FI77034C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77034C FI77034C FI844406A FI844406A FI77034C FI 77034 C FI77034 C FI 77034C FI 844406 A FI844406 A FI 844406A FI 844406 A FI844406 A FI 844406A FI 77034 C FI77034 C FI 77034C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- compound
- formula
- oxo
- pyrimido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 pyridinecarbonylamino Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- UPEVCSWDMZDTSC-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CC=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O UPEVCSWDMZDTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 241000428352 Amma Species 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- SGKZYXCLBVCSTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-amino-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O SGKZYXCLBVCSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- RDBTWTJYBFGUOB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-f]quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=C(C=NC=C3)C3=CC=C21 RDBTWTJYBFGUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- HFVZVOUCVFQCMC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)CN=CC2=C1 HFVZVOUCVFQCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- UKEGOVANAGSODB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-10-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O UKEGOVANAGSODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-M isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- LSKQJQYHVKRLQH-UHFFFAOYSA-N 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O LSKQJQYHVKRLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYKKMLDQCFENNJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)CN=CC2=C1 WYKKMLDQCFENNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWJRZVBVZZAKBR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitro-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)=C[N+]([O-])=CC2=C1 FWJRZVBVZZAKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSUFRVMFQOKSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitroisoquinolin-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)=CN=C(N)C2=C1 ZXSUFRVMFQOKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKCRNBVLZFMHG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-nitroisoquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)=CN=CC2=C1 IKKCRNBVLZFMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWTPTKYYCVYBEA-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-10-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(O)=O)=CN=C3C2=C1 YWTPTKYYCVYBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- XGXHKRMWFJIRNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O XGXHKRMWFJIRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCMJCKGTEQRRKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-amino-8-bromo-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C=CC(Br)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O XCMJCKGTEQRRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLQIOLNECGDARR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O PLQIOLNECGDARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDODFLRVVJZOP-UHFFFAOYSA-N 10-(2,2-dimethylpropanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(O)=O)=CN=C3C2=C1 YDDODFLRVVJZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFQTTUDJWJOPQ-UHFFFAOYSA-N 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxo-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C2C(C)=CN(C2=O)C1=NC=C2C(=O)NC=1N=NNN=1 LCFQTTUDJWJOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLHRFOCAOURNB-UHFFFAOYSA-N 10-(3,3-dimethylbutanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NC1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(O)=O)=CN=C3C2=C1 CKLHRFOCAOURNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBYUGSQZVMANC-UHFFFAOYSA-N 10-(cyclohexanecarbonylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)=CN(C(C(C(O)=O)=CN=3)=O)C=3C2=CC=1NC(=O)C1CCCCC1 GFBYUGSQZVMANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXBBKMYRKBDIT-UHFFFAOYSA-N 10-(methanesulfonamido)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(O)=O)=CN=C3C2=C1 MWXBBKMYRKBDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWADCXZZAXHDLC-UHFFFAOYSA-N 10-amino-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(O)=O)=CN=C3C2=C1 NWADCXZZAXHDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGGCXXCROHKOY-UHFFFAOYSA-N 11-amino-8-bromo-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(N)=CC=C(Br)C=2C=CN2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O KLGGCXXCROHKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGGRUIWAMENJN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCC(C)C(C)C(Cl)=O FSGGRUIWAMENJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUJDNHHQKEOPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylethyl)pyridine Chemical compound C1CNCCC1CCC1=CC=CC=N1 DWUJDNHHQKEOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKIHCZTVDRVCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NBKIHCZTVDRVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVZCQQBXWVHIA-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=C(C(=O)O)CN3C=CC2=C1 RVVZCQQBXWVHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYUOKQAZJCHNX-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1[N+]([O-])=O SRYUOKQAZJCHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEIHHARYBZLNH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-10-(2-methylpropanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O WWEIHHARYBZLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZGKOHVBQYFSW-UHFFFAOYSA-N 7-nitroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)=NC=CC2=C1 OCZGKOHVBQYFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAEYYZIPRAXDDL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-11-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C(Br)C=2C=CN2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O LAEYYZIPRAXDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUIVQUZMVUWCR-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O DBUIVQUZMVUWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- WHEAPGUMWFMDNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(2,2-dimethylpropanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O WHEAPGUMWFMDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUQVWUFGZVVIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O CPUQVWUFGZVVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVBTOMFLVPLRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(2-acetyloxypropanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)OC(C)=O)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O JDVBTOMFLVPLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRIOTAGONIGAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(3,3-dimethylbutanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O RPRIOTAGONIGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXXVVCTZSNUBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(cyclohexanecarbonylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C3C2=CC=1NC(=O)C1CCCCC1 IFXXVVCTZSNUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRHLTYNTJVYSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(ethoxycarbonylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O RDRHLTYNTJVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIVYXVWANISRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O CQIVYXVWANISRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGQDASRLRFGSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-amino-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O KNGQDASRLRFGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHCIMWDKGIQKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O HWHCIMWDKGIQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHFQAMQRZIBED-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-10-(2-methylpropanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O WLHFQAMQRZIBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYYKMZRYKTIBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-4-oxo-10-(phenylcarbamoylamino)pyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=CN3C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C3C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 MEYYKMZRYKTIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEQBGYBFHSKBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O VLEQBGYBFHSKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIDCQUIEYWPGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O HJIDCQUIEYWPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKVNBJYCCXJFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-11-(2,3-dimethylpentanoylamino)-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(NC(=O)C(C)C(C)CC)C=CC(Br)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O DUKVNBJYCCXJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCFIKFJQQQGQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-11-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C=CC(Br)=C2C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O QDCFIKFJQQQGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPOKIHPWZJDIAI-UHFFFAOYSA-M sodium;10-(2,3-dimethylpentanoylamino)-7-methyl-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C12=CC(NC(=O)C(C)C(C)CC)=CC=C2C(C)=CN2C1=NC=C(C([O-])=O)C2=O BPOKIHPWZJDIAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKBVVKVQBFGABB-UHFFFAOYSA-M sodium;7-methyl-10-nitro-4-oxopyrimido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)=CN3C(=O)C(C([O-])=O)=CN=C3C2=C1 SKBVVKVQBFGABB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
77034
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-okso-4H-pyrimidol2,1-a]isokinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisia -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isokinolin-3-karboxylsyraderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinoliini-3-karboksyyli-happojohdannaisia, joiden kaava I on
R1 O
k* n r3 d> jossa R1 on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, R2 on amino, nitro tai asyyliamino, joka tarkoittaa alempaa alkanoyyliaminoa, hydroksi(alempaa)alkanoyyliaminoa, alempaa alkanoyylioksi(alempaa)alkanoyyliaminoa, pyridiinokarbonyy-liamino(alempaa)alkanoyyliaminoa, korkeampaa alkanoyyliaminoa, alempaa sykloalkyylikarbonyyliaminoa, alempaa alkoksi-karbonyyliaminoa, alempaa alkoksalyyliaminoa, alempaa alkaani-sulfonyyliaminoa tai fenyylikarbamoyylia ja R3 on karboksi tai suojattu karboksi, joka tarkoittaa alempaa alkoksikarbonyylia, pyridiinikarbonyyliamino(alempaa)alkoksi-karbonyylia, N-tetratsolyylikarbamoyylia tai N-[2-(4-di-fenyylimetyylipiperatsin-l-yyli)-etyyliIkarbamoyylia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Pyrimidoisokinoliinijohdosten (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voivat olla suolat epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa (esim. natriumsuola, kaliumsuola, etanoliamiinisuola, 2 77034 tris(hydroksimetyyli)metyyliammoniumsuola jne.) ja happoadditio-suola {esim. hydrokloridia jne.).
Tämän keksinnön mukaisesti voidaan uudet pyrlmidoisokinoliini-johdokset (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistaa esim. seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä 1 : £ K3
Xu2 + R a r2~Cjj ^ (II) (lii) (Ia) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 2;
ΙΓ l^l| Pelkistäminen ^ “** JJ
(Ib) (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 3: S1 3 Rl 9^3
Asylointi ^ jj (le) (Id) ^ , tai sen suola tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola 3 77034
Menetelmä 4;
1 ' gl O
R 9 jg3 \il CO°H
a Karboksiryhmän ' Jj suojaryhmän pois- ^2 R^*^" Jj taminen_^ v^Ji (la) (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 5; R1 - JL^COOH R1 2___Jl____R2
f^nr Amidointi - KTT
*£Τ (le) (if) tai sen reaktiivinen tai sen suola johdos karboksiryhmässä tai sen suola
Menetelmä 6; i O 0 3 rU.na^coob >^v·*d V i h Esteriöinti I I li (le) (ig) tai sen reaktiivinen tai sen suola johdos karboksityhmässä tai sen suola 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R on asyyliamino, cl 2 3
Ra 3a ^ ovat kumpikin suojattu karboksi, 3 4 77034 R on amidoitu karboksi, c 3 on esteröity karboksi ja 4 R on alkoksi.
Lähtöyhdiste (II) tai sen suola on uusi yhdiste ja se voidaan valmistaa esimerkiksi jäljempänä esitetyllä tavalla ja sen kanssa samankaltaisella tavalla.
Seuraavassa on annettu yksityiskohtaisemmin sopivia esimerkkejä eri määritelmistä, joita tässä julkaisussa on edellä käytetty ja joita tullaan jäljempänä käyttämään.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin olla mainittu.
Nimitys "korkeampi" tarkoittaa yli 6 hiiliatomia', parhaiten 7-20 hiiliatomia.
"Halogeeni" voi olla fluori, kloori, bromi ja jodi.
Sopiva "alempi alkyyli" voi olla metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaava.
Sopiva "asyyliosa" nimityksessä "asyyliamino" voi olla orgaanisen hapon kuten orgaanisen karboksyylihapon, orgaanisen sulfonihapon, orgaanisen hiilihapon ja vastaan tähde.
Sopiva "asyyli" voi olla alkanoyyli kuten alempi alkanoyyli (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, 3,3-dimetyylibutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli) tai korkeampi alkanoyyli (esim. heptanoyyli, 2,3-dimetyylipentamoyyli, lauroyyli, myristoyyli, palmitoyyli, stearoyyli), alempi sykloal-kyyli-karbonyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia (esim. syklopentyyli-karbonyyli, sykloheksyylikarbonyyli, sykloheptyynikarbonyyli), alempi alkoksikarbonyyli (esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbo-nyyli, propoksikarbonyyli), alempi alkoksalyyli, jossa on 3-9 5 77034 hiiliatomia (esim. metoksalyyli, etoksalyyli, propoksalyyli), alempi alkeenisulfonyyli (esim. mesyyli, etaanisulfonyyli, pro-paanisulfonyyli), aryylikarbamoyyli (esim. fenyylikarbamoyyli, tolyylikarbamoyyli) ja vastaava.
Edellä esitetyssä asyylissä voi olla valinnaisesti yksi tai useampi substituentti, kuten hydroksi, asyylioksi (esim. alempi alka-noyylioksi), heterosyklinen karboksamido (esim. nikotiiniamido), ja vastaava.
Sopiva "suojattu karboksi" voi olla esteröity karboksi ja amidoi-tu karboksi, jolloin sopiva "esteröity karboksi" voi olla alempi alkoksikarbonyyli, jossa voi olla heterosyklinen karboksamido (esim. nikotiiniamido) kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, iso-butoksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli, 2-nikotiiniamidoetoksikarbonyyli ja vastaava.
Sopiva "amidoitu karboksi" voi olla karbamoyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) typpiatomissa, jolloin tämä substituentti (substituentit) voi olla heterosyklinen ryhmä, heterosyklinen (alempi) alkyyliryhmä ja vastaava.
Edellä mainittu "heterosyklinen" nimityksissä "heterosyklinen karboksamido", "heterosyklinen ryhmä" ja "heterosyklinen (alempi) alkyyliryhmä" on yksityiskohtaisemmin tyydytetty tai tyydyttämätön, monosyklinen tai polysyklinen heteroryklinen ryhmä, jossa on vähintään yksi heteroatomi kuten happi-, rikki-, typpiatomi ja vastaava. Erityisen hyvänä pidetty "heterosyklinen" voi olla heterosyklinen ryhmä kuten tyydyttämätön 3-8- jäseninen, parhaiten 5 tai 6- jäseninen heteromonosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpi-atomia, esim. pyrrolyyli, pyrrolinyyli, pyrrolidinyyli, piperat-sinyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli ja sen N-oksidi, dihydropyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tri-atsolyyli (esim. 4H-1,2,4-triatsolyyli, 1H-1,2,3-triatsolyyli, 2H-1,2,3-triatsolyyli, jne.), tetratsolyyli (esim. 1H-tetratso-lyyli, 2H-tetratsolyyli jne.) tai vastaava.
6 77034
Edellä mainitussa "heterosyklisessä" voi olla valinnaisesti yksi tai useampi substituentti kuten ar(alempi)alkyyli (esim. difenyy-limetyyli, bentsyyli, jne.).
Hyvänä pidetty "amidoitu karboksi" voi olla N-tetratsolyylikar-bamoyyli (esim. N-1H-tetratsolyylikarbamoyyli, N-2H-tetratsolyy-likarbamoyyli), 4-ar(alempi)alkyylipiperatsin-1-yyli(alempi) al-kyylikarbamoyyli /esim. N-(4-difenyylimetyylipiperatsin-difenyy-limetyylipiperatsin-1-yyli)etyylikarbamoyyli, jne.).
Sopiva "alkoksi" voi olla alempi tai korkeampi alkoksi kuten pro-poksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, t-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi ja vastaava.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisemmin edellä esitettyjä menetelmiä.
Menetelmä 1;
Kohdeyhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.
yhdisteen (II) suola on happoadditiosuola (esim. hydrokloridi, sylfaatti jne.).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pro-panolissa, isobutyylialkoholissa, difenyylieetterissä, tolueenis-sa, ksyleenissa ja vastaavassa kuumentaen.
Menetelmä 2:
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (Ib) tai sen suola.
Pelkistäminen suoritetaan tavanomaiseen tapaan kuten pelkistämällä pelkistysaineen avulla (esim. raudan ja ammoniumkloridin yhdistelmä, jne.), pelkistämällä katalyyttisesti ja vastaavasti.
7 77034
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, etanolissa, propano-lissa, isobutyylialkoholissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, tetra-hydrofuraanissa, kloroformissa ja vastaavassa, lämpötilan välillä jäähdyttäminen - kuumentaminen.
Menetelmä 3:
Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) tai sen reaktiivinen aminojohdos tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Sopiva reaktiivinen yhdisteen (Ie) aminojohdos voi olla Schiffin emästyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiinityyppi-nen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (Ie) reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (Ie) reagoimaan silyyliyhdisteen kuten bis(trimetyylisilyyli) asetamidin, trimetyylisilyyliasetamidin tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (Ie) reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin kanssa ja vastaava.
Tässä reaktiossa käytettävä asylointiaine voi olla orgaaninen 2 2 happo (esim. OH (IV), jossa R^ on asyyli) tai sen reaktiivinen johdos.
Yhdisteen (IV) sopiva reaktiivinen johdos voi olla tavanomainen kuten happohalogenidin (esim. happokloridi, happobromidi jne.), happoatsiidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, isosyanaatti ja vastaava.
Kun vapaata happoa käytetään asylointiaineena asylointireaktio voidaan parhaiten suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa, pyridiinissä tai niiden seoksessa.
β 77034
Reaktio voidaan myös suorittaa parhaiten kun mukana on orgaanista tai epäorgaanista emästä kuten alkalimetallia (esim. natrium), maa-alkalimetallia (esim. kalsium), alkali- tai maa-alkalimetal-lihydridiä (esim. natriumhydridi, kalsiumhydridi jne.), alkali-tai maa-alkalimetallihydroksidiä (esim. natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi, kalsiumhydroksidi jne.), alkali- tai maa-alkali-metallikarbonaattia tai -bikarbonaattia (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti), alkali- tai maa-alkali-metallialkoksidia (esim. natriummetoksidi, litiummetoksidi, magne-siummetoksidi), trialkyyliamiinia (esim. trietyyliamiini), pyri-diiniä, bisyklodiatsayhdistettä (esim. 1,5-diatsabisyklo/3,4,0/ noneenia-5, 1,5-diatsabisyklo/5,4,0/undekeeniä-5, jne.) ja vastaavaa.
Reaktio voidaan parhaiten suorittaa lämpötilan välillä jäähdyttäminen - ympäristön lämpötila.
Menetelmä 4;
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia)tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Tämän menetelmän poistamisreaktiossa voidaan käyttää hydrolyysiä, pelkistämistä ja vastaavaa.
Hydrolyysi suoritetaan parhaiten epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäollessa (esim. suolahappo, rikkihappo, etikkahappo, tri-fluorietikkahappo jne.) tai epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa (esim. natriumhydroksidi jne.).
Tämän menemän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, etikkahapossa ja vastaavassa, lämpötila välillä jäähdytys - kuumennus.
Kun lähtöyhdisteessä (Ia) on asyylioksilla substituoitu asyyliami-no R , tämän asyylioksin asyyliryhmä voi joskus poistua muuttuen vedyksi samalla kun tässä reaktiossa poistuu karboksiryhmän suo- 9 77034 jaryhmä. Myös tämä tapaus sisältyy tämän keksinnön piiriin.
' Menetelmä 5:
Yhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) tai sen reaktiivinen johdos karboksyyliryhmässä tai sen suola amidointiaineen kanssa.
3 3
Amidointiaine voi olla amiini (so. Re Νί^ (V), jossa Re on sopiva substituentti (substituentteja) kuten heterosyklinen ryhmä, ar (alempi)alkyyli-heterosyklinen(alempi)alkyyli) ja sen reaktiivinen johdos tai sen suola.
Sopiva yhdisteen (Ie) reaktiivinen johdos voi olla happohalogeni-di, happoanhydridi, aktivoitu esteri ja vastaava.
Yhdisteen (V) sopiva reaktiivinen johdos voi olla sama kuin mitä on mainittu yhdisteen (Ie) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dime- l tyylisulfoksidissa, pyridiinissä, dikloorimetaanissa ja vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan lämpötilan välillä jäähdytys — kuumennus.
Tämä reaktio suotitetaan parhaiten kondensointiaineen (esim. 1,1-karbonyylidi-imidatsolin jne.) läsnäollessa.
Menetelmä 6;
Yhdiste (Ig) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) tai sen reaktiivinen karboksijohdos tai sen suola reagoimaan esteröintiaineen kanssa.
3 3
Esteröintiaine voi olla alkoholi (so. Rf OH (VI), jossa R£ on sopiva substituentti (substituentteja) kuten alempi alkyyli, jossa 10 77034 voi olla heterosyklinen karboksamido) tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola.
Yhdisteen (Ie) sopiva reaktiivinen johdos voi olla happohalogeni-di, happoanhydridi, aktivoitu esteri ja vastaava.
Yhdisteen (VI) sopiva reaktiivinen johdos voi olla vastaava halo-genidi (esim. alkyylihalogenidi), diatsoyhdiste (esim. diatsoal-kaani), sulfonaatti (alkyylisulfonaatti), sulfaatti tai suola alkalimetallin tai maa-alkalimetallin kanssa tai vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfoksidissa, pyridiinissä, dikloorimetaanissa ja vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan välillä jäähdyttäminen - kuumentaminen.
Menetelmissä 1-6 saadut yhdisteet voidaan tavanomaisilla tavoilla puhdistaa ja muuntaa halutuksi suolaksi.
» Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla on voimakas antiallergeeninen aktiivisuus. Tämän keksinnön mukainen yhdiste on siten hyödyllinen hoidettaessa oireita, jotka liittyvät allergeenisiin tauteihin, joita ovat esim. allergeeninen astma, allergeeninen riniitti, urtikaaria, pollenoosi, allergeeninen konjuktiviitti, atooppinen dermatiitti, haavainen koliitti, ravintoallergia (esim. maitoallergia), lintufanin tauti, sammastulehdus ja vastaava. Seuraavassa on annettu esimerkkinä eräiden tyypillisten yhdisteiden (I) antiallergeeninen aktiivisuus.
Testi I /PCA (Passive Cutaneous Anaphylaxis) -reaktioon kohdistuva inhibiitiovaikutus/ (1) Testattu yhdiste (a) Testattu yhdiste, jolla kaava: n 77034 o
Rl^NA^R3 xaj
V
R2
Testattu yhdiste R^ r2 r3 n;o_
1* -C2H5 H -COOH
2** -CH3 -NH2 -COOH
3** -CH3 -N02 -COOH
4** -H -NHCOCHCHC2H5 -COOH
ch3ch3
5** -CH3 -NHCOCHCHC2H5 -COOH
ch3ch3 12 77034
Testattu yhdiste Rl r2 r3 n;o_ 61 2 -ch3 -nhcochchc2h5 -cooc2h5 CH3CH3
N - N
72 -CH3 -NHCOCHCHC2H5 -CONH-^ Il CH3iH3 'n - n
H
82 -CH3 -NHCOCHCHC2H5 -COOCH^H^HCO-J^''^ CH3CH3 ^ FI 65246 esimerkin 16A mukainen yhdiste 2 keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä 13 77034 (2) Koemenetelmä (a) Antiseerumin valmistaminen
Muna-albumiinin (2 mg) liuos B.pertussis-difteria-tetaanus seka-rokotteessa (1 ml) sekoitettiin Freundin epätäydellisen apuaineen (1 ml) kanssa emulsioksi. Emulsio annettiin subkutaanisti yhtenä 1 ml:n annoksena jaettuna tasaisesti (0,25 ml) SD (Sprague-Dawley) kannan urosrottien, joiden ikä oli 8 viikkoa ja kunkin paino noin 300 g, neljään jalkapohjaan.
Kahdeksan päivän kuluttua immunisoinnista otettiin verinäytteet rottien reisivaltimosta ja annettiin seistä viisi tuntia jäissä jäähdyttäen. Eronnut supernatantti sentifugoitiin 4°C:ssa (10 000 kierrosta minuutissa x 1 tunti). Näin saatu antiseerumi säilytettiin -80°C:ssa ennen käyttöä.
(b) PCA:han kohdistuva inhibiitiovaikutus SD-kannan urosrottia, joiden ikä oli 8 viikkoa ja paino 250-300 g käytettiin PCA-reaktiossa edellä valmistetun homologisen reagii-nisen antiseerumin kanssa. 32 kertaisesti laimennettua antiseerumia injisoitiin kullakin kertaa 0,1 ml intradermaalisesti rottien selän eri kohtiin, joista karva oli leikattu pois. PCA-reaktion synnyttämiseksi injisoitiin 48 tunnin kuluttua intravenöösisti 1 ml vesiliuosta, joka sisälsi 5 mg sekä muna-albumiinia että Evans blue-väriä. Testattava yhdiste annettiin eläimille intra-fenöösisti 5 minuuttia ennen antigeenin antamista. Vertailuryhmälle annettiin väliteainetta. Jokainen annostusryhmä muodostui neljästä eläimestä. Tunnin kuluttua antigeenin antamisesta eläimet tapettiin ja sen jälkeen poistettiin iho. Ihon käännetyltä puolelta määritettiin antiseerumin aiheuttamien väritäplien koko. Tulokset ilmoitettiin prosentuallisina inhibiitioarvoina laskemalla kunkin täplän pisimmistä ja lyhimmistä halkaisijoista keskimääräiset arvot ja vertaamalla näitä vertailuryhmään.
(3) Koetulokset i4 77034
Koetulokset on annettu seuraavassa taulukossa.
Testattu Inhiboiva yhdiste Annos (mg/kg) vaikutus ID50 (®g/kg) n?o__(JU_ 1 10 43,3 > 10 2 1 100 <1 3 1 84,9 < 1 4 1 100 <1 5 1 100 <1 6 1 100 <1 7 1 100 <1 8 1 100 <1
Koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaimpia kuin vertailu-yhdiste, inhiboiva vaikutus on ainakin kaksi kertaa suurempi kuin vertailuyhdisteen, jonka annos on kymmenenkertainen.
Tämän keksinnön mukaan valmistettuja pyrimidoisokinoliini-johdoksia (I) voidaan käyttää aktiivisena antiallergeenisena aineena joko vapaassa muodossa tai famaseuttisesti hyväksyt- „ 77034 15 tävänä suolana kuten suolana epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, suolana epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa ja suolana aminohapon kanssa.
Lähtöyhdisteet, joita käytetään valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia pyrimidoisokinoliinijohdoksia (I), voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Valmistusesimerkki 1 (1) Kaliumnitraatin (10 g) sekoitettuun liuokseen väkevässä rikkihapossa (50 ml) lisättiin hitaasti 3,4-dihydro-4-metyyli-isokinoliinin (12 g) liuos väkevässä rikkihapossa (50 ml) -20 - 10°C:ssa tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja kuumennettiin 1,5 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja säädettiin jäähdyttäen alkaliseen pH-arvoon 28 %:lla ammoniumhydroksidilla. Saatu ruskea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 3,4-dihydro-4-metyyli-7-nitroisokinoliinia (14,63 g).
IR (Nujol): 1628, 1504, 1342, 772, 744 cm-1 NMR (DCD13, ί): 1,33 (3H, d, J=8,0Hz), 3,02 (1H, m), 3,80 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, d, J=2,8Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,8 ja 2,8Hz), 8,46 (1H, s).
Massa: 190 (M+) 143, 115
(2) 3,4-dihydro-4-metyyli-7-nitroisokinoliinin (14,63 g) ja palladiummustan (4 g) seosta dekahydronaftaleenissa (170 ml) refluksoitiin 6 tuntia sekoittaen. Reaktio-seoksen annettiin seistä yön yli ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodattimena oleva jäännös pestiin kloroformilla. Suodos uutettiin 2N
16 77034 noin 2,5-250 mg/päivä annettaessa lihaksen sisäisenä tai intra-venöösinä ruiskeena, noin 10-1000 mg/päivä annettaessa subkutaa-nina injektiona ja noin 120 mg - 20000 mg/päivä annettaessa rek-taalista tietä. Edellä mainittu päivän kokonaismäärä voidaan antaa potilaalle jaettuna 6-12 tunnin välein. Käsillä olevan aktiivisen ainesosan suositeltu yksittäisannos voi olla esimerkiksi noin 10-500 mg tablettia tai kapselia kohti, noin 1,25-250 mg lääkepullosta tai ampullia kohti tai noin 60-500 mg lääkepuikkoa kohti jne. Ulkonaisessa käytössä voidaan farmaseuttisena muotona antaa esim. noin 1-10 % voidetta, liuosta tai emulsiota jne.
Lähtöyhdisteet, joita käytetään valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia pyrimidoisokinoliinijohdoksia (I), voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Valmistusesimerkki 1 (1) Kaliumnitraatin (10 g) sekoitettuun liuokseen väkevässä rikki hapossa (50 ml) lisättiin hitaasti 3,4-dihydro-4-metyyli-isokino-liinin (12 g) liuos väkevässä rikkihapossa (50 ml) -20 - -10°C: ssa tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja kuumennettiin 1,5 tuntia 60°C:ssa. Reaktio-1 seos kaadettiin jäiden päälle ja säädettiin jäähdyttäen alkali-seen pH-arvoon 28 %:lla ammoniumhydroksidilla. Saatu ruskea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin työhjiössä, jolloin saatiin 3,4-dihydro-4-metyyli-7-nitroiso-kinoliinia (14,63 g).
IR (Nujoi) : 1628, 1504, 1342, 772, 744 cm-1 NMR /CDCI3,δ ): 1,33 (3H, d, J=8,0Hz), 3,02 (1H,m), 3,80 (2H,m) 7,46 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, d, J=2,8Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,8 ja 2,8Hz), 8,46 (1H, s). Massa: 190 (M+) 143, 115
(2) 3,4-dihydro-4-metyyli-7-nitroisokinoliinin (14,63 g) ja pal-ladiummustan (4 g) seosta dekahydronaftaleenissa (170 ml) refluk-soitiin 6 tuntia sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodattimena oleva jäännös pestiin kloroformilla. Suodos uutettiin 2N
17 77034 suolahapolla (3 , 70 ml). Yhdistettyyn vesikerrokseen lisättiin hitaasti ja samalla jäähdyttäen kuivajää-asetonilla vesipitoista natriumhydroksidia. Vaaleanruskea kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raakatuöte kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jolloin saatiin 4-metyyli-7-nitroisokinoliinia (6,06 g).
IR (Nujoi) : 1620, 1460, 1340, 795 cm“1 NMR (CDC13, δ): 2,70 (3H, s), 8,13 (1H, d, J=9,6Hz), 8,49 (1H, dd, J=9,6, 2,4Hz), 8,59 {1H, s), 8,91 (1H, d, J=2,4Hz), 9,32 (1H, s) .
Massa : 188 (M+), 142, 115 (3) 4-metyyli-7-nitroisokinoliinin (400 mg) ja 30 % vetyperoksidin (0,65 ml) liuosta etikkahapossa (2 ml) refluksoitiin 3,5 tuntia. Veden poistamisen jälkeen jäännöstä eetterissä (50 ml) sekoitettiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta. Jauhe otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-me-tyyli-7-nitroisokinoliini N-oksidia (360 mg).
IR (Nujoi) : 3060,1602, 1524, 1461, 1344, 1179 cm'1 NMR (DMSO-dg,6): 2,60 (3H, s), 8,0-8,5 (3H, m), 8,88 (1H, s), 9,10 (1H, S).
Massa : 204 (M+).
(4) 4-metyyli-7-nitroisokinoliini N-oksidin (0,85 g) suspension pyridiinissä (20 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 3 kertaa 0,32 g tosyylikloridia. Sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä. Saatuun jäännökseen lisättiin ympäristön lämpötilassa etanoliamiinia (18 ml) ja seosta sekoitettiin 45 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jolloin puhdistamaton 1-amino-4-metyyli-7-nitroisokinoliini (0,51 g) saostui.
IR (Nujoi) : 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329 cm“1 NMR (DMSO-dg, 6): 2,34 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,96 {1H, d, J=10,0Hz), 8,39(1H, dd, J=10,0 ja 2,0 Hz), 9,27 (1H, d, J=2,0Hz).
Massa : 203 (M+).
Valmistusesimerkki 2 ie 770 3 4
Seuraava yhdiste saatiin valmistusesimerkin 1(4) mukaisella menetelmällä.
1-Amino-7-nitroisokinoliini IR (Nujol): 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839 cm“1 NMR (DMSO-dg,δ ): 7,01(1H, d, J=6,0Hz), 7,37 (2H, brs), 7,85 (lH,d, J=9,0Hz), 8,01(1H,d, J=6,0Hz), 8,31 (1H, dd,J=9,0 ja 3,3Hz), 9,27(1H,d,J=2,2Hz) Massa; 189 (M+), 143, 116
Valmistusesimerkki 3
Seuraava yhdiste saatiin valmistusesimerkin 1 (4) mukaisella menetelmällä.
1-Amino-5-nitroisokinoliini.
IR (Nujol): 3480, 3300, 3105, 1640, 1510, 1332, 790 cm"1 NMR (DMSO-dg,6 ): 7,27 (2H,s), 7,34 (1H,d, J=6Hz), 7,65 (1H,d, J=8,1Hz), 8,05 (1H, d, J=6,0Hz), 8,44 (1H,d, J=8,1Hz), 8,67 (1H, d, J=8,1Hz)
Massa: 189 (M+)
Valmistusesimerkki 4
Seuraava yhdiste saatiin valmistusesimerkin 1(4) mukaisella menetelmällä.
\-Amino-5-bromi-8-nitroisokinoliini.
IR(Nujol): 3475, 3310, 1643, 1597, 1095, 865, 840, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg,6 ): 6,35 (2H, s), 7,33 (1H,d,J=6,0Hz), 7,87 (1H,d, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d,J=8,0Hz), 8,21 (1H,d, J=6,0Hz)
Massa: 269 (M+ +2), 268, 267 (M+), 250, 221, 142
Seuraavat esimerkit on annettu tämän keksinnön havainnollistamiseksi.
19 77034
Esimerkki 1 1-amino-4-metyyli-7-nitroisokinoliinin (3,87 g), dietyylietoksi-metyleenimalonaatin (4,53 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (20 ml) seosta kuumennettiin sekoittaen 4 tuntia 120°C:ssa. Seokseen li-sättiin lisää dietyylietoksimetyleenimalonaattia (1g) ja sen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia ja jäähdytettiin sakan muodostamiseksi. Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin etyyli 7-metyyli-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaattia (4,21 g), IR(Nujol): 1730, 1480, 1336, 1134 cm"1 Massa: 327 (M+), 282, 255, 227
Esimerkki 2
Etyyli 7-metyyli-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini- 3-karboksylaatin (260 mg) suspensiota etikkahapon (6 ml) ja 36 % suolahapon (3 ml) seoksessa refluksoitiin 50 minuuttia. Seos jäähdytettiin 0°C:een, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tämä otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-metyyli- 10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihap-poa (180 mg). Sp. 301 - 303°C. IR(Nujol) : 1748, 1498, 1343 cm"1 Massa: 299 (M+), 255, 227
Esimerkki 3
Etyyli 7-metyyli-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini- 3-karboksylaatin (140 mg) ja rautajauheen (90 mg) sekoitettuun seokseen veden (0,5 ml) ja etanolin (13 ml) seoksessa lisättiin refluksoiden ammoniumkloridin (90 mg) liuos vedessä (0,5 ml) . Refluksoitiin 1 tunti ja 50 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin ammoniumkloridia (28 mg) vedessä (0,5 ml) ja rautaa (50 mg) ja tämän jälkeen seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin suodattimena kuumalla etanolilla. Suodos väkevöitiin tyhjiössä ja käsiteltiin laimealla natriumve-tykarbonaattiliuoksella, jolloin saatiin puhdistamatonta tuotetta. Kromatografoimalla silikageelillä ja käyttämällä kloroformi-metanolia saatiin puhdasta etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H- 20 7 7 0 3 4 pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaattia (100 mg).
Sp. 245 - 248°C (CHCl3 - MeOH).
IR (Njol): 3440/ 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290, 1136 cm-1 NMR (DMSO-cL· ,6):1,34 (3H, t,J=6,4Hz), 2,49 (3H, s), 4,32 (2H,q, b J=6,4Hz), 6,05 (2H,s), 7,28(1H, dd, J=8,2 ja 2,2Hz), 7,72 (1H,d,J=8,2Hz), 8,04 (1H,d, J=2,2Hz), 8,33 (1H,s) , 8,78 (1H,s)
Massa: 297 (M+), 252, 225, 197, 157
Esimerkki 4
Etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini- 3-karboksylaatin (400 mg) suspensiota etikkahapon (6 ml) ja 36 % suolahapon (3 ml) seoksessa refluksoitiin 55 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja liuotettiin 6 ml saan 1N vesipitoista natrium-hydroksidia. Liukenematon aines poistettiin saadusta liuoksesta suodattamalla. Saatu suodos jäähdytettiin ja säädettiin 1N suolahapolla pH-arvoon 6 ja neutraloitiin etikkahapolla, jolloin saatiin 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappoa (270 mg). Sp. > 300°C. ' IR (Nujol): 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456 cm"1 NMR (D20-NaOH,δ): 1,62 (3H,s), 6,3-6,6 (3H, m), 7,10 (1H,s), 8,07 (1H,s).
Massa: 269 (M+), 225, 197, 157
Esimerkki 5 2,3-dimetyylipentanoyylikloridia (1,4 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iso-kinoliini-3-karboksylaatin (1,5 g) liuokseen pyridiinissä (110 ml). Sekoitettiin 2 tuntia ympäristön lämpötilassa minkä jälkeen reak-tioseos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kloroformissa (100 ml) pestiin perättäin vedellä, kylmällä 1N suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jolloin saatiin etyyli 10-(2,3-dime- 21 77034 tyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iso-kinoliini-3-karboksylaattia (1,94 g).
Sp. 216 - 218°C (CHC13 - EtOH).
IR (Nujol): 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, 1122 cm"1 NMR (CDC13,6): 0,7-2,5 (16H, m), 2,57 (3H, s), 4,43 (2H,q, J= 7,2H2), 7,79 (1H, d, J=8,2Hz), 8,00 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J=8,2 ja 2,2Hz), 8,66 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=2,2Hz), 8,97 (1H,s).
Esimerkki 6
Etyyli 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatin (500 mg) ja 1N nat-riumhydroksidin (3,6 ml) seosta metanolissa (20 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 40 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (30 ml) ja suodatettiin. Suodos tehtiin happameksi IN suolahapolla ja saatu sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 10-(2,3-dimetyylipentamoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappoa (320 mg).
IR (Nujol): 3320, 1743, 1690, 1515, 1500, 1433 cm"1 NMR (DMSO-dg,6):0,7-2,4 (13H,m), 2,62 (3H, s), 8,02 (1H,d, J=8,4Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,4 ja 2,4Hz), 8,59 (1H,s), 8,97 (1H, s), 9,38 (1H, d,J=2,4Hz),10,37 (1H, s), 12,3-13,0 (1H, m).
Massa: 381 (M+), 337, 309, 269, 251, 197, 85
Esimerkki 7
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä. Etyyli 10-pivaloyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/ isokinoliini-3-karboksylaatti.
IR (Nujol): 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800 cm"1
NljlR (CDC13,5) : 1,42 (9H,s), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz) , 2,56 (3H,s), 4,44 (2H,q, J=7,0Hz), 7,79 (1H, d, J=9,0Hz), 8,00 (1H, leveä s), 8,48 (1H, dd, J=9,0 ja 2,2Hz) , 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, d,J=2,2Hz), 8,94 (1H, s).
77034 22
Esimerkki 8
Etyyli 10-pivalolyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]-isokinoliini-3-karboksylaatin (400 mg) ja IN natriumhydroksidin (3/1 ml) seosta vesipitoisessa metanolissa (19 ml) sekoitettiin 2 päivää ympäristön lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vesipitoista metanolia ja sen jälkeen kuumennettiin vesihauteella, kunnes sakka oli liuennut lähes kokonaan. Liuos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi IN-suolahapolla. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin peräkkäin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta saatiin puhdasta 10-pivaloyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinoliini-3-karboksyylihappoa (0,31 g).
IR (Nujoi): 3350, 1730, 1687, 1493, 1430, 1292, 853, 805 cm-1
Massa: 353 (M+), 309, 281, 251, 224, 197, 157, 57
Esimerkki 9
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä, käyttämällä reagenssina sykloheksyylikarbonyylikloridia.
Etyyli 10-sykloheksyyli-karbonyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinoliini-3-karboksylaatti.
IR (Nujoi): 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,1-2,8 (llH,m), 1,35 (3H,t,J=7Hz), 2,53 (3H,s), 4,33 (2H,q,J=7,4Hz), 7,87 (lH,d, J=8,8Hz), 8,18 (1H,dd,J=8,8 ja 2,0Hz), 8,51 (1H,s), 8,80 (1H,s), 9,21 (lH,d,J=2,0Hz), 10,30 (1H,s).
Esimerkki 10
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä. Etyyli 10-isobutyryyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-al-isokinoliini-3-karboksylaatti.
NMR (DMSO-dg, 6) i 1,17 (6H,d,J=6,6Hz), 1,32 (3H,t,J=7,2Hz), 2,3- 2,9 (lH,m), 2,52 (3H,s), 4,30 (2H,q,J=7,2Hz), 7,87 (lH,d,J-8,2Hz), 8,21 (lH,dd,J=8,2 ja 23 77034 2,2Hz) , 8,49 (1H, s) , 8,79(1H, s) , 9,18 (1H, d, J=2,2Hz), 10,31 (1H, s).
Esimerkki 11 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihapon (257 mg) sekoitettuun suspensioon Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (3,5 ml) lisättiin 1,1'-karbo-nyylidi-imidatsolia (142 mg) inertin kaasukehän alla ja sen jälkeen kuumennettiin 100°C:ssa. Seokseen lisättiin 5-amino-1H-tet-ratsolia (75 mg), kuumennettiin 1 tunti samalla lämpötilassa ja jäähdytettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin Ν,Ν'-dimetyyliformamidilla ja metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(1H-tetratsoli-5-yyli)-10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino) -7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinolii-ni-3-karboksamidia (0,16 g). Sp. >300 °C.
IR (Nujoi) : 3500, 3290, 3100, 1682, 1597, 1470, 800 cm"1
Massa: 448 (M+), 420, 364, 337, 266, 251, 197, 157, 113, 85, 43
Esimerkki 12
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 8 mukaisella menetelmällä.
10-Isobutyryyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokino-liini-3-karboksyylihappo. Sp. >300°C.
IR (Nujoi) : 3310, 1743, 1550, 1466, 1440 cm-1
Massa: 339 (M+), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 43, 27
Esimerkki 13
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 8 mukaisella menetelmällä.
10-sykloheksyyli-karbonyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/ 2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. >300°C.
IR (Nujoi) : 3310, 1743, 1693, 1496, 1436, 1073 cm"1
Massa : 379 (M+), 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55.
Esimerkki 14 24 77034 7-metyyli-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-kar-boksyylihapon (300 mg) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (14 ml) lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (60 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen sen annettiin seistä jääkaapissa ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Kiinteään aineeseen lisättiin \esipitoista metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja otettiin talteen imun avulla, jolloin saatiin natrium 7-metyyli-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinolii-ni-3-karboksylaattia (0,29 g). Sp. >300 °C.
IR (Nujoi) : 3370 (br), 1707, 1497, 1342, 811 cm"1
Esimerkki 15
Etyyli 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatin (520 mg) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (3,6 ml) seosta vesipitoisessa meta-nolissa (25 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Reak-tioseokseen lisättiin metanolia, kunnes lähes kaikki sakka oli liuennut. Liuos väkevöitiin puoleen tilavuuteen alipaineessa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos laimennettiin vedellä ja annettiin seistä jääkaapissa. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin natrium 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino) -7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinolii-ni-3-karboksylaattia (210 mg). Sp. >300 °C.
IR (Nujol) : 3420, 3270, 1700,. 1690, 1662, 1490, 1380, 817 cm"1
Esimerkki 16
Mesyylikloridia (0,28 ml) lisättiin jäähauteen lämpötilassa etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatin (800 mg) liuokseen pyridiinissä (60 ml). Reaktio-seoksen annettiin sekoittua yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen väkevöitiin. Jäännös otettiin talteen, pestiin peräkkäin 0,1N suolahapolla ja vedellä ja kiteytettiin uudelleen N,N-dime-tyyliformamidissa, jolloin saatiin etyyli 10-mesyyliamino-7-me-tyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliinia-3-karboksylaattia 25 77034 (0,76 g).
IR (Nujol): 3240, 1710, 1660, 1483, 1142, 962, 802 cm"1
Massa: 375 <M+), 360, 330, 296, 268, 251, 224, 196, 157, 128, 115, 79, 53, 29.
Esimerkki 17
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 16 mukaisella menetelmällä, käyttämällä reagenssina etyylikloroformattia.
Etyyli 10-etoksikarbonyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp. 289 - 292°C.
IR (Nujol): 3220, 1723, 1476, 1292, 1222, 1143, 1060, 803 cm"1
Massa: 369 (M+), 323, 297, 278, 251, 223, 183, 155, 140, 114, 78, 53, 29.
Esimerkki 18
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 8 mukaisella menetelmällä. 10-Mesyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokinoliini- 3-karboksyylihappo. Sp. >300°C.
IR (Nujol): 3260, 3180, 1728, 1512, 1162, 1142, 802 cm"1
Massa: 347 (M+), 303, 275, 235, 224, 196, 169, 128, 115, 82, 53, 15.
Esimerkki 19
Seuraava esimerkki saatiin esimerkin 16 mukaisella menetelmällä, käyttämällä reagenssina etoksalyylikloridia.
Etyyli 10-etoksalyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-al-isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp. 273-275°C.
IR (Nujol): 3320, 1740, 1707, 1480, 1118, 800 cm"1
Massa: 397 (M+), 352, 325, 296, 278, 251, 223, 183, 157, 140, 115, 77, 53, 29.
Esimerkki 20
Fenyyli-isosyanaattia (0,22 ml) lisättiin jäähauteen lämpötilassa etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimidoI2,1-a]isokino-liini-3-karboksylaatin (600 mg) liuokseen pyridiinissä (60 ml).
26 7 7 0 3 4
Reaktioseoksen annettiin sekoittua yön yli huoneen lämpötilassa. Sakka otettiin talteen/ pestiin metanolilla ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen dimetyylisulfoksidista saatiin etyyli 10-(3-fenyyliureido)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/-isokinolii-ni-3-karboksylaattia (0,58 g). Sp. >300 °C.
IR (Nujoi) : 3350, 1727, 1704, 1482, 1216, 1138, 798 cm“1
Massa: 416 (M+), 323, 297, 252, 197, 157, 119, 64, 39
Esimerkki 21
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä.
Etyyli 10-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksy-laatti.
IR (Nujoi) : 3060, 1733, 1488, 1350, 1140, 803 NMR (CDC13, 6): 1,43 (3H, t, J=7,5Hz), 4,47 (2H, q, J=7,5Hz), 7.54 (1H, d, J=7,95Hz), 8,02 (1H,d, J=9,0Hz), 8,72 (1H, dd, J=9,0 ja 3,0 Hz), 9,13 dH,d, J=7,9Hz), 9,14 (1H, s), 10,0 (1H,d, J=3,0Hz)
Massa: 313 (M+), 268, 241, 173, 127, 29
Esimerkki 22
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä.
Etyyli 10-amino-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karbok-sylaatti: IR(Nujoi) : 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, 830, 803, 780 cm-1 NMR (DMSO-dg,δ ):1,32 (3H, t, J=6,8Hz), 4,30 (2H, q, J=6,8Hz), 6,09 (2H, br s), 7,30 (1H, dd, J=8,4 ja 2,0Hz), 7.55 (1H, d, J=7,2Hz), 7,75 (1H,d,J=8,4Hz), 8,03 (1H,d,J=2,0Hz), 8,53 (1H, d,J=7,2Hz) 8,86 (1H,s) .
Esimerkki 23
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä.
27 7 70 34
Etyyli 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatti.
IR (Nujoi) : 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834 cm-1 NMR (CDC13,6) : 0,6-2,7 (16H, m), 4,44(2H, q, J=7,4Hz), 7,33 (1H,d, J=7,8Hz), 7,72 (1H,d,J=9,0Hz), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=9,9 ja 2,0Hz), 8,81 (1H, d, J=7,8Hz), 8,95 (1H, d,J=2,0Hz),9,00 (1H, s).
Esimerkki 24
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 8 mukaisella menetelmällä. 10-(2,3-Dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iso-kinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. >300 °C.
IR (Nujoi) : 3320, 1740, 1492, 1122, 840 cm-1
Massa : 367 (M+), 255, 211, 183, 85, 43.
Esimerkki 25
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä. Etyyli 8-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksy7 laatti. Sp. 202°C.
IR (Nujoi) : 1710, 1690, 1490, 1140, 790 cm"1 NMR (CDC13',6 ): 1,44 (3H, t, J=6,6Hz) , 4,47 (2H,q,J=6,6Hz), 7,87 (1H,t,J=8,0Hz), 8,22 (1H, d, J=8,2Hz), 8,62 (1H,d,J=8,0Hz) , 9,06 (1H,d,J=8,2Hz) , 9,07 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8,0Hz).
Esimerkki 26
Etyyli 8-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksy-laatin (400 mg) suspensiota etikkahapon (20 ml) ja 36 % suolahapon (4 ml) suspensiossa kuumennettiin 5 tuntia 80°C:ssa. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Saostunut kiinteä aine . . otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappoa (320 mg). (Kiteytetään uudelleen N,N1-dimetyyliformamidista).Sp. >300°C.
28 77034 IR (Nujoi) : 1720/ 1640, 1250, 880, 770 cm"1
Massa : 285 (M+), 241, 127, 53, 18
Esimerkki 27
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä. Etyyli 8-amino-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karbok-sylaatti. Sp. 225°C.
IR (Nujol) : 3450, 3360, 1735, 1490, 1130 cm"1 NMR (CDC13,6 ): 1,44 (1H, t, J=7,3Hz), 4,47 (1H, q, J=7,3Hz), 7,20 (1H, d,=7,8Hz), 7,48 (1H,d, J=7,8Hz), 7,61 (1H,t,J=7,8Hz), 8,58(1H, d,J=7,8Hz), 8,96 (1H, d, J=7,8Hz) , 9,11 (1H, s)
Esimerkki 28
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä.
8-Amino-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. 209-210°C.
IR (Nujol) : 3450, 3350, 1735, 1630, 1140, 787 cm”1
Massa : 255 (M+), 183, 143, 18
Esimerkki 29
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä. Etyyli 8-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido/2, 1-a/isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp. 209-210°C.
IR (Nujol) : 3250, 3100, 1738, 1650, 1290, 1118, 798 cm"1 NMR (CDC13,6 ): 0,7-2,9 (16H, m), 4,47 (2H,q,J=7,4Hz), 7,36 (1H,d,J=7,8Hz), 7,59 (1H, t, J=8,0Hz), 8,01 (1H, d, J=8,0Hz), 8,26 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J=8,0Hz), 8,76 (1H, d, J=7,8Hz), 8,99 (1H,s) Massa : 395 (M+), 350, 283, 237, 142, 85, 43
Esimerkki 30
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä.
8-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iso-kinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. 290-291°C.
77034 29 IR (Nujoi): 3280, 1720, 1654, 1250, 800 cm-1 NMR (DMSO-dg,$): 0,8-3,0 (14H,m), 7,83 (lH,d,J=(,4Hz), 7,86 (lH,t,J-8,4Hz), 8,15 (lH,d,J=8,4Ha), 8,92 (lH,d,J=8,4Hz), 9,01 (lH,d,J=8,4Hz), 9,06 (lH,s), 10,16 (lH,s)
Massa: 367 (M+), 237, 85, 43
Esimerkki 31
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttämällä reagenssia 2-asetoksipropionyylikloridia.
Etyyli 10-(2-asetoksipropionyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokinoliini-3-karboksylaatti.
IR (Nujoi): 3315, 1738, 1700, 1680, 1480, 1292, 1238, 1130, 803 cm-1 NMR (DCD13, ): 1,45 (3H,t,J=6,8Hz), 1,64 (3H,d,J=6,8Hz), 2,28 (3H,s), 2,60 (3H,s), 4,46 (2H,q,J=6,8Hz), 5,46 (lH,q,J=6,8Hz), 7,86 (lH,d,J=9,2Hz), 8,53 (lH,dd,J=9,2 ja 2,2Hz), 8,54 (lH,s), 8,72 (1H,s), 8,94 (lH,d), 8,99 (lH,s)
Esimerkki 32
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä. 10-(2-Hydroksipropionyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinoliini-3-karboksyylihappo etyyli 10-(2-asetoksi-propionyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokino-liini-3-karboksylaatista. Sp. > 300°C.
IR (Nujoi): 3300, 1710, 1692, 1492, 1340, 806 cm"! NMR (DMSO-dg,6): 1,39 (3H,d,J=7,4Hz), 3,50 (IHm), 4,27 (lH,m), 7,8-8,7 (4H,m), 8,97 (lH,s), 9,56 (lH,bs,s), 10,25 (lH,br,s)
Esimerkki 33
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttämällä reagenssina 3,3-dimetyylibutyryylikloridia.
Etyyli 10-(3,3-dimetyylibutyryyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp. 259-260,5°C.
30 77034 IR (Nujoi) : 3340, 1705, 1692, 1676, 1481, 1142, 797 cm”1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,08 (9H, s) , 1,36 (3Ht,J=6,8Hz), 2,31 (2H,s), 3,30 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=6,8Hz), 7,97 (1H,d,J=8,2Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,2 ja 2,0Hz), 8,60 <1H,s), 8,89 (1H,s), 9,31 (1H, d,J= 2,0Hz), 10,36 (1K, s)
Esimerkki 34
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä. 10-(3,3-Dimetyylibutyryyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. >300°C.
IR (Nujoi) : 3300, 1730, 1686, 1500, 1425, 1143, 860, 807 cm-1
Massa : 367 (M+), 323, 295, 269, 251, 197, 57
Esimerkki 35
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisella menetelämällä. Etyyli 8-bromi-11-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini- 3-karboksylaatti. Sp. 256-256,5°C.
IR (Nujoi) : 1743, 1638, 1295, 1138, 1080 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 4,33 (2H,q,J=7,5Hz), 7,95 (1H, d,J=8,1Hz), 8,10 <1H,d,J=9,0Hz), 8,52 (1H,d,J=9,0Hz), 8,79 (1H, s), 9,04 (1H, d,J=8,1Hz)
Massa : 393 (M++2), 392, 391 (M+), 348, 319
Esimerkki 36
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 26 mukaisella menetelmällä. 8-Bromi-11-nitro-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-kar-boksyylihappo. Sp. 287-289°C.
IR (Nujoi) : 1727, 1642, 1085, 813, 785 cm"1 NMR (DMSO-d,,δ) : 7,86 (1H,d,J=8,0Hz) , 8,00 (1H,d,J=8,0Hz), Ό 8,43 (1H,d,J=8,0Hz),8,68 (1H,s), 8,93 (1H,d, J=8,0Hz) , 10,50 (1H, br s).
Esimerkki 37 31 77034
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä. Etyyli 11-amino-8-bromi-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini- 3-karboksylaatti. Sp. 278-280°C.
IR (Nujoi) : 3380, 1720, 1586, 1310, 1280, 830 cm"1
Massa : 363 (M++2), 361 (M+)
Esimerkki 38
Etyyli 11 -amino-8-bromi-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iSokinoliini- 3-karboksylaatin (500 mg) suspensiota etikkahapon (25 ml) ja 36 % suolahapon (5 ml) seoksessa kuumennettiin 3 tuntia 80°C:ssa.
Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Saatu kiinteä sakka otettiin talteen ja liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (30 ml). Liuos lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (15 ml). Saatu sakka otettiin talteen ja liotettiin sen jälkeen N,N-dimetyyli-formamidiin (130 ml).Liuoksesta poistettiin liukenematon aines suodattamalla. Saatu suodos tehtiin happameksi etikkahapolla, jolloin saatiin 11-amino-8-bromi-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinolii-ni-3-karboksyylihappoa (180 mg). Sp. 283-284°C.
IR( Nujoi) : 3400, 1730, 1638, 1200, 800, 780 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,30 (2H, br s), 6,92 (1H,d,J=9,4Hz), 7,57 (1H,d,J=8,0Hz), 7,78 (1H,d,J=9,4Hz), 8,55(1H, br s), 8,67 (1H,d,J=8,0Hz), 8,92 (1H,s)
Massa : 335 (M++2), 333 (M+)
Esimerkki 39
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä. Etyyli 8-bromi 11-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-py-rimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatti.
NMR (DMSO-dg,δ ) : 0,5-2,0 (16H,m), 434 (2H,q, J=7,0Hz), 7,74 (1H,d,J=8,0Hz), 8,15 (1H,d,J=9,4Hz), 8,83 (1H,d,J=9,4Hz), 8,89 (1H,s), 8,92 (1H,d, J=8,0Hz)
Massa : 475 (M++2), 474, 473 (M+), 390, 388
Esimerkki 40 32 7 7 0 3 4
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä.
8-Bromi-11-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. 238-239°C.
IR (Nujoi) : 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780 οπΤ1
Massa : 447 (M++2), 445 (M+)
Esimerkki 41
Etyyliklooriforma'attia (0,12 ml) lisättiin hitaasti 0°C:ssa inertia kaasukehän alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/i-sokinoliini-3-karboksyylihappoa (455 mg), trietyyliamiinia (0,174 ml) ja kuivaa dikloorimetaania (70 ml). Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin 5°C:ssa tipottain 2 —(4 — difenyylimetyyli-1-piperatsinyyli)-etyyliamiinin (359 mg) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml). Sekoittamista jatkettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä kloroformi-metanolia. Eluaatti väkevöitiin tyhjiössä. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-eetteristä, jolloin saatiin N-/2-(4-difenyylimetyylipiperatsin-1-yyli)etyyli/-7-metyyli-10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/iso-kinoliini-3-karboksamidia (0,59 g). Sp. 226-230°C.
IR (Nujoi) : 3370, 1660, 1480, 1290, 1148, 1005, 800 cm“1 NMR (CDC13,5) : 0,5-2,1 (13H,m), 2,1-2,9 (5H, m), 3,1(2H,m), 4,25 (1H,s) , 7,0-7,6 (10H,m), 7,81 (1H,d,J= 9,4Hz), 8,64 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J=9,4 ja 2,4Hz), 9,03 (1H, d, J=2,4Hz), 9,17 (1H,s), 9,50 (1H, m), 9,70 (1H, s).
Massa : 658 (M+), 436, 364, 265, 167
Esimerkki 42 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido /2,1-a/isokinoliini-3-karboksyylihapon (250 mg) ja tionyyliklo-ridin (4 ml) seosta sekoitettiin 30 minuuttia 10°C:ssa. Reaktio- 33 77034 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin saatiin happokloridia. Happokloridin, pyridiinin (0,1 ml) ja kuivan dikloorimetaanin (6Omi) seos jäähdytettiin 5°C:een. Seokseen lisättiin N-(2-hyd-roksietyyli)nikotiiniamidin (108 mg) liuos kuivassa dikloorime-taanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa jä annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin kloroformi-metanolilla ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magneesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä kloroformi -metanolia . Eluaatti väkevöitiin tyhjiössä. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-eetteristä, jolloin saatiin 2-(nikotiiniamido)etyyli 7-metyyli-10-(2,3-dimetyylipentanoyyli-amino)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaattia (0,26 g). Sp. 204-210°C.
IR (Nujoi) : 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060, 800 cm-1 NMR (DMSO-dg,6 ): 0,5-2,0 (13H, m), 3,27 (3H,s), 3,70 (2H,m), 4,42 (2H,m), 7,3-9,4 (10H,m), 10,32 (1H,s)
Esimerkki 43
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 42 mukaisella menetelmällä.
2-(Nikotiiniamido)etyyli 10-(2,3-dimetyylipentanoyyliamino)-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp.200-207°C IR (Nujoi) : 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, 1142, 1115, 850, 810 cm"1 NMR (CDC13, δ) : 1,6-2,7 (13H,m), 3,90 (2H, m), 4,45 (2H,m), 7,0-9,3 (12H,m)
Esimerkki 44
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 42 mukaisella menetelmällä.
2-(Nikotiiniamido)etyyli 10-pivaloyyliamino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a/isokinoliini-3-karboksylaatti. Sp. 205-210°C.
IR (Nujoi) : 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123, 800 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,43 (9H,s), 2,45(3H,s), 3,95 (2H,m), 4,50 (2H, m), 7,1-9,4 (11H, m)
Esimerkki 45 ,. 77034 34
Etyyliklooriformaattia (1,1 ml) lisättiin jäähauteen lämpötilassa N-nikotinoyyli-0-alaniinin (2 g) ja trietyyliamiinin (1,6 ml) seokseen N,N'-dimetyyliformamidissa (200 ml). Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin etyyli 10-amino-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokinoliini- 3-karboksylaattia (3 g) ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös otettiin talteen, pestiin peräkkäin vedellä ja metano-lilla ja kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliformamidissa, jolloin saatiin etyyli 10-[3-(nikotinoyyliamino)propionyyli-amino]-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]isokinoliini-3-karboksylaattia (3,50 g). Sp. 274 - 278°C.
IR (Nujoi): 3340, 3290, 1700, 1672, 1295, 1144, 860, 800 cnT1
Esimerkki 46
Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä.
10-[3-(nikotinoyyliamino)propionyyliamino]-7-metyyli-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinoliini-3-karboksyylihappo. Sp. > 300°C. IR (Nujoi): 3320, 3160, 3050, 1718, 1680, 1490, 1142, 800 cm"l
Claims (2)
- 35 77034 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-okso-4H-pyrimido[2,1-a1isokinoli ini-3-karboksyylihappojohdannaisia, joiden kaava I on R1 O ^ " jossa R1 on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, r2 on amino, nitro tai asyyliamino, joka tarkoittaa alempaa alkanoyyliaminoa, hydroksi(alempaa)alkanoyyliaminoa, alempaa alkanoyylioksi(alempaa)alkanoyyliaminoa, pyridiinokarbonyy-liamino(alempaa)alkanoyyliaminoa, korkeampaa alkanoyyliaminoa, alempaa sykloalkyylikarbonyyliaminoa, alempaa alkoksi-karbonyyliaminoa, alempaa alkoksalyyliaminoa, alempaa alkaani-sulfonyyliaminoa tai fenyylikarbamoyylia ja R3 on karboksi tai suojattu karboksi, joka tarkoittaa alempi alkoksikarbonyylia, pyridiinikarbonyyliamino(alempi)alkoksi-karbonyylia, N-tetratsolyylikarbamoyylia tai N-[2-(4-di-fenyylimetyylipiperatsin-l-yyli)-etyyli Jkarbonyylia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava II on R1 r2_0j n”2 (II) 36 77034 jossa Rl ja r2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä/ tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on r4ch = C a (III) ^ R3 b jossa R3 ja R3 tarkoittavat kumpikin alkoksikarbonyylia ja R4 on a b alkoksi, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava Ia on jossa Rl, r2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen a suola; tai (b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava Ib on JsAJ1 ub> jossa r! ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on r1 ° p N|TR dc) jossa 37 7 70 34 Rl ja r3 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (c) yhdiste, jonka kaava Ie on R1 ° Jl jl. T <lc> h2n_Cj N jossa r! ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä/ tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa niin, että saadaa yhdiste, jonka kaava Id on 3 r^N ιΓ~ R
- 1 JL Jl (Id) R2_i[( N jossa Rl ja r3 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, ja R^ on a edellä määritelty asyyliamino, tai sen suola (d) yhdisteestä, jonka kaava Ia on R1 ° R3 \\ I a (Ia) jossa r1, r2 ja R| tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä niin että saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on 38 77034 R1 ° ^ N COOH (Ie) jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola; (e) yhdiste, jonka kaava le on R1 ° COOH I I 1 (Ie) jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan amidointiaineen kanssa niin että saadaan yhdiste, jonka kaava If on r1 2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä ja R^ on . . c N-tetratsolyylikarbamoyyli tai N-[2-(4-difenyylimetyylipiperatsin-l-yyli)etyyli Jkarbamoyyli tai sen suola; (f) yhdiste, jonka kaava Ie on R1 | COOH <Ie> jossa 39 77034 r! ja r2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan esteröintiaineen kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava Ig on Jl 3 r N T“ Rd ^ (I9> jossa Rl ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä ja R^ on . ... . . d pyrldllnlkarbonyy1ιamino(alempi)alkoksιkarbonyy1ι tai sen suola. 40 77034 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-a]isokinolin-3-karboxylsyraderivat med formeln I R1 o . (I> där R^ är vätef halogen eller lägre alkyl, r2 är amino, nitro eller asylamino, som avser en lägre alkanoyl-amino, hydroxi(lägre)alkanoylamino, lägre alkanoyloxi(lägre)-alkanoylamino, pyridinokarbonylamino(lägre)alkanoylamino, högre alkanoylamino, lägre cykloalkylkarbonylamino, lägre alkoxikarbonylamino, lägre alkoxalylamino, lägre alkansulfo-nylamino eller fenylkarbamyl och R3 är karboxi eller skyddad karboxi, som avser en lägre alkoxi-karbony1, pyridinkarbonylamino(lägre)alkoxikarbonyl, N-tetrazolylkarbamoyl eller N-i2-(4-difenylmetylpiperazin- 1-yl)-etyl]-karbony1, eller dess farmaceutickt godtagbara salter, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln II R1 (I1' 41 77034 där r1 och R2 bagge avser samma som ovan, eller dess salt bringas att reagera med en forening med formeIn III ___^ R3 R4CH = C * (III) ^ R3 b där R3 och R3 bagge avser alkoxikarbonyl och R4 är alkoxi, sa, att en forening med formeln la R1 f Γ? pi (la) där R^·, R2 och R3 envar avser samma som ovan, eller dess salt erhalls; eller (b) en forening med formeln lb N -R3 [ I IΓ (lb) v-%J där R3, och R2 bagge avser samma som ovan, eller dess salt, reduceras sa, att en forening med formeln IC r* o ^iryR3 (Ic) H2N~Cj N Ψ 42 77034 där R^ och bägge avser samma som ovan, eller dess sait, erhalls; eller (c) en förening med formeln IC R1 0 ^ n\-R3 (Ic) där ^ R^· och R2 bägge avser samma som ovan, eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess sait bringas att reagera med ett acyleringsmedel sa, att en förening med formeln Id „1 j? r Ν ιΓ r3 <ia) r2 där R^· och R^ bägge avser samma som ovan, och R2 är en ovan a definierad acylamino, eller dess sait, erhalls (d) frän en förening med formeln Ia r1 l Ι^ΐ1 Γ ** <la) där R^·, R2 och R^ envar avser samma som ovan, eller frän dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp sä, att en förening med formeln Ie 43 77034 r1 jl }^ϊ\rC00H a·) 2 ff|| där R1 och R2 bägge avser samma som ovan, eller dess salt, erhalls; (e) en förening med formeln Ie r1 a j^N |T- COOH (Ie) 2 där R^ och R2 bägge avser samma som ovan, eller dess salt bringas att reagera med ett amideringsmedel sa, att en forening med formeln If r1 a Γ JL J) C (If) N där R^- och R2 bägge avser samma som ovan och R3 är N-tetrazolyl-karbamoyl eller N-[2-(4-difenylmetylpiperazin-l-yl)etyl]-karbamoyl eller dess salt, erhalls; (f) en forening med formeln Ie r1 I rrVcooH «f) r2-U N
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838331228A GB8331228D0 (en) | 1983-11-23 | 1983-11-23 | Pyrimidoisoquinoline derivatives |
| GB8331228 | 1983-11-23 | ||
| GB8405776 | 1984-03-06 | ||
| GB848405776A GB8405776D0 (en) | 1984-03-06 | 1984-03-06 | Pyrimidoisoquinoline derivatives |
| GB848425791A GB8425791D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Pyrimidoisoquinoline derivatives |
| GB8425791 | 1984-10-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844406A0 FI844406A0 (fi) | 1984-11-09 |
| FI844406L FI844406L (fi) | 1985-05-24 |
| FI77034B FI77034B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77034C true FI77034C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=27262222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844406A FI77034C (fi) | 1983-11-23 | 1984-11-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673676A (fi) |
| EP (1) | EP0143001B1 (fi) |
| KR (2) | KR920008168B1 (fi) |
| AR (1) | AR243889A1 (fi) |
| AT (1) | ATE62484T1 (fi) |
| AU (1) | AU582554B2 (fi) |
| CA (1) | CA1232605A (fi) |
| DE (1) | DE3484420D1 (fi) |
| DK (1) | DK165789C (fi) |
| ES (2) | ES8602786A1 (fi) |
| FI (1) | FI77034C (fi) |
| GR (1) | GR81006B (fi) |
| HU (1) | HU202528B (fi) |
| IL (1) | IL73586A (fi) |
| NO (1) | NO162019C (fi) |
| PH (1) | PH22068A (fi) |
| SU (1) | SU1512482A3 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4661592A (en) * | 1984-06-27 | 1987-04-28 | G. D. Searle & Co. | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| US7964608B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-06-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Tricyclic compounds as modulators of TNF-α synthesis |
| AU2021315488A1 (en) | 2020-07-28 | 2023-03-23 | Vtv Therapeutics Llc | Crystalline form of hydrochloride salt of quinoline derivative |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876788A (en) * | 1970-08-27 | 1975-04-08 | Burroughs Wellcome Co | Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions |
| US4017625A (en) * | 1975-08-01 | 1977-04-12 | Pfizer Inc. | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor |
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| US4127720A (en) * | 1977-09-21 | 1978-11-28 | Bristol-Myers Company | Pyrimido[2,1-a]isoquinoline derivatives having antiallergy activity |
| IE51802B1 (en) * | 1979-12-03 | 1987-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS59172472A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
| JPS59172490A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピリミドイソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4661592A (en) * | 1984-06-27 | 1987-04-28 | G. D. Searle & Co. | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
-
1984
- 1984-11-08 NO NO844466A patent/NO162019C/no unknown
- 1984-11-09 FI FI844406A patent/FI77034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 US US06/669,865 patent/US4673676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-09 DK DK536184A patent/DK165789C/da active
- 1984-11-14 AU AU35405/84A patent/AU582554B2/en not_active Ceased
- 1984-11-19 CA CA000468159A patent/CA1232605A/en not_active Expired
- 1984-11-21 GR GR81006A patent/GR81006B/el unknown
- 1984-11-21 IL IL73586A patent/IL73586A/xx unknown
- 1984-11-22 KR KR1019840007323A patent/KR920008168B1/ko not_active Expired
- 1984-11-22 EP EP84308109A patent/EP0143001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-22 DE DE8484308109T patent/DE3484420D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-22 AT AT84308109T patent/ATE62484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 AR AR84298701A patent/AR243889A1/es active
- 1984-11-22 SU SU843818298A patent/SU1512482A3/ru active
- 1984-11-22 HU HU844338A patent/HU202528B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-23 PH PH31478A patent/PH22068A/en unknown
- 1984-11-23 ES ES537928A patent/ES8602786A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-16 ES ES546222A patent/ES8604220A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-09-25 KR KR1019910016712A patent/KR920001673B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165789B (da) | 1993-01-18 |
| ES8604220A1 (es) | 1986-01-16 |
| AU3540584A (en) | 1985-05-30 |
| ES546222A0 (es) | 1986-01-16 |
| GR81006B (en) | 1985-01-03 |
| NO844466L (no) | 1985-05-24 |
| KR920008168B1 (ko) | 1992-09-24 |
| ES537928A0 (es) | 1985-12-01 |
| SU1512482A3 (ru) | 1989-09-30 |
| ES8602786A1 (es) | 1985-12-01 |
| AU582554B2 (en) | 1989-04-06 |
| ATE62484T1 (de) | 1991-04-15 |
| DK536184A (da) | 1985-05-24 |
| NO162019C (no) | 1989-10-25 |
| US4673676A (en) | 1987-06-16 |
| NO162019B (no) | 1989-07-17 |
| PH22068A (en) | 1988-05-20 |
| IL73586A (en) | 1988-12-30 |
| DE3484420D1 (en) | 1991-05-16 |
| DK536184D0 (da) | 1984-11-09 |
| HUT35674A (en) | 1985-07-29 |
| FI844406A0 (fi) | 1984-11-09 |
| EP0143001A2 (en) | 1985-05-29 |
| IL73586A0 (en) | 1985-02-28 |
| AR243889A1 (es) | 1993-09-30 |
| CA1232605A (en) | 1988-02-09 |
| KR920001673B1 (ko) | 1992-02-22 |
| KR850003538A (ko) | 1985-06-20 |
| FI844406L (fi) | 1985-05-24 |
| FI77034B (fi) | 1988-09-30 |
| HU202528B (en) | 1991-03-28 |
| EP0143001B1 (en) | 1991-04-10 |
| EP0143001A3 (en) | 1986-03-19 |
| DK165789C (da) | 1993-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6346527B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| AU686115B2 (en) | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation | |
| FI96205B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia | |
| FI63587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| FI87212B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra) hydropyridin-1 -ylalkyl/-tiazolfoerening. | |
| RU2109743C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| US4931453A (en) | Di phenylpyridazine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4438126A (en) | Lower alkanoic acid derivatives of 2-oxo-benzoxazolines and aldose reductase inhibiting compositions thereof | |
| DE69619702T2 (de) | Pyrido (2,3-b) pyrazinderivate | |
| ME00979B (me) | DERIVATI INDOL-2-ONA, DISUPSTITUISANI NA 3-POZICIJI, NJIHOVO DOBIJANJE l PRIMJENA U TERAPIJI | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| FI78089B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat. | |
| BG100291A (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| FI77034C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| JP2000509066A (ja) | キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途 | |
| US4857527A (en) | Morpholine containing pyridine compounds, compositions and use | |
| FI110097B (fi) | 5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-1-yyli-3-fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappojohdannaiset, niiden käyttö ja yhdisteitä sisältävät lääkeaineet | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| CA2107891A1 (en) | Novel 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4990507A (en) | N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD |