DK165789B

DK165789B - 4-oxo-4h-pyrimidooe2,1,aaaisoquinolinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt derivaterne til anvendelse som antiallergisk middel

Info

Publication number: DK165789B
Application number: DK536184A
Authority: DK
Inventors: Ikuo Ueda; Youichi Shiokawa; Takashi Manabe
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-09
Publication date: 1993-01-18
Also published as: FI77034B; EP0143001A2; NO162019C; US4673676A; AU3540584A; GR81006B; HU202528B; NO162019B; IL73586A0; DK536184D0; FI844406L; PH22068A; HUT35674A; ES546222A0; SU1512482A3; DK165789C; AU582554B2; DK536184A; ES537928A0; EP0143001A3

Description

DK 165789 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-oxo-4H-pyrimi-do[2,1-a]isoquinolinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, en analogifremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater, der indeholder sådanne forbindelser, hvilke 5 præparater kan anvendes til behandling af symptomer, der skyldes allergiske manifestationer, fx astmatiske lidelser samt disse forbindelser eller farmaceutisk tolerable salte deraf til anvendelse som antiallergisk middel.

Ved ét aspekt af den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil 10 ukendte pyrimidoisoquinolinderivater, der kan anvendes som antialler-giske midler.

Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse er analogifremgangsmåder til fremstilling af pyrimidoisoquinolinderivater.

Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår farmaceu-15 tiske præparater, der indeholder de omhandlede pyrimidoisoquinolinderivater .

Den nærmest liggende, kendte teknik er beskrevet i US 4.377.580, der omhandler 4-oxo-quinazolinderivater med antiallergisk virkning; US 4.017.625, der beskriver N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimi-20 do[1,2-a]quinolin-2-carboxamider med antiallergisk virkning; JP 59-172490, der omhandler 4-oxo-pyrimidoisoquinolinderivater med antiallergisk virkning, samt DK-patentansøgning nr. 4135/78 (svarende til US 4.127.720), der er beskriver 4-oxo-pyrimido[2,1-a]isoquinolinderivater med antiallergisk virkning. Af forbindelserne ifølge den kendte 25 teknik er forbindelserne, der er omtalt i DK-patentansøgning nr.

4135/78, i strukturel henseende nærmest liggende til forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig herfra ved at have en meget stærkere (mere end 10 gange) inhiberende virkning end de i strukturel henseende nærmest 30 liggende, fra DK-patentansøgningen kendte forbindelser (jfr. nedenstående forsøgsresultater).

4H-Pyrimido[2,1-a]isoquinolinderivater ifølge opfindelsen har den almene formel I

DK 165789 B

hvor rA betegner hydrogen eller lavere alkyl, 5 r2 betegner amino, nitro, lavere alkanoylamino, hydroxy-lavere alkanoylamino, lavere alkanoyloxy-lavere alkanoylamino, 10 ^6-20 alkanoylamino, lavere cycloalkylcarbonylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylsulfonylamino, og

O

R betegner carboxy, 15 lavere alkoxycarbonyl, pyridincarbonylamino-lavere alkoxycarbonyl eller N-tetrazolylcarbamoyl, eller farmaceutisk tolerable salte deraf.

De farmaceutisk tolerable salte af pyrimidoisoquinolinderivaterne I 20 omfatter salte med uorganiske og organiske baser (fx natriumsaltet, kaliumsaltet, ethanolaminsaltet, tris(hydroxymethyl)methylamm0nium-saltet) og syreadditionssalte (fx hydrochloridet).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hidtil ukendte pyrimidoisoquinolinderivater I eller farmaceutisk tolerable 25 salte deraf er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne og kan illustreres ved nedenstående reaktionsskemaer.

* .‘=,<1 —.- 3

DK 165789 B

Fremgangsmådevariant 1: II III la 5 eller et salt deraf eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant 2: T O p^· 0 a hy jby

10 °2χυ _> S^J

Ib ‘ Ic eller et salt deraf eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant 3: acylering ^ H2H-%J -» Ea"ij

Ic Id eller et reaktivt derivat eller et salt deraf 20 ved aminogruppen eller et salt deraf 4

DK 165789 B

Fremgangsmådevariant 4: R1 p , „lo

Wyr Fjernelse af carb- R jl COOH

Jj oxybeskyttelses- jj 3 . .ϋϋϋ_, *2-ξ)^ la le eller et salt deraf eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant 5: «iff R1 ff p3

Amidering 'j5^N‘N']t--c “ .^r ~~ *-0^ le If eller et reaktivt derivat eller et salt deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf 15 Fremgangsmådevariant 6: „1 o R? o „3

Esterificering d le Ig eller et reaktivt derivat eller et salt deraf 20 ved carboxygruppen eller et salt deraf 5

DK 165789 B

i hvilke almene formler R*·, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, Λ R£ betegner lavere alkanoylamino, hydroxy-lavere alkanoylamino, 5 lavere alkanoyloxy-lavere alkanoylamino,

Cg.20 alkanoylamino, lavere cycloalkylcarbonylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylsulfonylamino, 10 R| betegner lavere alkoxycarboyl, pyridincarbonylamino-lavere alkoxycarbonyl eller N-tetrazolylcarbamoyl, O i

Rg betegner beskyttet carboxy, R^ betegner beskyttet carboxy, 15 R^ betegner N-tetrazoylcarbamoyl, R^ betegner lavere alkoxycarbonyl eller pyridincarbonylamino-lavere alkoxycarbonyl, og R^ betegner alkoxy.

Udgangsforbindelserne med formlen II og salte deraf er hidtil ukendte 20 forbindelser og kan fx fremstilles som beskrevet nedenfor eller på lignende måde.

Egnede eksempler på de forskellige definitioner er forklaret mere detaljeret i det følgende.

Udtrykket "lavere" angiver grupper med 1-6 carbonatomer, såfremt 25 intet andet er angivet.

Udtrykket "højere" angiver grupper med mere end 6 carbonatomer, navnlig med 7-20 carbonatomer.

Egnede betydninger af "lavere alkyl" omfatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl og hexyl. 1

Egnede betydninger af "acyl" i udtrykket "acylamino" omfatter resten af en organisk syre, fx en organisk carboxylsyre, en organisk sul-fonsyre, en organisk kulsyre.

6

DK 165789 B

Egnede betydninger af "acyl" er alkanoyl såsom lavere alkanoyl (fx formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 3,3-dimethylbutyryl, valeryl, isovaleryl eller pivaloyl) eller højere alkanoyl (fx hepta-noyl, 2,3-dimethylpentanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl eller 5 stearoyl), lavere cycloalkyl-carbonyl med 4-8 carbonatomer (fx cyclo-pentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl), lavere alkoxycarbonyl (fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl), lavere alkoxalyl med 3-9 .carbonatomer (fx methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl), lavere alkansulfonyl (fx mesyl, ethansulfonyl, propan-10 sulfonyl) og arylcarbamoyl (fx phenylcarbamoyl eller tolylcarbamoyl).

De ovenfor eksemplificerede acylgrupper kan eventuelt bære én eller flere egnede substituenter såsom hydroxy, acyloxy (fx lavere alkano-yloxy) eller heterocyclisk carboxamido (fx nicotinamido).

Egnede betydninger af "beskyttet carboxy" omfatter esterificeret 15 carboxy og amideret carboxy, hvor egnede "esterificerede carboxy- grupper" omfatter lavere alkoxycarbonyl, som kan bære heterocyclisk carboxamido (fx nicotinamido), fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyL, but-oxycarbonyl, isobutoxycarbon-yl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl eller Ι-ΙΟ nicotinamidoethoxycarbonyl.

