JP3456970B2 - カルボキシアミドチアゾール誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物 - Google Patents

カルボキシアミドチアゾール誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、コレシストキニン（ＣＣＫ）ア
ゴニストである置換チアゾール、より詳細にはコレシス
トキニンＡ型（ＣＣＫ−Ａ）受容体のアゴニスト、その
製造方法、それを含有する医薬品に関する。
【０００２】ＣＣＫは、食物摂取に応答して末梢に分泌
され、多くの消化過程の調節に関与している（Ｃｒａｗ
ｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９
４，１５（４），７３１−７３５）。
【０００３】ＣＣＫは脳においても同定されており、Ｃ
ＣＫ−Ｂ型受容体の刺激によって脳機能の神経調節物質
として作用する最も豊富な神経ペプチドであり得る（Ｃ
ｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １
９９４， １５（４）， ７３１−７３５）。中枢神経
系において、ＣＣＫはドーパミン媒介性ニューロン伝達
と相互作用する（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， ＩＳ
ＩＳ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｓｃｉ．， Ｐｈａｒｍａ
ｃ．， １９８８， ８４−９０）。ＣＣＫはアセチル
コリン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、セロトニン、オ
ピオイド、ソマトスタチンおよびサブスタンスＰが関与
する機構ならびにイオンチャンネルにおいて役割も担っ
ている。
【０００４】ＣＣＫの投与は、その生理学的変化：目瞼
下垂、低体温、高血糖、カタレプシー；および行動変
化：低歩行運動、探索の低下、痛覚脱失、学習能力の変
化ならびに性的行動および飽満の変化を引き起こす。
【０００５】ＣＣＫは、その生物学的活性を少なくとも
２つの型の受容体を介して発揮する：主に末梢に位置す
るＣＣＫ−Ａ受容体、および本質的に大脳皮質に存在す
るＣＣＫ−Ｂ受容体。末梢型のＣＣＫ−Ａ受容体は、中
枢神経系の特定の領域（最後野、孤束核および脚間核を
包含する）にも存在する（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら，Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８６， ３６２，
１７５−１７９；Ｈｉｌｌ Ｄ．Ｒ．ら， Ｊ． Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９０， １０，１０７０−１
０８１；しかし、特定の差異を有する（Ｈｉｌｌ Ｄ．
Ｒ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９０， １
０， １０７０−１０８１）；Ｍａｉｌｌｅｕｘ Ｐ．
ら， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．， １９９０，
１１７， ２４３−２４７； Ｂａｒｒｅｔｔ Ｒ．
Ｗ．ら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８
９， ３６， ２８５−２９０； Ｍｅｒｃｅｒ Ｊ．
Ｇ．ら， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．， １９９
２， １３７， ２２９−２３１； Ｍｏｒａｎ Ｔ．
Ｈ．ら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｃｉ．， １９９１， １２， ２３２−２３６）。
【０００６】末梢レベルで、ＣＣＫ−Ａ受容体を介して
（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ， １９８６， ３６２， １７５−１７９）、
ＣＣＫは胃排液を遅延させ、腸運動を調節し、小胞収縮
を刺激し、胆汁分泌を増加させ、膵分泌を制御する（Ｍ
ｃＨｕｇｈ Ｐ．Ｒ．ら， Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，１９
８６， ４５， １３８４−１３９０； Ｐｅｎｄｌｅ
ｔｏｎ Ｒ．Ｇ．ら， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．， １９８７， ２４１，１１０−１１
６）。
【０００７】飽満シグナルにおけるＣＣＫの役割は、食
事の成分（高濃度のタンパク質または脂質）に依存する
ＣＣＫの血漿濃度が、食前に観察されるよりも食後に高
いという事実によって支持されている（Ｉｚｚｏ Ｒ．
Ｓ．ら， Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．， １９８４，
９， ２１−３４； Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ａ．ら， Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９３，
２３， ５７−６２；Ｌｉｅｖｅｒｓｅ Ｒ．Ｊ．，
Ｇｕｔ， １９９４， ３５， ５０１）。過食症患者
においては、食事によって誘導されるＣＣＫ分泌が減少
し（Ｇｅｒａｃｉｏｔｔｉ Ｔ．Ｄ． Ｊｒ．ら，
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．， １９８８， ３１９，
６８３−６８８； Ｄｅｖｌｉｎ Ｍ．Ｊ．ら， Ａ
ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．， １９９７， ６５，
１１４−１２０）、脳脊髄液中のＣＣＫ濃度が低下す
る（Ｌｙｄｉａｒｄ Ｒ．Ｂ．ら， Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ， １９９３， １５０， １０９９−
１１０１）。中枢ニューロン分泌を反映し得る細胞区画
であるＴリンパ球において、基底ＣＣＫ濃度は神経性過
食症を患う患者において有意に低い（Ｂｒａｍｂｉｌｌ
ａ Ｆ．ら， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ， １９９５， ３７， ５１−５６）。内因性ＣＣ
Ｋの分泌を増加させる処置（例えば、Ｌ−フェニルアラ
ニンまたはトリプシンインヒビターを用いる）は、ヒト
を含むいくつかの種において食物摂取の減少を引き起こ
す（Ｈｉｌｌ Ａ．Ｊ．ら， Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈ
ａｖ．，１９９０， ４８， ２４１−２４６； Ｂａ
ｌｌｉｎｇｅｒ Ａ．Ｂ．ら，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，
１９９４， ４３， ７３５−７３８）。同様に、外
因性ＣＣＫの投与は、ヒトを含む多くの種において食物
摂取を減少させる（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４， １５， ７３１−７５
５）。
【０００８】ＣＣＫによる食物摂取の阻害は、ＣＣＫ−
Ａ受容体によって媒介される。ＣＣＫ−Ａ受容体に選択
的なアンタゴニストであるデバゼピド（devazepide）
は、ＣＣＫの食欲不振誘発性効果を阻害し、一方この受
容体の選択的アゴニストは食物摂取を阻害する（Ａｓｉ
ｎ Ｋ．Ｅ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９２， ４２， ６９９−
７０４； Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， ３０９−３１
３； Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．， １９９４， ３７， １５６２−１５６
８）。さらに、ＣＣＫ−Ａ受容体を発現しないＯＬＥＦ
Ｔラットは、ＣＣＫの食欲不振誘発性効果に感受性では
ない（Ｍｉｙａｓａｋａ Ｋ．ら， １９９４， １８
０， １４３−１４６）。
【０００９】末梢飽満シグナルにおけるＣＣＫの重要な
役割のこのような証拠に基づくと、ＣＣＫアゴニストお
よびアンタゴニストの特定の食物摂取行動障害、肥満お
よび糖尿病の処置における医薬品としての用途は明白で
ある。ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストを、情動性および性
的行動障害ならびに記憶障害（Ｉｔｏｈ Ｓ．ら，Ｄｒ
ｕｇ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．， １９９０， ２
１， ２５７−２７６）、精神分裂病、精神病（Ｃｒａ
ｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｉｓｉｓ Ａｔｌａｓ ｏｆ
Ｓｃｉ．， Ｐｈａｒｍａｃ．， １９８８， ８４
−９０およびＣｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．， Ｔｒｅｎｄ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．， １９９
１， １２， ２３２−２６５）、パーキンソン病（Ｂ
ｅｄｎａｒＩ．ら， Ｂｉｏｇｅｎｉｃ ａｍｉｎｅ，
１９９６， １２（４）， ２７５−２８４）、晩発
性ジスキネジー（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ．ら， Ｐｒ
ｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．，１９８８， １２， ８０３−
８１２； Ｋａｍｐｅｎ Ｊ．Ｖ．ら， Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， ２９８， ７−
１５）および種々の胃腸球障害（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １９９２， １７（３）， １
９７−２０６）の処置において治療滴に使用することも
できる。
【００１０】ＣＣＫのＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストは文
献に記載されている。例えば、そのような特性を有する
特定の生成物は、ＥＰ ３８３，６９０およびＷＯ ９
０／０６９３７、ＷＯ ９５／２８４１９、ＷＯ ９６
／１１７０１またはＷＯ ９６／１１９４０に記載され
ている。
【００１１】今日までに記載されているＣＣＫ−Ａ受容
体アゴニストの大部分は、ペプチド性である。ＣＣＫ−
７由来のＦＰＬ １４２９４は、ＣＣＫ−Ｂ受容体に対
する強力かつ非選択的なＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストで
ある。これは、鼻内投与後にラットおよびイヌにおいて
食物摂取に対する強力な阻害活性を有する（Ｓｉｍｍｏ
ｎｓ Ｒ．Ｄ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９９４， ４７（３）， ７０
１−７０８； Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．Ｆ．ら，Ｆａｓｅ
ｂ， １９９１， ５， Ａ８６４）。同様に、ＣＣＫ
−Ａ受容体に選択的なテトラペプチドアゴニストである
Ａ−７１６２３は、げっ歯類およびカニクイザルにおい
て対照と比較した場合１１日間にわたって食欲不振のモ
デルにおいて有効であり、体重獲得の有意な減少を導く
（Ａｓｉｎ Ｋ．Ｅ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．， １９９２， ４２， ６
９９−７０４）。同様に、良好な効力およびＣＣＫ−Ａ
受容体に対する選択性を有するＡ ７１６２３の構造ア
ナログは、ラットにおいて強力な食欲不振誘発性活性を
有する（Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９９４， ３７， ３０９−３１３；
Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９４， ３７， １５６２−１５６８）。
１，５−ベンゾジアゼピンであるＧＷ ７８２３（Ｈｅ
ｎｋｅ Ｂ．Ｒ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １
９９６， ３９，２６５５−２６５８； Ｈｅｎｋｅ
Ｂ．Ｒ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９７，
４０，２７０６−２７２５）は、インビトロＣＣＫ−
Ａ受容体アゴニストである。この分子はまた、マウスに
おける胆汁小胞の収縮およびラットにおける食物摂取に
対して経口で活性である。コレシストキニンアンタゴニ
ストである置換チアゾールは欧州特許ＥＰ ４３２，０
４０および欧州特許出願ＥＰ ５１８，７３１に記載さ
れている。欧州特許出願ＥＰ ５１８，７３１は、式：
【００１２】
【化２２】
【００１３】［式中：Ｚ1は特に式：
【００１４】
【化２３】
【００１５】｛式中、Ｘiは種々の意味を有し、ＲZは水
素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；式Ｚ2ＣＯＯＲ（式中、
Ｚ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ＲはＨ、ベンジ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で表される所望によ
りエステル化されるカルボキシアルキレン基；式Ｚ2Ｃ
ＯＮＲIVＲV（式中、ＲIVおよびＲVは各々独立して水
素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、または窒素を有す
る飽和複素環を形成する）で表されるカルバモイルアル
キレン基；式ＣＯＲVI（式中、ＲVIは（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルまたはフェニルである）で表されるアシル基；式Ｃ
ＯＯＲVII（式中、ＲVIIはｔｅｒｔ−ブチルまたはベン
ジルである）で表されるアルコキシカルボニル基であり
得る｝で表されるインドリル基であり得る］で表される
ガストリンおよびコレシストキニン受容体と相互作用す
る化合物を記載している。
【００１６】しかし、この出願中に記載される式１で表
される化合物の中には、同時に基ＸiおよびＲZ（これら
は水素以外である）を含んでインドリル基を含むものは
ない。式１で表される化合物およびその塩は、ＥＰ ５
１８，７３１においてコレシストキニンのその受容体へ
の結合を阻害すると記載されている。これらは多かれ少
なかれＡ型およびＢ型受容体にそして多かれ少なかれ強
力なガストリンアンタゴニストに選択的である。
【００１７】これらの化合物の代表として、特に２−
［４−（２−クロロフェニル）チアズ−２−イルカルバ
モイル］インドール−１−酢酸のカリウム塩またはＳＲ
２７８９７ Ｂに言及し得、これは強力なＣＣＫ−Ａ
受容体アンタゴニストとして知られている（Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， １， １３
−１９）。
【００１８】欧州特許出願ＥＰ ６１１，７６６は、膵
臓アミラーゼ試験に対するコレシストキニン受容体アゴ
ニストを記載している。これらの化合物は式：
【００１９】
【化２４】
【００２０】［式中： − ＲＶIIIは４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニ
ル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２，
４，５−トリメトキシフェニル、４−メチル−２，３，
６−トリメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−
エチルフェニル、２，４，６−トリメトキシ−５−クロ
ロフェニル、２，４，６−トリメトキシ−３−ピリジニ
ル、２，４−ジメトキシ−６−メチル−３−ピリジニ
ル、６−クロロ−２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニ
ル、２，４，６−トリメトキシ−５−ピリミジニル、５
−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−
２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチル−
２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−５
−メチルフェニル、５−エチル−２，４−ジメトキシフ
ェニルおよび２，４−ジメトキシフェニル基から選択さ
れる（ヘテロ）アリールラジカルであり； − ＲIXは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはベンジル
であって；ここでＲVIIIが２位および６位において同時
に置換されたフェニルである場合またはＲVIIIが２位お
よび４位において同時に置換された３−ピリジルラジカ
ルであるかもしくはＲVIIIが４位および６位において同
時に置換された５−ピリミジニルラジカルである場合、
ＲIXは必ず水素であり； − Ｚ3は３−キノリル基または式：
【００２１】
【化２５】
【００２２】｛式中、Ｒは水素、アセチル基または基Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＲ’であり、Ｒ’は水素または（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルである｝で表される２−インドリル基である］
ならびにその医薬上許容される塩に対応する。
【００２３】本発明の目的は、より正確には、ＣＣＫ−
Ａ受容体アゴニスト活性について特に有利な置換チアゾ
ールの新規ファミリーを提案することである。
【００２４】本発明による化合物を、以下を特徴付ける
ための体系的研究に供した： − ［125Ｉ］−ＣＣＫをラット膵膜上（ＣＣＫ−Ａ受
容体）またはヒトＣＣＫ−Ａ組換え受容体を発現する３
Ｔ３細胞上に存在するその結合部位から置換する能力； − ヒトＣＣＫ−Ａ受容体を発現する３Ｔ３細胞におけ
る細胞内カルシウムの動員（mobilisation）をインビト
ロにおいて誘発する能力を介したＣＣＫ−Ａ受容体アゴ
ニスト特性。
【００２５】有利なことに、本発明による置換チアゾー
ルは、ＣＣＫ−Ａに結合し、ＣＣＫのようにヒトＣＣＫ
−Ａ組換え受容体を発現する細胞株中の細胞内カルシウ
ムの動員を刺激する能力を示す。これらはＣＣＫ−Ａ受
容体アゴニストであると判明している。
【００２６】本発明の化合物を、マウスにおいて胃排液
をブロックする能力を評価することによってインビボに
おいても研究した。ＣＣＫのように、これらの化合物
は、マウスにおいて胃排液をブロックし、従ってインビ
ボにおいてＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストとして挙動す
る。
【００２７】驚くべきことに、これらは、特許出願ＥＰ
６１１，７６６に記載の置換チアゾールよりも強力な
アゴニストであることが判明している。これらの改善さ
れた性能のレベルを、一方で、インビトロにおいて細胞
内カルシウムの動員について、他方で、インビボにおい
て腹腔内投与を介して、マウスにおいて胃排液をブロッ
クする能力によって評価した。
【００２８】従って、本発明の第１の主題は、式
（Ｉ）：
【００２９】
【化２６】
【００３０】［式中： − Ｒ1は式：
【００３１】
【化２７】
【００３２】で表される置換フェニル基であり； − Ｒ2は： ・ＣＨ2−Ｒ7、 ・（ＣＨ2）2−Ｒ7、 ・Ｓ−ＣＨ2−Ｒ7、 ・ＣＨ2−Ｓ−Ｒ7、 ・（Ｃ5−Ｃ8）アルキル、 から選択される基であり； − Ｒ3は： ｉ）式：
【００３３】
【化２８】
【００３４】で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式：
【００３５】
【化２９】
【００３６】｛式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１個
はＮであり、その他はＣＲ14である｝で表されるピロロ
ピリジルであり； − Ｒ4は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ5は水素、メチル、エチル、イソプロピル、メト
キシもしくはエトキシ基またはハロゲンであり； − Ｒ6は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基ま
たはハロゲンであるか； − あるいはＲ5およびＲ6は一緒にメチレンジオキシ基
であり； ここで、置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時に水素ではな
く； − Ｒ7は置換されていないかまたは１個もしくは２個
のメチルで置換された（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基で
あり； − Ｒ8は基（ＣＨ2）nＲ15または基：
【００３７】
【化３０】
【００３８】であり； − Ｒ9は水素またはメチル基であり； − Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して水
素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アセチルオキシ、メ
トキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルも
しくはアミノ基またはハロゲンであり； − Ｒ14は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ15はＣＯＯＨ基または基ＣＯＯＲ16であり； − Ｒ16は基（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； − ｎ＝１、２、３、４または５であり； − ｍ＝０または１である］で表される化合物ならびに
その塩または溶媒和物である。
【００３９】用語（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、直鎖状また
は分岐アルキル基を、より詳細にはメチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を示
すと理解される。
【００４０】用語は（Ｃ5−Ｃ8）アルキルは、直鎖状ま
たは分岐アルキルを、より詳細にはｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−オクチルおよび５，５−ジメチルヘキシ
ル基を示すと理解される。
【００４１】用語ハロゲンは、塩素、フッ素または臭素
原子をいうと理解され、塩素が好ましい。
【００４２】これらの化合物の付加塩は、無機または有
機塩基を用いて得られるものである：非毒性の医薬上許
容される塩が好ましいが、式（Ｉ）で表される化合物を
単離または精製するために使用できる他の塩も本発明の
範囲内である。
【００４３】式（Ｉ）で表される化合物の塩は、有機ま
たは無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムもしくは
カルシウム塩のようなアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい））
との、またはトロメタモール（trometamol）のようなア
ミンとの塩、あるいはアルギニン、リジン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミンまたはいずれかの生理学的に許容され
るアミンの塩を包含する。
【００４４】本発明は、水、または塩酸、臭化水素酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の
ような無機もしくは有機酸とともに式Ｉで表される化合
物によって形成される溶媒和物もカバーする。
【００４５】より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：［式
中、 − Ｒ1は式：
【００４６】
【化３１】
【００４７】で表される置換フェニル基であり； − Ｒ3は： ｉ）式：
【００４８】
【化３２】
【００４９】で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式：
【００５０】
【化３３】
【００５１】｛式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記で
定義したとおりである｝で表されるピロロピリジルであ
り； − Ｒ4は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ5は水素、メチル、エチル、メトキシもしくはエ
トキシ基またはハロゲンであり； − Ｒ6は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基ま
たはハロゲンであるか； − あるいはＲ5およびＲ6は一緒にメチレンジオキシ基
であり； ここで、置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同時に水素ではな
く； − Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は互いに独立して水
素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチ
オ、トリフルオロメチルもしくはアミノ基またはハロゲ
ンであり； − Ｒ2、Ｒ8およびＲ9は上記で定義したとおりであ
る］で表される化合物ならびにその塩または溶媒和物に
関する。
【００５２】より詳細には、本発明の主題は、式
（Ｉ）：［式中、Ｒ2は： ・（ＣＨ2）2−Ｒ7、および ・Ｓ−ＣＨ2−Ｒ7； から選択される基であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ7は上記で
（Ｉ）について定義したとおりである］で表される化合
物ならびにその塩および溶媒和物である。
【００５３】好ましくは、Ｒ7はシクロペンチル、シク
ロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシルまたはシ
クロへプチルである。
【００５４】本発明によれば、式（Ｉ）で表される好ま
しい化合物は、Ｒ2がシクロヘキシルエチレンであり、
置換基Ｒ1およびＲ3が上記で（Ｉ）について定義したと
おりである化合物ならびにその塩または溶媒和物であ
る。
【００５５】Ｒ1が４−メチル−２，５−ジメトキシフ
ェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル
であり、置換基Ｒ2およびＲ3が上記で（Ｉ）について定
義したとおりである式（Ｉ）で表される化合物ならびに
その塩および溶媒和物も好ましい化合物であり；Ｒ1＝
４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルが特に好まし
い。
【００５６】化合物の１つの特定の群は、Ｒ3が式：
【００５７】
【化３４】
【００５８】［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＲ8は
上記で（Ｉ）について定義したとおりである］で表され
るピロロピリジンである式（Ｉ）で表される化合物なら
びにその塩および溶媒和物からなる。
【００５９】化合物の別の特定の群は、Ｒ3が式：
【００６０】
【化３５】
【００６１】［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およ
びＲ13は（Ｉ）について定義したとおりである］で表さ
れる２−インドリル基である式（Ｉ）で表される化合物
ならびにその塩および溶媒和物からなる。
【００６２】これもまた好ましい式（Ｉ）で表される化
合物は、Ｒ1およびＲ2が上記で（Ｉ）について定義した
とおりであり、Ｒ3が、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12または
Ｒ13の１個が水素以外である２−インドリル基である化
合物である。特に、Ｒ3が２−インドリル基である場
合、好ましい化合物は、Ｒ8が式（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
で表されるカルボキシアルキレン基であり、より詳細に
はカルボキシメチレン基である化合物である。なおより
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、置換基
Ｒ10、Ｒ11およびＲ13の１個または２個がメチル、メト
キシもしくはトリフルオロメチル基、塩素もしくはフッ
素であり、その３番目ならびにＲ12およびＲ9が水素で
ある化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
【００６３】従って、本発明に従って特に好ましい化合
物の群は、以下によって表される化合物である： − 式：
【００６４】
【化３６】
【００６５】［式中： − Ｒ2aは： ・（ＣＨ2）2Ｒ7、 ・Ｓ−ＣＨ2Ｒ7、 から選択される基であり； − Ｒ6aは塩素またはメチルであり； − Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上
記で（Ｉ）について定義したとおりであり、ここで置換
基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の少なくとも１個は水素
以外である］で表される化合物ならびにその塩および溶
媒和物。
【００６６】− 式：
【００６７】
【化３７】
【００６８】［式中： − Ｒ6aは上記で（Ｉ）ａについて定義したとおりであ
り； − Ｒ10、Ｒ11およびＲ13は上記で（Ｉ）について定義
したとおりであり、ここで置換基Ｒ10、Ｒ11およびＲ13
の１個または２個は水素以外である］で表される化合物
ならびにその塩および溶媒和物。 − 式：
【００６９】
【化３８】
【００７０】［式中： − 置換基Ｒ10a、Ｒ11aおよびＲ13aの１個または２個
はメチル、メトキシ、塩素、フッ素またはトリフルオロ
メチルであり、その他（単数または複数）は水素であ
る］で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
【００７１】より詳細には、以下の化合物が好ましい： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール−１−
酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４−メトキシインドール−１
−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４−メチルインドール−１−
酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４，５−ジメチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−メトキシインドール−１
−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−クロロインドール−１−
酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４，５−ジクロロインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４，７−ジメチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４，５−ジメトキシインドー
ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−７−メトキシインドール−１
−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−７−メチルインドール−１−
酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５，７−ジクロロインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４，７−ジメトキシインドー
ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−７−メチルイ
ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−メチル−７−クロロイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−メチルイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−フルオロイ
ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４−メチル−７−クロロイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４−メチル−５−クロロイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−トリフルオ
ロメチルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−４−メトキシ−７−メチルイ
ンドール−１−酢酸、 ならびにその塩および溶媒和物。
【００７２】以下の化合物がより特に好ましい： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール−１−
酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルインドール
−１−酢酸； ならびにその塩および溶媒和物、特に、そのナトリウム
およびカリウム塩および溶媒和物。
【００７３】本発明の第２の主題は、本発明による式
（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。この方法
は、以下の工程を包含することを特徴とする： ａ）式：
【００７４】
【化３９】
【００７５】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記で（Ｉ）につ
いて定義したとおりである］で表される置換２−アミノ
チアゾールを式：Ｒ’3ＣＯＯＨ （ＩＩＩ）で表
される酸または該酸の官能性置換形態［式中、Ｒ’3は
上記で（Ｉ）について定義したＲ3またはＲ3の置換形態
であり、Ｒ3の酸官能基が保護されている］とカップリ
ングさせる工程； ｂ）適切である場合、式（Ｉ’）：
【００７６】
【化４０】
【００７７】で表される得られた化合物を式（Ｉ）で表
される化合物に、Ｒ’3の置換基の保護された酸官能基
の脱保護により変換する工程； ｃ）得られた式（Ｉ）で表される化合物をその現在の形
態でかまたはその塩もしくは溶媒和物の１つの形態で単
離する工程。
【００７８】一般に、この方法の工程ａ）は、塩基性媒
質中で実施する。使用できる酸（ＩＩＩ）の官能性置換
形態は、上記カルボン酸の活性化酸、アンヒドリド、混
合アンヒドリド、または活性化エステルである。
【００７９】例えば（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルのよ
うなエステルを酸官能基用の保護基として使用する。
【００８０】混合アンヒドリドを、塩基、一般的にはト
リエチルアミンのような第３級アミンの存在下でアルキ
ルクロロホルメートを酸と反応させることによって製造
することができる；通常、この反応を、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような溶媒中
で実施する。
【００８１】例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を酸とジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９７１， ９３， ６３
１８−６３１９に記載の手順に従って反応させることに
より、または１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＣ）をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７６， ７
５１−７５２に記載の手順に従って反応させることによ
り製造した、活性化エステル形態の酸（ＩＩＩ）とのア
ミノチアゾール（ＩＩ）のカップリングを、その性質が
化合物の可溶性および酸官能基の活性化の型に依存して
選択される溶媒中で、好ましくは塩基（例えば、トリエ
チルアミンのような第３級アミン）の存在下で実施する
ことができる；一般に、反応を０℃〜３０℃の温度で実
施する。
【００８２】式（Ｉ）［式中、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12
またはＲ13の１個（以上）がヒドロキシルである］で表
される化合物を、式（Ｉ）［式中、置換基（単数または
複数）がアセチルオキシであり、その他の置換基は同一
である］で表される化合物から、塩基性媒質中での加水
分解によって得る。
【００８３】本明細書および請求の範囲において、以下
の記号および略号を使用する。
【００８４】
【化４１】
【００８５】はシクロヘキシルである。 ＤＣＭ：ジクロロメタン Ｅｔ2Ｏ：エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル 塩酸エーテル：塩化水素ガスで飽和したエーテル ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール：２−プロパノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ス−７−エン ＰＴＴ：フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ：Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド ＡｃＯＨ：酢酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−炭 Ｍｓ：メシル Ｔｓ：トシル トリフリック酸（acide triflique）：トリフルオロメ
タンスルホン酸 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｍｅ、ＭｅＯ：メチル、メトキシ Ｅｔ：エチル Ｐｒ、ｉＰｒ：プロピル、イソプロピル Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕ：ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル Ｂｚ：ベンジル ＮＥｔ3：トリエチルアミン ＢＯＰ：１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ｐＨ２緩衝液：硫酸緩衝液 シリカＨ：Ｅ． Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）に
よって販売されている６０Ｈシリカゲル ｍ．ｐ．：融点 ＲＴ：室温
【００８６】式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾール
を、特許ＥＰ ５１８，７３１および特許出願ＥＰ ６
１１，７６６に記載のような公知の方法によって製造す
る。
【００８７】一般に、以下の反応スキームに従ってチオ
ウレアを式（ＩＶ）で表されるハロケトンと反応させ
る：
【００８８】
【化４２】
【００８９】化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ1およびＲ2は化
合物（Ｉ）についてと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲ
ン、好ましくは臭素または塩素である。
【００９０】式（ＩＶ）で表されるハロケトンを、その
原理が文献に記載されている方法によって製造すること
ができる。例えば、ブロモケトンを酸性媒質中の臭素、
臭化第２銅またはフェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド（ＰＴＴ）を式： Ｒ2ＣＨ2ＣＯＲ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は（Ｉ）について上記した意味を
有する］で表される化合物と、酢酸エチル、塩素化溶媒
またはその混合物のような有機溶媒中で反応させること
によって得ることができる。
【００９１】一般にケトン（Ｖ）を、例えば、ＡｌＣｌ
3またはＴｉＣｌ4のようなルイス酸の存在下で、フリー
デル−クラフツ反応によって製造する。式（ＩＶ）で表
されるハロケトンを、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．， １９９１，３９（９）， ２４００−２
４０７に従って、適切に置換されたベンゼン（Ｒ1Ｈ＝
Ｃ6Ｈ2（ＯＭｅ）Ｒ4Ｒ5Ｒ6）に対する適切な酸ハライ
ドＨａｌＣＯＣＨＨａｌＲ2（ＶＩ）を用いるフリーデ
ル−クラフツ反応によっても製造することができる。
【００９２】式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾール
を、臭素またはＰＴＴをジクロロメタンまたは四塩化炭
素のような溶媒中で、続いてチオウレアを例えばエタノ
ールまたはメタノールのようなアルコール中で連続的に
反応させることによって、式（Ｖ）で表される置換アセ
トフェノンを用いて出発する単一工程で製造することも
できる。
【００９３】式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾールを
ヘッシュ反応（Ｄｕｂｏｉｓ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ， １９４５， ５， ３８７またはＳ
ａｔｃｈｅｌｌら， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ， Ｓ．
Ｐａｔａｉ編， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９６
６， １（５）， ２３３−３０２に従う）、続いてチ
オウレアとのカップリングを使用して製造することもで
きる。
【００９４】式（ＶＩ）で表される酸ハライドを、式Ｒ
2ＣＨ2ＣＯＯＨ（ＶＩＩ）で表される対応する酸から、
標準的な方法によって、例えば、塩化チオニルまたは塩
化オキサリルと反応させることによって製造する。
【００９５】式（ＶＩＩ）で表される酸は公知であるか
公知の方法によって製造する。
【００９６】特に、トリエチルホスホノクロトネートを
使用し、以下の反応スキームに従って方法を実施して、
式Ｒ’２−（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｈ［式中、Ｒ’2は（Ｃ5
−Ｃ7）シクロアルキルである］で表される化合物を製
造することができる：
【００９７】
【化４３】
【００９８】ｐ＝１、２または３
【００９９】式Ｒ’2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ［式
中、Ｒ’2は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルである］で表
される酸を、式Ｒ’2ＳＨで表される化合物から、水酸
化セシウム、次いでハロアルカン酸エステルとの反応に
よって以下の反応スキームに従って製造することができ
る：
【０１００】
【化４４】
【０１０１】Ｒ＝（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
【０１０２】特定の場合、例えば式（ＩＩ）［式中、Ｒ
2は基−Ｓ−ＣＨ2Ｒ’2である］で表されるアミノチア
ゾールを製造するためには、Ｓ．Ｐ． Ｂｒｕｋｅｌｍ
ａｎら， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ Ｉ， １９８４，２８０１−２８０７中で引
用される、以下のスキームに記載する方法を使用するこ
とができる：
【０１０３】
【化４５】
【０１０４】［式中、Ｘはハロゲン、メタンスルホネー
ト、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート
またはトリフルオロメタンスルホネートである］。
【０１０５】式：
【０１０６】
【化４６】
【０１０７】［式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ
13は（Ｉ）について上記で定義したとおりであり、Ｒ’
8は（Ｉ）について定義したＲ8であるかまたはカルボン
酸官能基がエステル化されているＲ8の前駆体である］
で表される化合物は、公知であるか、またはＥＰ ５１
８，７３１もしくはＥＰ ６１１，７６６に記載の方法
に従って、以下のスキームに従って製造する：
【０１０８】
【化４７】
【０１０９】［式中、Ｈａｌはハロゲンである］。
【０１１０】最後の工程において、脱ベンジル化のため
に、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のいずれもがハ
ロゲンでない場合、いずれかの触媒性水素化を使用し、
またはＲ’8がｔｅｒｔ−ブチル以外のアルキルで保護
されている場合、酢酸中の臭化水素酸飽和溶液を使用す
る。
【０１１１】より詳細には、式：
【０１１２】
【化４８】
【０１１３】［式中、ｍ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ15は（Ｉ）について上記で定義したとおりで
ある］で表される化合物を、エステル、例えば、以下の
スキームに従って置換した２−インドールカルボン酸の
ベンジルエステルから得る：
【０１１４】
【化４９】
【０１１５】Ｒ’15はＲ15であるかまたはカルボン酸官
能基がエステル化された基である。
【０１１６】水素化ナトリウムを反応させて、式（ＩＩ
Ｉ）’2［式中、ｍ＝１］で表される化合物を得るか、
または銅を反応させて、式（ＩＩＩ）’2［式中、ｍ＝
０］で表される化合物を得；次いで、ハロ安息香酸エス
テル（またはハロメチル安息香酸エステル）を反応さ
せ、最後に触媒性水素化を実施する。
【０１１７】出発インドールは市販されているか、また
は文献に記載の方法を適用して、例えば、Ｌ． Ｈｅｎ
ｎら， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ． １， １９８４， ２１８９に従って、以下
のスキーム７に従って：
【０１１８】
【化５０】
【０１１９】あるいは、例えば、フィッシャー合成
（Ｖ． Ｐｒｅｌｏｇら， Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ， １９４８， ３１， １１７８）に従って、以
下のスキーム８に従って：
【０１２０】
【化５１】
【０１２１】［式中、Ｒ9＝Ｈの場合、Ｒ’9＝ＣＨ3で
あるか、またはＲ9＝ＣＨ3の場合、Ｒ’9＝ＣＨ2ＣＨ3
である］
【０１２２】あるいは、例えば、ジャップ−クリングマ
ン（Japp-Klingemann）合成（Ｈ．Ｉｓｈｉｉら，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．
１，１９８９， ２４０７）に従って、以下のスキーム
９に従って製造する：
【０１２３】
【化５２】
【０１２４】本発明により、２−インドールカルボン酸
または１Ｈ−ピロロピリジン−２−カルボン酸の製造に
有用な新規な方法が見出された。
【０１２５】従って、本発明の主題は、式：
【０１２６】
【化５３】
【０１２７】［式中、Ｘ’1、Ｘ’2、Ｘ’3およびＸ’4
は所望によりメチル基で置換されたＣＨ基であるか、ま
たは基Ｘ’1、Ｘ’2、Ｘ’3もしくはＸ’4の１個はＮで
ありその他はＣＲ14であり、Ｒ14は水素またはメトキシ
である］で表される化合物の製造方法でもあり、この化
合物は式（Ｉ）で表される化合物の製造用の中間体とし
て有用である。この方法は： ａ）式：
【０１２８】
【化５４】
【０１２９】で表される化合物のアミン官能基を、ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）で
処理することによって保護する工程； ｂ）式：
【０１３０】
【化５５】
【０１３１】で表される得られた化合物をｎ−ＢｕＬｉ
またはｓｅｃ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウムで処
理する工程； ｃ）形成されたリチオ化誘導体をシュウ酸エチルまたは
ベンジルオキサレートのようなシュウ酸エステルとカッ
プリングさせる工程； ｄ）酸性媒質中で環化させる工程； ｅ）式：
【０１３２】
【化５６】
【０１３３】［式中、Ａはエチルである］で表される得
られたエステルをけん化するか、または式（ＸＸＩ）
［式中、Ａはベンジルである］で表される得られたエス
テルを水素化分解する工程、を包含することを特徴とす
る。
【０１３４】工程ｂ）において、リチオ化をＤ． Ｈａ
ｎｄｓら， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６， ８７７
−８８２またはＲ．Ｄ． Ｃｌａｒｋら， Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ， １９９１， ８７１−８７８に従って実施
する。
【０１３５】工程ｃ）においてシュウ酸エチルの代わり
にベンジルオキサレートを使用する変形によって、中間
体のけん化およびエステル化工程が回避される。
【０１３６】工程ｄ）をトリフルオロ酢酸の存在下で、
または６Ｎ ＨＣｌの存在下で加熱することによって実
施することができる。
【０１３７】本発明の方法を、オルト−メチルアニリン
を用いて出発して、式Ｘｂ：
【０１３８】
【化５７】
【０１３９】［式中、Ｒ10b、Ｒ11b、Ｒ12bおよびＲ13b
は互いに独立して水素またはメチルである］で表される
２−インドールカルボン酸の製造に有効に適用すること
ができる。
【０１４０】この特定の場合、本発明の方法は： ａ）式：
【０１４１】
【化５８】
【０１４２】で表されるオルト−メチルアニリンのアミ
ン官能基を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
（（Ｂｏｃ）2Ｏ）で処理することによって保護する工
程； ｂ）式：
【０１４３】
【化５９】
【０１４４】で表される得られた化合物をｎ−ＢｕＬｉ
またはｓｅｃ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウムで処
理する工程； ｃ）形成されたリチオ化誘導体をシュウ酸エチルまたは
ベンジルオキサレートのようなシュウ酸エステルとカッ
プリングさせる工程； ｄ）酸性媒質中で環化させる工程； ｅ）式：
【０１４５】
【化６０】
【０１４６】［式中、Ａはエチルである］で表される得
られたエステルをけん化するか、または式（ＸＩＩＩ）
b［式中、Ａはベンジルである］で表される得られたエ
ステルを水素化分解する工程、を包含する。
【０１４７】・Ｒ13b＝Ｒ12b＝ＣＨ3およびＲ10b＝Ｒ
11b＝Ｈ、または ・Ｒ13b＝Ｒ10b＝ＣＨ3およびＲ11b＝Ｒ12b＝Ｈ のいずれかである特定の場合、式：
【０１４８】
【化６１】
【０１４９】で表される２つのエステルが工程ｅ）の後
に得られる。
【０１５０】これらの化合物を、有機化学の公知の方法
によって、例えば、クロマトグラフィーによって分離す
ることができる。
【０１５１】本発明の方法は、オルト−メチルアミノピ
リジンを用いて出発して、式：
【０１５２】
【化６２】
【０１５３】で表される化合物および式（ＩＩＩ）3：
【０１５４】
【化６３】
【０１５５】［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は（Ｉ）
について上記で定義したとおりであり、Ｒ’8は上記で
（Ｉ）について定義したＲ8であるかまたはＲ8の前駆体
である］で表される置換２−ピロロピリジンカルボン酸
を得るためにも特に有利である。
【０１５６】例えば、置換１Ｈ−ピロロ−［３，２−
ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を、以下の反応スキーム
に従って製造することができる：
【０１５７】
【化６４】
【０１５８】
【化６５】
【０１５９】出発ピリジンが１個以上のメトキシ置換基
を有する場合、スキーム１０および１１に記載の反応に
よって、１個以上のメトキシ基を有するピリジン環上で
置換された式（ＩＩＩ）3で表される化合物を得ること
が可能である。
【０１６０】式：
【０１６１】
【化６６】
【０１６２】［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は（Ｉ）
について上記した定義を有し、Ｒ’8は（Ｉ）について
上記で定義したＲ8であるか、またはカルボン酸官能基
がエステル化されているＲ8の前駆体である］で表され
る置換ピロロピリジンカルボン酸も公知の方法によって
製造することができる。
【０１６３】置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
−２−カルボン酸および置換１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を、オルト位においてニ
トロ化された対応するメチルピリジンからメチルに、例
えば、Ｂ． Ｆｒｙｄｍａｎら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ． １９６８， ３７６２−３７６６またはＭ．Ｈ．
Ｆｉｓｈｅｒら， Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．， １９６
９， ７７５−７７６に記載のようなＲｅｉｓｓｅｒｔ
法の改変に従って製造することができる。
【０１６４】例えば、置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−２−カルボン酸を、以下の反応スキームに従
って作業することによって製造することができる：
【０１６５】
【化６７】
【０１６６】本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合
物は、１個以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素
またはフッ素原子がその放射性同位体、例えば、トリチ
ウムまたは炭素−１４で置換されたものも包含する。そ
のような標識化合物は、研究、代謝または薬物動態研究
および生化学試験において標識受容体リガンドとして有
用である。
【０１６７】式（Ｉ）で表される化合物を、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ２３２，
１３−１９に記載の方法を使用して、ＣＣＫ−Ａおよび
ＣＣＫ−Ｂ受容体へのインビトロ結合の研究に供した。
【０１６８】これらの化合物は、ＣＣＫ−Ａ受容体に対
する高い親和性（約１０-9Ｍの阻害濃度ＩＣ50）および
ＣＣＫ−Ｂ受容体に対する顕著に低い親和性を、しばし
ば２つの親和性の間で少なくとも１００に等しい比を有
して、有する。例えば、実施例５の化合物は、ヒトＣＣ
Ｋ−Ａ受容体に、ＣＣＫの親和性（ＩＣ50＝１．１７ｎ
Ｍ）よりも高い高親和性（ＩＣ50＝０．５６ｎＭ）で結
合し、この化合物のヒトＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和
性は低い（ＩＣ50＋１６２ｎＭ）。
【０１６９】ＣＣＫ−Ａ受容体に対する化合物のアゴニ
スト活性をインビトロにおいて、ヒトＣＣＫ−Ａ受容体
を発現する３Ｔ３細胞において、細胞内カルシウム
（［Ｃａ++］i）の動員を、Ｌｉｇｎｏｎ ＭＦら，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， ２
４５， ２４１−２４５の技術に由来する技術に従って
測定することによって評価した。カルシウム濃度［Ｃａ
++］iを、蛍光プローブとしてＦｕｒａ−２を用いて、
二重励起波長法によって評価する。２つの波長において
発せられる蛍光の比によって、［Ｃａ++］iの濃度が校
正後に得られる（Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ Ｇ．ら，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， １９８５，２６０， ３
４４０−３４５０）。
【０１７０】ＣＣＫのように、本発明による化合物は、
細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ++］i）を、１００ｎＭ
以下のＥＣ50（ＣＣＫの効果の５０％を誘導する有効濃
度）で増加させる。従って、これらの化合物は、ＣＣＫ
−Ａ受容体アゴニストとして作用する。これに関して、
本発明の化合物は、この１００ｎＭの濃度では［Ｃ
ａ++］iに対するアゴニスト特性を示さないＥＰ ６１
１，７６６に記載の化合物よりも高い性能である。例え
ば、実施例５の化合物は、ＣＣＫ自体と同じレベルまで
の細胞内カルシウム濃度の増加を刺激し、従って完全ア
ゴニストとして挙動する。その効果はＣＣＫ自体（ＥＣ
50＝１．２８ｎＭ）のように、非常に低い用量で（ＥＣ
50＝１．２７ｎＭ）発揮される。
【０１７１】胃排液に対する化合物のアゴニスト効果の
研究を、以下のように実施した。雌性Ｓｗｉｓｓアルビ
ノＣＤ１マウス（２０〜２５ｇ）を固形絶食に１８時間
置く。実験当日、生成物（１％カルボキシメチルセルロ
ース溶液または０．６％メチルセルロース溶液中の懸濁
液として）または対応するビヒクルを腹腔内投与し、そ
の３０分後、炭食（マウス１匹当り０．３ｍｌの、１０
％炭粉末、５％アラビアゴムおよび１％カルボキシメチ
ルセルロースまたは０．６％メチルセルロースの水中懸
濁液）を投与する。マウスを５分後に頸部脱臼によって
屠殺し、胃排液を幽門括約筋を越えた腸中の炭の存在と
して定義する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１９９３， ２３２， １３−１９）。
【０１７２】式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＣＫ自体
と同様に胃排液をブロックし、従ってＣＣＫ−Ａ受容体
アゴニストとして挙動する。本発明による化合物のいく
つかは、腹腔で０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ50（ＣＣＫ
の効果の５０％を誘導する有効用量）値を有する。
【０１７３】この同一条件下で、ＥＰ ６１１，７６６
に記載の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で胃排液に
対する有意なアゴニスト特性を示さず、腹腔内で１ｍｇ
／ｋｇより高いＥＤ50値を有する。例えば、実施例５に
記載の化合物は、インビトロにおいて非常に活性である
か、または腹腔内で１．９μｇ／ｋｇのＥＤ50を有して
胃排液を完全に阻害する。
【０１７４】その結果、式（Ｉ）で表される化合物は、
ＣＣＫのＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストとして、その処置
がコレシストキニンＣＣＫ−Ａ受容体の刺激を必要とす
る疾患に抗することが意図される医薬品の製造のため
に、特に高い性能である。
【０１７５】より詳細には、式（Ｉ）で表される化合物
を、胃腸系の特定の疾患（胆石、過敏性腸症候群などの
防止）、食物摂取行動、肥満、または糖尿病および高血
圧のような関連病状の処置に意図される医薬品の製造に
使用する。式（Ｉ）で表される化合物は、飽満の状態を
誘導し、従って食物摂取を減少させるため、過食症およ
び肥満を処置するためならびに体重減少を引き起こすた
めに使用することができる。
【０１７６】化合物（Ｉ）は中枢神経系の障害、特に情
動性および性的行動の障害ならびに記憶障害、精神病、
ならびに特に精神分裂病、パーキンソン病、晩発性ジス
キネジーまたは神経弛緩薬を用いる長期の処置後の顔面
ジスキネジーのようなジスキネジーの処置に意図される
医薬品の製造にも有用である。化合物を食欲障害を処置
するため、すなわち、消費、特に糖、脂肪、アルコール
または薬物の、そしてより一般的には食欲成分の消費に
対する欲求を調節するためにも使用できる。
【０１７７】薬理学的に活性な用量においてこれらの化
合物について毒性の徴候は観察されない。従って、その
無害性は、上記の障害および疾患の処置用の医薬品とし
ての使用に適合する。
【０１７８】本発明の主題は，本発明による化合物また
はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくと
も１つの有効用量を、適切な場合は適切な賦形剤との混
合物として含有する医薬組成物でもある。
【０１７９】この賦形剤は、医薬組成物および所望の投
与形態に従って選択する。
【０１８０】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻内、経皮、直腸または眼内投与用の本発
明の医薬組成物中で、上記の式（Ｉ）で表される有効成
分またはその任意の塩を、単位投与形態で、標準的な医
薬支持体と混合して、動物およびヒトに、上記の疾患お
よび障害の予防または処置のために投与することができ
る。適切な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、
粉末、顆粒および経口懸濁液および溶液のような経口形
態、舌下、頬、気管内および鼻内投与形態、皮下、筋肉
内または静脈内投与形態ならびに直腸投与形態を包含す
る。本発明による化合物を、局所投与用のクリーム、軟
膏、ローションまたは点眼剤中で使用することができ
る。
【０１８１】所望の予防または治療効果を得るために
は、有効成分の用量はｋｇ体重当り１日当り０．０１〜
５０ｍｇの範囲であり得る。
【０１８２】各単位用量は、０．５〜１０００ｍｇ、好
ましくは１〜５００ｍｇの有効成分を、医薬支持体との
組合せで含有し得る。この単位用量を、１日当り１〜５
回投与して、０．５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２
５００ｍｇの１日用量を投与することができる。
【０１８３】錠剤形態の固体組成物を製造する場合、主
要有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのよ
うな医薬ビヒクルと混合する。錠剤を、スクロース、セ
ルロース誘導体もしくは他の適切な材料でコートする
か、または持続もしくは遅延した活性を有して、所定量
の有効成分を連続的に放出するように処理することがで
きる。
【０１８４】ゼラチンカプセル形態の調製物を、有効成
分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラ
チンカプセル中に注ぐことによって得る。
【０１８５】シロップもしくはエリキシル形態のまたは
ドロップの形態での投与用の組成物に、有効成分を、甘
味料、好ましくは無カロリー甘味料、防腐薬としてのメ
チルパラベンおよびプロピルパラベンならびに香りを付
与するための薬剤および適切な色素とともに含有させる
ことができる。
【０１８６】水分散性粉末または顆粒に、有効成分を、
分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンの
ような懸濁剤ならびに甘味料または増香剤と混合して含
有させることができる。
【０１８７】直腸投与用に、直腸温度で融解する結合
剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコー
ルを用いて製造する坐薬を使用する。
【０１８８】薬理学上適合性の分散剤および／または湿
潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブチレング
リコールを含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液
または滅菌注射用溶液を非経口投与に使用する。
【０１８９】有効成分を、所望により１つ以上の支持体
もしくは添加物、またはポリマーもしくはシクロデキス
トリンのようなマトリックスを用いてマイクロカプセル
の形態で処方することもできる（パッチ、持続性放出形
態）。
【０１９０】本発明による組成物を、ＣＣＫが治療的価
値を有する種々の病気の処置または防止において使用す
ることができる。
【０１９１】本発明の組成物に、上記の式（Ｉ）で表さ
れる生成物またはその医薬上許容される塩とともに、上
記で示した疾患または障害の処置において使用できる他
の有効成分を含めることができる。
【０１９２】有利には、本発明の医薬組成物に、有効成
分として、上記の式（Ｉ）で表される化合物の少なくと
も１つまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしく
は水和物の１つを含有させる。
【０１９３】下記の実施例は、本発明を例示するもので
あって、本発明を限定するものではない。
【０１９４】Ａ−式：
【０１９５】
【化６８】
【０１９６】［式中、Ｒ1およびＲ2は（Ｉ）について上
記で定義したとおりである］で表される２アミノチアゾ
ールの製造 調製例１．１ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール Ａ）４−シクロヘキシルブチリルクロリド ５０ｇの４−シクロヘキサン酪酸を、４時間１６０ｍｌ
の塩化チオニル中で還流する。過剰の塩化チオニルを蒸
発させた後、予想生成物を蒸留する。４００Ｐａにおい
て沸点＝７０〜８０℃
【０１９７】Ｂ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−
ジメトキシ−４−メチルフェニル）−ブタン−１−オン １５０ｍｌのＣＣｌ4中の上記工程で得た化合物９．４
ｇおよび６．６６ｇのＡｌＣｌ3を一緒に混合し、７．
６ｇの２，５−ジメトキシ−４−メチルベンゼンを４℃
で滴下し、次いで温度を５℃〜１０℃で３時間維持す
る。反応媒質を希氷冷ＨＣｌ溶液を用いて加水分解し、
次いで有機相を沈降によって分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥
させる。溶媒を蒸発させて、予想生成物を得る：融点＝
５３．５〜５４．５℃。
【０１９８】Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
チアゾール 上記工程で得た化合物の全部を室温でＣＣｌ2中の臭素
２．５ｍｌを用いて臭素化する。混合物を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を
１００ｍｌのエタノールおよび８ｇのチオウレア中に取
り出す。３時間還流した後、溶媒を蒸発させ、次いで反
応媒質を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液中に取り出す。この混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を
蒸発させ、次いで残渣をシリカカラムのクロマトグラフ
ィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０；ｖ／
ｖ）を用いて溶出して、９．３ｇの予想化合物を得る：
融点＝１１２℃。
【０１９９】調製例１．２ ２−アミノ−４−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフ
ェニル）−５−シクロヘキシルエチルチアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（５−クロロ−２，４−
ジメトキシフェニル）ブタン−１オン １００ｍｌのＣＣｌ4中の１０ｇの２，４−ジメトキシ
クロロベンゼンおよび調製例１．１の工程１において得
た４−シクロヘキサンブチリルクロリド１０．９３ｇを
０℃で一緒に混合し、６．３５ｍｌのＴｉＣｌ4を添加
する。２時間０℃で撹拌した後、混合物を氷冷１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液に注ぎ、次いで有機相を沈降によって分離し、
０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させた後、２０ｇの予想生成物を得る。
【０２００】Ｂ）２−アミノ−４−（５−クロロ−２，
４−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシルエチル
チアゾール ２００ｍｌのＣＣｌ4中の上記工程で得た化合物２０ｇ
を２０ｍｌのＣＣｌ4中の３．１５ｇの臭素で処理し、
混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、次いで蒸発させる。残渣をエタノール中に取り
出し、次いで３時間７ｇのチオウレアの存在下で還流す
る。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させる。溶媒を蒸発させ、ヘプタン／エーテル混合
物（５０／５０；ｖ／ｖ）から粉砕した後、１２．５５
ｇの予想化合物を得る：融点＝１１３℃。
【０２０１】調製例１．３ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，４
−ジメトキシフェニル）−チアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）ブタン−１−オン １００ｍｌのＣＣｌ4中の３．５３ｇのＡｌＣｌ3および
５ｇの４−シクロヘキサンブチリルクロリドを一緒に混
合し、５ｇの１，３−ジメトキシベンゼンを０℃で滴下
する。０℃で３時間撹拌した後、混合物全体を希氷冷Ｈ
Ｃｌ溶液に注ぐ。有機相を沈降によって分離し、次いで
０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ
溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカＨカラムのクロマト
グラフィーに供し、トルエンを用いて溶出して、４．５
ｇの予想化合物を油形態で得る。
【０２０２】Ｂ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−チアゾール 上記の工程で得た生成物４．４４ｇを５０ｍｌのＴＨＦ
中に入れ、５０ｍｌのＴＨＦ中の５．７５ｇのフェニル
トリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）の溶液
を滴下する。１５分間０℃で撹拌した後、この混合物を
水とＤＣＭとの混合物に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出す
る。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機相を蒸発させ、残
渣を１００ｍｌのエタノール中に取り出し、次いで４時
間６ｇのチオウレアの存在下で還流する。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、Ｎａ2ＣＯ3溶
液、次いで水で連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4
で乾燥させ、蒸発させる。残渣をエーテル／ヘプタン混
合物（５０／５０；ｖ／ｖ）から粉砕して、４．１８ｇ
の予想化合物を得る：融点＝１２２℃。
【０２０３】調製例１．４ ２−アミノ−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフ
ェニル）−５−シクロヘキシルエチルチアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−
４−クロロフェニル）ブタン−１−オン １０ｍｌのＣＣｌ4中に溶解した３．７７ｇの４−シク
ロヘキサンブチリルクロリドを２０ｍｌのＣＣｌ4中の
２．８ｇのＡｌＣｌ3の懸濁液に＋４℃で窒素下で添加
する。１０ｍｌのＣＣｌ4中の５．２ｇの２，５−ジメ
トキシクロロベンゼンを滴下し、次いで混合物を３時間
室温で撹拌する。反応媒質を希ＨＣｌ溶液を用いて加水
分解し、次いで相を沈降によって分離し、有機相をＤＣ
Ｍで抽出する。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を蒸発
させ、次いで残渣をヘプタン／ＤＣＭ混合物（６０／４
０；ｖ／ｖ）、次いで純粋ＤＣＭを用いて溶出するシリ
カのクロマトグラフィーによって精製する。３．３７ｇ
の予想化合物を得る：融点＝８０〜８１℃。
【０２０４】Ｂ）２−アミノ−４−（４−クロロ−２，
５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシルエチル
チアゾール 上記工程で得た生成物全部を５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解
する。１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した１．６６ｇの臭素
を室温で添加し、次いで有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥させる。蒸発させた後、残渣を３０ｍｌのエタ
ノール中に取り出し、１．６ｇのチオウレアを添加し、
次いで混合物を一晩還流する。エタノールを蒸発させ、
次いで残渣を５０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液およびＤＣＭ中に
取り出す。１時間撹拌した後、相を沈降によって分離
し、水相をＤＣＭで抽出し、次いで合した有機相をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ヘプタンを添加
し、生成物を粉砕して結晶させる。生成物を濾過し、乾
燥させて、３．４２ｇの予想化合物を得る：融点１１０
〜１１１℃。
【０２０５】調製例１．５ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（５−エ
トキシ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）チアゾー
ル Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジエトキシ−
４−メチルフェニル）ブタン−１−オン １０ｍｌのＣＣｌ4中に溶解した４ｇの４−シクロヘキ
シルブチリルクロリドを、４０ｍｌのＣＣｌ4中の２．
９ｇのＡｌＣｌ3の懸濁液に＋４℃で添加する。２０ｍ
ｌのＣＣｌ4中の４．２ｇの２，５−ジエトキシトルエ
ンを滴下する。＋４℃での４時間後、反応媒質を希氷冷
ＨＣｌ溶液に注ぐ。ＤＣＭを添加し、相を沈降によって
分離し、次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒
を蒸発させた後、生成物をトルエンを用いて溶出するシ
リカＨのクロマトグラフィーによって精製する。５．３
３ｇの予想化合物を得る：融点＝４９〜５０℃。
【０２０６】Ｂ）４−シクロヘキシル−１−（５−エト
キシ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ブタン−
１−オン −５℃に冷却した８０ｍｌの無水ＤＣＭ中の上記工程の
生成物５．３３ｇの溶液を、１６ｍｌの１Ｍ三塩化ホウ
素溶液で処理する。反応媒質を５分間−５℃で撹拌し、
希氷冷ＨＣｌ溶液に注ぐ。３０分間撹拌した後、相を沈
降によって分離する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、
蒸発させる。生成物をＤＣＭ／ヘプタン（５０／５０；
ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカのクロマトグラフィー
によって精製する。３．８８ｇの予想化合物を淡黄色固
体の形態で得る：融点＝４８〜４９℃。
【０２０７】Ｃ）４−シクロヘキシル−１−（５−エト
キシ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタン−１
−オン 上記工程の生成物２ｇおよび２ｇの５０％水酸化セシウ
ム水溶液を５０ｍｌのＭｅＯＨ中で一緒に混合する。蒸
発させた後、残渣をイソプロパノール中に取り出し、蒸
発させて乾燥させる。得られた黄色固体を１０ｍｌのＤ
ＭＦ中に溶解し、５ｍｌのヨウ化メチルを添加する。２
時間８０℃で加熱した後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水
中に取り出す。化合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をＤＣＭを用い
て溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製す
る；２．１２ｇの予想化合物を得る：融点＝３７〜３８
℃。
【０２０８】Ｄ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（５−エトキシ−２−メトキシ−４−メチルフ
ェニル）チアゾール ２０ｍｌのＴＨＦ中の２．５ｇのＰＴＴの溶液を、＋４
℃に冷却した３０ｍｌのＴＨＦ中の上記工程の生成物
２．１２ｇの溶液に滴下する。反応媒質を１５分間＋４
℃で撹拌し、次いで氷冷水に注ぐ。水相を３回１００ｍ
ｌのＤＣＭで抽出する。有機相を合し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、次いで蒸発させる。残渣を３０ｍｌのエタノー
ル中に取り出し、１．１ｇのチオウレアを添加する。３
時間還流し、冷却した後、エタノールを蒸発させ、得ら
れた油を５％Ｎａ2ＣＯ3溶液中に取り出す。この混合物
を２回ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ4で乾燥
させ、蒸発させる。残渣をヘプタンからの粉砕によって
結晶させる。濾過し、乾燥させた後、２．１９ｇの予想
化合物を得る：融点＝９６〜９７℃。
【０２０９】調製例１．６ ２−アミノ−５−シクロヘキシルチオメチル−４−
（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾー
ル Ａ）エチル３−シクロヘキシルチオプロピオネート ２５ｇのシクロヘキシルメルカプタンおよび６４．６６
ｇの水性５０％水酸化セシウムを２００ｍｌのメタノー
ル中に溶解する。蒸発させ、乾燥させた後、ｉＰｒＯＨ
を用いる２回の共沸蒸留を実施し、次いで乾燥生成物を
１００ｍｌのＤＭＦ中に取り出し、４０ｇのエチル３−
ブロモプロピオネートを添加し、混合物を２時間８０℃
で加熱する。冷却後、形成された固体を濾過し、次いで
最少量のＤＭＦで洗浄する。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を
エーテル中に取り出し、水、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液、次い
で水で洗浄する。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次
いで蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに
供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）
を用いて溶出して、３８．８６ｇの予想化合物を液体形
態で得る。
【０２１０】Ｂ）３−シクロヘキシルチオプロピオン酸 上記工程の生成物全部を２００ｍｌのメタノール中に入
れ、５０ｍｌの水中の１７ｇのＮａＯＨの溶液を添加す
る。室温で一晩放置した後、メタノールを蒸発させ、残
渣を水中に取り出し、次いで水相をエーテルで抽出す
る。エーテル相を除去し、水相を濃ＨＣｌを添加するこ
とによってｐＨ２まで酸性にし、次いで３回ＤＣＭで抽
出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、３
１．１ｇの予想生成物を油形態で得る。
【０２１１】Ｃ）３−シクロヘキシルチオプロピオニル
クロリド 上記工程の化合物４ｇを４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、
３．５ｇの塩化オキサリルで処理する；３滴のＤＭＦを
添加し、次いで混合物を３０分間撹拌し、蒸発させ、乾
燥させる。生成物をさらに精製することなく以下の工程
において使用する。
【０２１２】Ｄ）２−アミノ−５−シクロヘキシルチオ
メチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）チアゾール 次いで、上記手順に従って方法を実施する：生成物をＴ
ｉＣｌ4の存在下で２，５−ジメトキシトルエンで処理
し、次いでケトンの臭素化をＰＴＴとの反応によって実
施し、得られた生成物をチオウレアと反応させて、４．
１３ｇの予想生成物を得る：融点＝１４３〜１４４℃。
【０２１３】調製例１．７ ２−アミノ−５−シクロヘキシルメチルチオ−４−
（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾー
ル Ａ）１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
エタン−１−オン １００ｍｌのＣＣｌ4と１００ｍｌのＤＣＭとの混合物
中の１７．５２ｇの塩化アルミニウムの懸濁液を＋４℃
まで窒素下で冷却し、１０．４ｇの塩化アセチル、続い
て２０ｍｌのＤＣＭ中の２０ｇの２，５−ジメトキシト
ルエンの溶液を滴下する。４時間＋４℃で撹拌した後、
反応媒質を数ｍｌの濃ＨＣｌを添加しておいた氷に注
ぎ、混合物を３０分間撹拌する。相を沈降によって分離
し、水相をＤＣＭで抽出し、合した有機相を５％ＮａＣ
Ｏ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ
る。生成物を結晶させ、１５０ｍｌのヘプタンから粉砕
し、濾過し、次いでヘプタンで洗浄して、２１．０３ｇ
の予想化合物を得る：融点＝７５〜７７℃。
【０２１４】Ｂ）２−アミノ−４−（２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）チアゾール ３００ｍｌのＤＣＭ中の上記工程の化合物２１．０３ｇ
の溶液を、７０ｍｌのＤＣＭ中の１７．３５ｇの臭素の
溶液を滴下して処理する。沈降によって相を分離した
後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次い
で蒸発させる。残渣を２００ｍｌの無水エタノール中に
取り出し、次いで１５．２ｇのチオウレアを添加し、混
合物を一晩還流する。得られた混合物を氷浴で冷却し、
形成された結晶を濾過し、次いでこれを５％Ｎａ2ＣＯ3
水溶液中に取り出し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出す
る。相を沈降によって分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾
燥させ、次いで蒸発させる。残渣をヘプタンから粉砕
し、次いで濾過して、１７．７４ｇの予想化合物を結晶
形態で得る：融点＝１９１〜１９２℃。
【０２１５】Ｃ）４−（２，５−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１
−イル）チアゾール 上記工程の化合物１７．７４ｇ、２０．３ｇの２，５−
ヘキサンジオンおよび８．５１ｇの酢酸を３００ｍｌの
ベンゼン中に溶解する。２４時間共沸蒸留した後、反応
媒質を水中に注ぎ、次いで５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和
する。相を沈降によって分離し、次いで水相をＥｔＯＡ
ｃで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、
次いで蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭを用いて溶出して、１９．４６ｇの予想
化合物を、ヘプタンから結晶させて得る：融点＝９２〜
９３℃。
【０２１６】Ｄ）５−（シクロヘキシルメチルチオ）−
４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２
−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）チアゾール ８０ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記工程の化合物３．２８ｇ
の溶液を−３０℃に冷却し、次いでヘキサン中の１．６
Ｍ ｎ−ブチルリチウム８ｍｌで処理する。−３０℃で
の３０分間の後、６５０ｍｇの硫黄華を添加する。混合
物を室温まで温め、次いで、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に
溶解した３．４ｇのシクロヘキシルメタノールトシレー
トを添加し、混合物を２時間室温で撹拌する。反応媒質
を水に注ぎ、次いでエーテルで抽出し、抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカＨのクロ
マトグラフィーに供し、トルエンを用いて溶出する。
１．１ｇの予想化合物を得る：融点１１７〜１１８℃。
【０２１７】Ｅ）２−アミノ−５−シクロヘキシルメチ
ルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）チアゾール 上記工程の化合物１．１ｇ、３０ｍｌのエタノール、
４．５ｍｌの水および３．７ｇのヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリドを含有する混合物を３６時間還流する。蒸
発後、媒質を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液中に取り出し、次い
でＤＣＭで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸
発させ、次いで残渣をシリカのクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０；ｖ／ｖ）を用い
て溶出する。０．７８ｇの予想化合物を得る：融点＝１
１１〜１１２℃。
【０２１８】調製例１．８ ２−アミノ−５−シクロヘプチルエチル−４−（２，５
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール Ａ）エチル４−シクロヘプチリデン−２−ブテノエート ６．７ｍｌのエチル４−（ジエトキシホスホリル）−２
−ブテノエートを７ｍｌのジメトキシエタン中に溶解
し、次いで溶液を４０ｍｌのジメトキシエタン中の６０
％水素化ナトリウム１．３ｇに注ぐ。４５分間撹拌した
後、混合物を１０℃まで冷却し、次いで３．２ｍｌのシ
クロヘプタノンを滴下し、混合物を室温に戻す。４時間
撹拌した後、混合物を冷水に注ぎ、次いでエーテルで抽
出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカの
クロマトグラフィーに供し、ＤＣＭを用いて溶出する。
１．９ｇの予想化合物を得る。
【０２１９】Ｂ）エチル４−シクロヘプチルブタノエー
ト 上記工程の化合物全部を、室温および雰囲気圧力で、２
０ｍｌのＥｔＯＨ中で、１９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの
存在下で水素化する。１．９ｇの予想化合物を得る。
【０２２０】Ｃ）４−シクロヘプチルブタン酸 上記工程の化合物１．９ｇおよび７５５ｍｇの水酸化ナ
トリウムを２０ｍｌのＭｅＯＨおよび５ｍｌの水中に入
れ、混合物を室温で２４時間撹拌する。これを真空下で
乾燥させて、１．５ｇの予想化合物を得る。
【０２２１】Ｄ）４−シクロヘプチル−（２，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）ブタン−１−オン ２０ｍｌのＤＣＭ中の上記工程の化合物１．５ｇおよび
１滴のＤＭＦを０℃に冷却し、０．７１ｍｌの塩化オキ
サリルを添加し、次いで混合物を室温に戻す。３時間撹
拌した後、４℃に冷却した１．２ｇの２，５−ジメトキ
シトルエンを添加し、その後１．２ｇのＡｌＣｌ3を小
分けにして添加する。混合物を１時間半＋４℃で、次い
で２時間室温で撹拌する。反応媒質を希ＨＣｌ溶液に注
ぎ、次いで相を沈降によって分離し、水相をエーテルで
抽出する。有機相を合し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、次い
で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ペンタン（３０／７
０；ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカのクロマトグラフ
ィーによって精製し、２．１９ｇの予想化合物を得る。
【０２２２】Ｅ）２−アミノ−５−シクロヘプチルエチ
ル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
チアゾール 上記工程の化合物２．１ｇを２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解
し、２．４７ｇのＰＴＴを５分間にわたって添加する。
５時間撹拌した後、沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次
いで有機相を濃縮し、残渣を３０ｍｌのＥｔＯＨ中に取
り出し、次いで０．５ｇのチオウレアを添加し、この混
合物を４８時間還流する。反応媒質を濃縮し、残渣を１
０％Ｎａ2ＣＯ3溶液中に取り出し、エーテルで抽出し、
次いで有機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣を
シリカのクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ペン
タン（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。
【０２２３】調製例１．９ ２−アミノ−５−（（４，４−ジメチルシクロヘキシ
ル）エチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）チアゾール Ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン ６．７ｇの４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１
−オンおよび２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを６５ｍｌのＥｔＯ
Ａｃに添加し、混合物を室温で雰囲気圧力下で水素の理
論容積が吸収されるまで水素化する。触媒を濾過し、次
いで濾液を濃縮して、６．３ｇの予想生成物を得る。
【０２２４】Ｂ）２−アミノ−５−［（４，４−ジメチ
ルシクロヘキシル）エチル］−４−（２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）チアゾール 次いで、上記調製例に記載の手順に従って方法を実施す
る。連続的に工程Ａ）、Ｂ）、Ｃ）、Ｄ）およびＥ）を
実施して、予想生成物を得る：融点＝１３６〜１３８
℃。
【０２２５】調製例１．１０ ２−アミノ−５−シクロペンチルエチル−４−（２，５
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール 上記２つの調製例に記載の手順に従って方法を実施し
て、予想化合物を得る：融点＝８０℃。
【０２２６】調製例１．１１ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５
−ジメトキシ−４−エチルフェニル）チアゾール Ａ）１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−
オン １９．３ｇのＡｌＣｌ3を２００ｍｌのＣＣｌ4中に＋５
℃で窒素下で入れ、１１．３６ｇの塩化アセチルを添加
し、続いて２０ｇの１，４−ジメトキシベンゼンを小分
けにして添加する。３時間＋５℃で撹拌した後、混合物
を希氷冷ＨＣｌ溶液に注ぐ。有機相を分離し、ＭｇＳＯ
4で乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣をシリカのクロマ
トグラフィーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／
５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、２４．７１ｇの予想
生成物を得る。
【０２２７】Ｂ）１，４−ジメトキシ−２−エチルベン
ゼン ３００ｇの亜鉛粉末および４０ｇの塩化第二水銀の混合
物を調製し、４００ｍｌのベンゼンおよび１００ｍｌの
濃ＨＣｌ中の上記工程の化合物２４ｇの溶液に８０℃で
添加する。２時間８０℃で撹拌した後、混合物を濾過
し、次いで有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸
発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、Ｄ
ＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて
溶出して、８．６ｇの予想生成物を得る。
【０２２８】Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（２，５−ジメトキシ−４−エチルフェニル）
チアゾール 調製例１．３に記載の手順に従って方法を実施して、予
想化合物を得る：融点＝８８℃。
【０２２９】調製例１．１２ ２−アミノ−５−シクロペンチルメチルチオ−４−
（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾー
ル Ａ）５−（シクロペンチルメチルチオ）−２−（２，５
−ジメチルピロル−１−イル）−４−（２，５−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）チアゾール ８０ｍｌのＴＨＦ中の、調製例１．７の工程Ｃで得た４
−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−
（２，５−ジメチルピロル−１−イル）チアゾール３．
２８ｇの溶液を調製し、この溶液を−３０℃に冷却す
る。１０ｍｌのＴＨＦ中のヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム８ｍｌを滴下し、混合物を３０分間撹拌
し、温度を０℃に戻す。混合物を−３０℃に冷却し、
０．６５ｇの硫黄華を添加する。温度を０℃に戻し、３
ｍｌのＴＨＦ中の３．５ｇのシクロペンチルメチルｐ−
トルエンスルホネートを添加する。２時間室温で撹拌し
た後、混合物を氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出し、次い
で抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を
シリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用い
て溶出して、０．４７ｇの予想生成物を得る：融点＝１
０７．５〜１０８．５℃。
【０２３０】Ｂ）２−アミノ−５−シクロペンチルメチ
ルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）チアゾール 上記工程の化合物０．４７ｇおよび２ｇのヒドロキシル
アミンヒドロクロリドを２０ｍｌのエタノールおよび３
ｍｌの水中で一緒に混合し、４８時間還流する。溶媒を
蒸発させた後、残渣を５％Ｎａ2ＣＯ3溶液中に取り出
し、次いでＤＣＭで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥
させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０；ｖ／ｖ）を
用いて溶出する。０．３２ｇの予想化合物を得る：融点
＝８８〜８９℃。
【０２３１】調製例１．１３ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，６
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール Ａ）５−シクロヘキシルエチル−２−（２，５−ジメチ
ルピロル−１−イル）−４−（２，６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）チアゾール １０ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを
−３０℃で４．２７ｇの２−（２，５−ジメチルピロル
−１−イル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）チアゾールに添加し、混合物を３０分間−３
０℃で撹拌する。４．２ｇのシクロヘキシルエタノール
トリフレートを−４５℃で添加し、次いで混合物を０℃
に温め、水を添加し、この混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、
抽出物を乾燥させ、蒸発させる。形成されたゴムをシリ
カのクロマトグラフィーに供し、シクロヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ（１／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。０．５２
ｇの予想化合物を無色ゴムの形態で得る。
【０２３２】Ｂ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（２，６−ジメトキシ−４−メチル−フェニ
ル）チアゾール 上記工程の化合物０．４ｇを一晩５ｍｌのＥｔＯＨおよ
び２ｍｌの水中で０．９３ｇのヒドロキシルアミンヒド
ロクロリドの存在下で還流する。混合物を飽和Ｎａ2Ｃ
Ｏ3水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥
させ、次いで蒸発させる。形成されたゴムをシリカのク
ロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／
３；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。０．２５ｇの予想化合
物を淡褐色油の形態で得る。
【０２３３】調製例１．１４ ２−アミノ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−５−（５，５−ジメチルヘキシル）チアゾー
ル Ａ）（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−
７，７−ジメチルオクタン−１−オン １ｇの７，７−ジメチルオクタン酸を０℃に冷却したＤ
ＣＭ ２０ｍｌ中に溶解し、０．５７ｍｌの塩化オキサ
リルを添加し、次いで混合物を１時間０℃で、そして２
時間室温で撹拌する。０．９３ｍｌの２，５−ジメトキ
シトルエンおよび１滴のＤＭＦを添加し、混合物を０℃
まで冷却し、次いで９４０ｍｇのＡｌＣｌ3を添加し、
混合物を１時間０℃で、そして一晩室温でで撹拌する。
これを１０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、次
いで合した有機相を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭ／ペンタン（８５／１５；ｖ／ｖ）を用
いて溶出して、１．０５ｇの予想化合物を得る。
【０２３４】Ｂ）２−アミノ−４−（２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）−５−（５，５−ジメチルヘ
キシル）チアゾール 上記工程の化合物１．０５ｇを１５ｍｌのＴＨＦ中に溶
解し、次いで１．２９ｇのＰＴＴを添加し、混合物を４
時間室温で撹拌する。形成された沈殿を取り出し、濾液
を濃縮する。残渣を１５ｍｌのエタノール中に取り出
し、次いで２６０ｍｇのチオウレア添加し、この混合物
を一晩還流する。次の日に、混合物をエーテルで抽出
し、抽出物を水、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマト
グラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ペンタン（７５／２
５；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。１．１２ｇの予想化合
物を得る。
【０２３５】調製例１．１および１．２に記載の手順に
従って作業することによって、以下の表１に記載の化合
物を調製する。
【０２３６】
【表１】
【表２】
【表３】
【０２３７】調製例１．２９ ２−アミノ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジメ
トキシ−４−イソプロピルフェニル）チアゾール Ａ）１−イソプロペニル−２，４−ジメトキシベンゼン １０．５７ｇの１−（２，４−ジメトキシフェニル）エ
タノンを１００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌのＴＨＦ
中に窒素下で溶解する。エーテル中１．６Ｍメチルリチ
ウム５５ｍｌを−５５℃で添加し、混合物を２時間−６
０℃〜−４０℃、次いで３０分間−４０℃〜０℃で、そ
して３時間室温で撹拌する。これを０℃まで冷却し、７
０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを添加する。沈降によって相を分
離した後、水相をエーテルで抽出し、次いで有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を濃縮し、次いで残渣
を１５０ｍｌのＴＨＦ中に取り出し、７５ｍｌの２ＮＨ
Ｃｌを添加する。４時間室温で撹拌した後、１００ｍｌ
の水を添加し、次いでこの混合物をエーテルで抽出す
る。有機相をＮａ2ＣＯ3、水で洗浄し、次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグ
ラフィーに供し、ＤＣＭ／ペンタン混合物（７０／３
０、次いで６０／４０）を用いて溶出する。５ｇの予想
化合物を油の形態で得る。
【０２３８】Ｂ）１−イソプロピル２，４−ジメトキシ
ベンゼン 上記工程の化合物４．９６ｇを１００ｍｌのメタノール
中に溶解し、０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次い
で混合物を室温および常圧で水素化する。触媒を濾過
し、次いで濾液を真空下で濃縮して、４．２ｇの予想化
合物を油の形態で得る。
【０２３９】Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチ
ル−４−（２，６−ジメトキシ−４−イソプロピルフェ
ニル）チアゾール 次いで、上記の手順に従って方法を実施する。１−イソ
プロピル−２，４−ジメトキシベンゼンを４−シクロヘ
キシルブチリルクロリドでＡｌＣｌ3の存在下で処理
し、その後ケトンの臭素化を、これをＰＴＴと反応させ
ることによって実施し、この生成物をチオウレアと反応
させて、予想生成物を得る：融点＝１４３℃。
【０２４０】Ｂ−式Ｒ’3ＣＯＯＨ：
【化６９】
【０２４１】［式中、Ｒ’8はＲ8の前駆体であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で（Ｉ）につ
いて定義したとおりである］で表される置換２−インド
ールカルボン酸の製造 調製例２．１ １−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカ
ルボン酸 Ａ）ベンジル２−インドールカルボキシレート ７０ｍｌのＴＨＦ中の１０．３２ｇの２−インドールカ
ルボン酸を３つ枝フラスコ中に室温で入れ、１０．３８
ｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、ガスの発生が
停止した後、次いで７．６２ｇのベンジルアルコールを
添加する。５時間還流した後、混合物を水に注ぎ、ＤＣ
Ｍで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させる。形成され
た結晶をｉＰｒＯＨで洗浄して、１３．６２ｇの予想化
合物を得る：融点＝１３６℃。
【０２４２】Ｂ）ベンジル１−（メトキシカルボニルメ
チル）−２−インドールカルボキシレート 油中５０％の２．８５ｇの水素化ナトリウムおよび１０
ｍｌのＤＭＦを３つ枝フラスコ中に入れ、窒素を通す。
５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した上記工程の化合物１３．
５８ｇを添加し、次いで９．０９ｇのメチルブロモアセ
テートを徐々に添加する。一晩室温で撹拌した後、混合
物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、蒸発させる；残渣をシリカのクロマト
グラフィーに供し、トルエン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５
／５；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。６．８４ｇの予想化
合物を得、この生成物はＥｔＯＨ／ペンタン混合物から
結晶させる：融点＝９４℃。
【０２４３】Ｃ）１−（メトキシカルボニルメチル）−
２−インドールカルボン酸 上記工程の生成物６．８４ｇを８０ｍｌのＤＭＦ、８０
ｍｌのＥｔＯＨおよび１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃと混合
し、この混合物を８時間激しく撹拌しながら水素化す
る。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させ、次いで
生成物をＥｔＯＨ／石油エーテル混合物から結晶させ
る。このようにして４．３０ｇの予想化合物を得る：融
点＝１９０℃。
【０２４４】調製例２．２ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボン酸 Ａ）ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−２−インドールカルボキシレート ５０．２５ｇのベンジル２−インドールカルボキシレー
ト（調製例２．１、工程Ａ）を１４０ｍｌの無水ＤＭＦ
中に溶解し、続いて１００ｍｌのＤＭＦ中の油中８０％
のＮａＨ ６．６ｇの溶液を、乾燥窒素流下で３０分間
にわたって添加する。反応媒質を９０分間室温で撹拌
し、次いで氷浴で冷却し、４２．９１ｍｌのｔｅｒｔ−
ブチルブロモアセテートを滴下する。室温で一晩撹拌し
た後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ、次いで水中に
取り出す。撹拌後、相を沈降によって分離し、次いで水
相を２回ＤＣＭで抽出する；合した有機相を飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過
し、蒸発させた後、残渣を１００ｍｌのエチルエーテル
および１００ｍｌのヘプタンの混合物中に取り出す。２
時間撹拌した後、形成された結晶を濾過し、次いで５０
ｍｌのヘプタン／エチルエーテル混合物（７０／３０；
ｖ／ｖ）で洗浄し、オーブン中で乾燥させる。５８ｇの
予想生成物を得る：融点９５〜９６℃。
【０２４５】Ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程のベンジルエステル５８ｇを１５０ｍｌのエタ
ノールおよび１５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解する；３ｇの
５％Ｐｄ／Ｃを窒素流下で添加し、反応媒質を雰囲気圧
力下で水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅRを通して濾
過し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出す。
粉砕後、形成された固体を水で洗浄し、次いで１リット
ルのＥｔＯＡｃ中に溶解する。この有機相を２回水で洗
浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を濾過
し、蒸発させる；形成された固体を１００ｍｌのヘプタ
ン／エチルエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）の存
在下で粉砕する。再度生成物を濾過し、オーブン中で乾
燥させて、３９．６ｇの予想化合物を白色固体の形態で
得る：融点＝１５６〜１５７℃。
【０２４６】調製例２．３ ５−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
メチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル５−メチル−２−インドールカルボキシレ
ート ２．４３ｇの５−メチル−２−インドールカルボン酸を
１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解する；２．１１ｇのＤＢＵを
添加し、次いで混合物を１時間室温で撹拌する。２．６
１ｇの臭化ベンジルを滴下し、次いで混合物を６時間室
温で撹拌する。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥ
ｔＯＡｃ中に取り出し、水、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、硫酸
緩衝液、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。これをＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をペンタン
から結晶させ、３．３ｇの予想化合物を得る：融点＝１
５０〜１５２℃。
【０２４７】Ｂ）ベンジル５−メチル−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−インドールカ
ルボキシレート 上記工程の化合物３．２６ｇを３０ｍｌのＤＭＦ中に溶
解し、油中５０％のＮａＨ ０．６５ｇを小分けにして
窒素下で添加する。２時間半室温で撹拌した後、２．６
４ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを８０℃で滴
下し、混合物を４時間室温で撹拌する。混合物を真空下
で濃縮し、残渣を１５０ｍｌの硫酸緩衝液中に取り出
し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮する。３．５３ｇの予想化合物を得、こ
の生成物はペンタンから結晶させる：融点＝８０〜８２
℃。
【０２４８】Ｃ）５−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物３．４７ｇを３０ｍｌの無水エタノー
ルおよび１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０．３ｇの１０
％Ｐｄ／Ｃを窒素下で添加し、次いで混合物を室温で雰
囲気圧力下で水素化する。触媒を濾過し、次いで濾液を
真空下で濃縮して、２．８６ｇの予想化合物を得、これ
はペンタンから結晶させる：融点＝１７４〜１７６℃。
【０２４９】調製例２．４ ４−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル４−メトキシインドール−２−カルボキシ
レート ２．６５ｇの４−メトキシインドール−２−カルボン酸
を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２．１１ｇのＤＢＵを
添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。２．６１ｇの
臭化ベンジルを室温で滴下し、この混合物を５時間室温
で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡ
ｃ中に取り出し、水、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、硫酸緩衝
液、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。この溶液をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。３．５７ｇの予想化合
物を得、この生成物はペンタンから結晶させる：融点＝
１６２〜１６４℃。
【０２５０】Ｂ）ベンジル４−メトキシ−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−インドール
カルボキシレート 上記工程の化合物３．３ｇを３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解
し、油中５０％のＮａＨ ０．６２ｇを小分けにして窒
素下で添加し、混合物を２時間半室温で撹拌する。２．
５２ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを室温で滴
下し、混合物を５時間室温で撹拌する。この混合物を真
空下で濃縮し、残渣を１５０ｍｌの硫酸緩衝液中に取り
出し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濃縮する。４．２ｇの予想化合物を得、こ
の生成物はペンタンから結晶させる：融点＝９６〜９８
℃。
【０２５１】Ｃ）４−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン
酸 上記工程の化合物４．１３を３０ｍｌの無水エタノール
および３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０．４ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで混合物を室温で雰囲気圧力下
で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、２．３
６ｇの予想化合物を得、これはＤＣＭ／ペンタン混合物
から結晶させる：融点＝２２２〜２２４℃。
【０２５２】調製例２．５ ５−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−２−
インドールカルボン酸 Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−インドールカル
ボキシレート ５．５２ｇの５−クロロ−２−インドールカルボン酸を
４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４．５７ｇのカルボニル
ジイミダゾールを室温で窒素下で添加し、次いで混合物
を４０℃に加熱し、４．３ｇのＤＢＵおよび４．１７ｇ
のｔｅｒｔ−ブタノールを添加する。加熱を４０℃で３
時間継続し、次いで形成された沈殿を濾過し、濾液を真
空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、１０
％Ｎａ2ＣＯ3溶液、飽和水性ＮａＣｌ、硫酸緩衝液で洗
浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残渣を
シリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭを用いて溶
出して、０．４５ｇの予想化合物を得る：融点＝１４０
〜１４２℃。
【０２５３】Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−
（エトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボ
キシレート 上記工程の化合物０．４５ｇを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶
解し、次いで油中５０％のＮａＨ ９４ｍｇを小分けに
して室温で窒素下で添加する。４時間室温で撹拌した
後、０．３３ｇのエチルブロモアセテートを室温で滴下
し、混合物を４時間室温で撹拌する。混合物を真空下で
濃縮し、残渣をＥｔＡＯｃ中に取り出し、硫酸緩衝液で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、０．６ｇの
予想化合物を油の形態で得る。
【０２５４】Ｃ）５−クロロ−１−（エトキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物０．６ｇを１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解
し、この溶液を氷浴上に置き、１０ｍｌのＴＦＡを添加
し、次いで混合物を４時間氷浴上で撹拌する。４℃で一
晩放置した後、混合物を真空下で濃縮する。残渣をペン
タンから結晶させる。乾燥させた後、０．３７ｇの予想
化合物を得る：融点＝１９８〜２００℃。
【０２５５】調製例２．６ １−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−インド
ールカルボン酸 Ａ）ベンジル２−インドールカルボキシレート このエステルを、調製例２．１に記載の方法の別法に従
って調製することができる。
【０２５６】１００ｇの２−インドールカルボン酸を５
００ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、９３ｍｌのＤＢＵ、続い
て８９．７ｍｌの臭化ベンジルを滴下する。一晩室温で
撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、次いで混合物を水に注
ぐ。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ
中に取り出す。有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3溶液、硫酸緩衝
液で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。濾過した
後、溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルから粉砕し、濾
過し、乾燥させる。１３３ｇの予想化合物を得る：融点
＝１３６℃。
【０２５７】Ｂ）エチル２−ブロモメチルベンゾエート ８．２ｇのエチル２−メチルベンゾエート、１０．７ｇ
のＮＢＳおよび０．２ｇの過酸化ベンゾイルを含有する
混合物を５０ｍｌのＣＣｌ4中で照射しながら還流す
る。４５分後、溶液を冷却し、形成されたスクシンイミ
ドを濾過する。有機相を５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄
し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。生成物
をさらに精製することなく以下の工程において使用す
る。
【０２５８】Ｃ）ベンジル１−（２−エトキシカルボニ
ルベンジル）−２−インドールカルボキシレート 工程Ａで調製した化合物１２．５６ｇを５０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に窒素下で溶解する。油中８０％のＮａＨ １．８
１ｇを小分けにして添加し、その間氷浴を用いて温度を
２０℃より低く維持する。１時間室温で撹拌した後、混
合物を氷浴を用いて＋４℃まで冷却し、２０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解した上記工程で得た生成物を滴下し、次いで
混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＭＦを蒸発させ、残渣
を水／氷混合物中に取り出し、３回エーテルで抽出し、
次いで有機相を合し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。生成物をトルエン中に
溶解し、濾過し、濾液をシリカＨのクロマトグラフィー
に供し、トルエンを用いて溶出する。９ｇの予想化合物
を油の形態で得る。
【０２５９】Ｄ）１−（２−エトキシカルボニルベンジ
ル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た生成物全部を常法に従ってＰｄ／Ｃの存
在下で水素化する。６．１３ｇの予想化合物を得る：融
点＝１９１〜１９２℃。
【０２６０】調製例２．７ １−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカ
ルボン酸 Ａ）ベンジル１−（２−シアノエチル）−２−インドー
ルカルボキシレート 水中４０％のＴｒｉｔｏｎ Ｂ １．６ｍｌおよび４ｍ
ｌのアクリロニトリルを４０ｍｌのジオキサン中で混合
し、次いで９．４４ｇのベンジル２−インドールカルボ
キシレートを撹拌しながら添加する。混合物を８０℃で
２４時間加熱し、次いで５００ｍｌの氷冷水に注ぐ。形
成された沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、次い
でこの溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、１０．
１ｇの予想化合物を得、これは結晶させる：融点＝９８
〜１００℃。
【０２６１】Ｂ）ベンジル１−（メトキシカルボニルエ
チル）−２−インドールカルボキシレート 上記工程の化合物１０．１ｇを６０ｍｌのＤＣＭ中に溶
解し、１２ｍｌのＭｅＯＨおよび１２０ｍｌの塩酸エー
テルを添加する。０℃での７２時間後、形成されたイミ
ダートを濾過し、次いで沈殿を３０ｍｌの水および酢酸
中に取り出す。形成された溶液を２時間室温で撹拌し、
次いで５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加し、この混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃
縮して、９ｇの予想化合物を油の形態で得る。
【０２６２】Ｃ）１−（メトキシカルボニルエチル）−
２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物９ｇをエタノール中でＰｄ／Ｃの存在
下で水素化して、３．９５ｇの予想化合物を得る：融点
＝１１８〜１２０℃。
【０２６３】調製例２．８ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−エ
チル−２−インドールカルボン酸 Ａ）２−［（４−エチルフェニル）ヒドラゾノ］プロピ
オン酸 この化合物を、Ｖ． Ｐｒｅｌｏｇら， Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｅｍ．Ａｃｔａ，１９４８， ３１， １１７８に従
って調製する。
【０２６４】１３．２ｇの４−エチルアニリンを１５０
ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、次
いで４０ｍｌの水中に溶解した１０．６ｇのＮａＮＯ2
を５℃以下の温度で添加する。５分後、７５ｍｌの濃Ｈ
Ｃｌ中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏの溶液を５℃で添加し、次
いでこの混合物を２時間半０℃で撹拌する。これを濾過
し、形成された沈殿を最少量の５℃の水で洗浄し、次い
で５℃の水５００ｍｌ中に溶解する。５０ｍｌの水中の
９．５ｍｌのピルビン酸を１０℃で添加する。冷蔵庫中
に一晩放置した後、形成された沈殿を濾過し、次いで１
２０ｍｌのベンゼン中に取り出す。この溶液をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、次いで濃縮して、１１ｇの予想化合物
を得る。
【０２６５】Ｂ）エチル２−［（４−エチルフェニル）
ヒドラゾノ］プロピオネート 上記工程の化合物１１ｇを２時間１００ｍｌの無水エタ
ノールおよび６ｍｌのＨ2ＳＯ4中で還流する。混合物を
１／３に濃縮し、次いで氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出
し、エーテル抽出物をＮａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濃縮する。形成された沈殿をペンタン中に
取り出し、次いで濾過して、７．９ｇの予想化合物を得
る。
【０２６６】Ｃ）エチル５−エチル−２−インドールカ
ルボキシレート ９．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸を１００ｍｌのベン
ゼン中で還流し、次いで上記工程の化合物７．９ｇを慎
重に添加し、得られた混合物を１時間半還流する。不溶
性物質を濾過し、次いでベンゼン溶液を飽和ＮａＨＣＯ
3溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をペ
ンタンから沈殿させる。５．４ｇの予想化合物を得る。
【０２６７】Ｄ）５−エチル−２−インドールカルボン
酸 上記工程の化合物５．４ｇを３時間５０ｍｌのエタノー
ルおよび３．４ｇのＫＯＨを含有する４ｍｌの水中で還
流する。媒質を濃縮し、残渣を水中に取り出し、エーテ
ルで洗浄し、水相を濃ＨＣｌを添加することによって酸
性にし、次いで形成された沈殿を濾過して、３．９５ｇ
の予想化合物を得る。
【０２６８】Ｅ）ベンジル５−エチル−２−インドール
カルボキシレート 上記工程の化合物４ｇ、３．１４ｍｌのＤＢＵおよび
２．７５ｍｌの臭化ベンジルを３０ｍｌのＤＭＦ中で一
緒に混合し、混合物を４８時間室温で撹拌する。媒質を
５℃の３００ｍｌの水中に注ぎ、形成された沈殿を濾過
し、次いで５℃の水、次いでペンタンで洗浄する。この
沈殿を３００ｍｌの酢酸エチル中に取り出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮して、４．９３ｇの予想化合物を
得る。
【０２６９】Ｆ）ベンジル５−エチル−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボ
キシレート 上記工程の化合物４．９３ｇを４０ｍｌのＤＭＦ中に溶
解し、油中６０％の水素化ナトリウム０．７８ｇを小分
けにして添加し、次いで混合物を３０分間６０℃で加熱
する。これを冷却し、３．１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブ
ロモアセテートを滴下する。一晩室温に放置した後、Ｄ
ＭＦを蒸発させ、残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで残渣
をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ペンタ
ン（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、５．２ｇ
の予想化合物を得る。
【０２７０】Ｇ）５−エチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物５．２ｇを室温および常圧で、１００
ｍｌのエタノールおよび１２０ｍｌの酢酸エチル中で、
５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触
媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液を濃縮
し、乾燥させて、４ｇの予想化合物を得る。
【０２７１】調製例２．９ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−ト
リフルオロメチル−２−インドールカルボン酸 Ａ）エチル２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル
ヒドラゾノ］プロピオネート １９．３ｇの４−トリフルオロメチルアニリンを２００
ｍｌの水と３２ｍｌの濃ＨＣｌとの混合物に滴下し、こ
の混合物を−５℃まで冷却し、２０ｍｌの水中の８．３
ｇのＮａＮＯ2を添加する。別個に、１２５ｍｌのエタ
ノールおよび９０ｇの砕いた氷中の酢酸ナトリウム水和
物（ＣＨ3ＣＯ2Ｎａ・３Ｈ2Ｏ）および２９ｍｌのエチ
ル２−メチル−３−オキソブチレートの溶液を調製す
る；これを−１０℃まで冷却し、上記のように調製した
反応混合物を添加し、温度を−１０℃で５分間維持し、
次いで室温に戻す。沈殿を濾過し、水、次いでペンタン
で洗浄して、２２．５ｇの予想化合物を得る。
【０２７２】Ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−５−トリフルオロメチル−２−インドールカ
ルボン酸 次いで、上記調製例の工程Ｃ〜Ｇに記載の手順に従って
方法を実施して、予想生成物を得る。
【０２７３】調製例２．１０ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−ト
リフルオロメチル−２−インドールカルボン酸 この化合物を、上記調製例に記載の手順を使用して、３
−トリフルオロメチルアニリンから調製する。
【０２７４】調製例２．１１ ５−メチル−１−（エトキシカルボニルプロピル）−２
−インドールカルボン酸 Ａ）エチル５−メチル−２−インドールカルボキシレー
ト ４ｍｌの水中の１５．４ｇのＮａＮＯ2を０℃で、５０
ｍｌのＨＣｌおよび１００ｍｌの水中の２３．５７ｇの
ｐ−トルイジンに添加する；２０分間撹拌した後、１
８．２ｇの酢酸ナトリウムを添加する。別個に、１００
ｍｌのエタノール中の２８．８ｇのエチル２−メチル−
３−オキソブチレートを０℃で調製し、２０ｍｌの水お
よび２００ｇの砕いた氷中の１１．２２ｇの水酸化カリ
ウムで処理する。上記のように調製したジアゾニウム塩
溶液を添加し、混合物を３時間０℃で撹拌する。冷蔵庫
中で一晩放置した後、これを飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、
次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃
縮する。残渣をトルエン中に取り出し、１６ｇのパラ−
トルエンスルホン酸を添加し、水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋ機器を使用して排除して、混合物を一晩還流する。反
応媒質をシリカのクロマトグラフィーに供し、トルエン
を用いて溶出して、１２ｇの予想生成物を得る：融点＝
１３３℃。
【０２７５】Ｂ）５−メチル−２−インドールカルボン
酸 上記工程で得たエステル１２ｇを５０ｍｌのエタノール
中に入れ、３０ｍｌの水中の３ｇの水酸化ナトリウムの
溶液を添加する。３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を水中に取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次い
で濃ＨＣｌを添加することによって水相をｐＨ＝２まで
酸性にし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、８．８３ｇの予想化
合物を得る：融点＝２１８℃。
【０２７６】Ｃ）ベンジル５−メチル−２−インドール
カルボキシレート このエステルを、常法に従って、ＤＢＵの存在下で臭化
ベンジルと反応させることによって調製する：融点＝１
４１℃。
【０２７７】Ｄ）ベンジル５−メチル−１−（エトキシ
カルボニルプロピル）−２−インドールカルボキシレー
ト 油中６０％の水素化ナトリウム０．６ｇを５ｍｌのＤＭ
Ｆ中に窒素下で入れ、上記工程の化合物３ｇを添加し、
混合物を２時間撹拌する。１０ｍｌのＤＭＦ中の３．８
ｇのエチルヨードブチレートを０℃で反応媒質に添加す
る。３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣
をＥｔＯＡｃ中に取り出す。これをＮａ2ＣＯ3溶液で洗
浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２．７
５ｇの予想化合物を油の形態で得る。
【０２７８】Ｅ）５−メチル−１−（エトキシカルボニ
ルプロピル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た化合物全部を、２時間、室温および常圧
で、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、８０ｍｌのＭｅ
ＯＨおよび２０ｍｌのＤＭＦ中で水素化する。触媒をＣ
ｅｌｉｔｅで濾過する。溶媒を蒸発させた後、得られた
生成物をヘプタンから粉砕して、１．５４ｇの予想化合
物を得る：融点＝１４２℃。
【０２７９】調製例２．１２ １−（エトキシカルボニルペンチル）−２−インドール
カルボン酸 Ａ）ベンジル１−（エトキシカルボニルペンチル）−２
−インドールカルボキシレート ３０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３ｇのベンジル２−インドー
ルカルボキシレートおよび油中６０％の水素化ナトリウ
ム５００ｍｇを含有する混合物を、窒素雰囲気下で１時
間撹拌する。１０ｍｌのＤＭＦ中の３ｇのエチル６−ブ
ロモヘキサノエートを０℃で添加し、混合物を一晩室温
で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取
り出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮す
る。残渣をシリカＨカラムのクロマトグラフィーに供
し、ヘプタン／トルエン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）
を用いて溶出して、４．１７ｇの予想化合物を得る。
【０２８０】Ｂ）１−（エトキシカルボニルペンチル）
−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物全部を２時間、室温および常圧で、１
ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触媒をＣｅｌ
ｉｔｅRで濾過し、次いで濾液をシリカＨのクロマトグ
ラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／
３；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。２．１４ｇの予想化合
物を得る：融点＝６２℃。
【０２８１】調製例２．１３ ５，７−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）エチル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキ
シレート このエステルを３つの異なる経路を介して調製すること
ができる。 ・経路１ ａ）エチル２−［（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラ
ゾノ］プロピオネート １７．１１ｇの２，４−ジメチルアニリンを、２８０ｍ
ｌの水で希釈した３６ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解する。３
０ｍｌの水中の１０．１３ｇの硝酸ナトリウムの溶液を
０℃で添加する。この混合物を１５分間０℃で撹拌し、
次いで得られた溶液を０℃で、１５０ｍｌのエタノール
中の２０．５ｇのエチル２−メチル−３−オキソブチレ
ートの溶液に注ぐ。同時に、３２ｍｌの水中に溶解した
３１．７ｇの水酸化カリウムを添加し、次いで混合物を
１５分間０℃で撹拌する。媒質を７０．６ｍｌの２Ｎ
ＨＣｌを用いて中和する。形成された沈殿を濾過し、水
で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解する。この溶液を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。結晶残渣をイソプロ
ピルエーテル中に取り出し、次いで濾過して、２５．４
９ｇの予想化合物を得る：融点＝１４６℃。
【０２８２】ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インド
ールカルボキシレート 上記工程の生成物１９ｇを７５℃で３時間１９０ｍｌの
ギ酸中で加熱する。反応媒質を２．５リットルの冷水に
注ぎ、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿を
ＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濃縮する。結晶残渣をヘプタンで洗浄し、次いで得
られた生成物をイソプロピルエーテルから再結晶させ
て、８．９ｇの予想化合物を得る。融点＝１４１〜１４
３℃。
【０２８３】・経路２ ａ）エチル３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−ア
ジド−２−プロペノエート ５ｇの３，５−ジメチルベンズアルデヒドと１９．３ｇ
のエチルアジドアセテートとの混合物を、−１０℃で乾
燥窒素下で、２５ｍｌのエタノールと、エタノール中の
エトキシドナトリウムの２１％溶液５０ｍｌとの混合物
に添加する。混合物を１時間−１０℃で、そして１４時
間半＋５℃で撹拌する。これを１００ｍｌの水に注ぎ、
形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿をエーテ
ル中に溶解し、この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、次い
で蒸発させて、生成物を得、これをさらに精製すること
なく、次の工程において使用する。
【０２８４】ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インド
ールカルボキシレート １００ｍｌのキシレン中の上記工程の生成物の溶液を１
００ｍｌの還流キシレンに滴下する。２時間後、反応媒
質を蒸発させ、結晶残渣をペンタンで洗浄して、４．２
ｇの予想化合物を得る：融点＝１４６℃。
【０２８５】・経路３ ａ）Ｎ−（Ｂｏｃ）−２，４，６−トリメチルアニリン ６０ｍｌのヘプタン中の３６ｇのＢｏｃ2Ｏの溶液を還
流する。２０．２８ｇの２，４，６−トリメチルアニリ
ンを滴下し、混合物を３時間還流する。これを冷却し、
シリカを通して濾過し、ＤＣＭを用いて溶出する。この
溶液を蒸発させて、３３．５ｇの予想化合物を白色結晶
生成物の形態で得る：融点＝７３〜７３．５℃。
【０２８６】ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インド
ールカルボキシレート ７０ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記工程の生成物４．７ｇの
溶液を−４０℃まで乾燥窒素下で冷却する。シクロヘキ
サン中の１．３Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液３４ｍｌを滴
下する。混合物を−２０℃まで３０分間にわたって戻
す。これを−４０℃まで冷却し、この黄色溶液を７０ｍ
ｌの無水ＴＨＦ中の５．９ｇのシュウ酸エチルの溶液に
迅速に添加し、次いで室温まで窒素下で戻す。２時間
後、これを＋４℃まで冷却し、２００ｍｌのｐＨ２緩衝
液を徐々に添加する。この混合物をエーテルで２回抽出
し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。油状
残渣を１００ｍｌのＴＨＦおよび１６０ｍｌの６Ｎ Ｈ
Ｃｌ中に取り出す。この混合物を６０℃で１時間半加熱
し、次いで冷却する。これをエーテルで抽出し、抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカ
を通して濾過し、トルエンを用いて溶出して、１．６ｇ
の予想化合物を得る：融点＝１４０〜１４１℃。
【０２８７】Ｂ）５，７−ジメチル−２−インドールカ
ルボン酸 １００ｍｌの無水エタノール中の上記工程の生成物８．
７ｇを１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムとともに６日
間撹拌し、次いで混合物を１時間還流する。これを室温
まで冷却し、２０ｍｌの濃ＨＣｌを添加する。形成され
た沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿をＥｔＯＡｃ中に
溶解し、この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、
７．１５ｇの予想化合物を得る：融点＝２５４〜２５６
℃。
【０２８８】Ｃ）ベンジル５，７−ジメチル−２−イン
ドールカルボキシレート このエステルを２つの異なる経路を介して調製すること
ができる。 ・経路１ 上記工程の生成物８．３ｇを６０ｍｌのＤＭＦ中に溶解
する。６．６８ｇのＤＢＵを添加し、混合物を１５分間
室温で撹拌し、その後８．２５ｇの臭化ベンジルを添加
し、混合物を４８時間室温で撹拌する。これを真空下で
濃縮し、次いで残渣を５００ｍｌの水中に取り出す。形
成された沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで
有機相を飽和水性Ｎａ2ＣＯ3、硫酸緩衝液、および飽和
水性ＮａＣｌで洗浄する。得られた溶液をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮し、次いで残渣をヘプタンで洗浄し、ヘ
プタンから結晶させる。１１．１５ｇの予想化合物を得
る：融点＝１３０〜１３１℃。
【０２８９】・経路２ ７０ｍｌのＴＨＦ中の上記経路３の工程ａ）で得たＮ−
Ｂｏｃ−２，４，６−トリメチルアニリン４．７ｇの溶
液を−４０℃まで乾燥窒素下で冷却する。シクロヘキサ
ン中の１．３Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液３４ｍｌを滴下
し、混合物を−２０℃まで３０分間にわたって戻す。こ
れを−４０℃まで冷却し、この黄色溶液を、７０ｍｌの
無水ＴＨＦ中の９．５３ｇのベンジルオキサレートの溶
液に迅速に添加する。混合物を室温まで窒素下で戻す。
２時間後、これを＋４℃まで冷却し、２００ｍｌのｐＨ
２緩衝液添加する。この混合物を２回エーテルで抽出
し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣
を＋４℃まで冷却し、５ｍｌのアニソール、２０ｍｌの
ＤＣＭおよび２０ｍｌのＴＦＡの混合物を添加する。こ
の混合物を室温に戻す。３時間後、これを蒸発させ、残
渣を水中に取り出す。これをＥｔＯＡｃで抽出し、相を
沈降によって分離し、有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗
浄する。得られた溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発さ
せ、次いで残渣をシリカで濾過し、トルエンを用いて溶
出する。１．２４ｇの予想化合物を得る：融点＝１３
２．５〜１３３．５℃。
【０２９０】Ｄ）ベンジル５，７−ジメチル−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドール
カルボキシレート 油中６０％のＮａＨ １６７ｍｇを１０ｍｌのＤＭＦ中
に窒素下で入れ、上記工程の化合物１ｇを小分けにして
添加する。３時間室温で撹拌した後、１ｍｌのＤＭＦ中
に溶解した０．７ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ
ートを添加し、混合物を１２時間撹拌する。過剰の水素
化ナトリウムを加水分解し、次いで反応媒質を濃縮し、
ＥｔＯＡｃ中に取り出し、この溶液を水、次いでＮａ2
ＣＯ3溶液で洗浄する。得られた溶液をＮａ2ＳＯ4で乾
燥させ、次いで蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラ
フィーに供し、ペンタン／ＤＣＭ（６０／４０；ｖ／
ｖ）を用いて溶出する。９４０ｍｇの予想化合物を得
る：融点＝１１５℃。
【０２９１】Ｅ）５，７−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン
酸 上記工程の化合物全部を、室温および常圧で、１００ｍ
ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で、５ｍｌのエタノールおよ
び２０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で水素化する。触媒をＣｅｌ
ｉｔｅRを通して濾過し、次いで濾液を蒸発させて、５
９６ｍｇの予想化合物を得る：融点＝２１０℃。
【０２９２】調製例２．１３ａ ５，７−ジメチル−１−（メトキシカルボニルメチル）
−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル５，７−ジメチル−１−（メトキシカルボ
ニルメチル）−２−インドールカルボキシレート 調製例２．１３の工程Ｃの生成物１１．０３ｇを５０ｍ
ｌのＣＨ3ＣＮ中に溶解する。１．３５ｇのベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド、１２．３９ｇの炭酸カ
リウムおよび７．５５ｇのブロモ酢酸メチルを添加す
る。混合物を３時間還流し、次いで１．６４ｇの炭酸カ
リウムおよび１．８１ｇのブロモ酢酸メチルを添加す
る。混合物をさらに３時間還流し、次いで無機物質を濾
過する。濾液を濃縮し、次いで残渣をシリカＨのクロマ
トグラフィーに供し、トルエンを用いて溶出する。９．
７ｇの予想化合物を得る：融点＝９１〜９３℃。
【０２９３】Ｂ）５，７−ジメチル−１−（メトキシカ
ルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の生成物９．６ｇを１００ｍｌのＤＭＦおよび
１００ｍｌの無水エタノール中に溶解する。９００ｍｇ
の１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素を室温および雰囲気圧力で
添加する。混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濾液を
真空下で濃縮し、次いで残渣を３００ｍｌの水中に取り
出す。沈殿を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解する。
この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、次いで残渣
をイソプロピルエーテルで洗浄しイソプロピルエーテル
から結晶させる。６．１１ｇの予想化合物を得る：融点
＝２２１〜２２３℃。
【０２９４】調製例２．１４ ５，６−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）２，４，５−トリメチルアニリン １９．７０ｇの２，４，５−トリメチルニトロベンゼン
を５００ｍｌのエタノール中に溶解し、次いで溶液を室
温および常圧で、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化
する。触媒をＣｅｌｉｔｅRで濾過し、次いで媒質を蒸
発させて、１５．６７ｇの予想化合物を得る。 Ｂ）（Ｎ−Ｂｏｃ）−２，４，５−トリメチルアニリン ６０ｍｌのヘプタン中に溶解した４１ｇの（Ｂｏｃ）2
Ｏを還流し、次いで２０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の上記工程
で得た化合物１５．６７ｇを滴下し、還流を３時間継続
する。冷却後、生成物を結晶させ、形成された結晶を濾
過して、１３．６８ｇの予想化合物を得る。濾液を蒸発
させ、残渣をヘプタン中に取り出し、撹拌する；さらに
８．３５ｇの予想化合物の結晶を濾過する。このように
して２２．０３ｇの生成物を得る：融点＝１０９〜１１
０℃。
【０２９５】Ｃ）エチル５，６−ジメチル−２−インド
ールカルボキシレート ７０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した上記工程の化合物４．７
０ｇを−４０℃まで窒素下で冷却し、次いでシクロヘキ
サン中１．３Ｍ ｓｅｃブチルリチウム３４ｍｌを滴下
し、その後混合物を３０分間−４０℃で撹拌する。反応
媒質を７０ｍｌのＴＨＦ中の５．９ｇのシュウ酸エチル
の撹拌した溶液に−４０℃で注ぎ、混合物を室温に戻
す。これを０℃まで冷却し、次いで１００ｍｌの水を添
加する。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出し（３回）、抽出
物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣をシ
リカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭを用いて溶出
する。得られた固体を、６０ｍｌの水、６０ｍｌの１２
Ｎ ＨＣｌおよび６０ｍｌのＴＨＦの混合物中に取り出
し、次いで３時間６０℃で加熱する。冷却後、これをＥ
ｔ2Ｏで抽出し（３回）、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、蒸発させ、次いで残渣をシリカＨのクロマトグラフ
ィーに供し、トルエンを用いて溶出する。１．３７ｇの
予想化合物を得る：融点＝１６３．５〜１６４．５℃。
【０２９６】Ｄ）５，６−ジメチル−２−インドールカ
ルボン酸 上記工程で得たエステルをメタノール中の水酸化ナトリ
ウムと反応させることによって加水分解し、続いて濃Ｈ
Ｃｌを用いて酸性にする：融点＝２６６〜２６６．５
℃。
【０２９７】Ｅ）ベンジル５，６−ジメチル−２−イン
ドールカルボキシレート このエステルを常法に従ってＤＢＵの存在下で臭化ベン
ジルとの反応によって調製する：融点＝１７２．５〜１
７３．５℃。
【０２９８】Ｆ）ベンジル５，６−ジメチル−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドール
カルボキシレート 上記工程の化合物１．６７ｇを＋４℃まで窒素下で冷却
し、油中６０％のＮａＨ １５０ｍｇを小分けにして添
加する。３０分間＋４℃で撹拌した後、５ｍｌのＤＭＦ
中に溶解した０．７ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ
ートを滴下する。混合物を室温に戻し、一晩放置した
後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水中に取り出し、固体を
濾過し、水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中に取り出す。
有機相をＨ2Ｏで洗浄し（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、蒸発させ、次いで７０ｍｌのヘプタン／エーテル
（５０／２０；ｖ／ｖ）から粉砕し、生成物を濾過し、
乾燥させて、２ｇの予想化合物を白色固体の形態で得
る：融点＝１３３〜１３４℃。
【０２９９】Ｇ）５，６−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン
酸 予想生成物を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下での触媒的水素化
によって得る：融点＝２４０〜２４１℃。
【０３００】調製例２．１５ ４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）エチル２−アジド−３−（２，３−ジメトキシフェ
