NO300135B1 - Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav - Google Patents

Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO300135B1
NO300135B1 NO922215A NO922215A NO300135B1 NO 300135 B1 NO300135 B1 NO 300135B1 NO 922215 A NO922215 A NO 922215A NO 922215 A NO922215 A NO 922215A NO 300135 B1 NO300135 B1 NO 300135B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
constitutes
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO922215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922215L (no
NO922215D0 (no
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Danielle Gully
Jean-Charles Molimard
Dominique Olliero
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of NO922215D0 publication Critical patent/NO922215D0/no
Publication of NO922215L publication Critical patent/NO922215L/no
Publication of NO300135B1 publication Critical patent/NO300135B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-acylaminotiazoler som
virker på cholecystokinin- og gastrinreseptorer.
Cholecystokinin (CCK) er et polypeptidhormon som in vivo forekommer i forskjellige former som inneholder fra 8 til 39 aminosyrer. Det har mange fysiologiske virkninger på galle-gangene, den gastrointestinale trakt og på det sentrale og perifere nervesystem og er omtalt i en artikkel av J.E. Morley i Life Sciences, 1982, 30, s. 479-493, som gir en detaljert oversikt over dets egenskaper. To forskjellige populasjoner av CCK-reseptorer er blitt påvist ved bruk av spesifikke antagonister, hvorav type A særlig forekommer i bukspytt-kjertelen, galleblæren og noen soner i sentralnervesystemet, mens type B først og fremst forekommer i sentralnervesystemet.
Gastrin er et polypeptidhormon som spesielt virker på syresekresjonen i maven; dets 5 C-terminale aminosyrer er identiske med dem i CCK.
Gastrin- og/eller CCK-antagoniserende forbindelser er allerede beskrevet, spesielt proglumide, p-klorbenzoyl-L-tryptofan, og i det siste, substituerte benzodiazepiner som er spesifikke antagonister enten av CCK A-reseptorer, så som 3S(-)-N-2- [l-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-3-yl]-2-indolkarboksamid (J. Med. Chem. , 1988, 31, 2235-46^ eller av CCK B-reseptorer, så som 3R(+)-N-[l-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-metylfenyl]urea (Eur. J. Pharmacology, 1989, 162, 273-280) .
Txazol-CCK-antagonister er beskrevet i EP-A-0432 040.
Substituerte tiazoler med formel:
hvor A1 utgjør 2,4-dimetoksyfenyl; 2,3,4-trimetoksyfenyl eller en heterocyklisk gruppe så som 3,4-dihydro-7-metoksy-2,2,8-
trimetylbenzopyran-l-2H-6-yl eller 3,4-dihydro-7-metoksy-2,2-dimetylbenzopyran-l-yl-2H-6-yl, er dessuten i Indian J. Chem., Sec. B, 1988, 27 (B) 7, 629-32 angitt å ha baktericide eller fungicide egenskaper.
Andre substituerte tiazoler med formel:
hvor B^^ utgjør hydrogen eller et bromatom, er i Chem. Pharm. Bull., 1977, 25 (9), 2292-9 angitt å ha antiinflammatoriske egenskaper.
Andre substituerte tiazoler med formel:
har immunostimulerende og antiinflammatoriske egenskaper og er beskrevet i Arch. Immunol. Ther. Exp., 1978, 26 (1-6), 921-9.
Substituerte 4-kinolinkarboksamider med formel:
er nevnt i Chem. Abst. 112 (13), 115 589 x som midler med baktericide og desinfiserende egenskaper.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er hetero-cykliske substituerte 2-aminotiazoler med formel (I):
hvor
R1 utgjør et hydrogenatom;
RIV utgjør en fenylgruppe, som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, spesielt klor eller fluor, (C^Cg) alkyl og (C1-<C>3)alkoksy; eller RJV og Rv sammen utgjør gruppen:
bundet via fenylkarbonet til tiazolylringen i 4-stilling,
ogjivor u er 1 til 3,
Ry utgjør en gruppe -(CH2)m-X, hvor m er 0 til 5 og X
utgjør
—• et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, hydroksyl, cykloheksyl, fenyl som kan være substituert med (C1-C3) alkoksy; en gruppe valgt fra -COOH; -COOX1#- -0-COX^- -S-Xlf--0-COOX^
hvor
X^ utgjør en (C^-C,.) alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fr;
(C1-C3) alkyl- eller alkoksygrupper ,•
en -0-CO-adamantylgruppe; eller
en gruppe valgt fra -CONX2X3; -NX2X3; hvor X2 utgjør hydrogen, eller en ( C^ C^) alkylgruppe, og X3 utgjør et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe, eller X2 og X3 utgjør alternativt sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolidin eller piperidin som er usubstituert eller substituert me<
en hydroksylgruppe; eller alternativt,
Ry. utgjør en (C^-Cg) alkoksygruppe; en hydroksylgruppe, en piperazinylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en gruppe -COOAlk, hvori Alk utgjør en (C^-Cg)alkylgruppe;
eller en karboksylsyregruppe;
Z utgjør en indolylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en karboksyalkylengruppe -Z4-COOR10, hvori Z4 utgjø: ("C1-C4) alkylen og R1Q er H, benzyl eller (C1-Cg) alkyl; med en acylgruppe -COR13, hvor R13 utgjør (C^-C^)alkyl; eller med en
_ .-alkoksykarbonylgruppe -COOR14, hvor R14 er tert-butyl eller
benzyl;
så vel som addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer eller baser. De farmasøytisk akseptable ugiftige saltene fremstilles, men andre salter som kan benyttes for å isolere eller rense forbindelsene med formel (I), ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.
Alkyl-, alkylen-, alkoksy- og tioalkoksygruppene kan være rettkjedede eller forgrenede.
Z utgjør spesielt benzotienyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl og [2,3-c]-tieno eller [3,2-c]pyridyl.
Z utgj ør en indolylgruppe med formel:
hvor Rg kan utgjøre H; en (C^-C^) alkylgruppe; en eventuelt for-estret karboksyalkylengruppe med formel -Z4-C00R1Q, hvor Z4 utgjør (C^-C^) alkylen og R1Q utgjør H, benzyl eller (C1-Cg) alkyl; en acylgruppe med formel COR13# hvori R13 utgjør (C1-C4)alkyl; en alkoksykarbonylgruppe med formel COOR14< hvori R14 utgjør tert-butyl eller benzyl.
Blant forbindelsene med formel (I) foretrekkes slike hvor RIV er fenyl.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å koble et aminotiazol med formel (II) :
hvor R , RIV og R^. har de ovenfor angitte betydninger for (I) under vanlige betingelser for acylering av en amingruppe, med en syre med formel Z'COOH, hvor Z' utgjør Z eller substituert Z, hvor de reaktive grupper av Z er beskyttet og R^ RjV, ^ og Z har de samme betydninger som i formel (I), eller med en aktivert form av syren Z'COOH, så som et syrehalogenid, et syreanhydrid, og fortrinnsvis et blandet anhydrid, så som et karbonsyreanhydrid, eller en aktivert ester, oppnådd ved å benytte reagenser som vanligvis benyttes ved peptidsyntese.
Forbindelsene (II) kan beskyttes,- f.eks. når Ry. omfatter hydroksyl- eller aminogruppene, er de henholdsvis 0- og N-beskyttet.
Når grupper er beskyttet, utføres den passende fjerning av beskyttelsesgruppene (avblokkeringen) om nødvendig, etter kondensa-sj onen.
En rekke aminotiazoler med formel (II) er kjent.
De nye aminotiazolene kan fremstilles i henhold til en av de fremgangsmåter som er beskrevet, spesielt i Bull. Soc. Chim. (C) 1963, 2498-2503.
Generelt omsettes et tiourea med et alfa-halogenert, og fortrinnsvis alfa-bromert, keton, i henhold til følgende reaksjons-skj erna:
Reaksjonsskjema 1
<R>1( RIV og Ry har de samme betydninger som i formel (II).
Fremstillingen av forskjellige forbindelser (II) hvor Rx utgjør en aminoalkylgruppe, er beskrevet i EP-A-0.283.390.
Alfa-halogenerte ketoner og tiourea-forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter hvor prinsippene er beskrevet i litteraturen. Således kan alfa-bromerte ketoner (IV) fremstilles ved omsetning av RVCH2C0RIV med brom i et eddiksyre, eller av kobber(II)bromid i et organisk oppløsningsmiddel, så som etylacetat, et klorert oppløsningsmiddel eller blandinger av disse. De aromatiske utgangs-ketoner fremstilles generelt etter en Friedel-Crafts reaksjon, mens alifatiske metylketoner kan fremstilles ved å omsette diazometan med passende karboksylsyreklorider og påfølgende hydrolyse av de tilsvarende diazoketoner.
De alfa-klorerte aromatiske ketonene kan fremstilles ved en Friedel-Crafts reaksjon under bruk av de passende alfa-klorerte syreklorider.
Når Ry utgjør en estergruppe (CH2)m-COOX1# er de tilsvarende substituerte tiazoler med formel (V), hvor RIV, X1 og m er som definert for (I) kjente eller syntetiserbare i henhold til kjente fremgangsmåter ved å omsette en alfa-bromacetosyre eller en alfa-bromketoester med tiourea-forbindelsen etter følgende reaksjons-skj erna:
Reaksjonsski erna 2
Avhengig av betydningen av substituenten Ry, benyttes følgende f remst-illingsmetoder: a) når R^. utgjør en gruppe -(CH2)m-OH, kan det tilsvarende 2-aminotiazol med formel (VI) nedenfor, hvor m er som definert for (I), fremstilles fra de ovenfor oppnådde estere (V) ved reduksjon med et alkalimetallhydrid, som for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et aprotisk oppløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran, for å gi aminoalkoholen med formel: hvoretter acyleringen av (VI) med ZCOOH fører til forbindelsen (Ib) med formel: hvor formlene m, RIV og Z er som definert for (I) ; b) når Ry utgjør en estergruppe -(CH2)m-0-CO-X1 eller ~^CH2^m~S-Xl' hvor m °9 xi er som definert for (I), kan de substituerte 2-aminotiazolene (VII), (VIIc) eller (Vlld), hvor gruppene RIV# m, W og Xx er som definert for (I), fremstilles - enten etter det etterfølgende Reaksjonsskjema 3: Reaksionssk- jPTTia 7 - eller fra N-beskyttede alkoholer (VI) så som definert ovenfor, som omsettes med et syreklorid, så som acetylklorid, i et oppløsningsmiddel som pyridin, for å oppnå esterne med formel: hvor X , m, RJV eller Z er som definert ovenfor for (I) ; c) - når Ry utgjør et karbamat -(CH2)m-0-CO-NHXi; hvori m og X1 er jora definert for (I), kan de substituerte tiazoler i henhold til oppfinnelsen, fremstilles fra de tilsvarende hydroksylerte forbindelser (Ib), ved å omsette et isocyanat med formel X1-N=C=0, i ét aprotisk oppløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran eller diklormetan, ved en temperatur på mellom 20°C og 100°C, for å gi forbindelsen (If) med formel: hvor X1, m, RIV og Z er som definert for (I); d) - når R^ utgjør et amid - (CH2)m-CONX2X3, hvori m, X2 og X3 er som definert for (I), kan tiazolene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å omsette aminet NHX2X3 med den tilsvarende ester med formel (V) eller (Ia) med eller uten opp-løsningsmiddel, så som en alkohol, ved en temperatur på mellom 2 0 og 120°C. Omsetningen kan også foretas i et lukket rør avhengig av om aminet er flyktig, for å gi forbindelsen (VII) eller (lg) med formel: eller hvor X2, X^, m, RIV og, eventuelt Z, er som definert for (I); e-) - når R^. utgjør en amingruppe - (CH2)m-NX2X3, kan de substituerte tiazolene i henhold til oppfinnelsen, fremstilles foi eksempel ved reduksjon av de ovenfor beskrevne amider med formel (VIII), ved reduksjon med et alkalimetallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 20°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, for å gi forbindelsen med formel:
Acyleringen av (IX) med ZCOOH fører til forbindelsen (Ih) med formel:
hvor X2, X3, m, RIV og Z er som definert for (I);
f) - når Ry utgjør et karbonat -(CH2)m-0-COOX1, hvori m og X1 er som definert for (I), kan tiazolene i henhold til oppfinnelsen, fremstilles fra alkoholer (Ib) ved omsetning med et klorformiat C1-C-0X1 i nærvær av en base som trietylamin
0
eller pyridin, for å gi forbindelsen (li) med formel:
hvor X1# m, RIV og Z er som definert for (I); g) - når RIV og Ry. sammen utgjør gruppen: hvor u er som definert for (I), bundet til tiazolkjernen via fenylkarbonet i 4-stilling; fremstilles for eksempel mellomproduktet 4-brom-2H-dihydro-3,4-[1]-benzoksepin-5-on med formel: i henhold til G. Fontaine et al., CR. Acad. Sei., 1965, 258, 4583; og 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]tiazolo-[1]-benzoksepinet med formel: fremstilles ved cyklisering med tiourea-forbindelsen i henhold til den vanlige metode beskrevet ovenfor, og acyleres deretter for å gi forbindelsen med formel: hvor Z er som definert for (I); h) - når R^ utgjør en (C^-C,-) alkoksygruppe fremstilles det tilsvarende 2-aminotiazol fra 2-brom-2-alkoksy-l-fenyletanon, som eventuelt er substituert på fenylgruppen, for å gi produktet med formel: hvor RIV er som definert ovenfor og X utgjør en (C-^-Cj.) - alkoksygruppe, som deretter acyleres som angitt ovenfor, for å gi forbindelser (Im) med formel:
hvor RIV og Z er som definert for (I) og Ry er som definert for
(XI') ,
eller salter derav.
Forbindelsene med formel (XI') er nye mellomprodukter som også faller inn under oppfinnelsens ramme.
Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter med formel:
~~ ""hvor m er 1 eller 2, og X1X2-N betyr en ftalimido- eller -NH2-gruppe.
Enkelte av syrene ZCOOH, eller Z'COOH er kjente og endog kommersielt tilgjengelige, mens andre fremstilles ved å benytte fremgangsmåter kjent for lignende molekyler.
Indolkarboksylsyrene, heretter betegnet Z"COOH, med formel:
hvor Rg utgjør en alkoksykarbonylalkylengruppe, kan således fremstilles fra indolkarboksylsyrer som er kommersielt tilgjengelige, eller som oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter, i henhold ti] Reaksjonsskjema 4.
