KR920008168B1

KR920008168B1 - 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR920008168B1
Application number: KR1019840007323A
Authority: KR
Inventors: 이꾸오 우에다; 요오이찌 시오가와; 다까시 마나베
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤; 후지사와 도모기찌로
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1992-09-24
Also published as: DK536184A; NO162019C; DE3484420D1; AU3540584A; DK536184D0; FI77034B; DK165789B; HUT35674A; HU202528B; SU1512482A3; KR920001673B1; AU582554B2; FI844406A0; EP0143001B1; ATE62484T1; ES8602786A1; PH22068A; IL73586A; IL73586A0; FI77034C

Abstract

내용 없음.

Description

피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 피리미도이소퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 신규 피리미도이소퀴놀린 유도체, 그 약학적으로 가용가능한 염, 그 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약학적조성물 및 천식상태와 같은 알러지증상과 관련된 증후군의 치료제로 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 목적은 항 알러지제로 유용한 신규 피리미도이소퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 이 피리미도이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 이 피리미도이소퀴놀린 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 피리미도이소퀴놀린 유도체 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 다음의 구조식을 가진다.

상기식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 저급알킬,

R²는 아미노, 니트로 또는 아실아미노이며,

R³는 카복시 또는 보호된 카복시이다.

피리미도이소퀴놀린 유도체(Ⅰ)의 약학적으로 사용가능한 염은 무기 또는 유기 염기와의 염(예 : 소디움염, 포타슘염, 에타놀아민염, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄염등) 및 산부가염(예 : 염산염등)등을 포함한다.

본 발명의 신규 피리미도이소퀴놀린 유도체(Ⅰ) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 다음의 공정으로 제조한다.

상기식에서,

R¹, R²및 R³는 전술한 바와 같으며,

R² _a는 아실아미노,

R³ _a및 R³ _b는 각각 보호된 카복시,

R³ _c는 아마이드화 카복시,

R³ _d는 에스테르화 카복시이며,

R⁴는 알콕시이다.

출발화합물(Ⅱ) 또는 그 염은 신규 화합물이며, 예를 들면 다음에 예시한 제조방법 및 그 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 명세서의 상기 및 금후의 기술에서, 여러 정의의 한 예시는 다음에 상세히 설명한다.

＂저급＂이란 용어는 다른 지시가 없는한 탄소수 1-6을 의미한다.

＂고급＂이란 용어는 탄소수 6보다 많은 것을 의미하며, 더욱 바람직하게는 탄소수 7-20을 의미한다.

＂할로겐＂은 불소, 염소, 취소 및 요드를 포함한다. 적당한 ＂저급알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등을 포함한다.

＂아실아미노＂중 적당한 ＂아실＂잔기는 유기카복실산, 유기설폰산, 유기카본산 등과 같은 유기산의 잔기를 포함한다.

적당한 ＂아실＂은 저급알카노일(예 : 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3, 3-디메틸부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일) 또는 고급알카노일(예 : 헵타노일, 2, 3, -디메틸펜타노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일), 탄소수 4-8을 가지는 저급 사이클로알킬-카보닐(예 : 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헵틸카보닐), 저급알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐), 탄소수 3-9를 가지는 저급알콕사릴(예 : 메톡사릴, 에톡사릴, 프로폭사릴), 저급알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐), 아릴카바모일(예 : 페닐카바모일, 톨릴카바모일)등을 포함한다.

앞에 예시한 아실은 하이드록시, 아실옥시(예 : 저급알카노일 옥시), 헤테로사이클릭카복사미도(예 : 니코틴아미도), 등과 같은 1이상의 치환체를 임의로 가질수도 있다.

적당한 ＂보호된 카복시＂는 에스테르와 카복시 및 아마이드화카복시를 포함하며, 여기에서 적당한 ＂에스테르화 카복시＂는 헤테로사이클릭 카복사미드(예 : 니코틴아미도)를 가질 수도 있는 저급 알콕시카보닐기를 포함하며, 이들의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-니코틴아미도에톡시카보닐 등을 포함한다.

적당한 ＂아미드화 카복시＂는 질소 원자에 적당한 치환체를 가질 수도 있는 카바모일을 포함하며, 여기에서 전술한 치환체는 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클릭(저급)알킬기 등을 포함한다.

상기에서 언급한 ＂헤테로 사이클릭 카복사미도＂, ＂헤테로사이클릭기＂ 및 ＂헤테로사이클릭(저급)알킬기＂는 상세히는 산소, 유황, 질소등과 같은 복소원자 적어도 하나를 함유하는 포화, 또는 불포화의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클기를 의미한다. 특히 바람직한 ＂헤테로사이클릭기＂은 예를 들면 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그 N-옥사이드, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예 : 4H-1, 2, 4-트리아졸, 1H-1, 2, 3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴, 등), 테트라졸릴(예 : 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등)등과 같은 탄소수 1-4를 함유하는 불포화 3-8원, 더욱 바람직하게는 5-6원 헤테로모노사이클기와 같은 헤테로 사이클기이다.

전술한 ＂헤테로사이클＂은 아르(저급)알킬(예 : 디페닐메틸, 벤질등)과 같은 1이상의 적당한 치환체를 임의로 함유할 수도 있다.

적당한 ＂아미드화 카복시＂는 N-테트라졸릴카바모일(예 : N-1 H-테트라졸릴카바모일, N-2 H-테트라졸릴카바모일), 4-아르(저급)알킬피페라진-1-일(저급)알킬카바모일[예 : N-(4-디페닐메틸피페라진디페닐메틸피페라진-1-일)에톡시카바모일, 등]등이다.

적당한 ＂알콕시＂는 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 저급 또는 고급 알콕시를 포함한다.

전술한 공정은 다음에서 더욱 상세히 설명한다.

공정 1 :

목적화합물(Ⅰa) 또는 그 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그 염을 화합물(Ⅲ)과 반응시켜서 제조한다. 화합물(Ⅱ)의 염은 산부가염(예 : 염산염, 황산염, 등)이다.

이 반응은 N, N-디메틸포름아마이드, 프로파놀, 이소부타놀, 디페닐에테르, 톨루엔, 키실렌, 등과 같은 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 가열하에 통상으로 행한다.

공정 2 :

화합물(Ⅰc) 또는 그 염은 화합물(Ⅰb) 또는 그 염을 환원시켜서 제조한다.

환원은 환원제(예 : 철과 염화암모늄의 복합제, 등), 접촉환원 등과 같은 환원제를 사용하는 통상의 환원방법으로 행한다. 환원은 물, 에타놀, 프로파놀, 이소부타놀, N, N-디메틸포름아마이드, 테트라하이드로후란, 크로로포름, 등과 같은 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 냉각내지 가열하의 온도에서 통상으로 행한다.

공정 3 :

화합물(Ⅰd) 또는 그 염은 화합물(Ⅰc) 또는 그 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그 염을 아실화제와 반응시켜서 제조한다.

화합물(Ⅰc)의 아미노기에서의 적당한 반응성 유도체는 그 화합물(Ⅰc)와 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과의 반응에 의하여 형성된 쉬프 염기 형 이미노 또는 그 호변이성 엔아민 형 이성체; 화합물(Ⅰc)와 비스(트리메틸실릴)아세트아마이드, 트리메틸실릴아세트아미이드 등과 같은 실릴화합물과의 반응에 의하여 형성된 실리 유도체; 화합물(Ⅰc)와 포스포러스트리클로라이드 또는 포스겐 등에 의하여 형성된 유도체 등을 포함한다.

이 반응에 사용되는 아실화제는 유기산(예 : R² _bOH(Ⅳ), 여기에서 R² _b는 아실이다) 및 그 반응성 유도체를 포함한다.

화합물(Ⅳ)의 적당한 반응성 유도체는 산할라이드(예 : 산클로라이드, 산브로마이드, 등), 산아자이드, 산무수물, 활성화 아마이드, 활성화 에스테르, 이소시아네이트, 등과 같은 통상의 것이다.

유리산을 아실화제로 사용할때는 아실화 반응은 통상의 축합제의 존재하에 행함이 바람직하다.

반응은 N, N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로후란, 디클로로메탄, 클로로포름, 피리딘 또는 그 혼합물과 같은 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 통상으로 행한다.

반응은 또한 알카리금속(예 : 소디움), 알카리토금속(예 : 칼슘), 알카리 또는 알카리토금속하이드라이드(예 : 소디움하이드라이드, 칼슘하이드라이드, 등), 알카리 또는 알카리토금속하이드록사이드(예 : 가성소다, 가성카리, 수산화칼륨, 등), 알카리 또는 알카리토금속카보네이트 또는 비카보네이트(예 : 탄산소다, 탄산칼륨, 중조), 알카리 또는 알카리토금속알콕사이드(예 : 소디움에톡사이드, 리치움메톡사이드, 마그네슘메톡사이드, 등), 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민), 피리딘, 비사이클로디아자화합물(예 : 1, 5-디아자비사이클로[3, 4, 0]노넨-5, 1, 5-디아자비사이클로[5, 4, 0]운데센-5, 등]둥과같은 유기 또는 무기염기의 존재하에 행함이 바람직하다.

반응은 냉각내지 주위온도의 범위에서 행함이 바람직하다.

공정 4 :

화합물(J e)또는 그 염은 화합물(Ⅰa) 또는 그 염으로 부터 카복시 보호기를 제거시켜서 제조한다.

이 공정의 제거반응은 가수분해. 환원 등과 같은 공정을 포함한다. 가수분해는 무기 또는 유기산(예 : 염산, 황산, 초산, 3불화초산 등), 또는 무기 또는 유기염기(예 : 가성소다, 등)의 존재하에 행함이 바람직하다.

이 공정의 반응은 물, 에타놀, 메타놀, 프로파놀, 초산, 등과 같은 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 냉각내지 가열의 온도범위에서 행한다.

출발화합물(Ⅰa)가 R²로 표시되는 아실옥시로 치환된 아실아미노를 가진때에는 이 아실옥시의 아실기는 반응중에 카복시 보호기의 제거와 함께 때때로 제거되어 수소로 전환된다.

공정 5 :

화합물(Ⅰf) 또는 그 염은 화합물(Ⅰe) 또는 그 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그 염을 아마이드화제와 반응시켜서 제조한다.

아마이드화제로 아민(예 : R³ _eNH₂(V), 여기에서 R³ _e는 헤테로사이클기 또는 아르(저급)알킬 헤테로사이클릭(저급알킬, 등)과 같은 적당한 치환체이다) 및 그 반응성 유도체 또는 그 염을 포함한다.

화합물(Ie)의 적당한 반응성 유도체로 산할라이드, 산무수물, 활성 에스테르 등을 포함한다.

화합물(V)의 적당한 반응성 유도체는 화합물(Ⅰc)에서와 같다.

이 반응은 N, N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 디클로로메탄, 등과 같은 반응에 악영향을 주지않는 용매중에서 통상으로 행한다. 반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각내지 가온하에 행한다.

이 반응은 축합제(예 : 1, 1-카보닐디이미다졸, 등)의 존재하에 행함이 바람직하다.

공정 6 :

화합물(Ⅰg) 또는 그 염은 화합물(Ⅰe) 또는 그 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그 염을 에스테르화제와 반응시켜서 제조한다.

에스테르화제는 알콜(예 : R³ _fOH(Ⅵ), 여기에서 R³ _f는 헤테로사이클릭카복사미드를 가질 수도 있는 저급알킬과 같은 적당한 치환체이다), 그 반응성 유도체 또는 그 염을 포함한다.

화합물(Ie)의 적당한 유도체는 산할라이드, 산무수물, 활성화 에스테르, 등을 포함한다

화합물(Ⅵ)의 적당한 반응성 유도체는 상응하는 할라이드(예 : 알킬할라이드), 디아조화합물(예 : 디아조알칸), 설포네이트(예 : 알킬설포네이트), 설페이트 또는 알카리금속이나 알카리금속과의 염등을 포함한다.

이 반응은 N, N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 디클로로메탄 등과 같은 반응에 악영향을 주지 않는 용매중에서 통상으로 행한다.

반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 행한다.

상기 공정 1-6의 목적화합물은 통상의 방법으로 정제 및 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 목적화합물(Ⅰ) 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 강한 항알러지 작용을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적화합물은 알러지성 천식, 알러지성 비염, 심마진, 화분증, 알러지지성 결막염, 아토피성 피부염, 궤양성 대장염, 소화관성 앨러지(예 : 밀크 앨러지), 애조가 질환, 아프토스 위염, 등과 같은 알러지성 질환과 관련된 증후군의 치료에 유용하다. 이러한 목적을 예시하기 위햐여 본 목적화합물(Ⅰ)의 몇몇의 대표적인 화합물의 항알러지성 작용을 다음에 나타낸다.

[시험 Ⅰ]

PAC(수동 피부과민증) 반응에 대한 억제효과

(1) 시험 화합물

(a) 시험화합물의 구조식 :

(b) 시험화합물의 구조식 :

(2) 시험 방법

(a) 항혈청의 제조

비·퍼투시스-디프테리아-테타누스 혼합백신(1㎖)에 용해시킨 난백 알부민(2㎎)의 용액을 프로인트 불완전 부형제(1㎖)와 혼합하여 유제를 얻는다. 이 유제를 동일하게 1로 분할(0.25㎖)한 1회량을 피하로 각각 체중 약 300g의 8주령 숫컷 SD(스프라그-다울리)종 랫트의 4발바닥에 피하 주사한다.

면역후 8일후에 혈액시료를 랫트의 대퇴부 정맥으로부터 채취하여 빙냉하게 5시간 정치한다. 분리된 상층액을 4℃에서 원심분리(10, 000r.p.m×1시간)한다. 이렇게 얻어진 항혈청을 사용전 -80℃에서 저장한다.

(b) P.C.A.에서의 억제효과

체중 250-300g의 8주령 숫컷 SD-종 랫트를 상기 제조한 균질한 시료 항혈청의 PCA 반응에 사용한다. 32배 희석 항혈청 각 0.1㎖를 털을 깎은 랫트의 등의 분리된 곳에 피하주사한다. 48시간 후 에그알부민과에반스 브루 각 5㎎씩을 함유하는 수용액 1㎖를 정맥내 주사하여 PCA 반응을 일으킨다. 시험화합물을 항원으로 채린지하기 5분전에 동물에 정맥주사한다. 대조군은 부형제만 투여한다. 각 그룹은 4동물로 이루어진다. 항원 채린지 1시간후에 동물을 죽여서 가죽을 벗긴다. 항혈청에 의하여 원인이 되어 생성된 염료 스포트 각각 가죽의 반대편에서 그 크기를 조사한다. 결과는 이들 대조군과 비교하여 각 스포트의 가장 긴 및 가장 짧은 직경의 평균값으로부터 계산하여 억제 % 값으로 나타낸다.

(3) 시험 결과

시험결과는 다음 표에 나타낸다(시험화합물의 용량 : 1㎎/㎏).

본 발명의 피리미도 이소퀴놀린 유도체(Ⅰ)는 무기 또는 유기산과의 염, 무기 또는 유기 염기와의 염 및 아미노산과의 염과 같은 약학적으로 사용가능한 염이나 유리 형태로 강력한 항알러지제로서 사용할 수 있다.

목적화합물(Ⅰ) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염은 인간을 포함한 포유동물에 캡슐제, 마이크로캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 트로치, 시럽, 에어로졸, 흡입제, 액제, 주사제, 현탁제, 유제, 좌제, 연고 등과 같은 통상의 약학적 조성물의 형태로 투여한다.

본 발명의 약학적 조성물은 부형제(예 : 서당, 전분, 만니트, 솔비트, 유당, 포도당, 셀루로즈, 탈크, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 등), 결합제(예 : 셀루로즈, 메틸셀루로즈, 하이드록시 프로필셀루로즈, 폴리프로필피로리딘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 서당, 전분, 등), 붕해제(예 : 전분, 카보시메틸 셀루로즈, 카복시메틸셀루로즈의 칼슘염, 하이드록시프로필전분, 소디움 글리콜-전분, 중조, 인산칼슘, 구연산칼슘, 등), 윤활제(예 : 스테아린산 마그네슘, 탈크, 소디움라우릴셀페이트, 등), 방향제(예 : 구연산, 멘톨, 글라이신, 오렌지분말, 등), 보존제(예 : 소디움벤조에이트, 소디움비설파이트, 메틸파라벤, 프로필 파라벤, 등), 안정제(예 : 구연산, 구연산소다, 초산, 등), 현탁와제(예 : 메틸셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄스테아레이트, 등), 분산제, 수용성 희석제(예 : 물), 기제왁스(예 : 카카오버터, 폴리에틸렌글리콜, 백색페트롤라툼, 등)과 같은 약학적 목적으로 통상으로 사용되는 여러 유기 또는 무기의 담체 물질을 함유할 수 있다.

본 활성 성분의 용량은 환자의 체중 및/또는 나이 및/또는 알러지 질환의 상태 및 투여경로와 같은 여러인자에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효용량은 경구 투여로는 약 20-20㎎/일 근육 또는 정맥조사로는 약 2.5-250㎎/일, 피하주사로는 약 10㎎-1000㎎/일 그리고 직장 투여로는 약 120-2000㎎/일의 범위로 사용할 수 있다. 상기 언급한 1일 총량은 1일 6-12시간의 간격으로 환자에 분할 투여할 수 있다. 본 활성성분의 바람직한 1회 용량은 예를 들면 정제나 캡슐제인 경우 약 10-50㎎, 바이알 또는 앰플인 경우 약 1.25-150㎎, 또는 좌제인 경우 약 60-500㎎, 등이며, 더구나 외형 목적의 약학적 제제는 예를 들면 약 1-10% 연고 액제 또는 유제등으로 할 수도 있다.

본 발명의 피리미도 이소퀴놀린 유도체(Ⅰ)의 제조에 사용되는 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조한다.

[제조예 1]

(1) 진한 황산(50㎖)중의 질산칼륨(10㎎)의 용액을 교반하며, 여기에 진한황산(50㎖)중의3, 4-디하이드로-4-메틸이소퀴놀린(12g)의 용액을 -20˚∼ 10℃에서 1시간에 걸쳐서 천천히 가한다. 혼합물을 주위온도에서 30분, 60℃에서 1.5시간 가열 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 냉각하에 28% 수산화암모늄으로 알칼리성 pH로 조절한다. 결과로 얻어진 갈색 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 3, 4-디하이드로-4-메틸-7-니트로이소퀴놀린(14.63g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 1628, 1504, 1342, 772, 744cm^-1

NMR(CDCl₃δ) : 1.33(3H, d, J=8.0H), 3.02(1H, m), 3.80(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=2.8Hz), 8.29(1H, dd, J=8.8 and 2.8Hz), 8.46(1H, s).

Mass : 190(M⁺)143, 115

(2) 데카하이드로나프탈렌(170㎖)중의 3, 4-디하이드로-4-메틸-7-니트로이소퀴놀딘(14.63g)과 팔라듐 흑(4g)의 혼합물을 교반하며, 6시간 환류시킨다. 반응혼합물을 주위온도에서 하룻밤 방치하고 다음에 여과한다. 여과한 잔류물을 클로로포름으로 세척한다. 여액과 세척액을 2N 염산(70㎖×3)으로 추출한다. 추출액을 합하고 여기에 드라이아이스-아세톤으로 냉각하며 가송소다 수용액을 천천히 가한다. 밝은 갈색고체를 수집하고, 물론 세척하고 건조시킨다. 조생성물을 용출제로 클로로포름을 사용한 실리카겔 컬럼으로 크로마토그라피하여 4-메틸-7-니트로이소퀴놀린(6.06g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 1620, 1460, 1340, 795cm^-1

NMR(CDCl₃δ) : 2.70(3H, s), 8.13(1H, d, J=9.6Hz), 8.49(1H, dd, J=9, 6, 2, 4Hz), 8.59(1H, s), 8.91(1H, d, J=2.4Hz), 9.32(1H, s)

Mass : 188(M⁺), 142, 115

(3) 초산(2㎖)중의 4-메틸-7-니트로이소퀴놀린(400㎎)과 30%과산화수소 (0.65㎖)의 용액을 3.5시간 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 에테르(50㎖)를 가하고 교반하여 황색 분말을 얻는다. 분말을 수집하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜 4-메틸-7-니트로이소퀴놀린 N-옥사이드(360㎎)을 얻는다.

IR(Nuiol) : 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179cm^-1

NMR(DMSO-d₆δ) : 2.60(3H, s), 8.0-8.5(3H, m), 8.88(1H, s), 9.10(1H, s)

Mass : 204(M⁺)

(4) 피리딘(20㎖)중의 4-메틸-7-니트로이소퀴놀린 N-옥사이드(0.85g)의 현탁액에 빙냉하여 토실클로라이드 0.32g씩을 3회 가한다. 주위온도에서 하룻밤 교반후, 반응혼합물을 진공 농축시킨다. 결과로 얻어진 잔류물에 주위온도에서 에타놀아민(18㎖)을 가하고 혼합물을 48시간 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 부어서 조 1-아미노-4-메틸-7-니트로이소퀴놀린(0.51g)을 침전으로 얻는다.

IR(Nujol) : 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.34(3H, s), 7.20(2H, s), 7.90(1H, s), 7.96(1H, d, J=10.0Hz), 8.39(1H, dd, J=10.0 and 2.0Hz), 9.27(1H, d, J=2.0Hz).

Mass : 203(M⁺)

[제조예 2]

제조예 1(4)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

1-아미노-7-니트로이소퀴놀린

IR(Nujol) : 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 7.01(1H, d, J=6.0Hz), 7.37(2H, brs), 7.85(1H, d, J=9.0Hz), 8.01(1H, d, J=6.0Hz), 8.31(1H, dd, J=9.0 and 2.2Hz), 9.27(1H, d, J=2.2Hz).

Mass : 189(M⁺), 143, 116

[제조예 3]

제조예 1(4)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

1-아미노-5-니트로이소퀴놀린

IR(Nujol) : 3480, 3300, 3105, 1640, 1510, 1332, 790cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 7.27(2H, s), 7.34(1H, d, J=6Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 8.67(1H, d, J=8.1Hz).

Mass : 189(M⁺)

[제조예 4]

제조예 1(4)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

1-아미노-5-브로모-8-니트로이소퀴놀린

IR(Nujol) : 3475, 3310, 1643, 1597, 1095, 865, 840, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 6.35(2H, s), 7.33(1H, d, J=6.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.21(1H, d, J=6.0H, z).

Mass : 269(M⁺+2), 268, 267(M⁺), 250, 221, 142

다음의 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 주어진 것이다.

[실시예 1]

N, N-디메틸포름아마드(20㎖)중의 1-아미노-4-메틸-7-니트로이소퀴놀린 (3.87g)과 디에틸에톡시 메틸렌마로네이트(4.538g)의 혼합물을 120℃에서 교반하며 4시간 가열한다. 이 혼합물에 디에틸에톡시메틸렌마로네이트(1g)을 더 가하고, 다음에 반응혼합물을 18시간 환류시키고 냉각하여 침전을 얻는다. 얻어진 결정을 여과하고 냉에타놀로 세척하여 7-메틸-10-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린 -3-카복실레이트(4.21g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 1730, 1480, 1336, 1134cm^-1

Mass : 327(M⁺), 282, 255, 227

[실시예 2]

초산(6㎖)와 36% 염산(3㎖)의 혼합물중의 에틸 7-메틸-10-니트로-4-옥 소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(260㎎)의 현탁액을 50분간 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜서 황색 고체를 얻는다. 황색 고체를 수집하고 건조시켜서 7-메틸-10-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(180㎎)을 얻는다.

mp. 301-303℃

IR(Nujol) : 1748, 1498, 1343cm^-1

Mass : 299(M⁺), 255, 227

[실시예 3]

물(0.5㎖)와 에타놀(13㎖)의 혼합물중의 에틸 7-메틸-10-니트로-4-옥소 -4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(140㎎)과 철분(90㎎)의 혼합물을 교반하며, 여기에 환류하에 물(0.5㎖)중의 염화암모늄(90㎎)의 용액을 가한다. 1시간 50분간 환류시키고, 여기에 물(0.5㎖)중의 염화암모늄(28㎎)과 철분(50㎎)을 가하고, 다음에 혼합물을 1시간 더 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 여과지상의 잔류물을 더운 에타놀로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 다음에 묽은 증조수용액으로 처리하여 조생성물을 얻는다. 용출제로 클로로포름-메타놀을 사용한 실리카겔크로마토그라피하여 순수한 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린 -3-카복실레이트(100㎎)을 얻는다.

mp. 245-248℃

IR(Nujol) : 3440, 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290, 1136cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.34(3H, t, J=6.4Hz), 2.49(3H, s), 4.32(2H, q, J=6.4Hz), 6.05(2H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 2.2Hz), 7.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.04(1H, d, J=2.2hz), 8.33(1H, s), 8.78(1H, s).

Mass : 297(M⁺), 252, 225, 197, 157

[실시예 4]

초산(6㎖)와 36% 염산(3㎖)의 혼합물중의 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소 -4H-피리미도[2, 1-a] 이소퀴놀린-3-카복실레이트(400㎎)의 현탁액을 55분간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한다. 침전된 고체를 수집하고 1N 가성소다 수용액(6㎖)에 용해시킨다. 결과로 얻어진 용액을 여과하여 불용물질을 제거한다. 얻어진 여액을 냉각하고 1N 염산으로 pH6으로 조절하고 초산으로 중화시켜서 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트 (270㎎)을 얻는다.

mp.＞300℃

IR(Nujol) ; 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456cm^-1

NMR(D₂O-NaOH, δ) : 1.62(3H, s), 6.3-6.6(3H, m), 7.10(1H, s), 8.07(1H, s).

Mass : 269(M⁺), 225, 197, 157

[실시예 5]

피리딘(110㎖)중의 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-리피미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(1.5g)의 용액에 빙냉하에 2, 3-디메틸펜타노일클로라이드(1.4g)을 가한다. 주위온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공농축한다. 클로로포름(100㎖)에 용해시킨 잔류물을 물, 냉 1N 염산 및 물로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 용출제로 클로로포름을 사용한 실리카겔 컬럼으로 크로마토그라피하여 에틸 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이토(1.94g)을 얻는다.

mp.216-218℃(CHCl₃-EtOH)

IR(Nujol) : 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, 1122cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.7-2.5(16H, m), 2.57(3H, s), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 7.79(1H, d, J=8.2Hz). 8.00(1H, s), 8.50(1H, dd, J=8.2 and, 2.2Hz), 8.66(1H, s), 8.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.97(1H, s).

[실시예 6]

메타놀(20㎖)중의 에틸 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소 -4H-피리미드[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(500mg)과 1N 가성소다(3.6㎖)의 혼합물을 주위온도에서 40시간 교반한다. 반응혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, 여과한다. 여액을 1N 염산으로 산성화하고 결과로 얻어진 침전을 수집하고 건조시켜서 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(320mg)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3320, 1743, 1690, 1515, 1500, 1433cm^-1

NMR(DMSO-d_6,δ) : 0.7-2.4(13H, m), 2.62(3H, s), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.26(1H, dd, J=8.4 and 2.42H, z), 8.59(1H, s), 8.97(1H, s), 9.38(1H, d, J=2.4Hz), 10.37(1H, s), 12.3-13.0(1H, m).

Mass : 381(M⁺), 337, 309, 269, 251, 197, 85

[실시예 7]

실시예 5와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.

에틸 10-피발로일아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

IR(Nujol) : 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.42(9H, s), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 2.56(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.0Hz), 7.79(1H, d, J=9.0Hz), 8.00(1H, broads), 8.48(1H, dd, J=9.0 and 2.2Hz), 8.65(1H, s), 8.85(1H, d, J=2.2Hz), 8.94(1H, s).

[실시예 8]

메타놀 수용액(19㎖)중의 에틸 10-피발로일아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(400mg)과 1N 가성소다(3.1㎖)의 혼합물을 주위온도에서 2일간 교반한다. 반응혼합물에 메타놀 수용액을 가하고, 수욕상에서 거의 모든 침전이 용해될때까지 가열한다. 용액을 여과하고 여액을 1N 염산으로 산성화한다. 결과로 얻어진 침전을 수집하고, 물과 메타놀로 차례로 세척한 후 건조시킨다. N, N-디메틸포름아미아이드와 물의 혼합물로 재결정시켜서 순수한 10-피발로일아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.31 g) 얻는다.

IR(Nujol) : 3350, 1730, 1687, 1493, 1430, 1292, 853, 805cm^-1

Mass : 353(M⁺), 309, 281, 251, 224, 197, 157, 57

[실시예 9]

다음의 화합물은 실시예5와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-사이클로헥실-카바모일아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

IR(Nujol) : 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.1-2.8(11H, m), 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.53(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.4Hz), 7.87(1H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, dd, J=8.8 and 2.0Hz), 8.51(1H, s), 8.80(1H, s), 9.21(1H, d, J=2.0Hz), 10.30(1H, s).

[실시예 10]

다음의 화합물은 실시예 5와 유산한 방법으로 얻는다.

에틸 10-이소부티릴아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

NMR(DMSO-d₆δ) : 1.17(6H, d, J=6.6Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 2.3-2.9(1H, m), 2.52(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.2Hz), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 8.21(1H, dd, J=8.2 and 2.2Hz), 8.49(1H, s), 8.79(1H, s), 9.18(1H, d, J=2.2Hz), 10.31(1H, s).

[실시예 11]

N, N-디메틸포름아마이드(3.5㎖)중의 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(257mg)의 혼합물을 교반하며, 여기에 불활성 분위기중, 주위온도에서 1, 1'-카보닐디이미다졸(142㎎)을 가한다. 다음에 100℃로 가열한다. 반응혼합물에 5-아미노-1H-테트라졸(75㎎)을 가하고 같은 온도에서 1시간 가열한 후 냉각한다.

결과로 얻어진 침전을 여과하여 수집하고 N, N-디메틸포름아마이드와 메타놀로 차례로 세척하고 건조시켜서 N-(1H-테트라졸-5-일)-10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트 (0.16g)을 얻는다.

mp.300℃

IR(Nujol) : 3500, 3290, 3100, 1682, 1597, 1470, 800cm^-1

Mass : 448(M⁺), 420, 364, 337, 266, 251, 197, 157, 113, 85, 43

[실시예 12]

다음의 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로 얻는다.

10-이소부티릴아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린 -3-카복실산

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3310, 1743, 1550, 1466, 1440cm^-1

Mass : 339(M⁺), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 43, 27

[실시예 13]

다음의 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로 얻는다.

10-사이클로헥실-카보닐아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp.＞300℃

IR(Nujol) : 3310, 1743, 1693, 1496, 1436, 1073cm^-1

Mass : 379(M⁺), 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55

[실시예 14]

디메틸포름아마이드(40㎖)중의 7-메틸-10-니트로-4-옥소-4H-피리미도 [2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(300㎎)의 용액을 중조수용액(60㎖)에 가한다. 1시간 교반한 후, 혼합물을 냉장고중에 방치한다. 결과로 얻어진 침전을 여과하여 수집하고, 이 고체에 메타놀 수용액을 가하고 실온에서 교반한다. 흡인 여과하여 고체를 수집하여 소디움-7-메틸-10-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.29mg)을 얻는다.

mp.＞300℃

IR(Nujol) : 3370(br), 1707, 1497, 1342, 811cm^-1

[실시예 15]

메타놀 수용액(25㎖)중의 에틸 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(520mg)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응혼합물에 메타놀을 거의 모든 침전이 용해할때까지 가하고, 용액을 감압하여 절반량으로 농축하고 여과한다. 여액을 물로 희서하고 냉장고에 방치한다. 결과로 얻어진 침전을 수집하고물로 세척한 후 건조시켜서 소디움 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(210mg)을 얻는다.

mp.＞300℃

IR(Nujol) : 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380, 817cm^-1

[실시예 16]

피리딘(60㎖)중의 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(800㎎)의 용액에 빙욕중에서 메실클로라이드(0.28㎖)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하고 진공농축시킨다. 잔류물을 수집하고, 0.1N 염산과 물로 차례로 세척하고 N, N-디메틸포름아마이드로 재결정시켜서 에틸 10-메실아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.76g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3240, 1710, 1660, 1483, 1142, 962, 802cm^-1

Mass : 375(M⁺), 360, 330, 296, 268, 251, 224, 196, 157, 128, 115, 79, 53, 29

[실시예 17]

다음의 화합물은 실시예 16과 유사한 방법으로 제조한다.

에틸 10-에톡시카보닐아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp.289-292℃

IR(Nujol) : 3320, 1723, 1476, 1292, 1222, 1143, 1060, 803cm^-1

Mass : 369(M⁺), 323, 297, 278, 251, 223, 183, 155, 140, 114, 78, 53, 29

[실시예 18]

다음의 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로 제조한다.

10-메실아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp.＞300℃

IR(Nujol) : 3260, 3180, 1728, 1512, 1162, 1142, 802cm^-1

Mass : 347(M⁺), 303, 275, 235, 224, 196, 169, 128, 115, 82, 53, 15

[실시예 19]

다음의 화합물은 실시예 16과 유사한 방법으로 제조한다.

에틸 10-에톡사릴아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 273-275℃

IR(Nujol) : 3320, 1740, 1707, 1480, 1118, 800cm^-1

Mass : 397(M⁺), 352, 325, 296, 278, 251, 223, 183, 157, 140, 115, 77, 53, 29

[실시예 20]

피리딘(60㎖)중의 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(600㎎)의 용액에서 빙욕 온도에서 페닐이소시아네이트(0.22㎖)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 침전을 수집한 후 메타놀로 세척하고 건조한다. 디메틸설폭사이드로 재결정하여 에틸 10-(3-페닐우레이도)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.58g)얻는다.

mp.＞300℃

IR(Nujol) : 3350, 1727, 1704, 1482, 1216, 1138, 798cm^-1

Mass : 416(M⁺), 323, 297, 252, 197, 157, 119, 64, 39

[실시예 21]

다음의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

IR(Nujol) : 3060, 1733, 1488, 1350, 1140, 803cm^-1

NMR(CDCl₃δ) : 1.43(3H, t, J=7.5Hz), 4.47(2H, q, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.95Hz), 8.02(1H, d, J=9.0Hz), 8.72((1H, dd, J=9.0and 3.0Hz), 9.13(1H, d, J=7.95Hz), 9.14(1H, s), 10.0(1H, d, J=3.0Hz)

Mass : 313(M⁺), 268, 241, 173, 127, 29

[실시예 22]

다음의 화합물은 실시예 3과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-아미노-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀릴-3-카복실레이트

IR(Nujol) ; 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, 830, 803, 780cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.32(3H, t, J=6.8Hz), 4.30(2H, q, J=6.8Hz), 6.09(2H, brs), 7.30(1H, dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.55(1H, d, J=7.2Hz), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, d, J=2.0Hz), 8.53(1H, d, J=7.2Hz), 8.86(1H, s)

[실시예 23]

다음의 화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

IR(Nujol) : 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.6-2.7(16H, m), 4.44(2h, q, J=7.4Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.72(1H, d, J=9.0Hz), 8.33(1H, s), 8.47(1H, dd, J=9.0 and 2.0Hz), 8.81(1H, d, J=7.8Hz), 8.95(1H, d, J=2.0Hz), 9.00(1H, s)

[실시예 24]

다음의 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로 얻는다.

10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3320, 1740, 1492, 1122, 840cm^-1

Mass : 367(M⁺), 255, 211, 183, 85, 43

[실시예 25]

다음의 화합물은 실시예1과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 202℃

IR(Nujol) : 1710, 1690, 1490, 1140, 790cm^-1

NMR(CDCL₃, δ) : 1.44(3H, t, J=6.6Hz), 4.47(2H, q, J=6.6Hz), 7.87(1H, t, J=8.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.2Hz), 8.62(1H, d, J=8.0Hz), 9.06(1H, d, J=8.2Hz), 9.07(1H, s), 9.50(1H, d, J=8.0Hz)

[실시예 26]

초산(20㎖)와 36% 염산(4㎖)의 혼합물중의 에틸 8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(400㎎)의 현탁액을 80℃에서 5시간 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨다. 얻어진 침전된 고체를 수집하고 건조시켜서 8-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(320㎎)을 얻는다.

mp. 300℃(N, N-디메틸포름아마이드에서 재결정)

IR(Nujol) : 1720, 1640, 1250, 880, 770cm^-1

Mass : 285(M⁺), 241, 127, 53, 18

[실시예 27]

다음의 화합물은 실시예 3과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 8-아미노-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 225℃

IR(Nujol) : 3450, 3360, 1735, 1490, 1130cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.44(1H, t, J=7.3Hz), 4.47(1H, q, J=7.3Hz), 7.20(1H, d, J=7.8H, z), 7.48(1H, d, J=7.8Hz), 7.61(1H, t, J=7.8Hz), 8.58(1H, d, J=7.8Hz), 8.96(1H, d, J=7.8Hz), 9.11(1H, s)

[실시예 28]

다음의 화합물은 실시예 4와 유사한 방법으로 얻는다.

8-아미노-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3450, 3350, 1735, 1630, 1140, 787cm^-1

Mass : 255(M⁺), 183, 143, 18

[실시예 29]

다음의 화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 8-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 209-210℃

IR(Nujol) : 3250, 3100, 1738, 1650, 1290, 1118, 798cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.7-2.9(16H, m), 4, 47(2H, q, J=7.4Hz), 7.36(1H, d, J=7.8Hz), 7.59(1H, t, J=8.0Hz), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 8.26(1H, brs), 8.70(1H, d, J=8.0Hz), 8.76(1H, d, J=7.8Hz), 8.99(1H, s)

Mass : 395(M⁺), 350, 283, 237, 142, 85, 43

[실시예 30]

다음의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 얻는다.

8-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp. 290-291℃

IR(Nujol) : 3280, 1720, 1654, 1250, 800cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.8-3.0(14H, m), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(1H, t, J=8.4Hz), 8.15(1H, d, J=8.4Hz), 8.92(1H, d, J=8.4Hz), 9.01(1H, d, J=8.4Hz), 9.06(1H, s), 10.16(1H, s)

Mass : 367(M⁺), 237, 85, 43

[실시예 31]

다음의 화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-(2-아세톡시프로피오닐아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트)

IR(Nujol) : 3315, 1738, 1700, 1680, 1480, 1292, 1238, 1130, 803cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.45(3H, t, J=6.8Hz), 1.64(13H, d, J=6.8Hz), 2.28(3H, s), 2.60(3H, s), 4.46(2H, q, J=6.8Hz), 5.46(1H, q, J=6.8Hz), 7.86(1H, d, J=9.2Hz), 8.53(1H, dd, J=9.2 and 2.2Hz), 8.54(1H, s), 8.72(1H, s), 8.94(1H, d), 8.99(1H, s)

[실시예 32]

다음의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-(2-하이드록시프로피오닐아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도 [1, 2-a]이소퀴놀린 카복실산

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3300, 1710, 1692, 1493, 1340, 806cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.39(3H, d, J=7.4Hz), 3.50(1H, m), 4.27(1H, m), 7.8-8.7(4H, m), 8.97(1H, s), 9.56((1H, brs), 10.25(1H, brs)

Mass : 341(M⁺)

[실시예 33]

다음의 화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 10-(3, 3-디메틸부티릴아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 259-260.5℃

IR(Nujol) : 3340, 1705, 1692, 1676, 1481, 1142, 797cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.08(9H, s), 1.36(3H, t, J=6.8Hz), 2.31(2H, s), 3.30(3H, s), 4.33(2H, q, J=6.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.2Hz), 8.26(1H, d, J=8.2 and 2.0Hz), 8.60(1H, s), 8.89(1H, s), 9.31(1H, d, J=2.0Hz), 10.36(1H, s)

[실시예 34]

다음의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 얻는다.

10-(2, 3-디메틸부티릴아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3300, 1730, 1686, 1500, 1425, 1143, 860, 807cm^-1

Mass : 367(M⁺), 323, 295, 269, 251, 197, 57

[실시예 35]

다음의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 8-브로모-11-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 256-256.5℃

IR(Nujol) : 1743, 1638, 1295, 1138, 1080cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.33(3H, t, J=7.5Hz), 4.33(2H, q, J=7.5Hz), 7.95(1H, d, J=8.1Hz), 8.10(1H, d, J=9.0Hz), 8.52(1H, d, J=9.0Hz), 8.79(1H, s), 9.04(1H, d, J=8.1Hz)

Mass : 393(M⁺+2), 392, 391(M⁺), 348, 319

[실시예 36]

다음의 화합물은 실시예 26과 유사한 방법으로 얻는다.

8-브로모-11-니트로-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp. 287-289℃

IR(Nujol) : 1727, 1642, 1085, 813, 785cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 7.86(1H, d, J=8.0Hz), 8.00(1H, d, J=8.0Hz), 8.43(1H, d, J=8.0Hz), 8.68(1H, s), 8.93(1H, d, J=8.0Hz), 10.50(1H, brs)

[실시예 37]

다음의 화합물은 실시예 3과 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 11-아미노-8-브로모-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 278-280℃

IR(Nujol) : 3380, 1720, 1586, 1310, 1280, 830cm^-1

Mass : 363(M⁺+2), 361(M⁺)

[실시예 38]

초산(25㎖)와 36% 염산(5㎖)의 혼합물중의 메틸 11-아미노-8-브로모-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린(500㎎)의 현탁액을 80℃에서 3시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 물로 희석한다. 얻어진 침전된 고체를 수집하고 N, N-디메틸포름아마이드(30㎖)에 용해시킨다. 용액을 중조수용액(15㎖)에 가한다 결과로 얻어진 침전을 수집하고 다음에 N, N-디메틸포름아마이드(130㎖)에 용해한다. 용액을 여과하여 불용물을 제거한다. 얻어진 여액을 초산으로 산성화하여 11-아미노-8-브로모-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(180㎎)을 얻는다.

mp. 283-284℃

IR(Nujol) : 3400, 1730, 1638, 1200, 800, 780cm⁺

NMR(DMSO-d₆δ) : 3.30(2H, brs), 6.92(1H, d, J=9.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.0Hz), 7.78(1H, d, J=9.4Hz), 8.55(1H, brs), 8.67(1H, d, J=8.0Hz), 8.92(1H, s)

Mass : 335(M⁺+2), 333(M⁺)

[실시예 39]

다음의 화합물은 실시예 5와 유사한 방벙으로 얻는다

에틸 8-브로모-11-(2, 3-디메틸아미노펜타노일)-4-옥소-4H-피리미도 [2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.5-2.0(16H, m), 4.34(2H, q, J=7.0Hz), 7.74(1H, d, J=8.0Hz), 8.15(1H, d, J=9.4Hz), 8.83(1H, d, J=9.4Hz), 8.89(1H, s), 8.92(1H, d, J=8.0Hz)

Mass : 475(M⁺+2), 474, 473(M⁺), 390, 388

[실시예 40]

다음의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 얻는다.

8-브로모-11-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp. 238-239℃

IR(Nujol) : 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780cm^-1

Mass : 447(M⁺+2), 445(M⁺)

[실시예 41]

10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(455mg), 트리에틸아민(0.174㎖) 및 무수 디클로로메탄 (70㎖)를 함유하는 혼합물을 교반하며, 여기에 불활성 대기중 0℃에서 에틸클로로포르메이트(0.12㎖)를 천천히 가한다. 2시간 교반후, 이 반응혼합물에 무수 디클로로메탄 (10㎖)중의 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸아민(359㎎)의 용액을 5℃에서 적가한다. 실온에서 12시간 계속하여 교반한 후 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 용출제로 클로로포름-메타놀을 사용한 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피한다. 용출액을 진공 농축시켜서 얻어진 잔류물을 클로로포름-에테르로 재결정시켜서 N-[2-(4-디페닐메틸피페라진-1-일)에틸]-7-메틸-10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노) -4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.59g)을 얻는다.

mp. 226-230℃

IR(Nujol) : 3370, 1660, 1480, 1290, 1148, 1005, 800cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.5-2.1(13H, m), 2.1-2.9(5H, m), 3.1(2H, m), 4.25(1H, s), 7.0-7.6(10H, m), 7.81(1H, d, J=9.4Hz), 8.64(1H, s), 8.77(1H, dd, J=9.4 and2.4Hz), 9.03(1H, d, J=2.4Hz), 9.17(1H, s), 9.50(1H, m), 9.70(1H, s)

Mass : 658(M⁺), 436, 364, 265, 167

[실시예 42]

10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산(250mg)과 티오닐 클로라이드(4㎖)의 혼합물을 10℃에서 30분 교반한다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 진공 증발시켜서 산클로라이드를 얻는다. 산클로라이드, 피리딘(0.1㎖) 및 무수 디클로로메탄(60㎖)의 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 무수 디클로로메탄중의 N-(2-하이드록시에틸) 니코틴아마이드(108㎎)의 용액을 가한다. 반응혼합물을 5℃에서 1시간 교반한 후 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응혼합물을 클로로포름-메타놀로 희석한 후 물 및 염수로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 진공 증류시킨다. 잔류물을 용출제로 클로로포름-메타놀을 사용한 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피한다. 용출액을 진공농축시켜서 얻어진 잔류물을 클로로포름-에테르로 재결정시켜서 2-(니코틴아미도)에틸 7-메틸-10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(0.26g)을 얻는다.

mp. 204-210℃

IR(Nujol) : 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060, 800cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.5-2.0(13H, m), 3.27(3H, s), 3.70(2H, m), 4.42(2H, m), 7.3-9.4(10H, m), 10.32(1H, s)

[실시예 43]

다음의 화합물은 실시예 42와 유사한 방법으로 제조한다.

2-(니코틴아미도)에틸 10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-메틸-4-옥소 -4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 200-207℃

IR(Nujol) : 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, 1142, 1115, 850, 810cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.6-2.7(13H, m), 3.90(2H, m), 4.45(2H, m), 7.0-9.3(12H, m)

[실시예 44]

다음의 화합물은 실시예42와 유사한 방법으로 얻는다.

2-(니코틴아미도)에틸 10-피발로일아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도 [2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트

mp. 205-210℃

IR(Nujol) : 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123, 800cm^-1

NMR(CDCl₃δ) : 1.43(9H, s), 2.45(3H, s), 3.95(2H, m), 4.50(2H, m), 7.1-9.4(11H, m)

[실시예 45]

N, N-디메틸포름아마이드(200㎖)중의 N-니코틴노일-β-알라닌(g)과 트리에틸아민(1.6㎖)의 혼합물에 빙욕온도에서 에틸클로로포르메이트(1.1㎖)를 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후 여기에 에틸 10-아미노-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도 [2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(3g)을 가한다. 다음에 반응혼합물을 60℃에서 3시간 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공농축한다. 잔류물을 수집하고, 물, 메타놀로 차례로 세척한 후 N, N-디메틸포름아마이드로 재결정시켜서 에틸 10-[3-(니코티노일아미노)프로피오닐아미노]-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트(3.50g)을 얻는다.

mp. 274-278℃

IR(Nujol) : 3340, 3290, 1700, 1672, 1295, 1144, 860, 800cm^-1

Mass : 473(M⁺)

[실시예 46]

다음의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 얻는다.

10-[3-(니코티노일아미노)프로피오닐아미노]프로피오닐아미노]-7-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산

mp. ＞300℃

IR(Nujol) : 3320, 3160, 3050, 1718, 16801490, 1142, 800cm^-1

[실시예 47]

(과립제 또는 미세과립제의 제조)

10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-7-4-옥소-4H

피리미도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카복실산 500(g)

서 당 9250

하이드록시셀루로즈 200

전 분 50

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합 및 과립화하거나 미세과립화하여 과립제 또는 미세과립제로 한다.

[실시예 48]

(캡슐제의 제조)

10-(2, 3-디메틸펜타노일아미노)-4-옥소-4H-

피리미도[2, 3-a]이소퀴놀린-3-카복실산 100(g)

전 분 1987

스테아린산 마그네슘 13

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제 10, 000개로 제조한다. 각각의 캡슐은 활성성분 10㎎을 함유한다.

Claims

다음 구조식 화합물 또는 그 염을 가수분해하여,

상기식중, R¹은 수소, 할로겐 또는 저급알킬, R²는 아미노, 니트로 또는 아실아미노이며, Ra³는 저급알콕시 카보닐기이다. 다음 구조식의 피리미도이소퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 적용가능한 그 염을 제조하는 방법.

상기식중, R¹및 R²는 상기한 바와 같다.