ニル）アクリレート ８０ｍｌの無水エタノールおよび２．７６ｇのナトリウ
ムを使用して調製したエトキシドナトリウム溶液を−３
０℃まで窒素下で冷却する。４．９９ｇの２，３−ジメ
トキシベンズアルデヒドおよび１５．５ｇのエチルアジ
ドアセテートを添加し、次いで混合物を−２０℃〜−１
０℃で２時間撹拌する。反応媒質を２５ｍｌの濃ＨＣｌ
を含有する２５０ｍｌの水に注ぐ。形成された沈殿を濾
過し、水で洗浄し、次いでエーテル中に溶解する。この
溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、５．８６ｇの
予想化合物を得る：融点＜５０℃。
【０３０１】Ｂ）エチル４，５−ジメトキシ−２−イン
ドールカルボキシレート 上記工程で得た化合物５．８５ｇを２００ｍｌのトルエ
ン中に溶解し、溶液を７時間還流する。これを２日間室
温で放置し、次いで真空下で濃縮する。残渣をシリカＨ
のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０
０／０．６；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。ペンタンから
結晶させた後、２．３２ｇの予想化合物を得る：融点＝
１２９〜１３１℃。次いで、常法に従って方法を実施し
て、以下の化合物を調製する： Ｃ）４，５−ジメトキシ−２−インドールカルボン酸：
融点＝２５８〜２６０℃。 Ｄ）ベンジル４，５−ジメトキシ−２−インドールカル
ボキシレート：融点＝１０９〜１１１℃。 Ｅ）ベンジル４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボキシ
レート：融点＝７０℃〜７２℃。 Ｆ）４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸：融点＝
２０６〜２０８℃。
【０３０２】調製例２．１６ ４，５−ジクロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）
−２−インドール酢酸 この化合物を、上記の調製例に従って作業して、２，３
−ジクロロベンズアルデヒドから調製する：融点＝２０
５〜２０７℃。
【０３０３】調製例２．１７ ３，５−ジメチル−１−（メトキシカルボニルエチル）
−２−インドールカルボン酸 Ａ）エチル３，５−ジメチル−２−インドールカルボキ
シレート ２３．５７ｇのｐ−トルイジンを１２０ｍｌの水と５０
ｍｌの濃ＨＣｌとの混合物に入れ、続いて０℃で、４０
ｍｌの水中の１５．４ｇのＮａＮＯ2を滴下し、混合物
を２０分間０℃で撹拌する。１５０ｍｌのＥｔＯＨ中の
３２ｇのエチル２−エチル−３−オキソブチレートの溶
液および１５０ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶液を−１０℃
で、形成されたｐ−トルエンジアゾニウムクロリド溶液
に添加する。３０分間−５℃で撹拌した後、混合物を希
ＨＣｌおよび１リットルの水を添加することによってｐ
Ｈ＝４まで酸性にする。粉砕に際して、赤色固体が形成
され、これを濾過し、次いでオーブン中で４０℃で乾燥
させる。この固体を２００ｍｌの無水ＥｔＯＨおよび２
０ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4中に取り出し、次いで混合物を４５
分間還流する。反応媒質を氷／水混合物に注ぎ、濾過
し、次いで沈殿をＥｔＯＡｃ中に取り出し、この溶液を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。残渣をシリカの
クロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物を
用いて溶出する：融点＝１１８℃。
【０３０４】Ｂ）３，５−ジメチル−２−インドールカ
ルボン酸 この化合物を上記のエステルを加水分解することによっ
て得る：融点＝１７７℃。
【０３０５】Ｃ）ベンジル３，５−ジメチル−２−イン
ドールカルボキシレート この化合物を上記の酸からＤＢＵの存在下での臭化ベン
ジルとの反応によって得る：融点＝９１℃。
【０３０６】Ｄ）ベンジル３，５−ジメチル−１−（２
−シアノエチル）−２−インドールカルボキシレート 反応を、インドールのＮ−シアノエチル化についてＪ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）， １９６７， ２５９９−
２６０１に記載の手順に類似の手順に従って実施する。
【０３０７】４０％水溶液としてのＴｒｉｔｏｎ Ｂ
０．５ｍｌおよび２．２ｍｌのアクリロニトリルを２０
ｍｌのジオキサンに入れ、続いて上記工程の化合物３ｇ
をスパチュラを用いて添加し、完全に溶解した後、溶液
を８０℃で２４時間加熱する。反応媒質を蒸発させ、残
渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、次いでこの溶液をＮａ2
ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。残渣をシ
リカのクロマトグラフィーに供し、ヘプタン／トルエン
（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。３．２ｇの
予想化合物を得る：融点＝７１℃。
【０３０８】Ｅ）ベンジル３，５−ジメチル−１−（メ
トキシカルボニルエチル）−２−インドールカルボキシ
レート 上記工程の化合物３．２ｇを３０ｍｌのＤＣＭおよび
３．８ｍｌのＭｅＯＨに入れ、４５ｍｌの塩酸エーテル
を添加する。＋４℃での２日間の後、形成された白色固
体を濾過し、Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン混合物（５０／５０；
ｖ／ｖ）で洗浄し、次いで１５ｍｌの水および１５ｍｌ
の酢酸中に取り出し、１００℃で３０分間加熱する。５
０ｍｌの水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、次いで
抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて、１．７２ｇの予想化
合物を油の形態で得る。
【０３０９】Ｆ）３，５−ジメチル−１−（メトキシカ
ルボニルエチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た化合物全部を、室温および雰囲気圧力
で、２００ｍｌの９０％ＥｔＯＨ中で、３００ｍｇの５
％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅ
Rで濾過し、次いで濾液を少量のＥｔ2Ｏを含有するヘプ
タンから粉砕する。０．８ｇの予想化合物を得る：融点
＝１６９℃。
【０３１０】調製例２．１８ ５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボン酸 Ａ）５−ニトロ−２−インドールカルボン酸 １３ｇのエチル５−ニトロ−インドールカルボキシレー
トを２００ｍｌのＥｔＯＨに入れ、溶液を１２時間１５
ｇの３０％ＮａＯＨ溶液で処理する。溶媒を蒸発させた
後、残渣を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、次いで濾過し
て、１０．８ｇの予想化合物を得る。 Ｂ）ベンジル５−ニトロ−２−インドールカルボキシレ
ート この化合物を、ＤＢＵの存在下での臭化ベンジルとの反
応によって調製する：融点＝１９２℃。
【０３１１】Ｃ）ベンジル５−ニトロ−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボ
キシレート この化合物を、ＮａＨ、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモ
アセテートとの反応によって得る：融点＝１１２℃。
【０３１２】Ｄ）５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た化合物１６ｇを、２００ｍｌのＤＭＦ中
で、雰囲気圧力および温度で、２００ｍｇの５％Ｐｄ／
Ｃの存在下で水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅRで濾過
し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を最少量のＤＣＭから
粉砕して、１０．１ｇの予想化合物を得る：融点＝１２
８℃。
【０３１３】Ｅ）５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た化合物２ｇを、３０ｍｌのジオキサン、
３０ｍｌの水および１ｍｌのＥｔ3Ｎを含有する溶液に
入れ、１０ｍｌのジオキサン中の２ｇのＢｏｃ2Ｏを８
０℃で滴下する。二酸化炭素の発生が停止した後に、溶
媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出す。
この溶液をｐＨ２の緩衝液溶液で洗浄し、次いでＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させて、２．４４ｇの予想化合物を得る：融
点＞３００℃。
【０３１４】上記の手順に従って作業して、以下の表に
記載の置換２−インドールカルボン酸を調製する。
【０３１５】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０３１６】Ｃ−式Ｒ’3ＣＯＯＨ：
【０３１７】
【化７０】
【０３１８】［式中、Ｒ’8はＲ8の前駆体であり、基Ｘ
1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は上記で（Ｉ）について定義した
とおりである］で表される置換ピロロピリジンカルボン
酸の製造 調製例３．１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 Ａ）ベンジル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２
−カルボキシレート ペンタン中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム４０
ｍｌを、−４０℃で窒素下で、５ｇの４−（Ｎ−Ｂｏｃ
−アミノ）−３−メチルピリジンに添加する。１時間−
４０℃で撹拌した後、形成されたリチオ化誘導体を１０
０ｍｌのＴＨＦ中の１２．９ｇのベンジルオキサレート
に−４０℃で添加する。混合物を０℃に戻し、これを２
時間撹拌し、次いで２５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加し、
この混合物を５０℃で１時間半加熱する。１Ｎ ＮａＯ
Ｈを添加することによってｐＨを９にし、次いで混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させ
る。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、
２．７ｇの予想化合物を得る。
【０３１９】Ｂ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−カルボキシレート 油中６０％の水素化ナトリウム０．２９ｇを２０ｍｌの
ＤＭＦに窒素下で添加し、続いて１０℃で上記工程で得
た化合物１．７ｇを添加する。４５分間撹拌した後、
１．４３ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加
する。混合物を室温に戻し、５時間撹拌し、次いで反応
媒質を水に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥さ
せ、次いで蒸発させる。得られた黄色油をシリカのクロ
マトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／
３；ｖ／ｖ）を用いて溶出し、次いで生成物を含有する
画分を合し、再度シリカのクロマトグラフィーに供し、
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１；ｖ／ｖ）を用い
て溶出する。１ｇの黄色結晶を得る：融点＝９４℃。
【０３２０】Ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−１Ｈ−ピロロ［３，２、−ｃ］ピリジン−２−カ
ルボン酸 触媒的水素化を、１７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下
で、室温および常圧で４時間、上記工程で得た化合物１
ｇに対して実施する．形成された沈殿をＤＭＦ中に溶解
し、次いでＰｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅRで濾過し、濾液を
蒸発させ、乾燥させ、次いで結晶をＥｔ2Ｏで洗浄し
て、０．３９ｇの予想化合物を得る：融点＝２６５℃。
【０３２１】調製例３．２ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−メトキ
シ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボ
ン酸 Ａ）５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−メトキシ−４−
メチルピリジン ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム４１．７ｍ
ｌおよび７．７ｇのＴＭＥＤＡを、窒素下で、５ｇの５
−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−メトキシピリジンに−
６０℃で添加する。媒質は黄色になる。混合物を４時間
撹拌し、温度を−１０℃まで戻し、淡黄色沈殿が形成さ
れる。混合物を−４０℃まで再冷却し、次いで４．７ｇ
のヨウ化メチルを添加する。媒質を室温に戻し、次いで
水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸
発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５；ｖ／ｖ）を
用いて溶出する。
【０３２２】Ｂ）ベンジル５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３．８ｍ
ｌを、−６０℃で窒素下で、上記工程の化合物２．４ｇ
に添加する。混合物を−２０℃まで温め、３０分間撹拌
する。形成されたリチオ化誘導体を５．４ｇのベンジル
オキサレートに添加し、この混合物を２時間室温で撹拌
する。これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を
乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣を１００ｍｌのＴＨ
Ｆ中に取り出し、次いで３０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加
し、混合物を５０℃で１時間半加熱する。１Ｎ ＨＣｌ
を添加することによってｐＨを６にし、この混合物をＤ
ＣＭで抽出し、抽出物を乾燥させ、次いで蒸発させる。
残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ（１００／２．５；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。
０．９ｇの予想化合物を得る：融点＝１８２℃。
【０３２３】Ｃ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート 上記工程の化合物０．９ｇを、５℃で、１０ｍｌのＤＭ
Ｆ中の油中６０％のＮａＨ ０．１４ｇに添加し、混合
物を１５分間撹拌し、次いで０．６８ｇのｔｅｒｔ−ブ
チルブロモアセテートを室温で添加する。５時間室温で
撹拌した後、混合物を水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出し、抽
出物を乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００
／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。１．２ｇの予想化合
物を得る：融点＝１１０℃。
【０３２４】Ｄ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−２−カルボン酸 ＥｔＯＨ／ＤＭＦ混合物中に溶解した上記工程の化合物
１．２ｇを、３時間室温および常圧で、１２０ｍｇの１
０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。Ｐｄ／ＣをＣｅｌ
ｉｔｅRで濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させ、次いで
残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。０．
４１ｇの予想化合物を白色泡の形態で得る。
【０３２５】調製例３．３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸 Ａ）エチル１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−カルボキシレート ３０ｍｌのｎ−ブチルリチウムを、窒素下で、５℃より
低い温度で、１００ｍｌのＴＨＦ中の５ｇの２−（Ｎ−
Ｂｏｃ）アミノ−３−メチルピリジンに添加する。１時
間０℃で撹拌した後、形成されたリチオ化誘導体を−３
℃の５０ｍｌのＴＨＦ中の７ｇのシュウ酸エチルの溶液
に添加する。反応媒質室温に戻し、次いで徐々に０℃の
２５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌに注ぎ、その間温度を１０℃よ
り低く維持する。この混合物を５０℃に２時間加熱し、
次いで１Ｎ ＮａＯＨを添加することによってｐＨを３
にする。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、有機相をＫ2Ｃ
Ｏ3溶液中に取り出し、次いで乾燥させ、蒸発させて、
１．８ｇの予想化合物を白色結晶の形態で得る：融点＝
１６２℃。
【０３２６】Ｂ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−２−カルボン酸 上記工程で得た化合物２．４ｇおよび２．５ｇの水酸化
ナトリウムを含有する混合物を３時間エタノール／水混
合物（２０／２０；ｖ／ｖ）中で撹拌する。形成された
沈殿を濾過し、次いで水中に溶解する。ＡｃＯＨを用い
てｐＨ＝４まで酸性にすることによって、白色沈殿が形
成され、これを水で洗浄し、次いで乾燥させて、１．３
ｇの予想化合物を得る：融点＞２６０℃。
【０３２７】Ｃ）ベンジル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−２−カルボキシレート 上記工程で得た化合物１．３ｇ、１．２２ｇのＤＢＵお
よび１．３７ｇの臭化ベンジルを３０ｍｌのＤＭＦ中に
含有する混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をＤＣＭおよび水中に取り出し、次いでｐ
Ｈ＝２の緩衝液溶液で抽出する。得られた溶液を乾燥さ
せ、次いで蒸発させ、形成された結晶をヘプタンで洗浄
して、１．５ｇの予想化合物を得る：融点＝１７６℃。
【０３２８】Ｄ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−カルボキシレート この化合物を、上記調製例の工程Ｃのように作業するこ
とによって得る。
【０３２９】Ｅ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボン酸 この化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって得
る：融点＝１０４℃。
【０３３０】実施例１ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバ
モイル）−５−メチル−１−インドール酢酸トリフルオ
ロ酢酸
【０３３１】
【化７１】
【０３３２】Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−シクロヘ
キシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５−メチ
ル−１−インドールアセテート 調製例１．１の化合物０．５０５ｇ、調製例２．３の化
合物０．４５ｇ、０．７５ｇのＢＯＰおよび０．１７ｇ
のトリエチルアミンを２ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合す
る。１１日間室温で撹拌した後、混合物を１５０ｍｌの
硫酸緩衝液に注ぐ。形成された沈殿を濾過し、次いで水
で洗浄し、その後これをＤＣＭ中に溶解し、溶液をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカＨのクロマ
トグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（１０
０／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、０．４１ｇの予想
化合物を得る。
【０３３３】Ｂ）２−（５−シクロヘキシルエチル−４
−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−
チアゾリルカルバモイル）−５−メチル−１−インドー
ル酢酸トリフルオロ酢酸 上記工程の化合物０．４１ｇを１５ｍｌのＴＦＡ中に溶
解する。４時間１０℃で撹拌した後、混合物を真空下で
濃縮する。残渣を２５０ｍｌの水中に取り出し、次いで
１時間室温で撹拌する。形成された白色沈殿を濾過し、
次いで乾燥させて、０．３７ｇの予想生成物を得る：融
点＝１４０℃。
【０３３４】実施例１ａ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバ
モイル）−５−メチル−１−インドールアセテートナト
リウムトリフルオロ酢酸ナトリウム ２００ｍｌの無水ＥｔＯＨ中の実施例１で得た化合物
０．４７ｇの懸濁液を還流温度まで加熱し、０．６８ｍ
ｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を１０分間還
流温度で撹拌する。これを真空下で濃縮し、残渣をエー
テル中に取り出し、形成された結晶生成物を濾過し、エ
ーテルで洗浄する。０．３６ｇの予想生成物を得る：融
点＝１７０℃。
【０３３５】実施例２ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバ
モイル）−４−メトキシ−１−インドール酢酸塩酸
【０３３６】
【化７２】
【０３３７】Ａ）ｔｅｒｔブチル２−（５−シクロヘキ
シルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−４−メトキ
シ−１−インドールアセテート 調製例１．１の化合物０．５０５ｇ、調製例２．４の化
合物０．４７ｇ、０．７５ｇのＢＯＰおよび０．１７ｇ
のトリエチルアミンを２ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合す
る。５日間室温で撹拌した後、５０ｍｌの硫酸緩衝液を
添加する。形成された沈殿をＤＣＭ中に溶解し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロ
マトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／
２；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、０．９ｇの予想生成物
を油の形態で得る。
【０３３８】Ｂ）２−（５−シクロヘキシルエチル−４
−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−
チアゾリルカルバモイル）−４−メトキシ−１−インド
ール酢酸塩酸 上記工程の化合物０．９ｇを１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解
し、続いて１０ｍｌのＴＦＡを１０℃で添加し、混合物
を４時間１０℃で撹拌する。この混合物を真空下で濃縮
し、残渣を１００ｍｌのエーテル中に取り出し、次いで
得られた溶液を２回２５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨで抽出す
る。水相を５５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、
次いで形成された沈殿を濾過する。これを水で洗浄し、
次いで乾燥させて、０．６８ｇの予想化合物を得る：融
点＝１５０℃。
【０３３９】実施例３ ２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−
ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカ
ルバモイル）−１−インドールアセテートナトリウム
【０３４０】
【化７３】
【０３４１】Ａ）メチル２−（（５−シクロヘキシルエ
チル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドール
アセテート 調製例１．１の化合物０．９７６ｇ、０．７ｇの１−メ
トキシカルボニルメチルインドール−２−カルボン酸
（調製例２．１）、１．４４ｇのＢＯＰおよび０．３３
ｇのトリエチルアミンを３０ｍｌのＤＣＭ中で一緒に混
合する。３日間室温で撹拌した後、３０ｍｌの硫酸緩衝
液を添加し、相を沈降によって分離し、有機相をＮａ2
ＳＯ4で乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／
０．２；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。１．５２ｇの予想
化合物を得る：融点＝１４４〜１４６℃。
【０３４２】Ｂ）２−（（５−シクロヘキシルエチル）
−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−
２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールアセテ
ートナトリウム 上記工程の化合物０．５ｇを３０ｍｌのジオキサン中に
溶解し、１０ｍｌの２−プロパノールおよび０．９ｇの
３０％水酸化ナトリウムを添加する。１５時間室温で撹
拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をｉＰｒＯＨ中に取
り出す；形成された結晶を濾過し、ｉＰｒＯＨ、エチル
エーテルで洗浄し、次いでオーブン中で乾燥させる。
０．４６ｇの予想化合物を得る：融点＞３５０℃。ナト
リウム塩を１分子のＮａＯＨを用いて結晶させる。
【０３４３】実施例４ ２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−
ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカ
ルバモイル）−１−インドール酢酸
【０３４４】
【化７４】
【０３４５】調製例１．１の化合物０．７ｇ、０．５３
ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イ
ンドールカルボン酸（調製例２．２）、０．８５ｇのＢ
ＯＰおよび０．２５ｍｌのトリエチルアミンを３ｍｌの
ＤＭＦ中で一緒に混合する。一晩室温で撹拌した後、硫
酸緩衝液を添加する。形成された結晶を濾過し、ＤＣＭ
中に取り出す。有機相を硫酸緩衝液、次いでＮａ2ＣＯ3
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。残渣をシリカ
のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合
物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得られた
純粋な生成物を１０ｍｌのＴＦＡ中に取り出し、３時間
撹拌する。蒸発後、残渣を水およびＮａ2ＣＯ3溶液中に
取り出し、次いで濃塩酸添加してｐＨ＝５にする。この
混合物をＤＣＭで抽出し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ
て、０．４２ｇの予想化合物を得る：融点＝１９８℃。
【０３４６】実施例５ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−チアゾ
リルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドー
ル酢酸トリフルオロ酢酸
【０３４７】
【化７５】
【０３４８】Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ク
ロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シク
ロヘキシルエチル）−２−チアゾリルカルバモイル）−
５，７−ジメチル−１−インドールアセテート 調製例２．１３の化合物２５０ｍｇ、調製例１．４の化
合物３１４ｍｇ、０．３４ｍｇのトリエチルアミンおよ
び３６５ｍｇのＢＯＰを１０ｍｌのＤＣＭ中で一緒に混
合し、混合物を３日間室温で撹拌する。これをエーテル
で抽出し、抽出物を水、飽和ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、
次いで溶媒を蒸発させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。残渣
をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯ
Ａｃ（３０／２０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。２１８
ｍｇの予想化合物を得る。
【０３４９】Ｂ）２−（４−（４−クロロ−２，５−ジ
メトキシフェニル）−５−シクロヘキシルエチル−２−
チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−イ
ンドール酢酸トリフルオロ酢酸 上記工程の化合物２１８ｍｇを６ｍｌのＤＣＭ中の２．
５ｍｌのＴＦＡと混合し、混合物を３時間室温で撹拌す
る。反応媒質を濃縮し、残渣をエーテル中に取り出し、
得られた沈殿を濾過して、１６０ｍｇの予想化合物を得
る：融点＝１７３℃。
【０３５０】実施例５ａ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェイ
ル）−５−シクロヘキシルエチル−２−チアゾリルカル
バモイル）−５，７−ジメチル−１−インドールアセテ
ートカリウム３水和物
【０３５１】
【化７６】
【０３５２】Ａ）メチル２−（４−（４−クロロ−２，
５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシルエチル
−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−
１−インドールアセテート 調製例２．１３ａの化合物５．９ｇ、調製例１．４の化
合物７．８２ｇ、２．５ｇのトリエチルアミンおよび１
０．９ｇのＢＯＰを３５ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合
し、混合物を４８時間室温で撹拌する。これを２リット
ルの硫酸緩衝液に注ぎ、形成された沈殿を濾過し、水で
洗浄する。沈殿を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、
連続的に２回２５０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、１５０
ｍｌの硫酸緩衝液溶液および１５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発
させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、塩
化メチレン／酢酸エチル混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を
用いて溶出する。得られた結晶をイソプロピルエーテル
で洗浄する。１１．６ｇの予想生成物を得る：融点＝２
０２℃。
【０３５３】Ｂ）２−（４−（４−クロロ−２，５−ジ
メトキシフェニル）−５−シクロヘキシルエチル−２−
チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−イ
ンドールアセテートカリウム３水和物 工程Ａで得た生成物２ｇ、４．６ｍｌの水中の１．３３
ｇのＫ2ＣＯ3および８ｍｌのｎ−ブタノールの混合物を
９０℃で９時間加熱する。室温まで冷却した後、水を添
加し、形成された沈殿を濾過し、水（３×５０ｍｌ）、
次いでエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、真
空化で乾燥させる。１．２ｇの予想生成物を得る：融点
＝２５０℃。
【０３５４】実施例５ｂ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−シクロヘキシルエチル−２−チアゾリルカル
バモイル）−５，７−ジメチル−１−インドール酢酸
【０３５５】
【化７７】
【０３５６】実施例５ａの工程Ａで得た化合物４ｇ、
９．２ｍｌの水中の２．６５ｇのＫ2ＣＯ3および１６ｍ
ｌのｎ−ブタノールの混合物を９０℃で１２時間加熱す
る。室温に冷却後、１９．２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを添加
する。形成された白色沈殿を３回２００ｍｌの水、次い
で３回２００ｍｌのエチルエーテルで洗浄する。３．１
ｇの予想生成物を得る：融点＝２４１℃。
【０３５７】実施例５ｃ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−シクロヘキシルエチル−２−チアゾリルカル
バモイル）−５，７−ジメチル−１−インドールアセテ
ートセスキヒドレートナトリウム：融点＝２００℃。
【０３５８】実施例６および７ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−シクロヘキシルエチル−２−チアゾリルカル
バモイル）−１−インドールアセテートナトリウムおよ
び２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−シクロヘキシルエチル−２−チアゾリルカル
バモイル）−１−インドール酢酸
【０３５９】
【化７８】
【０３６０】調製例１．４および２．１の化合物を用い
て出発して、実施例３、工程Ａに記載の手順に従って方
法を実施して、メチル２−（４−（４−クロロ−２，５
−ジメトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルエチ
ル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドール
アセテートを調製する：融点＝１４５℃（工程Ａ）。工
程Ｂのように作業して、予想化合物のナトリウム塩を調
製する（実施例６）。これを１分子のＮａＯＨを用いて
結晶させる：融点＝２５２℃。
【０３６１】２ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを、３０ｍｌのメ
タノール中の工程Ａで得たエステル０．７ｇの懸濁液に
添加する。形成された溶液を１８時間放置し、次いでメ
タノールを蒸発させる。残渣を水中に取り出し、次いで
濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝２まで酸性にす
る。１時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過し、水で
洗浄し、オーブンで乾燥させる。０．６３ｇの予想の酸
を得る（実施例７）：融点＝２１３℃。
【０３６２】実施例８ ２−（５−シクロヘキシルエチル−（４−（２，５−ジ
メトキシ−４−クロロフェニル）−２−チアゾリルカル
バモイル）−１−インドールヘキサン酸
【０３６３】
【化７９】
【０３６４】調製例１．４の化合物０．８８ｇ、調製例
２．１２の化合物０．７ｇ、１．２ｇのＢＯＰおよび
０．３２ｍｌのトリエチルアミンを３ｍｌのＤＭＦ中に
入れ、一晩撹拌する。硫酸緩衝液を添加する；形成され
た沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に取り出す。この溶液を
硫酸緩衝液、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ
4で乾燥させる。残渣をシリカＨのクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（１００／２；ｖ／
ｖ）を用いて溶出する。得られた生成物を１０ｍｌのエ
タノールおよび２ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ中でけん化す
る。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出し、次いで濃
ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝２まで酸性にす
る。形成された沈殿を濾過して、１．２１ｇの予想化合
物を得る：融点＝１２１℃。
【０３６５】実施例９ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバ
モイル）−１−インドール酪酸
【０３６６】
【化８０】
【０３６７】調製例２．２１の化合物０．６ｇ、調製例
１．１の化合物０．７５ｇ、１ｇのＢＯＰおよび０．３
ｍｌのトリエチルアミンの混合物を４時間３ｍｌのＤＭ
Ｆ中で撹拌する。硫酸緩衝液を添加し、形成された沈殿
を濾過する。この沈殿をＥｔＯＡｃ中に取り出し、溶液
を硫酸緩衝液、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、次いでＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカＨの
クロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物
（１００／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得られた生
成物を１０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの４Ｎ Ｎａ
ＯＨ中でけん化する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を水
および数滴の濃ＨＣｌから粉砕し、得られた沈殿を濾過
し、乾燥させる。０．８２ｇの予想化合物を得る：融点
＝２２３℃。
【０３６８】上記実施例に記載の手順に従って作業し
て、表３に示す本発明による化合物を、調製例で得た化
合物から調製する。
【０３６９】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【０３７０】実施例１７１ ５−アミノ−２−（５−シクロヘキシルエチル−４−
（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−チ
アゾリルカルバモイル）−１−インドールカルボン酸ト
リフルオロ酢酸
【０３７１】
【化８１】
【０３７２】調製例２．１８の化合物０．６ｇを、２ｍ
ｌのＤＭＦ中の調製例１．１の化合物０．６ｇ、０．７
ｇのＢＯＰおよび０．２１ｍｌのＥｔ3Ｎと混合し、混
合物を一晩撹拌する。５ｍｌのｐＨ２緩衝液を添加し、
沈殿を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ中に取り出す。この溶
液をｐＨ２緩衝液溶液、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、次い
でＭｇＳＯ4で乾燥させる。残渣をシリカのクロマトグ
ラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３；ｖ
／ｖ）を用いて溶出する。生成物を含有する画分を合
し、次いで１０ｍｌのＴＦＡ中に取り出し、２時間撹拌
する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をｐＨ４の水から粉
砕して、７４０ｍｇの予想化合物を得る：融点＝１８３
℃。常法に従って作業し、調製例３．１、３．２および
３．３の化合物ならびに調製例１．４の化合物を用いて
出発して、以下の表に記載の本発明の化合物を調製す
る。
【０３７３】
【表３２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 471/04 １０２ 471/04 １０２ (72)発明者 エリック・ビニョン フランス、エフ−31120パンサゲル、ア レ・ドゥ・ラ・ガロンヌ４番 (72)発明者 ジャン−シャルル・モリマール フランス、エフ−34980サン・ジェリ ー・デュ・フェス、リュ・デ・コンベル 782番 (72)発明者 ドミニク・オリエロ フランス、エフ−34090モンペリエ、ア モー・ドゥ・レゲロング、アレ・ジャン ヌ・ブルジョワ23番 (56)参考文献 特開 平５−155871（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−298761（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/12 C07D 417/14 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中： 【化８２】 はシクロヘキシルであり； − Ｒ６ａは塩素またはメチルであり； − Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は互いに独立して水
    素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アセチルオキシ、メ
    トキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルも
    しくはアミノ基またはハロゲンであり； ここで置換基Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３の１個または
    ２個は水素以外である］で表される化合物ならびにその
    塩および溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中： − 置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１３ａの１個ま
    たは２個はメチル、メトキシ、塩素、フッ素またはトリ
    フルオロメチルであり、その他は水素である］で表され
    る請求項１記載の化合物ならびにその塩および溶媒和
    物。
  3. 【請求項３】 以下から選択されることを特徴とする請
    求項１記載の化合物： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール−１−
    酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４−メトキシインドール−１
    −酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４−メチルインドール−１−
    酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４，５−ジメチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−メトキシインドール−１
    −酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−クロロインドール−１−
    酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４，５−ジクロロインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４，７−ジメチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４，５−ジメトキシインドー
    ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−７−メトキシインドール−１
    −酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−７−メチルインドール−１−
    酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５，７−ジクロロインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４，７−ジメトキシインドー
    ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−７−メチルイ
    ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−メチル−７−クロロイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−メチルイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−フルオロイ
    ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４−メチル−７−クロロイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４−メチル−５−クロロイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−トリフルオ
    ロメチルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニ
    ル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−
    ２−イルカルバモイル）−４−メトキシ−７−メチルイ
    ンドール−１−酢酸、 ならびにその塩および溶媒和物。
  4. 【請求項４】 ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメ
    トキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）
    チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルイン
    ドール−１−酢酸であることを特徴とする請求項３記載
    の化合物ならびにその塩および溶媒和物。
  5. 【請求項５】 ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメ
    トキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）
    チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチ
    ルインドール−１−酢酸であることを特徴とする請求項
    ３記載の化合物ならびにその塩および溶媒和物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）ｂで表される化
    合物ならびにその塩および溶媒和物の製造方法であっ
    て： ａ）式： 【化３】 ［式中、 − Ｒ１は式： 【化４】 で表される置換フェニル基であり； − Ｒ６は塩素またはメチルであり； − Ｒ２は： 【化５】 である］で表される２−アミノチアゾールを式： Ｒ’３ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） で表される酸［式中、Ｒ’３は式： 【化６】 で表される酸の官能性誘導体であり、ここで酸官能基は
    保護されており、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は請求項
    １において定義したとおりである］とカップリングさせ
    る工程； ｂ）得られた化合物を式（Ｉ）ｂで表される化合物に、
    保護された酸官能基の脱保護により変換する工程； ｃ）得られた式（Ｉ）ｂで表される化合物をその現在の
    形態でかまたはその塩もしくは溶媒和物の１つの形態で
    単離する工程、 を包含することを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項記載の式
    （Ｉ）ｂで表される化合物の少なくとも１個またはその
    医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物の１個の有
    効用量を含有する医薬組成物。
  8. 【請求項８】 その処置がコレシストキニンＣＣＫ−Ａ
    受容体の刺激を必要とする疾患に抗することが意図され
    る医薬品の製造のための請求項１〜５のいずれか１項記
    載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 胃腸系の障害の処置に意図される医薬品
    の製造のための請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 中枢神経系の障害の処置に意図される
    医薬品の製造のための請求項８記載の使用。
  11. 【請求項１１】 肥満の処置に有用な医薬品の製造のた
    めの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 過敏性腸症候群の処置に有用な医薬品
    の製造のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合
    物の使用。
  13. 【請求項１３】 ジスキネジーの処置に有用な医薬品の
    製造のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物
    の使用。
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