé de l'étape précédente. On laisse revenir à -20 C et agite pendant 30 minutes. On additionne le dérivé lithié ainsi formé sur 5,4 g d'oxalate de benzyle et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On verse sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche puis évapore. On reprend par 100 ml de 'HF puis on ajoute 30 ml d'HCl 6N et on chauffe à 50 C pendant 1 heure et demie. On porte à pH = 6 par addition de HCI 1N, extrait au DCM, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/2,5 , v/v). On obtient 0,9 g du composé attendu, F = 182 C.
C) Ester benzylique de l'acide 1 -tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy- lH-pyrrolo [2,3-c]pyridine-2-carboxylique
A 0,14 g de NaH à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF, on ajoute à 5 C 0,9 g du composé de l'étape précédente, on laisse 15 minutes sous agitation puis on ajoute à TA 0,68 g d'ester tert-butylique de l'acide bromoacétique. Après 5 heures sous agitation à
TA, on verse sur de l'eau, extrait par Et20, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/1 , v/v). On obtient 1,2 g du composé attendu, F = 110 C.
A 0,14 g de NaH à 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF, on ajoute à 5 C 0,9 g du composé de l'étape précédente, on laisse 15 minutes sous agitation puis on ajoute à TA 0,68 g d'ester tert-butylique de l'acide bromoacétique. Après 5 heures sous agitation à
TA, on verse sur de l'eau, extrait par Et20, sèche puis évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/1 , v/v). On obtient 1,2 g du composé attendu, F = 110 C.
D) Acide 1 -tert-butoxycarbonylméthyl-5-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3 -c]pyridine-2
carboxylique.
carboxylique.
* On hydrogène pendant 3 heures, à pression et température ambiantes, en présence de 120 mg de Pd/C à 10 %, 1,2 g du composé de l'étape précédente, dissout dans un mélange EtOH/DMF. On filtre le Pd/C sur CéliteR, évapore à sec, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/3 , v/v). On obtient 0,41 g du composé attendu sous forme d'une mousse blanche.
PREPARATION 3.3
Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique
A une température inférieure à 5 C, sous azote, on ajoute 30 ml de n-butyllithium à 5 g de 2-(N-Boc)amino-3-méthylpyridine dans 100 ml de THF. Après I heure sous agitation à 0 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à une solution de 7 g d'oxalate d'éthyle dans 50 ml de 'HF à -3 C. On laisse revenir à TA puis on verse lentement le milieu réactionnel sur 25 ml d'HCI 6N à 0 C, en maintenant la température inférieure à 10 C. On chauffe 2 heures à 50 C puis on amène à pH = 3 par addition de NaOH 1N.
A une température inférieure à 5 C, sous azote, on ajoute 30 ml de n-butyllithium à 5 g de 2-(N-Boc)amino-3-méthylpyridine dans 100 ml de THF. Après I heure sous agitation à 0 C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à une solution de 7 g d'oxalate d'éthyle dans 50 ml de 'HF à -3 C. On laisse revenir à TA puis on verse lentement le milieu réactionnel sur 25 ml d'HCI 6N à 0 C, en maintenant la température inférieure à 10 C. On chauffe 2 heures à 50 C puis on amène à pH = 3 par addition de NaOH 1N.
On extrait par Et2O, reprend la phase organique par une solution de K2CO3 puis on sèche et évapore pour obtenir 1,8 g du composé attendu sous forme de cristaux blancs, F = 1620C.
B) Acide 1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-2-carboxylique.
On laisse sous agitation pendant 3 heures un mélange contenant 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2,5 g de soude dans un mélange éthanol-eau (20/20 v/v). Le précipité formé est filtré puis dissous dans l'eau. En acidifiant à pH = 4 par
AcOH, il se forme un précipité blanc qui est lavé à l'eau puis séché pour obtenir 1,3 g du composé attendu, F > 260"C.
AcOH, il se forme un précipité blanc qui est lavé à l'eau puis séché pour obtenir 1,3 g du composé attendu, F > 260"C.
C) Ester benzylique de l'acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
On laisse sous agitation à TA pendant 2 heures un mélange contenant 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,22 g de DBU et 1,37 g de bromure de benzyle dans 30 ml de DMF. Après évaporation du solvant, on reprend par DCM et de l'eau puis on extrait par une solution tampon à pH = 2. On sèche puis évapore, les cristaux formés sont lavés à l'heptane pour donner 1,5 g du composé attendu, F = 176"C.
D) Ester benzylique de l'acide l-tert-butoxycarbonylméthyl-lH-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-2-carboxylique.
pyridine-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'étape C de la Préparation précédente.
E) Acide 1-tert-butoxycarbonylméthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu par hydrogénation en présence de Pd/C, F = 1040C.
EXEMPLE 1
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2 ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, acide trifluoroacétique.
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2 ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, acide trifluoroacétique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl4-(2,5-diméthoxy4-méthyl
phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylmdole- 1-acétique.
phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylmdole- 1-acétique.
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1 0,45 g du composé de la PREPARATION 2.3, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après il jours sous agitation à TA, on verse sur 150 ml de tampon sulfate.Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau, puis on le dissout dans DCM, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 , v/v) pour donner 0,41 g du composé attendu.
B) Acide 2-( 5 cyclohexyléthyl4-(2, 5 diméthoxy-t-méthylphényl)thiazol-2-
ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, acide trifluoroacétique.
ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, acide trifluoroacétique.
On dissout 0,41 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de TFA. Après 4 heures sous agitation à 10"C, on concentre sous vide. Le résidu est repris par 250 ml d'eau, puis on laisse sous agitation 1 heure à TA. Le précipité blanc formé est filtré puis séché pour donner 0,37 g du produit attendu, F = 140 C.
EXEMPLE 1 bis
Sel de sodium de l'acide 2-(5 -cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy4-méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, trifluoroacétate de sodium.
Sel de sodium de l'acide 2-(5 -cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy4-méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique, trifluoroacétate de sodium.
On chauffe à reflux une suspension de 0,47 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 200 ml d'EtOH absolu, ajoute 0,68 ml d'une solution de NaOH 2N et laisse 10 minutes sous agitation à reflux. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éther. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 1700C.
EXEMPLE 2
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique, acide chlorhydrique.
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique, acide chlorhydrique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-
méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique.
méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique.
Dans 2 ml de DMF on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,47 g du composé de la PREPARATION 2.4, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 5 jours sous agitation à TA, on ajoute 50 ml de tampon sulfate. Le précipité formé est dissout dans DC
EXEMPLE 3
Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2 ylcarbamoyl)indole-l-acétique, sel de sodium.
Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2 ylcarbamoyl)indole-l-acétique, sel de sodium.
A) Ester méthylique de l'acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyl
phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique.
phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique.
Dans 30 ml de DCM, on mélange 0,976 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,7 g d'acide 1 -méthoxycarbonylméthylindole-2-carboxylique (PREPARATION 2.1), 1,44 g de BOP et 0,33 g de triéthylamine. Après 3 jours sous agitation à TA, on ajoute 30 mi de tampon sulfate, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/0,2 , v/v). On obtient 1,52 g du composé attendu, F = 144-1460C.
B) Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthlyphényl)thiazol-2
ylcarbamoyl)indole- 1-acétique, sel de sodium.
ylcarbamoyl)indole- 1-acétique, sel de sodium.
On dissout 0,5 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de dioxane et on ajoute 10 ml de propan-2-ol et 0,9 g de soude à 30 %. Après 15 heures sous agitation à
TA, le solvant est évaporé. On reprend par du iPrOH , les cristaux formés sont filtrés, lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés à l'étuve. On obtient 0,46 g du composé attendu. F > 350 C. Le sel de sodium cristallise avec une molécule de NaOH.
TA, le solvant est évaporé. On reprend par du iPrOH , les cristaux formés sont filtrés, lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés à l'étuve. On obtient 0,46 g du composé attendu. F > 350 C. Le sel de sodium cristallise avec une molécule de NaOH.
EXEMPLE 4
Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthox-4-méthylphényl)thiazol-2ylcarbamoyl)indole- 1-acétique.
Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthox-4-méthylphényl)thiazol-2ylcarbamoyl)indole- 1-acétique.
Dans 3 ml de DMF, on mélange 0,7 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,53 g d'acide 1 -tert-butoxycarbonylméthylindole-2-carboxylique (PREPARATION 2.2), 0,85 g de BOP et 0,25 ml de triéthylamine. Après une nuit sous agitation à TA, on ajoute du tampon sulfate. Les cristaux formés sont filtrés, repris au DCM. La phase organique est lavée au tampon sulfate puis par une solution de Na2CO3 et séchée sur MgSO4 On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 v/v). Le produit pur obtenu est repris dans 10 ml de TFA et agité pendant 3 heures.
Après évaporation, on reprend par de l'eau, une solution de Na2CO3 puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 5. On.extrait au DCM puis sèche sur
MgSO4 pour obtenir 0,42 g du composé attendu, F = 198 C.
MgSO4 pour obtenir 0,42 g du composé attendu, F = 198 C.
EXEMPLE 5
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5, 7-diméthylindole- acétique, acide trifluoroacétique.
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-5, 7-diméthylindole- acétique, acide trifluoroacétique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthlindole- acétique.
On mélange 250 mg du composé de la PREPARATION 2.13, 314 mg du composé de la PREPARATION 1.4, 0,34 mg de triéthylamine et 365 mg de BOP dans 10 ml de
DCM et on laisse 3 jours sous agitation à TA. On extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur Na2S04. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (30/20 , v/v). On obtient 218 mg du composé attendu.
DCM et on laisse 3 jours sous agitation à TA. On extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur Na2S04. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (30/20 , v/v). On obtient 218 mg du composé attendu.
B) Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2
ylcarbamoyl)~5, 7-diméthylindole-l 1-acétique, acide trifluoroacétique.
ylcarbamoyl)~5, 7-diméthylindole-l 1-acétique, acide trifluoroacétique.
On mélange 218 mg du composé de l'étape précédente avec 2,5 ml de TFA dans 6 ml de DCM et on laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend à l'éther et filtre le précipité obtenu pour obtenir 160 mg du composé attendu, F = 173 C.
EXEMPLE 5 bis
Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, trihydrate.
Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyl éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, trihydrate.
A) Ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyl
éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique.
éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique.
On mélange 5,9 g du composé de la PREPARATION 2.13 bis, 7,82 g du composé de la PREPARATION 1.4, 2,5 g de triéthylamine et 10,9 g de BOP dans 35 ml de
DMF, et on laisse sous agitation 48 heures à TA. On verse sur 2 litres de tampon sulfate, filtre le précipité formé, le lave à l'eau. Le précipité est dissout dans 400 ml d'AcOEt, lavé successivement 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de Na2C03, 150 ml d'une solution de tampon sulfate et 150 ml d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (98/2 , v/v).
DMF, et on laisse sous agitation 48 heures à TA. On verse sur 2 litres de tampon sulfate, filtre le précipité formé, le lave à l'eau. Le précipité est dissout dans 400 ml d'AcOEt, lavé successivement 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de Na2C03, 150 ml d'une solution de tampon sulfate et 150 ml d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (98/2 , v/v).
Les cristaux obtenus sont lavés à l'éther isopropylique. On obtient 11,6 g du produit attendu, F = 202 C.
B) Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyl
éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1-acétique, trihydrate.
éthylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1-acétique, trihydrate.
Un mélange de 2 g du produit obtenu à l'étape A, 1,33 g de K2CO3 dans 4,6 ml d'eau et 8 ml de n-butanol est chauffé à 90 C pendant 9 heures. Après refroidissement à
TA, on ajoute de l'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (3 X 50 ml) puis à l'éther éthylique (3 X 200 ml) et séché sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu,
F = 250 C.
TA, on ajoute de l'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (3 X 50 ml) puis à l'éther éthylique (3 X 200 ml) et séché sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu,
F = 250 C.
EXEMPLE 5 ter
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1-acétique.
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1-acétique.
Un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'Exemple 5 bis, 2,65 g de
K2CO3 dans 9,2 ml d'eau et 16 ml de n-butanol est chauffé à 90 C pendant 12 heures.
K2CO3 dans 9,2 ml d'eau et 16 ml de n-butanol est chauffé à 90 C pendant 12 heures.
Après refroidissement à TA, on ajoute 19,2 ml d'HCl 2N. Le précipité blanc formé est lavé par 3 fois 200 ml d'eau puis 3 fois 200 ml d'éther éthylique. On obtient 3,1 g du produit attendu, F = 241 C.
EXEMPLE 5 quater
Sel de sodium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthyl thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole 1-acétique, sesquihydrate, F = 200 C.
Sel de sodium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthyl thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole 1-acétique, sesquihydrate, F = 200 C.
EXEMPLES 6 et 7
Acide 2-(4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2 ylcarbamoyl)indole-l-acétique, sel de sodium et acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxy phényl)- 5 -cyclohexyléthylthiazol-2-ylcarbamoyl)indole 1-acétique.
Acide 2-(4-(4-chloro-2, 5-diméthoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2 ylcarbamoyl)indole-l-acétique, sel de sodium et acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxy phényl)- 5 -cyclohexyléthylthiazol-2-ylcarbamoyl)indole 1-acétique.
On procède selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, étape A à partir des composés des PREPARATIONS 1.4 et 2.1 pour préparer l'ester méthylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(cyclohexyléthyl)thiazol-2-yl carbamoyl)indol-l-ylacétique, F = 145 C (étape A). En procédant comme à l'étape B, on prépare le sel de sodium du composé attendu (Exemple 6) qui cristallise avec une molécule de NaOH, F = 252 C.
A une suspension de 0,7 g de l'ester obtenu à l'étape A dans 30 ml de méthanol, on ajoute 2 ml de NaOH 2N. La solution formée est laissée au repos pendant 18 heures puis on évapore le méthanol. Le résidu est repris par de l'eau puis acidifié par addition d'HCI concentré jusqu'à pH2. Après 1 heure sous agitation, on filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,63 g de l'acide attendu, (Exemple 7), F = 213 C.
EXEMPLE 8
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy4-chlorophényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indole- 1 -hexanolque.
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy4-chlorophényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indole- 1 -hexanolque.
On place sous agitation pendant une nuit 0,88 g du composé de la
PREPARATION 1.4, 0,7 g du composé de la PREPARATION 2.12, 1,2 g de BOP et 0,32 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate , le précipité formé est filtré et repris par AcOEt. On lave au tampon sulfate, par une solution de
Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/2 , v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant, reprend par de l'eau puis on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl concentré. On filtre le précipité formé pour obtenir 1,21 g du composé attendu, F = 121 C.
PREPARATION 1.4, 0,7 g du composé de la PREPARATION 2.12, 1,2 g de BOP et 0,32 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate , le précipité formé est filtré et repris par AcOEt. On lave au tampon sulfate, par une solution de
Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/2 , v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant, reprend par de l'eau puis on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl concentré. On filtre le précipité formé pour obtenir 1,21 g du composé attendu, F = 121 C.
EXEMPLE 9
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indole- 1-butyrique.
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2, 5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indole- 1-butyrique.
On laisse sous agitation pendant 4 heures un mélange de 0,6 g du composé de la
PREPARATION 2.21, 0,75 g du composé de la PREPARATION 1.1, 1 g de BOP et 0,3 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate et filtre le précipité formé. Celui-ci est repris par AcOEt, lavé au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 , v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant puis on triture le résidu dans de l'eau et quelques gouttes d'HCI concentré, on filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,82 g du composé attendu, F = 223"C.
PREPARATION 2.21, 0,75 g du composé de la PREPARATION 1.1, 1 g de BOP et 0,3 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate et filtre le précipité formé. Celui-ci est repris par AcOEt, lavé au tampon sulfate, par une solution de Na2CO3 puis on sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1 , v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant puis on triture le résidu dans de l'eau et quelques gouttes d'HCI concentré, on filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,82 g du composé attendu, F = 223"C.
En procédant selon les modes opératoires décrits dans les exemples ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 3, à partir des composés obtenus dans les PREPARATIONS.
TABLEAU 3
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EXEMPLE 171
Acide 5-amino-2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)-indole 1 -carboxylique, acide trifluoroacétique.
<tb> OMe <SEP> OME-SCH2H <SEP> -CH2CO2H <SEP> S,7liMe <SEP> 140
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EXEMPLE 171
Acide 5-amino-2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)-indole 1 -carboxylique, acide trifluoroacétique.
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.18 avec 0,6 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,7 g de BOP et 0,21 ml de NEt3 et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute S ml de solution tampon pH 2, filtre puis reprend le précipité par AcOEt. On lave par une solution tampon pH 2, par une solution de Na2CO3 puis sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/3 , v/v). Les fractions contenant le produit sont réunies puis reprises dans 10 ml de TFA et laissées deux heures sous agitation. On évapore les solvants puis triture dans de l'eau à pH 4 pour obtenir 740 mg du composé attendu, F = 1836C.
En procédant selon les méthodes habituelles à partir des composés des
PREPARATIONS 3.1, 3.2 et 3.3 du composé de la PREPARATION 1.4 on prépare les composés selon l'invention décrits dans le Tableau ci-après.
PREPARATIONS 3.1, 3.2 et 3.3 du composé de la PREPARATION 1.4 on prépare les composés selon l'invention décrits dans le Tableau ci-après.
TABLEAU 4
<tb> Exemples <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F"C
<tb> <SEP> el <SEP> ou <SEP> solvate
<tb> <SEP> 172 <SEP> eOAOMe <SEP> (cH)2
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<tb> <SEP> I <SEP> CF3C02H
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<tb> <SEP> w <SEP> C <SEP> (CH2){g <SEP> N <SEP> 190
<tb> <SEP> eO <SEP> Y <SEP> CHCO2H <SEP> CF3C02H
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<tb> <SEP> I <SEP> CF3C02H
<tb> <SEP> cco$I
<tb> <SEP> 174 <SEP> (cH)2 <SEP> OMe <SEP> CF3CO2H
<tb> <SEP> w <SEP> C <SEP> (CH2){g <SEP> N <SEP> 190
<tb> <SEP> eO <SEP> Y <SEP> CHCO2H <SEP> CF3C02H
<tb>
Claims (3)
- i) un indol-2-yle de formule:
ou - ii) un pyrrolo-pyridyle de formule:
dans laquelle l'un des X1, X2, X3, X4 est N, les autres représentent CR14 - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy; - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxy,éthoxy ou un halogène, R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou unhalogène; - ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy,à la condition que les substituants R4, Rg, R6 ne soient pas simultanémentl'hydrogène, - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par unou deux méthyles, - R8 représente un groupe (CH2)nR1 s ou un groupe:
- Rg représente l'hydrogène ou un groupement méthyle; - R10, R1 l, R121 R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autrel'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthoxy,méthylthio, trifluorométhyle, amino ou un halogène, - R14 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy, - R15 représente un groupement COOH ou un groupement COOR16, - R16 représente un groupement (C1-C4)alkyle, - n = 1, 2, 3, 4 ou 5 - m=0, 1 ainsi que leurs sels ou leurs solvates.2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle- R1 représente un groupement phényle substitué de formule
- R3 représente: i) un indol-2-yle de formule
ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule
dans laquelle X1, X2, X3, X4 sont tels que définis pour (I) dans larevendication 1- R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy,- R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxyou un halogène,- R6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy ou unhalogène,- ou R5 et R6, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy ,à la condition que les substituants R4, R5, R6 ne soient pas simultanémentl'hydrogène,- R1o, R1 l, R12, R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autrel'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio,trifluorométhyle, amino ou un halogène,- R2, R8, R9 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1ainsi que leurs sels ou leurs solvates.3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R2 représenteun groupe choisi parmi.(CH2)2-R7,S-CH2-R7;avec R7 étant tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels etsolvates.4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, 2 ou 3 dans laquelle R2représente un cyclohexyléthylène, ainsi que ses sels et solvates.5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R1représente un 4-méthyl-2,5-diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5diméthoxyphényle ainsi que ses sels et solvates.6. Composé de formule (I) selon la revendication 5 dans laquelle R1 est un 4-chloro2, 5-diméthoxyphényle, ainsi que ses sels et solvates.7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 danslaquelle R3 représente un pyrrolo-pyridyle de formule:
avec X1, X2, X3, X4 et R8 étant tels que définis pour (I) dans la revendication 1ainsi que ses sels et solvates.8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 danslaquelle R3 représente un indol-2-yle de formule:
avec Rg, R9, R10, R1 l, R121 R13 étant tels que définis pour (I) à la revendication1, ainsi que ses sels et solvates.9. Composé de formule (I) selon la revendication 8 dans laquelle l'un des substituantsR10, R1 1, R12 ou R13 est différent de l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates.10. Composé de formule (I) selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle R8 représenteun groupe carboxyalkylène de formule (CH2)n-COOH, ainsi que ses sels etsolvates.11. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans laquelle R8 représente ungroupe carboxyméthylène, ainsi que ses sels et solvates.12. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 8 à 11, dans laquelle un oudeux des substituants R10, R11, R13 représentent un groupement méthyle, unméthoxy, trifluorométhyle, un chlore ou un fluor, le troisième ainsi que R12 et Rgreprésentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates.13. Composé selon la revendication 1 de formule .
dans laquelle- R2a représente un groupe choisi parmi(CH2)2R7. S-CH2R7 ,- R6a représente un chlore ou un méthyle- R7, R8, R9, R10, R1 l, R12, R13 étant tels que définis pour (I) à la revendication1, avec la limitation qu'au moins lin des substituants R10, R11, R12, R13 soitdifférent de l'hydrogène,ainsi que ses sels et solvates.14. Composé selon la revendication 13 de formule:
dans laquelle : - R6a est tel que défini pour (I)a à la revendication 13 - R10, R11, R13 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1, avec la limitationqu'un ou deux des substituants R10, R1 l, R13 soient différents de l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates.15. Composé selon la revendication 14 de formule:
dans laquelle- un ou deux des substituants Rî0a, Atlas R13a représentent un méthyle, unméthoxy, un chlore, un fluor, un trifluorométhyle, les autres ou l'autre représentantl'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates.16. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique ,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthylindole- 1-acétique,l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2lcarbamoyl)-4,5-diméthylindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxylindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloroindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,5-dichloroindole-1-acétique ,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2 ylcarbamoyl)-4, 7-diméthylindole- acétique,l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)4, 5 -diméthoxyindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthoxyindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-7-méthylindole- 1-acétique;. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole-1-acétique ,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4,7-diméthoxylindole-1-acétique ,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole-1-acétique ,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole- 1-acétique,l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole-1-acétique ;. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthyl-5-chloroindole- 1-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole- l-acétique,. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2ylcarbamoyl)-4-méthoxy-7-méthylindole- 1-acétique,ainsi que ses sels et solvates.17. Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5méthylindole- acétique, ainsi que ses sels et solvates.18. Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5diméthylindole-1-acétique, ainsi que ses sels et solvates.19. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1,de ses sels et solvates, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantesa) condenser un 2-aminothiazole de formule:
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I) en revendication 1, sur un acide de formule:R'3COOH (III). ou bien sur un dérivé fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérivé de R3 tel que défini pour (I) en revendication 1 et dans lequel la fonction acide de R3 est protégée, b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (I'):
en un composé de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protégée dusubstituant de R'3 - c) isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu tel quel ou sous forme d'un de sessels ou solvates 20. Procédé de préparation d'un composé de formule XVIII,
dans laquelle X'1, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH éventuellement substitué par un groupement méthyle ou l'un des X'1, X'2, X'3, X'4 est N, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, utile comme intermédiaire pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) protéger la fonction amine d'un composé de formule XIX:
en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)2O), b) traiter le composé ainsi obtenu de formule XX:
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi, c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'éthyle ou l'oxalate de benzyle, d) cycliser en milieu acide, e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule XXI;
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogénolyser l'ester ainsi obtenu deformule (XXI) dans laquelle A représente un benzoyle.21. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un acide pyrrolopyridine2-carboxylique de formule:
dans laquelle X1, X2, X3, X4 ont les définitions données pour (I) en revendicationI et R'18 représente R8 tel que défini pour (I) en revendication 1 ou un précurseurde R8, à partir d'une ortho-méthylaminopyridine.22. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un acide indole-2carboxylique de formule Xb.
dans laquelle RlObl R1 lb R12b, R13b représentent chacun indépendamment l'unde l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une ortho-méthylaniline.23. Composition pharmaceutique contenant une dose efficace d'au moins un composéde formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou un de ses sels,solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour lapréparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitementnécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholecystokinine.25. Utilisation selon la revendication 24 pour la préparation de médicaments destinésau traitement de troubles de la sphère gastrointestinale.26. Utilisation selon la revendication 24 pour la préparation de médicaments destinésau traitement des troubles du système nerveux centrai.27. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour lapréparation de médicaments utiles dans le traitement de l'obésité.28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour lapréparation de médicaments utiles dans le traitement du syndrome du colonirritable.29. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour lapréparation de médicaments utiles dans le traitement de la dyskinésie.
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