NO314455B1

NO314455B1 - Karboksamidotiazolderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasöytiske blandinger

Info

Publication number: NO314455B1
Application number: NO20001409A
Authority: NO
Inventors: Roger Brodin; Robert Boigegrain; Eric Bignon; Jean-Charles Molimard; Dominique Olliero
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2003-03-24
Also published as: BR9812653A; SK4052000A3; CA2304397A1; HRP20000153A2; JP3456970B2; TW430664B; ID25528A; MY141444A; JP2001517667A; CN1276790A; US6380230B1; PL339292A1; IL134961A0; AU746707B2; AR013494A1; EE200000168A; NZ503339A; WO1999015525A1; CO4970713A1; HUP0100225A3

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører substituert tiazoler som er kolecystokinin (CCK) agonister og nærmere bestemt agonister av typen kolecystokinin type A (CCK-A) reseptorer, en fremgangsmåte for fremstilling derav og medisiner som inneholder dem.

CCK er et peptid hvilket, som respons på fordøyelse av mat, utskilles perifert og deltar i regulering av mange fordøyelsesprosesser (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994,15 (4), 731-735).

CCK er også blitt identifisert i hjernen og kunne være det mest utbredte neuropeptid som virker som en neuromodulator på cerebrale funksjoner ved stimulering av CCK-B-type reseptorer (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994,15 (4), 731-735). I sentralnervesystemet samvirker CCK med dopamin-mediert neuronal transmisjon (Crawley J.N. et al., ISIS Atlas of Sei., Pharmac, 1988, 84-90). Den spiller også en rolle i mekanismer hvori acetylkolin inngår, GABA (y-aminosmør-syre), serotonin, opioider, somatostatin og substans P og i ionekanaler.

Administrering av den forårsaker fysiologiske forandringer, palpebral ptosis, hypotermi, hyperglykemi, katalepsi; og adferdsforandringer: hypolokomosjon, reduksjon i søking, analgesi, en forandring i læreevne og forandring i seksual adferd og metthet.

CCK utøver sin biologiske aktivitet gjennom minst to grupper av reseptorer: CCK-A-reseptorer som befinner seg hovedsakelig perifert, og CCK-B-reseptorer som hovedsakelig er tilstede i den cerebrale korteks. CCK-A-reseptorene av perifer type er også tilstede i visse soner i sentralnervesystemet, innbefattet postrema-området, traktus solitarius nukleus og interpedonuklær nukleus (Moran T.H. et al., Brain Research. 1986, 362, 175-179; Hill D.R. et al., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; med spesifikke forskjeller imidlertid (Hill D.R. et al., J. Neurosci., 1990, 10,1070-1081); Mailleux P. et al., Neurosci. Lett., 1990,117, 243-247; Barrett R.W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer J.G. et al., Neurosci Lett., 1992,1.37, 229-231; Moran T.H. et al., Trends in Pharmacol. Sei., 1991, 12,232-236).

På det perifere nivå, forsinker via CCK-A-reseptorene (Moran T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179), CCK gastrisk tømming, modulerer tarm-motilitet, stimulerer vesikkelkontraksjon, øker galleutskillelse og kontrollerer buk-spyttutskillelse (McHugh P.R. et al., Fed. Proe, 1986, 45,1384-1390; Pendleton R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987ø, 241,110-116).

CCK's rolle i metthetssignaiet støttes av det faktum at plasmakonsen-trasjonene av CCK, som er avhengig av sammensetningen av måltidene (høye konsentrasjoner av proteiner eller lipider) er, etter måltider, høyere enn slike som observeres før måltider (Izzo R.S. et al., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; Pfeiffer A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R.J., Gut, 1994, 35, 501). Hos bulimilidende er det en økning i sekresjonen av CCK indusert av et måltid, (Geraciotti T.D. Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; Devlin M.J. et al., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65,114-120) og en senkning av CCK-konsentrasjonene i det cerebrospinale fluidum (Lydiard R.B. et al., Am. J. Psychiatry, 1993, 150. 1099-1101). I T-lymfocyttene, som er et cellerom som kan reflektere sentrale neuronale sekresjoner, er de basale CCK-konsentrasjonene betydelig lavere hos pasienter som lider av bulimia nervosa (Brambilla F. et al., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56). Behandlinger (for eksempel med L-fenylalanin eller trypsin-inhibitorer) som øker utskillelsen av endogen CCK gir opphav til en reduksjon i foring hos flere arter, innbefattet menneske (Hill A.J, et al., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; Ballinger A.B. et al., Metabolism, 1994,43, 735-738). På lignende måte reduserer administrering av endogent CCK foring hos mange arter, innbefattet menneske (Crawley J.N. et al., Peptides, 1994,15 (4), 731-735), inhibering.

Inhibering av foring gjennom CCK medieres av CCK-A-reseptoren. Devazepid, en antagonist som er selektiv for CCK-A-reseptorene, inhiberer den anoreksigene effekt av CCK, mens de selektive agonister for disse reseptorer inhiberer foring (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704; Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37; 309-313; Elliott R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562,1568). Videre er OLEFT-rotter, som ikke uttrykker CCK-A-reseptoren, insensitive overfor den anoreksigene effekt av CCK (Miyasaka K. et al., 1994, 180, 143-146).

Basert på disse bevislinjer for nøkkelrollen til CCK i det perifere metthets-signal, er anvendelsen av CCK-agonister og antagonister som medisiner ved behandling av visse spiseforstyrrelser, fedme og diabetes udiskutabel. En CCK-reseptoragonist kan også brukes terapeutisk i behandling av emosjonelle og seksuelle adferdsforstyrrelser og hukommelsesforstyrrelser (Itoh S. et al., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofreni, psykoser (Crawley J.N. et al., Isis Atlas of Sei., Pharmac, 1988, 84-90 og Crawley J.N., Trends in Pharmacol. Sei., 1991,12, 232-265), Parkinson's sykdom (Bednar I. et al., Biogenic asmine, 1996, 12 (4), 275-284), tardiv dyskinesi (Nishikawa T. et al., Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psych., 1988,12, 803-812; Kampen J.V. et al., Eur. J. Pharmacol., 1996,298, 7-15) og forskjellige forstyrrelser i det gastrointestinale rom (Drugs of the Future, 1992,17 (3), 197-206).

CCK-A-reseptoragonister av CCK er beskrevet i litteraturen. For eksempel er visse produkter med slike egenskaper beskrevet i EP 383.690 og WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 eller WO 96/11940.

De fleste CCK-A-reseptoragonister beskrevet til dags dato, har peptid-karakter. Således er FPL 14294 som stammer fra CCK-7, en sterk, uselektiv CCK-A-reseptoragonist mot CCK-B-reseptorer. Den har en sterk inhiberende aktivitet på foring i rotter og hunder etter intranasal administrering (Simmons R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708; Kaiser E.F. et al., Faseb, 1991, 5, A864). På lignende måte er det vist at A-71623, en tetrapeptid-agonist som er seleketiv for CCK-A-reseptorer, er effektiv i modeller av anoreksi over et tidsrom på 11 dager og fører til en betydelig reduksjon i vektøkning sammenlignet med kontrollen hos rotter og cynomologe aper (Asin K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). På lignende måte har strukturelle analoger av A 71623, som har god effektivitet og selektivitet for CCK-A-reseptorer, sterk anoreksigen aktivitet i rotter (Elliott R.L. et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 309-313; (Elliott R.L. et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1562-1568). GW 7823 (Henke B.R. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2655-2658; (Henke B.R. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2706-2725), et 1,5-benzodiazepin, er en in vitro-CCK-A-reseptoragonist. Dette molekylet er også oralt aktivt på kontraksjonen av galle-vesikkelen hos mus og ved foring av rotter.

Substituerte ttazoler som er kolecystokinin-antagonister er beskrevet i europeisk patent EP 432.040 og europeisk patentsøknad EP 518.731.

Europeisk patentsøknad EP 518.731 beskriver forbindelser som samvirker med gastrin- og kolecystokininreseptorene med formelen:

hvori:

Zi særlig kan være en indolylgruppe med formelen:

hvori Xj har forskjellige betydninger og Rz kan være hydrogen; en (CrC^alkyl-gruppe; en eventuelt forestret karboksyalkylengruppe med formel Z2COOR hvori Z2 er en (Ci-C4)alkylen og R er H, en benzyl, en (Ci-Ce)alkyl; en karbamoyl-alkylengruppe med formelen Z2CONR|VRv hvori R!V og Rv hver uavhengig er hydrogen, en (Ci-C6)alkyl eller danner en mettet heterocyklus med nitrogenet; en acylgruppe med formelen CORvi hvori RV! er en (Ci-C4)alkyl eller en fenyl; en alkoksykarbonylgruppe med formelen COORvn hvori Rvn er tert-butyl eller benzyl.

Blant forbindelsene med formel 1 beskrevet i denne søknaden, inneholder imidlertid ingen en indolylgruppe som samtidig inneholder grupper Xi og Rz, hvilke er forskjellig fra hydrogen. Forbindelsene med formel 1 og deres salter er beskrevet i EP 518.731 som inhibitorer for binding av kolecystokinin til sine reseptorer. De er mer eller mindre selektive for type A og B-reseptorer og for de mer eller mindre sterke gastrinantagonister.

Som en representant for disse forbindelser, kan det nevnes spesielt kalium-saltét av 2-[4-(2-klorfenyl)tiaz-2-ylkarbamoyl]indol-1-eddiksyre eller SR 27897 B, som er kjent som en sterk CCK-A-reseptorantagonist (Eur. J. Pharmacol., 1993,1, 13-19).

Europeisk patentsøknad EP 611.766 beskriver kolecystokinreseptor-agonister i pankreasamylasetesten. Disse forbindelser svarer til formelen:

hvori:

Rvm er en (hetero)arylrest valgt fra 4-klor-2,6-dimetoksyfenyl, 2,6- dimetoksy-4-metylfenyl, 2,4,5-trimetoksyfenyl, 4-metyl-2,3,6-trimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksy-4-etylfenyl, 2,4,6-trimetoksy-5-klorfenyl, 2,4,6-tri-metoksy-3-pyridinyl, 2,4-dimetoksy-6-metyl-3-pyridinyl, 6-klor-2,4-dimetoksy-5-pyrimidinyl, 2,4,6-trimetoksy-5-pyrimidinyl, 5-klor-2,4-dimetoksyfeny1, 5-klor-2-metoksy-4-metylfeny1, 2,5-dimetoksy-4-metyIfenyl, 4-trifluormetyl-2,6-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksy-5-metylfenyl, 5-etyl-2,4-d imetoksyfeny I og 2,4-dimetoksyfenylgrupper;

Rix er en hydrogen, en (d-C4)alkyl eller en benzyl; med den begrensning at Rix obligatorisk er hydrogen når Rvm er en fenyl substituert samtidig i stillingene 2 og 6, eller når RVm er en 3-pyridylrest substituert samtidig i stillingene 2 og 4, eller Rvm er en 5-pyrimidinylrest substituert samtidig i

stillingene 4 og 6;

Z3 er en 3-kinolylgruppe eller en 2-indolylgruppe med formelen:

hvori R er hydrogen, en acetylgruppe eller en gruppe CH2COOR', idet R' er hydrogen eller en (Ci-C4)alkyl,

samt de farmasøytisk akseptable salter derav.

Hensikten med oppfinnelsen er nærmere bestemt å tilveiebringe ny familie av substituerte tiazoler som er spesielt fordelaktige på grunn av sin CCK-A-reseptoragonistaktivitet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir underkastet systematiske studier for å karakterisere: deres evne til å fortrenge [<125>I]-CCK fra dens bindingsseter tilstede på rotte- bukspyttkjertelmembraner (CCK-A-reseptorer) eller på 3T3-celler som

uttrykker den humane CCK-A-rekombinante reseptor;

deres CCK-A-reseptoragonistegenskap gjennom deres evne til å indusere in vitro mobilisering på det intracellulære kalsium i 3T3-celler som uttrykker den humane CCK-A-reseptor.

Med fordel viser de substituerte tiazoler ifølge den foreliggende oppfinnelse en evne til å binde til CCK-A-reseptorene og å stimulere, i likhet med CCK, mobiliseringen av intracellulært kalsium i en cellelinje som uttrykker den humane CCK-A-rekombinante reseptor. De viser seg å være CCK-A-reseptoragonister.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir også studert in vivo, ved å evaluere deres evne til å blokkere gastrisk tømming hos mus. Som ved CCK, blokkerer disse forbindelser gastrisk tømming hos mus og opptrer således in vivo som CCK-A-reseptoragonister.

Overraskende viser det seg å være sterkere agonister enn de substituerte tiazoler som er beskrevet i patentsøknad EP 611.766. Disse forbedrede virknings-nivåer ble målt på den ene side in vitro på mobiliseringen av intracellulært kalsium, og på den annen side in vivo gjennom deres intraperitoneale administrering, ved deres evne til å blokkere gastrisk tømming hos mus.

Følgelig er en første gjenstand for den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):

hvori:

Ri er en substituert fenylgruppe med formelen:

F*2 er en gruppe valgt fra:

• CH2-R7,

• (CH2)2-R7,

• S-CH2-R7,

• CH2-S-R7,

• (C5-C8)alkyl;

R3 er:

i) en 2-indolyl med formel:

eller

it) en pyrrolopyridyl med formel:

hvori én av gruppene X1t XZl X3 og X4 er N, idet de andre er CR14;

Pm er hydrogen eller en metoksygruppe;

R5 er hydrogen, en metyl, etyl, isopropyl, metoksy eller etoksygruppe eller

et halogen;

Re er hydrogen, en metyl, etyl eller metoksygruppe eller et halogen;

eller R$ og R6 til sammen er en metylendioksygruppe;

under den forutsetning at substituentene R4, R5 og r6 ikke samtidig er

hydrogen;

R7 er en (C5-C7)cykloalkylgruppe som er usubstituert eller substituert med

én eller to metyler;

R8 er en gruppe (CH2)nRi5 eller en gruppe:

Rg er hydrogen eller en metylgruppe;

R10, R11, R12 og R13 er uavhengig av hverandre hydrogen, en metyl, etyl,

hydroksyl, acetyloksy, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl eller aminogruppe eller et halogen;

R14 er hydrogen eller en metoksygruppe;

R15 er en COOH-gruppe eller en gruppe COOR^;

Rie er en gruppe (CrC4)alkyl;

n = 1, 2, 3, 4 eller 5;

m = 0eller1;

samt saltene eller solvatene derav.

Betegnelsen (Ci-C4)alkyl skal forstås å angi en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe og nærmere bestemt metyl, etyl, isopropyl, isobutyl og tertiære butylgrupper.

Betegnelsen (Cs-Cejalkyl skal forstås å angi en lineær eller forgrenet alkyl og nærmere bestemt n-pentyl, n-heksyl, n-oktyl og 5,5-dimetylheksylgrupper.

Uttrykket halogen skal forstås å vise til et klor-, fluor- eller bromatom, idet klor er foretrukket.

Addisjonssaltene av disse forbindelser er slike som oppnås med uorganiske eller organiske baser: ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter er foretrukket, men andre salter som kan brukes for å isolere eller rense forbindelsene med formel (I) ligger også innenfor oppfinnelsen.

Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter saltene med organiske eller uorganiske baser, for eksempel alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene, så som natrium-, kalium- eller kalsiumsaltene, idet natrium- og kaliumsaltene er foretrukne, eller med et amin, så som trometamol, eller alternativt saltene av arginin, av lysin, av N-metyl-D-glukamin eller av et hvert fysiologisk akseptabelt amin.

Den foreliggende oppfinnelse dekker også solvatene som dannes av forbindelsene med formel I med vann eller uorganiske eller organiske syrer, så som saltsyre, hydrogenbromid, trifluoreddiksyre, svovelsyre, sulfonsyre, fosforsyre, 2-naftalensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

Særlig vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I): hvori:

Ri er en substituert fenylgruppe med formel:

R3 er:

i) en 2-indolyl med formel:

eller

ii) en pyrrolopyridyl med formel:

hvori Xi, X2l X3 og X4 er som definert ovenfor;

R4 er hydrogen elter en metoksygruppe;

R5 er hydrogen, en metyl, etyl, metoksy eller etoksygruppe eller et halogen; Re er hydrogen, en metyl, etyl eller metoksygruppe eller et halogen;

eller R5 og R6 til sammen danner en metylendioksygruppe;

under den forutsetning at substituentene R4, R5 og Re ikke samtidig er hydrogen;

Rio, R11, R12 og R13 er uavhengig av hverandre hydrogen, en metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl eller aminogruppe eller et halogen;

R2, Ra og Rg er som definert ovenfor;

samt saltene eller solvatene derav.

Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er spesielt forbindelsene med formel (I) hvori R2 er en gruppe valgt fra:

• (CH2)2-R7og

• S-CH2-R7;

idet Ri, R3 og R7 er som definert ovenfor for (I), samt saltene og solvatene derav.

Fortrinnsvis er R7 cyklopentyl, cykloheksyl, 4,4-dimetylcykloheksyl eller cykloheptyl.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse, er de foretrukne forbindelser med formel (I) slike hvori R2 er en cykloheksyletylen, og substituentene Ri og R3 har verdiene definert ovenfor for (I), samt saltene eller solvatene derav.

Forbindelsene med formel (I) hvori Ri er 4-mety-2,5-dimetoksyfenyl eller 4-klor-2,5-dimetoksyfenyl, og substituentene R2 og R3 har betydningene som angitt ovenfor for (I), sakt saltene og solvatene derav, er også foretrukne forbindelser; betydningen Ri = 4-klor-2,5-dimetoksyfeny( er spesielt foretrukket.

Én spesifikk gruppe av forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvori R3 er en pyrrolopyridyl med formelen:

hvori Xi, X2, X3, X4 og Ra er som definert ovenfor for (I), samt saltene og solvatene derav.

En annen spesifikk gruppe av forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvori R3 er en 2-indolylgruppe med formel:

idet R8, Rg, R10, Ru, R12 og R13 er som definert for (i), samt saltene og solvatene derav.

Forbindelsene med formel (I) som også er foretrukne, er slike hvori Ri og R2 er som definert ovenfor for (I), og R3 er en 2-indolylgruppe hvori én av substituentene Rio, Ru, R12 eller R13 er forskjellig fra hydrogen. Spesielt når R3 er en 2-indolylgruppe, er de foretrukne forbindelser slike hvori R8 er en karboksyalkylengruppe med formelen (CH2)n-COOH, nærmere bestemt en karboksy-metylengruppe. Forbindelsene med formel (I) som er enda sterkere foretrukne, er slike hvori én eller to av substituentene Ri0, Ru og R13 er en metyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe, klor eller fluor, den tredje, samt R12 og Rg er hydrogen, samt saltene og solvatene derav.

Således er gruppene av forbindelser som er spesielt foretrukne ifølge oppfinnelsen, slike representert ved

- forbindelsene med formelen:

hvori:

R2a er en gruppe valgt fra:

• (CH2)2R7; • S-CH2R7;

R6a er klor eller metyl;

R7, R8, R<g>. R10. R11, R12 og R13 er som definert ovenfor for (I), med den begrensning at minst én av substituentene Rio, Ru, R12 og R13 er forskjellig

fra hydrogen;

samt saltene og solvatene derav.

- forbindelsene med formel:

hvori:

R6a er som definert ovenfor for (I) a; Rio, Ru og R13 er som definert ovenfor for (I), med den begrensning at én eller to av substituentene R10, Rn og R13 er forskjellig fra hydrogen; samt saltene og solvatene derav. - forbindelsene med formel:

hvori:

én eller to av substituentene Rioa, Rna og Ri33 er metyl, metoksy, klor, fluor

eller trifluormetyl, idet de(n) andre er hydrogen,

samt saltene og solvatene derav.

Særlig foretrukket er de følgende forbindelser: 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metylindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimetylindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4-metoksyindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-{2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4- metylindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimetylindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- metoksyindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klorindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-diklorindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cyk!oheksyletyl)tiazol-2-ylkarbam 4,7-dimetylindoM -eddiksyre;

2-{4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-{2-cykloheksytetyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimetoksyindoM -eddiksyre;

2-(4-{4-klor-2,5-dimetoksvfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbarnoyl)-7-metoksyindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-7-metylindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-diklorindol-l -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cyk[oheksy[etyl)tiazol-2-y[karbamoyl)-4,7-dimetoksyindol-l -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metoksy-7-metylindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metyl-7-klorindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klpr-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klor-7-metylindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klor-7-fluorindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-kior-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4-metyl-7-klorindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4- metyl-5-klorindolr1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- klor-7-trifluormetylindol-1-eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbarrioyl)-4- metoksy-7-metylindol-1-eddiksyre;

samt saltene og solvatene derav.

Følgende forbindelser er spesielt mer foretrukne: 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- metylindol-1 -eddiksyre;

2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimetylindol-1-eddiksyre;

samt saltene og solvatene derav, spesielt natrium- og kaliumsaltene og solvatene

derav.

fe.

En andre gjenstand for foreliggende oppfinnelse, er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten er karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn:

a) kobling av et substituert 2-aminotiazol med formelen:

hvori Ri og R2 er som definert ovenfor for (I), med en syre med formelen R^COOH (III) eller alternativt med en funksjonell substituert form av nevnte syre, hvori R'3 er R3 eller en substituert form av R3 som definert ovenfor for (I), og hvori syrefunksjonen av R3 er beskyttet; b) om passende, omdannelse av forbindelsen oppnådd med formel (I'): til en forbindelse med formel (I) ved avbeskyttelse av den beskyttede syrefunksjonen i substituenten R'3, og c) den således oppnådde forbindelsen med formel (I) isoleres i sin foreliggende form eller i form av ett av saltene eller solvatene derav.

Trinn a) i fremgangsmåten utføres generelt i basisk medium. Funksjonelle substituerte former av syren (III) som kan anvendes, er en aktivert syre, et anhydrid, et blandet anhydrid eller en aktivert ester av den nevnte karboksylsyre.

En ester som sådan, for eksempel en (d-CiOalkylester anvendes som beskyttelsesgruppe for syrefunksjonen.

De blandede anhydrider kan fremstilles ved omsetning av et alkylklorformiat med syren i nærvær av en base, generelt et tertiært amin så som trietylamin;

denne reaksjonen utføres normal i et løsningsmiddel så som diklormetan, diklor-

etan eller kloroform.

fe Koblingen av aminotiazolet (II) med syren (III) i aktivert este rf orm, fremstilt foreksempel ved omsetning av 1-hydroksybenzotriazol med syren i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319, eller ved omsetning av 1-benzotriazolyloksytris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1976, 751-752, kan utføres i et løsningsmiddel hvis type er valgt avhengig av løseligheten til forbindelsen og aktiveringstypen av syrefunksjonen, fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel et tertiært amin så som trietylamin; generelt utføres reaksjonen ved en temperatur mellom 0°C og 30°C.

Forbindelsene med formel (I) hvori én (eller flere) substituenter Ri0, Ru, R12 eller R13 er en hydroksyl, oppnås fra forbindelsene med formel (I) hvori substituenten (eller de nevnte substituenter) er acetyloksy, idet de andre substituenter er like, ved hydrolyse i basisk medium.

I den foreliggende beskrivelse og i kravene, anvendes de følgende symboler og forkortelser.

DCM: diklormetan

Et20: eter: dietyleter

isoeter: diisopropyleter

saltsyreeter: eter mettet med hydrogenkloridgass

MeOH: metanol

EtOH: etanol

iPrOH: isopropanol: 2-propanol

EtOAc: etylacetat

DMF: dimetylformamid

THF: tetrahydrofuran

DME: dimetoksyetan

DIPEA: diisopropyletylamin

DMAP: 4-dimetylaminopyridin

DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en PTT: fenyltrimetylammoniumtribromid

TMEDA: tetrametyletylendiamin

NBS: N-bromsuksinimid

CDI: karbonyldiimidazol

Triton B: N-benzyltrimetylamrnoniumhydroksid

AcOH: eddiksyre

TFA: trifluoreddiksyre

Pd/C: palladium-på-karbon

Ms: mesyl

Ts: tosyl

Triflinsyre: trifluormetansulfonsyre

Boe: tert-butoksykarbonyl

Me, MeO: metyl, metoksy

Et: etyl

Pr, iPr: propyl, isopropyl

Bu, iBu, tBu: butyl, isobutyl, tert-butyl

Bz: benzyl

Nek: trietylamin

BOP: 1 -benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat DC I: dicykloheksylkarbodiimid

pH2 buffer: sulfatbuffer

silika H: 60 H silikagel solgt av E. Merck (Darmstadt)

Smp.: smeltepunkt

RT: romtemperatur

Aminotiazolene med formel (II) fremstilles ved kjente metoder, slik som dem beskrevet i patent EP 518.731 og patentsøknand EP 611.766.

Generelt omsettes tiourea med et halogenketon med formel (IV) i henhold til det følgende reaksjonsskjema:

Substituentene Ri og R2 i forbindelsen (IV) har de samme betydninger som for forbindelsen (I), og Hal er halogen, fortrinnsvis brom eller klor.

Halogenketonene med formel (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter hvis prinsipper er beskrevet i litteraturen. For eksempel kan bromketonene oppnås ved å omsette brom i surt medium, kobber(ll)bromid eller fenyltrimetylammoniumtribromid (PTT) med en forbindelse med formelen:

hvori Ri og R2 har de ovenfor gitte betydninger for (I), i et organisk løsnings-middel så som etylacetat, et klorert løsningsmiddel eller en blanding derav.

Ketonene (V) fremstilles generelt ved Friedel-Crafts reaksjon i nærvær av en Lewis-syre så som AICI3 eller TiCI4, for eksempel. Halogenketoner med formel (VI) kan også fremstilles ved Friedel-Crafts reaksjon med et egnet syrehalogenid HalCOCHHalR2 (VI) på et egnet substituert benzen (R1H = C6H2(OMe)R4R5R6), for eksempel i henhold til Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, (9); 2400-2407.

Et aminotiazol med formel (II) kan også fremstilles i et eneste trinn ved å starte med et substituert acetofenon med formel (V) ved suksessiv omsetning av brom eller PTT i et løsningsmiddel så som diklormetan eller karbontetraklorid, etterfulgt av tiourea, i en alkohol så som etanol eller metanol for eksempel.

Aminotiazoler med formel (II) kan også fremstilles ved Hoesch-reaksjonen (i henhold til Dubois, Organic Reactions, 1945, 5, 387 eller i henhold til Satchell et al., The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S. Patai, Interscience, 1966,1 (5), 233-302), fulgt av kobling med tiourea.

Syrehalogenidene med formel (VI) kan fremstilles fra tilsvarende syre med formelen R2CH2COOH (VII) ved standardmetoder, for eksempel ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid.

Syrene med formel (VII) er kjente eller fremstilt ved kjente metoder.

Spesielt kan trietylfosfonokrotonat anvendes, og fremgangsmåten kan

fe utføres i henhold til reaksjonsskjemaet nedenunder for å fremstille forbindelsene med formelen R'2-(CH2)3-C02H, hvori R'2 er en (C5-C7)cykloalkyl:

p = 1, 2 eller 3.

En syre med formelen R'2-S-(CH2)2-COOH hvori R2 er en (C5-C7)cykloalkyl, kan fremstilles fra en forbindelse med formelen R'2SH ved omsetning med cesium-hydroksyd og deretter en halogenalkansyreester i henhold til reaksjonsskjema nedenunder:

med R = (Ci-C4)alkyl.

I visse tilfeller, for eksempel for å fremstille et aminotiazol med formel (II) hvori R2 er en gruppe -S-CH2R'2, kan metoden angitt i S.P. Bruekelman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1984, 2801-2807 som er beskrevet nedenunder, anvendes:

idet X er et halogen, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat eller trifluormetansulfonat.

Forbindelsene med formel:

hvori Rg, R10, Ru, R12 og R13 er som definert ovenfor for (I), og R'8 er R8 som definert for (I) eller en forløper for R8, hvori karboksylsyrefunksjonen er forestret, er kjent eller fremstilles i henhold til metodene som er beskrevet i EP 518.731 eller EP 611.766 i henhold til skjemaet nedenunder:

idet Hal er halogen.

I sluttrinnet fordebenzylering, anvendes katalytisk hydrogenering når ingen av substituentene R™, Ru, R12 ©Her R13 er halogen, eller en mettet løsning av hydrogenbromid i eddiksyre anvendes når R's er beskyttet med en alkyl forskjellig fra tert-butyl.

Særlig fremstilles forbindelsene med formelen:

hvori m, Rg, Rio, Ru, Ri2, R13 og R15 er som definert ovenfor for (I), fra en ester, for eksempel benzylesteren av 2-indolkarboksylsyre substituert i henhold til skjemaet nedenunder:

R'15 er R15 eller en gruppe hvori karboksylsyrefunksjonen er forestrert.

Natriumhydrid omsettes for å oppnå en forbindelse med formel (111)2, hvori m = 1, eller kobber omsettes for å oppnå en forbindelse med formel (lll)^, hvori m = 0; deretter omsettes en halogenbenzosyreester (eller en halogenmetylbenzo-syreester), og til slutt utføres katalytisk hydrogenering.

Utgangsindolene kan kjøpes eller fremstilles i henhold til en tilpasning av prosessen som er beskrevet i litteraturen, for eksempel i henhold til L. Henn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984, 2189 ifølge skjema 7 nedenunder:

eller alternativt, for eksempel i henhold til Fischer-syntesen (V. Prelog et al., Heiv.

Chim. Acta, 1948, 3_1,1178) i henhold til skjema 8 nedenunder:

fe

eller alternativt i henhold til Japp-Klingemann-syntesen (H. Ishii et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1989, 2407) i henhold til skjema 9 nedenunder:

I henhold til foreliggende oppfinnelse, er en ny fremgangsmåte funnet som er anvendelig for fremstillingen av 2-indolkarboksylsyrer eller 1 H-pyrrolopyridin-2-karboksylsyrer.

Således er en gjenstand for foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for syntesen av forbindelsene med formel:

hvori X'i, X'2, X'3 og X'4 er en CH-gruppe eventuelt substituert med en metylgruppe eller én av gruppene X'i, X'2l X'3 og X'4 er N, og de andre er CRi4, idet Ru er hydrogen eller metoksy, idet disse forbindelser er anvendelige som mellom-produkter for fremstillingen av forbindelser med formel (I).

Denne fremgangsmåten er karakterisert ved at den omfatter trinnene bestående av:

a) beskyttelse av aminfunksjonen i en forbindelse med formel:

ved behandling av den med di-tert-butyldikarbonat ((Boc)20); b) behandling av den således oppnådde forbindelse med formelen: med et alkyllitium så som n-BuLi eller sek-BuLi; c) kobling av det litierte derivat således dannet med en oksalester så som et etyloksalat eller benzyloksalat; d) cyklisering i surt medium; e) forsåpning av den såldes oppnådde ester med formelen:

hvori A er etyl, eller hydrogenolyse av esteren således oppnådd, med formel (XXI)

hvori A er benzyl.

I trinn b), utføres litieringen i henhold til D. Hands et al., Synthesis, 1996, 877-882 eller R.D. Clark et al., Synthesis, 1991, 871-878.

Varianten som består i å anvende, i trinn c), benzyloksalat istedenfor etyloksalat, unngår mellomproduktforsåpningen og forestringstrinnene.

Trinn d) kan utføres i nærvær av trifluoreddiksyre eller ved oppvarming i nærvær av 6N HCI. Fremgangsmåten som kreves kan anvendes effektivt for fremstilling av 2-indolkarboksylsyrene med formel Xb:

hvori Riob, Rut», Ri2b og Ri3b uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl ved å starte med et ortometylanilin.

I dette spesielle tilfellet, omfatter fremgangsmåten som kreves, trinnene bestående av: a) beskyttelse av aminfunksjonen i et orto-metylanilin med formelen: ved behandling av den med di-tert-butyldikarbonat (BocfeO; b) behandling av den således oppnådde forbindelse med formelen: med et alkyllitium så som n-BuLi eller sek-BuLi; c) kobling av det litierte derivat således dannet, med en oksalsyreester så som etyloksalat eller benzyloksalat; fe d) cyklisering i surt medium; e) forsåpning av den således oppnådde ester med formelen:

hvori A er etyl, eller hydrogenolyse av esteren som således oppnås med formel

(Xlll)b, hvori A er benzyl.

I de spesifikke tilfeller hvori:

• enten Ri3b = Ri2b = CH3 og Ri0b = Rub = H,

• eller Ri3b = Riob = CH3 og Ri1b = Ri2b = H,

oppnås to estere med formel:

etter trinn e).

Disse forbindelser kan skilles ved kjente metoder innenfor organisk kjemi, for eksempel ved kromatograft.

Den krevde fremgangsmåte er også spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelsene med formel: og de substituerte 2-pyrrolopyridinkarboksylsyrer med formel (111)3

hvori Xi, X2, X3 og X4 har definisjonene som er gitt ovenfor for (I), og R'8 er R8 som definert ovenfor for (I), eller en forløper for R8, ved å starte fra et orto-metylamino-pyridin.

For eksempel kan en substituert 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-karboksylsyre fremstilles som vist i henhold til reaksjonsskjemaet nedenunder:

Når utgangspyridinene har én eller flere metoksysubstituenter, gjør reaksjonene som er beskrevet i skjemaene 10 og 11, det mulig å oppnå forbindelser med formel (lll)3 substituert på pyridinringen med én eller flere metoksy-grupper.

De substituerte pyrrolopyridinkarboksylsyrer med formelen:

hvori Xi, X2, X3 og X4 har definisjonene gitt ovenfor for (I), og R's er Re som definert ovenfor for (I), eller en forløper for R8l hvori karboksylsyrefunksjonen er forestrert, kan også fremstilles ved kjente metoder.

De substituerte 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-karboksylsyrer og de substituerte 1H-pyrrolo-[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyrer kan fremstilles fra de tilsvarende metyl-pyridiner nitrert i ortostilling til metyl i henhold til en modifikasjon av Reissert-metoden, som for eksempel beskrevet i B. Frydman et al., J. Org. Chem. 1968, 3762-3766 eller M.H. Fisher et al., J. Het. Chem., 1969,775-776.

For eksempel kan en substituert 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-karboksylsyre fremstilles ved å arbeide i henhold til reaksjonsskjemaet nedenunder:

I henhold til oppfinnelsen, omfatter forbindelsene med formel (I) også slike

hvori ett eller flere hydrogen, karbon eller halogen, spesielt klor eller fluor, atomer

fe har blitt erstattet med deres radioaktive isotop, for eksempel tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er anvendelige i forskning, metabolisme og farma-kokinetiske studier og i biokjemiske tester som merkede reseptorligander.

Forbindelsene med formel (I) gjennomgikk studier av in vitro-binding til CCK-A og CCK-B-reseptorene ved bruk av metodene som er beskrevet i Eur. J. Pharmacol., 1993,232, 13-19.

De har en høy affinitet til CCK-A-reseptorene (inhiberingskonsentrasjon IC50 på ca. 10'<9>M) og en markert lavere affinitet til CCK-B-reseptorene, leilighetsvis med et forhold på minst 100 mellom de to affiniteter. For eksempel binder forbindelsen fra eksempel 5 til den humane CCK-A-reseptor med en høy affinitet (IC50 = 0,56 nM), som er høyere enn for CCK (IC50 =1,17 nM), og affiniteten av denne forbindelsen til den humane CCK-B-reseptoren er lav (IC50 + 162 nM).

Agonistaktiviteten til forbindelsene overfor CCK-A-reseptorene ble bedømt in vitro i 3T3-celler som uttrykte den humane CCK-A-reseptoren, ved måling av mobiliseringen av det intracellulære kalsium ([Ca<++>]j) i henhold til en teknikk som stammer fra Lignon MF et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Kalisum-konsentrasjonen [Ca<++>]j evalueres med Fura-2 som fluorescensprobe ved dobbelt-eksitasjonsbølgelengdemetoden. Forholdet av den emitterte fluorescens ved to bølgelengder, gir konsentrasjonen av [Ca<++>]j etter kalibrering (Grynkiewicz G. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).

Som med CCK, øker forbindelsene i henhold til oppfinnelsen den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen {[Ca<+>]j) med en EC50 (effektiv konsentrasjon som induserer 50% av effekten til CCK) på mindre enn eller lik 100 nM. De opptrer således som CCK-A-reseptoragonister. I dette henseende har de en høyere ytelse enn forbindelsene som er beskrevet i EP 611.766, som ikke viser noen agonistaktivitet mot [Ca<++>]j ved denne konsentrasjonen på 100 nM. Som eksempel stimulerer forbindelsen fra eksempel 5 økningen i intracellulær kalisum-konsentrasjon til det samme nivå som CCK selv, og virker således som en total agonist. Dens effekt utøves i en meget lav dose (EC50 = 1,27 nM), som med CCK selv (EC50 = 1,28 nM).

En undersøkelse av agonistaktiviteten til forbindelsene på gastrisk tømming ble utført som følger. Swiss albino CD1-hunnmus (20-25 g) får faste i 18 timer.

På eksperimentdagen administreres produktene (som en suspensjon i 1%

karboksymetylcelluloseløsning eller i 0,6% metylcelluloseløsning) eller den tilsvarende bærer intraperitonealt 30 minutter før administrering av et beinkullmåltid (0,3 ml pr. mus av en suspensjon i vann av 10% beinkullpuiver, 5% gummiarabikum og 1% karboksymetylcellulose eller 0,6% metylcellulose). Musene avlives 5 minutter senere ved halshugging, og gastrisk tømming defineres som tilstedeværelsen av beinkull i tarmene forbi "the pyloric sphincter" (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232,13-19).

Forbindelsene med formel (I) blokkerer gastrisk tømming, lik som CCK selv, og virker således som CCK-A-reseptoragonister. Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ED50 (den effektive dose som induserer 50% av effekten til CCK) verdi på mindre enn eller lik 0,1 mg/kg intraperitonealt.

Under disse samme betingelser, viser forbindelsene som er beskrevet i EP 611.766, ingen nevneverdig agonistegenskap mot gastrisk tømming ved en dose på 0,1 mg/kg, og har EDso-verdier større enn 1 mg/kg intraperitonealt. Som eksempel, er forbindelsen fra eksempel 5 meget aktiv in vitro, eller den inhiberer fullstendig gastrisk tømming med en EDW på 1,9 i^g/kg intraperitonealt.

Følgelig er forbindelsene med formel (I) spesielt virkningsfulle som CCK-A-reseptoragonister for CCK, for fremstillingen av medisiner for å bekjempe sykdommer hvis behandling krever stimulering av kolecystokinin-CCK-A-reseptorene.

Nærmere bestemt, anvendes forbindelsene med formel (I) for fremstilling av medisiner ment for behandling av visse sykdommer i det gastrointestinale system (forhindring av gallestener, irritabelt tarmsyndrom, osv.), foringsadferd, fedme eller tilhørende patologier så som diabetes og hypertensjon. Forbindelsene med formel (I) induserer en metthetsfølelse og kan således brukes til å redusere matinntak, å behandle bullemi og fedme og frembringe vekttap.

Forbindelsene (I) er også anvendelige for fremstilling av medisiner for behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, spesielt forstyrrelser i følelses-messig og seksuell adferd, og hukommelsesforstyrrelser, psykoser, og spesielt schizofreni, Parkinson's sykdom, dyskinesi så som tardiv dyskinesi eller ansikts-dyskinesi etter langvarig behandling med neuroleptiske midler. De kan også anvendes for å behandle appetittforstyrrelser, dvs. regulere ønsket om mat, spesielt konsum av

Ingen tegn på toksisitet observeres med disse forbindelser i farmakologisk aktive doser, og deres uskadelighet er således kompatibel med deres anvendes som medisiner for behandling av forstyrrelser og sykdommer nevnt ovenfor.

En gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er også farmasøytiske blandinger inneholdende en effektiv dose av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, om ønsket som en blanding med egnede eksipienter.

De nevnte eksipienter velges avhengig av den farmasøytiske sammen-setning og den ønskede administreringsform.

I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering, kan de aktive prinsipper med formel (I) ovenfor, eller de eventuelle salter derav, administreres i enhetsformer for administrering, blandet med farmasøytiske standardbærere, til dyr og til mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte sykdommer og forstyrrelser. De tilsvarende enhetsformer for administrering omfatter orale former så som tabletter, gelatinkapsler, pulvére, granuler og orale suspensjoner og løsning-er, sublinguale, bukkale, intratrakeale og intranasale former for administrering, subkutane, intramuskulære eller intravenøse former for administrering og rektale former for administrering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan brukes i kremer, salver, losjoner eller øyedråper for topisk administrering.

For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt, kan dosen av aktivt prinsipp ligge mellom 0,01 og 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Hver dose kan inneholde fra 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 500 mg av aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhets-dosen kan administreres 1 til 5 ganger pr. dag slik at det administreres en daglig dose fra 0,5 til 5000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 2500 mg.

Når en fast blanding i tablett form fremstilles, blandes den aktive hoved-betanddel med en farmasøytisk bærer så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose, et cellulosederivat eller andre egnede materialer, eller de kan alternativt behandles slik at de har en vedvarende eller forsinket aktivitet, og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.

Et preparat i gelatinkapselform oppnås ved å biande den aktive bestanddel

med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blanding i myk- eller hard-

fe gelatinkapsler.

En blanding i sirup- eller eliksirform eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptikum, samt et middel for å gi smak og et hensiktsmessig fargestoff.

De vanndispergere pulvere eller granulater kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler og fuktemidler, eller suspensjons-midler så som polyvinylpyrrolidon, samt med søtningsmidler eller smaks-forsterkere.

For rektal administrering anvendes suppositorier som fremstilles med binde-midler som smelter ved rektaltemperatur, for eksempel kokkossmør eller poly-etylenglykoler.

Vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile, injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykof, anvendes for parenteral administrering.

Aktivt prinsipp kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver, eller alternativt med matriser så som en polymer eller et cyklodekstrin (lapp, vedvarende frigjøringsformer).

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller forebygging av forskjellige plager hvori CCK har terapeutisk verdi.

Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde sammen med produktene med formel (I) ovenfor eller de farmasøytisk akseptable salter derav, andre aktive prinsipper som kan anvendes i behandlingen av sykdommene eller forstyrrelsene angitt ovenfor.

Med fordel inneholder de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen som aktivt prinsipp, minst én forbindelse med formel (I) ovenfor, eller ett av de farma-søytisk akseptable salter, solvater eller hydrater derav.

Eksemplene som er gitt nedenunder, er ikke-begrensende for den foreliggende oppfinnelse.

hvori Ri og R2 er som definert ovenfor for (I).

MELLOMPRODUKT 1.1

2- Amino- 5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvhtiazol

A) 4- Cykloheksylbutyrylklorid

50 g 4-cykloheksansmørsyre tilbakeløpskokes i 4 timer i 160 ml tionylklorid. Etter fordampning av overskuddet tionylklorid, avdestilleres det forventede produkt, kokepunkt = 70-80°C vad 400 Pa.

B) 4- Cvkloheksvi- 1 - i 2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenyl)- butan- 1 - on

9,4 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor og 6,66 g AICI3 i 150 ml CCU, blandes sammen, og 7,6 g 2,5-dimetoksy-4-metylbenzen tilsettes dråpevis ved 4°C, og temperaturen holdes deretter mellom 5°C og 10°C i 3 timer. Reaksjonsmediet hydrolyseres med fortynnet iskald HCI-løsning, og den organiske fasen skilles deretter ut ved henstand og tørkes over MgS04. Løsningsmiddelet avdampes, hvilket gir det forventede produkt: smp. = 53,5-54,5°C.

C) 2- Amino- 5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvntiazol

Alle forbindelsene oppnådd i trinnet ovenfor, bromeres med 2,5 ml brom i CCI4 ved romtemperatur. Blandingen vaskes med vann, tørkes over MgS04, løsningsmiddelet avdampes, og resten tas deretter opp i 100 ml etanol og 8 g tiourea. Etter tilbakeløpskoking i 3 timer, avdampes løsningsmiddelet, og reaksjonsmediet tas deretter opp i mettet Na2C03-løsning. Denne blandingen ekstraheres med EtOAc, tørkes over MgS04l løsningsmiddelet avdampes, og resten kromatograferes deretter på en kolonne av silika ved eluering med DCM/EtOAc (70/30; v/v), hvilket gir 9,3 g av den forventede forbindelse: smp. = 112°C.

MELLOMPRODUKT 1.2

2- Amino- 4- f5- k[ or- 2, 4- dimetoksyfenyl)- 5- cykloheksvletvltiazol

A) 4- Cvkloheksvl- 1-( 5- klor- 2. 4- dimetoksvfenvl) butan- 1- on

10 g 2,4-dimetoksyklorbenzen og 10,93 g 4-cykloheksanbutyrylklorid fremstilt i trinn 1 i mellomprodukt 1.1, i 100 ml CCI4, blandes sammen ved 0°C, og 6,35 ml TiCI4 tilsettes. Etter røring i 2 timer ved 0°C, helles blandingen på iskald 1N HCI-løsning, og den organiske fasen skilles deretter ut ved henstand og vaskes med 0,5N NaOH. Etter tørking over MgS04 og fordampning av løsnings-middelet, oppnås 20 g av det forventede produkt.

B) 2- Amino- 4-( 5- klor- 2. 4- dimetoksvfenvn- 5- cvkloheksyletyltiazol

20 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor i 200 ml CCI4, behandles med 3,15 g brom i 20 ml CCI4, blandingen vaskes med vann, og den organiske fasen skilles ut, tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Resten tas opp i etanol og tilbakeløpskokes deretter i 3 timer i nærvær av 7 g tiourea. Etter fordampning av løsningsmiddelet tas resten opp i EtOAc og vaskes deretter med mettet Na2C03-løning og tørkes over MgS04. Etter fordampning av løsnings-middelet og utgnidning fra en heptan/eterblanding (50/50; v/v), oppnås 12,55 g av den forventede forbindelsen: smp. = 113°C.

MELLOMPRODUKT 1.3

2- Amino- 5- cykloheksyletyl- 4-( 2. 5- dimetoksvfenvl) tiazol

A) 4- Cykloheksyl- 1 -( 2. 4- dimetoksyfenyl) butan- 1 - on

3,53 g AICI3 og 5 g 4-cykloheksanbutyrylklorid i 100 ml CCI4, blandes sammen, og 5 g 1,3-dimetoksybenzen tilsettes dråpevis ved 0°C. Etter røring i 3 timer ved 0°C, helles hele blandingen på fortynnet iskald HCI-løsning. Den organiske fasen skilles ut ved henstand og vasket deretter med 0,5N NaOH. Etter tørking over MgS04 og fordampning av løsningsmiddelet, kromatograferes resten på en kolonne av silika H ved eluering med toluen, hvilket gir 4,5 g av den fnrv*»nt*»rtia fnrhinH*»lsp> i fnrm av pn nlie» B) 2- Amino- 5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 4- dimetoksyfenyl) tiazol

4,44 g av produktet oppnådd i trinnet ovenfor, plasseres i 50 ml THF, og en løsning av 5,75 g fenyltrimetylammoniumtribromid (PTT) i 50 ml THF, tilsettes dråpevis. Etter røring i 15 minutter ved 0°C, helles denne blandingen på en blanding av vann og DCM og ekstraheres deretter med DCM. Etter tørking over MgS04, inndampes den organiske fasen, resten tas opp i 100 ml metanol og ti I— bakeløpskokes deretter i 4 timer i nærvær av 6 g tiourea. Etter fordampning av løsningsmiddelet, tas resten opp i EtOAc og vasket i rekkefølge med Na2C03-løsning og deretter med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04 og inndampes. Resten utgnis fra en eter/heptanblanding (50/50; v/v) og gir 4,18 g av den forventede forbindelse: smp. = 122°C.

MELLOMPRODUKT 1.4

2- Amino- 4-( 4- klor- 2. 5- dimetoksyfenyl)- 5- cykloheksyletyltiazol

A) 4- Cykloheksyl- 1-( 2. 5- dimetoksv- 4- klorfenyl)- butan- 1- on

3,77 g 4-cykloheksanbutyrylklorid løst i 10 ml CCI4 settes til en suspensjon av 2,8 g AICI3 i 20 ml CCI4 ved +4°C under nitrogen. 5,2 g 2,5-dimetoksyklorbenzen i 10 ml CCI4l tilsettes dråpevis, og blandingen får røres i 3 timer ved rom-temperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med fortynnet HCI-løsning, fasene skilles deretter ved henstand, den organiske fasen ekstraheres med DCM. Etter tørking over MgS04, inndampes løsningen, og resten renses deretter ved kromatografi på silika under eluering med en heptan/DCM-blanding (60/40; v/v) og deretter med ren DCM. 3,37 g av den forventede forbindelse oppnås: smp. = 80-81 °C.

B) 2- Amino- 4-( 4- klor- 2. 5- dimtoksvfenyh- 5- cvkloheksvletvltiazol

Alt produkt oppnådd i trinnet ovenfor, løses i 50 ml DCM. 1,65 g brom løst i 10 ml DCM, tilsettes ved romtemperatur, og den organiske fasen vaskes deretter med vann og tørkes over MgS04. Etter inndampning tas resten opp i 30 ml etanol, 1,6 g tiourea tilsettes, og blandingen tilbakeløpskokes deretter natten over. Etanolen avdampes, og resten tas så opp i vandig 50% Na2C03-løsning og DCM. Etter røring i 1 time, skilles fasene ved henstand, den vandige fasen ekstraheres med DCM, og de sammenslåtte organiske faser tørkes deretter over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes. Heptan tilsettes, og produktet krystalliserer etterfe utgnidning. Produktet filtreres fra og tørkes, hvilket gir 3,42 g av den ventede forbindelse: smp. = 110-111°C.

MELLOMPRODUKT 1.5

2- Amino- 5- cvkloheksvletvl- 4- f5- etoksv- 2- metoksv- 4- metvlfenvhtiazol

A) 4- Cvkloheksvl- 1- f2. 5- dietoksv- 4- metvlfenvl) butan- 1- on

4 g 4-cykloheksylbutyrylklorid løst i 10 ml CCI4, settes til en løsning av 2,9 g AlCb i 40 ml CCI4 ved +4°C. 4,2 g 2,5-dietoksytoluen i 20 ml CCI4, tilsettes dråpevis. Etter 4 timer ved +4°C, helles reaksjonsmediet i fortynnet iskald HCI-løsning. DCM tilsettes, fasene skilles ved henstand, og den organiske fasen tørkes deretter over MgS04. Etter avdampning av løsningsmiddelet, renses produktet ved kromatografi på silika H ved eluering med toluen. 5,33 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. - 49-50°C.

B) 4- Cykloheksvl- 1 - f 5- etoksv- 2- hvdroksv- 4- metylfenvh- butan- 1 - on

En løsning av 5,33 g av produktet fra trinnet ovenfor i 80 ml vannfritt DCM avkjølt til -5°C, behandles med 16 ml 1M bortrikloridløsning. Reaksjonsmediet røres i 5 minutter ved -5°C og helles på fortynnet iskald HCI-løsning. Etter røring i 30 minutter, skilles fasene ved henstand. Den organiske fasen tørkes over MgS04 og inndampes. Produktet renses ved kromatografi på silika under eluering med DCM/heptan (50/50; v/v). 3,88 g av den ventede forbindelse oppnås i form av et lyst, gult faststoff: smp. = 48-49°C.

C) 4- Cvkloheksvl- 1- f5- etoksv- 2- metoksv- 4- metvlfenvh- butan- 1- on

2 g av produktet fra trinnet ovenfor og 2 g vandig 50% cesiumhydroksid-løsning blandes sammen i 50 ml MeOH. Etter inndampning, tas resten opp i isopropanol og inndampes til tørrhet. Det gule oppnådde faststoff løses i 10 ml DMF, og 5 ml metyljodid tilsettes. Etter oppvarming i 2 timer ved 80°C, avdampes DMF, og resten tas opp i vann. Forbindelsen ekstraheres med DCM. Den organiske fasen tørkes over MgS04 og inndampes. Resten renses ved kromato-

grafi på silika under eluering med DCM; 2,12 g av den ventede forbindelse

fe oppnås: smp. = 37-38°C.

D) 2- Amino- 5- cykloheksyletyl- 4- f5- etoksy- 2- metoksy- 4- metvlfenvntiazol

En løsning av 2,5 g PTT i 20 ml THF, settes dråpevis til en løsning avkjølt til +4°C, av produktet fra trinnet ovenfor i 30 ml THF. Reaksjonsmediet røres i 15 minutter ved +4°C og helles deretter på iskaldt vann. Den vandige fasen ekstraheres tre ganger med 100 ml DCM. De organiske faser slås sammen og tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Resten tas opp i 30 ml etanol, og 1,1 g tiourea tilsettes. Etter tilbakeløpskoking i 3 timer og kjøling, avdampes etanolen, og den oppnådde olje tas opp i 5% Na2C03-løsning. Denne blandingen ekstraheres to ganger med DCM. DCM-fasene tørkes over MgS04 og inndampes. Resten krystalliserer ved utgnidning fra heptan. Etter filtrering og tørking, oppnås 2,19 g av den ventede forbindelse: smp. - 96-97°C.

MELLOMPRODUKT 1.6

2- Amino- 5- cvkloheksvltiometvl- 4- f2, 5- dimetoksv- 4- metvlfenyl) tiazol

A) Etvl- 3- cvkloheksvltiopropionat

25 g cykloheksylmerkaptan og 64,66 g vandig 50% cesiumhydroksid løses i 200 ml metanol. Etter inndampning til tørrhet, utføres to azeotropdestillasjoner med iPrOH, produktet opptas i 100 ml DMF, 40 g etyl-3-brompropionat tilsettes, og blandingen oppvarmes i 2 timer ved 80°C. Etter kjøling, frafiltreres det dannede faststoff, vaskes deretter med minimumsmengden av DMF. DMF avdampes og resten tas opp i eter, vaskes med vann, med 5% Na2C03-løsning og deretter med vann. Denne løsning tørkes over Na2S04og inndampes deretter. Resten kromatograferes på kiselgel under eluering med DCM/heptanblanding (50/50; v/v), hvilket gir 38,86 g av den ventede forbindelse i væskeform.

B) 3- Cvkloheksvttiopropionsvre

Alt produkt fra trinnet ovenfor plasseres i 200 ml metanol, og en løsning av 17 g NaOH i 50 ml vann, tilsettes. Etter henstand natten over ved romtemperatur, avdampes metanolen, resten tas opp i vann, og den vandige fasen ekstraheres så med eter. Eterfasene kastes, den vandige fasen surgjøres til pH 2 ved tilsetning av konsentrert HCI og ekstraheres deretter tre ganger med DCM, og ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes, hvilket gir 31,1 g av det ventede produkt i olje-form.

C) 3- Cykloheksvltiopropionylklorid

4 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 40 ml DCM og behandles med 3,5 g oksalylklorid; 3 dråper DMF tilsettes, og blandingen får stå under røring i 30 minutter og inndampes til tørrhet. Produktet anvendes uten videre rensing i det følgende trinn.

D) 2- Amino- 5- cvkloheksvltiometvl- 4-( 2, 5- dimetoksv^ 4- metylfenyl) tia2ol

Prosessen utføres deretter i henhold til forskriftene som er beskrevet ovenfor; produktet behandles med 2,5<limetoksytoluen i nærvær av TiCU, deretter utføres bromering av ketonet ved omsetning med PTT, og det resulterende produkt omsettes med tiourea, hvilket gir 4,13 g av det forventede produkt: smp.. = 143-144°C.

MELLOMPRODUKT 1.7

2- Amino- 5- cvkloheksvlmetyltio- 4- f2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvntiazol

A) 1-( 2. 5- Dimetoksv- 4- metvlfenvDetan- 1- on

En suspensjon av 17,52 g aluminiumklorid i en blanding av 100 ml CCI4 og 100 ml DCM, kjøles til +4°C under nitrogen, <p>g 10,4 g acetylklorid tilsettes dråpevis, etterfulgt av en løsning av 20 g 2,5-dimetoksytoluen i 20 ml DCM. Etter røring i 4 timer ved +4°C, helles reaksjonsmediet på is, hvortil noen få ml konsentrert HCI er satt, og blandingen får stå under røring i 30 minutter. Fasene skilles ved henstand, den vandige fasen ekstraheres med DCM, og de sammenslåtte organiske faser vaskes med vandig 5% NaC03-Iøsning, tørkes over MgS04 og inndampes. Produktet krystalliserer og gnis ut med 150 ml heptan, filtreres fra og vaskes deretter med heptan, hvilket gir 21,03 g av den ventede forbindelse:^ smp. = 75-77°C.

B) 2- Amino- 4-( 2, 5- dimetoksy- 4- metylfenyl) tiazol

En løsning av 21,03 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor i 300 ml DCM, behandles dråpevis med en løsning av 17,35 g brom i 70 ml DCM. Etter separasjon av fasene ved henstand, vaskes den organiske fasen med vann, tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Resten tas opp i 200 ml absolutt etanol, 15,2 g tiourea tilsettes deretter, og blandingen tilbakeløpskokes natten over. Den resulterende blanding kjøles på et isbad, de dannede krystaller filtreres fra, de tas deretter opp i en vandig 5% Na2C03-løsning, som så ekstraheres med EtOAc. Fasene skilles ved henstand, og den organiske fasen tørkes over Na2S04 og inndampes deretter. Resten gnis ut med heptan og filtreres så, hvilket gir 17,74 g av den ventede forbindelse i krystallinsk form: smp. = 191-192°C.

C) 4- f2. 5- Dimetoksv- 4- metvlfenvh- 2-( 2. 5- dimetvlpvrrol- 1- vl) tiazol

17,74 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, 20,3 g 2,5-heksandion og 8,51 g eddiksyre løses i 300 ml benzen. Etter azeotrop destillasjon i 24 timer, helles reaksjonsmediet i vann og nøytraliseres deretter med vandig 5% Na2C03-løsning. Fasene skilles ved henstand, og den vandige fasen ekstraheres deretter med EtOAc. De sammenslåtte organiske faser tørkes over Na2S04 og inndampes deretter. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM, hvilket gir 19,46 g av den ventede forbindelse, som krystalliserer fra heptan: smp. = 92-93°C.

D) 5- fCvkloheksvlmetvltio)- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metylfenvh- 2- f2. 5- dimetvl-pyrrol- 1 - yl) tiazol

En løsning av 3,28 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor i 80 ml vannfritt THF, kjøles til -30°C og behandles så med 8 ml 1,6M n-butyllitium i heksan. Etter 30 minutter ved -30°C, tilsettes 650 mg svovelblomme. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur, 3,4 g cykloheksylmetanoltosylat løst i 10 ml vannfritt THF, tilsettes deretter, og blandingen får stå under røring i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles i vann og ekstraheres deretter med eter, og ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika H under^ eluering med toluen. 1,1 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. 117-118°C.

E) 2- Amino- 5- cykloheksvlmetvltio- 4- f2, 5- dimetoksv- 4- metylfenyl) tia2ol

En blanding inneholdende 1,1 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, 30 ml etanol, 4,5 ml vann og 3,7 g hydroksylaminhydroklorid, tilbakeløpskokes i 36 timer. Etter avdampning, tas mediet opp i vandig 5% Na2C03-løsning og ekstraheres deretter med DCM, ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes, og resten kromatograferes så på silika under eluering med DCM/EtOAc (70/30; v/v). 0,78 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 111-112°C.

MELLOMPRODUKT 1.8

2- Amino- 5- cykloheøtyletyl- 4- f2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvl) tiazol

A) Etvl- 4- cvkloheptvliden- 2- butenoat

6,7 ml etyl-4-(dietoksyfosforyl)-2-butenoat løses i 7 ml dimetoksyetan, og løsningen helles deretter på 1,3 g 60% natriumhydrid i 40 ml dimetoksyetan. Etter røring i 45 minutter, kjøles blandingen til 10°C, 3,2 ml cykloheptanon tilsettes så

dråpevis, og blandingen får vende tilbake til romtemperatur. Etter røring i 4 timer, helles blandingen på kaldt vann og ekstraheres deretter med eter, og ekstraktene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM. 1,9 g av den ventede forbindelse oppnås.

B) EtyM- cykloheptvlbutanoat

All forbindelse fra trinnet ovenfor hydrogeneres ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk i 20 ml EtOH i nærvær av 190 mg 10% Pd/C. 1,9 g av den ventede forbindelse oppnås.

C) 4- Cvkloheptvlbutansvre

1,9 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor og 755 mg natriumhydroksyd plasseres i 20 ml MeOH og 5 ml vann, og blandingen røres ved romtemperatur i 24 timer. Den tørkes under vakuum til 1,5 g av den ventede forbindelse.

D) 4-. Cvkloheptvl-( 2. 5- dimetoksv- 4- metylfenvhbutan- 1- on

1,5 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor og 1 dråpe DMF i 20 ml DCM, kjøles til 0°C, 0,71 ml oksalylklorid tilsettes, og blandingen for så vende tilbake til romtemperatur. Etter røring i 3 timer, tilsettes 1,2 g 2,5-dimetoksytoluen avkjølt til 4°C, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av 1,2 g AtlCI3. Blandingen røres i 1,5 timer ved +4°C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles i fortynnet HCI-løsning, fasene skilles deretter ved henstand, og den vandige fasen ekstraheres med eter. De organiske fasene slås sammen, vaskes med 1N NaOH og inndampes deretter. Resten renses ved kromatografi på silika under eluering med EtOAc/pentan (30/70; v/v) og 2,19 g av den ventede forbindelse oppnås.

E) 2- Amino- 5- cvkloheptvletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvhtiazol

2,1 g av forbindelsen fra trinn ovenfor, løses i 25 ml THF, og 2,47 g PTT tilsettes over 5 minutter. Etter røring i 5 timer, filtreres fellingen fra og vaskes med THF, den organiske fasen inndampes deretter, resten tas opp i 30 ml EtOH, 0,5 g tiourea tilsettes så, og denne blandingen tilbakeløpskokes i 48 timer. Reaksjonsmediet inndampes, resten tas opp i 10% Na2C03-løsning og ekstraheres med eter, og den organiske fasen vaskes deretter, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med EtOAc/pentan (70/30; v/v).

MELLOMPRODUKT 1.9

2- Amino- 5-(( 4. 4- dimetylcykloheksvl) etvl)- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metylfenyl) tiazol

A) 4. 4- Dimetylcykloheksanon

6,7 g 4,4-dimetyl-2-cykloheksen-1-bn og 2 g 10% Pd/C settes til 65 ml EtOAc, og blandingen hydrogeneres ved romtemperatur under atmosfæretrykk, inntil det teoretiske volum av hydrogen er blitt absorbert. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes så, hvilket gir 6,3 g av det ventede produkt.

B) 2- Amino- 5- rrA4- dimetvlcvklote^ tiazol

Fremgangsmåten utføres så i henhold til forskriften som er beskrevet i fremstillingen ovenfor, under utførelse av trinnene A), B), C), D) og E) i rekkefølge, hvilket gir det ventede produkt: smp. = 136-138°C.

MELLOMPRODUKT 1.10

2- Amino- 5- cvklopentvletvl- 4-( 2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvhtiazol

Fremgangsmåten utføres i henhold til forskriften beskrevet i de to mellom-produkter ovenfor, hvilket gir den ventede forbindelse: smp. = 80°C.

FREMSTILLING 1.11

2- Amino- 5- cykloheksyletyl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- etvlfenvl) tiazol

A) 1-( 2. 5- Dimetoksyfenvl) etan- 1- on

19,3 g AICI3 plasseres i 200 ml CCI4 ved +5°C under nitrogen, og 11,36 g acetylklorid tilsettes, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av 20 g 1,4-dimetoksybenzen. Etter omrøring i 3 timer ved +5°C, helles blandingen i fortynnet iskald HCI-løsning. Den organiske fasen skilles ut og tørkes over MgS04 og inndampes, og resten kromatograferes deretter på silika under eluering med en DCM/heptan-blanding (50/50; v/v) som gir 24,71 av det ventede produkt.

B) 1. 4- Dimetoksy- 2- ettylbenzen

En blanding av 300 g sinkpulver og 40 g kvikksølvklorid fremstilles og settes til en løsning av 24 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor i 400 ml benzen og 100 ml konsentrert HCI ved 80°C. Etter røring i 2 timer ved 80°C, filtreres blandingen, den organiske fasen skilles fra, tørkes over MgS04 og inndampes, og resten kromatograferes på silika under eluering med en DCM/heptan-blanding (50/50;. v/v) som gir 8,6 g av det ventede produkt.

C) 2- Amino- 5- cvkloheksyletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- etvlfenvlUiazol

Fremgangsmåten utføres i henhold til forskriften som er beskrevet i mellomprodukt 1.3 og gir det ventede produkt: smp. = 88°C.

FREMSTILLING 1.12

fe 2- Amino- 5- cyklopentvlmetvltio

A) 5- fCyklopentvlmetvltio)- 2- f2. 5- dimetvlpvrrol- 1- vlM- f2. 5- dimetoksv- 4-metylfenyl) tiazol

En løsning av 3,28 g 4-(2,5-dimetoksy-4-metylfenyl)-2-(2,5-dimetylpyrrol-1-yl)tiazol som oppnådd i trinn C i mellomprodukt 1.7, i 80 ml THF, fremstilles, og denne løsningen kjøles til -30°C. 8 ml 1.6M n-butyllitium i heksan, i 10 ml THF, tilsettes dråpevis, og blandingen blir rørt i 30 minutter, hvorunder temperaturen får vende tilbake til 0°C. Blandingen avkjøles til -30°C, og 0,65 g svovelblomme tilsettes. Temperaturen får vende tilbake til 0°C, og 3,5 g cyklopentylmetyl-p-toluensulfonat i 3 ml THF, tilsettes. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur, helles blandingen i iskaldt vann og ekstraheres med eter, og ekstraktene tørkes deretter over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika H under eluering med toluen, hvilket gir 0,47 g av det ventede produkt: smp. = 107,5-108,5°C.

B) 2- Amino- 5- cyklopentylmetyltio- 4-( 2. 5- dimetoksv- 4- metylfenyl) tiazol

0,47 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor og 2 g hydroksylaminhydroklorid blandes sammen i 20 ml etanol og 3 ml vann og tilbakeløpskokes i 48 timer. Etter avdampning av løsningsmiddelet, tas resten opp i 5% Na2C03-løsning og ekstraheres deretter med DCM, og ekstraktet tørkes over MgS04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/EtOAc (80/20; v/v). 0,32 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 88-89°C.

MELLOMPRODUKT 1.13

2- Amino- 5- cvkloheksvletvl- 4-( 2. 6- dimetoksvT4- metvlfenvl) tiazol

A) 5- Cvkloheksvletvl- 2- f2. 5- dimetvlpvrrol- 1- vh- 4- f2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)-tiazol

10 ml 1,6M n-butyllitium i heksan tilsettes ved -30°C, til 4,27 g 2-(2,5-dimetylpyrrol-1-yl)-4-(2,6-dimetoksy-4-metylfenyl)tiazol, og blandingen blir rørt i 30 minutter ved -30°C. 4,2 g cykloheksyletanoltriflat tilsettes ved -45°C, blandingen oppvarmes deretter til 0°C, vann tilsettes, denne blandingen ekstraheres med „ Et20, og ekstraktene tørkes og inndampes. Den dannede gummi kromatograferes på silika under eluering med cykloheksan/EtOAc (1/1; v/v). 0,52 g av den ventede forbindelse oppnås i form av en fargeløs gummi.

B) 2- Amino- 5- cvkloheksvletvl^ 4- f2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl) tiazol

0,4 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, tilbakeløpskokes natten over i 5 ml EtOH og 2 ml vann i nærvær av 0,93 g hydroksylaminhydroklorid. Blandingen helles i mettet vandig Na2CC>3-løsning og ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes og inndampes deretter. Den dannede gummi kromatograferes på silika under eluering med DCM/MeOH (100/3; v/v). 0,25 g av den ventede forbindelse oppnås i form av en lys brun olje.

MELLOMPRODUKT 1.14

2- Amino- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 5- f5. 5- dimetvlheksvl) tiazol

A) ( 2. 5- Dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 7. 7- dimetvloktan- 1- on

1 g 7,7-dimetyloktansyre løses i 20 ml DCM avkjølt til 0°C, 0,57 ml oksalylklorid tilsettes, og blandingen blir deretter rørt i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved romtemperatur. 0,93 ml 2,5 dimetoksytoluen og én dråpe DMF tilsettes, blandingen kjøles til 0°C, 940 mg AICI3 tilsettes deretter, og blandingen blir rørt i 1 time ved 0°C og natten over ved romtemperatur. Den helles i 10% HCI-løsning og ekstraheres med eter, og de sammenslåtte organiske faser vaskes deretter med 2N natriumhydroksid, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/pentan (85/15; v/v), hvilket gir 1,05 g av den ventede forbindelse.

B) 2- Amino- 4-( 2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvl)- 5-( 5, 5- dimetvlheksvl) tiazol

1,05 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 15 ml THF, 1,29 g PTT tilsettes deretter, og blandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur. Den dannede felling fjernes, og filtratet inndampes. Resten tas opp i 15 ml etanol, 260 mg tiourea tilsettes deretter, og blandingen tilbakeløpskokes natten over. Den

følgende dag ekstraheres blandingen med eter, og ekstraktene vaskes med vann,

med 1N NaOH-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes. Resten kromato-

fe graferes på silika under eluering med EtOAc/pentan (75/25; v/v). 1,12 g av den ventede forbindelse oppnås.

Ved å arbeide i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i mellomproduktene 1.1 og 1.2, fremstilles forbindelsene som er beskrevet i tabell 1 nedenunder.

MELLOMPRODUKT 1.29

2- Amino- 5- cvkloheksv[ etvl- 4- f2. 6- dimetoksv- 4- isopropylfenvl) tiazol

A) 1- lsopropenyl- 2. 4- dimetoksvbenzen

10,57 g 1-(2,4-dimetoksyfenyl)etanon løses i 100 ml eter og 50 ml THF under nitrogen. 55 ml 1,6M metyllitium i eter tilsettes ved -50°C, og blandingen blir rørt i 2 timer mellom -60°C og -40°C og deretter i 30 minutter mellom -40°C og 0°C og i 3 timer ved romtemperatur. Den kjøles til 0°C, og 70 ml 2N HCI tilsettes. Etter adskillelse av fasene ved henstand, ekstraheres den vandige fasen med eter, og den organiske fasen tørkes deretter over Na2S04. Denne løsningen inndampes, og resten tas så opp i 150 ml THF, og 75 ml 2N HCI tilsettes. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur, tilsettes 100 ml vann, og denne blandingen ekstraheres deretter med eter. Den organiske fasen vaskes med Na2C03, med vann og tørkes så over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika

under eluering med en DCM/pentan-blanding (70/30 og deretter 60/40). 5 g av den ventede forbindelse oppnås i form av en olje.

B) 1 - lsopropyl- 2. 4- dimetoksvbenzen

4,96 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 100 ml metanol, 0,2 g 10% Pd/C tilsettes, og blandingen hydrogeneres deretter ved romtemperatur og trykk. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes så under vakuum og gir 4,2 g av den ventede forbindelse i form av en olje.

C) 2- Amino- 5- cykloheksvletyl- 4- f2. 6- dimetoksv- 4- isopropylfenyl) tia2ol

Fremgangsmåten utføres deretter i henhold til forskriftene som er beskrevet ovenfor. 1-lsopropyl-2,4-dimetoksybenzen behandles med 4-cykloheksylbutyrylklorid i nærvær av AICI3) hvoretter bromeringen av ketonet utføres ved omsetning av det med PTT, og dette produkt omsettes med tiourea og gir det ventede produkt: smp. = 143°C.

B - FREMSTILLING AV DE SUBSTITUERTE 2-INDOLKARBOKSYLSYRER MED FORMEL R'3COOH:

hvori R'8 er forløperen for R8, og R9, Rio, Ru, R12 og Ri3 er som definert ovenfor for (I).

MELLOMPRODUKT 2.1

1-( Metoksvkarbonvlmetvl)- 2- indolkarboksvlsvre

A) Benzyl- 2- indolkarboksylat

10,32 g 2-indolkarboksylsyre i 70 ml THF plasseres i en trehalset kolbe ved romtemperatur, 10,38 g karbonyldiimidazol tilsettes, og etter at gassutvikling har

opphørt, tilsettes så 7,62 g benzylalkohol. Etter tilbakeløpskoking i 5 timer, helles blandingen i vann og ekstraheres med DCM, og ekstraktene tørkes og inndampes. De dannede krystaller vaskes med isopropanol og gir 13,62 g av den ventede forbindelse: smp. = 136°C.

B) Benzvl- 1- fmetoksvkarbonvlmetvh- 2- indolkarboksylat

2,85 g natriumhydrid på 50% i olje og 10 ml DMF plasseres i en trehalset kolbe, og nitrogen bobles gjennom. 13,58 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor løses i 50 ml DMF og tilsettes, og 9,09 g metylbromacetat tilsettes deretter langsomt. Etter røring natten over ved romtemperatur, helles blandingen på is og ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes; resten kromatograferes på silika under eluering med en toluen/EtOAc-blanding (95/5; v/v). 6,84 g av den ventede forbindelsen oppnås, hvilket produkt krystalliserer fra en EtOH/pentan-blanding: smp. = 94°C.

C) 1-( Metoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksylsyre

6,84 g av produktet fra trinnet ovenfor, blandes med 80 ml DMF, 80 ml EtOH og 100 mg 5% Pd/C, og denne blandingen hydrogeneres under kraftig røring i 8 timer. Katalysatoren filtreres fra, filtratet inndampes til tørrhet, og produktet krystalliseres deretter fra en EtOH/petroleterblanding. 4,30 g av den ventede forbindelsen oppnås således: smp. = 190°C.

MELLOMPRODUKT 2.2

1-( tert- Butoksykarbonvlmetyl)- 2- indolkarboksylsvre

A) Benzyl- 1-( tert- butoksykarbonylmetvl)- 2- indolkarboksylat

50,25 g benzyl-2-indolkarboksylat (mellomprodukt 2.1, trinn A) løses i 140 ml vannfritt DMF, etterfulgt av tilsetning over 30 minutter under en strøm av tørt nitrogen, av en løsning av 6,6 g NaH på 80% i olje, i 100 ml DMF. Reaksjonsmediet røres i 90 minutter ved romtemperatur og kjøles deretter på et isbad, og 42,91 ml tert-butylbromacetat tilsettes dråpevis. Etter røring ved romtemperatur natten over, fordampes DMF'et, og resten tas opp i DCM og deretter i vann. Etter røring skilles fasene ved henstand, og den vandige fasen ekstraheres deretter to

ganger med DCM; de sammenslåtte organiske faser vaskes med mettet NaCI-løsning og tørkes deretter over MgS04. Etter filtrering og inndampning, tas resten opp i en blanding av 100 ml etyleter og 100 ml heptan. Etter røring i 2 timer, filtreres de dannede krystaller fra og vaskes så med 50 ml av en heptan/etyleter-blanding (70/30; v/v) og tørkes i en ovn. 58 g av det ventede produkt oppnås: smp. = 95-96°C.

B) 1- ftert- Butoksykarbonvlmetvh- 2- indolkarboksvlsvre

58 g av benzylesteren fra trinnet ovenfor, løses i 150 ml etanol og 150 ml DMF; 3 g 5% Pd/C tilsettes under en strøm av nitrogen, og reaksjonsmediet

hydrogeneres ved atmosfæretrykk. Blandingen filtreres gjennom celitt®, løsnings-midlene avdampes deretter, og resten tas opp i vann. Etter utgnidning, vaskes det faste dannede stoff med vann og løses så i 1 liter EtOAc. Denne organiske fasen vaskes to ganger med vann og tørkes deretter over Na2S04. Denne løsningen filtreres og inndampes; det faste dannede stoff utgnis i nærvær av 100 ml av en heptan/etyleterblanding (50/50; v/v). Produktet frafiltreres igjen og tørkes i en ovn og gir 39,6 g av den ventede forbindelse i form av et hvitt faststoff: smp. = 156-157°C.

MELLOMPRODUKT 2.3

5- Metyl- 1-( tert- butyloksvkarbonvlmetvl)- 2- indol- karboksvlsvre

A) Benzvl- 5- metvl- 2- indolkarboksvlat

2,43 g 5-metyl-2-indolkarboksylsyre løses i 15 ml DMF; 2,11 g DBU tilsettes, og blandingen blir rørt i 1 time ved romtemperatur. 2,1 g benzylbromid tilsettes dråpevis, og blandingen blir deretter rørt i 6 timer ved romtemperatur. Denne blandingen inndampes under vakuum, og resten tas opp i EtOAc, vaskes med vann, med mettet Na2C03-løsning, med sulfatbuffer og deretter med mettet vandig NaCI. Den tørkes over Na2S04 og inndampes deretter. Resten krystalliserer fra pentan, og 3,3 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 150-152°C.

B) Benzvl- 5- metvl- 1- ftert- butvloksvkarbonylmetvn- 2- indolkarboksvlat

3,26 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 30 ml DMF, og 0,65 g NaH på 50% i olje tilsettes porsjonsvis under nitrogen. Etter røring i 2,5 timer ved romtemperatur, tilsettes 2,64 g tert-butylbromacetat dråpevis ved 80°C, og blandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes under vakuum, resten tas opp i 150 ml sulfatbufferog ekstraheres deretter med EtOAc, og ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes. 3,53 g av den ventede forbindelse oppnås, hvilket produkt krystalliserer fra pentan: smp. = 80-82°C.

C) 5- Metyl- 1- ftert- butyloksykarbonylmetyl)- 2- indol- karboksylsyre

3,47 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 30 ml absolutt etanol, og 15 ml DMF, 0,3 g 10% Pd/C tilsettes under nitrogen, og blandingen hydrogeneres deretter ved romtemperatur under atmosfæretrykk. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes deretter under vakuum, hvilket gir 2,86 g av den ventede forbindelse som krystalliserer fra pentan: smp. = 174-176°C.

MELLOMPRODUKT 2.4

4- Metoksy- 1- ftetr- butyloksykarbonylmetyl)- 2- indol- karboksylsyre

A) Benzyl- 4- metoksvindol- 2- karboksvlat

2,65 g 4-metoksyindol-2-karboksylsyre løses i 15 ml DMF, 2,11 g DBU tilsettes, og blandingen røres deretter ved romtemperatur i 1 time. 2,61 g benzylbromid tilsettes dråpevis ved romtemperatur, og denne blandingen røres i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes under vakuum, og resten tas opp i EtOAc, vaskes med vann, med mettet Na2C03-løsning, med sulfatbufferog deretter med mettet vandig NaCI. Denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes. 3,57 g av den ventede forbindelse oppnås, hvilket produkt krystalliserer fra pentan: smp. = 162-164X.

B) Benzvl- 4- metoksv- 1-( tert- butyloksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksylat

3,3 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 30 ml DMF, 0,62 g NaH på 50% i olje tilsettes porsjonsvis under nitrogen, og blandingen blir rørt i 2,5 timer ved romtemperatur. 2,52 g tert-butylbromacetat tilsettes dråpevis ved rom-

temperatur, og blandingen røres i 5 timer ved romtemperatur. Denne blandingen inndampes under vakuum, og resten tas opp i 150 ml sulfatbuffer og ekstraheres deretter med EtOAc, og ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes. 4,2 g av den ventede forbindelse oppnås, hvilket produkt krystalliserer fra pentan: smp. = 96-98°C.

C) 4- Metoksv- 1- ftert- butvloksvkarbonvlmetvh- 2- indol- karboksvlsvre

4,13 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 30 ml absolutt etanol og 30 ml DMF, 0,4 g 10% Pd/C tilsettes, og blandingen hydrogeneres deretter ved rom-temperatur under atmosfæretrykk. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inndampes og gir 2,36 g av den ventede forbindelse oppnås, hvilken krystalliserer fra en DCM/pentan-blanding: smp. = 222-224°C.

MELLOMPRODUKT 2.5

5- Klor- 1- fetoksvkarbonylmetyn- 2- indolkarboksylsyre

A) tert- Butvl- 5- klor- 2- indolkarboksylat

5,52 g 5-klor-2-indolkarboksylsyre løses i 40 ml DMF, 4,57 g karbonyldiimidazol tilsettes ved romtemperatur under nitrogen, blandingen oppvarmes deretter til 40°C, og 4,3 g DBU og 4,17 g tert-butanol tilsettes. Oppvarming fortsetter ved 40°C i 3 timer, den dannede felling frafiltreres deretter, og filtratet inndampes under vakuum. Resten tas opp i EtOAc, vaskes med 10% Na2C03-løsning, med mettet vandig NaCI, med sulfatbuffer og tørkes deretter over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM og gir 0,45 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 140-142°C.

B) tert- Butvl- 5- klor- 1- fetoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksylat

0,45 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 15 ml DMF, og 94 mg NaH på 50% i olje tilsettes deretter porsjonsvis ved romtemperatur under nitrogen. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur, tilsettes 0,33 g etylbromacetat dråpevis ved romtemperatur, og blandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes under vakuum, og resten tas opp i EtOAc, vaskes med sulfat-

buffer, tørkes over Na2S04 og inndampes, hvilket gir 0,6 av den ventede forbindelse i form av en olje.

C) 5- Klor- 1- fetoksvkarbonvlmetvO- 2- indolkarboksvlsvre

0,6 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 10 ml DCM, denne løsning plasseres på et isbad, 10 ml TFA tilsettes, og blandingen røres deretter i 4 timer på isbadet. Etter å ha stått natten over ved 4°C, inndampes blandingen under vakuum. Resten krystalliserer fra pentan. Etter tørking oppnås 0,37 g av den ventede forbindelse: smp. 198-200°C.

MELLOMPRODUKT 2.6

1-( 2- Etoksvkarbonvlbenzvl)- 2- indolkarboksylsyre

A) Benzyl- 2- indolkarboksylat

Denne esteren kan fremstilles i henhold til en alternativ prosess til den som er beskrevet i mellomprodukt 2.1.

100 g 2-indolkarboksylsyre løses i 500 ml DMF, og 93 ml DBU tilsettes dråpevis, etterfulgt av 89,7 ml benzylbromid. Etter røring natten over ved rom-temperatur, avdampes DMF, og blandingen helles så i vann. Den dannede felling filtreres fra, vaskes med vann og tas opp i EtOAc. Den organiske fasen vaskes med 5% Na2C03-løsning, med sulfatbuffer og tørkes deretter over Na2S04. Etter filtrering avdampes løsningsmidlene, og produktet gnis ut fra eter, filtreres fra og tørkes. 133 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 136°C.

B) Etyl- 2- brommetvlbenzoat

En blanding inneholdende 8,2 g etyl-2-metyl-benzoat, 10,7 g NBS og 0,2 g benzoylperoksid tilbakeløpskokes i 50 ml CCI4 under bestråling. Etter 45 minutter, kjøles løsningen, og det dannede suksinimid filtreres fra. Den organiske fasen vaskes med 5% NaHC03-løsning og tørkes deretter over MgS04 og inndampes. Produktet anvendes uten videre rensing i det følgende trinn.

C) Benzvl- 1-( 2- etoksvkarbonvlbenzvn- 2- indolkarboksvlat

12,56 g av forbindelsen fremstilt i trinn A, løses i 50 ml DMF under nitrogen. 1,81 NaH på 80% i olje tilsettes porsjonsvis mens temperaturen holdes under 20°C med et isbad. Etter røring i 1 time ved romtemperatur kjøles blandingen til +4°C med et isbad, det oppnådde produkt i trinnet ovenfor oppløst i 20 ml DMF, tilsettes dråpevis, og blandingen blir så rørt ved romtemperatur natten over. DMF'et avdampes, resten tas opp i en vann/is-blanding og ekstraheres tre ganger med eter, og de organiske faser slås deretter sammen, vaskes med mettet NaCI-løsning, tørkes over Na2S04 og inndampes. Produktet løses i toluen og filtreres, og filtratet kromatograferes på silika H under eluering med toluen. 9 g av den ventede forbindelse oppnås i form av en olje.

D) 1- f2- Etoksykarbonylbenzyl)- 2- indolkarboksylsyre

Alt produkt oppnådd i trinnet ovenfor, hydrogeneres i nærvær av Pd/C i henhold til den vanlige teknikk. 6,13 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 191-192X.

MELLOMPRODUKT 2.7

1-( Metoksykarbonyletyl)- 2- indolkarboksylsyre

A) Benzyl- 1- f 2- cyanoetyl)- 2- indolkarboksylat

1,6 ml Triton B på 40% i vann og 4 ml akrylonitril blandes i 40 ml dioksan, og 9,44 g benzyl-2-indolkarboksylat tilsettes deretter under røring. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 24 timer og helles deretter i 500 ml iskaldt vann. Den dannede felling filtreres fra, tas opp i EtOAc, og denne løsning tørkes deretter over Na2S04 og inndampes, hvilket gir 10,1 g av den ventede forbindelse som krystalliserer: smp. = 90-100°C.

B) Benzvl- 1-( metoksvkarbonvletyl)- 2- indolkarboksylat

10,1 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 60 ml DCM og 12 ml MeOH og 120 ml saltsyre i eter tilsettes. Etter 72 timer ved 0°C, frafiltreres det dannede imidat, og fellingen tas deretter opp i 30 ml vann og eddiksyre. Den dannede løsning røres i 2 timer ved romtemperatur, 50 ml 1N HCI tilsettes

deretter, denne blandingen ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes, hvilket gir 9 g av den ventede forbindelse i form av en olje.

C) 1- fMetoksvkarbonvletvn- 2- indolkarboksvlsvre

9 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, hydrogeneres i etanol i nærvær av Pd/C, hvilket gir 3,95 g av den ventede forbindelse: smp. = 118-120°C.

MELLOMPRODUKT 2.8

1- ftert- Butoksvkarbonvlmetvn- 5- etvl- 2- indol- karboksvlsvre

A) 2-[ f4- Etylfenyl) hydrazono1propionsyre

Denne forbindelsen fremstilles i henhold til V. Prelog et al., Heiv. Chem. Acta, 1948, 31. 1178.

13,2 g 4-etylanilin løses i 150 ml konsentrert HCI. Løsningen kjøles til 0°C, og 10,6 g NaN02 løst i 40 ml vann, tilsettes deretter ved en temperatur under eller lik 5°C. Etter 5 minutter, tilsettes en løsning av SnCI2«2H20 i 75 ml konsentrert HCI ved 5°C, og denne blandingen røres i 2,5 timer ved 0°C. Den filtreres, og den dannede felling vaskes med minimumsmengden av vann og oppløses deretter i 500 ml vann ved 5°C. 9,5 ml pyrodruesyre i 50 ml vann tilsettes ved 10°C. Etter henstand natten over i et kjøleskap, frafiltreres den dannede felling og tas deretter opp i 120 ml benzen. Denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes deretter, hvilket gir 11 g av den ventede forbindelse.

B) Etyl- 2-[( 4- etylfenyl) hydrazono] propionat

11 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, tilbakeløpskokes i 2 timer i 100 ml absolutt etanol og 6 ml H2S04. Blandingen inndampes til 1/3 og helles deretter på iskaldt vann og ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes med Na2C03l tørkes over Na2S04 og inndampes. Den dannede felling tas opp i pentan og filtreres deretter, hvilket gir 7,9 g av den ventede forbindelse.

C) Etyl- 5- etvl- 2- indolkarboksvlat

9,6 g p-toluensulfonsyre tilbakeløpskokes i 100 ml benzen, 7,9 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor tilsettes deretter forsiktig, og den resulterende blanding tilbakeløpskokes i 1,5 timer. Det uløselige materialet frafiltreres, og benzenløsningen vaskes så med mettet NaHC03-løsning, tørkes og inndampes deretter. Resten faller ut fra pentan. 5,4 g av den ventede forbindelse oppnås.

D) 5- Etvl- 2- indolkarboksylsyre

5,4 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, tilbakeløpskokes i 3 timer i 50 ml etanol og 4 ml vann inneholdende 3,4 g KOH. Mediet inndampes, resten tas opp i vann og vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres ved tilsetning av konsentrert HCI, og den dannede felling frafiltreres deretter og gir 3,95 g av den ventede forbindelse.

E) Benzyl- 5- etyl- 2- indolkarboksvlat

4 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, 3,14 ml DBU og 2,75 ml benzylbromid blandes sammen i 30 ml DMF, og blandingen blir rørt i 48 timer ved rom-temperatur. Mediet helles i 300 ml vann ved 5°C, og den dannede felling frafiltreres og vaskes deretter med vann ved 5°C og så med pentan. Denne fellingen tas opp i 300 ml etylacetat, tørkes over Na2S04 og inndampes, hvilket gir 4,93 g av den ventede forbindelse.

F) Benzvl- 5- etvl- 1-( tert- butoksvkarbonvlmetvl)- 2- indolkarboksvlat

4,93 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, løses i 40 ml DMF, 0,78 g natriumhydrid på 60% i olje tilsettes porsjonsvis, blandingen oppvarmes så i 30 minutter ved 60°C. Den får avkjøle og 3,1 ml tert-butylbromacetat tilsettes dråpevis. Etter henstand natten over ved romtemperatur, avdampes DMF'et, resten ekstraheres med eter, eterekstraktene vaskes med vann og tørkes over I^SCu, og resten kromatograferes deretter på silika under eluering med DCM/pentan (60/40; v/v), hvilket gir 5,2 g av den ventede forbindelse.

G) 5- EWI- 1-( tert- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksylsyre

5,2 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, hydrogeneres ved romtemperatur og -trykk i 100 ml etanol og 120 ml etylacetat i nærvær av 520 mg 10% Pd/C Katalysatoren frafilteres og vaskes med etylacetat, og filtratet inndampes deretter til tørrhet, hvilket gir 4 g av den ventede forbindelse.

MELLOMPRODUKT 2.9

1- ftert- Butoksykarbonvlmetyl)- 5- trifluormetvl- 2- indolkarboksvlsvre

A) Etyl- 2-[ f4- Butoksvkarbonylmetyl)- 5- trifluormetvl- 2- indolkarboksvlsvre

19,3 g 4-trifluormetylanilin settes dråpevis til en blanding av 200 ml vann og 32 ml konsentrert HCI, denne blandingen kjøles til -5°C, og 8,3 g NaN02 i 20 ml vann tilsettes. Separat fremstilles en løsning av 98 g natriumacetathydrat (CH3C02Na«3H20) og 29 ml ety!-2-metyl-3-oksobutyrat i 125 ml etanol og 90 g knust is; den kjøles til -10°C, reaksjonsblandingen fremstilt ovenfor tilsettes, og temperaturen holdes på -10°C i 5 minutter og får deretter vende tilbake til rom-temperatur. Fellingen filtreres fra og vaskes med vann og så med pentan, hvilket gir 22,5 g av den ventede forbindelse.

B) 1-( tert- Butoksvkarbonvlmetvl)- 5- trifluormetvl- 2- indolkarboksvlsvre

Fremgangsmåten utføres i henhold til forskriften som er beskrevet i trinn C til G i fremstillingen ovenfor, hvilket gir det ventede produkt.

MELLOMPRODUKT 2.10

1- ftert- ButoksvkarbonvlmetvlV4- trifluormetvl- 2- indolkarboksvlsvre

Denne forbindelsen fremstilles fra 3-trifluormetylanilin ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i fremstillingen ovenfor.

MELLOMPRODUKT 2.11

5- Metvl- 1- fetoksvkarbonvlpropvh- 2- indo1karboksv1svre

A) Etyl- 5- metyl- 2- indolkarboksylat

15,4 g NaN02 i 4 ml vann tilsettes ved 0°C, til 23,57 g p-toluidin i 50 ml HCI og 100 ml vann; etter røring i 20 minutter tilsettes 18,2 g natriumacetat. Separat fremstilles en blanding av 28,8 g etyl-2-metyl-3-oksobutyrat i 100 ml etanol ved 0°C og behandles med 11,22 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann og 200 g knust is. Diazoniumsaltløsningen fremstilt ovenfor, tilsettes, og blandingen røres i 3 timer ved 0°C. Etter henstand natten over i kjøleskap, helles den på mettet NaCI-løsning og ekstraheres deretter med EtOAc, tørkes over MgS04 og inndampes. Resten tas opp i toluen, 16 g para-toluensulfonsyre tilsettes, og blandingen tilbakeløpskokes natten over under fjerning av vann ved bruk av et Dean-Stark-apparat. Reaksjonsmediet kromatograferes på silika under eluering med toluen, hvilket gir 12 g av det ventede produkt: smp. = 133°C.

B) 5- Metvl- 2- indolkarboksvlsyre

12 g av esteren oppnådd i trinnet ovenfor, plasseres i 50 ml etanol, og en løsning av 3 g natriumhydroksyd i 30 ml vann tilsettes. Etter røring i 30 minutter, avdampes løsningsmiddelet, resten tas opp i vann, vaskes med EtOAc, og de vandige faser surgjøres deretter til pH = 2 ved tilsetning av konsentrert HCI, denne blandingen ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes, hvilket gir 8,83 g av den ventede forbindelse: smp. = 218°C.

C) Benzvl- 5- metvl- 2- indolkarboksvlat

Denne esteren fremstilles ved omsetning med benzylbromid i nærvær av DBU, i henhold til de vanlige metoder: smp. 141°C.

D) Benzyl- 5- metyl- 1- fetoksvkarbonvlpropyl)- 2- indolkarboksylat

0,6 g natriumhydrid på 60% i olje, plasseres i 5 ml DMF under nitrogen, 3 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor tilsettes, og blandingen blir rørt i 2 timer. 3,8 g etyljodbutyrat i 10 ml DMF settes til reaksjonsmediet ved 0°C. Etter røring i 30 minutter, avdampes løsningsmiddelet, og resten tas opp i EtOAc. Den vaskes

med Na2C03-løsning og tørkes deretter over MgS04 og inndampes, hvilket gir

2,75 g av den ventede forbindelse i form av en olje.

fe

E) 5- Metyl- 1-( etoksykarbonylpropyl)- 2- indolkarboksylsyre

All forbindelse oppnådd i trinnet ovenfor, hydrogeneres i 2 timer ved rom-temperatur og -trykk i nærvær av 1 g 10% Pd/C i 80 ml MeOH og 20 ml DMF. Katalysatoren filtreres fra på celitt. Etter fordampning av løsningsmidlene, gnis det oppnådde produktet ut fra heptan, hvilket gir 1,54 g av den ventede forbindelse: smp. = 142°C.

MELLOMPRODUKT 2.12

1-( Etoksvkarbonvlpentvh- 2- indolkarboksvlsvre

A) Benzyl-( 1- etoksykarbonylpentyl)- 2- indolkarboksylat

En blanding inneholdende 3 g benzyl-2-indolkarboksylat i 30 ml vannfritt DMF og 500 mg natriumhydrid på 60% i olje, blir rørt under nitrogenatmosfære i 1 time. 3 g etyl-6-bromheksanoat i 10 ml DMF tilsettes ved 0°C, og blandingen blir rørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlene avdampes, og resten tas opp i EtOAc, vaskes med vann, tørkes over MgS04 og inndampes. Resten kromatograferes på en kolonne av silika H under eluering med en heptan/toluen-blanding (50/50; v/v), hvilket gir 4,17 g av den ventede forbindelse.

B) 1-( Etoksvkarbonylpentyl)- 2- indolkarboksylsyre

All forbindelse fra trinnet ovenfor, hydrogeneres i 2 timer ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 1 g 5% Pd/C. Katalysatoren frafiltreres på celitt®, og filtratet kromatograferes deretter på silika H under eluering med en DCM/MeOH-blanding (100/3; v/v). 2,14 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 62°C.

MELLOMPRODUKT 2.13

5J- Dimetvl- 1- ftert- butoksykarbonvlmetvl)- 2- indolkarboksylsyre

A) Etvl- 5. 7- dimetvl- 2- indolkarboksvlat

Denne esteren kan fremstilles ad tre forskjellige veier.

Vei 1

a) Etyl- 2-[( 2. 4- dimetylfenyl) hydrazono1propionat

17,11 g 2,4-dimetylanilin løses i 36 ml konsentrert HCI fortynnet med 280 ml

vann. En løsning av 10,13 g natriumnitritt i 30 ml vann, tilsettes ved 0°C. Denne blandingen røres i 15 minutter ved 0°C, og løsningen som oppnås, helles deretter ved 0°C på en løsning av 20,5 g etyl-2-metyl-3-oksobutyrat i 150 ml etanol. Samtidig tilsettes 31,7 g kaliumhydroksyd løst i 32 ml vann, og blandingen røres så i 15 minutter ved 0°C. Mediet nøytraliseres med 70,6 ml 2N HCI. Den dannede felling frafiltreres, vaskes med vann og løses så i EtOAc. Denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes. Den krystallinske resten tas opp i isopropylester og filtreres deretter, hvilket gir 25,49 g av den ventede forbindelse: smp. = 146°C.

b) Etyl- 5. 7- dimetyl- 2- indolkarboksylat

19 g av produktet fra trinnet ovenfor, oppvarmes ved 75°C i 3 timer i 190 ml

maursyre. Reaksjonsmediet helles i 2,5 liter kaldt vann, og den dannede felling frafiltreres og vaskes med vann. Fellingen løses i EtOAc, og denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes. Den krystallinske resten vaskes med heptan, og det oppnådde produkt omkrystalliseres deretter fra isopropyleter og gir 8,9 g av den ventede forbindelse: smp. = 141-143°C.

Vei 2

a) Etyl- 3-( 3. 5- dimetvlfenv0- 2- azido- 2- propenoat

En blanding av 5 g 3,5-dimetylbenzaldehyd og 19,3 g etylazidoacetat

tilsettes ved -10°C under tørt nitrogen, til en blanding av 25 ml etanol og 50 ml av en 21% løsning av natriumetoksid i etanol. Blandingen blir rørt i 1 time ved -10°C og i 14,5 timer ved +5°C. Den helles i 100 ml vann, og den dannede felling

frafiltreres og vaskes med vann. Fellingen løses i eter, denne løsningen tørkes over MgS04 og inndampes deretter, hvilket gir produktet som brukes uten videre rensing i det etterfølgende trinn.

b) Etyl- 5, 7- dimetyl- 2- azido- 2- propenoat

En løsning av produktet fra trinnet ovenfor i 100 ml xylen, settes dråpevis til

100 ml tilbakeløpskokende xylen. Etter 2 timer inndampes reaksjonsmediet, og den krystallinske rest vaskes med pentan og gir 4,2 g av den ventede forbindelse: smp. = 146C.

Vei 3

a) N-( Boc)- 2. 4. 6- trimetvlanilin

En løsning av 36 g Boc20 i 60 ml heptan, tilbakeløpskokes. 20,28 g 2,4,6-trimetylanilin settes dråpevis til, og blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer. Den avkjøles og filtreres gjennom silika under eluering med DCM. Denne løsningen inndampes og gir 33,5 g av den ventede forbindelse i form av et krystallinsk produkt: smp. = 73-73,5°C.

b) Etyl- 5. 7- dimetyl- 2- indolkarboksylat

En løsning av 4,7 g av produktet fra trinnet ovenfor i 70 ml vannfritt THF,

kjøles til -40°C under tørt nitrogen. 34 ml av en 1,3M løsning av sek-BuLi i cykloheksan, tilsettes dråpevis. Blandingen får vende tilbake til -20°C over 30 minutter. Den kjøles til -40°C, og denne gule løsning settes raskt til en løsning av 5,9 g etyloksalat i 70 ml vannfritt THF og får deretter vende tilbake til romtemperatur under nitrogen. 2 timer senere kjøles den til +4°C, og 200 ml pH 2 buffer tilsettes langsom. Denne blandingen ekstraheres to ganger med eter, og esktrakt-ene tørkes over MgS04 og inndampes. Den oljeaktige resten tas opp i 100 ml THF og 160 ml 6N HCI. Denne blandingen varmes ved 60°C i 1,5 timer og avkjøles deretter. Den ekstraheres med eter, ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes. Produktet filtreres gjennom silika under eluering med toluen og gir 1,6 g av den ventede forbindelse: smp. = 140-141°C.

B) 5. 7- Dimetvl- 2- indolkarboksvlsvre

8,7 g av produktet fra trinnet ovenfor i 100 ml absolutt etanol, røres med

fe 100 ml 2N natriumhydroksyd i 6 dager, og blandingen tilbakeløpskokes deretter i 1 time. Den kjøles til romtemperatur, og 20 ml konsentrert HCI tilsettes. Den dannede felling frafiltreres og vaskes med vann. Fellingen løses i EtOAc, og denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes, hvilket gir 7,15 g av den ventede forbindelse: smp. = 254-256°C.

C) Benzvl- 5. 7- dimetvl- 2- indolkarboksylat

Denne esteren kan fremstilles ad to forskjellige veier.

Vei 1

8,3 g av produktet fra trinnet ovenfor, løses i 60 ml DMF. 6,68 g DBU tilsettes, og blandingen røres i 15 minutter ved romtemperatur, hvoretter 8,25 g benzylbromid tilsettes, og blandingen røres i 48 timer ved romtemperatur. Den inndampes under vakuum, resten tas så opp i 500 m| vann. Den dannede felling frafiltreres og løses i EtOAc, og den organiske løsning vaskes så med mettet vandig Na2C03, med sulfatbuffer og med mettet vandig NaCI. Den resulterende løsning tørkes over Na2S04 og inndampes, og resten vaskes så med og krystalliseres fra heptan. 11,15 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 130-131°C.

Vei 2

En løsning av 4,7 g N-Boc-2,4,6-trimetylanilin oppnådd i trinn a) av vei 3 ovenfor i 70 ml THF, avkjøles til -40°C underført nitrogen. 34 ml av en 1,3M løsning av sek-BuLi i cykloheksan tilsettes dråpevis, og blandingen får vende tilbake til -20°C over 30 minutter. Den kjøles til -40°C, og denne gule løsning settes rask til en løsning av 9,53 g benzyloksalat i 70 ml vannfritt THF. Blandingen får vende tilbake til romtemperatur under nitrogen. 2 timer senere kjøles den til +4°C, og 200 ml pH 2 buffer tilsettes. Denne blandingen ekstraheres to ganger med eter, og ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes. Resten kjøles til +4°C, og en blanding av 5 ml anisol, 20 ml DCM og 20 ml TFA tilsettes. Denne blanding får vende tilbake til romtemperatur. Etter 3 timer inndampes den, og resten tas opp i vann. Den ekstraheres med EtOAc, fasene skilles ved henstand, og den organiske fasen vaskes med 5% Na2C03-løsning. Den resulterende løsning tørkes over MgS04 og inndampes, og resten filtreres deretter på silika under eluering med toluen. 1,24 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 132,5-133,5°C.

D) Benzvl- 5. 7- dimetvl- 1- ftetr- butoksvkarbonvlmetvl)- 2- indolkarboksvlat

167 mg NaH på 60% i olje plasseres i 10 ml DMF under nitrogen, og 1 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor tilsettes porsjonsvis. Etter røring i 3 timer ved rom-temperatur, tilsettes 0,7 ml tert-butylbromacetat løst i 1 ml DMF, og blandingen røres i 12 timer. Overskudd av natriumhydrid hydrolyseres, og reaksjonsmediet inndampes deretter og tas opp i EtOAc, og denne løsningen vaskes med vann og deretter med Na2C03-løsning. Den resulterende løsning tørkes over Na2S04 og inndampes deretter, og resten kromatograferes på silika under eluering med pentan/DCM (60/40; v/v). 940 mg av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 115°C.

E) 5. 7- Dimetvl- 1- ftert- butoksykarbonylmétyl)- 2- indolkarboksvlsvre

Hele forbindelsen fra trinnet ovenfor hydrogeneres ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 100 mg 5% Pd/C i 5 ml etanol og 20 ml EtOAc. Katalysatoren filtreres gjennom celitt®, og filtratet inndampes deretter, hvilket gir 596 mg av den ventede forbindelse: smp. = 210°C.

MELLOMPRODUKT 2.13a

5. 7- Dimetyl- 1-( metoksvkarbonylmetvlV2- indolkarboksvlsvre

A) Benzvl- 5. 7- dimetyl- 1-( metoksvkarbonvlmetvn- 2- indolkarboksvlat

11,03 g av produktet fra trinn C i mellomprodukt 2.13, løses i 50 ml CH3CN. 1,35 g benzyltrietylammoniumklorid, 12,39 g kaliumkarbonat og 7,55 g metylbromacetat tilsettes. Blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer, og 1,64 g kaliumkarbonat og 1,81 g metylbromacetat tilsettes deretter. Blandingen tilbakeløps-kokes i 3 timer til, og de uorganiske materialer frafiltreres deretter. Filtratet inn-

dampes, og resten kromatograferes deretter på silika H under eluering med toluen. 9,7 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 91-93°C.

B) 5J- Dimetyl- 1-( metoksvkarbonvlmetvlV2- indolkarboksylsyre

9,6 g av produktet fra trinnet ovenfor løses i 100 ml DMF og 100 ml absolutt etanol. 900 mg 10% Pd/C og hydrogen tilsettes ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Blandingen filtreres gjennom Hyflo, filtratet inndampes under vakuum, og resten tas deretter opp i 300 ml vann. Fellingen frafiltreres og løses deretter i EtOAc. Denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes, og resten vaskes deretter med og krystalliseres fra isopropyleter. 6,11 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 221-223°C.

MELLOMPRODUKT 2,14

5. 6- Dimetvl- 1- ftert- butoksvkarbonylmetyl)- 2- indolkarboksvlsvre

A) 2, 4, 5- Trimetylanilin

19,70 g 2,4,5-trimetylnitrobenzen løses i 500 ml etanol, og løsningen hydrogeneres deretter ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 1 g 5% Pd/C. Katalysatoren frafiltreres på celitt®, og mediet inndampes deretter og gir 15,67 g av den ventede forbindelse.

B) ( N- BocV2. 4. 5- trimetvlanilin

41 g (Boc)20 løst i 60 ml heptan, tilbakeløpskokes, 15,67 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor i 20 ml EtOAc, tilsettes deretter dråpevis og tilbakeløps-koking fortsettes i 3 timer. Etter kjøling krystalliserer produktet, og de dannede krystaller frafiltreres og gir 13,68 g av den ventede forbindelse. Filtratet inndampes, og resten tas opp i heptan og røres; ytterligere 8,35 g krystaller av det ventede produkt filtreres fra. 22,03 g produkt oppnås således: smp. = 109-110°C.

C) Etyl- 5. 6- dimetvl- 2- indolkarboksvlat

4,70 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor løst i 70 ml THF, kjøles til -40°C under nitrogen, og 34 ml 1,3M sek-butyllitium i cykloheksan tilsettes deretter dråpevis, hvoretter blandingen blir rørt i 30 minutter ved -40°C. Reaksjonsmediet

helles i en rørt løsning ved -40°C av 5,9 g etyloksalat i 70 ml THF, og blandingen får vende tilbake til romtemperatur. Den kjøles til 0°C, og 100 ml vann tilsettes» deretter. Denne blandingen ekstraheres med Et20 (tre ganger), ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes, og resten kromatograferes deretter på silika under eluering med DCM. Det oppnådde faststoff tas opp i en blanding av 60 ml vann, 60 ml 12N HCI og 60 ml THF, og oppvarmes deretter i 3 timer ved 60°C. Etter kjøling ekstraheres det med Et20 (tre ganger), ekstraktene tørkes over Na2S04 og inndampes, og resten kromatograferes deretter på silika H under eluering med toluen. 1,37 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 163,5-164,5°C.

D) 5. 6- Dimetvl- 2- indolkarboksvlsvre

Esteren oppnådd i trinnet ovenfor, hydrolyseres ved omsetning av den med natriumhydroksyd i metanol, etterfulgt av surgjøring med konsentrert HCI: smp. = 266-266,5°C.

E) Benzyl- 5. 6- dimetyl- 2- indolkarboksylat

Denne esteren fremstilles ved omsetning med benzylbromid i nærvær av DBU i henhold til de vanlige metoder: smp. = 172,5-173,5°C.

F) Benzvl- 5. 6- dimetvl- 1- ftert- butoksvkarbonvlmetvn- 2- indolkarboksvlat

1,67 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor avkjøles til +4°C under nitrogen, og 150 mg NaH på 60% i olje tilsettes porsjonsvis. Etter røring i 30 minutter ved +4°C, tilsettes 0,7 g tert-butylbromacetat løst i 5 ml DMF, dråpevis. Blandingen får vende tilbake til romtemperatur, og etter henstand natten over avdampes DMF'et, resten tas opp i vann, og det faste stoff filtreres fra, vaskes med vann og tas så opp i EtOAc. Den organiske fasen vaskes med H20 (to ganger), tørkes over Na2S04 og inndampes og gnis deretter ut fra 70 ml heptan/eter (50/20; v/v), og produktet filtreres fra og tørkes, hvilket gir 2 g av den ventede forbindelse i form av et hvitt faststoff: smp. = 133-134°C.

G) 5, 6- Dimetvl- 1-( tert- butoksvkarbonylmetvl)- 2- indolkarboksvlsvre

Det ventede produkt oppnås ved katalytisk hydrogenering i nærvær av 5% Pd/C: smp. = 240-241°C.

MELLOMPRODUKT 2.15

4. 5- Dimetoksy- 1- ftert- butoksykarbonvlmetvh- 2- indolkarboksvlsvre

A) Etvl- 2- azido- 3-( 2. 3- dimetoksyfenvnakrvlat

E natriumetoksydløsning fremstilt ved anvendelse av 80 ml absolutt etanol og 2,76 g natrium, kjøles til -30°C under nitrogen. 4,99 g 2,3-dimetoksybenz-aldehyd og 15,5 g etylazidoacetat tilsettes, og blandingen blir rørt mellom -20°C og -10°C i 2 timer. Reaksjonsmediet helles i 250 ml vann inneholdende 25 ml konsentrert HCI. Den dannede felling filtreres fra, vaskes med vann og løses deretter i eter. Denne løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes, hvilke gir 5,86 av den ventede forbindelse: smp. = <50°C.

B) Etyl- 4. 5- dimetoksy- 2- indolkarboksylat

5,85 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor, løses i 200 ml toluen, og løsningen tilbakeløpskokes i 7 timer. Den får stå i 2 dager ved romtemperatur og inndampes deretter under vakuum. Resten kromatograferes på silika H under eluering med DCM/MeOH (100/0,6; v/v). Etter krystallisering fra pentan, oppnås 2,32 g av den ventede forbindelse: smp. = 129-131°C.

Prosessen utføres deretter i henhold til de vanlige trinn for å fremstille følgende forbindelser:

C) 4, 5- Dimetoksv- 2- indolkarboksvlsvre: smp. = 258-260°C.

D) Benzvl- 4. 5- dimetoksv- 2- indolkarboksvlat: smp. = 109-111°C.

E) Benzvl- 4. 5- dimetoksv)- 1- ftert- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksvlat: smp. = 70-72°C. F) 4. 5- Dimetoksy- 1- ftert- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksvlsvre: smp. = 206-208°C.

MELLOMPRODUKT 2.16

4. 5- Diklor- 1- fetoksykarbonylmetyl)- 2- indoleddiksyre

Denne forbindelsen fremstilles fra 2,3-diklorbenzaldehyd ved å gå frem tilsvarende fremstillingen beskrevet ovenfor: smp. = 205-207°C.

MELLOMPRODUKT 2.17

3. 5- Dimetvl- 1- fmetoksykarbonyletyl)- 2- indolkarboksylsyre

A) Etyl- 3. 5- dimetyl- 2- indolkarboksylat

23,57 g p-toluidin anbringes i en blanding av 120 ml vann og 50 ml

konsentrert HCI, etterfulgt av dråpevis tilsetning ved 0°C, av 15,4 g NaN02 i 40 ml vann, og blandingen blir rørt i 20 minutter ved 0°C. En løsning av 32 g etyl-2-etyl-3-oksobutyrat i 150 ml EtOH og 150 ml 20% NaOH-løsning, tilsettes ved -10°C til den således dannende p-toluendiazoniumkloridløsning. Etter røring i 30 minutter ved -5°C, surgjøres blandingen til pH = 4 ved tilsetning av fortynnet HCI og 1 liter vann. Etter utgnidning dannes et rødt faststoff som frafiltreres og deretter tørkes i en ovn ved 40°C. Dette faste stoff tas opp i 200 ml absolutt EtOH og 20 ml konsentrert H2S04, og blandingen tilbakeløpskokes deretter i 45 minutter. Reaksjonsmediet helles i en is/vannblanding og filtreres, fellingen tas så opp i EtOAc, og denne løsningen vaskes med vann og tørkes over MgS04. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/heptan-blanding: smp. = 118°C.

B) 3. 5- Dimetvl- 2- indolkarboksylsvre

Denne forbindelsen oppnås ved hydrolyse av esteren ovenfor: smp. - 177°C.

C) Benzvl- 3. 5- dimetvl- 2- indolkarboksvlat

Denne forbindelsen oppnås fra syren ovenfor ved omsetning med benzylbromid i nærvær av DBU: smp. = 91 °C.

D) Benzyl- 3, 5- dimetyl- 1-( 2- cyanoetyl)- 2- indolkarboksylat

Reaksjonen utføres i henhold til en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i J. Chem. Soc. (C), 1967, 2599-2601, for N-cyanoetyleringen av indoler.

0,5 ml Triton B som en vandig 40% løsning og 2,2 ml akrylonitril plasseres i 20 ml dioksan, etterfulgt av tilsetning med en spatel av 3 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, og etter total oppløsning, oppvarmes løsningen ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsmediet avdampes, resten tas opp i EtOAc, og denne løsningen vaskes deretter med Na2C03-løsning og tørkes over MgS04. Resten kromatograferes på silika under eluering med heptan/toluen (50/50; v/v). 3,2 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 71 °C.

E) Benzyl- 3. 5- dimetyl- 1-( metoksykarbonyletyl)- 2- indolkarboksylat

3,2 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor plasseres i 30 ml DCM og 3,8 ml MeOH, og 45 ml saltsyreeter tilsettes. Etter 2 dager ved +4°C, frafiltreres det dannede hvite faste stoff, vaskes med en Et^O/heptanblanding (50/50; v/v) og tas deretter opp i 15 ml vann og 15 ml eddiksyre og oppvarmes ved 100°C i 30 minutter. 50 ml vann tilsettes, blandingen ekstraheres med DCM, og ekstraktene tørkes deretter over MgS04 og gir 1,72 g av den ventede forbindelse i form av en olje.

F) 3. 5- Dimetyl- 1-( metoksvkarbonvletvl)- 2- indolkarboksvlsvre

All forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor hydrogeneres ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 200 ml 90% EtOH i nærvær av 300 mg 5% Pd/C. Katalysatoren frafiltreres på celitt®, og filtratet gnis deretter ut fra heptan inneholdende en liten mengde Et20. 0,8 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 169°C.

MELLOMPRODUKT 2.18

5- fN- tert- Butoksvkarbonvlamino)- 1- ftert- butoksvkarbonvlmetvlV2- ind syre

A) 5- Nitro- 2- indolkarboksvlsvre

13 g etyl-5-nitro-2-indolkarboksylat anbringes i 200 ml EtOH, og løsningen behandles i 12 timer med 15 g 30% NaOH-løsning. Etter fordampning av løsningsmiddelet surgjøres resten med konsentrert HCI og filtreres deretter, hvilket gir 10,8 g av den ventede forbindelsen.

B) Benzvl- 5- nitro- 2- indolkarboksvlat

Denne forbindelsen fremstilles ved omsetning med benzylbromid i nærvær avDBU: smp. = 192°C.

C) Benzyl- 5- nitro- 1-( tert- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksylat

Denne forbindelsen oppnås ved omsetning med NaH, etterfulgt av tert-butylbromacetat: smp. = 112°C.

D) 5- Amino- 1-( tetr- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksvlsvre

16 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor, hydrogeneres i 200 ml DMF ved omgivelsestrykk og -temperatur i nærvær av 200 mg 5% Pd/C. Katalysatoren frafiltreres på celitt®, løsningsmiddelet avdampes, og resten gnis deretter ut fra minimumsmengden av DCM, hvilket gir 10,1 av den ventede forbindelse: smp. = 128°C. E) 5- fN- tetr- Butoksykarbonylamino)- 1- ftert- butoksykarbonylmetyl)- 2- indolkarboksvlsyre 2 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor, plasseres i en løsning inneholdende 30 ml dioksan, 30 ml vann og 1 ml Et3N, og 2 g Boc20 i 10 ml dioksan, tilsettes dråpevis ved 80°C. Etter at utviklingen av karbondioksyd er slutt, avdampes løsningsmiddelet, og resten tas opp i EtOAc. Denne løsningen vaskes med en bufferløsning på pH 2 og tørkes deretter over MgS04, hvilket gir 2,44 g av den ventede forbindelse: smp. = >300°C.

Ved å gå frem i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, fremstilles de substituerte 2-indolkarboksylsyrer som er beskrevet i tabellen nedenunder.

C - FREMSTILLING AV SUBSTITUERTE PYRROLOPYRIDINKARBOKSYLSYRER MED FORMEL R'3COOH:

hvori R's er en forløper for Rg, og gruppene Xi, X2, X3 og X, er som definert ovenfor for (I).

MELLOMPRODUKT 3.1

1- tert- Butoksvkarbonylmetvl- 1H- Dyrrolor3. 2- clpvridin- 2- karboksylsvre

A) Benzvl- 1H- pyrrolof3. 2- clPvridin- 2- karboksvlat

40 ml 1,7M tert-butyllitium i pentan tilsettes ved -40X under nitrogen, til 5 g 4-(N-Boc-amino)-3-metylpyridin. Etter røring i 1 time ved -40°C, tilsettes det således dannede litierte derivat til 12,9 g benzyloksalat i 100 ml THF ved -40°C. Blandingen får vende tilbake til 0°C, den blir rørt i 2 timer, 25 ml 6N HCI tilsettes deretter, og denne blandingen oppvarmes ved 50°C i 1,5 timer. pH bringes til 9 ved tilsetning av 1N NaOH, blandingen ekstraheres deretter med EtOAc, og ekstraktene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/MeOH (100/3; v/v), hvilket gir 2,7 g av den ventede forbindelsen.

B) Benzvl- 1- tert- butoksvkarbonvlmetvl- 1H- pvrrolof3. 2- clDvridin- 2- karboksvlat

0,29 g natriumhydrid på 60% i olje settes til 20 ml DMF under nitrogen, etterfulgt av tilsetning ved 10°C av 1,7 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor. Etter røring i 45 minutter, tilsettes 1,43 g tert-butylbromacetat. Blandingen får vende tilbake til romtemperatur og røres i 5 timer, reaksjonsmediet helles deretter i vann og ekstraheres i eter, ekstraktene tørkes og inndampes deretter. Den oppnådde gule olje kromatograferes på silika under eluering med DCM/MeOH (100/3; v/v), og fraksjonene som inneholder produktet slås deretter sammen og kromatograferes igjen på silika under eluering med cykloheksan/EtOAc (1/1; v/v).

1 g gule krystaller oppnås: smp. = 94°C.

C) 1- tert- Butoksvkarbonylmetyl- 1H- pyrrolo[ 3. 2- c1pvridin- 2- karboksvlsvre

En katalytisk hydrogenering utføres i nærvær av 170 mg 10% Pd/C ved romtemperatur og trykk i 4 timer på 1 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor. Den dannede felling løses i DMF, Pd/C filtreres deretter fra på celitt®, filtratet inndampes til tørrhet, og krystallene vaskes så med Et20 og gir 0,39 g av den ventede forbindelse: smp. = 265°C.

MELLOMPRODUKT 3.2

l- tert- Butoksvkarbonylmetyl- S- metoksy- IH- pyrrolo^. S- cjpyridin^- karboksylsyre

A) 5-( N- Boc- amino)- 2- metoksy- 4- metylpyridin

41,7 ml 1,6M n-butyllitium i heksan og 7,7 g TMEDA tilsettes under nitrogen til 5 g 5-{N-Boc-amino)-2-metoksypyridin ved -60°C. Mediet blir gu/t. Blandingen blir rørt i 4 timer, temperaturen får vende tilbake til -10°C, og en lys gul felling

dannes. Blandingen kjøles igjen til -40°C, og 4,7 g metyljodid tilsettes så. Mediet får vende tilbake til romtemperatur og helles deretter i vann og ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med cykloheksan/EtOAc (85/15; v/v).

B) Benzyl- 5- metoksv- 1H- pvrrolor2. 3- clDvridin- 2- karboksvla

13,8 ml 1,6M n-butyllitium i heksan, tilsettes ved -60°C under nitrogen, til 2,4 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor. Blandingen får oppvarmes til -20°C og røres i 30 minutter. Det således dannede litierte derivat settes til 5,4 g benzyloksalat, og denne blandingen røres i 2 timer ved romtemperatur. Den helles i vann og ekstraheres med EtOAc, og ekstraktene tørkes og inndampes deretter. Resten tas opp i 100 ml THF, 30 ml 6N HCI tilsettes deretter, og blandingen oppvarmes ved 50°C i 1,5 timer. pH bringes til 6 ved tilsetning av 1N HCI, denne blandingen ekstraheres med DCM, og ekstraktene tørkes og inndampes deretter. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/MeOH (100/2,5; v/v). 0,9 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 182°C.

C) Benzvl- 1- tert- butoksvkarbonvlmetvl- 5- metoksy- 1H- pyrrolo[ 2. 3- c1- 2-karboksvlat

0,9 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor tilsettes ved 5°C, til 0,14 g NaH på 60% i olje i 10 ml DMF, blandingen blir rørt i 15 minutter, og 0,68 g tert-butylbromacetat tilsettes deretter ved romtemperatur. Etter røring i 5 timer ved rom-temperatur, helles blandingen i vann og ekstraheres med Et20, og ekstraktene tørkes og inndampes deretter. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/EtOAc (100/1; v/v). 1,2 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 110°C.

D) 1- tert- Butoksvkarbonvlmetyl- 5- metoksv- 1H- pyrrolof2. 3- clPvridin- 2-karboksylsyre

1,2 g av forbindelsen fra trinn ovenfor, løst i en EtOH/DMF-blanding, hydrogeneres i 3 timer ved romtemperatur og trykk i nærvær av 120 mg 10% Pd/C. Pd/C frafiltreres på celitt®, filtratet inndampes til tørrhet, og resten kromato-

graferes deretter på silika under eluering med DCM/MeOH (100/3; v/v). 0,41 g av

den ventede forbindelse oppnås i form av et hvitt skum.

fe

MELLOMPRODUKT 3.3

1- tert- Butoksvkarbonvlmetvl- 1H- Pvrrolor2. 3- blpvridin- 2- karboksvlsvre

A) Etvl- 1H- pyrrolor2. 3- blPvridin- 2- karboksvlat

30 ml n-butyllitium tilsettes under nitrogen ved en temperatur lavere enn 5°C, til 5 g 2-(N-Boc)amino-3-metylpyridin i 100 ml THF. Etter røring i 1 time ved 0°C, settes det således dannede litierte derivat til en løsning av 7 g etyloksalat i 50 ml THF ved -3°C. Reaksjonsmediet får vende tilbake til romtemperatur og helles deretter langsomt i 25 ml 6N HCI ved 0°C, mens temperaturen holdes under 10°C. Denne blandingen oppvarmes ved 50°C i 2 timer, og pH bringes deretter til 3 ved tilsetning av 1N NaOH. Denne blandingen ekstraheres med Et20, og den organiske fasen tas opp i K2C03-løsning og tørkes og inndampes deretter, hvilket gir 1,8 g av den ventede forbindelse i form av hvite krystaller: smp. = 162°C.

B) 1H- Pvrrolor2. 3- blpvridin- 2- karboksylsyre

En blanding inneholdende 2,4 g av forbindelsen oppnådd i trinnet ovenfor og 2,5 g natriumhydroksyd blir rørt i 3 timer i en etanol/vannblanding (20/20; v/y). Den dannede felling filtreres fra og løses deretter i vann. Ved surgjøring til pH 4 med AcOH, dannes en hvit felling som vaskes med vann og deretter tørkes, hvilket gir 1,3 g av den ventede forbindelse: smp. = >260°C.

C) Benzyl- 1H- pvrrolor2. 3- blPvridin- 2- karboksvlat

En blanding inneholdende 1,3 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor, 1,22 g DBU og 1,37 g benzylbromid i 30 ml DMF, blir rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter avdampning av løsningsmiddelet, tas resten opp i DCM og vann, og ekstraheres deretter med en bufferløsning ved pH = 2. Den resulterende løsning tørkes og inndampes deretter, og de dannende krystaller vaskes med heptan og gir 1,5 g av den ventede forbindelse: smp. = 176°C.

D) Benzyl- 1- tert- butoksykaroonvl^

Denne forbindelsen oppnås ved å gå frem som i trinn C i fremstillingen t ovenfor.

E) 1- tert- Butoksvkarbonvlmetvl- 1H- pvrrolof2. 3- blpyridin- 2- karboksvlsvre

Denne forbindelsen oppnås ved hydrogenering i nærvær av Pd/C: smp. = 104°C.

EKSEMPEL 1

2- f5- Cvkloheksyletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvn- 2- tiazolvlkarbamoyn- 5- metvl-1- indoleddiksyre«trifluoreddiksyre

A) tert- Butvl- 2-( 5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvn- 2- tiazolvl-karbamoyl)- 5- metyl- 1- indolacetat

0,505 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 0,45 g av forbindelsen fra

mellomprodukt 2.3, 0,75 g BOP og 0,17 g trietylamin blandes sammen i 2 ml DMF. Etter røring i 11 dager ved romtemperatur, helles blandingen i 150 ml sulfatbuffer. Den dannede felling frafiltreres og vaskes deretter med vann, hvoretter den løses i DCM, og løsningen tørkes over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika H under eluering med en DCM/EtOAc-blanding (100/1; v/v), hvilket gir 0,41 g av den ventede forbindelse.

B) 2- f5- Cvkloheksvletvl- 4-( 2, 5- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- tiazolvlkarbamoyl)- 5-metyl- 1- indoleddiksyre«trifluoreddiksyre

0,41 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor løses i 15 ml TFA. Etter røring i 4 timer ved 10°C, inndampes blandingen under vakuum. Resten tas opp i 250 ml vann og blir rørt i 1 time ved romtemperatur. Den hvite dannede felling filtreres fra og tørkes deretter, hvilket gir 0,37 g av det ventede produkt: smp. = 140°C.

EKSEMPEL 1a Natrium- 2- f5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvl^ 2- tiazolvlkarbam 5- metyl- 1- indolacetat«natriumtrifluoracetat

En suspensjon av 0,47 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 i 200 ml absolutt EtOH, oppvarmes til tilbakeløp, 0,68 ml 2N NaOH-løsning tilsettes, og blandingen blir rørt i 10 minutter ved tilbakeløp. Den inndampes under vakuum, resten tas opp i eter, og det dannede krystallinske produkt filtreres fra og vaskes med eter. 0,36 g av det ventede produkt oppnås: smp. = 170°C.

EKSEMPEL 2

2- f5- fCvkloheksvletvh- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvh- 2- tiazolvlkarbamovh- 4-metoksv- 1- indoleddiksvre«saltsvre

A) tert- Butvl- 2- f5- cvkloheksvletyl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- tiazolvl-karbamovl)- 4- metoksv- 1- indolacetat

0,505 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 0,47 g av forbindelsen fra mellomprodukt 2.4, 0,75 g BOP og 0,17 g trietylamin blandes sammen i 2 ml DMF. Etter røring i 5 dager ved romtemperatur, tilsettes 50 ml sulfatbuffer. Den dannede felling løses i DCM og tørkes deretter over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/EtOAc (100/2; v/v) og gir 0,9 g av det ventede produkt i form av en olje.

B) 2-( 5- Cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksy- 4- metvlfenvl)- 2- tiazolvlkarbamovl)- 4-metoksy- 1- indoleddiksyre«saltsyre

0,9 av forbindelsen fra trinnet ovenfor løses i 10 ml DCM, etterfulgt av tilsetning av 10 ml DFA ved 10°C, og blandingen blir rørt i 4 timer ved 10°C. nu^j; : i . i— r\ r\ —i ~x— ,j—

resulterende løsning ekstraheres deretter to ganger med 25 ml 2N NaOH. Den

vandige fase surgjøres med 55 ml 2N HCI, og den dannede felling frafiltreres

fe deretter. Den vaskes med vann og tørkes så, hvilket gir 0,68 g av den ventede forbindelse: smp. = 150°C.

EKSEMPEL 3

Natrium- 2-( f5- cvkloheksvletvh- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvh- 2- tiazolvl-karbamovO- 1 - indolacetat

A) Metvl- 2- ff5- cvkloheksvletvh- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- tiazolvl-karbamoyl)- 1 - indolacetat

0,976 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 0,7 g 1 -metoksykarbonyl-metylindol-2-karboksylsyre (mellomprodukt 2.1), 1,44 g BOP og 0,33 g trietylamin blandes sammen i 30 ml DCM. Etter røring i 3 dager ved romtemperatur, tilsettes 30 ml sulfatbuffer, fasene adskilles ved henstand, og den organiske fasen tørkes over Na2S04 og inndampes deretter. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/MeOH (100/0,2; v/v). 1,52 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 144-146°C.

B) Natrium- 2- ff5- cvkloheksvletvl)- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metylfenvl)- 2- tiazolvl-karbamovl)- 1 - indolacetat

0,5 g av forbindelsen fra trinnet ovenfor løses i 30 ml dioksan, og 10 ml 2-propanol og 0,9 g 30% natriumhydroksyd tilsettes. Etter røring i 15 timer ved rom-temperatur, avdampes løsningsmiddelet. Resten tas opp i iPrOH; de dannede krystaller frafiltreres, vaskes med iPrOH, med etyleter og tørkes så i en ovn. 0,46 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = >350°C. Natriumsaltet krystalliserer med ett molekyl NaOH.

EKSEMPEL 4

fe 2- »5- CykloheksvletylM- f2, 5- dimetqksy- 4- metvlfenvlV2- tiazolvlkarb eddiksyre

0,7 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 0,53 1-tert-butoksykarbonyl-metyl-2-indolkarboksylsyre (mellomprodukt 2.2), 0,85 g BOP og 0,25 ml trietylamin blandes sammen i 3 ml DMF. Etter røring natten over ved romtemperatur, tilsettes sulfatbuffer. De dannede krystaller frafiltreres og tas opp i DCM. Den organiske fasen vaskes med sulfatbuffer og deretter med en Na2C03-løsning og tørkes over MgS04. Resten kromatograferes på silika under eluering med en DCM/EtOAc-blanding (100/1; v/v). Det oppnådde rene produkt tas opp i 10 ml TFA og røres i 3 timer. Etter inndampning, tas resten opp i vann og Na2CC>3-løsning, og deretter tilsettes konsentrert saltsyre til pH = 5. Denne blandingen ekstraheres med DCM og tørkes deretter over MgS04, hvilke gir 0,42 g av den ventede forbindelse: smp. = 198°C. EKSEMPEL 5 2- f4- f4- Klor- 2. 5- dimetoksvfenvn- 5- f2- cvkloheksvletvh- 2- tiazolvlkarbamovn- 5. 7-dimetyl- 1- indoleddiksyre»trifluoreddiksyre

A) tert- Butv1- 2- f4- f4- klor- 2. 5- dimetoksvfenvlV5- cvkloheksvletvh- 2- tiazolvl-

karbamoyl)- 5. 7- dimetyl- 1- indolacetat

fe 250 mg av forbindelsen fra mellomprodukt 2,13, 314 mg av forbindelsen fra mellomprodukt 1.4, 0,34 mg trietylamin og 365 mg BOP blandes sammen i 10 ml DCM, og blandingen blir rørt i 3 dager ved romtemperatur. Den ekstraheres med eter, ekstraktene vaskes med vann og med mettet KHSCvløsning, deretter avdampes løsningsmidlene og tørkes over Na2S04. Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/EtOAc (30/20; v/v). 218 mg av den ventede forbindelse oppnås.

B) 2-( 4-( 4- Klor- 2, 5- dimetoksyfenyn- 5- cykloheksvletvl- 2- tiazolvlkarbamovl)- 5. 7-dimetyl- 1- indoleddiksyre»trifluoreddiksyre

218 mg av forbindelsen fra trinnet ovenfor blandes med 2,5 ml TFA i 6 ml DCM, og blandingen blir rørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet inndampes, resten tas opp i eter, og den oppnådde felling frafiltreres, hvilket gir 160 mg av den ventede forbindelse: smp. = 173°C.

EKSEMPEL 5a

Kalium- 2- f4- f4- klor- 2. 5- dimetoksvfenvl)- 5- cvkloheksvletvl- 2- tiazolvlkarbamoyl)- 5. 7-dimetyl- 1- indolacetat • trihydrat

A) Metyl- 2-( 4-( 4- klor- 2, 5dimetoksyfenyl)- 5- cykloheksyletyl- 2- tiazolyl-karbamovl)- 5, 7- dimetyl- 1- indolacetat

5,9 g av forbindelsen fra mellomprodukt 2.13a, 7,82 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.4, 2,5 g trietylamin og 10,9 g BOP blandes sammen i 35 ml DMF, og blandingen blir rørt i 48 timer ved romtemperatur. Den helles i 2 liter sulfatbuffer, og den dannede felling frafiltreres og vaskes med vann. Fellingen løses i

400 ml EtOAc, vaskes i rekkefølge to ganger med 250 ml mettet Na2C03-løsning, 150 ml sulfatbufferløsning og 150 ml mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen tørkes over Na2S04 og inndampes. Resten kromatograferes på silika under eluering med en metylenklorid/etylacetat-blanding (98/2; v/v). De dannede krystaller vaskes med isopropylester. 11,6 g av det ventede produkt oppnås: smp. = 202°C.

B) Kalium- 2- f4- f4- klor- 2. 5- dimetoksvfenvl)- 5- cykloheksvletvl- 2- tiazolvl-karbamoyl)- 5. 7- dimetyl- 1- indolacetaWrihydrat

En blanding av 2 g av produktet oppnådd i trinn A, 1,33 g K2CO3 i 4,6 ml vann og 8 ml n-butanol oppvarmes ved 90°C i 9 timer. Etter kjøling til rom-temperatur, tilsettes vann, og den dannede felling frafiltreres, vaskes med vann (3 x 50 ml) og deretter med etyleter (3 x 200 ml) og tørkes under vakuum. 1,2 g av det ventede produkt oppnås: smp. = 250°C.

EKSEMPEL 5b

2- f4- f4- Klor- 2. 5- dimetoksvfenvh- 5- cvkloheksvletvl- 2- tiazolvlkarbamovl)- 5. 7-dimetvl- 1- indoleddiksyre

En blanding av 4 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 5a, 2,65 g K2C03 i 9,2 ml vann og 16 ml n-butanol oppvarmes ved 90°C i 12 timer. Etter kjøling til romtemperatur, tilsettes 19,2 ml 2N HCI. Den dannede hvite felling vaskes med tre ganger 200 ml vann og deretter tre ganger 200 ml etyleter. 3,1 g av det ventede produkt oppnås: smp. = 241 °C.

EKSEMPEL 5c

Natrium- 2-( 4-( 4- klor- 2. 5- dimeto

fe 5, 7- dimetyl- 1 - indolacetat seskihydrat: smp. = 200°C.

EKSEMPLENE 6 OG 7

Natrium- 2- f4- f4- klor- 2. 5- dimetoksyfenyl)- 5- cykloheksyletyl- 2- tiazolylkarbamovl)- 1-indolacetat oa 2- f4- f4- klor- 2. 5- dimetoksyfenvl)- 5- cykloheksyletvl- 2- tiazolvlkarbamovh- 1- indoleddiksvre

Fremgangsmåten utføres i henhold til forskriften som beskrevet i eksempel 3, trinn A, ved å starte med forbindelsene fra mellomprodukt 1.4 og 2.1 for å fremstille metyl-2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfehyl)-5-(cykloheksyletyl)-2-tiazolyl-karbamoyl)-1 -indolacetat: smp. = 145°C (trinn A). Ved å gå frem som i trinn B, fremstilles natriumsaltet av den ventede forbindelse (eksempel 6), som krystalliserer med ett molekyl NaOH: smp. = 252°C. 2 ml 2N NaOH settes til en suspensjon av 0,7 g av esteren oppnådd i trinn A, i 30 ml metanol. Den dannede løsning får stå i 18 timer, og metanolen avdampes deretter. Resten tas opp i vann og surgjøres så ved tilsetning av konsentrert HCI til pH = 2. Etter røring i 1 time, frafiltreres den dannede felling, vaskes med vann og tørkes i en ovn. 0,63 g av den ventede syre oppnås (eksempel 7): smp. = 213°C. EKSEMPEL 6 2-( 5- Cykloheksvletvl- 4-( 2. 5- dim^ fe heksans<y>re 0,88 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.4, 0,7 g av forbindelsen fra mellomprodukt 2.12,1,2 g BOP og 0,32 ml trietylamin plasseres i 3 ml DMF og røres natten over. Sulfatbuffer tilsettes, den dannede felling frafiltreres og tas opp i EtOAc. Denne løsningen vaskes med sulfatbuffer, med Na2C03-løsning og tørkes så over MgS04. Resten kromatograferes på silika H under eluering med en DCM/EtOAc-blanding (100/2; v/v). Det oppnådde produkt forsåpes i 10 ml etanol og 2 ml 4N NaOH. Løsningsmiddelet avdampes, og resten tas opp i vann og surgjøres så til pH - 2 ved tilsetning av konsentrert HCI. Den dannede felling frafiltreres og gir 1,21 g av den ventede forbindelse: smp. 121°C. EKSEMPEL 9 2-( 5- Cvkloheksvletyl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvh- 2- tiazolvlkarbamovh- 1- indolsmørsyre

En blanding av 0,6 g av forbindelsen fra mellomprodukt 2,21, 0,75 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 1 g BOP og 0,3 ml trietylamin røres i 4 timer i 3 ml DMF. Sulfatbuffer tilsettes, og den dannede felling frafiltreres. Denne felling tas opp i EtOAc, og løsningen vaskes med sulfatbuffer, med Na2C03-løsning og tørkes deretter over MgS04 og inndampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H under eluering med en DCM/EtOAc-blanding (100/1; v/v). Det oppnådde produkt forsåpes i 10 ml etanol og 2 ml 4N NaOH. Løsningsmiddelet avdampes, og resten gnis deretter ut fra vann og noen få dråper konsentrert HCI, og den oppnådde felling frafiltreres og tørkes. 0,82 g av den ventede forbindelse oppnås: smp. = 223°C.

Ved å gå frem etter fremgangsmåtene som er beskrevet i ovenfor, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen samlet i tabell 3, ut fra forbindelsene oppnådd i mellomproduktene.

EKSEMPEL 171 5- Amino- 2- f5- cvkloheksvletvl- 4- f2. 5- dimetoksv- 4- metvlfenvh- 2- tia2olvlkaro 1- indolkarboksvlsvre* trifluoreddiksyre

0,6 g av forbindelsen fra mellomprodukt 2.18 blandes med 0,6 g av forbindelsen fra mellomprodukt 1.1, 0,7 g BOP og 0,21 ml Et3N i 2 ml DMF, og blandingen blir rørt natten over. 5 ml pH 2 bufferløsning tilsettes, og fellingen

frafiltreres og tas deretter opp i EtOAc. Denne løsningen vaskes med pH 2 buffer-løsning og med Na2C03-løsning og tørkes deretter over MgS04- Resten kromatograferes på silika under eluering med DCM/EtOAc (100/3; v/v). Fraksjonene som inneholder produktet slås sammen og tas deretter opp i 10 ml TFA og blir rørt i 2 minutter. Løsningsmidlene avdampes og resten gnis så ut fra vann ved pH 4,hvilket gir 740 mg av den ventede forbindelse: smp. = 183°C.

Ved å arbeide i henhold til de vanlige metoder og starte med forbindelsene fra mellomproduktene 3.1, 3.2 og 3.3 og forbindelsen fra mellomprodukt 1.4, fremstilles forbindelsene i henhold til oppfinnelsen beskrevet i tabellen nedenunder.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvori: Rea er klor eller metyl; R10, Rn og R13 er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, hydroksyl, acetyloksy, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl eller aminogruppe eller et halogen; med den begrensning at én eller to av substituentene Rio, Rn og R13 er forskjellige fra hydrogen; samt salter og solvater derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel: hvori: én eller to av forbindelsene Ri0a, Rna og Rna er metyl, metoksy, klor, fluor eller trifluormetyl, idet de(n) andre er hydrogen, samt salter og solvater derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(4-{4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metylindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-{2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimetylindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4-metoksyindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4- metylindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-{2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimetylindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- metoksyindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klorindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-diklorindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimetylindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimetoksyindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-7-metoksyindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-7-metylindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-diklorindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimetoksyindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoy^ 5-metoksy-7-metylindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metyl-7-klorindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-215-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klor-7-metylindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyIetyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-klor-7-fluorindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4-metyl-7-klorindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ytkarbamoyl)-4- metyl-5-klorindol-1-eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- klor-7-trifiuormetylindol-1-eddtksyre; 2-{4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-4- metoksy-7-metylindol-1 -eddiksyre; samt salter og solvater derav. Følgendé forbindelser er spesielt mer foretrukne: 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5- metylindol-1 -eddiksyre; 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimetylindol-1 -eddiksyre; samt saltene og solvatene derav, spesielt natrium- og kaliumsaltene og solvatene derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5-metylindol-1 -eddiksyre, samt salter og solvater derav.

5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er 2-(4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-(2-cykloheksyletyl)tiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimetylindol-1-eddiksyre, samt salter og solvater derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib) ifølge krav 1, og salter og solvater derav, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: a) kobling av et 2-aminotiazol med formel: hvori: Ri er en substituert fenylgruppe med formel: idet R6 er klor eller metyl og R2 er med en syre med formel: hvori R13 er et funksjonelt derivat av med en beskyttet form av den nevnte syrefunksjonen, og R10, Rn og Ri3 er som definert i krav 1; b) omdannelse av den således oppnådde forbindelse til en forbindelse med formel (Ib) ved avbeskyttelse av den beskyttede syrefunksjonen: c) isolering av forbindelsen med formel (Ib) således oppnådd, i sin foreliggende form eller i form av ett av saltene eller solvatene derav.

7. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder en effektiv dose av minst én forbindelse med formel Ib i henhold til hvert av kravene 1 til 5, eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater eller hydrater derav.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, for fremstilling av medisiner ment for å bekjempe sykdommer hvis behandling krever stimulering av kolecystokinin-CCK-A-reseptorene.

9. Anvendelse ifølge krav 8, for fremstilling av medisiner ment for behandling av forstyrrelser i det gastrointestinale system.

10. Anvendelse ifølge krav 8, for fremstilling av medisiner ment for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, for fremstilling av medisiner som er anvendelige ved behandling av fedme.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, for fremstilling av medisiner som er anvendelige ved behandling av irritabelt tarmsyndrom.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, for fremstilling av medisiner som er anvendelige ved behandling av dyskinesi.