Egnede betydninger af "amideret carboxy" omfatter carbamoyl, som kan have én eller flere egnede substituenter på nitrogenatomet, hvilke substituenter kan omfatte heterocycliske grupper og heterocycliske-lavere alkylgrupper. 1 2 3 4 5 6 "Heterocyclisk" i udtrykket "heterocyclisk carboxamido", "heterocyc 2 lisk gruppe" og "heterocyclisk-lavere alkylgruppe" som nævnt ovenfor 3 angiver mættede eller umættede, monocycliske eller polycycliske, 4 heterocycliske grupper indeholdende mindst ét heteroatom, fx oxygen, 5 svovl eller nitrogen. En særlig foretrukken betydning af "heterocyc- 6 lisk" er en heterocyclisk gruppe, fx umættet 3-8-leddet, navnlig 5-eller 6-leddet, heteromonocyclisk gruppe indeholdende 1-4 nitrogenatomer, fx pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, imidazol-yl, pyrazolyl, pyridyl og N-oxiderne deraf, dihydropyridyl, pyrimid- 7

DK 165789 B

yl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (fx 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.) eller tetrazolyl (fx 1H-tetrazolyl eller 2H-tetrazolyl).

I de ovenfor angivne eksempler på "heterocycliske grupper" kan der 5 eventuelt være én eller flere egnede substituenter såsom ar-lavere alkyl (fx diphenylmethyl eller benzyl).

Dep foretrukne betydning af "amideret carboxy" er N-tetrazolylcarba-moyl (fx N-lH-tetrazolylcarbamoyl eller N-2H-tetrazolylcarbamoyl).

Egnede betydninger af "alkoxy" omfatter lavere og højere alkoxygrup-10 per såsom propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.butoxy, pen-tyloxy og hexyloxy.

De ovenfor illustrerede fremgangsmåder forklares mere detaljeret nedenfor:

Fremgangsmådevariant 1: 15 Den ønskede forbindelse med formlen la eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse II eller et salt deraf med en forbindelse III.

Saltet af en forbindelse II er et syreadditionssalt (fx hydrochlorid eller sulfat).

20 Denne reaktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx Ν,Ν-dimethylformamid, propanol, isobutylalkohol, diphenylether, toluen eller xylen, under opvarmning .

Fremgangsmådevariant 2: 25 Forbindelsen Ic eller et salt deraf kan fremstilles ved at reducere en forbindelse Ib eller et salt deraf.

8

DK 165789 B

Denne reduktion udføres på sædvanlig måde, fx som reduktion under anvendelse af et reduktionsmiddel (fx en kombination af jern og ammoniumchlorid) eller katalytisk reduktion.

Denne reduktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har 5 ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, ethanol, propanol, isobutylalkohol, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran eller chloroform, ved reduceret, omgivelses- eller forhøjet temperatur.

Fremgangsmådevariant 3:

Forbindelsen Id eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en 10 forbindelse Ic eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med et acyleringsmiddel.

Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen Ic er fx Schiffske baser af iminotypen eller den tautomere isomer af enaminty-pen, der er dannet ved omsætning af forbindelsen Ic med en carbon-15 ylforbindelse såsom aldehyd eller keton; et silylderivat dannet ved omsætning af forbindelsen Ic med en silylforbindelse såsom bis(tri-me thylsilyl)acetamid eller trimethylsilylacetamid; eller et derivat dannet ved omsætning af forbindelsen Ic med phosphortrichlorid eller phosgen.

20 Det til denne reaktion anvendte acyleringsmiddel omfatter organiske syrer (dvs. r| OH (IV), hvor R| er acyl) og reaktive derivater deraf.

Det egnede reaktive derivat af forbindelsen IV kan være et sædvanligt derivat, fx et syrehalogenid (fx syrechlorid eller syrebromid), et syreazid, et syreanhydrid, et aktiveret amid, en aktiveret ester 25 eller et isocyanat.

Når den frie syre anvendes som acyleringsmiddel, foretages acyle-ringsreaktionen fortrinsvis i nærværelse af et sædvanligt kondensationsmiddel .

9

DK 165789 B

Reaktionen udføres normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform, pyridin eller blandinger deraf.

5 Reaktionen kan også fortrinsvis foretages i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, fx et alkalimetal (fx natrium), et jordalkali-metal (fx calcium), et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydrid (fx natriumhydrid eller calciumhydrid), et alkalimetal- eller jordalkali-metalhydroxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhy-10 droxid), et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydro-gencarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller natriumhydro-gencarbonat), et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxid (fx natri-umethoxid, lithiummethoxid eller magnesiummethoxid), en trialkylamin (fx triethylamin), pyridin eller en bicyclodiazaforbindelse (fx 1,5-15 diazabicyclo[3,4,0]nonen-5 eller 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5).

Reaktionen kan fortrinsvis foretages ved reduceret, omgivelses- eller forhøjet temperatur.

Fremgangsmådevariant 4:

Forbindelsen le eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste 20 en forbindelse la eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af carboxybeskyttelsesgruppen.

Denne fjernelsesreaktion kan omfatte fx hydrolyse eller reduktion.

Hydrolysen foretages fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk eller organisk syre (fx saltsyre, svovlsyre, eddikesyre eller trifluoreddi-25 kesyre) eller en uorganisk eller organisk base (fx natriumhydroxid).

Denne reaktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, methanol, ethanol, propanol eller eddikesyre, ved reduceret, omgivelses- eller forhøjet temperatur.

10

DK 165789 B

o Når udgangsforbindelsen la som substituenten indeholder acylamino, der er substitueret med acyloxy, kan acylgruppen i denne acyloxygrup-pe lejlighedsvis fjernes og erstattes med hydrogen samtidig med fjernelsen af carboxybeskyttelsesgruppen ved denne reaktion. Dette 5 tilfælde er også omfattet af opfindelsens omfang.

Fremgangsmådevariant 5:

Forbindelsen If eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse le eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf med et amideringsmiddel.

O O

10 Amideringsmidlet kan fx være en amin (fx Rg NH2 (V), hvor Rg betegner én eller flere egnede substituenter såsom en heterocyclisk gruppe eller ar-lavere alkyl-heterocyclyl-lavere alkyl) og reaktive derivater eller salt deraf.

Egnede reaktive derivater af forbindelsen le er fx et syrehalogenid, 15 et syreanhydrid eller en aktiveret ester.

Egnede reaktive derivater af forbindelsen V er de samme som angivet for forbindelsen Ic.

Denne reaktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx Ν,Ν-dimethylformamid, d'imeth-20 ylsulfoxid, pyridin eller dichlormethan.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen kan udføres ved reduceret, omgivelses- eller forhøjet temperatur.

Denne reaktion foretages fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel (fx 1,1-carbonyldiimidazol).

DK 165789B

11

Fremgangsmådevariant 6:

Forbindelsen Ig eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse le eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf med et esterificeringsmiddel.

5 Et esterificeringsmiddel kan fx være en alkohol (dvs. OH (VI), hvor Rjj· betegner én eller flere egnede substituenter såsom lavere alkyl, som kan bære heterocyclisk carboxamido) og reaktive derivater eller salte deraf.

Egnede reaktive derivater af forbindelsen le er fx et syrehalogenid, 10 et syreanhydrid eller en aktiveret ester.

Egnede reaktive derivater af forbindelsen VI er fx det tilsvarende halogenid (fx alkylhalogenid), en diazoforbindelse (fx diazoalkan), et sulfonat (alkylsulfonat), et sulfat eller et salt med et alkalimetal eller jordalkalimetal.

15 Denne reaktion foretages normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx Ν,Ν-dimethylformamid, dimeth-ylsulfoxid, pyridin eller dichlormethan.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen kan udføres under reaktionsbetingelser, der varierer mellem afkølings- og opvarm-20 ningstemperaturer.

De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter 1-6 fremstillede forbindelser kan renses og omdannes til ønskede salte på sædvanlig måde.

De omhandlede forbindelser med formlen I og farmaceutisk tolerable 25 salte deraf har kraftig antiallergisk virkning. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af symptomer, der er knyttet til allergiske lidelser, fx allergisk astma, allergisk rhinitis, urticaria, pollenfremkaldte lidelser, allergisk conjunctivitis, atopisk dermatitis, ulcerativ colitis, levnedsmiddelallergi (fx 30 mælkeallergi), fuglehandlersygdom og blærestomatitis.

12

DK 165789 B

Som illustration er den antiallergiske virkning af nogle repræsentative forbindelser med formlen I angivet nedenfor: TEST 1 [inhiberende virkning på PCA (passiv cutan anafylakse)-reaktion] 5 1) Testforbindelse a) Testforbindelse med formlen CE- 9

Wr1 *2 10 Testforbindelse nr. R^ r3 1 -nh2 -cooc2h5 2 -NH2 -cooh

3 -N02 -COOE

4 •NHCOCHCHC-E- -CDOC,Ec I \ 2 5 25 ^3(33

5 -HHCOCHCHC-Ec ,N—N

I \ 2 5 -CONH-<r I

CH,CE, Η—N

J 3 H

6 CE3 -nhcochch3 -cooc2e5 7 -NHCO-Q -COOC2Es 13

DK 165789 B

—- _ _ _ Testforbindelse nr. Rz R

8 CH,

1 —COOH

-NHC0CHCH3 9 -N02 —COONa 10 —NHCOCHCHC-He I \ ^ 5 -COONa ce3ce3 11 -NHCOOC2H5 -COOC2H5

12 -NHS02CH3 —COOH

13 -NHCOCH2C(CH3)3 -COOH

14 OH

I -COOH

-nhcoch-ch3

15 -NHCO-Q -COOH

16 __ _ , __ . —COOH

-nhcocCch3)3 17 -NHCOCHCHC-H-

I \ ^ s -COOH

CH-CH-3 3 -NHCOCHCHC-H-, -COOCH-CH-NHCO-r^ 18 1^ 2 5 2 2 y CH3CH3 14

DK 165789 B

b) Testforbindelse med formlen: B2 Λ 3

Testforbindelse nr. R

-NHCOCHCHC-H- „ 19 IV -COO(CS2)2NHCO-^n) CE^CEj Vs/ -NHCOCHCHC-H-

on I \ 5 -COOH

20 CH3CH3 o π

^ijK^jv-COOH

2 51 i L U

__CH3(!:H3 ^___

Til sammenligning blev testen udført med den fra US 4.127.720 (ek-10 sempel 17A) kendte forbindelse, nemlig 7-ethyl-4-oxo-4H-pyrimido- [2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, svarende til symbolbetydningerne R^· = C2H5, R2 = H og R^ = COOH, idet denne forbindelse har en struktur, som er nærliggende til den generiske struktur af forbindelserne ifølge opfindelsen. Sammenligningsforbindelsen synes endvidere at 15 være en af de mest virkningsfulde forbindelser med hensyn til den inhiberende virkning på PCA-reaktionen. Dens aktivitet er anført i tabel II, søjle 21 i US-patentskriftet for en rotte PCA-test. Ved sammenligning med de øvrige forbindelser i patentskriftet ses, at

DK 165789B

15 ingen syrer eller estere i tabel II udviste en lavere ID5Q dosering, bortset fra forbindelse 17B, der imidlertid i strukturel henseende er fjernere liggende fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse end den valgte sammenligningsforbindelse.

5 Testforbindelse nr. 22:

R1 = C2H5 R2 = H R3 = COOH

2) Testmetode a) Fremstilling af antiserum

En opløsning af 2 mg æggealbumin i 1 ml blandet vaccine af B. per-10 tussis-difteri-tetanus blev blandet med 1 ml Freunds ukomplette adjuvans til dannelse af en emulsion. Emulsionen blev administreret subcutant i en enkelt dosis på 1 ml delt i lige store dele (0,25 ml) til hver af de fire trædepuder på 8 uger gamle hanrotter af SD-stammen (Sprague -Dawley), hver med en vægt på ca. 300 g.

15 8 dage efter immuniseringen blev der udtaget blodprøver fra rotternes femoralarterie, hvilke blodprøver fik lov at stå under isafkøling i 5 timer. Den fraskilte subernatant blev centrifugeret ved 4°C (10.000 rpm x 1 time). De således vundne antisera blev lagret ved -80°C før brug.

20 b) Inhiberende virkning på P.C.A.

8 uger gamle hanrotter af SD-stammen med en vægt på ca. 250-300 g blev anvendt til PCA-reaktion med det homologe reaginiske antiserum som fremstillet ovenfor. 0,1 ml's portioner af en 32 gange fortyndet antiserum blev injiceret intradermalt på forskellige steder på rot-25 ternes barberede ryg, og 48 timer senere blev 1 ml vandig opløsning indeholdende 5 mg æggealbumin og 5 mg Evans blue injiceret intravenøst for at fremkalde PCA-reaktion. Testforbindelsen blev givet intravenøst til dyrene 5 minutter før belastningen med antigen. Kontrolgruppen fik bærestof. Hver gruppe, der fik medikament, bestod

DK 165789B

16 af 4 dyr. 1 time efter belastningen med antigen blev dyrene aflivet, hvorefter huden blev trukket af. Farvede pletter forårsaget af antiserum blev undersøgt for deres størrelse på hudens bagside. Resultaterne blev udtrykt som procentinhibering, hvor værdierne blev beregnet 5 ud fra gennemsnitsværdier for den største og mindste diameter for hver plet sammenlignet med kontrolgruppen.

3) Testresultater

Testresultaterne er angivet i nedenstående tabel (testforbindelsesdosis: 1 mg/kg, dog er dosis af sammenligningsforbindelsen 22 10 mg/kg) 10 _____

Testforbindelse nr. Inhiberende virkning (%) ID50 (mg/kg) 1 100 <1 2 100 <1 15 3 84,9 <1 4 100 <1 5 100 <1 6 100 <1 7 100 <1 20 8 100 <1 9 100 <1 10 100 <1 11 100 <1 12 100 <1 25 13 100 <1 14 100 <1 15 100 <1 16 100 <1 17 100 · <1 30 18 100 <1 19 100 <1 20 100 <1 21 52,6 <1 1 22 (kendt) 43,4 >10 17

DK 165789 B

Af resultaterne ses, at i sammenligning med den kendte forbindelse 22 har forbindelserne ifølge opfindelsen meget stærkere (mere end 10 gange) inhiberende virkning over for PCA-reaktionen.

Pyrimidoisoquinolinderivaterne I ifølge opfindelsen kan anvendes som 5 aktivt antiallergisk middel, enten i fri form eller i form af et farmaceutisk tolerabelt salt, fx et salt med en uorganisk eller organisk syre, et salt med en uorganisk eller organisk base eller et salt med en uorganisk eller organisk base eller et salt med en aminosyre .

10 De omhandlede forbindelser I og farmaceutisk tolerable salte deraf kan normalt administreres til pattedyr, herunder mennesker, i form af et sædvanligt farmaceutisk præparat, fx kapsler, mikrokapsler, tabletter, granuler, pulvere, trochisci, sirupper, aerosoler, inhalationspræparater, opløsninger, injektioner, suspensioner, emulsioner, 15 suppositorier eller salver.

Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan indeholde forskellige organiske eller uorganiske bærestoffer, der normalt anvendes til farmaceutiske formål, fx excipienser (fx saccharose, stivelse, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talkum, calciumphosphat 20 eller calciumcarbonat), bindemidler (fx cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatine, gummi arabi-cum, polyethylenglycol, saccharose eller stivelse), desintegranter (fx stivelse, carboxymethylcellulose, calciumsalte af carboxymethyl-cellulose, hydroxypropylstivelse, natriumglycolstivelse, natrium-25 hydrogencarbonat, calciumphosphat eller calciumcitrat), smøremidler (fx magnesiumstearat, talkum eller natriumlaurylsulfat), aromastoffer (fx citronsyre, mentol, glycin eller orangepulvere) konserveringsmidler (fx natriumbenzoat, natriumbisulfit, methylparaben eller propylparaben), stabilisatorer (fx-citronsyre, natriumcitrat eller 30 eddikesyre), suspenderingsmidler (fx methylcellulose, polyvinylpyrro-lidon eller aluminiumstearat), dispergeringsmidler, vandige fortyndingsmidler (fx vand) eller basevoksarter (fx kakaosmør, polyethylenglycol eller vaseline).

18

DK 165789 B

En dosis af den aktive bestanddel ifølge opfindelsen skal varieres alt afhængig af forskellige faktorer såsom patientens vægt og/eller alder og/eller den allergiske sygdoms stadium samt af administrationsvejen. Generelt kan en effektiv dosis ligge i området mellem ca.

5 20 og 2000 mg/dag til oral administration, mellem ca. 2,5 og 250 mg/dag til intramuskulær eller intravenøs injektion, mellem ca. 10 og 1000 mg/dag til subcutan injektion og mellem ca.,120 og 2000 mg/dag ved rektal administration. Den totale daglige mængde som ovenfor nævnt kan gives som deldoser til patienten med intervaller på 6-12 10 timer/dag. En foretrukken enkeltdosis af den aktive bestanddel ifølge opfindelsen kan fx ligge på ca. 10-500 mg/tablet eller kapsel, ca.

1,25-250 mg/hætteglas eller ampul eller ca. 60-500 mg/suppositorium, osv., og en yderligere farmaceutisk form til ekstern anvendelse kan fx være en ca. 1-10%'s salve, opløsning eller emulsion.

15 Udgangsforbindelser til anvendelse ved fremstillingen af pyrimidoiso-quinolinderivaterne I ifølge opfindelsen kan specifikt fremstilles som nedenfor beskrevet: FREMSTILLING 1 1) Til en omrørt opløsning af 10 g kaliumnitrat i 50 ml koncentreret 20 svovlsyre blev langsomt sat en opløsning af 12 g 3,4-dihydro-4-meth-ylisoquinolin i 50 ml koncentreret svovlsyre ved en temperatur på mellem -20°C og -10°C i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og opvarmet til 60°C i 1 1/2 time. 1 2 3 4 5 6

Reaktionsblandingen blev hældt ud i is og indstillet på alkalisk pH- 2 værdi med 28%'s ammoniumhydroxid under afkøling. Det resulterende 3 brune faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret i vaku 4 um, hvorved man fik 14,63 g 3,4-dihydro-4-methyl-7-nitroisoquinolin.

5 IR-Spektrum (Nujol): v = 1628, 1504, 1342, 772 og 744 cm'1.

6 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,33 "(3H, d, J=8,0Hz), 3,02 (IH, m) , 3,80 (2H, m), 7,46 (IH, d, J=8,8Hz), 8,17 (IH, d, J=2,8Hz), 8,29 (IH, dd, J=8,8 og 2,8Hz), 8,46 (IH, s).

19

DK 165789 B

Massespektrum: 190 (M+), 143, 115.

2) En blanding af 14,63 g 3,4-dihydro-4-methyl-7-nitroisoquinolin og 4 g palladiumsort i 170 ml decahydronaphthalen blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer under omrøring. Reaktionsblandingen fik lov at 5 henstå natten over ved omgivelsestemperatur og blev derefter filtreret, og remanensen på filteret blev vasket med chloroform. Filtratet blev ekstraheret tre gange med hver gang 70 ml 2N saltsyre.

Til de samlede vandige faser blev der langsomt sat vandigt natriumhydroxid under afkøling med tøris-acetone. Det lysebrune faste stof 10 blev isoleret, vasket med vand og tørret. Råproduktet blev chromato-graferet på en søjle med silicagel under anvendelse af chloroform som eluent, hvorved man fik 6,06 g 4-methyl-7-nitroisoquinolin.

IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1620, 1460, 1340 og 795 cm'1-.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,70 (3H, s), 8,13 (IH, d, J=9,6Hz), 15 8,49 (IH, dd, J=9,6 og 2,4Hz), 8,59 (IH, s), 8,91 (IH, d, J=2,4Hz), 9,32 (IH, s).

Massespektrum: 188 (M+), 142, 115.

3) En opløsning af 400 mg 4-methyl-7-nitroisoquinolin og 0,65 ml 30%'s hydrogenperoxid i 2 ml eddikesyre blev kogt under tilbagesval- 20 ing i 3 1/2 time·. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen i 50 ml ether omrørt til dannelse af et gult pulver. Pulveret blev isoleret, vasket med ether og tørret, hvorved man fik 360 mg 4-me-thyl- 7-nitroisoquinolin-N-oxid.

IR-Spektrum (Nujol): υ = 3060, 1602, 1524, 1461, 1344 og 1179 max ° 25 cm‘l.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 2,60 (3H, s), 8,0-8,5 (3H, m), 8,88 (IH, s), 9,10 (IH, s).

Massespektrum: 204 (M+).

DK 165789B

20 4) Til en suspension af 0,85 g 4-methyl-7-nitroisoquinolin-N-oxid i 20 ml pyridin blev sat 0,32 g tosylchlorid tre gange under isafkøling. Efter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur blev reaktionsblandingen koncentreret i vakuum. Til den resulterende remanens 5 blev sat 18 ml ethanolamin ved omgivelsestemperatur, og blandingen blev omrørt i 45 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand, hvorved 0,51 g råt l-amino-4-methyl-7-nitroisoquinolin blev udfældet.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3460, 3310, 3360, 3100, 1612 og 1329

IDSX

cm'·*·.

10 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 8 (ppm) = 2,34 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,90 (IH, s), 7,96 (IH, d, J=10,0Hz), 8,39 (IH, dd, J-10,0 og 2,0Hz), 9,27 (IH, d, J=2,0Hz).

Massespektrum: 203 (MT1").

FREMSTILLING 2 15 Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet under fremstilling 1-4).

l-Amino-7-nitroisoquinolin.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3460, 3320, 3090, 1500, 1325 og 839 cm'1.

niciX

NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): 8 (ppm) = 7,01 (IH, d, J=6,0Hz), 20 7,37 (2H, bred s), 7,85 (IH, d, J=9,0Hz), 8,01 (IH, d, J=6,0Hz), 8,31 (IH, dd, J=9,0 og 2,2Hz), 9,27 (IH, d, J=2,2Hz).

Massespektrum: 189 (M+), 143, 116.

FREMSTILLING 3

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde 25 som beskrevet under fremstilling 1-4).

DK 165789B

21 1-Amino-5-nitroisoquinolin.

IR-Spektrum (Nujol): u «* 3480, 3300, 3105, 1640, 1510, 1332 oz 790 max ° cm' ^.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 7,27 (2H, s), 7,34 5 (IH, d, J=6Hz), 7,65 (IH, d, J=8,lHz), 8,05 (IH, d, J=6,0Hz), 8,44 (IH, d, J=8,1Hz), 8,67 (IH, d, J=8,lHz).

Massespektrum: 189 (M+).

FREMSTILLING 4

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde 10 som beskrevet under fremstilling 1-4).

1-Amino-5-brom-8-nitroisoquinolin.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3475, 3310, 1643, 1597, 1095, 865, 840 og max 740 cm'^·.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 5 (ppm) = 6,35 (2H, s), 7,33 15 (IH, d, J=6,0Hz), 7,87 (IH, d, J=8,0Hz), 8,19 (IH, d, J=8,0Hz), 8,21 (IH, d, J=6,0Hz).

Massespektrum: 269 (M++2), 268, 267 (M+), 250, 221, 142.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 20 En blanding af 3,87 g l-amino-4-methyl-7-nitroisoquinolin og 4,53 g diethyl ethoxymethylenmalonat i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev opvarmet til 120°0 under omrøring i 4 timer. Yderligere 1 g diethyl 22

DK 165789 B

ethoxymethylenmalonat blev sat til blandingen, hvorefter den blev kogt under tilbagesvaling i 18 timer og afkølet til dannelse af bundfald. De vundne krystaller blev frafiltreret og vasket med koldt ethanol, hvorved man fik 4,21 g ethyl 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-5 pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1730, 1480, 1336 og 1134 cm'·*·.

Massespektrum: 327 (M+), -282, 255, 227.

EKSEMPEL 2

En suspension af 260 mg ethyl 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-pyrimido-10 [2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat i en blanding af 6 ml eddikesyre og 3 ml 36%'s saltsyre blev kogt under tilbagesvaling i 50 minutter. Blandingen blev afkølet til 0°C til dannelse af et gult fast stof. Det gule faste stof blev isoleret og tørret, hvorved man fik 180 mg 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, 15 smeltepunkt 301-303°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1748, 1498 og 1343 cm'·*·.

Massespektrum: 299 (M+), 255, 227.

EKSEMPEL 3

Til en omrørt blanding af 140 mg ethyl 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-20 pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat og 90 mg jernpulver i en blanding af 0,5 ml vand og 13 ml ethanol blev sat en opløsning af 90 mg ammoniumchlorid i 0,5 ml vand under kogning under tilbagesvaling.

Efter kogning under tilbagesvaling i 1 timer og 50 minutter blev 28 mg ammoniumchlorid i 0,5 ml vand og 50 mg jern tilsat, hvorefter 25 blandingen blev omrørt i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev filtreret, og remanensen på filteret vasket med varmt ethanol. Filtratet blev koncentreret i vakuum og derefter behandlet med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning til dannelse af et råprodukt. Chro-

DK 165789B

23 matografi på silicagel med chloroform-methanol gav 100 mg rent ethyl-10-amino- 7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-aj isoquinolin - 3-carboxylat, smeltepunkt 245-248°C (ΟΗΟΙβ-ΜβΟΗ).

IR-Spektrum (Nujol): u = 3440, 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290 ΙΩ3Χ 5 og 1136 cm"*·.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 1,34 (3H, t, J=6,4Hz), 2,49 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=6,4Hz), 6,05 (2H, s), 7,28 (IH, dd, J=8,2 og 2,2Hz), 7,72 (IH, d, J=8,2Hz), 8,04 (IH, d, J=2,2Hz), 8,33 (IH, s), 8,78 (IH, s).

10 Massespektrum: 297 (M+), 252, 225, 197, 157.

EKSEMPEL 4

En suspension af 400 mg ethyl-10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat i en blanding af 6 ml eddikesyre og 3 ml 36%'s saltsyre blev kogt under tilbagesvaling i 55 minutter. Blan-15 dingen blev afkølet og fortyndet med vand. Det udfældede faste stof blev isoleret og opløst i 6 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning.

Den resulterende opløsning blev filtreret til fjernelse af uopløseligt stof. Det vundne filtrat blev afkølet og indstillet til pH-værdi 6 med IN saltsyre og neutraliseret med eddikesyre, hvorved man 20 fik 270 mg 10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3455, 3340, 3200, 1726, 1613 og 1456 max cm'·*·.

NMR-Spektrum (D20-Na0H): 5 (ppm) = 1,62 (3H, s), 6,3-6,6 (3H, m), 25 7,10 (IH, s), 8,07 (IH, s).

Massespektrum: 269 (M+), 225, 197, 157.

EKSEMPEL 5

DK 165789B

24

Til en opløsning af 1,5 g ethyl-10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat i 110 ml pyridin blev sat 1,4 g 2,3-dimethylpentanoylchlorid under isafkøling. Efter omrøring i 2 timer 5 ved omgivelsestemperatur blev reaktionsblandingen koncentreret i vakuum. Remanensen i 100 ml chloroform blev vasket med vand, kold IN saltsyre og vand i den angivne rækkefølge og tørret over magnesium-sulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen chromato-graferet over en søjle med silicagel under anvendelse af chloroform 10 som eluent, hvorved man fik 1,94 g ethyl-10-(2,3-dimethylpentanoyl-amino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 216-218°C (CHCl3-EtOH).

IR-Spektrum (Nujol): i/ =3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490 og 1122 max -1 cm .

15 NMR-Spektrum (CDClg): δ (ppm) = 0,7-2,5 (16H, m), 2,57 (3H, s), 4,43 (2H, q, J=7,2Hz), 7,79 (IH, d, J=8,2Hz), 8,00 (IH, s), 8,50 (IH, dd, J=8,2 og 2,2Hz), 8,66 (IH, s), 8,90 (IH, d, J=2,2Hz), 8,97 (IH, s).

EKSEMPEL 6

En blanding af 500 mg ethyl-10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-20 4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat og 3,6 ml IN natriumhydroxid i 20 ml methanol blev omrørt ved stuetemperatur i 40 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 30 ml vand og frafiltreret. Filtratet blev syrnet med IN saltsyre og det resulterende bundfald isoleret og tørret, hvorved man fik 320 mg 10-(2,3-dimeth-25 ylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrirnido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre.

IR-Spektrum (Nujol): 1/ = 3320, 1743, 1690, 1515, 1500 og 1433 .1 cm NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 0,7-2,4 (13H, m), 2,62 30 (3H, s), 8,02 (IH, d, J=8,4Hz), 8,26 (IH, dd, J=8,4 og 2,4Hz), 8,59

DK 165789B

25 (IH, s), 8,97 (IH, s), 9,38 (IH, d, J=2,4Hz), 10,37 (IH, s), 12,3-13,0 (IH, m).

Massespektrum: 381 (M+), 337, 309, 269, 251, 197, 85.

EKSEMPEL 7 5 Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5:

Ethyl-10-pivaloylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3410, 3370, 1740, 1288,-1322 og 800 cm'1.

10 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 1,42 (9H, s), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz), 2,56 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=7,0Hz), 7,79 (IH, d, J=9,0Hz), 8,00 (IH, bred s), 8,48 (IH, dd, J-9,0 og 2,2Hz), 8,65 (IH, s), 8,85 (IH, d, J=2,2Hz), 8,94 (IH, s).

EKSEMPEL 8 15 En blanding af 400 mg ethyl-10-pivaloylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyri-mido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat og 3,1 ml IN natriumhydroxid i 19 ml vandigt methanol blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dage.

Til reaktionsblandingen blev sat vandigt methanol, og der blev derefter opvarmet på vandbad, indtil næsten alt bundfaldet var opløst.

20 Opløsningen blev filtreret og filtratet syrnet med IN saltsyre. Det resulterende bundfald blev isoleret, vasket successivt med vand og methanol og tørret. Omkrystallisation af en blanding af N,N-dimethyl-formamid og vand gav 0,31 g ren 10-pivaloylamino-7-methyl-4-oxo4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre.

25 IR-Spektrum (Nujol): 1/ = 3350, 1730, 1687, 1493, 1430, 1292, 853 max og 805 cm'1.

DK 165789B

26

Massespektrum: 353 (M+), 309, 281, 251, 224, 197, 157 og 57.

EKSEMPEL 9

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5: 5 Ethyl-10-cyclohexyl-carbonylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3340, 1707, 1690, 1679, 1480 og 797 cm'1.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 1,1-2,8 (11H, m), 1,35 (3H, t, J=7,4Hz), 2,53 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,4Hz), 7,87 (IH, d, 10 J=8,8Hz), 8,18 (IH, dd, J=8,8 og 2,0Hz), 8,51 (IH, s), 8,80 (IH, s), 9,21 (IH, d, J=2,0Hz), 10,30 (IH, s).

EKSEMPEL*10

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5: 15 Ethyl-10-isobutyrylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquin olin- 3 -carboxylat .

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 5 (ppm) = 1,17 (6H, d, J=6,6Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2Hz), 2,3-2,9 (IH, m), 2,52 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,2Hz), 7,87 (IH, d, J=8,2Hz), 8,21 (IH, dd, J=8,2 og 2,2Hz), 8,49 20 (IH, s), 8,79 (IH, s), 9,18 (IH, d, J=2,2Hz), 10,31 (IH, s).

EKSEMPEL 11

Til en omrørt suspension af 257 mg 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylsyre i 3,5 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev sat 142 mg 1,1'-carbonyldiimidazol ved

DK 165789B

27 omgivelsestemperatur under inertgasatmosfære, hvorefter der blev opvarmet til 100eC. Til blandingen blev sat 75 mg 5-amino-lH-tetra-zol, hvorefter der blev opvarmet i 1 time til samme temperatur og afkølet.

5 Det vundne bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket successivt med N,N'-dimethylformamid og methanol og tørret, hvorved man fik 0,16 g N-(lH-tetrazol-5-yl)-10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxamid, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3500, 3290, 3100, 1682, 1597, 1470 og 800 mex 10 cm'^.

Massespektrum: 448 (M+), 420, 364, 337, 266, 251, 197, 157, 113, 85, 43.

EKSEMPEL 12

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde 15 som beskrevet i eksempel 8: 10-Isobutyrylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/ χ = 3310, 1743, 1550, 1466 og 1440 cm"·'-.

Massespektrum: 339 (M+), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 20 43, 27.

EKSEMPEL 13

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 8: 10-Cyclohexyl-carbonylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]iso-25 quinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C.

DK 165789B

28 IR-Spektrum (Nujol): v = 3310, 1743, 1693, 1496, 1436 og 1073 max cm" .

Massespektrum: 379 (M+), 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55.

EKSEMPEL 14 5 En opløsning af 300 mg 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]-isoquinolin-3-carboxylsyre i 40 ml N,N-dimethylformamid blev sat til 60 ml vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Efter omrøring i 1 time blev blandingen hensat i køleskab, og det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering. Til det faste stof blev sat vandigt 10 methanol, der blev omrørt ved stuetemperatur og isoleret ved sugefiltrering, hvorved man fik 0,29 g natrium 7-methyl-10-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): v - 3370 (bred), 1707, 1497·, 1342 og 811 -1 cm .

15 EKSEMPEL 15

En blanding af 520 mg ethyl-10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat og 3,6 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning i 25 ml vandigt methanol blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage. Til reaktionsblandingen blev der sat methan-20 ol, indtil nssten alt bundfaldet var opløst. Opløsningen blev koncentreret til halvt rumfang under reduceret tryk og derefter filtreret. Filtratet blev fortyndet med vand og hensat i køleskab. Det resulterende bundfald blev isoleret, vasket med vand og tørret, hvorved man fik 210 mg natrium 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-25 methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/mav = 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380 og 817 cm'·*·.

DK 165789B

EKSEMPEL 16 29

Til en opløsning af 800 mg ethyl-10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimi-do'[2,1-a] isoquinolin-3-carboxylat i 60 ml pyridin blev sat 0,28 ml mesylchlorid ved isbadtemperatur. Reaktionsblandingen blev omrørt 5 natten over ved stuetemperatur og derefter koncentreret i vakuum.

Remanensen blev isoleret, vasket successivt med 0,1N saltsyre og vand og omkrystalliseret af N,N-dimethylformamid, hvorved man fik 0,76 g ethyl-10-mesylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat.

10 IR-Spektrum (Nujol): v - 3240, 1710, 1660, 1483, 1142, 962 og 802 ΪΏέϋΧ cm" ^.

Massespektrum: 375 (M+), 360, 330, 296, 268, 251, 224, 196, 157, 128, 115, 79, 53, 29.

EKSEMPEL 17 15 Den nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16:

Ethyl-10-ethoxycarbonylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3 -carboxylat, smeltepunkt 289-292°C.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3320, 1723, 1476, 1292, 1222, 1143, 1060

IuciX

20 og 803 cm'l.

Massespektrum: 369 (M+), 323, 297, 278, 251, 223, 183, 155, 140, 114, 78, 53, 29.

Den nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 8: EKSEMPEL 18

DK 165789B

30 10-Mesylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a] isoquinolin-3-carbox-5 ylsyre, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): u = 3260, 3180, 1728, 1512, 1162, 1142 og 802

m3rX

cm'·*·.

Massespektrum: 347 (M+), 303, 275, 235, 224, 196, 169, 128, 115, 82, 53, 15.

10 EKSEMPEL 19

Den nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16:

Ethyl-10-ethoxalylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 273-275°C.

15 IR-Spektrum (Nujol): v = 3320, 1740, 1707, 1480, 1118 og 800 cm'1.

max

Massespektrum: 397 (M+), 352, 325, 296, 278, 251, 223, 183, 157, 140, 115, 77, 53, 29.

EKSEMPEL 20

Til en opløsning af 600 mg ethyl-10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimi-20 do[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat i 60 ml pyridin blev sat 0,22 ml phenylisocyanat ved isbadtemperatur. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Bundfaldet blev isoleret, vasket med methanol og tørret. Omkrystallisation af dimethylsulfoxid gav 0,58 g ethyl-10-(3-phenylureido)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquino-25 lin-3-carboxylat, smeltepunkt >300°C,

DK 165789B

31 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3350, 1727, 1704, 1482, 1216, 1138 og 798 max ° cm'1.

Massespektrum: 416 (M+), 323, 297, 252, 197, 157, 119, 64, 39.

EKSEMPEL 21 5 Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1:

Ethyl-10-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3060, 1733, 1488, 1350, 1140 og 803 cm'1.

NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 143 (3H, t, J=7,5Hz), 4,47 (2H, q, 10 J=7,5Hz), 7,54 (IH, d, J=7,95Hz), 8,02 (IH, d, J=9,0Hz), 8,72 (IH, dd, J=9,0 og 3,0Hz), 9,13 (IH, d, J=7,95Hz), 9,14 (IH, s), 10,0 (IH, d, J=3,0Hz).

Massespektrum: 313 (M+), 268, 241, 173, 127, 29.

EKSEMPEL 22 15 Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 3:

Ethyl-10-amino-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): v - 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, måx 830, 803 og 780 cm'1.

20 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 1,32 (3H, t, J=6,8Hz), 4,30 (2H, q, J=6,8Hz), 6,09 (2H, bred s), 7,30 (IH, dd, J=8,4 og 2,0Hz), 7,55 (IH, d, J=7,2Hz), 7,75 (IH, d, J=8,4Hz), 8,03 (IH, d, J-2,0Hz), 8,53 (IH, d, J=7,2Hz), 8,86 (IH, s).

EKSEMPEL 23

DK 165789B

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be skrevet i eksempel 5: 32

Ethyl -10-(2,3 - dime thy lpentanoy lamino )-4- oxo -4H - pyr imido [ 2,1 - a ] is oqui -5 nolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118 og 834 -1 cm x.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 0,6-2,7 (16H, m), 4,44 (2H, q, J=7,4Hz), 7,33 (IH, d, J=7,8Hz), 7,72 (IH, d, J=9,0Hz), 8,33 (IH, s), 10 8,47 (IH, dd, J=9,0 og 2,0Hz), 8,81 (IH, d, J=7,8Hz), 8,95 (IH, d, J=2,0Hz), 9,00 (IH, s).

EKSEMPEL 24

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 8: 15 10- (2,3-Dimethylpentanoylamino) -4-oxo-4H-pyrimido [2,1-a] isoquinolin- 3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/^ = 3320, 1740, 1492, 1122 og 840 cm'1. Massespektrum: 367 (M4-), 255, 211, 183, 85, 43.

EKSEMPEL 25 20 Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be skrevet i eksempel 1:

DK 165789 B

33

Ethyl-8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smel-tepunkt 202°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1710, 1690, 1490, 1140 og 790 cm'^.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,44 (3H, t, J=6,6Hz), 4,47 (2H, q, 5 J=6,6Hz), 7,87 (IH, t, J=8,0Hz), 8,22 (IH, d, J=8,2Hz), 8,62 (IH, d, J=8,0Hz), 9,06 (IH, d, J=8,2Hz), 9,07 (IH, s), 9,50 (IH, d, J=8,0Hz).

EKSEMPEL 26

En suspension af 400 mg ethyl 8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]iso-quinolin-3-carboxylat i en blanding af 20 ml eddikesyre og 4 ml 36%'s 10 saltsyre blev opvarmet til 80°C i 5 timer. Blandingen blev afkølet og fortyndet med vand. Det vundne udfældede faste stof blev isoleret og tørret, hvorved man fik 320 mg 8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]iso-quinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C (omkrystallisation af N,N'-dimethylformamid).

15 IR-Spektrum (Nujol): 1/ * 1720, 1640, 1250, 880 og 770 cm'^.

Massespektrum: 285 (M+), 241, 127, 53, 18.

EKSEMPEL 27

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 3: 20 Ethyl-8-amino-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 225°C.

IR-Spektrum (Nujol): 1/ χ 3450, 3360, 1735, 1490 og 1130 cm' NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,44 (IH, t, J=7,3Hz), 4,47 (IH, q, J=7,3Hz), 7,20 (IH, d, J=7,8Hz), 7,48 (IH, d, J=7,8Hz), 7,61 (IH, t, 25 J=7,8Hz), 8,58 (IH, d, >7,8Hz), 8,96 (IH, d, j-7,8Hz), 9,11 (IH, s).

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be skrevet i eksempel 4: EKSEMPEL 28

DK 165789 B

34 8-Amino-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, smelte-5 punkt >3000 C.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3450, 3350, 1735, 1630, 1140 og 787 cm'*·.

ΙΏβΧ

Massespektrum: 255 (M+), 183, 143, 18.

EKSEMPEL 29

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be-10 skrevet i eksempel 5:

Ethyl-8- (2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoqui-nolin-3-carboxylat, smeltepunkt 209-210°C.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3250, 3100, 1738, 1650, 1290, 1118 og 798 max cm'*·.

15 NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 0,7-2,9 (16H, m), 4,47 (2H, q, J“7,4Hz), 7,36 (IH, d, J=7,8Hz), 7,59 (IH, t, J=8,0Hz), 8,01 (IH, d, J=8,0Hz), 8,26 (IH, bred s), 8,70 (IH, d, J=8,0Hz), 8,76 (IH, d, J=7,8Hz), 8,99 (IH, s).

Massespektrum: 395 (M+), 350, 283, 237, 142, 85, 43.

20 EKSEMPEL 30

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be skrevet i eksempel 6:

DK 165789 B

35 8-(2,3-Dimethylpentanoylamino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 290-291°C.

IR-Spektrum (Nujol): v - 3280, 1720, 1654, 1250 og 800 cm'^·.

msx NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 0,8-3,0 (14H, m), 7,83 5 (IH, d, J=8,4Hz), 7,86 (IH, t, J=8,4Hz), 8,15 (IH, d, J=8,4Hz), 8,92 (IH, d, J=8,4Hz), 9,01 (IH, d, J=8,4Hz), 9,06 (IH, s), 10,16 (IH, s).

Massespektrum: 367 (M+), 237, 85, 43.

EKSEMPEL 31

Ethyl-10-(2-acetoxypropionylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]-isoquinolin-3-carboxylat.

IR-Spektrum (Nujol): y = 3315, 1738, 1700, 1680, 1480, 1292, 1238, nicix 1130 og 803 cm'l.

15 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,45 (3H, t, J=6,8Hz), 1,64 (3H, d, J=6,8Hz), 2,28 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,46 (2H, q, J=6,8Hz), 5,46 (IH, q, J=6,8Hz), 7,86 (IH, d, J=9,2Hz), 8,53 (IH, dd, J=9,2 og 2,2Hz), 8,54 (IH, s), 8,72 (IH, s), 8,94 (IH, d,), 8,99 (IH, s).

EKSEMPEL 32 20 Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 6: 10-(2-Hydroxypropionylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]iso-quinolin-3-carboxylsyre ud fra ethyl-10-(2-acetoxypropionylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 25 >300eC.

DK 165789 B

36 IR-Spektrum (Nujol): ι/^ = 3300, 1710, 1692, 1493, 1340 og 806 cm'^·.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 1,39 (3H, d, J=7,4Hz), 3,50 (IH, m), 4,27 (IH, m), 7,8-8,7 (4H, m), 8,97 (IH, s), 9,56 (IH, bred s), 10,25 (IH, bred s).

5 Massespektrum: 341 (M+).

EKSEMPEL 33

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5:

Ethyl-10-(3,3-dimethylbutyrylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-10 [2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 259-260,5°C.

IR-Spektrum (Nujol): u = 3340, 1705, 1692, 1676,-1481, 1142 og 797 nid>x cm'.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =1,08 (9H, s), 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 2,31 (2H, s), 3,30 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=6,8Hz), 15 7,97 (IH, d, J=8,2Hz), 8,26 (IH, dd, J=8,2 og 2,0Hz), 8,60 (IH, s), 8,89 (IH, s), 9,31 (IH, d, J=2,0Hz), 10,36 (IH, s).

EKSEMPEL 34

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 6: 20 10-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]iso- quinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): v _ = 3300, 1730, 1686, 1500, 1425, 1143, 860 og 807 cm'-'-.

DK 165789B

37

Massespektrum: 367 (M+), 323, 295, 269, 251, 197, 57.

EKSEMPEL 35

En· blanding af 250 mg 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre og 4 ml thionylchlorid 5 blev omrørt ved 10°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derefter inddampet til tørhed i vakuum til dannelse af et syrechlorid. En blanding af syrechloridet, 0,1 ml pyridin og 60 ml tør dichlormethan blev afkølet til 5°C. En opløsning af 108 mg N-(2-hydroxyethyl)nicotinamid i tørt dichlormethan blev sat 10 til blandingen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i 1 time og blev hensat natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet med chloroform-methanol og vasket med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på silicagel med chloroform-methanol.

15 Eluatet blev inddampet i vakuum til dannelse af en remanens, som blev omkrystalliseret af chloroform-ether, hvorved man fik 0,26 g 2-(nico-tinamido)ethyl-7-methyl-10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 204-210°C.

IR-Spektrum (Nujol): v - 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060 20 og 800 cm' NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 0,5-2,0 (13H, m), 3,27 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,42 (2H, m), 7,3-9,4 (10H, m), 10,32 (IH, s).

EKSEMPEL 36

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be-25 skrevet i eksempel 35: 2-(Nicotinamido)ethyl-lO-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxo-4H-pyri-mido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 200-207°C.

DK 165789B

38 IR-Spektrum (Nujol): v = 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, 1142, 1115,

IQaX

850 og 810 cin"^.

NMR-Spektrum (CDC13): 5 (PPm) = 1,6-2,7 (13H, m), 3,90 (2H, m), 4,45 (2H, m), 7,0-9,3 (12H, m).

5 EKSEMPEL 37

Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 35: 2-(Nicotinamido) ethyl-10-pivaloylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 205-210eC.

10 IR-Spektrum (Nujol): υ = 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123 og 800 måx cm-^-.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,50 (2H, m), 7,1-9,4 (UH, m).

EKSEMPEL 38 15 Til en blanding af 2 g N-nicotinoyl-/0-alanin og 1,6 ml triethylamin i 200 ml N,N'-dimethylformamid blev sat 1,1 ml chlormyresyre-ethylester ved isbadtemperatur.

Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev 3 g ethyl-10-amino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-aJisoquinolin-3-carboxylat tilsat, 20 hvorefter blandingen blev opvarmet til 60°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter koncentreret i vakuum. Remanensen blev isoleret, vasket successivt med vand og methanol og omkrystalliseret af N,N-dime thylf ormamid, hvorved man fik 3,50 g ethyl-10-[3-(nicotinoylamino)propionylamino]-7-methyl-25 4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylat, smeltepunkt 274-278°C.

DK 165789B

39 IR-Spektrum (Nujol): 1/ = 3340, 3290, 1700, 1672, 1295, 1144, 860 og 800 cm"

Massespektrum: 473 (M+).

EKSEMPEL 39 5 Nedenstående forbindelse blev fremstillet på lignende måde som be skrevet i eksempel 6: 10-[3-(Nicotinoylamino)propionylamino]-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt >300eC.

IR-Spektrum (Nujol): »/ - 3320, 3160, 3050, 1718, 1680, 1490, 1142 10 og 800 cm' EKSEMPEL 40

Fremstilling af granuler eller små granuler 10-(2,3-Dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo- 4H-pyrimido[2,l*ajisoquinolin-3-carboxylsyre 500 g 15 Saccharose 9.250 g

Hydroxypropylcellulose 200 g

Stivelse 50 g

De ovenfor anførte ingredienser blandes og granuleres eller dannes til korn på sædvanlig måde til granuler af forskellig størrelse.

Claims

5 Stivelse 1.987 g Magnesiumstearat 13 g De ovenfor angivne bestanddele blandes og fyldes i hårdgelatinekaps-ler på sædvanlig måde til dannelse af 10.000 kapsler, som hver indeholder 10 mg aktiv bestanddel.
10 PATENTKRAV 1. 4-0xo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolinderivater med den almene formel I 15 hvor rA betegner hydrogen eller lavere alkyl, betegner amino, nitro, lavere alkanoylamino, 20 hydroxy-lavere alkanoylamino, lavere alkanoyloxy-lavere alkanoylamino, ^6-20 alkanoylamino, lavere cycloalkylcarbonylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller 25 lavere alkylsulfonylamino, og O R betegner carboxy, lavere alkoxycarbonyl, pyridincarbonylamino-lavere alkoxycarbonyl eller DK 165789B N-tetrazolylcarbamoyl, eller farmaceutisk tolerable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, .kendetegnet ved, at 5 rA betegner hydrogen eller methyl, betegner amino, nitro, pivaloylamino, 10 isobutyrylamino, 2-hydroxypropionylamino, 2-acetoxypropionylamino, 3,3-dimethylbutyrylamino, 2,3 -dimethylpentanoylamino, 15 cyclohexylcarbonylamino, ethoxycarbonylamino eller mesylamino, og R^ betegner carboxy, ethoxycarbonyl, 20 2-nicotinamidoethoxycarbonyl, N-(lH-tetrazol-5-yl)carbamoyl eller N-[2 - (4-diphenylmethylpiperazin-1-yl)ethyl]carbamoyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 7-lavere alkyl (eller hydro-25 gen) -10-alkanoylamino-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre eller denne forbindelses ester eller farmaceutisk tolerabelt salt.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 10-(2,3-dimethylpentanoylami-30 no)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 10-(2,3-dimethylpentanoylami- DK 165789 B no)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 10-pivaloylamino-7-methyl-4-5 oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoquinolin-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er ethyl-10-isobutyrylamino-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxylat eller et 10 farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 2-(nicotinamido)ethyl-7-methyl-10-(2,3-dimethylpentanoylamino) -4-oxo-4H-pyrimido [2,1-a] isoquinolin-3-carboxylat eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-4H-pyrimido[2,l-a]isoqui- nolinderivater med den almene formel I 20 hvor "rA, R.2 og har de i krav 1 anførte betydninger, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) man omsætter en forbindelse med den almene formel II DK 165789B hvor rA og har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel III n3
5 R4CH = C ^ III hvor r| betegner lavere alkoxycarbonyl, pyridincarbonylamino-lavere alkoxycarbonyl eller N-tetrazolylcarbamoyl,
10 Rj betegner beskyttet carboxy, og R4 betegner alkoxy, hvorefter man opnår en forbindelse med den almene formel la 15 hvor R^·, og r| har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller b) man reducerer en forbindelse med den almene formel Ib 20 ^ · hvor Ri og R^ har den ovenfor anførte betydning, 25 eller et salt deraf hvorefter man opnår en forbindelse med den almene formel Ic DK 165789B hvor 5 rA og rA har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller c) man omsætter en forbindelse med den almene formel Ic 10 hvor R^· og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med et acyleringsmiddel, hvorpå man opnår en for-15 bindelse med den almene formel Id hvor 20 r1 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og O Rg betegner lavere alkanoylamino, hydroxy-lavere alkanoylamino, lavere alkanoyloxy-lavere alkanoylamino, ^6-20 alkanoylamino, 25 lavere cycloalkylcarbonylamino, DK 165789B lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylsulfonylami.no, eller et salt deraf, eller d) at man underkaster en forbindelse med den almene formel la' 4** hvor R^· og har den ovenfor anførte betydning, og O /
10 R^ betegner beskyttet carboxy, eller et salt deraf en reaktion, hvorved man fjerner carboxybeskyt-telsesgruppen og dermed danner en forbindelse med den almene formel le i —cooe 15 le hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller 20 e) at man omsætter en forbindelse med den almene formel le
21 I hvor DK 165789B R^· og har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med et amideringsmiddel hvorved,man opnår en forbindelse med den almene formel If B.2— hvor R^· og har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner N-tetrazolylcarbamoyl, 10 eller et salt deraf, eller f) at man omsætter en forbindelse med den almene formel le 15 hvor r! og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen, eller et salt deraf med et esterificeringsmiddel, hvorved man opnår en forbindelse med den almene formel Ig 20 4^ " hvor R·*- og R^ har den ovenfor anførte betydning, og DK 165789 B O betegner lavere alkoxycarbonyl eller pyridincarbonyl-amino -lavere alkoxycarbonyl, eller et salt deraf.
10. Farmaceutisk præparat, 5 kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolinderivater med den almene formel I 10 hvor r1, R^ og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, eller farmaceutisk tolerable salte deraf og farmaceutisk tolerable bærere. 11. 4-0xo-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolinderivater med den almene 15 formel I hvor
20 R^·, R^ og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, eller farmaceutisk tolerable salte deraf til anvendelse som anti-allergisk middel.