Reaksjonsski erna 4
hvor Hal utgjør et halogenatom og Q utgjør en benzylgruppe.
Benzylesterne i Reaksjonsskjema (4) fremstilles ved å omsette den tilsvarende syre med benzylalkohol i nærvær av et av de midler for aktivering av syregrupper som vanligvis benyttes ved peptidsyntese, så som:
- 1,1'-karbonyldiimidazol, ref. Synthesis 1982, s. 833,
- N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 4-(dimetylamino)-pyridin, ref. J. Org. Chem. 1990, 55, (4) s. 1390, - benzotriazolyloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksa-fluorfosfat, ref. Synthesis, 1977, s. 413
Basen benyttet under bindingen av Rg til nitrogenet i benzyl-' esteren, er fortrinnsvis en vannfri sterk base, så som et alkalimetallhydrid. Reaksjonsblandingen er herunder et aprotisk polart oppløsningsmiddel som er stabilt i nærvær av en sterk base, så som dimetylformamid eller dimetoksyetan. Reaksjonen utføres ved en temperatur på mellom ca. 15°C og 80°C.
Fjerningen av benzylgruppen etter N-alkyleringen, utføres på konvensjonell måte ved å omsette minst én ekvivalent hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium på kull, med esteren oppløst i en alkohol eller i dimetylformamid, om nødvendig under et svakt trykk.
Enkelte av syrene ZCOOH er, ikke særlig stabile eller har en gruppe som kan reagere under koblingen med aminotiazol, og det er derfor å foretrekke at disse benyttes i en beskyttet form Z'COOH.
Derivatene (I) hvor Z utgjør:
kan således fremstilles fra forbindelser oppnådd ved å koble aminotiazolet med indolinylkarboksylsyren Z'COOH med formel: hvor Q' utgjør en gruppe som vanligvis benyttes for beskyttelse av NH2-grupper i koblingsreaksjoner for aminosyrer, så som
Beskyttelsesgruppen Q kan fjernes fra forbindelsen med formel:
som oppnås etter kobling til derivatet (II), gjennom konvensjonelle avblokkeringsmetoder.
BOC kan fjernes ved pyrolyse, uten oppløsningsmiddel, ved en temperatur på mellom 180 og 200°C.
Indolkarboksylsyrene Z"C00H hvor Rg er COOC(CH3)3 eller COOCH2CgH5, kan fremstilles ved å omsette tert-butyl-dikarbonat eller benzyl-klorformiat, med Z"C00H, hvor Rg = H, i nærvær av en base, så som trietylamin eller 4-(dimetylamino)-pyridin, i et oppløsningsmiddel som acetonitril eller metylenklorid.
Syrene Z"COOH hvor Rg er en acylgruppe, kan fremstilles ved å omsette syrekloridet eller -anhydridet av Z"COOH hvor Rg = H, i nærvær av én ekvivalent trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin, for eksempel i diklormetan.
Syrekloridet med formel ZCOC1, kan spesielt fremstilles ved omsetning av S0C12 eller en blanding av P0C13 og P2°5 med den tilsvarende syre, i alminnelighet uten oppløsningsmiddel og ved blandingens kokepunkt.
~~ 'Blant de aktiverte estere med formel ZCOOY", Z'C00Y" eller Z"COOY" kan de hvor
- Y" utgjør
fremstilles ved å omsette 1-hydroksybenzotiazol med syren i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid etter fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319, eller ved å omsette 1-benzo-
tiazolyloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat etter fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1976, 751-752.
Koblingen av aminotiazolet (II) med syren i aktivert ester-form, kan foretas i et oppløsningsmiddel som avhenger av forbindelsenes oppløselighet og typen av aktivering av syregruppen, fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel et tertiært amin, så som trietylamin. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved en temperatur på mellom 0°C og 30°C.
Når forbindelsene med formel I inneholder en karboksylsyregruppe i Z, fremstilles disse ved hydrolyse av en ester, fortrinnsvis i et basisk miljø, for eksempel ved omsetning av en uorganisk base, så som et alkalimetallhydroksyd, i et fortynnet alkoholisk miljø eller ved sur hydrolyse når det er tale om en tert-butylester.
Addisjonssaltene av forbindelser med formel (I) med syrer eller baser fremstilles på vanlig måte ved å tilsette syren, eller basen, til en oppløsning av forbindelsen med formel (I). Saltet isoleres, avhengig av dets oppløselighetsegenskaper, etter fordampning av oppløsningsmidlet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsende fortynningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter hemmer bindingen av cholecystokinin til dets reseptorer. De er mer eller mindre selektjLve for type A- eller type B-reseptorer, og mer eller mindre potente gastrinantagonister.
Deres affinitet for CCK A-reseptorene er blitt bestemt in vitrb ved å benytte fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Prinsippet for denne, som er omtalt i Life Sciences, 1985, 37 (26) 2483-2490, består i å bestemme fjerningen av det joderte CCK 8S fra dets reseptorer på homogenat fra rottepankreas. Alikvote mengder av pankreas-membransuspensjon (100 /zg protein per ml) i TRIS.HC1
(50 mM) buffer med pH 7,4 inneholdende MgCl2 (5 mM), bacitracin (0,1 mg/ml) og metylfenylmetan- sulfonsyrefluorid (0,1 mg/ml) inkuberes i 40 minutter ved 25°C i nærvær av jodert CCK 8S (2000 Ci/mmol, tilsvarende 50 mM sluttkonsentrasjon) og tiltagende konsentrasjoner av testsubstansen. Reaksjonen avbrytes ved sentrifugering etter 40 minutter. Etter fjerning av den overstående væske, måles radioaktiviteten av det avleirede materiale. Dessuten
bestemmes den uspesifikke binding i nærvær av CCK 8S i en konsentrasjon på 1 /iM.
Under disse betingelsene utgjør den konsentrasjon som hemmer 50% av bindingen (IC,.-) mindre enn 10 M for produkter i henhold til oppfinnelsen, og er for mange ca. 10 -10M.
Deres affinitet for CCK B-reseptorene ble bestemt ved å under-søke fjerningen av jodert CCK 8S fra deres spesifikke reseptorer på homogenater av marsvin-cortex ved å benytte samme metode som for CCK A-reseptorene, bortsett fra en membransuspensjon inneholdende 600 ixg protein/ml og bruk av HE PES buffer (10 mM) med pH 6,5 inneholdende NaCl (130 mM), MgCl2 (5 mM), EDTA (1 mM) og bacitracin (250 mg/ml) og en inkubasjonstid på 2 timer.
Ved en konsentrasjon på 10~<5>M fjernet samtlige produkter mer enn 25% av det merkede CCK 8S fra B-reseptorene; enkelte hadde en IC50 på ca. 10"<9>M.
Affiniteten for gastrin-reseptorer av de forbindelser som var de mest spesifikke for CCK B, ble undersøkt i henhold til den nedenfor beskrevne metode, som i prinsippet er som angitt i J. Receptor. Res., 1983, 3 (5) 647-655. Herunder ble alikvoter av mavesekk-kjertler fra marsvin, i en HEPES buffer, pH = 7,4
(24,5 mM) inneholdende NaCl (98 mM) , KC1 (6 mM) , NaH2P04 (2,5 mM) , pyruvat (5 mM), CaCl2 (0,5 mM), MgCl2 (1 mM), glukose (11,5 mM), glutam_in (l mM) og bovint albumin (0,4 g/100 ml) inkubert i 90 minutter ved 37°C i et vann-bad i nærvær av jodert gastrin (2-17)
(2000 Ci/mmol; 70 pM) og av økende konsentrasjoner av test-fofbindelsen. Reaksjonen ble avbrutt ved sentrifugering og radioaktiviteten av den oppnådde pellet målt. Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av l /iM gastrin (2-17) . Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en IC5Q på mellom 10 - 5 M og 10 - 9M.
Det er også blitt vist at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en hemmende aktivitet i forhold til CCK. Dette er vist in vitro ved å måle testforbindelsenes hemmingen av CCK 8S-stimulert sekresjon av amylase på acinøse celler fra rotter etter en tilsvarende metode som den beskrevet i J. Biol. Chem., 1979, 254 (12) 5321-5327 men med pankreas-vev fra marsvin. Forbindelsene har en IC5Q på IO<-6> til 10<_9>M.
Endelig, viste in vivo-forsøk på mus at de forbindelser som har god affinitet for CCK A-reseptorer, antagoniserer hemmingen av tømmingen av mavesekken indusert ved subkutan administrasjon av CCK 8S etter fremgangsmåten beskrevet i Life Sciences, 1986, 39, 1631-1638, Den ED^q (effektiv dose 50) som derved bestemmes, er betydelig lavere enn den for proglumide, en kjent gastrin-antagonist.
Siden disse forbindelsene ikke er meget giftige, kan de benyttes som legemidler for behandling av fysiologiske forstyr-relser som følge av hypersekresjon av disse peptider eller av dysregulering av det biologiske hormonsystem som de inngår i, i tarmområdet eller i sentralnervesystemet, avhengig av deres spesi-fisitet. Det vises i denne forbindelse til oversiktsartikkel om terapeutiske anvendelser av CCK og gastrinantagonister i "Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin" 7-11 Sept. 1987 Ed. J. P. Bali, J.
Martinez - Elsevier Science Pub. BV.
Spesielt vil CCK-antagonistene være nyttige ved behandling av intestinale dyskinesier, så som ved irritabel tarmsyndrom, ved behandling av akutt eller kronisk pankreatitt eller ved behandling av pankreas-carsinomer, samt til appetittregulering, eller kom-binert med opiumholdige analgetika, ved behandling av smerte.
De mer selektive gastrinantagonistene vil være nyttige ved behandling og forebyggelse av mavesår, ved behandling av Zollinger-Ellisons syndrom og ved behandling av hyperplasi av G-celler i antrum, eller for pasienter med cancerøse tumorer i spiserøret, maven eller tarmen.
Blant cholecystokininantagonister på A-reseptor-nivået foretrekkes følgende forbindelser: 2-[(l-karboksymetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol.
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltia-zol.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen omfatter minst én av forbindelsene med formel (I) eller et av deres salter, med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpestoffer, for å gi et farmasøytisk preparat som kan administreres på vanlig måte, peroralt, gjennom slimhinner, parenteralt eller rektalt. De anvendte doser avhenger av sykdommens art og grad, av den anvendte forbindelse og av administrasjons-måten. Generelt vil det til en voksen person peroralt bli gitt mellom 20 og 100 mg per dag og ved injeksjon 3 til 10 mg.
De farmasøytiske preparatene i henhold til oppfinnelsen, kan tilberedes for peroral administrasjon i form av tabletter, piller, hårde gelatinkapsler eller granuler, eller alternativt i form av en oppløsning, suspensjon eller gel. For parenteral administrasjon kan preparatene ha form av en oppløsning, suspensjon eller emulsjon i en olje eller et annet injiserbart oppløsningsmiddel, eventuelt vann-basert, som inneholder konvensjonelle hjelpestoffer for denne type formulering.
For lokal bruk på huden eller på slimhinner, vil preparatene ha form av en krem eller salve eller være i form av et transdermalt plaster, mens det for rektal administrasjon vil være i form av suppositorier og rektale kapsler.
I det etterfølgende er det beskrevet eksempler som illustrerer oppfinnelsen, herunder fremgangsmåter for fremstilling av enkelte syntese-mellomprodukter med formel II og IV. De angitte smelte-punkter, smp., ble bestemt i kapillærrør. Kjernemagnetiske reso-nans- (NMR)-spektra er angitt i forhold til tetrametylsilan.
FREMSTILLING A
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe
<->(<CjVmXl>-
2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol.
A) 1-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-fenylpropan-l-on fremstilles ifølge E. Thomas et al., J. Med. Chem., 1985, 28., 442-446 via en Friedel-Crafts reaksjon. B) 1-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-brom-3-fenylpropan-l-on fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bromering med brom i et oppløsningsmiddel som diklormetan eller karbontetraklorid.
C) 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol.
4,35 g tiourea tilsettes til 10 g av det ovenfor fremstillede bromerte derivat oppløst i 100 ml 95% etanol, hvoretter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i diklormetan og vaskes deretter med en mettet oppløsning av Na2C03. Den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Residuet krystalliseres fra 50 ml diklormetan.
m = 7,10 g
Smp. = 202-203°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 1.
FREMSTILLING B
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)m-C02X1 eller -(CH_) -CH_OH
2 m 2
A) 2-amino-4-fenyl-5-metoksykarbonylmetyltiazol.
Fremstillet i henhold til E. Knott, J. Chem. Soc, 1945, 455.
B) 2-amino-4-fenyl-5-hydroksyetyltiazol.
5 g av aminoesteren fremstillet ovenfor, tilsettes til en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran som er avkjølt til 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter tilsettes suksessivt 2 ml vann, l ml konsentrert NaOH og 6 ml vann, etter avkjøling på isbad, hvorpå reaksjonsblandingen omrøres over natten. Det uorganiske materialet frafiltreres og moderluten konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i diklormetan og vaskes med vann, hvorpå den organiske fase avdekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og deretter konsentreres under vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/3 (volumdeler).
Konsentrering av rene fraksjoner fører til 4 g av den forventede alkohol.
Smp. = 121°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 2.
FREMSTILLING C
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe
- (CH-) -O-C-X- eller - (CH.) -S-X.
2. TU 1 2 m 1
0
~ 2-amino-5-(1-adamantyl-l-karbonyloksyetyl)-4-fenyltiazol
A. 4-(1-adamantylkarbonyloksy)-1-fenyl-l-butan. Cesiumsaltet av 1-adamantylkarboksylsyre fremstilles i henho] til J. Org. Chem., 1977, 42, 8, 1286, fra 12 g 1-adamantylkarboksylsyre og 10,96 g cesiumkarbonat. Det oppnådde salt oppløse i 70 ml DMF og tilsettes deretter 18 g 4-jod-l-fenylbutan-l-on, hvorpå reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten. DMF fordampes under vakuum og residuet resuspenderes i en 5% oppløsning av Na2C03 og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over Na2S04< Den konsentreres under vakuum og residuet kromatograferes på silikagel; eluent: CH2C12.
Konsentrering av de rene fraksjonene fører til 10 g av den forventede forbindelse.
B. 2-amino-5-(1-adamantyl-l-karbonyloksyetyl)-4-fenyltiazol. 10 g av forbindelsen fremstillet ovenfor, oppløses i 100 ml CC14. 4,9 g brom oppløst i 50 ml CC14, tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Den vaskes deretter med vann, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres- og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 50 ml 95% etanol. Oppløsningen tilsettes 3,9 g tiourea, og reaksjonsblandingen får deretter stå ved romtemperatur over natten. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i CH2C12, vaskes med en 5% oppløsning av NaHC03, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i eter og tørkes.
m = 6,8 g
Smp. = 167°C
Ved å benytte fremgangsmåten angitt ovenfor, fremstilles 2-aminotiazolene beskrevet i Tabell 3.
FREMSTILLING D
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)mX, hvor X utgjør en gruppe -NX1X2 hvor X1 = X2 = H.
Fremstilling av 2-amino-5-aminoetyl-4-fenyltiazol.
(II): R± = H; RJV = -CgH5; R^ = -CH2CH2NH2
A) 4-ftalimido-l-fenylbutan-l-on.
27,4 g 4-jod-1-fenylbutan-l-on og 27 g kaliumftalimid oppvarmes i 100 ml DMF til 120°C i 24 timer. DMF avdampes under vakuum og residuet vaskes med vann og deretter med en IN oppløsning av NaOH, hvorpå det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase avdekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum.
m = 11 g
B) 2-amino-5-ftalimidoetyl-4-fenyltiazol.
9,6 g av forbindelsen fremstillet ovenfor oppløses i
50 ml CC14 og 80 ml CH2C12. En oppløsning av 5,6 g brom i
30 ml CC14 tilsettes dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og den organiske fase tørkes over MgS04> filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 70 ml etanol som tilsettes 4,5 g tiourea, hvoretter reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur over natten.
Blandingen avkjøles og hydrobromidet fraskilles ved filtrering, vaskes med etanol og omrøres deretter kraftig i en 5% Na2C03/etyleter-blanding. Krystallene frafiltreres.
m = 8 g.
Smp. = 208°C.
C) 2-amino-5-aminoetyl-4-fenyltiazol.
8 g av produktet fremstillet ovenfor behandles med 1,5 g hydrazin-hydrat oppløst i 100 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten, hvoretter følgende arbeidstrinn suksessivt utføres: etanolen konsentreres under vakuum, residuet tas opp i vann, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1, ftalazindionet frafiltreres, den vandige fase, avkjølt på et isbad, gjøres alkalisk til pH = 9 ved tilsetning av konsentrert NaOH, hvoretter bunnfallet filtreres, vaskes med vann og tørkes i ovn.
m = 3,7 g
_Smp. = 13 6-137°C
Fremstilling E
2-aminotiazol substituert i 5-stilling med en gruppe -(CH2)mX, hvor X utgjør en gruppe -NX1X2, hvor X1 = H og X2 = -C0-CH3.
2-amino-5-(2-acetylamino-l-etyl)-4-fenyltiazol.
1 g av 2-aminotiazolet oppnådd i henhold til Fremstilling D, oppløst i 60 ml THF, behandles i nærvær av 0,7 ml trietylamin med 0,44 ml eddiksyreanhydrid oppløst i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 2 timer og konsentreres deretter under vakuum. Residuet vaskes med en 5% oppløsning NaHCO^ og bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.
m = 1,12 g
Smp. = 208-209°C
Ved å benytte 2-aminotiazolet oppnådd i henhold til Fremstilling D og ved å foreta omsetningen i henhold til Fremstilling E, oppnås mellomproduktene beskrevet nedenfor i Tabell 4.
Fremstilling F 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-tiazolo-[1]-benzoksepin A) 4-brom-4-2H-3,4-dihydro-[1]-benzoksepin-5-on fremstilles i henhold til G. Fontaine, P. Maitte, CR. Acad. Sei., 1964, 258. 4583. B) 2-amino-4,5-dihydro-[5,4-d]-tiazolo-[1]-benzoksepin.
2,05 g tiourea tilsettes til 0,027 mol av bromderivatet oppløst i 1.00 ml etanol. Blandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Etanolen fordampes og residuet tas opp i en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Den ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Det oppnås 2,4 g hvite krystaller.
Smp. = 216°C
Fremstilling G
2-aminotiazoler substituert i 5-stilling med en gruppe - (CH^^-X, hvor m = 0 og X utgjør en (C^-Cg)alkoksygruppe eller halogen.
Reaksi onsskj erna
Trinn 1:
i henhold til J. Org. Chem., 1977, 42 (4), 754.
Trinn 2:
i henhold til Synthesis, 1983, 203.
Trinn 3:
i henhold til J. Chem. Soc, Perkin I, 1981, 2435. 2-amino~5-metoksy-4-fenyltiazol.
15,65 g 2-brom-2-metoksy-l-fenyletanon og 5,52 g tiourea oppløses i 70 ml metanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i en 10% oppløsning av Na^O^ i vann, hvoretter blandingen ekstraheres med CH2C12 og den organiske fase fraskilles og tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra isopropyleter.
m = 7,5 g
Smp. = 96°C
Fremstilling H
Fremstilling av indolkarboksylsyrene:
A) 1-tert-butyloksykarbonyImety1indol-2-karboksylsyre.
a) Benzyl-indol-2-karboksylat.
5 g N,N'-karbonyldiimidazol tilsettes til en oppløsning
av 5 g indol-2-karboksylsyre i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur, tilsettes 3,7 g benzylalkohol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet hvor_den holdes i 8 timer før oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Residuet oppløses i etylacetat og den organiske fase vaskes med en IN vandig NaOH-oppløsning og tørkes før oppløsningsmidlet fordampes.
Det gule residuet omkrystalliseres fra isopropanol.
Smp. = 136°C
Utbytte = 85%
b) Benzyl-1-1ert-butoksykarbonylmetylindol-2 - karboksylat.
80% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis
(0,075 mol; 2,25 g) til en oppløsning av benzyl-indol-2-karboksylat (0,072 mol; 18,18 g) i 200 ml dimetylformamid
under nitrogenatomsfære ved en temperatur mellom 0°C og 5°C. Blandingen får anta romtemperatur og omrøres deretter i 1 time før tert-butyl-bromacetat (0,072 mol; 14 g) tilsettes dråpevis ved 10°C. Reaksjonsblandingen får stå i 3 timer ved romtemperatur. Dimetylformamidet fordampes og residuet tas opp i vann og ekstraheres med metylenklorid, hvorpå den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Ved krystallisasjon av residuet fra diisopropyleter oppnås 23,8 g hvite krystaller.
Smp. = 95°C
c) 1-tert-butoksykarbonyImetylindol-2-karboksyl-syre.
Den ovenfor fremstillede ester (0,065 mol; 23,8 g) opp-løses i en blanding av 400 ml etanol og 100 ml dimetylformamid. 1 g 5% palladium på kull tilsettes og blandingen hydrogeneres under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter er det teoretiske hydrogenvolum absorbert. Katalysatoren frafiltreres på talk og oppløsningen inndampes til tørrhet. Det oppnås et krystallinsk residuum som vaskes med diisopropyleter, hvorved 15,3 g hvite krystaller oppnås.
Smp. = 177°C
B) l-acetylindol-2-karboksylsyre
-En blanding av indol-2-karboksylsyre (0,06 mol; 10 g) , trietylamin (0,15 mol; 21,25 g) , eddiksyreanhydrid (0,075 mol; 7,5 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,006 mol; 0,8 g) i metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter over i en vandig buffer med pH = 2. Det oppnådde bunnfall frafiltreres og tørkes i vakuumovn. Metylenkloridfasen avdekanteres, tørkes over natriumsulfat og inndampes til 3/4. En ytterligere fraksjon l-acetylindol-2-karboksylsyre utfelles. De to fraksjonene kombineres til 9,4 g beige krystaller.
Smp. = 168°C
C) l-benzyloksykarbonylindol-2-karboksylsyre.
8 g indol-2-karboksylsyre oppløses i 120 ml diklormetan og tilsettes deretter 10 g trietylamin og 1 g 4-dimetylaminopyridin.
Reaksjonsblandingen omrøres og avkjøles deretter til 0-5°C. Den tilsettes deretter dråpevis 8,5 g benzyloksykarbonyl-klorid ved en temperatur lavere enn 5°C. Blandingen omrøres over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i 500 ml etylacetat og filtreres. Moderluten konsentreres under vakuum og tas opp i 50 ml diklormetan. Moderluten filtreres og konsentreres under vakuum.
m = 2,4 g olje
NMR (DMSO): 2 H ved 5,38 (s, CH2-CgH5); 10 H mellom
7,0 og 8,0 (m, H aromatisk).
D) l-tert-butyloksykarbonylindol-2-karboksylsyre
30 ml av en oppløsning av 6 g di-tert-butyl-dikarbonat tilsettes dråpevis til 30 ml av en oppløsning av 4 g indol-2-karboksylsyre, 4 ml trietylamin og 0,4 g 4-dimetylaminopyridin i acetonitril. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur og fjerning av det utfelte bunnfall, avdestilleres acetonitrilet, hvorpå residuet oppløses i metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørrhet.
Smp. = 117°C
Utbytte = 66%
EKSEMPEL 1
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyl-tiazol
RV = -CH2-C6H5
1,96 g 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-benzyltiazol, fremstillet ovenfor i henhold til Fremstilling A, 1,22 g 1-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,85 g trietylamin og 2,95 g BOP oppløses i 20 ml dimetylformamid.
Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur og helles deretter over i en buffer-oppløsning med pH = 2. Et gult bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes suksessivt med en buffer-oppløsning med pH = 2, vann, en 5% NaHC03-oppløsning og vann, og tørkes deretter over MgS04 før konsentrering under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 98/2 (volumdeler).
Konsentrering av de rene produktfraksjonene fører til et residuum som behandles med 3 g Na2C03 i 80 ml metanol under omrøring i 24 timer. Metanolen fordampes under vakuum og residuet tas opp i en vann/etér-blanding. Et hvitt bunnfall frafiltreres og vaskes med eter.
m = 0,97 g
Smp. = 201-202°C
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som er beskrevet i Tabell 6 nedenfor, fremstilles på samme måte.
EKSEMPEL 7 2-[(1-tert-butoksykarbonylmetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-hydroksyetyltiazol.
2 g av aminoalkoholen fremstillet ovenfor (i henhold til Fremstilling B, Tabell 2), 2,75 g 1-tert-butoksykarbonylmetyl-indol-2-karboksylsyre, 1,4 g trietylamin og 4,9 g BOP oppløses i 15 ml dimetylformamid. Etter henstand over natten ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen over i fosfatbuffer med pH = 2. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med en 5% oppløsning av NaHC03 og deretter med vann, hvoretter den organiske fase
avdekanteres og tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/0,5 (volumdeler).
Det først eluerte produkt tilsvarer den deacylerte forbindelse (0 og N acylering, smp. = 70°C) .
Det forventede produkt elueres som neste fraksjon.
m = 1,2 g
Smp. = 180-181°C.
EKSEMPEL 8
2-[(I-tert-butoksykarbonylmetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol
0,30 g av produktet fremstillet ovenfor suspenderes i 5 ml pyridin.
1,2 ml eddiksyreanhydrid tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen helles
deretter over i sulfatbuffer, pH = 2, og et bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tas opp i diklormetan. Opp-løsningen vaskes med en 5% oppløsning av NaHCO^ og separeres ved dekantering, hvoretter den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 98/2 (volumdeler)
m = 0,16 g
NMR (DMSO) : 9 H ved 1,48 (S, t-Bu02O ; 3 H ved 2,00
(s, CH3C02); 2 H ved 3,24 (t, J=7 Hz, CH2 tiazol); 2 H ved 4,30 (t, J=7 Hz, CH20Ac);
2 H ved 5,40 (s, CH2C02t-Bu); 10 H mellom
7,2 og 7,9 (m, H aromatisk); 1 H ved 12,8 (s,
NHCO).
EKSEMPEL 9
2-[(l-karboksylmetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-acetoksyetyltiazol.
0,15 g av forbindelsen fremstillet ovenfor, oppløses i 2 ml._anisol og 10 ml trifluoreddiksyre.
Blandingen får stå i 45 minutter ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Det oppnådde residuum vaskes med en blanding av heksan og dietyleter (50/50) og tørkes.
m = 0,14 g
Smp. = 217-218°C
JiKSaMFUlj 1U
2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonylmetyltiazol
1,5 g 2-amino-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-metyltiazol, 1 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,7 ml trietylamin og 2,39 g BOP oppløses i 15 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i etylacetat og oppløsningen vaskes suksessivt med en buffer-opp-løsning med pH = 2, 5% NaHC03-oppløsning og vann, hvoretter den organiske fase tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 100/2,5 (volumdeler)
m = 1,2 g
Smp.: 130-135°C
EKSEMPEL 11
2- [ (2_-indolyl) karbonylamino] -5-etoksykarbonyl-4-f enyltiazol
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10 fremstilles forbindelsen 2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino] -4-fenyl-5-etoksykarbonyltiazol (1,5 g) som oppløses i 100 ml etanol i nærvær av 0,6 g Na2C03. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og konsentreres deretter under vakuum. Residuet utgnis i vann og deretter i et minimum diklormetan, filtreres og tørkes.
m = 1,1 g
Smp. = 248°C
EKSEMPEL 12
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-karboksymetyltiazol
0,5 g 2-[(l-acetyl-2-indolyl)karbonylamino]-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonylmetyltiazol, fremstillet ovenfor i henhold til Eksempel 10, oppløses i 10 ml 95% etanol og tilsettes deretter 1,5 ml 2N NaOH. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i en buffer-oppløsning med pH = 2, hvoretter bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann, filtreres og renses med eter.
m = 0,28 g
-Smp. = 284°C
Forbindelsene beskrevet i Tabell 7 nedenfor, fremstilles i henhold til fremgangsmåtene i Eksempel 7 til 12.
EKSEMPEL 31 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-[2-(1-pyrrolidino-karbonyl)-1-etyl]tiazol
0,5 g av esteren beskrevet i Eksempel 14 tilsettes til
5 ml pyrrolidin, hvoretter blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og deretter helles over i en buffer-oppløsning med pH = 2. Bunnfallet frafiltreres og oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med en buffer-oppløsning med pH = 2, og deretter med vann, hvoretter den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum.
m = 0,48 g
Smp. = 179°C
Forbindelsene 32 til 51, beskrevet i Tabell 8 nedenfor, fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 10 ovenfor.
EKSEMPEL 52 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-fenylaminokarbonyl-oksyetyltiazol
A) 2-[(l-acetyl-2-indolyl)]karbonylamino-4-fenyl-5-fenyl-aminokarbonyloksyetyltiazol
0,7 g av alkoholen fremstillet i henhold til Eksempel 16 og 0,2 ml fenylisocyanat omrøres over natten ved romtemperatur i 5 ml diklormetan. Det resulterende bunnfall frafiltreres og renses deretter ved kromatografi på silikagel; eluent: diklormetan/etylacetat 95/5 (volumdeler)
m = 0,52 g
Smp. = 156°C
B) Forbindelse 52
0,5 g av forbindelsen fremstillet ovenfor oppløses i
30 ml etanol og tilsettes 5 ml vann og deretter 0,21 g Na2C03.
Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes med en oppløsning av Na2C03 og deretter med vann. Den organiske fase fraskilles ved dekantering og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i eter.
m = 0,4 g
Smp. = 249°C
EKSEMPEL 53
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4,5-dihydro-[5,4-d]-lH-tiazolo-benzoksepin
1 g av tiazolet fremstillet ovenfor (Fremstilling F),
2,6 g BOP, 0,93 g l-acetylindol-2-karboksylsyre og 0,46 g trietylamin blandes i 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 timer ved romtemperatur. Dimetylformamidet fordampes og residuet tas opp i etylacetat og vaskes med v_ann. Den organiske fase tørkes over natriumsulf at og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: diklormetan/metanol 100/0,5 (volumdeler). Det oppnås 0,9 g av et gult skum som oppløses i diklormetan tilsatt etanol (100 ml). 10 ml 2N NaOH tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter fordampning av de organiske opp-løsningsmidlene, tas residuet opp i etylacetat og vaskes med en buffer-oppløsning med pH = 2. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Det oppnås gule krystaller som deretter vaskes med diklormetan og deretter med etanol.
m = 0,45 g
Smp. > 260°C
EKSEMPEL 54
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-4-fenyl-5-(1-piperidinyl)tiazol
A) 2-amino-4-fenyl-5-(1-piperidinyl)tiazol
En blanding av 1 g 2-amino-4-fenyl-5-bromtiazol og 1,7 g piperidin i 25 ml absolutt etanol kokes under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Etanolen fordampes under vakuum og residuet tas opp i 50 ml vann og 10 ml 30% NaOH. Blandingen ekstraheres med etylacetat og den organiske fase tørkes over Na2S04 og filtreres. Oppløsningen konsentreres under vakuum og residuet omkrystalliseres fra isopropyleter.
m = 0,41 g
Smp. = 135-137°C
B) Forbindelse 54
0,4 g av det ovenfor oppnådde produkt oppløses i 50 ml diklormetan. 0,33 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 0,82 g BOP og 0,19 g trietylamin tilsettes suksessivt. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 dager ved romtemperatur. 25 ml vann tilsettes og den organiske fase fraskilles ved dekantering, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 50 ml absolutt etanol, tilsettes 10 ml 2,5N NaOH og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i 50 ml vann, ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase avdekanteres, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat.
m = 0,26 g
Smp. = >260°C
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 54, fremstilles Forbindelsene 55 og 56, beskrevet i Tabell 9, nedenfor.
EKSEMPEL 57 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-brom-4-fenyltiazol
3,9 g (0,015 mol) 2-amino-5-bromtiazol oppløses i 60 ml diklormetan.
3,26 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 8,1 g BOP og 1,85 g trietylamin tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 dager, hvoretter 100 ml av en vandig buffer-oppløsning med pH = 2, tilsettes. Blandingen dekanteres og den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml metanol og tilsettes deretter 5 g Na2C03. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, konsentreres
under vakuum ved lav temperatur og tas opp i 100 ml av en vandig buffer-oppløsning med pH = 2, og ekstraheres med etylacetat, hvoretter den organiske fase tørkes over Na2S04. Blandingen filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel; eluent: CH2C12. Etter fjerning av urenheter elueres det forventede produkt, hvorpå det etter fordampning av oppløsningsmidlet, omkrystalliseres fra en CH2C<l>2/diisopropyleter-blanding.
m = 2,8 g
Smp. = 224-226°C
EKSEMPEL 58
2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-metoksy-4-fenyltiazol
3,15 g 2-amino-5-metoksy-4-fenyltiazol oppløses i 60 ml CH2C12. 3,26 g l-acetylindol-2-karboksylsyre, 8,12 g BOP og 1,86 g trietylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 uke. 50 ml vann tilsettes og den organiske fase avdekanteres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml metanol og tilsettes 10 g K2C03, hvorpå blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og residuet tas opp i vann, hvoretter det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med CH2C12.
m = 1,7 g
Smp. > 260°C
Ved bruk av fremgangsmåten i eksemplet ovenfor, fremstilles forbindelsene 59 til 61, beskrevet i Tabell 10 nedenfor.
EKSEMPEL 62 2-[(2-indolyl)karbonylamino]-5-hydroksy-4-fenyltiazol
0,58 g av tiazolet, fremstillet i henhold til Eksempel 58, oppløses i 100 ml CH2C12. 4,98 ml av en 2M oppløsning bortribromid i CH2C12 tilsettes ved romtemperatur og reaksj.onsblandingen omrøres i 24 timer. 4,98 ml BBr^ tilsettes på nytt, blandingen hensettes i 5 dager ved romtemperatur og tilsettes 4,98 g BBr^ til, hvorpå reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 48 timer. Den justeres deretter til pH = 5-6 ved tilsetning av en 4N oppløsning av NaOH, hvorpå den organiske fase ekstraheres to ganger med 50 ml 4N NaOH. Den vandige fase nøytraliseres ved tilsetning av en 2N oppløsning HC1. Blandingen ekstraheres med CH2C12 og de organiske fasene tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum for å gi et residuum som krystalliserer.
m = 0,5 g
Smp. = 237-239°C

Claims (5)

1. 2-acylaminotiazoler, karakterisert ved formel: hvor R1 utgjør et hydrogenatom; RIV utgjør en fenylgruppe, som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, spesielt klor eller fluor, (C1-Cg)alkyl og (C1_C3) alkoksy,- eller RIV og R^ sammen utgjør gruppen: bundet via fenylkarbonet til tiazolylringen i 4-stilling, og hvor u er 1 til 3, Ry utgjør en gruppe -(CH2)m~X, hvor m er 0 til 5 og X utgj ør et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, hydroksyl, cykloheksyl, fenyl som kan være substituert med (C1-C3) alkoksy; • en gruppe valgt fra -COOH; -COOX^- -0-COX^- -S-Xi; -o-cooxi; hvor X.^ utgjør en (C^-Cj.) alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra (C^-C-j) alkyl- eller alkoksygrupper; • en -0-CO-adamantylgruppe; eller • en gruppe valgt fra -CONX2X3; -NX2X3; hvor X2 utgjør hydrogen, eller en (c1"c3)alkylgruppe, og X3 utgjør et hydrogenatom eller en (<C>1<-C>3)alkylgruppe, eller X2 og X3 utgjør alternativt sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolidin eller piperidin som er usubstituert eller substituert med en hydroksylgruppe; eller alternativt, Ry utgjør en { C^- C^)alkoksygruppe; en hydroksylgruppe, en piperazinylgruppe som er usubstituert eller N-substituert med en gruppe -COOAlk, hvori Alk utgjør en (c1-c5) alkylgruppe,-eller en karboksyl syregruppe,- Z utgjør en indolylgruppe som er usubstituert eller N-substi tuert med en karboksyalkylengruppe -Z4-COOR1Q, hvori Z4 utgjør (<C>^<-C>^)alkylen og R1Q er H, benzyl eller (C1-Cg)alkyl; med en acylgruppe -COR13, hvor R13 utgjør (C1-C4) alkyl,- eller med en alkoksykarbonylgruppe -COOR14, hvor R14 er tert-butyl eller benzyl,- så vel som addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
2. 2-acylaminotiazoler ifølge krav 1, med formel (I), karakterisert ved at RJV utgj ør en fenylgruppe.
3. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formel: hvor RjY er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, (C-L-Cg) alkyl eller (C-L-C3) alkoksy) , og X utgjør (C^-C^)-alkoksy, en piperidingruppe som er usubstituert eller substituert med 4-hydroksyl, eller en 4-alkoksykarbonyl- piperazingruppe, hvor alkoksygruppen er C^-C^.
4. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formel: hvor m er 1 eller 2, og X^^N utgjør en ftalimido- eller -NH2~ gruppe.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse i henhold til et av kravene 1 og 2, sammen med minst ett- hj elpestof f.
NO922215A 1991-06-05 1992-06-04 Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav NO300135B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9106814A FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1991-06-05 Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922215D0 NO922215D0 (no) 1992-06-04
NO922215L NO922215L (no) 1992-12-07
NO300135B1 true NO300135B1 (no) 1997-04-14

Family

ID=9413505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922215A NO300135B1 (no) 1991-06-05 1992-06-04 Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5314889A (no)
EP (1) EP0518731B1 (no)
JP (1) JP3199451B2 (no)
KR (1) KR100222309B1 (no)
AT (1) ATE170186T1 (no)
AU (1) AU650754B2 (no)
BR (2) BR9202156A (no)
CA (1) CA2070526A1 (no)
CZ (1) CZ289003B6 (no)
DE (1) DE69226729T2 (no)
ES (1) ES2121575T3 (no)
FI (1) FI922589A (no)
FR (1) FR2677356B1 (no)
HK (1) HK1012397A1 (no)
HU (1) HU221312B1 (no)
IE (1) IE921814A1 (no)
IL (1) IL102004A (no)
MX (1) MX9202662A (no)
NO (1) NO300135B1 (no)
NZ (1) NZ243009A (no)
RU (1) RU2059637C1 (no)
TW (1) TW202448B (no)
UA (1) UA26899C2 (no)
ZA (1) ZA923981B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
MX9604483A (es) * 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
WO1998035707A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Thomas Jefferson University Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same
CO4970713A1 (es) * 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2768737B1 (fr) * 1997-09-19 2000-05-19 Sanofi Sa Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
US7169931B2 (en) * 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
EP1357116A4 (en) * 2001-02-02 2005-06-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF
EP1466912B1 (en) * 2002-01-18 2013-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100907317B1 (ko) * 2003-07-17 2009-07-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
AU2004309279B2 (en) * 2003-12-26 2010-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
CN106434833A (zh) 2004-05-23 2017-02-22 杰勒德·M·豪斯 Theramutein调节剂
FR2872813B1 (fr) * 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20070049655A (ko) * 2004-08-13 2007-05-11 제넨테크, 인크. Ａｔｐ-이용 효소 억제 활성을 나타내는2-아미도-티아졸-기재 화합물과 조성물 및 이들의 용도
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
CA2618646A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
JP5121453B2 (ja) 2005-08-02 2013-01-16 協和発酵キリン株式会社 睡眠障害の治療および／または予防剤
US20070203153A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Compositions and methods for treating thrombocytopenia
FR2895989B1 (fr) * 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US8455658B2 (en) * 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2452674B1 (en) * 2006-08-08 2014-03-26 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
JP2011509261A (ja) * 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物
EP2276767B1 (en) 2008-03-31 2014-05-07 Genentech, Inc. Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
NZ597833A (en) 2009-09-28 2014-01-31 Hoffmann La Roche Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
BR112012006802A2 (pt) * 2009-09-28 2020-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer, usos de um composto, kit e invenção
WO2011115998A2 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Taivex Therapeutics Inc. Modulators of hec1 activity and methods therefor
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
EP2814830A1 (en) 2012-02-17 2014-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic compounds and methods of use therefor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3210368A (en) * 1964-09-29 1965-10-05 Ciba Geigy Corp Certain 2-amino-4-aryl-5-n, n-disubstituted amino-lower alkyl-thiazole compounds
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75870A (en) 1997-05-28
EP0518731A1 (fr) 1992-12-16
HU9201870D0 (en) 1992-08-28
ES2121575T3 (es) 1998-12-01
CA2070526A1 (en) 1992-12-06
CS169392A3 (en) 1992-12-16
AU650754B2 (en) 1994-06-30
FR2677356B1 (fr) 1995-03-17
MX9202662A (es) 1992-12-31
FR2677356A1 (fr) 1992-12-11
US5314889A (en) 1994-05-24
KR100222309B1 (ko) 1999-10-01
ZA923981B (en) 1993-12-01
NO922215L (no) 1992-12-07
EP0518731B1 (fr) 1998-08-26
BR1100786A (pt) 2000-03-14
ATE170186T1 (de) 1998-09-15
RU2059637C1 (ru) 1996-05-10
FI922589A (fi) 1992-12-06
KR930000492A (ko) 1993-01-15
AU1727992A (en) 1992-12-10
US5380736A (en) 1995-01-10
IL102004A (en) 1997-04-15
IL102004A0 (en) 1992-12-30
NZ243009A (en) 1995-05-26
DE69226729T2 (de) 1999-05-06
FI922589A0 (fi) 1992-06-04
NO922215D0 (no) 1992-06-04
TW202448B (no) 1993-03-21
UA26899C2 (uk) 1999-12-29
BR9202156A (pt) 1993-02-02
CZ289003B6 (cs) 2001-10-17
HK1012397A1 (en) 1999-07-30
JPH05155871A (ja) 1993-06-22
DE69226729D1 (de) 1998-10-01
HU221312B1 (en) 2002-09-28
JP3199451B2 (ja) 2001-08-20
IE921814A1 (en) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300135B1 (no) Heterocyklisk substituerte 2-acylamino-5-tiazoler, og mellomprodukter for fremstilling derav
KR0147281B1 (ko) 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물
US6380230B1 (en) Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
NO310619B1 (no) Acetamidderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
BR112015019627B1 (pt) Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla
SK285703B6 (sk) 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu
WO2012138147A2 (en) 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
HUT70158A (en) Process for producing 2-amido-4-phenyl-thiazol derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
IE811112L (en) Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid
JPH08506337A (ja) 抗精神活性を有するヘテロ芳香族化合物
JP3847711B2 (ja) Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
DK165789B (da) 4-oxo-4h-pyrimidooe2,1,aaaisoquinolinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt derivaterne til anvendelse som antiallergisk middel
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
JP2003335670A (ja) 癒着防止剤
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPS63301881A (ja) インドリルピペリジン誘導体
EP0138223A2 (en) Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical conmposition comprising the same
FR2777887A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees