ME00979B - DERIVATI INDOL-2-ONA, DISUPSTITUISANI NA 3-POZICIJI, NJIHOVO DOBIJANJE l PRIMJENA U TERAPIJI - Google Patents

Abstract

Predmet ovog pronalska su derivati indol-2-ona, disupstituisani na 3-poziciji, opšteformule (I), u kojoj su ~, R1, R2, R3 , R4, RS , Ar i n definisani kao u zahtjevu 1,postupak dobijanja ovih jedinjenja i njihova primjena u terapiji .

Description

Predmet ovog pronalaska su derivati indol-2-ona, disupstituisani na trećoj poziciji, njihovo dobijanje i primena u terapiji.

Grelin je peptidni hormon od 28 amino kiselina, koji se primarno sintetiše u želucu, postupkom post-prevođenja, nakon odvajanja od pre-progrelina (Kojima M, et al., Nature 1999; 402: 656-60). Grelin je endogeni ligand receptora hipofize koji sekretuju hormon rasta. (GHSRla).

GHS-R je kodiran sa dva eksona: kod ekson 1 za transmembranske domene (TMs)l-5 i kod ekson 2 za upareni receptor TM6 i 7 za protein G(GPCR).

U hipofizi i mozgu su identifikovana dva transkripta: jedan koji kodira ćelu dužinu GPRC (GHS-Rla) i drugi koji kodira skraćeni receptor (GHS-Rlb) kojem nedostaju TM6 i 7. Samo se podtip GHS-20 Rla aktivira pomoću grelina i podražavaocima grelina. GHS-Rlb se nalazi u jetri i drugim perifernim tkivima, ali je njegova funkcija nepoznata. (Smith R. G. et al, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16 No. 9).

U pitanju je receptor tipa rodopsina, sa sedam domena transmembranskih familije A koji je udružen sa Gq/fosfolipazom C. Receptor za grelin može takođe biti udružen sa Gs / proteinkinazom A u nekim tkivima. (Ueno, N. et al., Endocrinology, 2004, 145, 4176 184, Kim M S, et al., Int.. 1. Obs. relat. Metab. Disord., 2004, 28: 1265-1271). Interesantno je da receptor za grelin ima neuobičajenu karakteristiku, pokazuje konstitutivnu aktivnost nezavisnu od siginfikantnog liganda. (Barazzoni, R et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235).

Slab nivo ekspresije grelina je zabeležen u različitim tkivima, kao što su creva, pankreas, bubrezi, imuni sistem, placenta, testisi, tkiva hipofize, hipotalamus (Horm. Res. 2003; 59 (3): 109-17).

Primećeno je da se grelin luči u toku gladovanja, u toku obroka ili početkom uzimanja obroka. Količine koje cirkulišu se smanjuju sa uzimanjem hrane, a rastu nakon obroka, pa se tako postižu dovoljne koncentracije za izazivanje gladi i uzimanje hrane. Gutanje grelina brzo stimuliše uzimanje hrane, i tranzitornim putem, principijelno na povećan unos hrane, apetit i broj obroka. Grelin stimuliše uzimanje hrane u kratkom periodu kao nijedan drugi molekul, sa izuzetkom neuropeptida Y sa kojim je približno ekvipotentan. (Wren A. M., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 5992-5. ). Međutim, grelin je jedinstven po tome što može da pojača ovaj efekat, ukoliko se ubrizga periferno ili centralno.

To je takođe jedina supstanca iz tkiva sisara koja ima mogućnost da poveća apetit i uzimanje hrane ukoliko se primeni na ljudima (Druce M. R., et ah, Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6; Wynne K., i sar.., J. Am. Soc. Nephroh, 2005; 16: 21 11-8. ).

Imajući u vidu njegovu ulogu u iniciranju obroka, grelin ispunjava kriterijume hormona koji je povezan sa gojaznošću, a dugoročno povezan sa regulacijom telesne mase. Količina grelina koja cirkuliše zavisi od energetskih zaliha, i pokazuje kompenzatorne promene kao odgovor na promene telesne mase.

Grelin prelazi hematoencefalnu barijeru i stimuliše uzimanje hrane, tako što deluje na neke klasične centre za regulaciju telesne mase, kao što su hipotalamus, mali mozak i kompenzatorni mezolimbički sistem.

Hronična primena grelina utiče na povećanje telesne mase na različite načine, kao što su povećano unošenje hrane, utrošak energije i upotreba resursa. Urođeni nedostatak grelina ili gena za grelinski receptor izaziva otpornost na gojaznost koja je indukovana unosom hrane, a farmakološka blokada grelina smanjuje unos hrane i telesnu masu.

Postojeći dokazi, izgleda favoriziju uticaj grelina, kratkotrajno na regulaciju unosa hrane i dugoročno na energetsku homeostazu, što ga čini atraktivnim sredstvom za lečenje gojaznosti ili/i poremećaja mršavljenja.

Grelin takođe, fiziološki i farmakološki, deluje na endokrini pankreas. Bioaktivni acilovani grelin se proizvoidi u nedavno opisanim ćelijama ostrvaca pankreasa. (Prado, C. L. et. al, 2004, Proc Natl. Sci. USA, 101: 2924-2929), i predstavljaju potencijalni lokalni izvor grelina koji se dobija iz p ćelija ostrvaca. Blokada ove funkcije endogenog sa antagonistom za njegove recepte, smanjuje koncentraciju glukoze na našte značajno i održava kretanje glukoze i povećava odgovor na insulin prema testu za toleranciju glukoze, ukazujući na inhibitornu ulogu grelina u sekreciji insulina. (Dezaki, K., et al. 2004, Diabetes, 53: 3142-3 151).

Delecija grelina kod miševa (miševi grelin -/-) pojačava lučenje insulina zavisnog od glukoze preko |3 ćelije pankreasa, smanjenjem ekspresija Ucp2, i povećava osetljivost perifernih tkiva na insulin (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386).

Anatagonisti receptora grelina isto tako mogu uticati na glad, uzimanje obroka i njihovu učestalost, kao i dugoročno na telesnu težinu, posebno na dobijanje telesne težine pri dijetetskim i terapijskim postupcima. Pored toga, u lečenju šećerne bolesti, antagonisti grelina bi se mogli koristiti za uspostavljanje ravnoteže između koncentracije glukoze i koncentracije insulina, kao i za kontrolu povećanog unosa hrane kod dijabetičara. Antagonisti grelina bi isto tako mogli da se koriste kao sredstva za mršavljenje, ili/i protiv gojaznosti, kao i u lečenju dijabetesa i njegovih posledica.

Patentna prijava WO 95/18105 opisuje jedinjenja 5-hloro-3-(2-hlorofenil)-l, 3-dihidro-3-[2-(4-metilpiperazin-l-ilacetamido]indol-2-on i 5-hloro-3-(2-

hloracetamido)-3-(2-hlorofenil)-l, 3. dihidroindol-2-on, kao intermedijere u sintezi derivata 1, 3-dihidroindol-2-ona, susptituisanih na 3- poziciji azotnom grupom, koji imaju afinitet prema vazopresinu i / ili oksitosinu.

Predmet ovog pronalaska su jedinjenja čija formula odgovara formuli (I):

u kojoj:

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu,

X predstavlja -N<, -CH< ili

Y predstavlja >N- ili >CH-; podrazumeva se da bar jedno od X, Y predstavlja

N;

Ar predstavlja aril ili heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkil, (Cl-6) halogenoalkil, perhalogeno (Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno(Cl-3) alkoksi, aril;

R1 predstavlja atom vodonika ili grupu (Cl-6) alkil, -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0)aril;

R2, R3, R4, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kojoj slobodnoj poziciji na fenilnom prstenu, nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogenog elementa, CN, OH, ili grupe (Cl-6) alkil, eventualno supstituisanu atomom halogenog elementa ili OH grupom; perhalogeno (Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno (Cl-3) alkoksi, aminokarbonil, (Cl-6) alkilaminokarbonil, di(C 1 -6) alkilaminokarbonil, aril, ariloksi; heteroaril; grupe aril, ariloksi ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane atomom halogenog elementa, CN, ili OH grupom, ili grupama (Cl-6) alkil, perhalogeno(C 1 -3) alkil ili (Cl-6) alkoksi; pod uslovom daje bar jedno od R2, R3, R4 različito od H.

R5 predstavlja (CI -6) alkil ili (C2-6) alkenil grupu; i

n je 1 ili 2; isključuje se 5-hloro-3-(2-hlorofenil)-l, 3-dihidro-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamido]-indol-2-on

Jedinjenja formule (1) imaju jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Stoga mogu postojati u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, su deo pronalaska.

Jedinjenja formule (I) mogu biti u vidu baze, ili adicionih soli sa kiselinom. Takve adicione soli su takođe deo pronalaska.

Ove soli se mogu dobiti od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali su i soli drugih kiselina, koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I), takođe deo pronalaska.

U okviru ovog pronalaska, podrazumeva se daje:

- atom halogenog elementa atom: fluora, hlora, broma ili joda.

-alkil grupa: zasićena alifatična grupa, linearna ili razgranata. Na primer grupa alkil (Cl-6), koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, a posebno (naročito) (Cl-4) alkil grupa koja može predstavljati metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil ili tercbutil grupu.

- grupa alkenil: alifatična grupa mono- ili poli- nezasićena, linearna ili razgranata, koja sadrži na primer jednu ili dve nezasićene veze (nezasićenja), i između 2 i 6 atoma ugljenika;

- halogenoalkil grupa ili alkil grupa u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogenog elementa, na primer fluoralkil grupa: alkil grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom fluora;

-perhalogenoalkil grupa: alkil grupa u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni

atomima halogenog elementa: na primer perfluor alkil: alkil grupa u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima fluora;

- alkoksi grupa: -O-alkil radikal, gde je alkil grupa onakva kao što je ranije defmisana.

- perhalogenoalkoksi grupa: -O-perhalogenoalkil radikal, gde je perhalogenoalkil grupa ista kao stoje ranije defmisano. Kao primer se može navesti trifluormetoksi grupa.

- aril grupa: ciklična aromatična grupa koja sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika; kao primer aril grupe mogu se navesti fenil ili naftil grupa.

- heteroaril grupa: ciklična aromatična grupa koja sadrži između 2 i 10 atoma ugljenika i između 1 i 3 heteroatoma, kao što su azot, kiseonik i sumpor. Kao primeri heteroaril grupa mogu se navesti grupe: furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, oksadizolil, oksazolil, izoksazolil, furazanil, tiadiazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, kao i odgovrajuće grupe koje nastaju spajanjem sa fenil grupom, kao što su na primer benzotiofen, benzofuran, benzotiazol,...

Međju jedinjenjima formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, jednu grupu čine jedinjenja u kojima:

Ar predstavlja aril ili heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili

više susptituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine: atomi halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkil, perhalogeno(Cl-3) alki 1, (Cl-6) alkoksi i aril;

R1 predstavlja atom halogenog elementa ili grupu (Cl-6) alkil, -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0)aril;

R2, R3, R4 isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom jezgru, predstavljaju nezavisno atom vodonika, atom halogenog elementa, CN, OH, grupu (Cl-6) alkil, perhalogeno (Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno (Cl-3) alkoksi, aminokarbonil, (Cl-6) alkilaminokarbonil, di(C 1 -6) alkilaminokarbonil, aril, ariloksi, heteroaril, podrazumeva se daje barem jedno od R2, R3, R4 različito od H;

R5 predstavlja grupu (Cl-6) alkil;

Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, jednu grupu čine jedinjenja u kojima:

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, i / ili

X predstavlja -N<, -CH< ili

Y predstavlja >N- ili >CH-; i / ili

podrazumeva se da bar jedno od X, Y predstavlja N;

Ar predstavlja aril grupu, koja je eventualno supstituisana jednim ili više

supstituenata, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, prvenstveno hlora ili broma, i grupe (Cl-6) alkoksi, (Cl-6) alkil, aril, trifluormetil, trifluormetoksi; i/ili

R1 predstavlja atom vodonika, ili grupu -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0)aril, (Cl-6) alkil; i / ili

R2, R3, R4, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom jezgru, predstavljaju nezavisno atom vodonika, atom halogenog elementa, prvenstveno hlora ili broma, ili grupu (Cl-6) alki ili trifluormetil, podrazumeva se daje barem jedno od R2, R3, R4 različito od H; i / ili

R5 predstavlja grupu (C I -6) alkil; i / ili

n je I ili 2;

u vidu baze ili adicione soli kiseline.

Među jedinjenjima formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, drugu grupu čine jedinjenja kod kojih:

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, i / ili

X predstavlja -N<, -CH< ili

Y predstavlja >N- ili >CH-; i / ili

podrazuineva se da bar jedno od X, Y predstavlja N; i/ili

Ar predstavlja fenil ili naftil grupu, koja je eventualno supstituisana jednim ili više supstituenata, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, prvenstveno hlora ili broma, i grupe metoksi, metil, terc-butil, fenil, trifluormetil, trifluormetoksi; i / ili

R1 predstavlja atom vodonika ili grupu -C(=0)metil, -C(=0)fenil, metil

i / ili

R2, R3, R4, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom jezgru, predstavljaju nezavisno atom vodonika, atom halogenog elementa, prvenstveno hlora ili broma, ili grupu metil ili trifluormetil, podrazumeva se daje barem jedno od R2, R3, R4 različito od H; i / ili

R5 predstavlja grupu metil, etil ili 2-propil; i / ili

n je 1 ili 2;

u vidu baze ili adicione soli kiseline.

Među jedinjenjima formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, drugu grupu čine jedinjenja kod kojih:

Ar predstavlja aril ili grupu, koja je eventualno supstituisana jednim ili više supstituenata, identičnih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine atomi

halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkil, perhalogeno(Cl-3) akil, (Cl-6) alkoksi, aril.

Među jedinjenjima formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, posebno se mogu pomenuti:

(+) N-[5, 6-dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamid

(+) N-[4, 6-dihloro-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(1 -etil-piperidin-4-il)-acetamid

N-[4, 6-dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamid

N-[4-trifluorometil-6-cijano-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l -il)-acetamid

(+) N-[ I -Benzoil-5, 6-dihlor-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-

2- (4-metil-piperazin-1 -il)-acetamid

3- (4-Hlor-fenil)-3-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetilamino]-2-okso-4-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-karboksamid

N-[6-Hloro-3-(4-hloro-fenil)-l, 5-dimetil-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamid

(+) N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-( 1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-4-il)-acetamid;

N-[4, 6-Dihloro-3-(3, 4-dihloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-1 -il)-acetamid

N-[4, 6-Dihloro-3-(3-fluoro-4-hloro-fen ii )-2-okso-2, 3-di hidro-1 H-indoI-3-i l]-2-(4-etil-piperazin-1 -il)-acetamid

N-[4, 6-Dihloro-3-(3-trifluorometil-4-hlor-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-eti 1-piperazin-1 -il)-acetamid

N-[4, 6-Dihloro-l-etil-3-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-2-okso-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-i l]-2-( 1 -eti l-piperid in-4-i I )-acetamid

N-[4, 6-Dihloro-l-etil-3-(2-metil-benzofuran-5-il)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetamid

N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-1 -il)-acetamid u vidu baze ili adicione soli kiseline.

U nastavku teksta, podrazumeva se da je zaštitna grupa Pg grupa koja omogućava, sa jedne strane zaštitu reaktivnih funkcija, kao što su hidroksi ili amino funkcija, u toku sinteze, a sa druge strane regeneraciju netaknute reaktivne funkcije na kraju sinteze. Primeri zaštitnih grupa, kao i načini zaštite i deprotekcije su navedene u Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Ine., New York).

Pod jednom odlazećom grupom podrazumevamo jednu grupu koja bi mogla biti lako odvojena od jednog molekula, heterolitičkim raskidanjem jedne veze uz odvajanje elektronskog para. Ova grupa bi takođe mogla biti lako zamenjena jednom drugom

grupom tokom reakcije supstitucije, na primer. Takve odlazeće grupe su halogen ili jedna aktivirana grupa hidroksi kao stoje metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, triftalat, acetat, itd. Primeri odlazećih grupa kao i reference za njihovu pripremu su date u Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.

Prema pronalasku, jedinjenja opšte formule (I) se mogu dobiti primenom narednog postupka:

Šema 1:

R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y

Jedinjenje formule (I), u kojoj je R1 različito od H, a

i n su definisani u opštoj formuli (I), se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (I) u kojoj je R1=H, sa jedinjenjem formule (II):

u kojoj je Rl različito od H, i definisano u opštoj formuli (I), a Hal predstavlja atom halogenog elementa, na primer hlor, postupcima koji su poznati stručnim licima, na primer u prisustvu baze kao što je K2CO3, NaH, t-BuO ̅ K+, u rastvaraču kao što je dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), dimetoksietan, i dimetilsulfoksid (DMSO).

Jedinjenje opšte formule (I) u kojoj je R1 =H, se može dobiti nekim od narednih postupaka:

Kada je X=-N<, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj je R1=H, odnosno jedinjenje opšte formule (II), se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (III):

sa jedinjenjem opšte formule (IV):

u kojima su Y, R2, R3, R4, R5, Ar i n, definisani u opštoj formuli (I). Ova reakcija se izvodi u sredini jedne baze, neorganske ili organske, kao što je K2CO3, Na2CO3, piridin ili dimetilaminopiridin, u prisustvu Nal ili Kl, u inertnom rastvaraču kao što je DMF, dihlormetan, TFIF, dimetoksietan ili toluen.

sa jedinjenjem opšte formule (VI):

u kojima su R2, R3, R4, R5, Ar: definisani u opštoj formuli (I), i Hal' i Hal", isti ili različiti predstavljaju nezavisno atom halogenog elementa, najbolje prvenstveno hlor.

Ova reakcija se obično odigrava u prisustvu piridina ili 4-dimetiIaminopiridina, u rastvaraču kao što je toluen, benzen, ili dihlormetan, najbolje na temperaturi između sobne i temperature refluksa rastvarača.

Kada je X = -CH, -N< ili

jedinjenje opšte formule (I), u kojoj je R 1=H, se takođe može dobiti polazeći

od jedinjenja opšte formule (V):

u kojima su:

R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y i n, defmisani u opštoj formuli

u kojima su: , R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y i n, definisani u opštoj formuli

(I). Ova reakcija se obično odigrava u prisustvu agensa halogenovanja, kao što je agens hlorovanja, na primer hlorida fosfora pre svega PC15, ili PC13 ili POC13. Uobičajeno je da se reakcija odigrava u prisustvu piridina ili 4-dimetilaminopiridina, u rastvaraču kao što je dihlormetan ili DMF.

Intermedijeri opšte formule (V) su poznati, i mogu se dobiti postupkom koji je prikazan sledećom šemom:

Šcma 2:

u kojoj su: R2, R3, R4 i Ar definisani kao u opštoj formuli (I), a Hal predstavlja atom halogenog elementa, na primer hlor.

U koraku c u šemi 2 dobija se jedinjenje formule (V), polazeći od jedinjenja opšte formule (VII), uvođenjem gasovitog amonijaka, postupkom koji je opisan u patentnom zahtevu FR 2 714 378.

Isto jedinjenje se takođe može dobiti redukcijom jedinjenja opšte formule (X), postupcima koji su poznati stručnim licima, na primer u prisustvu cinka, u rastvaraču kao što je metanol. Dobijanje jedinjenja formule (X), po koracima je opisano u zahtevu

Optički čisto jedinjenje formule (V) se može sintetisati prema koracima d i e iz šeme 3, koji su opisani u zahtevu WO 03/008407.

Intermedijeri opšte formule (VII) se mogu dobiti postupcima koji su opisani u zahtevu WO 03/008407, i prikazani u šemi 3.

Šema 3

u kojoj su: R2, R3, R4 i Ar defmisani kao u opštoj formuli (I), a Hal predstavlja atom halogenog elementa, na primer hlor.

adaptacijom (prilagođavanjem) postupaka opisanih u Journal of Heterocyclic Chemistry 43(4), 1031-1035; 2006.

Jedinjenja opšte formule (XIV) se takođe mogu dobiti redukcijom jedinjenja formule (XV):

u kojoj su: R2, R3, R4 i Ar defmisani kao u opštoj formuli (I), a Alk predstavlja alkil grupu, na primer metil, etil ili butil grupu. Ova reakcija se obično odigrava u prisustvu gvožđa, u kiseloj sredini, na primer u prisustvu sirćetne kiseline.

Jedinjenje opšte formule (XV) se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XVI):

u kojoj su: R2, R3, i R4 definisani u opštoj formuli (I), sa jedinjenjem opšte formule (XVII):

metil, etil ili butil grupu, postupcima koji su poznati stručnim licima, i opisani u Journal of Heterocyclic Chemistry 43(4), 1031-1035; 2006, na primer u prisustvu baze kao što je t-BuOK. ili NaH.

Jedinjenje opšte formule (VII) se može dobiti nekim od narednih postupaka, koji su prikazani na Slici 4:

Sema 4

1) X = -CH<

Prema prvom načinu dobijanja, kada je X = -CH<, jedinjenje formule (VII) se može dobiti hidrolizom jedinjenja formule (XX):

u kojoj je R5 definisano kao u opštoj formuli (I), u kiseloj sredini, na primer u prisustvu koncentrovane hlorovodonične kiseline.

Jedinjenje opšte formule (XX) se može dobiti redukcijom jedinjenja formule

(XIX):

u kojoj su R5 i Y defmisani u opštoj formuli (I), na primer u prisustvu magnezijuma. Ova reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Jedinjenje opšte formule (XIX) se može dobiti Wittig-H6mer-ovom reakcijom, od jedinjenja opšte formule (XVIII):

u kojoj su R5 i Y definisani u opštoj formuli (I). Ova reakcija se obično izvodi u prisustvu odgovarajućeg derivata fosfonata, kao stoje dieti l-(cijanometil) fosfonat. Postupa se avantageusement u prisustvu baze kao što je K2CO3, u rastvaraču, kao što je

THF ili dimetoksietan.

Prema drugom postupku dobijanja, kada je X =-N<, jedinjenje opšte formule (VII) se može dobiti od jedinjenja formule (XXII):

u kojoj su: R5 i Y defmisani u opštoj formuli (I), a Alk predstavlja alkil grupu, na primer metil, etil ili butil grupu. Ova reakcija se obično odigrava u kiseloj sredini, na primer u prisustvu koncentrovane hlorovodonične kiseline.

Jedinjenje opšte formule (XXII) se može dobiti kondenzacijom jedinjenja opšte formule (XXI):

u kojoj su: R5 i Y defmisani u opštoj formuli (1), sa odgovarajućim halogenovanim jedinjenjem, kao što je Har"CH2COOAIk, gde Hal'" predstavlja atom halogenog elementa, na primer hlor, a Alk predstavlja alkil grupu, na primer etil. Ova reakcija se avantegeusement izvodi u rastvaraču kao što je toluen, benzen ili dioksan.

ledjedinjenje opšte formule

Prema trećem načinu dobijanja, kada je X = ledjedinjenje opšte formule

Prema trećem načinu dobijanja, kada je

u kojoj su: R5 i Y definisani u opštoj formuli (I), a Alk predstavlja alkil grupu, na primer metil, etil ili butil grupu. Ova reakcija se obično odigrava u kiseloj sredini, na primer u prisustvu koncentrovane hlorovodonične kiseline.

Jedinjenje opšte formule (XXIV) se može dobiti reakcijom jedinjenje opšte formule (XVIII):

u kojoj su: R5 i Y definisani u opštoj formuli (I), sa jedinjenjem opšte formule (XXIII):

NC-CH2COOH (XXIII)

Obično se ova reakcija odigrava u rastvaraču kao što je THF.

Prema još jednom načinu dobijanja, jedinjenja opšte formule (I), u kojoj R1 predstavlja neku alkil grupu, i R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y i n su definisani u opštoj formuli (I) se mogu dobiti postupkom koji je prikazan u šemi 5:

Šema 5

Jedinjenje opšte formule (XXV) se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XIII), sa jedinjenjem formule (XIV):

ALK-Hal (XIV),

u kojoj ALK predstavlja zasićenu linearnu ili razgranatu alifatičnu grupu, koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, i Hal predstavlja atom halogenog elementa, na primer

hlor, prema postupcima koji su poznati stručnim licima, na primer u prisustvu baze, kao što je K2CO3, NaH. ili t-BuO ̅ K+, u rastvaraču kao što je DMF, THF, dimetoksietan, DMSO.

Jedinjenja opšte formule (XXVIII) se mogu dobiti postupcima koji su slični prethodno opisanim.

Jedinjenja opšte formule (XXVIII) se takođe mogu dobiti kao što je prikazano u narednoj šemi 6:

Sema 6

Prema ovoj slici, jedinjenje opšte formule (V), reaguje sa zaštitnom grupom Pg, i dobija se jedinjenje formule (XXX). Kao zaštitna aminska grupa Pg može se koristiti na primer benzimin ili t-butil karbamat. Pomenute grupe se uvode postupcima koji su poznati stručnim licima, na primer u prisustvu baze, kao što je K2CO3, NaOH, ili trietilamin, u rastvaraču kao što je dioksan, THF, ili DMSO.

Jedinjenje opšte formule (XXXI) se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte

formule (XIV):

ALK-Hal (XIV),

u kojoj ALK predstavlja zasićenu, linearnu ili razgranatu alifatičnu grupu, koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, i Hal predstavlja atom halogenog elementa, na primer hlor. Jedinjenje opšte formule (XXVIII) se dobija polazeći od jedinjenja formule (XXXI), eliminacijom zaštitne grupe, prema nekom od poznatih postupaka, na primer u kiseloj sredini, u prisustvu hlorovodonične ili trifluorsirćetne kiseline.

Zatim se primenom ranije opisanih postupaka za dobijanje jedinjenja opštih formula (XIII), (XIV), (XXVII), (X), (V), (III) i (I) sa slika 1, 2, 3 dobijaju jedinjenja opštih formula (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) i (I).

Jedinjenje opšte formule (I) se eventualno prevodi u neku od svojih adicionih soli kiseline.

Postupak prema pronalasku, eventualno obuhvata i korak u kojem se izoluje željeno jedinjenje opšte formule (I).

Polazna jedinjenja i reagensi, prikazani u šemama 1, 2, 3, 4, 5 i 6, se kada nije opisan način njihovog dobijanja mogu pronaći na tržištu, ili su opisani u literaturi, ili se mogu dobiti postupcima koji su poznati stručnim licima.

Prema drugom aspektu, predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule (III), izuzev 5-hloro-3-(2-hloroacetamido)-3-(2-hlorofenii)-l, 3-dihidroindol-2-ona. Ova jedinjenja su korisna kao intermedijeri u sintezi jedinjenja opšte formule (I).

Među jedinjenjima opšte formule (III), koja su predmet pronalaska, jednu grupu čine jedinjenja u kojima:

Ar predstavlja heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine: atomi halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkil. perhalogenoalkil (C1-3) alki 1, (C1-3) alkoksi, i aril.

Prema drugom aspektu, predmet pronalaska takođe su jedinjenja formule (XXVIII) i (XXIX). Ova jedinjenja su korisna kao intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I).

U narednim primerima opisani su postupci dobijanja nekih jedinjenja prema pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući, i samo ilustruju ovaj pronalazak. Brojevi jedinjenja iz primera, odgovaraju brojevima u niže navedenoj tabeli, u kojoj su prikazane hemijske strukture i fizičke osobine nekoliko jedinjenja prema pronalasku.

Fizičko-hemijska ispitivanja su izvršena na sledeći način:

Tačke topljenja su merene aparatom BUCHI B-540.

Spektri nuklearne magnetne rezonance protona (NMR 1 H) su snimani na 500 MHz, na aparatu Bruker, povezanim sa konzolom Avance III. Hemijska pomeranja su izražena u ppm u odnosu na frekvencu TMS.

Svi spektri su registrovani na temperaturi od 40 °C.

Sledeće skraćenice su korišćene za opisivanje signala:

s = singlet, sb = veliki singlet, m = multiplet, d = dublet, t = triplet, q = kvadriplet.

* = ne integrabilni zbog interferencije sa velikim pikom koji prouzrokuje voda ** = ne integrabilni zbog interferencije sa velikim pikom koju prouzrokuje rastvarao za NMR

HPLC je vršena sistemom ThermoElectron Surveyor, povezanim sa masenim spektrometrom, klopkom jona, i detektorom sa diodama.

Ispitivanja tečnom hromatografijom povezanom sa masenom spektroskopijom (LC/UV/MS) vršena su u sledećim uslovima:

Tri različita hromatografska sistema su korišćena u ispitivanjima tečnom hromatografijom:

- hromatografski sistem A:

- Eluent A = H20 + 0, 005% TFA

- Eluent B = CH3CN

- Gradient od 95% A i 90% B tokom 17 minuta, a zatim eluiranje 90% B tokom 5 minuta.

- protok 0, 3 ml/min.

- Injekcija 2 µL rastvora koncentracije 0, 1 mg/ml u smešu CH3CN: FEO = 9: 1

- hromatografski sistem B:

- Eluent A = H20 + 0, 01 % TFA

- Eluent B = CH3CN

- Gradient od 98% A i 95% B tokom 10 minuta, a zatim eluiranje 95% B tokom

5 minuta.

- protok 0, 5 ml/min; temperatura 40°C

- Injekcija 2 µL rastvora koncentracije 0, 1 mg/ml u smešu CH3CN rHaO = 9: 1

- hromatografski sistem C:

- Eluent A = H2O + 0, 005 M Amonijum acetat pH 6. 5

- Eluent B = CH3CN

- Gradient od 95% A i 90% B tokom 17 minuta, a zatim eluiranje 90% B tokom 5 minuta.

- protok 0, 3 ml/min.

- Injekcija 2 µL rastvora koncentracije 0, 1 mg/ml u smešu CH3CN iHEO = 9: 1 Korišćene su kolone:

- kolona NVaters XTerra MS C18 2, 1 x 50 mm 3, 5 µL n° 186000400

- kolona NVaters XBridge C18 2, 1 x 50 mm 2, 5 µL n° 186003085

- kolona Phenomenex Gemini C18 2, 1 x 100 mm 5. 0 µL n°00D-4435-B0

- kolona NVaters Sunfire C18 2, 1 x 100 mm 3, 5 µL n° 186002534

Proizvodi su detektovani pomoću UV-a, na 220 nm.

U delu masene spektroskopije:

-Način jonizacije: pozitivni elektrosprej (API-ES polarnost+)

- Kalibracija na 100 do 1200 uma

Tankoslojna hromatografija je vršena na pločama CCM, od silika gela Merck. Silika gel za hromatografiju u flash koloni koju prodaje Biotage.

Svi korišćeni rastvarači su čistoće "reagent grade" ili "HPLC grade".

Merenja Alfa D su vršena polarimetrom Perkin Elmer model PE341, korišćenjem ćelije sa optičkim putem ldm.

U primerima i sintezama:

AcOH i AcOEt, redom predstavljaju, sirćetnu kiselinu i etil acetat.

MeOEI, EtOH, tBuOH, redom predstavljaju, metanol, etanol i terc-butanol.

Tt predstavlja tačku topljenja.

Preparat 1:

(l-metil-piperidin-4-il) sirćetna kiselina

(i) (l-metil-piperidin-4-iliden)-acetonitril

U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 9, 36 g K2CO3, i 8. 89 ml dietil(cijanometil)fosfonata u 12 ml THF-a, koje ostavimo da reaguju 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim još 20 minuta uz refluks. Nakon hlađenja smeše, uvodi se 6, 5 ml 1-metil-4-piperidona, kap po kap. Smeša se drži na refluksu 16 sati. Reakciona smeša se zatim sipa u vodu, i ekstarhuje etil acetatom. Organska faza se suši na Na2S04, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 6, 8 g ulja.

(ii) (1 -metil-piperidin-4-il)-acetonitriI

U balon sa magnetnom mešalicom, uvodi se 1 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku u 70 ml metanola. Na 0 C dodaje se u malim porcijama 7, 2 g magnezijuma. Smeša se meša 4 sata, a zatim filtrira da bi se uklonile čvrste čestice magnezijuma, i filtrati uparavaju. Talog se rastvara u zasićenom rastvoru NaCl, i ekstrahuje dihlormetanom. Organska faza se suši na Na2S04, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 450 mg ulja.

CCM: AcOEt 9 / MeOH 1, Rf=0. 2

(iii) (l-metil-piperidin-4-il) sirćetna kiselina

U balon sa magnetnom mešalicom, uvodi se 3, 65 g proizvoda dobijenog u koraku (ii) u 47 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Smeša se održava na refluksu tokom 20 sati. Smeša se razblažuje vodom i ekstarhuje dihlormetanom, da bi se uklonile nečistoće. pH vrednost vodene faze se podešava na pH 5-6 i ekstarhuje dihlormetanom. Vodena faza se uparava u vakumu i izdvaja se beli talog. Talog se rastvara u etanolu da bi se proizvod razdvojio od soli. Filtrati se uparavaju, i izdvaja se 3, 6 taloga svetio žute boje.

CCM: MeOH 99/NH4OH 1, Rf=0. 2

Preparat 2

(l-etil-piperidin-4-iI)sirćetna kiselina

Postupa se kao što je opisano u Sintezi 1, ali se umesto l-metil-4-piperidona koristi 1-etil-4-piperidon, i dobija se jedinjenje iz naslova.

CCM: 100% MeOH, Rf=0. 15;

Preparat 3:

(4-etil-piperazin-l-il) sirćetna kiselina

(i) etil (4-etil-piperazin-1 -il)-acetat

U balon se uvodi 8, 9 ml etilpiperazina u 91, 5 ml toluena. Dodaje se, kap po kap, 4, 1 ml etil bromacetata u 11, 6 ml toluena. Reakcija se odigrava uz refluks na 110 C tokom 1 h. a zatim se smeša koncentruje do male zapremine, i drži u frižideru 3 sata. Izdvaja se beli talog koji se filtrira i ispira dihlormetanom. Filtrati se uparavaju i dobija se 7 g očekivanog proizvoda.

CCM: AcOEt 1/MeOH 1, Rf=0. 45 (ii) (4-eti 1-piperazin-1 -ii) sirćetna kiselina

7 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku se dodaje u 190 ml 6N HC1, i reakcija se odigrava 4 sata uz refluks. Smeša se uparava do suvog, ispira smešom AcOEt 1 / EtOH 1, a dobijeni beli talog suši. Izdvaja se 7 g očekivanog proizvoda.

CCM: 100% MeOH, Rf=0. 2 Preparat 4

(4-metil-piperazin-l-il) sirćetna kiselina

Postupa se kao što je opisano u Sintezi 3, ali se umesto 1-etilpiperazina koristi 1-metilpiperazin, i dobija se jedinjenje iz naslova.

CCM: 100% MeOH, Rf=0. 25;

Preparat 5

(+) 3-amino-5, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

(i) 5, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on A) Metil-(4-hlorofenil)-(4, 5-dihlor-2-nitrofenil)-acetat U atmosferi azota, na -10C, u suspenziju od 2, 85 g 60 % NaH u 45 ml DMF-a dodaje se rastvor 5 g l, 2-dihlor-4-fluor-5-nitrobenzena i 4, 4 g metil-4-hlor-fenilacetata u 70 ml DMF-a, i temperatura smeše se održava na -5C. Pustimo da se reakcija odigrava 2 sata, i da temperatura smeše poraste do sobne temperature. Smeša se zatim sipa na led, dodaje se 10% vodeni rastvor NH4CI, i vrši se ekstrakcija etil acetatom. Organska faza se suši,

filtrira i koncentruje. Dobija se 30 g ulja braon boje, koje se prečišćava na koloni sa heksanom, a zatim smešom heksan / AcOEt 95/5, i izdvaja se 3, 18 g ulja.

B) 5, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 4, 6 g proizvoda dobijenog u koraku A, 60 ml metanola, 15 ml AcOH, 2, 7 g gvožđa, i smeša se održava na refluksu tokom lh30. Smeša se sipa na led i dodaje se 10% rastvor NaHC03, sve dok se ne dostigne bazna pH vrednost. Dodaje se etil acetat, i vrši se filtracija. Organska faza se izdvaja, suši, filtrira i koncentruje. Dobija se talog koji se rastvara u izopropiletru i filtrira. Dobija se 2, 75 g belog taloga.

Tt.: 214-215 °C

(ii) 5, 6-dihlor-[[( 1 R)-2-hidroksi-1 -feniletiljamino] 1, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on izomer A i izomer B

A) 3-brom-5, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on U atmosferi azota, rastvara se 2, 75 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku B. u 100 ml dihlormetana. Smeša se hladi u ledenom kupatilu i u nju se dodaje, kap po kap, rastvor 3, 93 g PhMe3NBr3 u 100 ml dihlormetana. Pustimo da se reakcija odigrava 3 sata, i da temperatura polako poraste do sobne temperature. Vrši se ispiranje IM hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Nakon sušenja, filtracije i koncentrovanja dobija se 3, 7 g ulja.

izomer A i izomer B

U atmosferi azota, 3, 4 g jedinjenja iz prethodnog koraka se mesa sa 50 ml hloroforma i 2, 9 g R-fenilglicinola. Reakcija se odigrava 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim se dodaje 1, 6 ml DIPEA, i smeša mesa i ostavi da sazre na istoj temperaturi. Formirani talog se filtrira, filtrati uparavaju do suvog i prečišćavaju u koloni sa eluentom Hex. / AcOEt 7: 3. Dobija se 1, 8 g manje polarnog jedinjenja, izomera A (Tt = 79. 8-80. 5 °C) i 2, 2 g polarnijeg izomera B (Tt. = 213. 2 °C).

(i i i) (+)-3-amino-5, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofeniI)-indoI-2-on U reakciju se uvodi 1, 8 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku i smeša 28 ml dihlormetana i 12 ml metanola. Dodaje se 1, 9 g Pb(OAc)4, i pustimo da se reakcija odigrava 3 sata, na sobnoj temperaturi. Vrši se uparavanje do suvog, a ostatak se rastvara u etil acetatu, a zatim ispira zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organska faza se suši, filtrira i koncentruje. Ostatak se rastvara u smeši 36 ml 3N hlorovodonične kiseline i 3, 7 ml metanola, a dobijena smeša meša preko noći. Zatim se koncentruje, i razblažuje smešom vode i dihlormetana. Organska faza se ispira 1N rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodene faze se mešaju, a njihova pH vrednost podešava na bazno pH, vodenim rastvorom NEI3, i ekstrahuju dihlormetanom. Organska faza se suši, filtrira i koncentruje, i dobija se 540 mg proizvoda u vidu belog taloga.

Tt. = 221 °C; Alfa D = +32, 5°, c = 0. 5 wt % MeOH

Preparat 6

Primenom postupka koji je opisan u Sintezi 5 (iii), ali kada se koristi polarniji izomer B, dobijen u Sintezi 5 (ii) umesto izomera A iz istog postupka, dobija se jedinjenje iz naslova.

Alfa D = -23. 6°, c=0. 35 wt% MeOH.

Preparat 7

3-Amino-4, 6-đihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofeni! )-indol-2-on

(i) 4, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

a) 4-hloro-O-acil-fenilglikol-hlorid

U dvokraki balon sa magnetnom mešalicom, uvodi se 10 g 4-hlor-bademske kiseline, 88 ml dihlormetana, 4, 2 ml acetil hlorida. Reakcija se odigrava 3 sata na 50°C. Zatim se dodaje 7, 8 ml tionil hlorida. Ostavimo smešu da reaguje uz refluks tokom 2 sata. Uparavanjem u vakumu dobija se 13, 7 g zamućene tečnosti.

b) 4-hlor-N-3, 5-fenil-fenilglikolamid

U trokraki balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona, uvodi se 4, 04 g 3, 5-dihloranilina i 50 ml toluena. Smeša se hladi do 0°C. Zatim se dodaje 9, 6 kalijum karbonata. Polako se dodaje 6, 8 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, razblaženog u 10 ml toluena. Pustimo da se reakcija odigrava 2 sata na 80°C, a zatim se u

smešu sipa 1N rastvor hlorovodonične kiseline, i vrši se ekstrakcija etil acetatom. Organska faza se uparava u vakumu. Dobija se 5, 7 g taloga.

c) 4, 6-dihlor-1, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on U balon sa magnetnom mešalicom. uvodi se 22 ml 96% sumporne kiseline i 5 ml pušljive sumporne kiseline. Smeša se hladi u ledenom kupatilu, i u nju se dodaje u malim porcijama 5, 7 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku. Reakcija se odigrava 4 sata, na sobnoj temperaturi. Smeša se sipa u ledeno kupatilo, a pH vrednost podešava na bazno pH, prvo rastvorom NaHCO3, a zatim koncentrovanim rastvorom NaOH. Vrši se ekstrakcija dihlormetanom, organska faza se izdvaja i suši naNa2SO4, filtrira i uparava u vakumu, i dobija se 7, 5 g taloga koji se rastvara u etil-etru. Filtracijom se dobija 4, 2 g praha.

(ii) 3-Azido-4, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

A) 3-brom-4, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

Ovaj proizvod se dobija postupkom koji je opisan u koraku (ii) Postupka dobijanja 5, ali kada se koristi jedinjenje dobijeno u prethodnom koraku.

B) 3-Azido-4, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

U trogrli balon sa magnetnom mešalicom u atmosferi azota, uvodi se 550 mg proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, u 17 ml acetonitrila i 270 mg NaN3. Smeša se održava na refluksu tokom 2 sata, a zatim meša sa etil acetatom, ispira zasićenim rastvorom natrij um hlorida. Organska faza se izdvaja i suši na Na2SO4, filtrira i uparava u vakumu, i dobija se 320 g smole koja se prečišćava flash hromatografijom, eluiranjem smešom cikloheksan / etil acetat 85/15. Uparavanjem faze koja sadrži proizvod dobija se 220 mg belog taloga.

(iii) 3-Amino-4, 6-dihloro-1, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

U dvokraki balon sa magnetnom mešalicom uvodi se 220 mg proizvoda dobijenog u prethodnom koraku u 5 ml THF-a, 10 ml metanola, 170 mg NH4CI, i 80 mg cinka. Reakcija se odigrava 4 sata na sobnoj temperaturi. Vrši se fiItracija, a talog uparava u vakumu. Zatim se rastvara u etil acetatu, i ispira zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se izdvaja i suši na Na2SO4, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 200 mg ulja koje se prečišćava flash hromatografijom eluiranjem smešom cikloheksan / etil acetat 8/2. Dobija se 74 mg očekivanog proizvoda.

CCM: cikloheksan 6/ AcOEt 4, Rf = 0. 3

Preparat 8

(+) 3-Amino-4, 6-dihloro-l, 3-dihidro-3-(4-trifluorometilfenil)-indol-2-on

(i) 3-hidroksi-4, 6-dihlor-l, 3-dihidro-(4-trifluormetilfenil)-indol-2-on U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 1, 8 g magnezijuma za Grignard-a u 19 ml bezvodnog etil etra. Zatim se uvodi smeša 8, 9 ml 4-bromtrifluormetilbenzena i 46 ml bezvodnog etil etra. Meša se sat vremena, a zatim se dodaje rastvor 5, 7 g 4, 6-dihlor-IH-indol-2, 3-diona u 100 ml bezvodnog THF-a. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 i po sata. Dodaje se voda i vrši ekstrakcija etil acetatom. Organska faza se izdvaja i suši na NaiSO. *, filtrira i uparava u vakumu. Talog se rastvara

u etil acetatu i ispira 1N rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza se suši naNa2S04, filtrira i uparava u vakumu. Talog se rastvara u etil etru i filtrira. Dobija se 4, 7 g očekivanog proizvoda.

(ii) 3, 5, 6-trihlor-l, 3-dihidro-3-(4-trifluormetilfenil)-indol-2-on

U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona, uvodi se 1, 2 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, u 8 ml dihlormetana. Na 0°C, dodaje se 0, 47 ml piridina i smeša 0, 34 ml SOCI2 u 4 ml dihlormetana. Reakcija se odigrava na sobnoj temperaturi, a smeša se zatim sipa u zasićeni rastvor Na2S04, filtrira i uparava u vakumu.

CCM: Heks. l/AcOEt 1, Rf = 0. 85

(iii) 4, 6-dihlor-[[( 1 S)-2-hidroksi-1 -feniletiljamino]-1, 3-dihidro-3-(4-trifluorometil-fenil)-indol-2-on izomeri A i B

Primenom postupka koji je opisan u koraku (ii) A i B Sinteze 5, ali kada se koristi (S) fenilglicinol umesto (R) fenilglicinola, dobijaju se jedinjenja iz naslova.

CCM: AcOEt 4/ cikloheksan 6, Rf=0. 5 (izomer A), Rf=0. 2 (izomer B)

(iv) (+) 3-Amino-5, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(4-trifluormetilfenil)-indol-2-on Ovaj proizvod se dobija postupkom koji je opisan u koraku (ii) B Sinteza 5.

Alfa D= +60°, c=0. 25 wt % u MeOH

Preparat 9 (i) 6-hloro-3-(4-hloro-fenil)-hidroksi-l, 5-dimetil-l, 3-dihidro-indol-2-on Ovo jedinjenje se dobija polazeći od rastvaranja 1, 2 g 3-hidroksi-5-metil-6-hlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-ona (jedinjenje dobijeno postupkom koji je opisan u koraku (i) Sinteze 8) u DMF-u. Na 0°C, dodaje se u atmosferi azota 167 mg 60 % NaH. Zatim se dodaje 260 µL CH3I i ostavimo smešu da reaguje 30 minuta. Zatim se sipa u vodu, i ekstrahuje dihlormetanom. Organska faza se suši, filtrira i koncentruje. Prečišćava se u koloni eluiranjem smešom Heks. / AcOEt 9/1.

CCM: AcOEt 1/ Heks. 1, Rf=0. 7

(ii) 6-Hlor-3-(4-hlor-fenil)-1, 5-dimetil-1, 3-dihidro-indo! -2-on Smeša 1 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, 4 ml THF-a i 1, 3 ml HSiEt3 reaguje 3 sata na 80°C. Smeša se meša sa vodom, a njena pH vrednost podešava na bazno pH vodenim rastvorom NH3. Ekstrakcija se vrši etil acetatom. Organska faza se suši, filtrira i koncentruje. Talog se rastvara u etil etru i filtrira. Dobija se 688 mg čvrste supstance bele boje.

CCM: AcOEt 4/ Heks. 6, Rf=0. 7

(i i i) 3-Amino-l, 5-dimetil-6-hlor-l, 3-dihidro-3-(4-hlorofenil)-indol-2-on

Primenom postupka koji je opisan u Sintezi 7 (koraci (ii) do (iii)), ali kada se koristi proizvod iz prethodnog koraka umesto proizvoda dobijenog u koraku (i) Sinteze 7, dobija se jedinjenje iz naslova.

CCM: AcOEt 1/ Heks. 1, Rf=0. 5

Preparat 10

(l-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-il) sirćetna kiselina

(i) (1 -etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-il)-acetonitril

U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 2, 9 g etil-4-piperidona, 3, 3 g cijansirćetne kiseline i 36 ml toluena. Smeša se drži na refluksu tokom 4 sata, pri čemu se voda uklanja aparatom Markusson. Uparava se u vakumu, i dobija 4, 2 g ulja.

(ii) (l-etil-l, 2, 3, 6-tertahidro-pirid-4-il) sirćetna kiselina

Primenom postupka koji je opisan u Sintezi 1 (iii), ali kada se koristi proizvod iz prethodnog koraka umesto proizvoda iz Sinteze 1 (ii), dobija se jedinjenje iz naslova.

CCM: MeOH 99/NH4OH 1, Rf=0. 2

NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 1. 09 (t, J= 7. 2Hz, 3H), 2. 18 (m, 2H), 2. 62 (q, J= 7. 2 Hz, 2H), 2. 68 - 2. 76 (m, 2H), 2. 92 (s, 2H), 3. 11 (sb, 2H), 5. 49 (m, IH).

Preparat 53

(+) 3-amino-l-izopropil-4, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(3, 4-dihlorofenil)-indol-2-on

(i) (+) 3-amino-4, 6-dihlor-1, 3-dihidro-3-(3, 4-dihlorofenil)-indol-2-on

Ovo jedinjenje se dobija postupkom koji je opisan u Sintezi 5, ali kada se koristi 3, 4-dihlor-brombenzen, umesto 4-bromtrifluorometilbenzena u koraku (i).

(ii) (+) 3-benzimino-4, 6. dihlor-l, 3-dihidro-3-(3, 4-dihlorofenil)-indol-2-on

U balon se uvodi 215 mg proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, i 120 µL benzaldehida. Zagreva se na 100 °C, 5 minuta, u mikrotalasnom reaktoru. Dobija se čvrsta supstanca koja se suši u vakumu, da bi se uklonio benzaldehid.

(iii) (+) 3-benzimino-l-izopropil-4, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(3, 4-dihlorofenil)-indol-2-on

U balon se uvodi 144 mg proizvoda dobijenog u prethodnom koraku u DMF-u (800 µL) i u prisustvu K2CO3 (49 mg) i izopropil bromida (30 µL). Zagreva se na 140 °C, 5 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Vrši se filtracija, a sirovi (neprečišćeni) proizvod se koristi u narednom koraku.

(iv) (+) 3-amino-l-izopropil-4, 6-dihlor-l, 3-dihidro-3-(3, 4-dihlorofenil)-indol-2-on Proizvod dobijen u prethodnom koraku (157 mg) se rastvara u metanolu (550 µL) i dodaje se 2, 7 ml 3N rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon 5 sati na sobnoj temperaturi, smeša se neutralizuje amonijakom i ekstrahuje etil acetatom. Sušenjem i uparavanjem dobija se delimično čvrst proizvod (112 mg).

Naredni intermedijeri opšte formule (V), u kojoj su Rl, R2, R3, R4 i Ar defmisani u Tabeli 1, su takođe dobijeni postupcima koji su primenjeni u Sintezama 5, 6, 7. 8 i 9.

Naredna tabela 1, prikazuje hemijske strukture i fizičke osobine nekoliko preparata prema pronalasku. U ovoj tabeli:

- u koloni « izomer », « rac » predstavlja racemsku smešu, i (+) ili (-) predstavlja jedan ili drugi stereoizomer.

- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu i i-Bu predstavljau redom grupe: metil, etil, n-propil, izopropil, n- butil i izobutil, i

- Ph i Bn redom predstavljaju grupe fenil i benzil

TABELA 1

(+)N-[5, 6-Dihlor-3-(4-hlor-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-

piperazin-l-il)-acetamid

(i) 2-Hlor-N-[5, 6-dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-acetamid:

U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 1, 3 g proizvoda dobijenog u Sintezi 5, 47 ml toluena, 0, 32 ml piridina i 0, 31 ml hloracetil hlorida. Reakcija se odigrava na 110°C, 4 sata, a zatim se reakciona smeša sipa u vodu i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 900 mg belog taloga, koji se prečišćava u koloni, flash hromatografijom, smešom cikloheksan 8 / etil acetat 2, i dobija se 400 mg očekivanog proizvoda. CCM: Heks. 1/AcOEt 1,

Rf = 0. 5

(ii) (+) N-[5, 6-Dihlor-3-(4-hlor-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamid:

U balon sa magnetnom mešalicom, uvodi se 0, 4 g proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, 0, 11 ml N-metilpiperazina (p 0, 903), 0, 14 g kalijum karbonata, 0, 07 g natrijum jodida u 8 ml DMF-a. Reakcija se odigrava na 60 °C, 4 sata, a nakon toga se reakciona smeša sipa u vodu i ekstrahuje etil acetatom. Dobija se 240 mg ulja koje se rastvara u etil etru. i dobija se 140 mg belog taloga. Filtrati se prečišćavaju flash hromatografijom, eiuiranjem smešom etil acetat 9/ metanol 1, a zatim smešom etil acetat 7 / metanol 3, i dobija se 40 mg čvrste supstance bele boje.

Tt. = 207. 1 -207. 6 °C; [αD]= +141°, c=0. 25 wt% MeOH; 1H NMR δ (ppm, dmso-d6): 2. 37 (sb, 3H), 2. 50 - 2. 74 (m, **), 2. 94 - 3. 16 (m, 2H), 7. 08 (s, IH), 7. 31 (m, 2H), 7. 48 (m, 2H), 7. 52 (s, 1H). 8. 71 (s, 1H), 10. 70 (s, 1H). LCMS: (M+H)+ = m/z 467 uma

Primer 2:

(+) N-|4, 6-Dihlor-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(l-etil-piperidin-4-il)-acetamiđ

1) U atmosferi azota, u 4, 4 ml anhidrovanog dihlormetana, ohlađenog u ledenom kupatilu, uvodi se 172, 84 mg PCI5, a zatim polako dodaje 142, 13 mg kiseline iz Sinteze 2. Reakciona smeša se mesa 10 minuta na 0 °C, a zatim 3 sata na sobnoj temperaturi.

2) U drugom sudu, u atmosferi azota suspenduje se 100 mg proizvoda iz Pripreme 8, u 4, 4 ml dihlormetana, a zatim dodaje 0, 1 ml piridina. Smeša se hladi u ledenom kupatilu. Zatim se dodaje, kap po kap rastvor pripremljen u koraku 1, i dobijena smeša se meša sat vremena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se ispira zasićenim rastvorom NaHCO3, suši na Na2S04, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 145 mg taloga narandžaste boje, koji se prečišćava u koloni, flash hromatografijom, eluiranjem smešom etil acetat 1 / metanol 1, i dobija se 85 mg proizvoda koji se rastvara u izopropil etru, i dobija se 75 mg čvrstog proizvoda belo -rozikaste boje.

Tt.. =158-162 °C; [αD]= +194°, c=0. 125 wt% u MeOH,; NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 97 (t, J= 7. 1 Hz, 3H), 1. 07 - 1. 23 (m, 2H), 1. 47- 1. 67 (m, 3H), 1. 71 - 1. 85 (m, 2H),

2. 07-2. 22 (m, 2H), 2. 27 (q, J= 7. 1 Hz, 2H), 2. 78 (m, 2H), 6. 90 (sb, 1H), 7. 18 (sb, 1H), 7. 47 (m, 2H), 7. 78 (m, 2H), 9. 15 (s, 1H), 10. 74 (sb, 1H);

LCMS: (M+H)+ = m/z 514 uma

Primer 3:

N-[4, 6-Dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indoI-3-il]-2-(4-metil-

piperazin-l-il)-acetamid

Postupa se kao što je opisano u Primeru 2, ali se umesto jedinjenja iz Sinteze 2 koristi jedinjenje iz Sinteze 4, i jedinjenje iz Sinteze 7, umesto jedinjenja iz Sinteze 5, i dobija se jedinjenje iz naslova.

Tt. -248-251 °C,; LCMS: (M+H)+ = m/z 467 uma; NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 2. 16 (s, 3H), 2. 24 - 2. 42 (m, 4H), 2. 43 - 2. 57 (m, **), 2. 98 - 3. 12 (m, 2H), 6. 92 (d, J= 1. 8Hz, IH), 7. 18 (d, J= 1. 8Hz, IH), 7. 26 (m, 2H), 7. 50 (m, 2H), 8. 70 (s, 1H), 10. 78 (s, 1H)

Primer 4:

N-[4-trifluorometil-6-cijano-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-ill-

2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetamid

Postupa se kao što je opisano u Primeru 1, ali se umesto proizoda iz Sinteze 5 koristi proizvod iz Sinteze 28, i N-etilpiperazin umesto N-metilpiperazina, i dobija se jedinjenje iz naslova.

Tt. = 260-262 °C; LCMS: (M+H)+ = m/z 506 uma; NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 98 (t, J= 7. 3Hz, 3H), 2. 23 - 2. 42 (m, 6H), 2. 42 - 2. 61 (m, **), 2. 87- 3. 17 (m, 2H), 7. 14 (m, 2H), 7. 47 (m, 2H), 7. 59 (sb, IH), 7. 91 (sb, 1H), 8. 91 (s, 1H), 11. 12 (sb, 1H).

Primer 5: (+) N-[l -Benzoil-5, 6-Dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetamid

U balon sa magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, uvodi se 0, 14 g jedinjenja iz Primera 1 u 9 ml DMF-a. Na 0°C dodaje se 0, 01 g 60% NaH. Zatim se dodaje, kap po kap, PhCOCl, i smeša se mesa 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu, i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira i uparava u vakumu. Dobija se 120 mg ulja koje se prečišćava u koloni flash hromatografijom, eluiranjem smešom etil acetat 95 / metanol 5, i dobija se 20 mg čvrste supstance bele boje.

Tt.. =92-94 °C; 1H NMR: δ (ppm, dmso-d6): 2. 16 (s, 3H), 2. 24 - 2. 40 (m, 4H), 2. 40 -2. 50 (m, **), 2. 94 - 3. 16 (m, 2H), 7. 30 (m, 2H), 7. 45 (m, 2H), 7. 54 (m, 2H), 7. 58 - 7. 66 (m, 3H), 7. 74 (s, 1 H), 8. 00 (s, 1 H), 9. 14 (s, 1 H); LCMS: (M+H)+= m/z 571 uma

Primer 6

3-(4-Hloro-fenil)-3-[2-(4-ethil-piperazin-l-il)-acetilamino]-2-okso-4-

trifluorometil-2, 3-dihiđro-lH-indol-6-karboksamiđ

U balon sa magnetnom mešalicom, uvodi se 0, 16 g proizvoda dobijenog u Primeru 4,

0, 47 g kalijum hidroksida i 7 ml tBu-OH. Reakcija se odigrava na 50°C, 5 sati.

Reakciona smeša se filtrira kroz celit, i ispira THF-om. Filtart se uparava u vakumu, a zatim rastvara u etil acetatu, i ispira vodom. Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira i uparava u vakumu. Izdvaja se 100 mg ulja, koje se prečišćava flash hromatografijom, eluiranjem smešom etil acetat 8 / metanol 2. Dobija se 10 mg čvrste supstance bele boje.

'HNMR: δ (ppm, dmso-d6): 0. 99 (t, J= 7. 2Hz, 3H), 2. 25 - 2. 42 (m, 6H), 2. 42 -2. 62 (m, **), 2. 92 - 3. 16 (m, 2H), 7. 12 (m, 2H), 7. 47 (m, 2H), 7. 55 (sb, 1H), 7. 64 (sb, 1H), 7. 84 (sb, 1H), 8. 24 (sb, 1H), 8. 75 (s, 1H), 10. 95 (sb, 1H); LCMS: (M+H)+ = m/z 571 uma

Primer 7

N-[6-Hloro-3-(4-hloro-fenil)-l, 5-dimetil-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-

piperazin-l-il)-acetamid

Postupa se kao što je opisano u Primeru 1, ali se umesto proizvoda iz Sinteze 5 koristi proizvod iz Sinteze 9, i dobija se jedinjenje iz naslova.

Tt.. = 217-219 °C; NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 2. 26 - 2. 35 (m, 6H), 2. 44 - 2. 64 (m,

**), 2. 89 - 3. 15 (m, 5H), 7. 19 (s, IH), 7. 25 - 7. 33 (m, 3H), 7. 46 (m, 2H), 8. 71 (sb, IH). LCMS: (M+H)+ = m/z 461 uma

Primer 8

(+) N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometil-feniI)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-inđol-3-il]-2-(l-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-4-il)-acetamid

Postupa se kao sto je opisano u Primeru 2, ali se umesto proizvoda iz Sinteze 2 koristi proizvod iz Sinteze 10, i dobija se jedinjenje iz naslova.

Tt. = 155-156 °C; NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 1. 03 (t, J= 7. 2Hz, 3H), δ 2. 06 (m, 2H), 2. 31 -2. 65 (m, **), 2. 80 - 3. 05 (m, 4H), 5. 46 (sb, IH), 6. 91 (d, J=1. 7Hz, IH), 7. 20 (d, J= 1. 7Hz, IH), 7. 49 (m, 2H), 7. 79 (m, 2H), 9. 3 (s, IH), 10. 8 (s, IH).

LCMS: (M+H)+ = m/z 459 uma

U narednoj Tabeli 2, prikazane su hemijske srukture i fizičke osobine nekoliko primera jedinjenja prema pronalasku. U ovoj tabeli:

- u koloni « stereoizomeri », « rac » predstavlja racemsku smešu, a (+) ili (-) predstavlja jedan ili drugi stereomizomer.

- u koloni « so », « - » predstavlja jedinjenje u vidu slobodne baze, dok « HC1 » predstavlja jedinjenje u vidu hlorhidrata, a odnos u zagradama je odnos (kiselina: baza),

- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i i-Bu redom predstavljaju grupe metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil i izobutil, - Ph i Bn redom predstavljaju fenil i benzil grupu.

NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 86-1. 15 (m; 3H); 2. 52-2. 78 (m; **); 3. 02-3. 19 (m;

*); 6. 93 (d; J= 1. 5 Hz; 1H); 7. 06 (dd; Ja= 8 Hz; Jb= 2 Hz; 1H); 7. 21 (d; J= 1. 5 Hz;

IH); 7. 56 (d; J= 2 Hz; IH); 7. 67 (d; J= 8 Hz; IH); 8. 96 (bs; IH); 10. 88 (s; IH).

Primer 61:

NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 1. 08-1. 37 (m; 3H); 2. 55-3. 50 (m; **; *); 6. 94 (d; J=

2 Hz; 1H); 6. 98 (dd; Ja= 8 Hz; Jb= 2 Hz; 1H); 7. 21 (d; J= 2 Hz; 1H); 7. 33 (dd; Ja = 10 Hz; Jb= 2 Hz; IH); 7. 63 (m; IH); 8. 99 (s; IH); 9. 83 (bs; IH); 10. 88 (s; IH).

Primer 65:

NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 1. 14-1. 28 (m; 3H); 2. 55-2. 80 (m; 2H); 2. 80-3. 74 (m; *);

6. 96 (d; J= 2 Hz; 1H); 7. 24 (d; J= 2 Hz; 1H); 7. 36 (dd; Ja= 8 Hz; Jb= 2 Hz; 1H); 7. 75 (d; J= 8 Hz; 1H); 7. 84 (d; J= 2 Hz; 1H); 9. 27 (s; 1H); 9. 90 (bs; 1H); 10. 96 (s; 1 H).

Primer 72:

NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 96-1. 14 (m; 6H); 1. 14-1. 46 (m; 4H); 1. 49-1. 63 (m; IH); 1. 63-1. 83 (m; 2 H); 2. 16 (dd; Ja= 13 Hz; Jb= 7 Hz; 1H); 2. 23 (dd; Ja= 13 Hz; Jb= 7 Hz; 1 H); 2. 55 (s; 3H); 2. 81-3. 12 (m; 2H); 3. 65 (m→q; J= 7 Hz; 2H); 7. 08-7. 19 (m; 2H); 7. 22 (d; J= 1. 8 Hz; 1H); 7. 30 (d; J= 1. 8 Hz; 1H); 7. 57 (d; J= 2Hz; 1H); 7. 86 (d; J= 9 Hz; 1H);

9. 16 (s; 1H).

NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 98 (t; J= 7 Hz; 3H); 2. 29 (m→q; J= 7 Hz; 2H); 2. 33-2. 41 (m; 4H); 2. 44 (s; 3H); 2. 52-2. 63 (m; **); 3. 01 (d; J= 15 Hz; IH); 3. 07 (d; J= 15Hz; IH); 6. 61 (s; IH); 6. 91 (d; J= 2 Hz; IH); 7. 11 (dd; Ja= 8 Hz; Jb= 2 Hz; IH); 7. 18 (d; J= 2 Hz; 1H); 7. 37 (d; J= 2 Hz; 1H); 7. 52 (d; J= 8 Hz; 1H); 8. 60 (s; 1H); 10. 69(bs; 1H).

Primer 79:

NMR 'H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 98 (t; J= 7 Hz; 3H); 2. 30 (m→q; J= 7 Hz; 2 H); 2. 33-2. 58 (m; **); 3. 02 (d; J= 15 Hz; IH); 3. 08 (d; J= 15Hz; 1 H); 6. 92 (d; J= 1. 6 Hz; IH); 7. 20 (d; J= 1. 6 Hz; 1H); 7. 33-7. 41 (m; 2H); 7. 41-7. 47 (m; 2H); 8. 78 (bs; 1H); 10. 79 (bs; l H).

Primer 91:

NMR 1H: δ (ppm, dmso-d6): 0. 99 (t; J= 7 Hz; 3H); 1. 07 (t; J= 7 Hz; 3H); 1. 12-1. 29 (m; 2H); 1. 47-1. 57 (m; IH); 1. 57-1. 72 (m; 2H); 1. 81-1. 98 (m; 2H); 2. 12 (dd; Ja = 13 Hz; Jb= 7 Hz; I H); 2. 22 (dd; Ja= 13 Hz; Jb= 7 Hz; IH); 2. 26-2. 40 (m; 2 10 H); 2. 55 (s; 3H); 2. 76-2. 91 (m; 2H); 3. 64 (m→q;. 1= 7Hz; 2H); 7. 07-7. 18 (m; 2H); 7. 22 (bs; 1H); 7. 29 (bs; IH); 7. 57 (bs; IH); 7. 83 (d; J= 9 Hz; IH); 9. 13 (bs; IH).

Jedinjenja iz pronalska su bila ispitivana in vivo.

Ispitivanja in vivo

Mužjaci pacova Cri CD BR (Charles River, Italija), težine 150-175 g su bili smešteni u prostoriju sa kontrolisanom temperaturom (22±1 °C), i vlažnošću vazduha (55 ± 10%), i ciklusom svetlost-tama od 12 sati, najmanje 7 dana pre nego što su bili upotreblčjeni. Hrana i voda su bili dostupni ad libitum.

Hrana je bila ukinuta 18 sati pre žrtvovanja životinja. Pacovi su žrtvovani dislokacijom vrata, stomak je uklonjen hirurškim putem, otvoreni izdužno, i potopljen u Krepsov rastvor (sastav (mM): NaCl 118, 4; K. C1 4, 7; CaCl2 2, 5; NaH2PO4 3, 7; MgSO4 1, 2; NaHCC>3 25; glukoza 5, 6). Životinje su negovane i žrtvovane u skladu sa Međunarodnim etičkim kodeksom Sanofi-Aventisa, i međunarodnim zakonima kojima su regulisani nega i lečenje laboratorijskih životinja (EEC Direktiva 86/609, DJL358, 1, 12 decembar 1987). Trake dužine otprilike 1 cm (5 mm širine) fundusa želuca su sečene duž uzdužne ose, i potopljene u sud zapremine 20 ml, napunjen Krepsovim rastvorom temperature 37 °C, u koji je uvođena smeša gasova 95% O2-5% CO2. Trake su držane u šarži za odlaganje od 1 g, i nakon ispiranja holina (prekursor acetilholina) 10 p, M i 10 p, M indometacina (inhibitor sintetaze prostaglandina) je uvedeno u sredinu, da bi se smanjile spontane periodične kontrakcije (Depoortere i al., Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168. 2003; Dass i al., Neurosciences 120, 443-453, 2003). Izotonične kontrakcije su izazivane stimulacijom električnim poljem. Dve žičane elektrode od platine su bile postavljene na dno i površinu rastvora sa organom, a stimulacija električnim poljem je vršena pomoću stimulatora Power Lab (AD Instruments Pty Ltd. Castle Hill, Australija), povezanim sa multiplim generatorom impulsa (Ugo Basile, Varese, Italie) (Fukuda i al., Scartd. J. Gaslroenterol. 12, 1209-1214, 2004). Supramaksimalna stimulacija je vršena da bi se izazvale maksimalne kontrakcije (20 Hz, širina pulsa: 2 millisekunde; 5 Volti; tokom celih 2 minute, 150 mA). Nakon toga je smanjen intenzitet struje, da bi se vršila submaksimalna stimulacija (50% smanjenje maksimalnog kontrakcijskog odgovora). Kontrakcije su snimane kompjuterskim sistemom za snimanje i analizu podataka (Power Lab, Chart 5), povezanim sa izotoničnim transformatorom (Ugo Basile, Varese, Italija) preko pretpojačavača (preamplifikatora) (Octal Bridge Amp). Nakon stabilizacije, kumulativne krive koncentracija-odgovor grelina (0, 1 nM - 1 µM) su nacrtane sa i bez inkubacije (vreme kontakta: 30 min (mn)) antagonista molekula. Stimulacija supramaksimalnim električnim poljem, je korišćena kao referenca (100%) za svaku traku, da bi se klasifikovali odgovori prema testiranim supstancama. Koncentracija agoniste koja proizvodi 50% od maksimalnog efekta (EC50), je izračunata korišćenjem logističkog modela sa četiri parametra prema Ratkovsky i Reedy {Biometries, 42, 575582, 1986), podešenog nelinearnom regresijom, primenom algoritma Levenberg-Marquard. u softveru Everstat. pKB vrednosti antagonista su izračunate primenom jednačine Cheng-Prusoff (Kenakin et al., Competitive Antagonism, Phartnacologie Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3e edition, 331-373, Philadelphie, New York; Raven: Lippincott, 1997).

Jedinjenja opšte formule (I) pokazuju suprotnu (antagonu) aktivnost od receptora za grelin, sa CI50 u rasponu od 10-6 do 10-11 M. Na primer, jedinjenja br. 1 i 2 su pokazala CI50 od 5 10-8 M i 1 10-9 M, redom.

Stoga se čini da jedinjenja prema pronalasku imaju suprotnu aktivnost od

receptora za grelin.

Jedinjenja prema pronalsaku se, prema tome, mogu koristiti za dobijanje lekova, posebno lekova za sprečavanje i lečenje bilo koje bolesti, u koju je uključen receptor za grelin.

Tako se, prema drugom aspektu, pronalazak odnosi na lekove koji sadrže jedinjenje formule (1), ili adicionu so takvog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Jedinjenja prema pronalasku se dakle mogu koristiti za lečenje i prevenciju raznih bolesti kod ljudi i životinja, koje zavise od grelina. Tako se jedinjenja prema pronalsku mogu koristiti kao anagensi za anoreksiju, za regulisanje apetita, uzimanje i učestalost obroka, a dugoročno za težinu, naročito za povećanje težine nakon dijetetskih režima i terapije. Stoga su jedinjenja prema pronalasku naročito korisna za prevenciju i lečenje obestije, poremećaja apetita, dijabetesa, prekomerne težine, i / ili njihovih posledica.

Prema drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike koji sadrže, kao aktivni sastojak neko jedinjenje prema pronalasku. Ove farmaceutske mešavine sadrže delotvornu dozu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, ili jednu farmaceutski prihvatljivu so, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Pomenuti ekscipijensi se biraju prema farmaceutskom obliku, i željenom načinu uzimanja, među uobičajenim ekscipijensima poznatim stručnim licima.

U farmaceutskim oblicima iz ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, potkožnu, intramuskularnu, intravensku, površinsku, lokalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primenu aktivni princip ranije pomenute formule (I), ili njene soli, se može uzimati u jediničnom obliku, pomešane sa klasičnim farmaceutskim ekscipijensima, kod ljudi i životinja, za profilaksu i lečenje ranije pomenutih bolesti.

Odgovarajuće jedinične doze za primenu oralno su tablete, čvrste ili meke kapsule, prah, granule i oralne suspenzije ili rastvori, oblici uzimanja sublingvalno, preku usta, intracheale, intraokularno, intranazalno, inhalacijom, transdermalno, potkožno, intramuskularno, ili intravensko, rektalni način uzimanja i implantati. Kada se primenjuju površinski, jedinjenja prema pronalasku mogu biti u vidu krema, gelova, pomada ili losiona.

Na primer, jedinična za uzimanje jedinjenja prema pronalasku u obliku tableta može da sadrži sledeće supstance:

Kada se uzima oralno, dnevna doza aktivnog sastojka može biti od 0, 1 do 100 mg/kg, i može se uzimati odjednom ili iz više puta. Kada se uzima paranteralno, doza se kreće od

0. 01 do 10 mg/Kg po danu.

Pošto je posebni slučajevi, kada su odgovarajuće povećane ili manje doze leka. Takve doze nisu izvan okvira pronalska.

Obično, u praksi, odgovarajuću dozu leka za svakog pacijenta određuje lekar, u zavisnosti od načina uzimanja, njegove težine i reakcije na lek.

Moguće asocijacije

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinacije jednog ili više jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) sa jednim ili više aktivnih sastojaka.

Kao aktivne sastojke koji se mogu naći u ovim kombinacijama, mogu se navesti agensi anti-obestije, kao rimonabant, metformin ili sulfoniluree.

Prema drugom svom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi takođe na metode lečenja patologija koje su prethodno navedene koje podrazumevaju davanje, pacijentu jedne efikasne doze jedinjenja prema pronalasku, ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Prema još jednom svom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi podjednako na jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje gore navedenih patologija.

Claims (22)

1.Jedinjenje čija formula odgovara formuli (I): u kojoj: predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, X predstavlja -N<, -CH< ili Y predstavlja >N- ili >CH-; podrazumeva se da bar jedno od X, Y predstavlja N; Ar predstavlja aril ili heteroaril grupu, koja je eventualno supstituisana sa jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata i grupe (Cl-6) alkil, (Cl-6) halogenoalkil, perhalogeno(Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno(Cl-3) alkoksi, i aril; R1 predstavlja atom vodonika ili grupu (Cl-6) alkil, -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0)aril; R2, R3, R4, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom prstenu, nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogenog elementa, CN, OH, (Cl-6) alkil grupu, eventualno supstituisanu atomom halogenog elementa, ili OH grupom; perhalogeno(Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno(Cl-3) alkoksi, aminokarbonil, (Cl-6) alkilaminokarbonil, di(C 1 -6) alkilaminokarbonil, aril, ariloksi; heteroaril; grupe aril, ariloksi ili heteroaril eventualno mogu biti supstituisane atomom halogenog elementa, CN, OH ili grupama (Cl-6) alkil, perhalogeno(Cl-3) alkil ili (Cl-6) alkoksi; podrazumeva se daje bar jedno od R2, R3, R4 različito od H, i da su grupe aril, ariloksi ili heteroaril eventualno supstituisane atomom halogenog elementa, CN, OH ili grupama (Cl-6) alkil, perhalogeno(Cl-3) alkil, (Cl-6) alkoksi; R5 predstavlja grupu (Cl-6) alkil ili (C2-6) alkenil; i n je 1 ili 2; u vidu baze ili adicione soli kiseline; isključuje se 5-hloro-3-(2-hlorofenil)-l, 3-dihidro-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamido]indol-2-on.

2.Jedinjenje prema zahtevu 1, kao u opštoj formuli (I): predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, X predstavlja -CH<, -N<, ili Y predstavlja >N- ili >CH-; podrazumeva se da barem jedno od X, Y predstavlja N; Ar predstavlja aril ili heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, izabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, grupa (Cl-6) alkoksi, aril, perhalogeno(Cl-3) alki 1, (Cl-6) alkil; R1 predstavlja atom vodonika ili grupu -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0)aril, (Cl -6) alkil; R2, R3, R4, ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom prstenu, nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogenog elementa, grupe (Cl-6) alkil, perhalogeno(Cl-3) alkil, CN, aril, heteroaril, OH, (Cl-6) alkoksi, perhalogeno(Cl-3) alkoksi, aminokarbonil, (Cl-6) alkilaminokarbonil, di(C 1 -6) alkilaminokarbonil, podrazumeva se daje najmanje barem jedno od R2, R3, R4 različito od H; R5 predstavlja (Cl-6) alkil grupu; nje 1 ili 2; u vidu baze ili adicione soli kiseline.

3.Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 2, kao u opštoj formuli (I): predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, X predstavlja -CH<, -N<, ili Y predstavlja >N- ili >CH-; podrazumeva se da barem jedno od X, Y predstavlja N; Ar predstavlja aril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, izabranih iz grupe koju čine: atomi halogenih elemenata, prvenstveno hroma ili broma, i grupe (Cl-6) alkoksi, (Cl-6) alkiL aril, trifluormetile, trifluormetoksi; Rl predstavlja atom vodonika ili grupe -C(=0)(Cl-6) alkil, -C(=0) aril, (Cl-6) alkil; R2, R3, R4, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom prstenu, nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogenog elementa, prvenstveno hlora ili broma, ili grupe (Cl-6) alkil ili trifluorometil, podrazumeva se daje barem jedno od R2, R3, R4 različito od H; R5 predstavlja (Cl-6) alkil grupu; nje 1 ili 2; u vidu baze ili adicione soli kiseline.

4.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, opšte formule (I) gde: predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. X predstavlja -CH<, -N<, ili Y predstavlja >N- ili >CH-; podrazumeva se da barem jedno od X, Y predstavlja N; Ar predstavlja fenil ili naftil grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više susptituenata, izabranih između atoma halogenih elemenata i grupa metoksi, metil, terc-butil, fenil, trifluormetil, trifluormetoksi; R1 je atom vodonika ili -C(=0)metil, -C(=0)fenil, ili metil grupa; R2, R3, R4,, isti ili različiti, koji se nalaze na bilo kom slobodnom mestu na fenilnom prstenu, nezavisno predstavljaju atom halogenog elementa, ili grupu trifluormetil, podrazumeva se da se barem jedno od R2, R3, R4 razlikuje od H; R5 predstavlja grupu metil, etil ili 2-propil; nje 1 ili 2; u vidu baze ili soli dobijene adicijom kiseline.

5.    Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 opšte formule (I) gde: Ar predstavlja heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkoksi, aril, perhalogeno(Cl-3) alkii, (Cl-6) alkil.

6.    Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, bira se iz sledeće grupe jedi nj enj a: (+)N-[5, 6-Dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4- metil-piperazin-l-il)-acetamid (+) N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-( 1 -eti l-piperidin-4-i l)-acetam id N-[4, 6-Dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil- piperazin-1 -il)-acetamid N-[4-trifluorometil-6-ciano-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetamid (+) N-[l-Benzoil-5, 6-Dihloro-3-(4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1 -i l)-acetamid 3-(4-Hloro-fenil)-3-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetilamino]-2-okso-4-trifluorometil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-karboksamid A^b-Hloro-S-^-hloro-feniO-l, 5-dimetil-2-okso-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-2-(4-metil-piperazin-l -il)-acetamid (+) N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometil-feniI)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-i 1]-2-(l -etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-4-il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-3-(3, 4-dihloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l-il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-3-(3-fluoro-4-hloro-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l -il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-3-(3-trifluorometil-4-hlor-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-1 -il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-l-etil-3-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(l-etil-piperidin-4-il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-l-etil-3-(2-metil-benzofuran-5-iI)-2-okso-2, 3-dihidro -1 H-indol-3-il]-2-(4-etil-piperazin-l -il)-acetamid N-[4, 6-Dihloro-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-2-okso-2, 3-dihidro-l H-indol-3-il]-2-(4-etiI-piperazin-1 -il)-acetamid u vidu baze, ili adicione soli kiseline.

7. Postupak dobijanja jedinjenja formule (1) prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, karakterističan je po tome što obuhvata korak koji predstavlja reakciju jedinjenja opšte formule (V): u kojoj su R2, R3, R4, Ar definisani prema bilo kom od zahteva od 1 do 6.

8. Postupak prema zahtevu 7 se sastoji od koraka koji obuhvataju: - reakciju ranije pomenutog jedinjenja opšte formule (V) sa jedinjenjem opšte formule (VI): u kojoj Hal' i Hal", isti ili različiti, nezavisno predstavljaju atome halogenih elementa; - zatim reakciju dobijenog jedinjenja opšte formule (111): sa jedilinjenjem opšte formule (IV): u kojoj su R2, R3, R4, R5, Y, Ar, n defmisani u opštoj formuli (I), i Hal" predstavlja atom halogenog elementa; - eventualno praćenu korakom koji obuhvata reakciju dobijenog proizvoda opšte formule (I), u kojoj X predstavlja -N<, a R1 je jednako H, sajedinjnjem opšte formule (II): Rl-Hal (II) U kojoj je Rl, različito od H, i isto kao što je defmisano u opštoj formuli (I), i Hal predstavlja atom halogenog elementa.

9. Postupak prema zahtevu 7 obuhvata korak u kojem pomenuto jedinjenje opšte formule (V) reaguje sa jedinjenjem opšte formule (VIII): u kojoj su    , X, Y, R5 i n defmisani prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, nakon kojeg eventualno sledi korak koji predstavlja reakciju dobijenog proizvoda opšte formule (I), sa jedinjenjem formule (II): Rl-Hal(ll) u kojoj je Rl različito od H, i definisano kao u opštoj formuli (I), i Hal predstavlja atom halogenog elementa.

10. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), prema bilo kom od zahteva od 1 do 6. karakterističan je po tome što obuhvata korak koji predstavlja reakciju jedinjenja opšte formule (XXVIII): ukojoj su R2, R3, R4, Ar defmisani prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, i ALK predstavlja alkil grupu.

11. Postupak prema zahtevu 10, koji obuhvata sledeće korake: - reakciju ranije pomenutog jedinjenja opšte formule (XXVIII), sa jedinjenjem opšte formule (VI): U kojoj Hal' i Hal", isti ili različiti, nezavisno predstavljaju atom halogenog elementa; - zatim reakciju dobijenog jedinjenja opšte formule (XXIX): - sa jedinjenjem opšte formule (IV): u kojima su R2, R3, R4, R5, Y, Ar, i n definisani u opštoj formuli (I), i Hal" predstavlja atom halogenog elementa.

12. Postupak prema zahtevu 10, koji obuhvata korak u kojem jedinjenje opšte formule (XXVIII) reaguje sa jedinjenjem opšte formule (VII): U kojoj su X, Y, R5 i n definisani prema bilo kom od zahteva 1 do 6.

13.    Postupak prema bilo kom od zahteva 7 do 12 obuhvata kasniji korak koji predstavlja izdvajanje željenog proizvoda opšte formule (I).

14.    Jedinjenje formule (III): u kojoj su R2, R3. R4, Ar definisani prema bilo kom od zahteva od I do 6, i Hal predstavlja atom halogenog elementa, isključuje se 5-hlor-3-(2-hloracetamido)-3-(2-hlorofenil)-l, 3-dihidroindol-2-on.

15.    Jedinjenje formule (III), prema zahtevu 14, u kojoj: Ar predstavlja heteroaril grupu, eventualno supstituisanu jednim ili više supstituenata, istih ili različitih, odabranih iz grupe koju čine atomi halogenih elemenata, i grupe (Cl-6) alkoksi, aril, perhalogeno(Cl-3) alkil, (Cl-6) alkil.

16.    Jedinjenje opšte formule (XXVIII): u kojoj su R2, R3, R4, Ar definisani prema bilo kom od zahteva od 1 do 6 i ALK predstavlja alkil grupu.

17. Jedinjenje opšte formule (XXIX): u kojoj su R2, R3, R4, Ar defmisani prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, ALK predstavlja alkil grupu, i Hal" predstavlja atom halogenog elementa.

18.    Lek, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje opšte formule (I), prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, ili adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

19.    Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje opšte formule (I), prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, ili farmaceutski prihvatljivu so.

20.    Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 4, za dobijanje leka namenjenog za prevenciju i lečenje obestije, dijabetesa, poremećaja apetita i suvišne težine.

21.    Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, za prevenciju i lečenje obestije, dijabetesa, poremećaja apetita i suvišne težine.

22. Kombinacija jednog ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, i jednog ili više aktivnih sastojaka.