ME01296B - Derivati 4-(2-amino-1-hidroksietil) fenol kao agonisti beta-2 adrenergičkih receptora - Google Patents

Derivati 4-(2-amino-1-hidroksietil) fenol kao agonisti beta-2 adrenergičkih receptora

Info

Publication number
ME01296B
ME01296B MEP-2011-169A MEP16911A ME01296B ME 01296 B ME01296 B ME 01296B ME P16911 A MEP16911 A ME P16911A ME 01296 B ME01296 B ME 01296B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
group
pyridin
pyrazol
oxo
thieno
Prior art date
Application number
MEP-2011-169A
Other languages
English (en)
Inventor
Romero Eloisa Navarro
Crespo Maria Isabel Crespo
Palomino Laria Julio Cesar Castro
Roig Silvia Gual
Duran Carlos Puig
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35414719&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01296(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of ME01296B publication Critical patent/ME01296B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja odgovaraju formuli (I), u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom: U kojoj: n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4; m je jednako 0, 1 ili 2; o je jednako 0 ili1; X predstavlja grupu -CH 2 , –CH(R’)-, -NH(R’)- ili heteroatom odabran od O i S, gde se podrazumeva da R’ predstavlja grupu -(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkoksi, -CH 2 -aril, -C(O)R5 ili -COOR5; R1 predstavlja okso grupu, -COOR5, -W-OH ili -W-NR5R6; R2 predstavlja jedan H atom ili grupu odabranu od grupa (i) -(C1-C5)alkil, (ii) -(C1-C5)alkoksi, (iii) -COOR5, (iv) -NR5R6, (v) -C(O)-NR5R6, (vi) -SO 2 -NR3R4, (vii) heteroaril opcionalno supstituisan sa grupom -(C1-C5)alkil, (viii) –W-aril, (ix) -W-heteroaril, (x) -O-W-aril, (xi) -O-W-heteroaril i (xii) -O-W-NR5R6; gde se podrazumeva dat  R3 i R4, (i) koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan H atom, grupu -(C1-C5)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril, -CH 2 -heteroaril, -(C1-C5)alkil-NR5R6, -W-OH ili -W-NR5R6; ili (ii) formiraju za sa atomamo azota koji ih nosi , heterocikloalkil grupu supstituisanu opcionalno sa jednom ili više grupa odabranih od grupa -(C1-C5)alkil i -CH 2 -aril; W je grupa -(C1-C5)alkilen, opcionalno supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa; R5 i R6, koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu odabranu od grupa ‑(C1-C5)alkil i grupa -(C3-C6)cikloalkil, kao i postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate supstituisanog hidropirazolona, njihovu pripremu i njihovu terapeutsku primenu kao aktivatora faktora transkripcije HIF.
Faktor indukovan hipoksijom (HIF za ‹‹ Hypoxia Inducible Factor ››) (HIF1-alpha) je jedan od faktora transkripcije konstituitivno eksprimiran u svim tkivima. Ovaj protein je otkriven 1994. god. od Gregg Semenza tokom proučavanja regulativnih sekvenci gena EPO. On je identifikovao jednu sekvencu smeštenu u ne-kodirajućoj poziciji 3' u inicijatoru EPO koji nosi naziv ‹‹ hypoxia response element›› (HRE) i koji je vezujuće mesto proteina HIF1-alfa koje omogućava aktivaciju transkripcije EPO. Kasnije je sekvenca HRE takođe lokalizovana kod više od 70 drugih gena, kao što su VEGF (vascular endhotelial grwth factor) ili Glut1 (glucose transporter 1) Transkripcioni kompleks HIF-1 je najmanje jedan heterodimer sastavljen od proteina HIF1-alfa ili HIF-2alfa i jednog drugog faktora transkripcije ARNT (od ranije pod nazivom HIF1-alfa). ARNT je konsitutivno i stabilno eksprimiran u ćelijama i glavni je element za regulaciju transkriptivnog kompleksa i vezan za kvantitet HIF1-alfa prisutan u ćelijama koji je, znači, ograničavajući faktor.
U normalnim uslovima u prisustvu kiseonika protein HIF1-alfa je ubrzano degradiran (polu-život od 5 minuta). Ova degradacija je posledica hidroksilizacije HIF1-alfa ili HIF2-alfa uzastopno na Prolines 402 i 563 i Prolines 405 i 531 za humane forme sa HIF Prolyl Hydroxylase (HIF_PHDs ili EGLNs). Ova hidroksilizacija obezbeđuje vezu proteina De Von Hippell Lindau (pVHL) udruženog sa jednom svuda prisutnom ligazom, što će uzrokovati degradaciju HIF1-alfa ili HIF2-alfa sistemom svuda prisutnih proteazoma. Pošto su ćelija ili tkivo podvrgnuti jednoj hipoksiji/ishemiji, HIF1-alfa ili HIF2-alfa nisu više degradirani sistemom svuda prisutnih proteazoma i mogu se dakle udruživati sa drugim faktorima transkripcije komleksa HIF da bi se prebacili u nukleus i aktivirali njihove željene gene.
Kako je hipoksija glavni uzrok aktiviranja proteina HIF1-alfa i HIF2-alfa drugih induktora, kao što je insulin, faktori rasta mogu takođe igrati važnu ulogu u njihovoj stabilizaciji pre svega preko fosforilacije na Serinima 641 i 643.
fenotipsko prosejavanje u svrhu merenja stabilizacije proteina HIF1-alfa i/iliHIF2-alfa je dakle ustanovljeno za identifikovanje jedinjenja ovog pronalaska.
Jedinjenja ovog pronalaska odgovaraju sledećoj formuli (I):
u kojoj
n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4 ;
m je jednako 0, 1 ili 2 ;
o je jednako 0 ili 1 ;
X odgovara jednoj grupi –CH2, -CH(R')-, -N(R')- ili jednom heteroatomu izabranom između jednog atoma kiseonika i jednog atoma sumpora, gde se podrazumeva da R' odgovara jednoj grupi -(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkoksi, -CH2-aril, -C(O)R5 ili -COOR5 sa R5 kao što je dole definisano ;
R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi -COOR5, jednoj grupi -W-OH ili jednoj grupi -W-NR5R6 sa W, R5 i R6 kao što je dole definisano ; i
R2 odgovara jednom atomu vodonika ili jednoj grupi izabranoj između (i) grupa –(C1-C5)alkil, (ii) grupa –(C1-C5)alkoksi (iii) grupa –COOR5, (iv) grupa NR5R6, (v) grupa –C(O)-NR5R6, (vi) grupa –SO2-NR3R4, (vii) grupa heteroaril eventualno supstituisanih sa grupom –(C1-C5)alkil, (viii) grupa W-aril, (ix) grupa –W-heteroaril, (x) grupa –O-W-aril, (xi) grupa –O-W-heteroaril i (xii) grupa –O-W-NR5R6, sa W, R3, R4, R5 i R6 kao što je dole definisano ;
Podrazumeva se da :
R3 i R4,
(i) koji mogu biti idenitčni ili različiti, odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril, jednoj grupi –CH2-heteroaril, jednoj grupi .(C1-C5)alkil-NR5R6, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi –W-NR5R6 ; ili
(ii) formiraju sa atomom azota koji ih nosi jednu grupu heterocikloalkil evenutalno supstituisanu sa jednom ili više grupa izabranih između –(C1-C5)alkil i –CH2-aril ;
W je jedna grupa –(C1-C5)alkilen eventualno supstiotuisana sa jednom ili više grupa hidroksi ; i
R5 i R6, koji mogu biti identični ili različiti, odgovaraju nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika ili jednoj grupi izabranoj između grupa –(C1-C5)alkil i grupa –(C3-C6)cikloalkil.
Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baza ili soli, jedinjenja formule (I) su u tom slučaju salifikovana kiselinama ili bazama, naročito farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama. Dakle, reč je o adicionim solima kiselina, naročito o adicionim solima jedne kiseline ili jedne baze, koje čine deo pronalaska. Ove soli mogu uspešno biti pripremljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina mogu se koristiti, na primer za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I), i takođe čine deo ovog pronalaska. Mogu se navesti soli hlorhidrata, soli trifloursirćetne kiseline i soli natrijum.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe postojati u obliku solvata, gde se podrazumevaju forme asocijacije ili kombinovanja sa jednim ili više molekula rastvarača. Ovi solvati i rastvarači takođe čine deo ovog pronalaska.
Kad je o jednako 0, tada prsten nosi samo atome vodonika.
Različiti tautomerski oblici jedinjenja formule (I) takođe čine deo ovog pronalaska :
Takođe, pronalazak takođe ima za predmet jedan homogeni test direktnog merenja putem dopune kvantiteta beta galaktozidaze proteina HIF1-alfa u jezgru ćelija, naročito ćelija HEK, po tretmanu pomenutih ćelija sa jednim ili više jedinjenja za testiranje na sledeći način :
(a) Zaseju se, pogodno je, na ploči sa 384 ležišta, pomenute ćelije u jednoj sredini odgovarajuće kulture, pogodno je serum fetusa teleta od 1 % (skraćenica je SVF) ;
(b) Ubacuju se u gore pomenut sadržaj, jedinjenja za testiranje u jednoj odgovarajućoj koncentraciji u prethodno zasejane ćelije u navedenoj kulturi, pogodno je da su jedinjenja za testiranje razblažena sa SVF od 0,1 % ;
(c) Inkubiraju se pomenute ćelije ovako pripremljene u jednom inkubatoru na oko 37oC, pogodno je oko 6h ;
(d) Liziraju se ćelije sa jednim puferom za liziranje koji sadrži jedan hemoiluminiscentni supstrat beta galaktozidaze ;
(e) Inkubiraju se, zaštićeni od svetla, pre čitanja i merenja luminicencije koja je funkcija aktivnosti beta galaktozidaze.
Jedinjenja prema pronalasku su prošla jedan test skeniranja kao što je gore navedeno.
U svetlu ovog pronalaska, i ako nije drugačije navedeno u tekstu, podrazumeva se da je :
- jedan atom halogena : jedan atom fluor, hlor, brom ili jod ;
- jedna alkil grupa : jedna zasićena alifatična grupa, linearna ili razgranata, koja može nositi 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma ugljenika (skraćeno –(C1-C5)alkil). U svetlu pronalaska mogu se navesti kao (i) grupa –C1alkil, grupa metil, kao (ii) grupa –C2 alkil, grupa etil kao i (iii) grupa –C3alkil, grupa propil, izopropil, kao (iv) grupa –C4 alkil, grupa butil, izobutil, tercbutil, kao grupa (v) grupa –C5 alkil, grupa pentil, izopentil ;
- jedna alkilen grupa: jedna grupa alikil kao što je prethodno definisano, bivalentna, zasićena ili razgranata, mogu nositi 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma ugljenika (skraćeno –(C1-C5)alkilen-). Kao primere možemo navesti radikale metilen (ili -CH2), etilen, (ili –CH2-CH2-), propilen (-CH2-CH2-CH2-) ;
- jedna cikloalkil grupa: jedna grupa cikličnog alkila koja može nositi 3, 4 5, ili 6 atoma ugljenika, skraćeno, jednako –(C5-C6)cikloalkil. Kao primer mogu se navesti grupe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
- jedna alkoksi grupa : jedan radikal –O-alkil gde je grupa alkil kao što je prethodno definisano. Kao primeri mogu se navesti grupe –O-(C1-C5)alki ili –(C1-C5)alkoksi ili naročito kao (i) grupa –O-C1alkil, grupa –O-metil kao grupa (ii) –O-C2alkil, grupa –Oetil kao (iii) grupa –O-C3alkil, grupa –Opropil, -Oizopropil, kao (iv) grupa –O-C4alkil, grupa –Obutil, -Oizobutil, -Otercbutil, kao (v) grupa –O-C5alkil, grupa –Opentil, -Oizopentil ;
- jedna alkoksi-alkil grupa: jedan radikal formule -alkilen-O-alkil, gde su grupe alkil i alkilen koji mogu i ne moraju sadržavati podednak broj ugljenika, definisane kao što je gore navedeno. Kao primeri se mogu navesti grupe –O-(C1-C5)alkilen-O-(C1.C5)alkil, sa –(C1-C5)alkilen-i-(C1-C5)alkil kao što je gore navedeno ;
- jedna halogenoalkil grupa: jedna grupa alkil koja je kao što je gore definisano supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma halogena, kao što je navedeno prethodno. Naznačićemo grupe -halogeno(C1-C5)alkil sa (C1-C5)alkil kao što je gore definisano, i naročito grupu trifluorometil (skraćenica –CF3) ;
- jedna aril grupa: jedna aromatična ciklična grupa koja sadrži 5 do 6 atoma ugljenika. Kao primer grupa aril, može se navesti grupa fenil ;
- jedna heteroaril grupa: jedna aromatična ciklična grupa koja sadrži 2, 3, 4 ili 5 atoma ugljenika koji sadrže od 1 do 3 heteroatoma koji mogu biti izabran(i) između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, nezavisno jedan od drugog, koji mogu biti identični ili različiti, kada su sa brojem 2 ili nezavisno jedan od drugoga, identični ili različiti kada su sa brojem 3. Mogu se navesti grupe piridil, furanil ;
- jedan heterociklalkil : jedna ciklična alkil grupa, eventualno premošćena, koja sadrži 5, 6 ili 7 atoma ugljenika i koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma koji mogu biti izabrani nezavisno jedan od drugog, identični ili različiti, kad su broja 2 ili nezavisno jedni od drugih, identični ili različita kad su broja 3, između atoma azota, kiseonika i atoma sumpora. Naročito se mogu navesti grupe piperidinil, piperazinil, pirolidinil, heksilmetilenimino, morfolinil, 1,1-dioksidotetrahidrotienil ;
- slova α β γ i δ oko piridina jedinjenja formule (I) omogućavaju identifikaciju pozicije različitih atoma ugljenika.
Između jedinjenja opisanih u ovo pronalasku, može se navesti jedna prva grupa jedinjenja koja odgovaraju formuli (I) u kojoj :
n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4,
i/ili
m je jednako 0,1 ili 2 ,
o je jednako 0 ili 1,
i/ili
X odgovara jednoj grupi -CH2-, -CH(R')-, -N-(R')- ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora,
i/ili
R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ;
R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi –W-NR5R6 ;
i/ili
R2 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi –NR5R6, jednoj grupi –C(O)-NR5R6 ili jednoj grupi -SO2-NR3R4 ;
i/ili
R3 i R4
(i) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril, jednoj grupi –CH2-heteroaril ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil-NR5R6 ; ili (ii) formiraju za sa atomom azota koji ih nosi jednu grupu heterocikloalkil eventualno supstituisanu jednom grupom –(C1-C5)alkil ili jednom grupom aril,
i/ili
W odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkilen, eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa hidroksi ;
i/ili
R5 i R6 nezavisno jedan od drugog odgovaraju jednom atomu vodonika ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil.
Prva podgrupa jedinjenja ovog pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4.
Druga podrgrupa jedinjenja ovog pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj m je jednako 0, 1 ili 2.
Treća podgrupa jedinjenja je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj o je jednako 0.
Jedna četvrta podgrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5-, ili jednoj grupi –COOR5, pomenute grupe R1 mogu biti vezane za jedan atom ugljenika ili jedan heteroatom. Pogodno je da grupa aril odgovara jednoj grupi fenil.
Jedna peta podgrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R2 odgovara (i) jednom atomu vodonika, (ii) jednoj grupi –(C1-C5)alkil, (iii) jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, (iv) jednoj grupi COOR5, (v) jednoj grupi –NR5R6, (vi) jednoj grupi -C-(O)-NR5R6 (vii) jednom heteroarilu supstituisanom jednom grupom –(C1-C5) alkil, (viii) jednoj grupi O-W-aril ili (ix) jednoj grupi –O-W-heteroaril.
Šesta podgrupa jedinjenja ovog pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R2 odgovara jednoj grupi –SO2-NR3R4.
Sedma podrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj je R2 jedan supstituent atoma smeštenog na poziciji beta piridin.
Osma podgrupa jedinjenja ovog pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj je R2 jedan supstituent atoma smeštenog u poziciju gama piridina.
Deveta podgrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R3 i R4 odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril, jednoj grupi –CH2-heteroaril ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil-NR5R6. Pogodno je da grupa aril odgovara jednoj grupi fenil, i grupa heteroaril odgovara jednoj grupi piridinil ili jednoj grupi furanil.
Deseta podgrupa jedinjenja u skladu sa pronalaskom je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R3 i R4 formiraju za sa atomom azota koji ih nosi, jednu grupu heterocikloalkil eventualno supstituisanue sa jednom ili više grupa –(C1-C5)alkil i/ili aril. Pogodno je kad grupa heterocikloalkil odgovara jednoj grupi piperidinil, jednoj grupi pirolidinil ili jednoj grupi heksametilenimino i grupa aril odgovara jednoj grupi fenil.
Jedanaesta podgrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R5 odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil ili jednoj grupi (C1-C5)cikloalkil.
Dvanaesta podgrupa jedinjenja pronalaska je sastavljena od jedinjenja formule (I) u kojoj R6 odgovara jednom atomu vodonika ili jednoj grupi (C1-C5)alkil.
Gore navedene podgrupe same ili u kombinaciji takođe čine deo ovog pronalaska.
Između jedinjenja opisanih u ovom pronalasku, takođe se može navesti jedna podgrupa jedinjenja koja odgovara formuli (I) u kojoj :
· n je jednako 1, 2, 3 ili 4 ;
· m je jednako 0, 1 ili 2 ;
· o je jednako 0 ili 1 ;
· X odgovara jednoj grupi –CH2-, jednoj grupi CH(R')-, jednoj grupi –N(R')- ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora ;
· R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ;
· R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi W-NR5R6 ;
· R2 odgovara jednoj grupi –SO2-N3R4 ;
· R3 i R4 odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril ili jednoj grupi –CH2-heteroaril, ili R3 i R4 formiraju za sa atomom azota koji ih nosi, jednu grupu heterociklikalkil ; i
· R5 i R6 odgovaraju jednoj grupi –(C1-C5)alkil.
Među jedinjenjima opisanim u ovom pronalasku može se, na kraju, navesti jedna grupa jedinjenja koja odgovaraju formuli (I) u kojoj :
· n je jednako 1, 2, 3 ili 4 ;
· m je jednako 0, 1 ili 2 ;
· o je jednako 0 ili 1 ;
· X odgovara jednoj grupi –CH2-, jednoj grupi CH(R')-, jednoj grupi –N(R')- ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora ;
· R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi (C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ;
· R1 odgovara jednoj grupi okso ;
· R2 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi (C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi NR5R6 ili –C(O)NR5R6 ; i
· R5 i R6 odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil ili jednoj grupi –(C1-C5) cikloalkil.
Među jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, možemo navesti sledeća jedinjenja:
o 2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,5,6, 7 -heksahidro-3H-indazol-
o 3-on ;
o 6-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,5,6,7 –heksahidro-3H-indazol-3-on ;
o 2-[5-(piperidin-1-ilsulfonyl)piridin-2-il]-1.4,5,6,7,8-heksahidrociklohepta[c]pirazol-3(2H)-on ;
o N-etil-6-(3-okso-1 ,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-indazol-2-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid;
o 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5.6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ;
o (+/-)2-(5-{[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-i1)-1,2.4.5,6,7 -heksahidro-3H-indazol-3-on;
o 2-(4-metoksipiridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno [3,4-c]pirazol-3-on;
o 2-(piridin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3(2H}-on;
o (+/- )5-benzil-2-(5-{[(3R,5S}-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il}-1,2,4,5,6,7-heksahidro-3H-pirazol[4,3-c]piridin-3-on;
o (+/- )2-(5-{[(3R,5S}-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il}-6-metil-1,2,4,5,6,7 -heksahidro-3H-indazol-3-on;
o 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N, N-dietilpiridin-3-sulfonamid ;
o N-etil-6-(3-okso-1,3,4,5,6,7,8,9-oktahidro-2H-ciklokta[c]pirazol-2-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ;
o N-etil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid;
o 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5,6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N,N-di(propan-2 –il)piridin-3-sulfonamid ;
o 6-metoksi-2-(piridin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3(2H)-on;
o 2-(piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidrotiopirano(4,3-c]pirazol-3(2H)-on;
o N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7 –tetrahidrotiopirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ;
o N-etil-6-(3-okso-3,5,6,7 -tetrahidrotiopirano[3,2-c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid;
o N,N-dietil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c)pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ;
o N,N-dimetil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2( 3H)-il)piridin-3-sulfonamid ;
o 2-[5-(pirolidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tienol[3,4-c]pirazol-3-on;
o N-ciklopropil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c)pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(propan-2-il) piridin-3-sulfonamid ;
o N-terc-butil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ;
o N-(furan-2-ilmetil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ;
o N-ciklopentil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamid ;
o N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamid ;
o 2-(piridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazo1-3-on ;
o 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on ;
o 2-{5-[(4-benzilpiperidin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on ;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c ]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamid;
o N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid;
o 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tienol[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum;
o 2-[5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tienol[3,4-c]pirazol-3-on;
o 4-benzil-2-{5-[etil(fenil)sulfamoil)piridin-2-il}-5-okso-4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-olat natrijum;
o N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il metil)piridin-3-sulfonamid ;
o 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-okso-1,2,3,4,6,7 -heksahidro-5H-pirazol[4,3-c]piridin-5-karboksilat terc-butil ;
o 6-(5-acetil-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N-etil-N -fenilpiridin-3-sulfonamid ;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat terc-butil ;
o 2-(4-metilpiridin-2 -il)-2, 6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum;
o 2 -{ 5-[terc-butil(metil)sulfamoil]piridin -2-il}-2,6-dihidro-4H -tieno[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum;
o 2 -{ 5-[terc-butil(etil)sulfamoil]piridin-2 -il}-2, 6-dihidro-4H-tieno[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum;
o 2-(5-metlpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum ;
o 2-[ 5-(terc-butilkarbamoil)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3, 4-c ]pirazol-3-olat natrijum;
o 2-(5-metoksipiridin- 2-il)- 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c ]pirazol-3-olat natrijum ;
o N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-4-il) piridin-3-sulfonamid ;
o 2 -{5-[ ciklopentil (etil)sulfamoil]piridin-2 -il}- 2, 6-dihidro-4H-tienol[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum ;
o 2 -[4-(piridin-3-ilmetoksi )piridin- 2 -il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum;
o 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-okso-1,2,3,4,6,7-heksahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat metila ;
o ciklopentil 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat ciklopentil;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat 2-metilpropil;
o 2-[4-(propan-2-il)piridin-2 -il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on;
o 2-[5-( propan-2 -il) piridin- 2 -il]- 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c ]pirazo1-3-olat natrijum;
o metil 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}3-okso-2,3,4. 6-tetrahidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-4-karboksilat metil ;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat propan-2-il;
o 2-{5-[etil (fenil)sulfamoil]piridin-2 -il}-6-metoksi-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-olat natrijum ;
o N-etil-6-(3-okso-3,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ;
o 2-[4-(piridin-3-ilmetoksi )piridin-2 -il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazo-3-olat natrijum ;
o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat 2,2-dimetilpropil ;
o 2-[5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on;
o N-ciklopentil-N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2-{3H )-il)piridin-3-sulfonamid ;
o N-ciklopentil-N-etil-6-(3-okso-3,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-2(1H)-il)piridin-3-sulfonamid ;
o N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno(3,4-c]pirazol-2(3H) -il )piridin-3-sulfonamid ;
o 6-[5-{metilsulfonil)-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazol[4,3-c] piridin-2-il]piridin-3-karboksilat 2,2 -dimetilpropil;
o 2-(5-{3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on.
U onome što sledi pod zaštitnom grupom (Pg) se podrazumeva, jedna grupa koja dozvoljava sa jedne strane zaštitu jedne reaktivne funkcije, kao što su jedan alkohol ili amin tokom jedne sinteze. Primeri zaštitnih grupa kao i metode zaštite i deprotekcije su navedeni u ‹‹ Protective Groups in Organic Synthesis ››, Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Pod odlazećom grupom (Lg) podrazumevamo u onome što sledi, jednu nukleofilnu grupu koja može lako biti uklonjena heterolitičkim raskidanjem veze, uz odvođenje elektronskog para. Ova grupa takođe može lako biti zamenjena sa jednom drugom nukleofilnom grupom posle jedne supstitutivne reakcije, na primer. Ove odlazeće grupe su, na primer, halogeni ili jedna aktivirana hidroksi grupa kao što su jedan mesil, tosil, triftalat, acetil, itd. Primieri za odlazeće grupe kao i uputstva za njihovu pripremu su dati u ‹‹ Advances in Organic Chemistry ›› J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, str. 310-316.
U skladu sa pronalaskom, mogu se pripremiti jedinjenja opšte formule (I) prema postupku koji sledi, ilustrovanom u šemi 1.
Šema 1
Sinteza jedinjenja opšte formule (I) je sprovedena polazeći od jedinjenja formule (II) u kojima su R1, X, n i m takvi kao što je prethodno opisano, a z odgovara jednoj grupi alkil, pogodno je metil ili etil, koji se kondenzuju u protičnom rastvaraču kao što je alkohol, pogodno je metanol, na temperaturi između 20 do 60 oC, sa jednim jedinjenjem formule (III) u kojoj je R2 kao što je prethodno opisano, da bi se stiglo do jednog intermedijara formule (IV) koji je predstavljen u obliku jednog jedinjenja formule (IVa) ili (IVb), ili smeša ova dva i koji se ciklizuje uz prisustvo jedne organske baze, pogodno je natrijum metilat, u jednom protičkom rastvaraču kao što je metanol, na temperaturi između 20 do 50 oC.
Dobijena jedinjenja (I) se opciono konvertuju sa jednom kiselinom ili bazom u so.
Jedinjenja formule (II), kad njihov način pripremanja nije opisan, su raspoloživa na tržištu ili opisana u literaturi, ili mogu biti pripremljena prema metodama poznatim prosečnom stručnjaku.
Šeme 2a, 2b i 2c opisuju pripremanje jedinjenja formule (III).
Jedinjenja formule (III) su dobijena počevši od jedinjenja formule (V) sa Lg i R2 kao što je prehodno definisano, uz dodavanje hidrazin hidrata, pogodno je u jednom protičkom rastvaraču kao što je etanol, na jednoj temperaturi između 60 do 80 oC (šema 2a).
Šema 2a
Jedinjenja formule (III) mogu takođe biti dobijena u dve etape počevši od jedinjenja formule (V). Uvedena je znači funkcija hidrazina, putem jedne reakcije kuplovanja između benzofenon hidrazona formule (VI) i jedinjenja formule (V) uz prisustvo jednog kataličkog kvantiteta paladijuma da bi se dobio intermedijer formule (VII), gde je funkcija hidrazina oslobođena kiselim tretmanom kao što je hlorvodonična kiselina, pogodno je u ustanovljenoj koncentraciji koja se kreće od 6 do 12 N, u jednoj binarnoj smeši ne-izmešanih ratvarača kao što su toluen i voda na temperaturi od 100oC (šema 2b).
Šema 2b
Alternativno, jedinjenja formule (III) mogu biti sintetizovana počevši od jednog amino piridina formule (VIII) sa R2 kao što je prethodno definisano, delovanjem jedne smeše azotne kiseline i koncentrovane sumporne kiseline na 0 oC da bi se dobio intermedijar N-nitroamin koji je redukovan u NaOH 10N uz prisustvo cinka (Šema 2c)
Šema 2c
U prethodnim šemama, polazna jedinjenja, intermedijari i reagensi, kad njihov način pripreme nije opisan, mogu se naći na tržištu ili su opisani u literaturi, ili mogu biti pripremljeni prema metodama poznatim prosečnom stručnjaku.
Pronalazak prema jednom od svojih aspekata, takođe ima za predmet jedinjenja formule (IVa), (IVb). Ova jedinjenja su korisna kao intermedijari sinteze jedinjenja formule (I).
PRIMERI :
Sledeći primeri ilustruju dobijanje određenih jedinjenja koja su u okviru ovod pronalaska. Brojevi dodeljeni jedinjenjima odgovaraju onima datim u tabeli datoj u nastavku teksta koja ilustruje hemijske i fizičke osobine nekih od jedinjenja prema pronalasku.
Skraćenice i polurazvijene formule navedene niže su:
AcOEt Etil acetat
AcOH Sirćetna kiselina
anh. Anhidrid
CCM hromatografija na tankom sloju
CL Tečna hromatografija
Cs2CO3 Cezijum karbonat
DCM Dihlormetan
DMF Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
DME 1,2 dimetoksietan
EtOH etanol
MeOH metanol
h sat(i)
HCl hlorovodonična kiselina
K2CO3 Natrijum karbonat
NH4Cl Hlorid amonijaka
NaHCO3 Natrijum bikarbonat
Na2SO4 Natrijum sulfat
SM Masena spektrometrija
TEA Trietilamin
TFA Trifluorsirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TA Sobna temperatura
HNO3 Azotna kiselina
H2SO4 Sumporna kiselina
Conc Koncentrovan
racBINAP (±)-2,2-Bis(difenilfosfino)-1.1'binaftalen
TBTU 2-(1-H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum
TFB Tetrafluoroborat
DIEA Diizopropiletilamin
NMO 4-metilmorfolin N-oksid
Os O4 Tetroksid osmijuma
pTsOH paratoluensulfonska kiselina
Tr retenciono vreme
T vreme
T oC temperatura u oC
Min minuta
Tt. Tačka topljenja
Spektri magnetne protonske rezonance (NMR 1H), kao što je opisano niže, su registrovani na 400 MHz u DMSO-d6, uz upotrebu pika DMSO-d5 kao referentnog. Hemijska pomeranja δ su izražena u milionitim delovima (ppm). Registrovani signali su izraženi kao : s = singlet; sl = veliki singlet; d = dublet; dd = dublet dubleta; dt = dublet tripleta; t = triplet; m = masivan; H = proton
Maseni spektri su dobijeni pod uslovima kuplovanja LC/MS sledećim
Metod 1: Kolona Jsfere 33*2 mm; 4 μM; ;Eluenti: A = H2O+0,05% TFA ; B = CH3CN+0,05%TFA ;T0 : 98% A; T1,0 do T5,0 min : 95%; ;Metod 2: Kolona: Acquity BEH C18 (50*2,1 mm; 1,7 μM); 220 nm
Eluenti: A = H2O + 0.05% TFA; B = CH3CN + 0,035TFA.
T0: 98%A; T1,6 do T2,1 min: 100 %B; T2,5 do T3 min: 98%A
Protok 1,0 ml/min ToC=40 oC, injektiranje 2μl
Primer 1: 2-piridin-2-il-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on
(Jedinjenje 1 iz Tabele 1)
Smeša od 7 g (64,1 mmola) 2-hidrazinopiridina i 10,3 g (64,1 mmola) metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata u 130 ml MeOH, zagreva se 12 h na 80 oC. Smeša se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa gradijentom DCM/MeOh od 0 do 10 % MeOH. Nakon koncentrovanja pod smanjenim pritiskom, izoluje se 8,7 g (34,5 mmola) intermedijernog hidrazona, u obliku žutog praha, koji se u malim porcijama na sobnoj temperaturi dodaje u rastvor od 0,8 g (34,5 mmola) natrijum hidroksida u 46 ml MeOh. Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, zatim se dobijeni precipitat filtrira, uzastopno ispira sa 10 ml MeOH i 20 ml pentana. Dobijeni ostatak se rastvori u 20 ml vode i doda se 10 ml sirćetne kiseline. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa 10 ml vode, suši pod vakuumom i rekristališe u EtOH. Dobija se 4,2 g 2-piridin-2-il-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ona u obliku beličastog praha.
Prinos = 56%
Tt. (oC) = 152
M = C10H9N3OS = 219 , M+H = 220; Metod 2: Tr = 0,81 min.
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm): 8,45 (d,1H); 8,2 (d, 1H); 7,95 (m, 1H); 7,3 (t, 1H); 4,0 (s, 2H); 3,8 (s, 2H).
Primer 2: Hlorhidrat 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on (Jedinjenje 56 tabela II)
2.1 2-bromo-N,N-dimetilpiridin-4-amin
U rastvor od 12,6 ml (125 mmola) N,N-dimetiletanolamina u 160 ml heksana anhidrovanog, doda se u atmosferi argona na -5 oC, tokom 2 h 30 min, 100 ml (250 mmola) n-butillitijuma 2,5 M u heksanu i zatim se reakciona smeša meša 0,5 h na 0 oC i zatim se doda 7,6 g (62,5 mmola) 4-dimetilaminopiridina. Nakon 1 h mešanja na 0 oC, reakciona smeša se ohladi na -78 oC i 51,8 g (156,2 mmola) ugljen tetrabromida u rastvoru od 250 ml heksana anhidrovanog se dodaje tokom 2 h i 30 min na -78 oC. Zatim se ostavi da se temperatura popne do 0 oC i zatim se mešanje nastavi još 1 h i 30 min.
Smeša se zatim hidrolizuje sa vodom (400 ml), ekstrahuje uzastopno sa Et2O (400 ml) i DCM (2x400 ml). Spojene organske faze se suše sa Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobija se 6,4 g 2-bromo-N,N-dimetilpiridin-4-amina u obliku braon čvrste supstance koja se upotrebljava takva kakva je u sledećpj etapi.
Prinos = 51 %
NMR 1H, (CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 7,9 (d,1H); 6,6 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 2,9 (s, 6H).
2.2 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-N,N-dimetilpiridin-4-amin
U smešu od 3,3 g (16,41 mmola) 2-bromo-N,N-dimetilpiridin-4-amina u 40 ml toluena anhidrovanog, 3,5 g (18,05 mmola) benzofenon hidrazona, 2,2 g (23 mmola) natrijum tercbutoksida anhidrovanog i 100 mg (0,82 mmola) benzen boronske kiseline u 40 ml toluena, doda se pod argonom, na sobnoj temperaturi, nakon degasifikovanja reakcione smeše pod argonom, 74 mg (0,33 mmola) paladijum acetata i 205 mg (0,33 mmola) rac BINAP. Reakciona smeša se zatim zagreva 4 h na 80 oC. Reakciona smeša se preuzme sa 200 ml AcOEt, ispere uzastopno sa vodom (3x30 ml), sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (30 ml) i zasićenog rastvora natrijum hlorida (30 ml) i zatim suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa gradijentom DCM/MeOH od 0 do 10% MeOH. Nakon koncentrovanja pod smanjenim pritiskom, dobija se 4,5 g 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-N,N-dimetilpiridin-4-amina u obliku crvene čvrste supstance.
Prinos = 87%
2.3 2-hidrazino-N,N-dimetilpiridin-4-amin
Smeša od 4,5 g (14,22 mmola) 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-N,N-dimetilpiridin-4-amina, u 300 ml toluena i 80 ml hlorovodonične kiseline 37% u vodi se zagreva 4h na 110 oC. Nakon povratka na sobnu temperaturu, reakciona smeša se ekstrahuje sa toluenom (3x300 ml). Vodena faza se razblaži sa 200 ml vode, neutrališe na 0 oC dodavanjem vodenog rastvora 12 N natrijum hidroksida, zatim ekstrahuje sa DCM (3x150 ml). Organske faze se sakupe, isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (300 ml), zatim suši sa Na2SO4, filtrira pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,87 g 2-hidrazino-N,N-dimetilpiridin-4-amina u obliku braon čvrste supstance koja se upotrebljava u sledećoj etapi.
Prinos = 87 %
NMR 1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 7,6 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,1 (dd, 1H); 5,9 (d, 1H); 4 (sl, 2H); 2,9 (s, 6H).
2.4 Hlorhidrat 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 1,87 g 2-hidrazino-N,N-dimetilpiridin-4-amina i 1,97 g metilen 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, 35 mg 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ona. Pripremi se hlorhidrat liofiliziranjem 35 mg prethodno dobijene supstance u rastvoru od 1 ml HCl 0,1N.
Tako se dobija 36 mg hlorhidrata 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on
Prinos = 1%
M = C12H14N4OS = 262; M+H = 263; Metod 2 : Tr = 0,59 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 7,7 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,2 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,9 (s, 6H).
Primer 3 : 2-(4-metoksipiridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on (Jedinjenje 55 Tabela II)
3.1 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-4-metoksipiridin
Prema postupku opisanom u primeru 2.2, dobija se , počevši od 0,5 g, 2-hloro-4-metoksipiridina i 0,75 g benzofenon hidrazona, 0,76 g 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-4-metoksipiridina u obliku žute čvrste supstance koja se koristi takva kakva je u sledećoj etapi.
Prinos = 73%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,2 (s, 1H), 7,9 (d,1H); 7,7-7,5 (m, 5H); 7,4-7,2 (m, 5H); 7,1 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 3,9 (s, 3H).
3.2 2-hidrazino-4-metoksipiridin
Prema postupku opisanom u primeru 2.3, dobija se , počevši od 0,76 g 2-[2-(difenilmetiliden)hidrazino]-4-metoksipiridina, 0,24 g 2-hidrazino-metoksipiridina u obliku žutog liofilizata koji se angažuje takav kakav je u sledećoj etapi.
Prinos = 69%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 9,7 (sl, 1H), 7,7 (d,1H); 6,5 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,8 (sl, 2H); 3,9 (s, 3H).
3.3 2-(4-metoksipiridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3-tieno[3,4-c]pirazol-3-on
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 243 mg 2-hidrazino-4-metoksipiridina i 280 mg metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, 82 mg 2-(4-metoksipiridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3-tieno[3,4-c]pirazol-3-ona u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 40%
Tt. (oC) = 254
M = C11H11N3O2S = 249; M+H = 250; Metod 2: Tr = 0,8 min.
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,1 (d, 1H), 8,05 (d,1H); 6,05 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 (s, 2H).
Primer 4: N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamid (Jedinjenje 21 iz Tabele I)
4.1 6-hloro-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamid
U rastvor od 1,3 g (11,8 mmola) N-metilpiridin-2-amina u 25 ml DCM, doda se na 0 oC, 3,3 ml (23,6 mmol) trietilamina i zatim u malim porcijama, 2,5 g (11,8 mmola) 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (dobijenog prema dokumentu WO9840332). Nakon 12 h mešanja na TA, reakciona smeša , reakciona smeša se preuzme sa 100 ml DCM, ispere uzastopno sa 100 ml vode i 30 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši sa Na2SO4, Filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/AcOEt 4:1. Nakon koncentrovanja pod smanjenim pritiskom, dobija se 2,8 g 6-hloro-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida u obliku braon čvrste supstance.
Prinos = 84%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,5 (s, 1H), 8,25 (d,1H); 7,8 (dd, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 3,2 (s, 3H).
4.2 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamid
Rastvor od 1,4 g (4,9 mmola) 6-hloro-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida i 0,96 ml (19,7 mmola) hidrazin monohidrata u 8 ml EtOH se zagreva 12 h na 80 oC. Dobijeni precipitat, nakon povratka na sobnu temperaturu, se filtrira, ispere sa 10 ml EtOH i zatim suši pod vakuumom. Dobija se 0,85 g 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida u obliku bledo žutih kristala.
Prinos = 62%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,35 (s, 2H), 8,7 (m,2H); 7,5 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,4 (sl, 1H); 3,5-4,0 (sl, 2H); 3,3 (s, 3H).
4.3 N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamid
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 476 mg 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida i 273 mg metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, 416 mg N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 45%
Tt. (oC) = 226
M = C16H15N5O3S2 = 389; M+H = 390; Metod 2: Tr = 0,98 min.
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 12,0 (sl, 1H), 8,6 (s, 1H); 8,5 (sl, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,3 (t, 1H); 4,0 (s, 2H); 3,8(s,2H); 3,3 (s,3H).
Primer 5 : N-etil-6-(3-okso-3,5,6,7-tetrahidrotiopirano[3,2-c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid (Jedinjenje 24 iz Tabele I)
5.1 etil 3-oksatetrahidro-2H-tiopiran-2-karboksilat
U rastvor od 5 g (219 mmola) natrijum hidroksida u 13 ml EtOH anhidrovanog i 88 ml etra, doda se kap po kap, na 0 oC pod argonom, 20,5 g (87,5 mmola) etil 4-[(2-etoksi-2-oksoetil)sulfanil]butanoata. Nakon 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se izlije na smešu AcOH (12 ml)/led(70 g). Smeša se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom, dobijeni ostatak se preuzme sa 100 ml etra, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (2x50 ml), suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/AcOEt od 0 do 10% AcOEt. Dobija se etil 5,64 g 3-oksotetrahidro-2H-tiopiran-2-karboksilata u obliku žutog ulja.
Prinos = 34%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 12,3 (s, 1H), 4,3 (q, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,4 (t, 3H).
5.2 N-etil-6-(okso-3,5,6,7-tetrahidrotiopirano[3,2-c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid
Smeša od 1g (5,31 mmola) etil 3-oksotetrahidro-2H-tiopiran-2-karboksilata i 1,55 g 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida u 10 ml MeOh se zagreva 15 h na 80 oC. Nakon povratka na sobnu temperaturu, dobijeni precipitat se filtrira i ispere sa 5 ml MeOh, zatim se rekristališe u EtOH. Dobija se 395 mg N-etil-6-(okso-3,5,6,7-tetrahidrotiopirano[3,2-c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida u obliku belog praha.
Prinos = 16%
Tt. (oC) = 198
M = C19H20N4O3S2 = 416; M+H = 417; Metod 2: Tr = 1,12 min
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 11,9 (sl, 1H), 8,6 (sl, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 3,6 (q, 2H); 3,0 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,0 (q, 2,0); 1,0 (t,3H).
Primer 6: 2-[5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il]-3-okso-1,2,3,4,6,7-heksahidro-5H-pirazolo[4,3,c]piridin-5-karboksilat terc-butil (Jedinjenje 28 iz Tabele I)
6.1 1-terc-butil-3-metil-4-oksopiperidin 1,3-dikarboksilat
U smešu od 10 g (51,6 mmola) metil 4-oksopiperidin-3-karboksilata i 7,3 ml (51,6 mmola) trietilamina u 100 ml DCM, doda se 11,3 g (51,6 mmola) di-terc-butildikarbonata. Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, smeša se preuzme sa 300 ml DCM, ispere sa 200 ml vode, suši sa Na2SO4, zatim se filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 13 g 1-terc-butil-3-metil-4-oksopiperidin 1,3-dikarboksilata u obliku bele čvrste supstance, koja s eupotrebljava u sledećoj etapi takva kakva je.
6.2 2-[5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il]-3-okso-1,2,3,4,6,7-heksahidro-5H-pirazolo[4,3,c]piridin-5-karboksilat terc-butil
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 1,7 g 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida i 1,5 g 1-terc.butil-3-metil-4-oksopiperidin 1,3-dikarboksilata, 190 mg 2-[5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il]-3-okso-1,2,3,4,6,7-heksahidro-5H-pirazolo[4,3,c]piridin-5-karboksilata terc-butil u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 16%
Tt. (oC) = 192
M = C24H29N5O5S = 499; M+H = 500; Metod 2: Tr = 1,23 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,1 (sl, 1H), 8,6 (sl, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,1 (d, 2H), 4,1 (s, 2H); 3,6 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,0 (t, 3H).
Primer 7: N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid (Jedinjenje 25 Tabela I)
7.1 propil 4-oksotetrahidro-2H-piran-3-karboksilat
Jedinjenje se dobija prema načinu pripreme opisanom u JACS Vol 119, n o18 str. 4285-4291.
7.2 N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 0,47 g 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida i 0,3 g propil 4-oksotetrahidro-2H-piran-3-karboksilata, 370 mg N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazolo-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida u obliku belog praha.
Prinos = 57%
Tt. (oC) = 164
M = C19H20N4O4S = 400; M+H = 401; Metod 2: Tr = 1,0 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,0 (sl, 1H), 8,6 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,1 (m, 2H), 4,3 (s, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,6 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 1,0 (t, 3H).
Primer 8 natrijum 4-benzil-2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-okso-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-olat (Jedinjenje 35 iz Tabele I).
Prema postupku opisanom u primeru 1, dobija se, počevši od 0,8 g 6-hidrazino-N-metil-N-piridin-2-ilpiridin-3-sulfonamida i 0,76 g etil 1-benzil-3,6-dioksopiperidin-2-karboksilata dobijenog prema Tetrahedron Vol 40, n o13 str. 2505, 220 mg željennog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance koja se preuzme sa 6 ml smeše voda/CH3CN (5:1) i 1 wq NaOH, zatim se liofilizuje. Dobija se 225 mg natrijum 4-benzil-2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-okso-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-olata u obliku belog liofilizata.
Prinos = 12%
Tt. (oC) > 250
M = C26H25N5O4S = 503; M+H = 504; Metod 2: Tr = 1,16 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5-7,1 (m, 10H); 4,7 (s, 2H), 4,2 (s, 2H); 3,6 (q, 2H); 3,1 (s, 2H); 1,0 (t, 3H).
Primer 9 natrijum 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat (Jedinjenje 57 iz Tabele II)
9.1 4-etil-2-hidrazinopiridin
U rastvor od 5 g (40,9 mmola) 4-etilpiridin-2-amina u 10 ml H2SO4 konc. Na 0 oC, doda se 8 ml smeše H2SO4/HNO3 (1:1) na temperaturi između 0 i 10 oC, mešanje se vrši 1 sat na 0 oC. Reakciona smeša se zatim izlije na 100 g leda i dobijeni beli precipitat se filtrira, ispere uzastopno sa 10 ml vode, 10 ml Et2O i 10 ml pentana. Dobijena čvrsta supstanca se preuzme sa 100 ml NaOH 10N na 0 oC i doda se 7,76 g (187 mmola) cinka u prahu i zatim se reakciona smeša meša 3 h na 0 oC. Reakciona smeša se zatim filtrira na celitu i filtrat se ekstrahuje sa AcOEt (3x200 ml). Organske faze se sakupe, suše sa Na2SO4, filtrira i zatim koncetruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 4,3 g 4-etil-2-hidrazinopiridina u obliku crvenog ulja koje se takvo kakvo je koristi u sledećoj etapi.
Prinos = 77%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 7,9 (d, 1H); 7,2 (sl, 1H); 6,5 (s, 1H), 6,4 (d, 1H); 4,1 (s, 2H); 2,5 (q, 2H); 1,1 (t, 3H).
9.2 natrijum 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat
Prema postupku opisanom u primeru 8, dobija se, počevši od 0,88 g metil 4-etil-2-hidrazinopiridina i 1,0 g 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, 225 mg natrijum 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olata u obliku belog liofilizata.
Prinos = 15%
Tt. (oC) > 260
M = C12H13N3OS = 247; M+H = 248; Metod 2: Tr = 1,05 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,2 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,5 (s, 2H), 2,5 (q, 2H); 1,1 (t, 3H).
Primer 10: natrijum 2-{5-[terc-butil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-olat (Jedinjenje 36 iz Tabele I)
10.1 N-terc-butil-6-hloropiridin-3-sulfonamid
Prema postupku opisanom u primeru 4.1, počevši od 2g (9,43 mmola) 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida i 0,99 ml (9,43 mmola) tercbutilmina, dobija se 1,91 g N-terc-butil-6-hloropiridin-3-sulfonamida u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 82%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (d, 1H); 8 (dd, 1H); 7,4 (d, 1H); 4,5 (sl, 1H); 1,2 (s, 9H).
10.2 N-terc-butil-6-hloro-N-metilpiridin-3-sulfonamid
Smeša od 0,97 g (3,9 mmola) N-terc-butil-6-hloropiridin-3-sulfonamida, 2,43 ml (39 mmola) metil jodida i 5,4 g (39 mmola) K2CO3 u 40 ml acetona se zagreva 12 h na refluksu. Reakciona smeša se filtrira na sobnoj temperaturi i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/AcOEt od 0 do 20% AcOEt, dobija se 0,66 g N-terc-butil-6-hloro-N-metilpiridin-3-sulfonamida u obliku žute čvrste supstance.
Prinos = 65%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (d, 1H); 8 (dd, 1H); 7,4 (d, 1H); 3 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
10.3 N-terc-butil-6-hidrazino-N-metilpiridin-3-sulfonamid
Prema postupku opisanom u primeru 4.2, počevši od 0,66 g (2,53 mmola) N-terc-butil-6-metilpiridin-3-sulfonamida i 0,46 ml hidrazin monohidrata, dobija se 0,55 g N-terc-butil-6-hidrazino-N-metilpiridin-3-sulfonamida u obliku bele čvrste supstance, koja se takva kakva je koristi u sledećoj etapi.
Prinos = 84%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (d, 1H); 8 (dd, 1H); 7 (d, 1H); 6,6 (sl, 1H); 4,1 (sl, 2H); 3,1 (s,3H); 1,5(s,9H).
10.4 natrijum 2-{5-terc-butil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat
Prema postupku opisanom u primeru 8, počevši od 0,55 g N-terc-butil-6-hidrazino-N-metilpiridin-3-sulfonamida i 0,34 g metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, dobija se 0,34 g natrijum 2-{5-terc-butil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olata u obliku belog liofilizata.
Prinos = 67%
Tt. (oC) = 130
M = C15H20N4O3S2 = 368; M+H = 369; Metod 2: Tr = 1,09 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,6 (m, 2H); 8,0 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (s, 3H), 1,3 (s, 9H).
Primer 11: natrijum 2-[5-terc-butilkarbamoil)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat (Jedinjenje 33 iz Tabele I)
11.1 Kiselina 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilna
Prema postupku opisanom u primeru 1, počevši od 1,75 g kiseline 6-hidrazinopiridin-3-karboksilne i 1,8 g metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, 2,5 g kiseline 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilne u obliku žute čvrste supstance.
Prinos = 94%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,5 (sl, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,3 (sl, 1H); 4,1 (s, 2H), 3,8 (s, 2H).
11.2 natrijum 2-[5-(terc-butilkarbamoil)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat
U smešu od 200 mg (0,84 mmola) kiseline 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilne, 90 μl (0,84 mmola) tercbutilmina i 0,46 ml DIEA, u 3 ml CH3CN ohlađenu na 0 oC, doda se 365 mg TBTU. Ostavi se reakciona smeša da se zagreje do sobne tempeature i nastavi sa mešanjem 12 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, dobijeni ostatak se preuzme sa 20 ml vode i ekstrahuje sa DCM (3x20 ml), suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom, prečisti na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom DCM/MeOH od 0 do 10 % MeOH. Dobija se 66 mg željenog jedinjenja koje se preuzme sa 2 ml smeše voda/CH3CN (5:1) i 1 eq NaOH 1N, zatim liofilizuje. Dobija se 66 mg natrijum 2-[5-(terc-butilkarbamoil)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olata u obliku belog liofilizata.
Prinos = 25%
Tt. (oC) > 260
M = C15H17N4O2S = 317; M+H = 318; Metod 2: Tr = 0.94 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 3,75 (s, 1H), 3,6 (s, 2H); 1,4 (s, 9H).
Primer 12: terc-butil 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat (Jedinjenje 30 Tabela I)
12.1 terc-butil 6-hloropiridin-3-karboksilat
U suspenziju od 1 g (6,35 mmola) kiseline 6-hloropiridin-3-karboksilne u 10 ml toluena na refluksu, doda se kap po kap 7,6 ml (31,75 mmola) 1,1-di-terc-butoksi-N,N-dimetilmetanamina, reakciona smeša se zatim zagreva 1⁄2 h na refluksu. Nakon povratka na sobnu temperaturu, reakciona smeša se preuzme sa 200 ml AcOEt, ispere uzastopno sa vodom (2x100 ml), sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,16 g terc-butil 6-hloropiridin-3-karboksilata u obliku žutog ulja koje se u takvom obliku upotrebljava u sledećoj etapi.
Prinos = 86%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 1,5 (s, 9H).
12.2 terc-butil 6-hidrazinopiridin-3-karboksilat
Prema postupku opisanom u primeru 4.2, počevši od 1,16 g terc-butil 6-hloropiridin-3-karboksilata i 1 ml hidrazin hidrata, dobija se 900 mg terc-butil 6-hidrazinopiridin-3-karboksilata u obliku čvrste supstance koja se takva kakva je upotrebljava u sledećoj etapi.
Prinos = 79%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,3 (sl, 1H);3,2 (sl,2H); 1,5 (s,9H).
12.2 terc-butil 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat
Prema postupku opisanom u primeru 1, počevši od 0,75 g terc-butil 6-hidrazinopiridin-3-karboksilata i 0,58 g metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, dobija se 0,7 g terc-butil 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilata u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 61%
Tt. (oC) > 250
M = C15H17N3O3S = 319; M+H = 320; Metod 2: Tr = 1,27 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,9 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 4,0 (s, 2H); 3,7 (s, 2H), 3,4 (sl, 1H); 1,6 (s, 9H).
Primer 13: natrijum 2-[5-(propan-2-il)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat (Jedinjenje 44 Tabela I)
13.1 5-(Prop-1-en-2-il)piridin-2-amin
Smeša od 2 g (11,56 mmola) 5-bromopiridin-2-amina, 2,39 ml (13,87 mmola) 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana, 3,83 g (27,4 mmola) K2CO3 u 30 ml DME i 10 ml vode se meša 5 min pod argonom i zatim se doda 1 g (2,1 mmol) paladijum bis-(tri-t-butilfosfina). Reakciona smeša se zagreva 3h na 80 oC. Nakon povratka na sobnu temperaturu, reakciona smeša se preuzme sa 40 ml vode i ekstrahuje sa AcOEt (3x30 ml). Organske faze se isperu sa rastvorom HCl 0,5 N (3x30 ml). Vodene faze se neutralizuju sa rastvorom natrijum hidroksida 1N i zatim ekstrahuje sa AcOEt (2x50 ml). Organske faze se spoje i suše sa Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,10 g 5-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amina, u obliku žute čvrste supstance koja se upotrebljava takva kakva je u sledećoj etapi.
Prinos = 71%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,0 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 5,3 (s, 1H); 5,0 (s, 1H); 4,5 (sl, 2H); 2,1(s, 3H).
13.2 5-(propan-2-il)piridin-2-amin
U jedan Parov normalni sud, smeša od 1.1 g (8,2 mmola) 5-prop-1-en-2-il)piridin-2-amina u 40 ml MeOH i 0,11 g Pd/C 10% se hidrogenizuje pod 7 bara u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša se zatim filtrira na witmanovom papiru GF/F i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1,07 g 5-(propan-2-il)piridin-2-amina u obliku žutog ulja koje se takvo kakvo je upotrebljava u sledećoj etapi.
Prinos = 96%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,0 (s, 1H); 7,4 (1H, dd); 6,5 (d, 1H); 4,4 (sl, 2H); 2,8 (m, 1H); 1,2 (s, 6H).
13.3 2-hidrazinil-5-(propan-2-il)piridin
Prema postupku opisanom u primeru 9.1, počevši od 1,07 g 5-(propan-2-il)piridin-2-amina, dobija se 0,52 g 2-hidrazinil-5-(propan-2-il)piridina u obliku braon ulja.
Prinos = 44%
13.4 natrijum 2-[5-(propan-2-il)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat
Prema postupku opisanom u primeru 8, počevši od 520 mg 2-hidrazinil-5-(propan-2-il)piridina i 251 mg metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, dobija se 102 mg natrijum 2-[5-(propan-2-il)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olata u obliku liofilizata.
Prinos = 11%
Tt. (oC) > 260 oC
M = C13H15N3OS = 261; M+H = 262; Metod 2: Tr = 1,26 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,4 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,6 (1H, dd); 3,7 (s, 2H); 3,6 (s, 2H), 2,9 (1H, qt); 1,2 (s, 6H).
Primer 14 natrijum 2-[4-(piridin-3-ilmetoksi)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat (Jedinjenje 60 Tabela II)
14.1 2-hloro-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridin
Smeša od 2 g (15,4 mmola) 2-hloropiridin-4-ola, 3,82 g (15,1 mmola) bromhidrata 3-(brommetil)piridina, 3 g (75,6 mmola)natrijum hidroksuda i 1,39 g (4,3 mmola) tetrabutilmonijum bromida u 90 ml toluena se zagreva 12 h na refluksu. Nakon povratka na sobnu temperaturu, reakciona smeša se preuzme sa 300 ml AcEt, ispere uzastopno sa vodom (2x100 ml), sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), suši sa Na2SO4, filtrira, koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od 98:2. Dobija se 2,5 g 2-hloro-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridina u obliku žutog ulja.
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,6 (d,1H); 8,25 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (1H,dd); 7,0 (s,1H); 6,8 (d,1H); 5,1 (s, 2H).
14.2 2-hidrazinil-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridin
Smeša od 0,5 g (2,27 mmola) 2-hloro-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridina i 2 ml (40,5 mmola) hidrazin hidrata se zagreva na 80 oC u trajanju od 12 h. Reakciona smeša se zatim preuzme sa 30 ml vode i ekstrahuje sa AcOEt (3x30 ml). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml) i zatim suše sa Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom i prečisti na silika gelu uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od 95/5. Dobija se 197 mg 2-hidrazinil-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridina u obliku žutog ulja.
Prinos = 37%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H); 5,2 (s, 2H); 4,1 (s,2H);
14.3 natrijum 2-[4-(piridin-3-ilmetoksi)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat
Prema postupku opisanom u primeru 8, počevši od 197 mg 2-hidrazinil-4-(piridin-3-ilmetoksi)piridina i 146 mg metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata i 146 mg metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, dobija se 225 mg natrijum 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olata u obliku belog liofilizata.
Prinos = 48%
Tt (oC) > 260 oC
M = C16H14N4O2S = 326; M+H = 327; Metod 2: Tr = 0,71 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H); 6,5 (d, 1H); 5,2 (s, 2H); 3,75 (s,2H); 3,5 (s,2H).
Primer 15A: 2-[5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on (Jedinjenje 50A iz Tabele I)
15A.1 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hloropiridin
U Dean Starkov aparat, u rastvor od 3,8 g (21,5 mmola) 6-hloropiridin-3-karbonil hlorida u 100 ml toluena, doda se u malim porcijama 2,5 g (21,5 mmola) N-hidroksi-2,2-dimetilpropanimidamida, zatim se reakciona smeša meša 2 h na sobnoj temperaturi i zatim zagreva 2h. Nakon povratka na sobnu temperaturu, rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/AcOEt od 0 do 10% AcOEt. Dobija se 4,1 g 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hloropiridina u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 81%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 9,2 (s, 1H); 8,4 (dd,1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 1,4 (s,1H).
15A.2 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hidrazinilpiridin
Prema postupku opisanom u primeru 4.2, počevši od 2 g 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hloropiridina i 3,9 ml hidrazin hidrata, dobija se 1,9 g 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hidrazinilpiridina u obliku čvrste supstance koja se takva kakva je koristi u sledećoj etapi.
Prinos = 97%
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,1 (d,1H); 6,9 (d, 1H); 6,5 (sl, 1H); 3,5 (sl,2H); 1,3 (s,9H).
15A.3 2-[5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on
Prema postupku opisanom u primeru 1, počevši od 0,6 g 5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-hidrazinilpiridina i 0,41 g metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata, dobija se 0,32 g 2-[5-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ona u obliku čvrste bele supstance.
Prinos = 38%
Tt. (oC) = 240 oC
M = C16H17N5O2S = 343; M+H = 344; Metod 2: Tr = 1.34 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,3 (sl, 1H); 9,1 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 4,0 (s, 2H), 3,8 (s, 2H); 1,4 (s, 9H).
Primer 15B: 2-[5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on (Jedinjenje 50B iz Tabele I)
15B.1 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-hloropiridin
Smeša od 1,5 g (8,74 mmola) 6-hloro-N'-hidroksipiridin-3-karboksamida i 1,13 ml (9,18 mmola) trimetilsirćetne kiseline, u 15 ml toluena se meša 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se zagreva 4h na refluksu. Smeša se zatim filtrira. Talog se rastvori u 15 ml AcOH i zagreva na 60 oC u trajanju od 5h. Nakon povratka na sobnu temperaturu, smeša se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim prečisti hromatografski na silika gelu uz eluiranje sa smešom cikloheksan/AcOEt (9:1). Dobija se 0,39 g 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-hloropiridina u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 21%
15B.2 2-[5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on (Jedinjenje 50B iz Tabele I)
Jedinjenje se dobija prema postupcima 15.A2-15.A3, počevši od 5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-hloropiridina i metil 4-oksotetrahidrotiofen-3-karboksilata u obliku bele čvrste supstance.
Tt. (oC) = 240 oC
M = C16H17N5O2S = 343; M+H = 344; Metod 2: Tr = 1.39 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,3 (sl, 1H); 9,1 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 4,1 (s, 2H), 3,8 (s, 2H); 1,4 (s, 9H).
Primer 16 N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamid (Jedinjenje 53 iz Tabele I)
16.1 6-hloro-N-ciklopentilpiridin-3-sulfonamid
Prema postupku 4.1, počevši od 5 g 6-hloropiridin-3-sučfonil hlorida i 2 g ciklopentilamina, dobija se 5,1 g 6-hloro-N-ciklopentilpiridin-3-sulfonamida u obliku žute čvrste supstance.
Prinos = 83%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,9 (s, 1H); 8,0 (d,1H); 7,4 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 3,6 (q,1H); 1,8-1,2 (m, 8H).
16.2 6-hloro-N-ciklopentil-N-(prop-2-en-1-il)piridin-3-sulfonamid
Prema postupku 10.2, počevši od 1 g 6-hloro-N-ciklopentilpiridin-3-sulfonamida i 0,42 ml alil bromida, dobija se 1,2 g 6-hloro-N-fenil-N-(prop-2-en-1-il)piridin-3-sulfonamida u obliku oranž ulja.
Prinos = 94%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,9 (s, 1H); 8,0 (d,1H); 7,4 (d, 1H); 5,7 (dd, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,1 (d, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,7 (d, 2H); 1,8-1,2 (m, 8H).
16.3 6-hloro-N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)piridin-3-sulfonamid
U rastvor od 1,1 g (3,7 mmola) 6-hloro-N-ciklopentil-N-(prop-2-en-1-il)piridin-3-sulfonamida u 15 ml smeše (1/1) tBuOH i vode, doda se na sobnoj temperaturi, 1,2 g (10,3 mmola) NMO i 0,52 ml (0,04 mmola) OsO4 2,5% u tBuOH. Mešanje se vrši 12 h. Smeša se zatim razblaži sa 200 ml vode i ekstrahuje sa Et2O (2x100 ml), suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0,92 g 6-hloro-N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)piridin-3-sulfonamida u obliku braon čvrste supstance koja se takva kakva je koristi u sledećoj etapi.
Prinos = 75%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (s, 1H); 8,1 (d,1H); 7,5 (d, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 (dd, 2H); 3,2 (dd, 2H); 1,8-1,4 (m, 10H).
16.4 6-hloro-N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]piridin-3-sulfonamid
Smeša od 0,83 g (2,48 mmola) 6-hloro-N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)piridin-3-sulfonamida, 0,67 ml (5,45 mmola), 2,2 dimetoksipropena i 47 mg pTsOH u 5 ml DMF se meša 3h na sobnoj temperaturi. Smeša se preuzme sa 100 ml AcOEt, ispere sa 50 ml zasićenog rastvora NaHCO3, 50 ml vode i suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0,92 g 6-hloro-N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]piridin-3-sulfonamida u obliku braon ulja koje se koristi u sledećoj etapi.
Prinos = 98%
NMR 1H, CDCl3, 400 MHz, δ (ppm) : 8,8 (s, 1H); 8,0 (d,1H); 7,3 (d, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,3 (dd, 1H); 3,1 (dd, 1H); 1,8-1,3 (m, 8H); 1,3 (s, 3H); 1,2 (s, 3H).
16.5 N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamid
Prema postupku 4.2, počevši od 0,92 g 6-hloro-N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]piridin-3-sulfonamida i 0,24 ml hidrazin hidrata, dobija se 0,85 g N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida u obliku žutog ulja.
Prinos = 99%
16.6 N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamida
Prema postupku 1, počevši od 0,4 g N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamida u obliku braon čvrste supstance.
Prinos = 97%
16.7 N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamid
Rastvor od 470 mg (0,54 mmola) 6 N-ciklopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamida u 1 ml AcOH se zagreva na 80 oC u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim prečisti na inverznoj fazi na koloni C18 uz eluiranje sa gradijentom HCl 10-3 N /CH3CN od 0 do 100% CH3CN. Dobija se 48 mg N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamida u obliku bele čvrste supstance.
Prinos = 30%
Tt. (oC) = 190
M = C18H24N4O5S2 = 440; M+H = 441; Metod 2: Tr = 0,89 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,1 (sl, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,3 (sl, 1H); 8,2 (d, 1H); 4,7 (s, 1H), 4,5 (t, 1H); 4,1 (m, 1H), 3,9 (s, 2H); 3,6 (m, 3H); 3,4-3,2 (m, 3H); 2,8 (dd, 1H); 1,7-1,2 (m, 8H)
Primer 17: 6-[5-(metilsulfonil)-3-okso-1,3,4,5,6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]piridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil (Jedinjenej 54 iz Tabele I)
17.1 metil 1-(metilsulfonil)-4-oksopiperidin-3-karboksilat
U smešu od 1 g (6,36 mmola) meti 4-oksopiperidin-3karboksilat hlorhidrata, 2,2 ml Net3 u 12 ml DCM, doda se na sobnoj temperaturi kap po kap, 0,5 ml mesil hlorida. Smeša se meša 1h i zatim se preuzme u 50 ml AcOEt, ispere sa 20 ml vode i 20 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida i zatim suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0,35 g metil 1-(metilsulfonil)-4-oksopiperidin-3-karboksilata.
Prinos = 23%
17.2 6-hloropiridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil
U rastvor od 10 g (56,8 mmola) 6-hloropiridin-3-karbonil hlorida u 100 ml toluena anhidrovanog, doda se pod argonom na sobnoj temperaturi, 15 g (170,4 mmola) 2,2-dimetilpropanola. Reakciona smeša se zagreva zatim 6 h na 80 oC. Nakon povratka na sobnu temperaturu, smeša se koncentruje i ostatak se preuzme sa 800 ml AcOEt, ispere uzastopno sa vodom (2x200 ml), zasićenim rastvorom NaHCO3 (2x200 ml) i zasićenog rastvora natrijum hlorida (100 ml), suši sa Na2SO4, zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/AcOEt od 0 do 5% AcOEt. Dobija se 11,9 g 6-hloropiridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil.
17.3 6-hidrazinilpiridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil
Prema postupku opisanom u primeru 4,2, počevši od 11,9 g (52,26 mmola) 6-hloropiridin-3-karboksilata 2,2-dimetil propil, dobija se 4,3 g 6-hidrazinilpiridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil u obliku belog praha.
Prinos = 37%
17.4 6-[5-(metilsulfonil)-3-okso-1,3,4,5,6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]piridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil
Prema postupku 1, počevši od 0,21 g metil 1-(metilsulfonil)-4-oksopiperidin-3-karboksilata metila i 0,2 g 6-hidrazinilpiridin-3-karboksilata 2,2-dimetil propil, dobija se 10 g 2,2-dimetilpropil 6-[5-(metilsulfonil)-3-okso-1,3,4,5,6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]piridin-3-karboksilata.
Prinos = 3%
Tt. (oC) = 230
M = C18H24N4O5S = 408; M+H = 409; Metod 2: Tr = 1,11 min
NMR 1H, d6-DMSO, 400 MHz, δ (ppm) : 12,2 (sl, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,6 (sl, 1H); 8,5 (d, 1H); 4,1 (s, 2H), 4,0 (s, 2H); 3,5 (t, 2H), 3,0 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 1,0 (s, 9H).
Tabele koje slede ilustruju hemijske i fizičke osobine nekih primera jedinjenja prema pronalasku.
Tabela I ilustruje jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku u kojima R2 je u položaju beta. Ova jedinjenja se nazivaju napred kao jedinjenja formule (I').
Tabela (II) ilustruje jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku u kojima R2 je u položaju gama. Ova jedinjenja se nazivaju napred kao jedinjenja formule (I'').
Tabela I i II koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih primera prema pronalasku.
U ovoj tabeli :
- u koloni «so», «-» predstavlja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok «CF3COOH», «HCl», i «Na» predstavljaju redom jedinjenje u obliku soli trifluorsirćetne, u obliku soli hlorhidrata i u obliku soli sa natrijumom;
- u drugim kolonama, «-» označava da supstituent u pitanju nije prisutan u molekulu;
- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu i i-Bu predstavljaju redom grupe metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil i izobutil;
- Ph i Bn predstavljaju redom grupe fenil i benzil;
- kolona «Tt.» označava tačku topljenja, u stepenima celzijusa, datog jedinjenja;
- u koloni «LC/MS» i kolona «Metod » označavaju redom pik MH+ identifikovan masenom spektrometrijom i analitički metod tečne hromatografije visoke performanse koji je opisan u detalje prethodno.
TABELA II
Jedinjenja prema pronalasku bila su predmet farmakoloških studija kako bi se odredile njihove osobine, naročito :
- Test in vitro direktnog merenja stabilizacije proteina HIF1-alfa, faktora transkipcije eksprimiran konsituivno u ćelijama, ali degradiranim u normalnim uslovima sa kiseonikom sistemom ubikvitin /prtoeazom.
- Funkcionalni test koji obezbeđuje merenje u ćelijama He3pB sekrecije VEGF i EPO koji su markeri aktivacije HIF1-alfa u hepatocitima.
Ova dva testa su opisana u daljem tekstu.
1. Merenje stabilizacije HIF1alfa u ćelijama HEKEA
1.1 Cilj
HIF je jedan faktor transkipcije uključen u adaptaciju ćelija hipoksije. Ovaj faktor transkripcije je minimum jedan hetero-dimer sastavljen od 2 proteina, ARNT i HIF1alfa. ARNT je eksprimiran konstitutivno u ćelijama i glavni je deo za regulaciju kompleksa koja se odvija preko stabilizacije proteina HIF1-alfa. U stvari, ovaj protein, u normalnim uslovima pod kiseonikom (20% ekvivalenta približno vrednosti kiseonika u okolini) se hidolizuje specifično na dva prolina (prolin 402 i 564 za humani protein) putem HIF prolil-hidroksilaza uspostavljajući vezu proteina von Hippel Lindau (VHL). Ova veza VHL na HIF1-alfa izaziva dakle degradaciju HIF1alfa putem sistema ubikvitin /proteazom. U hipoksiji (O2 < 5% u ćelijskim testovima) HIF prolilhidroksilaze su inhibirane onim što se zove povećanje kvantiteta proteina HIF1alfa u ćelijama. Ovom poslednjem može se pridružiti ARNT za promenu u jezgru i aktivaciju ciljanih gena.
Geni aktivirani putem HIF se podrazumevaju u adaptivnom odgovoru ćelija hipoksije i tkiva u ishemiji, potrebno je objektivno identifikovati i okarakterizovati jedinjenja koja stabilizuju HIF1alfa u ćelijama da bi se proširila ili imitirala njegova pogodna aktivnost.
Postoje brojni testovi koji opisuju indirektne mere aktivnosti HIF preko sistema gena 'izveštavača' (HRE_luciferaza) ili preko mere proteina indukovanih HIF-om (primeri VEGF ili EPO). Pojedini testovi dozvoljavaju direktno merenje kvantiteta proteina HIF1alfa u ćelijama, su testovi koji koriste antitela kao što je Western Blot koji sadrže faze ekstrakcije ćelija (totalni lizati ili ekstrakti jezgra) koji su potrošači u ćelijama, vremenski uz takođe ograničavanje kapaciteta skeniranja jedinjenja. Cilj je znači razvoj jednog testa za skeniranje senzibilnog i adaptivnog na pločicama od 384 ležišta dozvoljavajući direktno merenje kvantiteta proteina HIF1alfa u jezgru ćelija. Ovaj test je ustanovljen na ćelijama HEK (Ćelije humanog epitela iz adenokarcinoma renalnog).
1.2 Princip testa
Test je jedan ćelijski test baziran na principu komplementacije enzima, enzimi ovde upotrebljeni su beta galaktozidazni. Ćelije HEKEA su ćelije HEK koje pokazuju stabilnu i rezervisanu aktivnost u jezgru, beta galaktozidaza mutant (fragment omega, takođe pod nazivom EA) (lanac prodaje DicoverX). ova konstrukcija dozvoljava jednu aktivnost beta galaktozidaze isključivo kad se protein koji nosi fragment komplementarnosti Prolabel uselio u jezgro.
Protein od interesa koji nosi fragment Prolabel je ovde jedan HIF1alfa ili HIF1alfa mutiran na 2 prolinima 402 i 564 zamenjenih sa Alaninima, molekularno biološki je fuzioniran blizu C_terminalnog (vektor DiscoverX od Clonotech) sa malim peptičnim fragmentom komplementacije (Prolabel ili ED, 4 kDa, oko). Kodirajući vektor za protein himerni HIF1alfa_Prolabel je na kraju promenjen u ćelijama HEKEA da bi se dobili stabilni klonovi (HEKEA_HIF1alfaPLBL).
Kvantitet proteina HIFalfa ‹‹ taguje (obeležava) ›› Prolabel u poziciji C-terminalnoj koji je postignut tretiranjem ćelija u hipoksiji ili pomoću potencijalnih jedinjenja aktivatora HIF koji se meri ubacivanjem ćelija na jedan pufer lize koji sadrži jedan supstrat hemiluminiscentni beta galaktozidaze.
Mera aktivnosti beta galktozidaze će biti proporcionalna kvantitetu Prolabel-a, znači da je HIF1alfa migrirao u jezgra ćelija.
Eksperimenti su, interno, bila realizovana paralelno da bi se utvrdilo da fragment Prolabel-a sam, nije stabilan u ćelijama i znači, nije dozvoljavao merenje jedne aktivnosti.
1.3 Protokol
1.3 1 Plan eksperimenta
1) Inokulacija ćelija na D0
2) Čuvanje 24 sata u normalnoj količini kiseonika (engl. Normoxia)
3) Priprema i dodavanje proizvoda (Biomek 2000 i FX) J+1
4) Inkubacija u normalnoj količini kiseonika tokom 6h
5) Očitavanje ploča ( luminiscencijom)
1.3.2 Inokulacija ćelija
Ćelije se inokuliraju sa Multidrop na pločama sa 384 belih ležišta na neprozirnoj podlozi (Greneier ref 3704) u 30μl u medijumu kulture (1% SVF) na 10. 000 ćelija/ležišta (ploče sa ćelijama).
1.3.3. Postupak
· Priprema ploče za razblaženje (ploča DL)
Proizvodi koji se testiraju su pripremljeni na 3x 10 -2M u 100% DMSO zatim razblaženi na 3x10-4M u sredini od 0.1% SVF (10 μl u 990 μl MEM). Na kraju su položeni na kolonu 12 jedne ploče sa 96 okruglih ležišta (200 μl svakog jedinjenja) pod nazivom ploča za razređivanje (dl). Ploča kompletnog dl je 3x10-4M do 10-9M je onda realizovana putem Biomek-a 2000 (program : Gamme 10 ležišta u seriji). Za reference i kontrole, 100 μl DMEM 0.1% SVF su ubačeni u kolonu 1, 100 μl Dekseforamin-a 10-3M u kolonu 2, ležišta A B C D i 100 μl Deferoksamin-a 5x10-3M u kolonu 2, ležišta E F G H.
· Distribucija ploča DL u ćelijskim pločama
3.3 μl su uzeti sa ploče DL pomoću pipete sa Biomek FX 96 da bi bile postavljene u horizontalni duplikat (kolona od 1 do 24h) U svakoj ploči ćelija je 384 ležišta (ploče sa ćelijama HEKEA _HIF1alfaPLBL).
Ćelije su onda stavljene u jedan inkubator tokom 6h na 37oC (O2 okoline, 6% CO2).
1.3.4 Mera aktivnosti beta galaktozoidaze
Komplet koji je upotrebljen je Kit hemiluminiscent PROLABEL (Ref. 93-0001 DiscoverX)
Posle 6h inkubacije na 37oC ćelije su lizirane sa ubacivanjem 15 μl pufera sa lizom koji sadrži supstrat beta galaktozidazu (19 zapremina Path hunter cell assay buffer + 5 zapremina Emerald II rastvora + 1 zapremina Galaction star) direktno dodate u 30 μl medijuma na ploči. Ploče su inkubirane 60 minuta nezaštićene od svetlosti pre očitavanja luminiscencije na Top Count. EC50 jedinjenja su na kraju izračunate sa odgovarajućim softverom za fitovanje i opisanim na tabeli III u daljem tekstu.
Aktivirajuća aktivnost jednog jedinjenja preko HIF je data preko molarne koncentracije koja proizvodi 50% najvećeg odgovora tog istog jedinjenja.
TABELA III
1.4. Ostalo
1.4.1 Uvođenje ćelija HEKEA HIF1alfa PLBL
Ćelije su kultivisane u kompletnoj sredini (cf dole ispod) na Flask T225 na 37 oC u jednom inkubatoru sa CO2.
1.4.2. Medijum kulture ćelija HEKEA HIF1alfa PLBL
DMEM 500 ml
+SVF10%(GIBCO 10500-056 50 ml
+ Glutamin (2mM finalno) 5ml
+ Penicilin + streptomicin (200mg/ml)) 5ml
+ Higromicin B (100 μg/mL) 1.1 ml
+ Geneticin (400 μg/ml finalni) 4.4 ml
2 Mere sekrecije VEGF i EPO prema hepatocitima Hep 3B
2.1. Cilj
HIF je faktor transkripcije implikovan u adaptaciju ćelija hipoksije. Geni aktivirani HIF-om su uključeni u adaptivni odgovor ćelija hipoksije i tkiva ishemije, cilj je identifikovati i karakterizovati jedinjenja koja stabilizuju HIF1alfa u ćelijama da bi se proširio ili imitirao njegov pogodan efekat. HIF1alfa je identifikovan putem analize promotera gena EPO što čini ovaj protein, jedan od glavnih markera aktivacije HIF1alfa. Sa druge strane, VEGF je takođe identifikovan u literaturi kao jedan od najvažnijih markera aktivacije HIF. To je razlog zbog kog je mera ova dva proteina određena da bi se karakterizovala jedinjenja aktivatori HIF u Hep3B.
Cilj je bio, znači da se razvije osetljiv skrining test , adaptivan za ploče sa 96 ležišta, koji dozvoljava direktno merenje kvantiteta VEGF i EPO u supernatantu Hep3B. (Ćelije iz hepato-karcinoma humanog) u zavisnosti od odgovora na aktivirajuće proteine HIF.
2.2 Princip testa
Test je jedan ELISA test, koji omogućava merenje VEGF i EPO u supernatantu ćelija Hep3B tretiranih hipoksijom ili deferoksaminom uz kontrolu ili sa potencijalnim aktivatorima HIF. Test je bio prilagođen za 96 ploča dozvoljavajući jedan veći kapacitet screening-a jedinjenja.
2.3 Protokol
2.3.1 Plan eksperimenta
1) Inokulacija ćelija na D0
2) Čuvanje tokom 6h u normalnoj količini kiseonika
3) Pripremanje i ubacivanje proizvoda (Biomek 2000 i FX)
4) Inkubacija u normalnoj količini kiseonika 18h
5) Doziranje EPO i VEGF u supernatantu na J+1
2.3.2 Inokulacija ćelija
Ćelije su stavljene u 100 μl kulture (10% SVF) na pločama od 96 crnih ležišta sa mat dnom (referenca Costar 3916) od 30 000 ćelija/udubljenju sa multidropom.
2.3.3 Tretman ćelija
· Priprema ploče za razblaživanje (ploča DL)
Proizvodi koji se testiraju su pripremljeni u 10-2M u 100 % DMSO zatim razblaženi do 310 4M u sredini od 0.1 % SVF (6 μl u 194μl MEM). Postavlja se 200 μl svakog jedinjenja u kolonu 12, jedne ploče za rastvaranje sa 96 ležišta. Raspon rastvarnja 3x10-4M do 3x10-8 je realizovan putem aprata Biomek 2000 (program : Gama 9 tačaka u seriji) 100 μl MEM 0.1% SVF i Deferoksamina 5x10-3 su ubačeni kao kontrole u kolonu 3 redom ležišta A, B, C, D i ležišta E, F, G, H.
· Distribucija ploče DL u pločama sa ćelijama
Sredina ćelija koje su raspoređene na ploči od 96 ležišta je izmenjena sa 90 μl sredine 0.1 % SVF i 10 μl je rasporeženo sa FX 96 počevši od ploča DL 96 za ćelijske ploče,
Ćelijske ploče ovako tretirane se odlažu tokom 18 h u jedan inkubator na 37 oC (O2 okoline, 6% CO2)
2.3.4 Doziranje EPO i VEGF
Supernatanti (80 μl) Hep 3B na pločama sa 96 ležišta tretiranim sa potencijalnim aktivatorima HIF su uzeti multikanalnom pipetom zbog simultanog doziranja VEGF i EPO u ELISA-i prema instrukcijama dobavljača (Kit EPO Mesoscale (ref K15122B-2)). EC50 za EPO i VEGF jedinjenja su na kraju izračunata sa jednim softverom odgovarajućeg fitting-a i dole su prikazani u tabeli IV.
2.4 Ostalo
Medijum kulture ćelija Hep3B :
M + Earles (GIBCO 310095) 500ml
+ 10 % SVF (GIBCO 10500-056) 50 ml
+ Glutamin 2mM finalno 5ml
+ Amino neesencijalne kiseline 1% 5ml
3.Rezultati
Aktivaciona aktivnost jednog jedinjenja vis a vis HIF je data u koncentraciji koja proizvodi 50 % maksimalnog odgovora tog istog jedinjenja u dole prikazanoj tabli (IV).
TABELA IV
Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti upotrebljena za pripremu lekova, posebno lekova aktivatora fraktura transkripcije HIF. Takođe, u jednom od svojih aspekata, pronalazak ima za predmet lekove koji sadrže jedinjenje formule (I), ili jednu adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Pronalazak takođe podrazumeva jedan farmacutski oblik koji sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa pronalaskom, ili jednu so farmaceutski prihvatljivu ovog jedinjenja, kao i najmanje jedan ekscipijent farmaceutski prihvatljiv.
Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapiji, naročito u terapiji ili profilaksi kardiovaskularnih bolesti, ishemije donjih udova, srčane insufijencije, srčanih oboljenja ishemijskog porekla kao što su angina pektoris, ili infarkt miokarda, arterioskleroza, cerebralni vaskularni poremećaji ishemijskog porekla, plućna hipertenzija i sve patologije uzrokovane jednom delimičnom ili totalnom vaskularnom okluzijom kod čoveka ili životinje.
Ovi lekovi nalaze takođe svoju primenu u praksi u lečenju i profilaksiji glaukoma, renalnih bolesti ili kod cerebralnih bolesti neurodegenerativnog porekla ili ne, anemija, ili prilikom upotrebe jednog leka određenog da pojača kiselost ili agensa za brzo premošćavanje postoperativne rekovalescencije, ili prilikom korišćenja leka određenog za stanja opšte iscrpljenosti ili još, jednog leka koji se koristi za dobijanje krvi prilikom neophodne autotransfuzije posle teških hirurških intervencija kao što je kranijalna ili grudna hirurgija ili kao operacije na srcu ili na karotidnom ili aortskom nivou.
Ova jedinjenja nalaze svoju primenu u lečenju, naročito lečenju i/ili profilaksi anemija.
Ova jedinjenja su u primeni i kod ljudi i kod životinja u cilju dobijanja krvi prilikom neophodnih autotransfuzija koje slede posle teških hirurških intervencija kao što su kranijalna ili grudna hirurgija ili kao što su operacije srca na karotidnom ili aortskom nivou.
Ova jedinjenja su potencijalno upotrebljiva kod ljudi i kod životinja, to su agensi koji favorizuju kiselost ili agensi koji skraćuju period rekovalescencije posle operacije.
Ova jedinjenja su potencijalno upotrebljiva kod ljudi i životinja u lečenju stanja opšte iscrpljenosti počevši od kaheksije koja se pojavljuje najčešće kod starijih pacijenata.
Ova jedinjenja mogu potencijalno biti primenjena kod ljudi i životinja u lečenju glaukoma, renalnih bolesti ili cerebralnih oboljenja neurodegenerativnog porekla, ili ne.
Na kraju, opisana jedinjenja su potencijalno upotrbljiva kod čoveka i životinje za lečenje bolesti kardio ili perifernih ishemijskog porekla, putem jednog regenerativnog leka kod autolognih pristupa i heterolognih, uz upotrebu ne-embrionalnog soja ćelija ili mioblastičnih ćelija, u terapeutsku svrhu, bilo da je u pitanju lečenje ćelija pre davanja ili je u pitanju simultano lečenje putem lokalnog davanja ovih ćelija.
Sa druge strane, opisana jedinjenja mogu biti primenjena sama ili, ako je neophodno, u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih jedinjenja korisnih u lečenju hipertenzije, kardijalne insuficijencije, dijabetesa ili anemije. Na primer, može se navesti asocijacija jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom sa jednim ili više jedinjenja izabranih između inhibitora enzima konverzije, antagonista ili receptora angiotenzina II, beta blokatora, antagonista receptora mineralokortikoida, diuretika, kalcijumskih antagonista, statina i derivata digitalina.
Prema jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak sadrži farmacutski prihvatljive oblike, koji kao aktivni princip sadrže, jedinjenje u skadu sa pronalaskom. Ovi farmaceutski prihvatljivi oblici sadrže jednu efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom, ili jednu farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja, kao i najmanje jedan ekscipijent farmaceutski prihvatljiv.
Pomenuti ekscipijenti su izabrani prema farmaceutskom obliku i poželjnom načinu davanja, između ostalih uobičajenih ekscipijenata poznatih prosečnom stručnjaku.
U farmaceutskim sastavima ovog pronalaska za davanje oralno, sublingalno, potkožno, intramuskularno, intravenozno, topikalno, lokalno, intratrhealno, intanazalno, transdermalno ili rektalno, gore navedeni aktivni princip formule (I), ili njegova so, mogu biti davani u unitarnom obliku davanja, u mešavini sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i ljudima za profilaksu ili lečenje poremećaja ili gore navedenih bolesti.
Unitarne i pogodne forme davanja podrazumevaju davanje oralnim putem, u vidu tableta, mekih i tvrdih kapsula, praškova, granula i rastvora ili oralnih suspenzija, oblici davanja sublingvalno, bukalno, intratrhealno, intraokularno, intranazalno, inhalacijom, oblici davanja površinski, transdermialni, potkožno, intramuskularno ili intravenozno, rektalni oblici davanja ili implanti. Za površinsku aplikaciju mogu se koristiti jedinjenja u skladu sa pronalaskom u vidu krema, pomada ili losiona.
Kao primer, jedan unitarni oblik davanja jednog garmaceutskog oblika u skladu sa pronalaskom u formi tablete sadrži sledeće elemente :
Jedinjenje u skladu sa pronalaskom 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Natrijum kroskarameloza 6,0 mg
Kukuruzni skrob 15,0 mg
Hidroksipropil-metilceluloza 2,25 mg
Stearat magnezijuma 3,0 mg
Može doći do slučaja gde su doze povećane ili smanjene one koje su odgovarajuće ; ova doziranja ne izlaze iz okvira pronalaska. U uobičajenoj praksi, odgovarajuća doza svakom pacijentu ponaosob je određena od strane lekara prema načinu davanja, težini i odgovru pomenutog pacijenta.
Ovaj pronalazak, prema jednom od svojih aspekata, takođe sadrži metodu lečenja gore naznačenih patologija koji podrazumeva davanje pacijentu, efikasne doze u skladu sa pronalaskom, ili jedne od njegovih farmacutski prihvatljivih soli.

Claims (21)

1.) Jedinjenje formule (I) : n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4 ; m je jednako 0, 1 ili 2 ; o je jednako 0 ili 1 ; x odgovara jednoj grupi –CH2, CH(R')-,–N(R')-, jednoj grupi N(R')- ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora gde R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, (C1-C5)alkoksi,–CH2-aril,–C(O)R5 ili COOR5 sa R5 kao što je definisano niže; R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi W-NR5R6 sa W, R5 i R6 kao što je dole navedeno; R2 odgovara jednom atomu vodonika ili jednoj grupi izabranoj između (i) grupa –(C1-C5)alkil, (ii) grupa –(C1-C5)alkoksi (iii) grupa –COOR5, (iv) grupa NR5R6, (v) grupa –C(O)-NR5R6, (vi) grupa –SO2-NR3R4, (vii) grupa heteroaril eventualno supstituisanih sa grupom –(C1-C5)alkil, (viii) grupa W-aril, (ix) grupa –W-heteroaril, (x) grupa –O-W-aril, (xi) grupa –O-W-heteroaril i (xii) grupa –O-W-NR5R6, sa W, R3, R4, R5 i R6 kao što je dole definisano ; Podrazumeva se da : R3 i R4, identični ili različiti, odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril, jednoj grupi –CH2-heteroaril ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil-NR5R6, jednoj grupi W-OH ili jednoj grupi –W-NR5R6 ; ili (ii) za formiraju sa atomom azota koji ih nosi, jednu heterocikličnu grupu eventualno supstituisanu sa jednom ili više grupa izabranih između grupa –(C1-C5)alkil i grupa –CH2-aril ; W je jedna grupa –(C1-C5)alkilen, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa hidroksi ; i R5 i R6 koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jedan atom vodonika, ili jednu grupu izabranu između grupa –(C1-C5)alkil i grupa –(C3-C6)cikloalkil ; u obliku baze ili adicione soli jedne kiseline.
2.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što ·n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4 ; ·m je jednako 0, 1 ili 2 ; ·o je jednako 0 ili 1 ; ·X odgovara jednoj grupi –CH2-, jednoj grupi CH(R')-, jednoj grupi –N(R')-, ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora ; ·R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi -(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ; ·R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi W-NR5R6 ; ·R2 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi -(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi -NR5R6, jednoj grupi –C(O)-NR5R6 ili jednoj grupi –SO2-N3R4 ; ·R3 i R4 (i)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril ili jednoj grupi –CH2-heteroaril, ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil-NR5R6 ; ili (ii)za sa atomom azota koji ih nosi formiraju jednu grupu heterocikloalkil eventualno supstituisanu sa jednom grupom –(C1-C5)alkil ili sa jednom grupom aril ; ·W odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkilen, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa hidroksi ; i/ili ·R5 i R6 odgovaraju nezavisno jedan od drugoga atomu vodonika ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što: ·n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4 ; ·m je jednako 0, 1 ili 2 ; ·o je jednako 0 ; ·R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5- ili jednoj grupi –COOR5, pomenute grupe R1 mogu biti vezane za jedan atom ugljenika ili jedan heteroatom, pogodno je da pomenuta grupa aril odgovara jednoj grupi fenil : ·R3 i R4 (i)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril ili jednoj grupi –CH2-heteroaril, ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil-NR5R6, pogodno je da pomenuta grupa aril odgovara jednoj grupi fenil i pomenuta grupa heteroaril odgovara jednoj grupi piridinil ili jednoj grupi furanil ; ili (ii)za sa atomom azota koji ih nosi formiraju jednu grupu heterocikloalkil eventualno supstituisanu sa jednom grupom/grupama –(C1-C5)alkil i/ili sa jednom grupom aril, pogodno je da pomenuta grupa heterocikloalkil odgovara jednoj grupi piperidinil, jednoj grupi pirolidinil ili jednoj grupi heksametilenimino i pomenuta grupa aril odgovara jednoj grupi fenil ; ·R5 odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil ili jednoj grupi –(C1-C5)cikloalkil ; i/ili ·R6 odgovara jednom atomu vodonika ili jednoj grupi –(C1-C5)alkil.
4.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što ·n je jednako 1, 2, 3 ili 4 ; ·m je jednako 0, 1 ili 2 ; ·o je jednako 0 ili 1 ; ·X odgovara jednoj grupi –CH2-, jednoj grupi CH(R')-, jednoj grupi –N(R')-, ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora ; ·R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi -(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ; ·R1 odgovara jednoj grupi okso, jednoj grupi COOR5, jednoj grupi –W-OH ili jednoj grupi W-NR5R6 ; ·R2 odgovara jednoj grupi –SO2-N3R4 ; ·R3 i R4 (i)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog, jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi –(C3-C6)cikloalkil, jednoj grupi aril, jednoj grupi heteroaril ili jednoj grupi –CH2-heteroaril, ili (ii)za sa atomom azota koji ih nosi formiraju jednu grupu heterocikloalkil ; i ·R5 i R6 odgovaraju jednoj grupi –(C1-C5)alkil.
5.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što: ·n je jednako 1, 2, 3 ili 4 ; ·m je jednako 0, 1 ili 2 ; ·o je jednako 0 ili 1 ; ·X odgovara jednoj grupi –CH2-, jednoj grupi CH(R')-, jednoj grupi –N(R')-, ili jednom heteroatomu izabranom između atoma kiseonika i atoma sumpora ; ·R' odgovara jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi -(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –CH2-aril, jednoj grupi –C(O)R5 ili jednoj grupi –COOR5 ; ·R1 odgovara jednoj grupi okso ; ·R2 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi –(C1-C5)alkil, jednoj grupi -(C1-C5)alkoksi, jednoj grupi –COOR5, jednoj grupi -NR5R6 ili jednoj grupi –C(O)-NR5R6 ; i ·R5 i R6 koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jedan atom vodonika, ili jednu grupu–(C1-C5)alkil ili jednu grupu –(C3-C6)cikloalkil.
6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što R2 odgovara (i) jednom atomu vodonika, (ii) jednoj grupi –(C1-C5)alkil, (iii) jednoj grupi –(C1-C5)alkoksi, (iv)jednoj grupi –COOR5, (v) jednoj grupi –NR5R6, (vi) jednoj grupi –C(O)-NR5R6, (vii) jednom heteroarilu supstituisanom jednom grupom –(C1-C5)alkil,(viii) jednoj grupi –O-W-aril ili (ix) jednoj grupi –O-W-heteroaril.
7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što R2 odgovara jednoj grupi –SO2-N3R4.
8. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 7, naznačeno time, što je R2 jedan supstituent atoma smeštenog u poziciju beta pridina.
9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 7, naznačeno time, što je R2 jedan supstituent atoma smeštenog u poziciju gama pridina.
10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je: 2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,5,6, 7 -heksahidro-3H-indazol- 3-on ; 6-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,5,6,7 –heksahidro-3H-indazol-3-on ; 2-[5-(piperidin-1-ilsulfonyl)piridin-2-il]-1.4,5,6,7,8-heksahidrociklohepta[c]pirazol-3(2H)-on; N-etil-6-(3-okso-1 ,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-indazol-2-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ; 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5.6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ; (+/-)2-(5-{[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-i1)-1,2.4.5,6,7 -heksahidro-3H-indazol-3-on; 2-(4-metoksipiridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno [3,4-c]pirazol-3-on; 2-(piridin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3(2H}-on; (+/- )5-benzil-2-(5-{[(3R,5S}-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il}-1,2,4,5,6,7-heksahidro-3H-pirazol[4,3-c]piridin-3-on; (+/- )2-(5-{[(3R,5S}-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il}-6-metil-1,2,4,5,6,7 -heksahidro-3H-indazol-3-on; 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N, N-dietilpiridin-3-sulfonamid ; N-etil-6-(3-okso-1,3,4,5,6,7,8,9-oktahidro-2H-ciklokta[c]pirazol-2-il)-N- fenilpiridin-3-sulfonamid ; N-etil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid; 6-(5-benzil-3-okso-1,3,4,5,6,7-heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N,N-di(propan-2 –il)piridin-3-sulfonamid ; 6-metoksi-2-(piridin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3(2H)-on; 2-(piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidrotiopirano(4,3-c]pirazol-3(2H)-on; N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7 –tetrahidrotiopirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid ; o N-etil-6-(3-okso-3,5,6,7 -tetrahidrotiopirano[3,2-c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid; N,N-dietil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c)pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ; N,N-dimetil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2( 3H)-il)piridin-3-sulfonamid ; 2-[5-(pirolidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tienol[3,4-c]pirazol-3-on; N-ciklopropil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c)pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ; o 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(propan-2-il) piridin-3-sulfonamid ; N-terc-butil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ; N-(furan-2-ilmetil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il) piridin-3-sulfonamid ; N-ciklopentil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-sulfonamid ; N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamid ; 2-(piridin-2-il)-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazo1-3-on ; 2-[4-(dimetilamino)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on ; 2-{5-[(4-benzilpiperidin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on ; 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c ]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamid; N-etil-6-(3-okso-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid; 2-(4-etilpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tienol[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum; 2-[5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tienol[3,4-c]pirazol-3-on; 4-benzil-2-{5-[etil(fenil)sulfamoil)piridin-2-il}-5-okso-4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-olat natrijum; N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-2-il metil)piridin-3-sulfonamid ; 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-okso-1,2,3,4,6,7 -heksahidro-5H-pirazol[4,3-c]piridin-5-karboksilat terc-butil ; 6-(5-acetil-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-N-etil-N -fenilpiridin-3-sulfonamid ; 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat terc-butil ; 2-(4-metilpiridin-2 -il)-2, 6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum; 2 -{ 5-[terc-butil(metil)sulfamoil]piridin -2-il}-2,6-dihidro-4H -tieno[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum; 2 -{ 5-[terc-butil(etil)sulfamoil]piridin-2 -il}-2, 6-dihidro-4H-tieno[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum; 2-(5-metlpiridin-2-il)-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum ; 2-[ 5-(terc-butilkarbamoil)piridin-2-il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3, 4-c ]pirazol-3-olat natrijum; 2-(5-metoksipiridin- 2-il)- 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c ]pirazol-3-olat natrijum ; N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)-N-(piridin-4-il) piridin-3-sulfonamid ; 2 -{5-[ ciklopentil (etil)sulfamoil]piridin-2 -il}- 2, 6-dihidro-4H-tienol[3, 4-c]pirazol-3-olat natrijum ; 2 -[4-(piridin-3-ilmetoksi )piridin- 2 -il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-olat natrijum; 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-okso-1,2,3,4,6,7-heksahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat metila ; ciklopentil 6-(3-okso-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat ciklopentila; 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat 2-metil propil; 2-[4-(propan-2-il)piridin-2 -il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on; 2-[5-( propan-2 -il) piridin- 2 -il]- 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c ]pirazo1-3-olat natrijum ; metil 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}3-okso-2,3,4. 6-tetrahidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-4-karboksilat metila ; 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat propan-2-ila; 2-{5-[etil (fenil)sulfamoil]piridin-2 -il}-6-metoksi-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-olat natrijum ; N-etil-6-(3-okso-3,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-2(1H)-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamid; 2-[4-(piridin-3-ilmetoksi )piridin-2 -il]-2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazo-3-olat natrijum ; 6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2(3H)-il)piridin-3-karboksilat 2,2-dimetil propil ; 2-[5-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on; N-ciklopentil-N-metil-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno[3,4-c]pirazol-2-{3H )-il)piridin-3-sulfonamid ; N-ciklopentil-N-etil-6-(3-okso-3,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-2(1H)-il)piridin-3-sulfonamid ; N-ciklopentil-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-(3-okso-4,6-dihidro-1 H-tieno(3,4-c]pirazol-2(3H) -il )piridin-3-sulfonamid ; 6-[5-{metilsulfonil)-3-okso-1,3,4,5,6,7 -heksahidro-2H-pirazol[4,3-c] piridin-2-il]piridin-3-karboksilat 2,2 -dimetil propil; 2-(5-{3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]-1,2,4,6-tetrahidro-3H-tieno[3,4-c]pirazol-3-on.
11. Postupak pripreme jednog jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10, naznačen time, što se dovodi u reakciju, sa jednom organskom bazom, jedinjenje formule (IV) koje se pokazuje u obliku jednog jedinjenja formule (IVa) ili (IVb) ili oba : u kojima su X, R1, R2, n, m, o kao što je definisano u zahtevu 1, a z predstavlja alkil grupu.
12. Jedinjenja formula (IVa) i (IVb) u kojima su X, R1, R2, n, m, o kao što je definisano u zahtevu 1, i z odgovara jednoj grupi alkil.
13. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10, ili jednu adicionu so ovog jedinjenja sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom jedinjenja formule (I).
14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10, ili jednu so farmaceutski prihvatljivu ovog jedinjenja, kao i najmanje jedan ekscipijent farmaceutski prihvatljiv.
15. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za pripremu leka određenog za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti.
16. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za pripremu leka određenog za lečenje ili profilaksu ishemije donjih udova, kardio insuficijencije, koronarnih bolesti ishemijskog uzroka kao što su angina pektoris ili infarkt miokarda, arterioskleroza, cerebralne vaskularne povrede, parcijalne ili totalne.
17. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za pripremu leka određenog za lečenje ili profilaksu glaukoma, bubrežnih oboljenja ili kod cerebralnih bolesti neurodegenerativnog porekla ili ne, anemije, ili jednog leka određenog da favorizuje kiselost ili agensa za skraćivanje post-operativnog perioda oporavka ili jednog leka određenog za lečenje opšte iscrpljenosti ili još, jednog leka upotrebljenog u cilju dobijanja krvi u slučaju neophodnih autotransfuzija koje slede posle kranijalnih ili operacija grudnog koša ili kod operacija srca ili na karoidnom ili aortnom nivou.
18. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 10 za pripremu leka određenog za lečenje ili profilaksu srčanih oboljenja ili perifernih oboljenja ishemijskog porekla preko jednog regenrativnog leka koji sadrži sojeve ćelija.
19. Asocijacija jednog jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahtev od 1 do 10 sa jednim ili više aktivnog/ih jedinjenja korisnih u lečenju hipertenzije, srčane insuficijencije, diabetesa i anemije.
20. Homogeni test direktnog merenja putem komplementacije beta galaktozidaza kvantiteta proteina HIF1-alfa u jedru ćelija, naročito ćelija HEK, po tretmanu pomenutih ćelija sa jednim ili više jedinjenja za testiranje koja se sastoje od : (a) Zasejavan ćelija u odgovarajućoj sredini za gajenje, (b) Ubacivanja jedinjenja za testiranje u jednoj odgovarajućoj koncentraciji u odgovarajućem rastvaraču u ćelije prethodno zasejane u pomenutu sredinu kulture (c) Inkubiranja ćelija ovako pripremljene u jednom inkubatoru na oko 37oC, pogodno je na oko 6h ; (d) Liziraju se ćelije sa puferom za liziranje koji sadrži hemoiluminiscentni supstrat beta galaktosidaze ; (e) Inkubiranja se, zaštićeni od svetla, pre čitanja i merenja luminicencije koja je funkcija aktivnosti beta galaktozidaze.
21. Test prema prethodnom zahtevu je karakterističan po tome što je/su jedinjenja za testiranje izabrana od jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 10. Apstrakt DERIVATI 2-PIRIDIN-2-IL-PIRAZOL-3(2H)-ON, NJIHOVA PRIPREMA I NJIHOVA UPOTREBA U LEČENJU Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja odgovaraju formuli (I), u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom: U kojoj: n je jednako 0, 1, 2, 3 ili 4; m je jednako 0, 1 ili 2; o je jednako 0 ili1; X predstavlja grupu -CH2, –CH(R’)-, -NH(R’)- ili heteroatom odabran od O i S, gde se podrazumeva da R’ predstavlja grupu -(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkoksi, -CH2-aril, -C(O)R5 ili -COOR5; R1 predstavlja okso grupu, -COOR5, -W-OH ili -W-NR5R6; R2 predstavlja jedan H atom ili grupu odabranu od grupa (i) -(C1-C5)alkil, (ii) -(C1-C5)alkoksi, (iii) -COOR5, (iv) -NR5R6, (v) -C(O)-NR5R6, (vi) -SO2-NR3R4, (vii) heteroaril opcionalno supstituisan sa grupom -(C1-C5)alkil, (viii) –W-aril, (ix) -W-heteroaril, (x) -O-W-aril, (xi) -O-W-heteroaril i (xii) -O-W-NR5R6; gde se podrazumeva dat R3 i R4, (i) koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan H atom, grupu -(C1-C5)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, aril, heteroaril, -CH2-heteroaril, -(C1-C5)alkil-NR5R6, -W-OH ili -W-NR5R6; ili (ii) formiraju za sa atomamo azota koji ih nosi , heterocikloalkil grupu supstituisanu opcionalno sa jednom ili više grupa odabranih od grupa -(C1-C5)alkil i -CH2-aril; W je grupa -(C1-C5)alkilen, opcionalno supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa; R5 i R6, koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu odabranu od grupa ‑(C1-C5)alkil i grupa -(C3-C6)cikloalkil, kao i postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena.
MEP-2011-169A 2005-05-20 2006-05-17 Derivati 4-(2-amino-1-hidroksietil) fenol kao agonisti beta-2 adrenergičkih receptora ME01296B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501229A ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2005-05-20 Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP06742964A EP1885684B9 (en) 2005-05-20 2006-05-17 Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the beta-2 adrenergic receptor
PCT/EP2006/004680 WO2006122788A1 (en) 2005-05-20 2006-05-17 DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01296B true ME01296B (me) 2013-12-20

Family

ID=35414719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-169A ME01296B (me) 2005-05-20 2006-05-17 Derivati 4-(2-amino-1-hidroksietil) fenol kao agonisti beta-2 adrenergičkih receptora

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7964615B2 (me)
EP (2) EP1885684B9 (me)
JP (2) JP4966297B2 (me)
KR (1) KR101363185B1 (me)
CN (1) CN101218203B (me)
AR (1) AR058005A1 (me)
AT (1) ATE516262T1 (me)
AU (1) AU2006249146B2 (me)
BR (1) BRPI0612926B8 (me)
CA (1) CA2608493C (me)
CY (1) CY1111834T1 (me)
DK (1) DK1885684T3 (me)
ES (2) ES2265276B1 (me)
HR (1) HRP20110670T1 (me)
IL (1) IL187098A (me)
ME (1) ME01296B (me)
MX (1) MX2007014144A (me)
MY (1) MY147443A (me)
NO (1) NO339984B1 (me)
NZ (1) NZ562879A (me)
PE (1) PE20061425A1 (me)
PL (1) PL1885684T3 (me)
PT (1) PT1885684E (me)
RS (1) RS51963B (me)
RU (1) RU2440330C2 (me)
SG (1) SG161302A1 (me)
SI (1) SI1885684T1 (me)
TW (1) TWI392664B (me)
UA (1) UA91364C2 (me)
UY (1) UY29534A1 (me)
WO (1) WO2006122788A1 (me)
ZA (1) ZA200709231B (me)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
SG190620A1 (en) 2008-05-05 2013-06-28 Sanofi Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2228368A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
TW201446767A (zh) 2013-02-15 2014-12-16 Almirall Sa 作為磷脂肌醇3-激酶抑製劑之吡咯並三嗪衍生物
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
WO2016039262A1 (ja) 2014-09-08 2016-03-17 昭和電工株式会社 フラーレン誘導体の製造方法
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
US20240140913A1 (en) * 2021-02-09 2024-05-02 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing abediterol and intermediates thereof
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN120583945A (zh) 2023-01-20 2025-09-02 阿托基公司 用于治疗或预防肌肉消耗的β2-肾上腺素能受体激动剂
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses
GB202403169D0 (en) 2024-03-05 2024-04-17 Atrogi Ab New medical uses
WO2025238248A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Atrogi Ab USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING
CN119264033B (zh) * 2024-09-26 2025-07-04 中国科学技术大学 一种氧-18取代的Abediterol前体的合成方法
CN119019314B (zh) * 2024-09-26 2025-04-22 中国科学技术大学 Abediterol前体的合成方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (me) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
JPS5649907B2 (me) 1974-02-01 1981-11-25
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
ATE8790T1 (de) 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
GB8310477D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
IL75485A (en) * 1984-06-11 1988-10-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
ES2039646T3 (es) 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
WO1992004928A2 (en) 1990-09-26 1992-04-02 Pharbita B.V. Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
BR9604977A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
CN1181896C (zh) 1995-06-21 2004-12-29 索福泰克两合公司 带整体计量装置的药筒和药粉吸入器
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
AU4248597A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AU2001275760B2 (en) 2000-08-05 2005-03-17 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002070490A1 (en) 2001-03-08 2002-09-12 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002092606A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazolidine derivatives, process for preparation of the same and use thereof
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003221482A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Novel cinnamate salts, method for production and use thereof as medicaments
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
AU2005252226A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine beta2 adrenergic receptor agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7317023B2 (en) 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
DE202009006441U1 (de) 2009-05-02 2009-07-09 Nies, Klaus-Dieter Verpackungseinheit eines Dämmstoffproduktes

Also Published As

Publication number Publication date
IL187098A0 (en) 2008-02-09
UY29534A1 (es) 2006-07-31
US7964615B2 (en) 2011-06-21
EP1885684B1 (en) 2011-07-13
ES2369097T3 (es) 2011-11-25
AU2006249146B2 (en) 2011-03-17
RS51963B (sr) 2012-02-29
PT1885684E (pt) 2011-10-12
ES2265276A1 (es) 2007-02-01
HRP20110670T1 (hr) 2011-10-31
EP1885684B9 (en) 2012-04-25
TW200720226A (en) 2007-06-01
NO20076498L (no) 2008-02-20
CA2608493C (en) 2014-03-11
MX2007014144A (es) 2008-02-07
HK1107976A1 (en) 2008-04-25
CY1111834T1 (el) 2015-10-07
CN101218203A (zh) 2008-07-09
BRPI0612926B1 (pt) 2020-09-29
US20090042933A1 (en) 2009-02-12
UA91364C2 (uk) 2010-07-26
AU2006249146A1 (en) 2006-11-23
PL1885684T3 (pl) 2011-12-30
AR058005A1 (es) 2008-01-23
JP2012107025A (ja) 2012-06-07
US20120115826A2 (en) 2012-05-10
BRPI0612926A2 (pt) 2012-10-02
CA2608493A1 (en) 2006-11-23
TWI392664B (zh) 2013-04-11
RU2440330C2 (ru) 2012-01-20
IL187098A (en) 2013-03-24
RU2007146798A (ru) 2009-06-27
PE20061425A1 (es) 2007-02-03
SG161302A1 (en) 2010-05-27
MY147443A (en) 2012-12-14
KR101363185B1 (ko) 2014-02-13
US20110251165A1 (en) 2011-10-13
BRPI0612926B8 (pt) 2021-05-25
WO2006122788A1 (en) 2006-11-23
SI1885684T1 (sl) 2011-11-30
EP1885684A1 (en) 2008-02-13
US20110251166A1 (en) 2011-10-13
CN101218203B (zh) 2012-05-30
ATE516262T1 (de) 2011-07-15
US8420669B2 (en) 2013-04-16
NZ562879A (en) 2010-03-26
JP2008540596A (ja) 2008-11-20
ZA200709231B (en) 2008-12-31
KR20080008371A (ko) 2008-01-23
NO339984B1 (no) 2017-02-27
US8242177B2 (en) 2012-08-14
EP2263998A1 (en) 2010-12-22
ES2265276B1 (es) 2008-02-01
DK1885684T3 (da) 2011-10-31
US20120101075A2 (en) 2012-04-26
JP4966297B2 (ja) 2012-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01296B (me) Derivati 4-(2-amino-1-hidroksietil) fenol kao agonisti beta-2 adrenergičkih receptora
JP6896715B2 (ja) セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体
US9359329B2 (en) Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2H)-one, preparation and therapeutic use thereof
JP2004536782A (ja) Ｇａｂａ受容体の配位子としてのベンズイミダゾール及びピリジルイミダゾール
CN105492434B (zh) 杂双环芳基rorc2抑制剂及其使用方法
KR20060005333A (ko) 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도
BR112020000284A2 (pt) amidas heterocíclicas de 5 membros e bicíclicas como inibidores de rock
JP2019509319A (ja) Ａｐｊアゴニストとしての６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド
TW201605861A (zh) 新穎的八氫－環四［１，２－ｃ；３，４－ｃ’］二吡咯－２－基
JP2012509263A (ja) 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
MX2013006054A (es) Compuestos de triazolopiridina.
CN112930346A (zh) 作为nadph氧化酶抑制剂的新型化合物
ES2481042T3 (es) Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y uso terapéutico como activadores de HIF
JP2004521903A (ja) ＴＧＦ−β阻害剤としてのチアゾール化合物
CN102918035A (zh) 用作jnk的抑制剂的2-氨基-嘧啶衍生物
US20240294522A1 (en) 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators
HK1163679B (en) Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof
FR2940652A1 (fr) Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2949466A1 (fr) Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif