NO339984B1 - Derivater av 4-(2-amino-1-hydroksyetyl)fenol som agonister av den betta2-adrenerge reseptoren - Google Patents
Derivater av 4-(2-amino-1-hydroksyetyl)fenol som agonister av den betta2-adrenerge reseptoren Download PDFInfo
- Publication number
- NO339984B1 NO339984B1 NO20076498A NO20076498A NO339984B1 NO 339984 B1 NO339984 B1 NO 339984B1 NO 20076498 A NO20076498 A NO 20076498A NO 20076498 A NO20076498 A NO 20076498A NO 339984 B1 NO339984 B1 NO 339984B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- difluoro
- amino
- hexyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title claims description 14
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title claims description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 11
- QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N octopamine Chemical class NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 319
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 149
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ASLIYLBBEIJRAW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1,1-difluoro-2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCC(F)(F)C=2C=C(C=CC=2)N2C(NCC2=O)=O)=C1 ASLIYLBBEIJRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 249
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 193
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 113
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 113
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 49
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 17
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 17
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 8
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 8
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AALBNFPCADLEQV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[2-(6-bromohexoxy)-1,1-difluoroethyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 AALBNFPCADLEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical class ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTYJTZWUPACARF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4,4-difluoro-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCC(F)(F)CCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 BTYJTZWUPACARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000178 bronchoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical group NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQOPKWSWEYZTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n,n-dimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1[N+](C)(C)[O-] IQOPKWSWEYZTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTAAANMPVNIYBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 XTAAANMPVNIYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTZUOZVKZMXBOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCC1 YTZUOZVKZMXBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDFBMSRBSOYKI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-phenylpropoxy)hexanal Chemical compound O=CCCC(F)(F)C(F)(F)COCCCC1=CC=CC=C1 QDDFBMSRBSOYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTXMXIYQPOXHIA-UHFFFAOYSA-N 6-[2,2-difluoro-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C(F)(F)COCCCCCCN)=C1 FTXMXIYQPOXHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPPCAEMLMPUOIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC(OC)=C1 YPPCAEMLMPUOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSPBLKJZDFLMCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-(3-methylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC(C)=C1 BSPBLKJZDFLMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGWXXIZVRRTDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)I HGWXXIZVRRTDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGZZSHZPCQNJAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-phenylpropoxy)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)C(F)(F)COCCCC1=CC=CC=C1 DGZZSHZPCQNJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GXPSAKJYTYTQLC-QFIPXVFZSA-N (1r)-2-[[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino]-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C2COC(OC2=CC=1)(C)C)NCCCC(F)(F)CCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GXPSAKJYTYTQLC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) selenocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[Se]C#N LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRXRBUXLFRISD-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)selanyl cyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[Se]OC#N QDRXRBUXLFRISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- HQRSMNLSFMUJPL-KOSHJBKYSA-N (2r)-n-[1-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-2-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)[C@@](O)([C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HQRSMNLSFMUJPL-KOSHJBKYSA-N 0.000 description 1
- RGEHSQXSHIBRQI-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-3-phenylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 RGEHSQXSHIBRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFVFNSFBWLKPD-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-3-phenylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 APFVFNSFBWLKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNIGXXIYCGKQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hept-6-en-3-ol Chemical compound C=CCCC(O)CCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 VHNIGXXIYCGKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPDOIXSIQXBMT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hept-6-en-3-one Chemical compound C=CCCC(=O)CCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 WBPDOIXSIQXBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWAKEOLNJXASD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutoxy)hept-6-en-3-ol Chemical compound C=CCCC(O)CCOCCCCC1=CC=CC=C1 NCWAKEOLNJXASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDJGZFNORXPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutoxy)hept-6-en-3-one Chemical compound C=CCCC(=O)CCOCCCCC1=CC=CC=C1 AMSDJGZFNORXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCTTXCTHVYLPF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)-1,1-difluoroethyl]-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(F)(F)COCCCCCCBr)=C1 SXCTTXCTHVYLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKGWIGLYZJKPC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)-1,1-difluoroethyl]-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C(F)(F)COCCCCCCBr)=C1 JGKGWIGLYZJKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HCDCSFIPERKBHK-QPJJXVBHSA-N 2,2,3,3-tetrafluoro-4-[(e)-3-phenylprop-2-enoxy]butanal Chemical compound O=CC(F)(F)C(F)(F)COC\C=C\C1=CC=CC=C1 HCDCSFIPERKBHK-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- CDZXJJOGDCLNKX-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)CO CDZXJJOGDCLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLWBZHODREDAV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-(3-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(F)(F)CO)=C1 AKLWBZHODREDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIVJZKUPXXOJE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-(3-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(C(F)(F)CO)=C1 UPIVJZKUPXXOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGNPYPZLMAGOAL-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-phenylacetaldehyde Chemical compound O=CC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GGNPYPZLMAGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGODUKBPIRBOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-phenylethanol Chemical compound OCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 XKGODUKBPIRBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCZJXZSCLWGEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)CC1=CC=CC=C1 CGCZJXZSCLWGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNRZCJIBWJIAS-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)CCC1=CC=CC=C1 RJNRZCJIBWJIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKAKPQCSGHMAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-2,2-difluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 CYKAKPQCSGHMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVDWCQWNWFGBE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UTVDWCQWNWFGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOSZHIYNGTJE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 WVWOSZHIYNGTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOHBIFQNQQUFI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 IOOHBIFQNQQUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANFRNTVKCHZDE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 BANFRNTVKCHZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- GKJZEKSHCJELPL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[[2-hydroxy-3-[4-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)-2-imidazolyl]phenoxy]propyl]amino]ethoxy]benzamide Chemical compound CN1C=C(C(F)(F)F)N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 GKJZEKSHCJELPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOHCCPQHPPBBQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)CC2=C1 IWOHCCPQHPPBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXCDQHBVVPPTL-PBWFPOADSA-N 2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-3-carboxylic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)OC(C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C NWXCDQHBVVPPTL-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLSNQUEISBFIF-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 MQLSNQUEISBFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMUXIJZYCCEFR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)propan-1-ol Chemical compound OCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 ZXMUXIJZYCCEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJUDXBKHQCTPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)propanal Chemical compound O=CCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GIJUDXBKHQCTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFJMNPMAUYIAR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylbutoxy)propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 FZFJMNPMAUYIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTIMMGWSRDBJK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylbutoxy)propanal Chemical compound O=CCCOCCCCC1=CC=CC=C1 FCTIMMGWSRDBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAPXPGCDROOPM-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methyl]-n-ethyl-8-propan-2-ylpurin-6-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=NC(C(C)C)=NC2=C(NCC)N=CN1CC(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 UUAPXPGCDROOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGRFIJMNHAADV-UHFFFAOYSA-N 3-[1,1-difluoro-2-(6-phenylmethoxyhexoxy)ethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)COCCCCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 MWGRFIJMNHAADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXUUEMAOSJOPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1,1-difluoro-2-(6-hydroxyhexoxy)ethyl]phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound OCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(NCC2=O)=O)=C1 TUXUUEMAOSJOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTYTUXSUAOENO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1,1-difluoro-2-(6-phenylmethoxyhexoxy)ethyl]phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC(N2C(NCC2=O)=O)=CC=1C(F)(F)COCCCCCCOCC1=CC=CC=C1 TVTYTUXSUAOENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJAIJLALPLFKP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-[6-[[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]-1,1-difluoroethyl]phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CNCCCCCCOCC(F)(F)C(C=1)=CC=CC=1N1C(=O)CNC1=O YBJAIJLALPLFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJLTGUEXPFCPO-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-phenylpropoxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)C(F)(F)COCCCC1=CC=CC=C1 XVJLTGUEXPFCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFVAPKOQYPEPKX-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 IFVAPKOQYPEPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIZPLMXAFCRDU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-6-(4-phenylbutoxy)hexanal Chemical compound O=CCCC(F)(F)CCOCCCCC1=CC=CC=C1 PFIZPLMXAFCRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATWYCZDAYKLJE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-difluorohept-6-enoxy)butylbenzene Chemical compound C=CCCC(F)(F)CCOCCCCC1=CC=CC=C1 UATWYCZDAYKLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDBMVGNDMFDR-NRFANRHFSA-N 4-[(1r)-2-[[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCC(F)(F)CCOCC(F)(F)C=2C=CC=CC=2)=C1 QAEDBMVGNDMFDR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QMYRXIWINUJUNY-UHFFFAOYSA-N 4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C=1C=CN(CCOC)C(=O)C=1 QMYRXIWINUJUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAGPNIBQJJBMW-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxybutylbenzene Chemical compound C=CCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZEAGPNIBQJJBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 4b52439y33 Chemical compound O.C([C@@H]1C2)C3=CC=CC=C3C[C@@]1(C(=O)CO)[C@]1(C)[C@@H]2[C@H](CCC=2[C@@]3(C=CC(=O)C=2)C)[C@]3(F)[C@@H](O)C1 XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 0.000 description 1
- GJFUMKKKYQTKCT-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexanal Chemical compound O=CCCC(F)(F)CCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GJFUMKKKYQTKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVGLNVUWHAKNQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 ZAVGLNVUWHAKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWQIGCUPSKUDP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)phenyl]-2,2-difluoroethoxy]hexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(NCC2=O)=O)=C1 KIWQIGCUPSKUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWECFCKUHAMUOT-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-n-methyl-2-(trifluoromethyl)purin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(C(F)(F)F)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F QWECFCKUHAMUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNUMDIZWMQFFZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)C(=O)O.CCCCCCCCC Chemical compound CC1(C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)C(=O)O.CCCCCCCCC DMNUMDIZWMQFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024873 Ceramide-1-phosphate transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 101710189399 Ceramide-1-phosphate transfer protein Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical class [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100000209 Mus musculus Orm3 gene Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N Prednisolone farnesylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- MDJOZYCYNUJABP-HKUYNNGSSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-imidazol-1-yl-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@](C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)(CO)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1 MDJOZYCYNUJABP-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- NZEQHVXFILCVRD-UHFFFAOYSA-N [1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical class C=1C=CSC=1C(C=1SC=CC=1)(O)C(=O)OC1CC(CC2)CC[N+]12CCCOC1=CC=CC=C1 NZEQHVXFILCVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRDRXUHKACBGW-UHFFFAOYSA-N [2-(3,3-difluorohept-6-enoxy)-1,1-difluoroethyl]benzene Chemical compound C=CCCC(F)(F)CCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 CGRDRXUHKACBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFRBSZGUWVTHT-UHFFFAOYSA-N [2-(6-bromohexoxy)-1,1-difluoroethyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GIFRBSZGUWVTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZIAAXRTBCIHQ-UHFFFAOYSA-N [3-(6-bromohexoxy)-1,1-difluoropropyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 DYZIAAXRTBCIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCWITJBEOFOPN-UHFFFAOYSA-N [3-(6-bromohexoxy)-2,2-difluoropropyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCC(F)(F)CC1=CC=CC=C1 LOCWITJBEOFOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRDFXOBZKEGOR-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromohexoxy)-1,1-difluorobutyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 BLRDFXOBZKEGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMXXJCFKXGCAV-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromohexoxy)-3,3-difluorobutyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCC(F)(F)CCC1=CC=CC=C1 UKMXXJCFKXGCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009746 arofylline Drugs 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HUCQUCITPHOUAC-JIDHJSLPSA-N but-2-enedioic acid;(2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O.C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 HUCQUCITPHOUAC-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M carbanide;cyclopenta-1,3-diene;dimethylaluminum;titanium(4+);chloride Chemical compound [CH3-].[Ti+3]Cl.C[Al]C.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002405 cipamfylline Drugs 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229950004687 denbufylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950007847 espatropate Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCMSDCHUELUJPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 KCMSDCHUELUJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRPSENEIFZNIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 OYRPSENEIFZNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHIGKXOMXLQLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-methylsulfanylcarbothioyloxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(OC(=S)SC)C1=CC=CC=C1 UFHIGKXOMXLQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKMYQLAOYTTMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CC1=CC=CC=C1 XMKMYQLAOYTTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGFMVQRFVVMAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CCC1=CC=CC=C1 GKGFMVQRFVVMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCGWVQYBZHWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromophenyl)-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 UFCGWVQYBZHWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPWKTIUMGLHFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 SVPWKTIUMGLHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLYVLJKLZPOAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 DWLYVLJKLZPOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCQWCKUWIRNOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methylphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 KSCQWCKUWIRNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSXCFCBUXQYAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 ZQSXCFCBUXQYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950006884 filaminast Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N flutropium Chemical class C[N@@+]1(CCF)[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002846 hydrocortisone probutate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical class IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSPBWSPJOBKNT-UHFFFAOYSA-N iodocyanopindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(I)=C(C#N)N2 WGSPBWSPJOBKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229950008462 lirimilast Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-5-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N methylprednisolone 21-suleptanic acid ester Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 229950010796 methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYNBZKQYLBKFN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl UBYNBZKQYLBKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJXWQOGPASMHU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(F)COCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 CFJXWQOGPASMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005486 naflocort Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229950011084 prednisolone farnesylate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical group CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical class [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye |32-adrenerge reseptoragonister av formel (I) som definert i krav 1. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser, andvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter til behandling av sykdommer forbundet med |32-adrenerg reseptor-akti vitet.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
|32-adrenerge reseptoragon ister er anerkjent som effektive medikamenter for behandling av pulmonary sykdommer så som astma og kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (iberegnet kronisk bronkitt og emfysem). p2-adrenerge reseptoragon ister er også nyttige for å behandle for tidlige veer og glaukom, og de er potensielt nyttige for å behandle nevrologiske forstyrrelser og hjerteforstyrrelser.
Til tross for det gode resultat som er blitt oppnådd med visse p2-adrenerge reseptoragonister, har nåværende midler mindre enn ønskelig potensial, selektivitet, virkningsinntreden, og/eller virkningsvarighet. Således forligger det et behov for
ytterligere p2-adrenerge reseptoragon ister med forbedrede egenskaper. Foretrukne midler kan inneha, blant andre egenskaper, forbedret effekt, selektivitet, inntreden, forbedrede sikkerhetsmarginer, forbedret terapeutisk vindu og/eller virkningsvarighet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser som har p2-adrenerg reseptoragonist-aktivitet og som er en forbindelse med formel (I):
hvori:
R<1>er en gruppe valgt fra -CH2OH, -NHC(0)H, og
• R<2>er et hydrogenatom; eller
• R<1>sammen med R2 danner gruppen -NH-C(0)-CH=CH- hvori nitrogenatomet er bundet til karbonatomet i fenylringen som holder R<1>, og karbonatomet er
bundet til karbonatomet i fenylringen som holder R<2>
• R3 er valgt fra hydrogen og halogenatomer eller grupper valgt fra -SO-R<5>, -S02-R<5>, -NH-CO-NH2, -CONH2, hydantoino, Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og
-S02NR<5>R<6>
R<4>er valgt fra hydrogenatomer, halogenatomer og Ci-4alkylgrupper R5 er en Ci-4alkylgruppe eller C3-8cykloalkylgruppe
R6 er uavhengig valgt fra hydrogenatomer og C^alkylgrupper n, p og q er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4
m og s er uavhengig 0, 1, 2 eller 3
r er 0, 1 eller 2
med det forbehold at:
• minst én av m og r ikke er 0
• summen n+m + p+q+r+s er 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13
• summen q+r+s er 2, 3, 4, 5 eller 6
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller stereoisomer derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen tilveiebringer videre kombinasjoner omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre terapeutiske midler og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike kombinasjoner.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle en sykdom eller tilstand forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet (f.eks. en pulmonar sykdom, så som astma eller kronisk obstruktiv pulmonar sykdom, for tidlige veer, glaukom, en nevrologisk forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse eller inflammasjon) i et pattedyr.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri for anvendelse i medisinsk terapi, samt anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av en formulering eller et medikament for å behandle en sykdom eller tilstand forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet (f.eks. en pulmonar sykdom, så som astma eller kronisk obstruktiv pulmonar sykdom, for tidlige veer, glaukom, en nevrologisk forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse eller inflammasjon) i et pattedyr.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Ved beskrivelsen av forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen har følgende uttrykk følgende betydninger, hvis intet annet er sagt.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er tilstrekkelig for å fremkalle behandling når den administreres til en pasient i behov av behandling.
Uttrykket "behandling" som er brukt heri, refererer til behandlingen av en sykdom eller medisinsk tilstand i et menneske, hvilken behandling omfatter: (a) å hindre sykdommen eller den medisinske tilstand i å opptre, dvs. profylak-tisk behandling av en pasient; (b) å bedre sykdommen eller den medisinske tilstand, dvs. forårsake regresjon av sykdommen eller den medisinske tilstand i en pasient; (c) å undertrykke sykdommen eller den medisinske tilstand, dvs. sinke utvik-lingen av sykdommen eller den medisinske tilstand i en pasient; eller (d) å mildne symptomene av sykdommen eller den medisinske tilstand i en pasient.
Uttrykket "sykdom eller tilstand forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet" omfatter alle sykdomsstadier og/eller tilstander som er bekreftet på det nåværende tidspunkt, å være forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet. Slike sykdomsstadier omfatter pulmonare sykdommer, så som astma og kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (iberegnet kronisk bronkitt og emfysem), samt nevrologiske forstyrrelser og hjerteforstyrrelser. p2-adrenerg reseptoraktivitet er også kjent for å være forbundet med for tidlige veer (se internasjonal patentsøknad publikasjonsnummer WO 98/09632), glaukom og noen typer av inflammasjon (se internasjonal patent-søknad publikasjonsnummer WO 99/30703 og patentsøknad publikasjonsnummer EP 1 078 629).
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt fremstilt fra en base eller syre som er akseptabel for administrasjon til en pasient, så som et pattedyr. Slike salter kan avledes fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer.
Salter avledet fra farmasøytisk akseptable syrer omfatter eddiksyre, benzensulfon-syre, benzosyre, kamfosulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsy-re, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, man-delsyre, metansulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, "xinafoic acid" (l-hydroksy-2-naftasyre) og lignende. Spesielt foretrukket er salter avledet fra fumarsyre, hydrobromsyre, saltsyre, eddiksyre, svovelsyre, metansulfonsyre, "xinafoic acid" og vinsyre.
Salter avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske baser omfatter salter av aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(III), jern(II), litium, magnesium, mangan(IV), mangan(II), kalium, natrium, sink og lignende. Spesielt foretrukket er salter av ammonium, kalsium, magnesium, kalium og natrium.
Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, iberegnet substituerte aminer, cykliske aminer, naturlig forekommende aminer og lignende, så som arginin, betain, koffein, cholin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glu-kamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende.
Uttrykket "solvat" refererer til et kompleks eller aggregat dannet av ett eller flere molekyler i et løsningsprodukt, dvs. en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, og ett eller flere molekyler av et løsningsmiddel. Slike solvater er normalt krystallinske faste stoffer som har en hovedsakelig fast molar proporsjon av løsningsprodukt og løsningsmiddel. Representative løsnings-midler omfatter for eksempel vann, metanol, etanol, isopropanol, eddiksyre og lignende. Når løsningsmiddelet er vann, er det dannede solvat et hydrat.
Det vil være underforstått at uttrykket "eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en stereoisomer derav" er ment å skulle omfatte alle permutasjoner av salter, solvater og stereoisomerer, så som et solvat av et farmasøytisk akseptabelt salt av en stereoisomer av en forbindelse med formel (I).
Uttrykket "amino-beskyttende gruppe" refererer til en beskyttende gruppe som er egnet for å forhindre uønskede reaksjoner ved et aminonitrogen. Representative amino-beskyttende grupper omfatter formyl; acylgrupper, for eksempel alkanoyl grupper, så som acetyl; alkoksykarbonylgrupper, så som tert-butoksykarbonyl (Boe); arylmetoksykarbonylgrupper, så som benzyloksykarbonyl (Cbz) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc); arylmetylgrupper, så som benzyl (Bn), trityl (Tr), og l,l-di-(4'-metoksyfenyl)metyl; silylgrupper, så som trimetylsilyl (TMS) og tert-butyldimetylsilyl (TBS); og lignende.
Uttrykket "hydroksy-beskyttende gruppe" refererer til en beskyttende gruppe som er egnet for å forhindre uønskede reaksjoner ved en hydroksygruppe. Representative hydroksy-beskyttende grupper omfatter alkylgrupper, så som metyl, etyl og tert-butyl; acylgrupper, foreksempel alkanoylgrupper, så som acetyl; arylmetylgrupper, så som benzyl (Bn), p-metoksybenzyl (PMB), 9-fluorenylmetyl (Fm), og difenylmetyl (benzhydryl, DPM); silylgrupper, så som trimetylsilyl (TMS) og tert-butyldimetylsilyl (TBS); og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett chiralt senter. Følgelig omfatter oppfinnelsen racemiske blandinger, enantiomerer og blandinger beriket i en eller flere stereoisomerer. Omfanget av oppfinnelsen som beskrevet og krevet omfatter de racemiske former av forbindelsene samt de enkelte enantiomerer, diastereomerer og stereoisomer-berikede blandinger.
I en utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse minst én av m og r med en verdi av 1.
I en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse summen m+r med en verdi av 1.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse summen n+m+p+q+r+s med en verdi av 8, 9 eller 10.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse summen q+r+s med en verdi av 2, 3 eller 4.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse s med en verdi av 0 eller 1.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse summen n+p med en verdi av 4, 5 eller 6.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse summen q+s med en verdi av 1, 2, 3 eller 4.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse R<3>valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom eller en metylgruppe.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse R<3>valgt fra gruppen bestående av et klor- eller fluoratom.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse R<3>som er en metylgruppe.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse R<4>som er et hydrogenatom.
I enda en annen utførelsesform forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har R<4>som er et kloratom.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse m og s med en verdi av 0, r og q med en verdi av 1, summen av n og p med en verdi av 6, og R<5>og R<6>er begge hydrogenatomer
Av spesiell interesse er forbindelsene: (r/?,S>4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-
(hydroksymetyl)fenol
(r/?,S>4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(r/?,S>4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(r/?,S>4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(r/?,S>5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-8-hydroksykinolin-2(lW)-on
(r/?,S;-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
4- ((rJ/?>2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(r/?,S)-2-(Hydroksymetyl)-4-(l-hydroksy-2-{[4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksyl]amino}etyl)fenol
(r/?,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-hydroksyfenyl]formamid
(/?,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
(R,S)-/V-[3-(l,l-Difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]urea (R,S)-3-[3-(l,l-difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]imidazolidin-2,4-dion
(/?,S)-4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
5- ((l/?)-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-8-hydroksykinolin-2(lW)-on
4-((l/?)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(/?,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(/?)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(/?,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol, hydroklorid
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske sammensetninger omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter den farmasøytiske sammensetning videre en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere andre terapeutiske midler.
Det er også en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse at den farmasøytiske sammensetning er formulert for administrasjon ved inhalering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som definert ovenfor kan også kombineres med ett eller flere andre terapeutiske midler, spesielt ett eller flere medikamenter valgt fra gruppen bestående av kortikosteroider, anticholinerge midler og PDE4-inhibitorer.
I en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter kombinasjonen en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor og et medikament valgt fra gruppen bestående av fluticasone-propionat, 6a,9a-difluor-17a-[-(2-furanylkarbonyl)oksy]-lip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17|3-karbotionsyre-S-fluormetylester og 6a,9a-difluor-lip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17-alfa-propionyloksy-androsta-l,4-dien-17p-karbotionsyre S-(2-okso-tetrahydrofuran-3S-yl)ester.
Sammensetningene og medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle en sykdom eller tilstand i et pattedyr forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet. Det er av spesiell relevans at medikamentene anvendes i behandlingen av en sykdom eller tilstand som er en pulmonar sykdom, fortrinnsvis astma eller kronisk obstruktiv pulmonar sykdom.
Medikamentene for å behandle en sykdom kan også anvendes til å behandle en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av for tidlige veer, glaukom, nevrologiske forstyrrelser, hjerteforstyrrelse r og inflammasjon.
Generelle synteseprosedyrer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende metodene og prosedyrene beskrevet heri eller anvende lignende metoder og prosedyrer. Det vil være underforstått at hvor typiske eller foretrukne prosessbetingelser (dvs. reak-sjonstemperaturer, tider, molforhold for reaktanter, løsningsmidler, trykk, etc.) er gitt, kan andre prosessbetingelser også anvendes, hvis intet annet er sagt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktanter eller løsningsmidler som anvendes, men slike betingelser kan bestemmes av en person med kunnskaper i faget ved rutinemessige optimeringsprosedyrer.
I tillegg kan, hvilket vil være åpenbart for personer med kunnskaper i faget, konvensjonelle beskyttende grupper være nødvendige for å forhindre at visse funksjo-nelle grupper gjennomgår uønskede reaksjoner. Valget av en egnet beskyttende gruppe for en spesiell funksjonell gruppe, samt som er passende betingelser for be skyttelse og avbeskyttelse, er velkjent i faget. For eksempel er tallrike beskyttende grupper, og deres innføring og fjerning, beskrevet i T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, og henvisningene angitt deri.
Fremgangsmåter for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen tilveiebringes som videre utførelsesformer av oppfinnelsen og illustreres ved prosedyrene nedenfor.
Generelt oppnås forbindelsene med formel (I) ved å omsette en forbindelse med formel (II):
hvori R<1>og R2 er som definert ovenfor, P<1>er en konvensjonell hydroksybeskyttende gruppe så som en benzylgruppe; med en forbindelse med formel (III): hvori n, m , p, q, r og s er som definert ovenfor, og G<1>er en gruppe valgt fra:
hydrogen eller halogenatomer eller grupper valgt fra C^alkyl,
4alkoksy, S-R<5>, SO-R<5>og S02-R<5>, hvori R5 er Ci_4alkyl og C3.6cykloalkyl, og R4 er valgt fra hydrogenatom, halogenatomer og C^alkylgrupper.
Egenskapene hos de reagerende grupper G<3>og G<2>avhenger av koblingsreaksjonen som anvendes for å oppnå forbindelsene med formel (I). De forskjellige koblingsre-aksjoner mellom forbindelse (II) (fenyletanolamingruppen) og den tilsvarende forbindelse (III) (den fluorerte gruppe) er oppsummert i Skjema 1 og beskrevet nedenfor. I et første alternativ kan fenylglyoksaler med formel (Ila) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<3>er en -CO-CHO gruppe) reagere med en forbindelse med formel (Ulf) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2NH2) for å oppnå, i et reduktivt alkyleringstrinn, mellomprodukter med formel (XI). Dette trinn kan oppnås i mange forskjellige løs-ningsmidler, så som tetrahydrofuran, alkoholer som metanol, etanol eller isopropylalkohol, samt en blanding av løsningsmidler så som metanol/tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksid/metanol, idet temperaturområdet er mellom 5° og 100° C; nærmere bestemt mellom 15° og 70° C. Reduksjonsmiddelet kan være et hydrid så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid samt hydrogen pluss en hydro-generingskatalysator så som palladium på trekull.
I et andre alternativ kan aminoalkoholer med formel (Ile) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<3>er en -CH(OH)-CH2NH2gruppe) reagere med en aldehydforbindelse med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CHO) for å oppnå, i en analog reduktiv alkyleringsprosess, de samme mellomprodukter med formel (XI). Dette trinn utfø-res under lignende betingelser og løsningsmidler som tidligere beskrevet.
I et tredje alternativ omdannes forbindelser med formel (Ile) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<3>er en -CH(OH)-CH2NH2gruppe) til de tilsvarende oksazolidinonderivater med formel (Hf) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<3>er en oksazolidinongruppe) ved hjelp av et kar-bonyleringsreagens så som biskarbonyldiimidazol eller en to-trinns prosess som in-nebærer å først behandle med di-terbutyldikarbonat for å oppnå det tilsvarende N-BOC-derivat og deretter å cyklisere med en base så som natriumhydrid. De resulterende oksazolidinoner med formel (Hf) kan reagere med et alkyleringsmiddel med formel (Uld) eller (Illb) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2Br eller en gruppe -CH2OMs (hvor Ms står for en mesy-latgruppe)) i nærvær av en base så som natriumhydrid for å oppnå mellomprodukter med formel (XII). Påfølgende hydrolyse av oksazolidinongruppen ved hjelp av et basisk reagens så som et alkalihydroksid eller alkoksid så som kaliumtrimetylsilanolat gir forbindelsen med formel (XI) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<2>er -CH(OH)-CH2-NH-R).
I et fjerde alternativ kan fenacylbromidene med formel (Hb) (hvori G<3>er en -CO-CH2-Br-gruppe) reagere med beskyttede aminer med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-NH-P<2>, hvor P<2>er en konvensjonell a min beskyttende gruppe så som en benzylgruppe), for å oppnå ketoaminer med formel (VIII). Denne prosess kan utføres i mange løsnings-midler så som tetrahydrofuran eller diklormetan i nærvær av en syrefjerner så som et tertiært amin som trietylamin, og ved temperaturer mellom 5 og 60° C. Forbindelsene med formel (VIII) kan deretter reduseres for å oppnå aminoalkoholene med formel (IX). Dette trinn kan oppnås i mange forskjellige løsningsmidler, så som tet ra hyd rof uran, alkoholer som metanol, etanol eller isopropylalkohol, samt en blanding av løsningsmidler så som metanol/tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksid/metanol, idet temperaturområdet er mellom 5° og 100° C; nærmere bestemt mellom 15° og 70° C. Reduksjonsmiddelet kan være et hydrid så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid samt hydrogen pluss en hydrogeneringska-talysator så som palladium på trekull. Til sist kan den beskyttende gruppe -som vanligvis er en benzylgruppe- fjernes ved hjelp av hydrogenering med de samme katalysatorer og betingelser beskrevet ovenfor for å oppnå forbindelsene med formel (XI).
I et femte alternativ kan beskyttede bromhydriner med formel (Ild) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G3 er en gruppe -CH(OP<3>)-CH2-Br (hvor P<3>er en konvensjonell hydroksybeskyttende gruppe så som en silyleter)) al-kylere primære aminer med formel (Ulf) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2NH2) for å oppnå mellomprodukter med formel (X). Denne reaksjon utføres i nærvær av en syrefjerner, så som et tertiært amin eller natriumbikarbonat, i mange forskjellige løsningsmidler så som dioksan, dimetylsulfoksid eller også uten løsningsmiddel, i et område av temperaturer mellom 60° og 140° C. Fjerningen av den beskyttende gruppe PG, vanligvis en silyleter, oppnås ved hjelp av fluorid-anionet, for eksempel i form av et kvaternært am-moniumsalt så som tetrabutylammoniumfluorid, for å oppnå mellomprodukter med formel (XI).
I et sjette alternativ kan epoksider med formel (lic) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (II), hvori G<3>er en oksyrangruppe) også reagere med beskyttede aminer med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-NH-P<2>, hvor P<2>en konvensjonell aminbeskyttende gruppe så som en benzylgruppe), for å oppnå mellomprodukter med formel (IX). Denne prosess kan utføres i mange løsningsmidler så som alkoholer, tetrahydrofuran eller uten løsningsmidler i det hele tatt, i et område av temperaturer mellom 20O og 140 oc.
Som et avsluttende trinn avbeskyttes forbindelsene med formel (XI) til målforbin-delsene med formel (I) ved konvensjonelle metoder. Når den beskyttende gruppe P<1>er en benzylgruppe, utføres debenzyleringen med hydrogen og en hydrogene-ringskatalysator så som palladium på trekull. Dette trinn oppnås ved å anvende mange forskjellige løsningsmidler så som alkoholer, tetra hyd rof uran eller blandinger av dem, og i nøytrale eller svakt sure medier. Hydrogentrykket ligger mellom 6,90-IO<4>Pa og 2,76-IO<5>Pa og temperaturen mellom 10° og 30°C.
Mellomproduktene med formlene (Ila), (Hb), (lic), (Ild), (Ile) og (Hf) kan oppnås ved hjelp av metoder som er velkjent i litteraturen utgående fra fenylglyoksalene med formel (Ila) eller de tilsvarende hydrater, fremstilt fra de tilsvarende acetofe-noner med formel (IV) (se for eks. EP 85166454, eksempel 2; US 4,753,962 preparat 54 eller GB 1247370, eksempel 1).
For eksempel kan fenyletanolaminene med formel (Ile) oppnås ifølge metoder beskrevet i J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, forbindelse 19; DE 2461861, eksempel 24. Fenacylbromidene med formel (Hb) kan oppnås ifølge metoder beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368, forbindelse II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49; EP 85166454, eksempel 1). De beskyttede bromhydriner med formel (Ild) kan oppnås ifølge metoder beskrevet i US2004059116 eksempel 9C, WO 2004/011416 eksempel 2 og WO 2004/016578 Eksempel lii. Oksyranene med formel (lic) kan oppnås ifølge metoder beskrevet i WO 01036375, preparat 12; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55).
Mange av disse mellomprodukter kan også foreligge i enantiomert ren form (se for eks. Organic Process Research &. Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; WO 02070490 eksempel l/X; EP 0147719).
Som forklart tidligere, avhenger G<2->gruppens natur i forbindelsene med formel (III) av koblingsreaksjonen som ble fulgt for å oppnå forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Skjema 2 illustrerer interomdannelsen av forbindelser med formel (III) som har forskjellige G<2->grupper.
hvori G<1>, R<4>, n, m, p, q, r og s er som definert ovenfor.
Hydrogenering av forbindelser med formel (Illa) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OBz) gir alkoholer med formel
(Hig) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH). Reaksjonen kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70°C, og ved et trykk fra 1,38-IO<5>Pa til 2,76-IO<5>Pa.
Alkoholer med formel (Hig) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OH) kan reagere med benzylbromid eller benzylklorid for å oppnå forbindelser med formel (Illa) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OBz). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løsningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykoldimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100°C.
Bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) kan oppnås fra alkoholer med formel (Hig)
(tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH) ved omsetning med litiumbromid, fosfortribromid, hydrobromsyre, kar-bontetrabromid eller tionylbromid, valgfritt med en katalysator så som trifenylfosfin, med et løsningsmiddel så som pyridin, benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, acetonitril, etyleter, tet ra hyd rof uran eller aceton, og ved en temperatur fra 0°C til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Forbindelser med formel (Illa) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OBz) kan også oppnås fra bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-Br) og benzylalkohol. Reaksjonen kan utføres ved å følge de samme eksperimentelle prosedyrer beskrevet for reaksjonen av alkoholer med formel (Hig) og benzylbromid eller benzylklorid.
Alkoholer med formel (Hig) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH) kan omdannes til forbindelser med formel (Illb) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OMs) ved omsetning med metansulfonylklorid, i nærvær av en base så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, med et løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller tet ra hyd rof uran, og ved en temperatur fra 0°C til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Oksidasjon av bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-Br) med et oksidasjonsmiddel så som N-metylmorfolin-N-oksid, 2-dimetylamino-N,N-dimetylanilin-N-oksid, pyridin-N-oksid eller trimetylamin-N-oksid gir forbindelser med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -COH) . Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsnings-middelet.
Aldehyder med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -COH) kan også oppnås ved oksidasjon av alkoholer med formel (Hig) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OH) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130°C.
Alkoholer med formel (Hig) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH) kan også syntetiseres ved reduksjon av aldehyder med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -COH). Reaksjonen kan utføres med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsnings-middel så som etyleter, diisopropyleter, tetra hyd rof uran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) og forbindelser med formel (Illb) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OMs) kan reagere med kaliumftalimid for å oppnå forbindelser med formel (XIV). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetonitril eller tetra hyd rof uran, valgfritt med en katalysator så som (n-heksadecyl)tri-n-butylfosfoniumbromid, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Reaksjonen av forbindelser med formel (Illh) (tilsvarende forbindelser med den
generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe ftalimidometyl) med hydrazin i et løs-ningsmiddel så som metanol, etanol, isopropylalkohol eller tetra hyd rof uran, og ved en temperatur fra 50 til 90 °C gir aminer med formel (Ulf) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-NH2).
Aminer med formel (Ulf) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-NH2) kan også oppnås ved alkylering av benzylamin med bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) eller med forbindelser med formel (Illb) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OMs), etterfulgt av en debenzyleringsprosess.
Alkylering av benzylamin med forbindelser med formel (Illb) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OMs) eller med forbindelser med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) gir forbindelser med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-NH-Bz). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som benzylamin, trietylamin, diisopropyletylamin eller kaliumkarbonat, uten løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, aceton, tet ra hyd rof uran eller dioksan, og ved en temperatur fra 0 °C til kokepunktet for løsningsmiddelet. Debenzyleringsprosessen for å oppnå aminer med formel (Ulf) kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat, eddiksyre eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70 °C, og ved et trykk fra 1,38-IO<5>Pa til 2,76-IO<5>Pa.
Aminer med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-NH-Bz) kan også oppnås fra aldehyder med formel (Ille) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -COH) og benzylamin. Reaksjonen kan utføres med et hydrid så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetra hyd rof uran eller metanol eller en blanding av dem, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
I ett alternativ oppnås forbindelsene med formel (III)
utgående fra forbindelser med formel (XV) hvori G<1>, G<2>, R<4>, q, r, s er som definert ovenfor, og G4 er et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom eller en hydroksylgruppe via mange forskjellige syntesemetoder som er beskrevet nedenfor:
hvori G<1>, R<4>, s, r og q er som definert ovenfor; x er lik n-1 og;
z er enten lik p når (IIIc2) anvendes som et produkt med formel (III) som skal kondenseres med den adrenerge gruppe eller lik p+n-1 når produkt (XVIII) anvendes som skal kondenseres med den adrenerge gruppe for å oppnå et produkt med formel (I), hvori m er null.
Forbindelser med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (XVa) med dibromderivater med formel (XVI). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løsningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100 °C.
Bromderivater med formel (Uld) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-Br) kan omdannes til aldehyder med formel (IIIc3) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -COH) ved oksidasjon med et oksidasjonsmiddel så som N-metylmorfolin N- oksid, 2-dimetylamino-N,N-dimetylanilin N-oksid, pyridin-N-oksid eller trimetylamin-N-oksid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Reaksjonen av aldehyder med formel (IIIc3) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -COH) med haloderivater med formel (XIX), hvori X representerer et halogenatom, så som klor, brom eller jod, og magnesium gir alkoholer med formel (XX). Reaksjonen kan utføres med et løsnings-middel så som etyleter eller tet ra hyd rof uran, og ved en temperatur fra -78° til 80
Reaksjonen av alkoholer med formel (XX) for å oppnå ketoner med formel (XXI) kan oppnås ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Ketoner med formel (XXI) kan omdannes til forbindelser med formel (XXII) ved omsetning med et fluoreringsmiddel så som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller [di(metoksyetyl)amino]svoveltrifluorid, valgfritt i nærvær av et løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, metanol, etanol eller tet ra hyd rof uran, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Alkener med formel (XXX) kan omdannes til aldehyder med formel (IIIc2) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -COH) ved oksidasjon med natriumperjodat eller kaliumperjodat med en katalytisk mengde av osmiumtetroksid. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som dioksan, tet ra hyd rof uran, metanol, etanol, acetonitril eller vann eller en blanding av dem, og ved en temperatur fra -78 °C til 100 °C.
I et annet alternativ kan forbindelsene med formel (III), hvori G<1>, R<4>, s, r og q er som definert ovenfor, oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 4. Reaksjonen av alkoholer med formel (XVa) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (XV), hvori G<4>er en gruppe -OH) med 1,3-dibrompropan gir alkener med formel (XXIII). Reaksjonen kan utføres ved å følge den samme eksperimentelle prosedyre beskrevet for syntesen av forbindelser med formel (IIId2).
Alkoholer med formel (IIIg2) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH, m er 0 og p+n er 2) kan oppnås fra alkener med formel (XXIII) ved suksessiv omsetning med boran-tetrahydrofurankompleks eller boran-metylsulfidkompleks og hydrogenperoksid, i nærvær av en base så som natriumhydroksid eller kalium hydroksid i et løsningsmiddel så som tetra hyd rof uran, dioksan, vann eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra -78°C til lOO<o>c.
Omdannelsen av forbindelser med formel (IIIg2) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OH, m er 0 og p+n er 2) til aldehyder med formel (IIIc4) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -COH, m er 0 og p+n er 2) kan oppnås ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -780 til 130OC.
I enda et annet alternativ kan forbindelsene med formel (Uli) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -OH, G<1>,R<4>, s, r, q og p er som definert ovenfor, og m og n begge er 1) oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 5.
Forbindelser med formel (IIIc5) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CHO og m er 0) kan omdannes til alkoholer (IIIg3)
(tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe - CH2-OH, m er 0) ved omsetning med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tet ra hyd rof uran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Alkener med formel (XXXI) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (IIIg3) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<2>er en gruppe -CH2-OH, m er 0) med 2-nitrofenylselencyanat og tributylfosfin, med et løs-ningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter eller dioksan, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet (se henvisningene Hart, D.J.; Kanai, K.-L; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576). Alkoholer med formel (XVIIb) kan også reagere med p-toluensulfonylklorid eller metylsulfonylklorid, i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter, dioksan eller metylenklorid, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet. Det resulterende mellomprodukt reagerer med en base så som kaliumhydroksid, natriumhydroksid, trietylamin eller diisopropyletylamin for å oppnå forbindelser med formel (XXXI). Reaksjonen kan utføres uten løsningsmiddel eller med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter, dioksan eller metylenklorid, og ved en temperatur fra 20 til 250°C.
Estere med formel (XXXIII) kan oppnås ved omsetning av alkener med formel (XXXI) med etyljoddifluoracetat i nærvær av et metall så som sink eller kobber valgfritt med en katalysator så som nikkelkloridheksahydrat og vann, i et løsnings-middel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dioksan, og en temperatur fra 20 til 60 °C (se ref. J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233).
Syntesen av alkoholer med formel (IIIg4) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH, m er 1 og n er 1) fra estere med formel (XXXIII) kan oppnås ved behandling med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Skjema 6
I en annen alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel (IIIg6) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G<1>, R<4>, s, r, q og m er som definert ovenfor, p er 1, m er 2, og n er 3, oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 6.
Alkoholer med formel (IIIg5) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH, og p og q er 1) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (XXXIV) med bromderivater med formel (XVg) (tilsvarende forbindelsene med den generelle formel (XV), hvori G4 er et Br-atom). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løsningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100 °C.
Aldehyder med formel (IIIc3) kan oppnås fra alkoholer med formel (XXXV) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Aldehyder med formel (IIIc6) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en -COH gruppe, p er 1, og n er 1) kan reagere med et fosforan med formel (XXVIII), hvori R<8>representerer en C^alkylgruppe, og R<9>representerer en Ci-4alkyl-eller fenylgruppe, for å oppnå estere med formel (XXXVI). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran, etyleter eller toluen, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmidd-elet.
Hydrogenering av forbindelsene med formel (XXXVI) gir estere med formel (XXXVII). Reaksjonen kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70°C, og ved et trykk fra 1,38-IO<5>Pa til 2,76-IO<5>Pa.
Alkoholer med formel (IIIg6) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH, p er l,og n er 3 ) kan oppnås ved behandling av estere med formel (XXXVII) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
I en annen alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel (III), hvori G<1>og R<4>er som definert ovenfor, p er 1, r er null, n er 3, q+s er 3, og G2 er en gruppe
-CH2-OH, oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 7.
hvori X representerer et halogenatom, R<8>representerer en Ci-4alkylgruppe, og R<9>representerer en Ci-4alkyl- eller en fenylgruppe.
Alkoholer med formel (XXXIX) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (XXXIV) med haloderivater med formel (XXXVIII). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løsningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100 °C.
Aldehyder med formel (XL) kan oppnås fra alkoholer med formel (XXXIX) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Aldehyder med formel (XL) kan reagere med et fosforan med formel (XXVIII) for å oppnå estere med formel (XLI). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran, etyleter eller toluen, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Hydrogenering av forbindelsene med formel (XLI) gir estere med formel (XLII). Reaksjonen kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70 °C, og ved et trykk fra 1,38-IO<5>Pa til 2,76-10<5>Pa.
Alkoholer med formel (IIIg7) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-OH, q+s er 3, r er 0, p er 1, og n er 3) kan oppnås ved behandling av estere med formel (XLII) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
I et annet alternativ oppnås forbindelsene med formel (Illa)
hvori G<1>, R<4>, n, m, p, q, r og s er som definert ovenfor (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-0-Bz),
utgående fra forbindelser med formel (XLIII)
ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Skjema 8
Alkoholer med formel (XLIII) kan omdannes til forbindelser med formel (Illa) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (III), hvori G2 er en gruppe -CH2-O-Bz) ved omsetning med bromderivater med formel (XVb) i nærvær av en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løs-ningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100°C.
Forbindelsene med formel (XLIII) kan oppnås ved å følge syntesemetodene i skje-maene 9 til 10 som er beskrevet nedenfor: I ett alternativ kan forbindelsene med formel (XLIIIa), hvori n og m begge er 1, oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 9.
Forbindelser med formel (XLV) kan omdannes til alkoholer (XLVI) ved omsetning med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løs-ningsmiddelet.
Alkener med formel (XLVII) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (XLVI) med 2-nitrofenylselenocyanat og tributylfosfin, med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter eller dioksan, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet (se henvisningene Hart, D.J.; Kanai, K.-L; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576).
Alkoholer med formel (XLVI) kan også reagere med p-toluensulfonylklorid eller metylsulfonylklorid, i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter, dioksan eller metylenklorid, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løs-ningsmiddelet. Det resulterende mellomprodukt reagerer med en base så som kaliumhydroksid, natriumhydroksid, trietylamin eller diisopropyletylamin for å oppnå forbindelser med formel (XLVII). Reaksjonen kan utføres uten løsningsmiddel eller med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, etyleter, dioksan eller metylenklorid, og ved en temperatur fra 20 til 250 °C.
Estere med formel (XLVIII) kan oppnås ved omsetning av alkener med formel (XLVII) med etyljod-difluoracetat (XXXII) i nærvær av et metall så som sink eller kobber, valgfritt med en katalysator så som nikkelkloridheksahydrat og vann, i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dioksan, og en temperatur fra 20 til 60°C (se ref. J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233).
Syntesen av alkoholer med formel (XLIIIa) fra estere med formel (XLVIII) kan oppnås ved behandling med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
I en annen alternativ metode forbindelsene med formel (XLIIIc), hvori m er som definert ovenfor, og R<8>representerer en C^alkylgruppe eller en fenylgruppe, kan oppnås ved å følge fremgangsmåten avbildet i Skjema 10.
Alkoholer med formel (XLIIIb) kan oppnås ved omsetning av alkoholer med formel (XXXIV) med benzylbromid. Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumhydrid, valgfritt i nærvær av en baseover-føringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, med et løsningsmiddel så som vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra 20° til 100 °C.
Aldehyder med formel (XLIX) kan oppnås fra alkoholer med formel (XLIIIb) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Aldehyder med formel (XLIX) kan reagere med et fosforan med formel (XXVIII) for å oppnå estere med formel (L). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran, etyleter eller toluen, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Hydrogenering av forbindelsene med formel (L) gir estere med formel (LI). Reaksjonen kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70 °C, og ved et trykk fra 1,38-IO<5>Pa til 2,76-10<5>Pa.
Alkoholer med formel (XLIIIc) kan oppnås ved behandling av estere med formel (LI) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Forbindelsene med formel (XV) kan oppnås ved å følge syntesemetodene i skjema-ene 11 til 13 som er beskrevet nedenfor: hvori s og R4 er som definert ovenfor, G<1>er valgt fra
hydrogen eller ha-
logenatomer eller grupper valgt fra C^alkyl, C^alkoksy, S-R<5>, SO-R<5>og S02-R<5>, hvori R<5>er C^alkyl eller C3.6cykloalkyl.; R<4>er valgt fra hydrogenatom, halogenatomer og Ci^alkylgrupper, og R7 er en C^alkylgruppe.
Forbindelser med formel (XXV) kan omdannes til forbindelser med formel (XXVI) ved omsetning med et fluoreringsmiddel så som (dietylamino) svoveltrifluorid
(DAST) eller [di(metoksyetyl)amino] svoveltrifluorid, valgfritt i nærvær av et løs-ningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, metanol, etanol eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmidde-let.
Alkoholer med formel (XVa) kan oppnås ved behandling av estere med formel (XXVI) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Skjema 12
Alkoholene med formel (XVc4) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (XV), hvori x er n-4, og G2 er en gruppe -COH) kan oppnås ved å følge skjema 12, hvori s, G<1>og R<4>er som definert ovenfor, og x er enten et helt tall fra 1 til 3 når reaksjonen stoppes ved produkt (XVa3), eller x er 1, når skjemaet følges inntil oppnåelsen av produkt (XVa4).
Alkoholer med formel (XVa2), hvori x er minst 1, kan omdannes til aldehyder med formel (XVc2) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Aldehyder med formel (XVc2) kan omdannes til alkener med formel (XXVII) med Tebbes reagens eller metyltrifenylfosfoniumbromid i nærvær av en base så som natriumhydrid eller natriumamid med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid eller dimetylsulfoksid, og ved en temperatur fra -78 °C til 80
Alkoholer med formel (XVa3) kan oppnås fra alkener med formel (XXVII) ved omsetning med boran-tetrahydrofurankompleks eller boran-metylsulfidkompleks med hydrogenperoksid, i nærvær av en base så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, vann eller dietylenglykol-dimetyleter, og ved en temperatur fra -78 °C til 100 °C.
Alkoholer med formel (XVa3) kan omdannes til aldehyder med formel (XVc3) ved omsetning med kromtrioksid, mangandioksid, kaliumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid i dimetylsulfoksid eller Dess-Martins reagens i et løsningsmiddel så som pyridin, metylenklorid, kloroform, dimetylsulfoksid eller acetonitril, og ved en temperatur fra -78° til 130 °C.
Aldehyder med formel (XVc3) kan reagere med et fosforan med formel (XXVIII), hvori R<8>er en C^alkylgruppe, og R<9>er C^alkyl eller en fenylgruppe, for å oppnå estere med formel (XXIX). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran, etyleter eller toluen, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Hydrogenering av forbindelsene med formel (XXIX) gir estere med formel (XXX). Reaksjonen kan utføres med en katalysator så som palladium på trekull eller platinadioksid, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur fra romstemperatur til 70 °C, og ved et trykk fra 1,38-105Pa til 2,76-10<5>Pa.
Alkoholer med formel (XVa4) kan oppnås ved behandling av estere med formel (XXI) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Skjema 13
Alkoholene med formel (XVa5), hvori s er null, og G<1>og R<4>er som definert ovenfor, kan oppnås ved å følge skjema 13.
Estere med formel (LVIII) kan oppnås ved omsetning av fenyljodider med formel (LVI) med alkyljodtetrafluorpropionat (LVII), hvori R7 er en Ci-4alkylgruppe, i nærvær av kobber valgfritt med en katalysator så som et palladiumkompleks, i et løs-ningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dioksan, og en temperatur fra 20 til 60 °C (se ref. Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125 (5), 763-765).
Alkoholer med formel (XVa5) kan oppnås ved behandling av estere med formel (LVIII) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Alkoholene med formel (XVa6) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (XV), hvori s er 0, r er 1, q er 2, og G4 er en gruppe -OH) og G<1>og R<4>er som definert ovenfor, kan oppnås ved å følge skjema 14.
3-Klor-l-fenylpropan-l-onene (LIX) omsettes med natrium- eller kaliumacetat og natrium- eller kaliumjodid i et løsningsmiddel så som iseddik og en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet for å oppnå forbindelsene med formel (LX).
Påfølgende omsetning av forbindelsene med formel (LX) med et fluoreringsmiddel så som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller
[di(metoksyetyl)amino]svoveltrifluorid (DEOKSOFLUOR<®>), valgfritt i nærvær av et løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, metanol, etanol eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmidde-let gir forbindelsene med formel (XVd).
Hydrolysen av estergruppen i forbindelsene med formel (XVd) i en vandig løsning av natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller natriumkarbonat, valgfritt i nærvær av et løsningsmiddel så som etanol, metanol eller isopropylalkohol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet, gir alkoholene med formel (XVa6).
Alkoholene med formel (XVa7) (tilsvarende forbindelser med den generelle formel (XV), hvori q, r og s alle har verdien 1, og G4 er en gruppe -OH), og G<1>og R<4>er som definert ovenfor, kan oppnås ved å følge skjema 15.
1-fenyletanonene (LXI) omsettes med brom(difluor)acetat i nærvær av Zn i et løs-ningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan eller etyleter og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
De resulterende forbindelser (LXII) omsettes deretter med CS2i et løsningsmiddel så som DMSO, DMF, tetrahydrofuran eller dioksan og en temperatur fra romstemperatur til 60 °C og inert atmosfære for å oppnå en tiosyre (ikke vist) som etter omsetning med metyljodid eller dimetylsulfat ved romstemperatur gir forbindelsene med formel (LXIII).
I et påfølgende trinn omsettes forbindelsene med formel (LXIII) med et difenylfosfinoksid og tBuOOtBu (ditertbutyl peroksid) i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan eller etyleter og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet for å oppnå forbindelsene med formel (LXIV).
I et avsluttende trinn omsettes forbindelsene med formel (LXIV) med et hydrid så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet for å oppnå alkoholene (XVa7).
Forbindelser med formel (Illb), hvori m, n, p, q, r og s er som definert ovenfor, R<3>er en hydantoinogruppe, og R4 = hydrogenatom eller C^alkyl, kan oppnås som vist i Skjema 16.
Aminer med formel (IIIa3) kan oppnås fra forbindelser med formel (IIIa2) ved omsetning med litium-bis(trimetylsilyl)amid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller tert-butylkarbamat. Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumetoksid, kaliumkarbonat eller natriumfenoksid, med en katalytisk mengde av et fosfin så som ditert-butylfosfin, tri-o-tolylfosfin eller trifenylfosfin og en palladiumkatalysator så som bis(dibenzylidenaceton)palladium eller tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, toluen eller benzen, og ved en temperatur fra -78 °C til 80 °C.
Aminer med formel (IIIa3) kan omdannes til forbindelser med formel (IIIa4) ved omsetning med isocyanater med formel (LII) i et løsningsmiddel så som toluen, benzen eller dioksan, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Forsåpning av forbindelser med formel (IIIa4) gir forbindelser med formel (IIIa5). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, med et løsningsmiddel så som metanol, etanol, vann eller en blanding av dem, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Forbindelser med formel (IIIa6) kan oppnås ved cyklisering av forbindelser med formel (IIIa5) med en syre så som saltsyre eller eddiksyre, med et løsningsmiddel så som metanol, eddiksyre, etanol eller vann eller en blanding av dem, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Forbindelser med formel (IIIa6) kan modifiseres til den tilsvarende alkohol, brom-derivat, mesylat, aldehyd eller aminoderivat, ved å følge den samme reaksjonsvei vist i Skjema 2.
Forbindelser hvori R<4>, m, n, p, q, r og s er som definert ovenfor, og R3 er en amido-gruppe, og G2 er enten en -CH2-Br gruppe (Uld) eller et benzyloksymetyl (Illa), kan oppnås som vist i Skjema 17.
Forbindelser med formel (IIIa8) eller (IIId4) kan oppnås fra forbindelser med formel (IIIa7) eller (IIId3) ved hjelp av kjente prosedyrer beskrevet i litteraturen (Meyers A. L, Temple D. L, Haidukewych D., Mihelich E. D., J Org Chem, 1974, 39( 18), 2787; Svenson R., Gronowitz S., Chem Ser, 1982, 19, 149; Meyers A. L, Lutomski K. A., Synthesis, 1983, 105).
Omsetningen av forbindelser med formel (IIIa8) eller (IIId4) med fosforoksyklorid gir nitriler med formel (IIIa9) eller (IIId5). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som pyridiner, trietylamin eller diisopropyletylamin, med et løsningsmiddel så som pyridin, benzen eller toluen, og ved en temperatur fra romstemperatur til kokepunktet for løsningsmiddelet.
Syntesen av amider med formel (IllalO) eller (IIId6) fra nitriler med formel (IIIa9) eller (IIId5) kan oppnås ved omsetning med hydrogen i nærvær av en katalysator så som Nikkel-Raney, palladium på trekull eller platinadioksid, med et løsningsmid-del så som metanol, etanol, isopropylalkohol eller etylacetat, ved en temperatur fra romstemperatur til 60 °C, og ved et trykk fra 1,38-10<5>Pa til 2,76-105 Pa.
Nitriler med formel (IIIa9) eller (IIId5) kan også reagere med konsentrert svovelsyre for å oppnå amider med formel (IllalO) eller (IIId6). Reaksjonen kan utføres uten løsningsmiddel eller med et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller isopropylalkohol, og ved en temperatur fra romstemperatur til 150 °C.
Omsetningen av nitriler med formel (IIIa9) eller (IIId5) med hydrogenperoksid kan også gi amider med formel (IllalO) eller (IIId6). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base så som natriumhydroksid, kalium hydroksid eller kalium karbonat, i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropylalkohol, dimetylsulfoksid eller aceton, og ved en temperatur fra -20° til 120 °C.
Derivater med formel (IllalO) kan omdannes til den tilsvarende alkohol, mesylat, aldehyd- eller aminoderivat, ved å følge den samme reaksjonsvei vist i Skjema 2.
Forbindelser med formel (I), hvori R3 er en ureagruppe, P<1>er en oksygen beskyttende gruppe så som benzylgruppe, R4 er et hydrogenatom eller en Ci-4alkylgruppe, og R<1>, R<2>, n, m, p, q, r, og s er som definert ovenfor, kan oppnås som vist i Skjema 18.
Aminer med formel (LIV) kan oppnås fra forbindelser med formel (LIII) ved omsetning med litium-bis(trimetylsilyl)amid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller tert-butylkarbamat, med en base så som natriumetoksid, kalium karbonat eller natriumfenoksid, med en katalytisk mengde av et fosfin så som ditert-butylfosfin, tri-o- tolylfosfin eller trifenylfosfin og en palladiumkatalysator så som bis(dibenzylidenaceton)palladium eller tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), med et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, toluen eller benzen, og ved en temperatur fra -78°C til 80°C.
Aminer med formel (LIV) kan omdannes til urinstoffer med formel (LV) ved omsetning med kaliumcyanat i nærvær av en syre så som saltsyre eller eddiksyre i vann, og ved en temperatur fra 0 °C til 100 °C.
Forbindelser med formel (III), hvori R3 er en gruppe R<5->SO- eller R<5->S02-, og G<2>, R<4>, n, m, p, q, r, og s er som definert ovenfor, kan oppnås som vist i Skjema 19.
Tioetere med den generelle formel (Ulk) kan omdannes til sulfoksider med den generelle formel (Ulm) og til sulfoner med den generelle formel (Uln) ved omsetning med et oksidasjonsmiddel så som 3-klorperoksybenzosyre, magnesiummono-peroksyftalat eller kaliumperoksymonosulfat, i et løsningsmiddel så som aceton, metylenklorid, metanol eller etanol eller en blanding av dem, og ved en temperatur av fra 10 °C til 40 °C.
Skjema 20
Forbindelser med formel (III), hvori R<3>er en gruppeR<5>R<6->NS02-, og G<2>, R<4>, n, m, p, q, r og s er som definert ovenfor, kan oppnås som vist i Skjema 20. Sulfoksidene med formel (IIIo) eller (Uln) og sulfonene med formel (Ult) eller (Ulm) kan omdannes til sulfonamider med formel (Uls) bare når R5 er en metylgruppe.
Omdannelse av sulfoksider med formel (IIIo) til forbindelser med formel (IIIp) kan utføres med natriumacetat og eddiksyre-anhydrid, ved en temperatur fra 100° til 160 °C.
Oksidasjon av forbindelser med formel (IIIp) gir sulfoner med formel (Illq). Reaksjonen kan oppnås ved å anvende et oksidasjonsmiddel så som 3-klorperoksybenzosyre, magnesium-monoperoksyftalat eller kaliumperoksymonosulfat, i et løs-ningsmiddel så som aceton, metylenklorid, metanol eller etanol eller en blanding av dem, og ved en temperatur av fra 10 °C til 40 °C.
Sulfoner med formel (Illq) kan omdannes til forbindelser med formel (Hir). Reaksjonen kan utføres med en base så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metanol eller etanol eller en blanding av dem, og ved en temperatur fra 0 °C til 80 °C.
Omsetning av forbindelser med formel (Hir) med hydroksylamin-o-sulfonsyre gir sulfonamider med formel (Uls). Prosessen kan utføres i et løsningsmiddel så som eddiksyre eller vann, i nærvær av natriumacetat, og ved en temperatur fra 0 °C til 100 °C.
Sulfonamider med formel (Uls) kan også oppnås fra sulfoner med formel (Ult). I et første trinn reagerer sulfoner med formel (Ult) med et magnesiumderivat så som
metylmagnesiumklorid eller etylmagnesiumklorid i nærvær av et boran så som trie-tyl- eller tributylboran og ved romstemperatur. Det endelige sulfonamid oppnås i et løsningsmiddel så som eddiksyre eller vann, i nærvær av natriumacetat, og ved en temperatur fra 0 °C til 100 °C.
EKSEMPLER
Generelt. Reagenser, utgangsmaterialer og løsningsmidler ble innkjøpt fra kommersielle leverandører og anvendt som de var. Konsentrering refererer til inndam-ping under vakuum ved å anvende en Buchi rotasjonsinndamper. Reaksjonsproduk-tene ble renset, når nødvendig, ved flash-kromatografi på silikagel (40-63 um) med løsningsmiddelsystemet som er angitt. Spektroskopiske data ble registrert på et Varian Gemini 300-spektrometer og et Varian Inova 400-spektrometer. Smelte-punkt ble registrert på et Buchi 535-apparat.
Mellomprodukt 1. Etyl-2,2-difluor-4-fenylbutanoat
Til en avkjølt løsning av etyl-2-okso-4-fenylbutanoat (1,0 g, 4,85 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt DAST (1,6 ml, 12,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Råblandingen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml), vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 10 ml) og vann (10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd som brun olje (1,02 g, 91 %).
Mellomprodukt 2. 2,2-Difluor-4-fenylbutan-l-ol
Til en avkjølt løsning av Mellomprodukt 1 (1,0 g, 4,45 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (0,22 g, 5,78 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Til råblandingen ble tilsatt vann (0.3 ml), 4N natriumhydroksid (0,3 ml) og vann (0,9 ml). Det resulterende faste stoff ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med metylenklorid (20 ml) og vasket med vann (10 ml), 2N saltsyre (2 x 10 ml) og vann (10 ml) og tørket (Na2S04) og konsentrert. Tittelforbindelsen ble
oppnådd som brun olje (0,6 g, 72 %).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,10-2,35 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 3,75 (t, Jf, „=14,0 Hz, 2H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 3. {4-[(6-Bromheksyl)oksy]-3,3-difluorbutyl}benzen
Til en løsning av Mellomprodukt 2 (0,60 g, 3,22 mmol) i 1,6-dibromheksan (1,74 ml, 11,27 mmol) ble tilsatt tetrabutylammoniumbromid (21 mg, 0,064 mmol) og 50% natriumhydroksid (1,2 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Råblandingen ble fortynnet med n-heksan (20 ml), vasket med vann (2 x 10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (2,1 g, 52% renhet) og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,30-1,50 (m, 4H); 1,50-1,65 (m, 2H); 1,70-1,90 (m, 2H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,75-2,90 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,45-3,70 (m, 4H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 4. f/?,S>2-{[6-(2,2-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-1- (2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Til en løsning av Mellomprodukt 3 (0,385 g, 0,57 mmol av ren forbindelse) i dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (0,31 g, 2,28 mmol) og ( R, S)-2- amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (0,26 g, 1,14 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 66 timer. Råblandingen ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel, under eluering med metylenklorid/metanol (fra 98:2 til 95:5), for å oppnå (r/?,S>2-{[6-(2,2-difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (0,2 g, 71%) som brun olje.
MS (M+): 491
Eksempel 1. f/?,S>4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
En løsning av Mellomprodukt 4 (0,20 g, 0,4 mmol) i en blanding av eddiksyre (10 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 70 °C i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel, under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid (80:15:1,5) for å oppnå (R,S>4-(2-{[6-(2,2-difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (104 mg, 57%) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6); 1,25-1,31 (m, 4H); 1,34-1,41 (m, 2H); 1,47-1,54 (m, 2H); 2,12-2,25 (m, 2H); 2,54-2,57 (m, 4H); 2,71-2,75 (m, 2H); 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H); 3,66 (t, JF.H=13,3 Hz, 2H); 4,45-4,50 (m, 4H); 4,90-4,92 (m, 1H); 4,99 (bs, 1H); 6,68 (d, J=8,3 Hz, 1H); 6,97 (dd, Jj=8,3 Hz, J2=2,l Hz, 1H); 7,17-7,31 (m, 6H); 9,14 (bs, 1H).
MS (M+): 451.
Mellomprodukt 5. Etyl-difluor(fenyl)acetat
Oppnådd fra etyl-(fenyl)(okso)acetat (7,5 ml, 47 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (fra rent n-heksan til 10:1) som eluent gav tittelforbindelsen (13,2 g,
70 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H); 4,30 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,43-7,51 (m, 3H); 7,61-7,63 (m, 2H).
Mellomprodukt 6. 2,2-Difluor-2-fenyletanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 5 (13,2 g, 66 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd (6,88 g, 66 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,00 (t,-7,^=13,5 Hz, 2H); 7,45-7,48 (m, 3H); 7,50-7,54 (m, 2H).
Mellomprodukt 7. {2-[(6-Bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}benzen
Oppnådd fra Mellomprodukt 6 (6,88 g, 43,5 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 3. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (10:1) som eluent gav tittelforbindelsen (10,9 g, 78 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,40-1,60 (m, 2H); 1,78-1,90 (m, 4H); 3,36-3,44 (m, 4H); 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,84 (t, JF.W=13,2 Hz, 2H); 7,43-7,46 (m, 3H); 7,50-7,54 (m, 2H).
Mellomprodukt 8. 2-[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Til en løsning av Mellomprodukt 7 (10,9 g, 34 mmol) i dimetylformamid (23 ml) ble tilsatt kaliumftalimid (7,56 g, 40,8 mmol) og en katalytisk mengde av (n-heksadecyl)tri-n-butylfosfoniumbromid. Blandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid gav tittelforbindelsen (6,41 g, 49 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,28-1,33 (m, 4H); 1,51-1,56 (m, 2H); 1,62-1,66 (m, 2H); 3,50 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,63-3,68 (m, 2H); 3,82 (t,-7,^=13,2 Hz, 2H); 7,42-7,44 (m, 3H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,69-7,72 (m, 2H); 7,83-7,86 (m, 2H).
Mellomprodukt 9. [6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amin
Til en løsning av Mellomprodukt 8 (6,41 g, 16,5 mmol) i etanol (50 ml) ble tilsatt hydrazin-monohydrat (12 ml, 247 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten og konsentrert, og residuet ble triturert med isopropylalkohol. Det resulterende faste stoff ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel, under eluering med metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (80:8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,31 g, 54%) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,27-1,32 (m, 4H); 1,39-1,44 (m, 2H); 1,53-1,58 (m, 2H); 2,66 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,84 (t, J^H =13,2 Hz, 2H); 7,43-7,46 (m, 3H); 7,51-7,54 (m, 2H).
Mellomprodukt 10. (/?,S>l-[4-(Benzyloksy)-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}etanol
En løsning av Mellomprodukt 9 (0,71 g, 2,77 mmol) og 4-(benzyloksy)-3-(hydroksymetyl)fenyl](okso)acetaldehyd (0,75 g, 2,77 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og metanol (8 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Løsningen ble avkjølt til 0°C, og natriumborhydrid (0,25 g, 6,65 mmol) ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2,5 timer. Vann ble tilsatt (2 ml), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med metylenklorid (20 ml) og vann. Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 10 ml), mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 10 ml) og saltlake (10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. ( R, S)- l-[ 4-
(Benzyloksy)-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}etanol ble oppnådd (1,43 g, 100%) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,25-1,35 (m, 4H); 1,40-1,60 (m, 5H); 2,57-2,64 (m, 3H); 2,82-2,84 (m, 1H); 3,53 (d, J=5,2 Hz, 2H); 3,79-3,88 (m, 2H); 4,60-4,70 (m, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,30-5,32 (m, 1H); 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,26-7,50 (m, 10H).
Eksempel 2. f/?,S>4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Til en løsning av Mellomprodukt 10 (1,43 g, 2,78 mmol) i metanol (100 ml) ble tilsatt palladium på trekull (150 mg). Blandingen ble hydrogenert ved 20 psi i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi under eluering med metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (40:8:1) for å oppnå
(r/?,S>4-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (0,75 g, 64%) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CI3CD): 1,25-1,33 (m, 4H); 1,41-1,47 (m, 2H); 1,50-1,56 (m, 2H); 2,51-2,74 (m, 4H); 3,51 (t, J=6,7Hz, 2H); 3,79 (bs, 4H); 3,84 (t, JF.W=13,1 Hz, 2H); 4,54 (dd, Jj=8,8 Hz, J2=3,7 Hz, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,77 (d, J=8,2 Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,08 (dd, Jj=8,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1H); 7,42-7,44 (m, 3H); 7,50-7,52 (m, 2H).
MS (M+): 423.
Mellomprodukt 11. [4-(Allyloksy)butyl]benzen
Til en løsning av 4-fenylbutan-l-ol (0,60 g, 3,99 mmol) i 1,3-dibrompropan (2,14 ml, 10,60 mmol) ble tilsatt tetrabutylammoniumbromid (20 mg, 0,064mmol) og 50 % natriumhydroksid (1,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Råblandingen ble fortynnet med n-heksan (20 ml) og vasket med vann (2 x 10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,90 g, 92 % renhet) ble oppnådd ved destillasjon av residuet under redusert trykk og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,50-1,80 (m, 4H); 2,50-2,70 (m, 2H); 3,35-3,45 (m,
2H); 3,90-4,00 (m, 2H); 5,10-5,35 (m, 2H); 5,80-6,00 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 12. 3-(4-Fenylbutoksy)propan-l-ol
En løsning av Mellomprodukt 11 (0,40 g, 2,10 mmol) i TH F (5 ml) ble avkjølt til 0°C. En 0,5 M løsning av BBN (5 ml, 2,52 mmol) i TH F ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt 1 time ved 0°C og 2 timer ved romstemperatur. En løsning av 2M NaOH (1 ml) og hydrogenperoksid (1 ml, 35%) ble suksessivt tilsatt, og blandingen ble omrørt 1 time ved romstemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert, og residuet ble oppløst i eter (25 ml), vasket med vann (2 x 15 ml) og saltlake (15 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av residuet ved kolonne-kromatografi på silikagel (heksan/AcOEt, 6:1) gav tittelforbindelsen (0,24 g, 55%) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,50-1,75 (m, 4H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,60 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,70-3,85 (m, 2H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 13. 3-(4-Fenylbutoksy)propionaldehyd
Til en løsning av Mellomprodukt 12 (1,0 g, 4,8 mmol) i CH2CI2(20 ml) ble tilsatt Dess-Martins perjodinan (2,4 g, 5,76 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt 2 timer ved romstemperatur. Løsningen ble deretter fortynnet med CH2CI2(40 ml),
vasket med vann (2 x 20 ml), mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 20 ml) og vann (20 ml) og tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi (metylenklorid/ aceton, 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (580 mg, 58 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,50-1,75 (m, 4H); 2,55-2,75 (m, 4H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,70-3,80 (m, 2H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H); 9,80 (bs, 1H).
Mellomprodukt 14. l-(4-Fenylbutoksy)hept-6-en-3-ol
En løsning av Mellomprodukt 13 (0,55 g, 2,66 mmol) i THF (5 ml) ble avkjølt til
-30°C. Til denne løsning ble en 0,5 M løsning av 3-butenylmagnesiumbromid (5,8 ml, 2,92 mmol) i THF tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt 2 timer ved - 30°C. Reaksjonen fikk anta romstemperatur; eddiksyre (0,lml) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/aceton (20:1) som eluent gav tittelforbindelsen (410 mg, 54%) som
olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,40-1,80 (m, 8H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,15-3,25 (bs, 1H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,90-5,10 (m, 2H); 5,75-2,95 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 15. l-(4-Fenylbutoksy)hept-6-en-3-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 14 (0,41 g, 1,56 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ aceton (20:1) som eluent gav tittelforbindelsen (0,36 g, 88 %) som olje.
Mellomprodukt 16. {4-[(3,3-Difluorhept-6-en-l-yl)oksy]butyl}benzen
Til en avkjølt løsning av Mellomprodukt 15 (0,36 g, 1,36 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble tilsatt DAST (0,8 ml, 6,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Råblandingen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml), vasket med mettet løsning av natriumbikarbonat (2x5 ml) og vann (5 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved å anvende metylen klorid/aceton (20:1) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd (110 mg, 27 %) som brun olje.
Mellomprodukt 17. 4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksanal
Mellomprodukt 16 (110 mg, 0,39 mmol) ble oppløst i en blanding av THF (3 ml) og vann (1 ml). Til denne løsning ble tilsatt natrium-metaperjodat (272 mg, 1,27 mmol) og osmiumtetroksid (4 % vannløsning, 0,15 ml). Suspensjonen ble omrørt 12 timer ved romstemperatur, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved å anvende metylenklorid/aceton (10:1) som eluent, for å oppnå tittelforbindelsen (89 mg, 81 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,50-1,75 (m, 4H); 2,00-2,30 (m, 4H); 2,55-2,70 (m, 4H); 3,40 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,55 (t, J=9,0 Hz, 2H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H); 9,80 (bs, 1H).
Mellomprodukt 18. fR,S;-2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Til en løsning av Mellomprodukt 17 (80 mg, 0,28 mmol) i MeOH (5 ml) ble tilsatt eddiksyre (0,1 ml), molekylsikt (150 mg) og (7?,S>2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (125 mg, 0,56 mmol). Blandingen ble omrørt 12 timer ved romstemperatur, deretter ble natriumcyanoborhydrid (21 mg, 0,33 mmol) tilsatt, og blandingen ble videre omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og vasket med saltlake (3x2 ml), vann (2x2 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet (200 mg) ble anvendt uten videre rensing i det neste trinn.
MS (M+): 491
Eksempel 3. f/^S>4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 18 (0,20 g, 0,4 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid (80:15:1,5) gav (7?,S>4-(2-{[4,4-difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (69 mg, 38%) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6), 1,26-1,31 (m, 4H); l,35-l,41(m, 2H); 1,46-1,55 (m, 2H); 2,12-2,25 (m, 2H); 2,54-2,58 (m, 4H); 2,71-2,75 (m, 2H); 3,47 (d, J=6,4 Hz, 2H); 3,65 (t,-7,^=13,5 Hz, 2H); 4,45-4,50 (m, 4H); 4,91 (bs, 1H); 5,00 (bs, 1H); 6,7 (d, J=8,3 Hz, 1H); 6,97 (dd, Jj=7,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H); 7,19-7,31 (m, 6H); 9,17 (bs, 1H).
MS (M+): 452.
Mellomprodukt 19. Difluor(fenyl)acetaldehyd
Oppnådd fra Mellomprodukt 6 (1,0 g, 6,3 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,88 g, 86 %) som olje.
Mellomprodukt 20. Etyl (2F)-4,4-difluor-4-fenylbut-2-enoat
Mellomprodukt 19 (0,88 g, 5,64 mmol) ble oppløst i THF (12 ml), og (karbetoksy-metylen)trifenylfosforan (1,96 g, 5,64 mmol) ble deretter tilsatt. Løsningen ble om-rørt ved 50°C i 12 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved å anvende n-heksan/AcOEt (5:1) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd (1,10 g, 89 %) som lys gul olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,45 (t, J=7,l Hz, 3H); 4,45 (q, J=7,l Hz, 2H); 6,45 (d, Jf-W = 18 Hz, lH); 7,15-7,30 (m, 1H); 7,60-7,70 (m, 3H); 7,70-7,75 (m, 2H).
Mellomprodukt 21. Etyl 4,4-difluor-4-fenylbutanoat
En løsning av Mellomprodukt 20 (1 g, 4,42 mmol) i metanol (20 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium på trekull (10 mg, 10%) i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert over celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet (0,91 g) ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
Mellomprodukt 22. 4,4-Difluor-4-fenylbutan-l-ol
Oppnådd fra Mellomprodukt 21 (0,9 g, 4,1 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som olje (0,65 g, 85 %).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,50-1,75 (m, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 5H).
Mellomprodukt 23. {4-[(6-Bromheksyl)oksy]-l,l-difluorbutyl}benzen
Oppnådd fra Mellomprodukt 22 (0,6 g, 3,22 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 3. Tittelforbindelsen ble oppnådd (1,98 g, 63 % renhet) som olje.
Mellomprodukt 24. fR,S;-2-{[6-(4,4-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 23 (0,4 g, 0,6 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 4. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,21 g, 70 %) som olje.
MS (M+): 491
Eksempel 4. (/?,S>4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 24 (0,2 g, 0,4 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Tittelforbindelsen ble oppnådd (98 mg, 51%) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6); 1,25-1,31 (m, 4H); 1,34-1,41 (m, 2H); 1,47-1,54 (m, 2H); 2,12-2,25 (m, 2H); 2,54-2,57 (m, 4H); 2,71-2,75 (m, 2H); 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H); 3,66 (t, JF-H =13,3 Hz, 2H); 4,45-4,50 (m, 4H); 4,90-4,92 (m, 1H); 4,99 (bs, 1H); 6,68 (d, J=8,3 Hz, 1H); 6,97 (dd, Jj=8,3 Hz, J2=2,l Hz, 1H); 7,17-7,31 (m, 6H); 9,14 (bs, 1H).
MS (M+): 451
Mellomprodukt 25. fJ?,SJ-8-(Benzyloksy)-5-(l-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}etyl)kinolin-2(l#f)-on
Til en løsning av (7?,S>8-(benzyloksy)-5-(2-brom-l-{[£ert-butyl(dimetyl)silyl]oksy} etyl)kinolin-2(lW)-on (1,58 g, 3,25 mmol) og Mellomprodukt 9 (1,0 g, 3,9 mmol) i dimetylsulfoksid (4,5 ml) ble tilsatt natriumbikarbonat (0,82 g, 9,7 mmol) og natriumjodid (0,73 m, 4,87 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 5 ml) og saltlake (10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (2,14 g, 99 %) som olje.
MS (M+): 664
Mellomprodukt 26. fR,S;-8-(Benzyloksy)-5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyl-etoksy)heksyl]-amino}-l-hydroksyetyl)kinolin-2(l#f)-on
Til en løsning av Mellomprodukt 25 (2,14 g, 3,21 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt tetra-n-butylammoniumfluorid (1,68 g, 6,42 mmol). Blandingen ble om-rørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi ved å anvende metylenklorid/metanol (fra 95:5 til 85:15) som eluent gav (7?,Sj-8-(benzyloksy)-5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]-amino}-l-hydroksyetyl)kinolin-2(lW)-on (1,27 g, 72%) som olje.
MS (M+): 550
Eksempel 5. (/?,S>5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-8-hydroksykinolin-2(l#f)-on
Til en løsning av Mellomprodukt 26 (1,27 g, 2,3 mmol) i metanol (50 ml) ble tilsatt 20 % palladium på trekull (300 mg). Blandingen ble hydrogenert ved 30 psi i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble konsentrert. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (fra 80:8:1 til 40:8:1) for å oppnå (r/?,S>5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-8-hydroksykinolin-2(lW)-on (0,44 g, 41%) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6): 1,14-1,21 (m, 2H); 1,28-1,65 (m, 6H); 2,61-2,72 (m, 2H); 3,14-3,18 (m, 2H); 3,90 (t, J^ H=13, 9 Hz, 2H); 4,96 (dd, Jj=8,2 Hz, J2=4,3 Hz, 1H); 6,55 (d, J=9,8 Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,47-7,54 (m, 5H); 8,16 (d, J=9,8 Hz, 1H).
MS (M+): 496
Mellomprodukt 27. Etyl-(3-metylfenyl)(okso)acetat
En suspensjon av selendioksid (6,82 g, 61,4 mmol) i etanol (60 ml) ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter og deretter ble 2-brom-l-m-tolyletanon (13,1 g, 61,4
mmol) tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med metylenklorid (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (9,6 g, 81 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,46 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,38-7,49 (m, 2H); 7,79-7,81 (d, J=6,6 Hz, 2H).
Mellomprodukt 28. Etyl-difluor(3-metylfenyl)acetat
Oppnådd fra Mellomprodukt 27 (9,6 g, 50 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 1. Etyl-difluor(3-metylfenyl)acetat ble oppnådd (8,55 g, 80 %) som ol-je.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 4,46 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,25-7,61 (m, 4H).
Mellomprodukt 29. 2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 28 (9,5 g, 40 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd (5,55 g, 80 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,43 (s, 3H); 4,00 (t,-7,^=13,5 Hz, 2H); 7,25-7,35 (m, 4H).
Mellomprodukt 30. l-{2-[(6-Bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}-3-metylbenzen
Oppnådd fra Mellomprodukt 29 (5,55 g, 32,2 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 3. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (fra rent n-heksan til 10:1) som eluent gav tittelforbindelsen (10,99 g, 100 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,40-1,60 (m, 2H); 1,81-1,91 (m, 4H); 2,39 (s, 3H); 3,36-3,43 (m, 4H); 3,53 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,82 (t,-7,^=13,2 Hz, 2H); 7,24-7,26 (m, 1H); 7,31-7,32 (m, 3H)
Mellomprodukt 31. 2-{6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}-lH-isoindol-l,3(2#f)-dion
Oppnådd fra Mellomprodukt 30 (8,77 g, 26,2 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 8. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (4,0 g, 40 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,28-1,33 (m, 4H); 1,51-1,56 (m, 2H); 1,62-1,66 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,51 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,63-3,68 (m, 2H); 3,81 (t, JF.W=13,2 Hz, 2H); 7,30-7,31 (m, 4H); 7,70-7,73 (m, 2H); 7,83-7,86 (m, 2H).
Mellomprodukt 32. {6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amin
Oppnådd fra Mellomprodukt 31 (4,0 g, 14,4 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 9. {6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amin ble oppnådd (1,93 g, 50 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,29-1,32 (m, 4H); 1,37-1,44 (m, 2H); 1,52-1,58 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,66 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,53 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,83 (t, JF. „=13,2 Hz, 2H); 7,30-7,32 (m, 4H).
MS (M+): 271
Mellomprodukt 33. f/?,S>l-[4-(Benzyloksy)-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 32 (0,50 g, 1,85 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 10. (7?,Sj-l-[4-(Benzyloksy)-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)etanol ble oppnådd (0,98 g, 100%) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,31-1,33 (m, 4H); 1,43-1,56 (m, 5H); 2,39 (s, 3H); 2,61-2,67 (m, 3H); 2,83-2,88 (m, 1H); 3,53 (t, J=6. 5 Hz, 2H); 3,82 (t, JF.W=13,3 Hz, 2H); 4,62-4,66 (m, 1H); 4,74 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,31-7,43 (m, 11H).
Eksempel 6. fft,S;-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 33 (0,98 g, 1,85 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 2. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (40:8:1) som eluent gav (r/?,S>4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol (0,44 g, 55%) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD), 1,25-1,33 (m, 4H); 1,43-1,56 (m, 4H); 2,39 (s, 3H); 2,58-2,70 (m, 4H); 2,76-2,82 (m, 2H); 2,98 (m, 4H); 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,82
(t, Jf-W=13,5 Hz, 2H); 4,57-4,60 (d, J=8,0 Hz, 1H); 4,77 (s, 2H); 6,81 (d, J=9,lHz, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,12 (d, J=9,l Hz, 1H); 7,26-7,27 (m, 1H); 7,30-7,32 (m, 3H).
MS (M+): 437.
Mellomprodukt 34. (/?)-5-(2,2-Dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Til en løsning av (R)-2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (2,53 g, 11,3 mmol) i kloroform (12 ml) ble tilsatt karbonyldiimidazol (2,75 g, 17 mmol) og trietylamin (2,37 ml, 17 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fortynnet med etylacetat (25 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 10 ml) og saltlake (10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble redusert under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/etylacetat (1:2) som eluent gav tittelforbindelsen (1,63 g, 51%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,55 (s, 6 H); 3,54 (t, J=8,l Hz, 1H); 3,94 (t, J=8,7 Hz, 1H); 4,86 (s, 2H); 5,10 (bs, 1H); 5,56 (t, J=8,l Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,04-7,07 (m, 1H); 7,15-7,18 (m, 1H).
Mellomprodukt 35. fJ?J-3-[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]-5-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Til en avkjølt suspensjon av 60% natriumhydrid (0,37 g, 9,27 mmol) i dimetylformamid (7,5 ml) ble tilsatt en løsning av Mellomprodukt 34 (1,65 g, 6,62 mmol) i dimetylformamid (15 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Deretter ble en løsning av Mellomprodukt 7 (3,19 g, 9,93 mmol) i dimetylformamid (9 ml) tilsatt ved den samme temperatur. Blandingen ble oppvarmet til romstemperatur og omrørt i 2 timer. Råblandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble 2N HCI (1,5 ml) og vann (20 ml) tilsatt. Løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 20 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/ etylacetat (1:1) gav (R)-3-[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]-5-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (1,5 g, 46%) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,26-1,53 (m, 6H); 1,55 (s, 6H); 3,18-3,44 (m, 5H); 3,52 (t, J=6,3 Hz, 1H); 3,79-3,9 (m, 3H); 4,12 (q, J=7,l Hz, 1H); 4,84 (s, 2H);
5,37-5,44 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,41-7,46 (m, 3H); 7,50-7,53 (m, 2H).
Mellomprodukt 36. flfiJ-2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Til en løsning av Mellomprodukt 35 (1,5 g, 3,0 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt kaliumtrimetylsilanolat (1,54 g, 12 mmol). Blandingen ble omrørt ved 70°C under inert atmosfære i 2 timer. Til den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt mettet løsning av ammoniumklorid (60 ml). Suspensjonen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 30 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 25 ml) og saltlake (25 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (100:8:1) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd (900 mg, 65%) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,2-1,32 (m, 6H); 1,53 (s, 6H); 2,58-2,69 (m, 5H); 2,83-2,88 (m, 1H); 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,84 (t, J^ H=13, 2 Hz, 1H); 4,09-4,13 (m, 1H); 4,58-4,61 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,78 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,42-7,44 (m, Jj=4,9 Hz, J2=2,2 Hz, 3H); 7,50-7,51 (m, J=3,3 Hz, 2H)
Eksempel 7. 4-(flfiJ-2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hy d r o ksy ety I) - 2- ( hy d ro ksy m etyl )f e no I
Oppnådd fra Mellomprodukt 35 (0,90 g, 1,94 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/etanol/ ammoniumhydroksid (40:8:1) som eluent gav 4-((rJ/?>2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (0,44 g, 55 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD), 1,27-1,31 (m, 4H); 1,41-1,57 (m, 4H); 2,18 (bs, 2H); 2,55,2,68 (m, 4H); 2,77-2,82 (m, 1H); 3,50 (s, 1H); 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,84 (t, Jf-W=13,3 Hz, 2H); 4,58 (dd, Jj=9,2 Hz, J2=3,4 Hz, 1H); 4,83 (d, 2H); 6,84 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,02 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,16 (dd, Jj=8,4 Hz, J2=2,l Hz, 1H); 7,42-
7,44 (m, 3H); 7,50-7,54 (m, 2H).
MS (M+): 423.
Mellomprodukt 37. 2,2,3,3-Tetrafluor-4-{[(2F)-3-fenylprop-2-en-l-yl]oksy}butan-l-ol
Til en løsning 2,2,3,3-tetrafluor-l,4-butandiol (2,0 g, 12,3 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble tilsatt 60% natriumhydrid (0,140 g, 18,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1,30 timer. Deretter ble en løsning av cinnamylbromid (3,2 g, 12,3 mmol) i dimetylformamid (40 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten og konsentrert. Residuet ble oppløst med etylacetat (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml) og saltlake (25 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (fra rent n-heksan til 5:1) gav tittelforbindelsen (1,8 g, 54 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,78-3,18 (bs, 1H); 3,80-4,05 (m, 4H); 4,28 (d, J=9Hz, 2H); 6,18-6,32 (m, 1H); 6,58-6,62 (m, 1H); 7,20-7,35 (m, 5H).
Mellomprodukt 38. 2,2,3,3-Tetrafluor-4-{[(2F)-3-fenylprop-2-en-l-yl]oksy}butanal
Oppnådd fra Mellomprodukt 37 (1,80 g, 6,47mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. 2,2,3,3-Tetrafluor-4-{[(2E)-3-fenylprop-2-en-l-yl]oksy}butanal ble oppnådd (1,37 g, 77 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,80-4,05 (m, 4H); 4,20-4,40 (m, 2H); 6,18-6,32 (m, 1H); 6,58-6,62 (t, Jf-W=18Hz, lH); 7,20-7,35 (m, 5H); 9,50 (bs, 1H).
Mellomprodukt 39. Etyl-(2£)-4,4,5,5-tetrafluor-6-{[(2£)-3-fenylprop-2-en-l-yl]oksy}-heks-2-enoat
Oppnådd fra Mellomprodukt 38 (1,37 g, 4,96 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 20. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende n-heksan/etylacetat (15:1) som eluent gav tittelforbindelsen (1,2 g, 70 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,20-1,35 (m, 3H); 3,80-4,05 (m, 2H); 4,20-4,40 (m, 4H); 5,90-6,10 (q, JF.w=13,5Hz, 1H); 6,20-6,38 (m, 2H); 6,60-6,70 (m, 1H); 7,21-7,31 (m, 5H).
Mellomprodukt 40. Etyl 4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksanoat
Oppnådd fra Mellomprodukt 39 (1,2 g, 3,46 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 21. Etyl 4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksanoat ble oppnådd (1,0 g, 82%) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22 (t, J=9Hz, 3H); 1,83-1,95 (m, 2H); 2,30-2,55 (m, 2H); 2,70-2,63 (m, 2H); 2,65-2,80 (m, 2H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,80-3,95 (q, JF. „=18,0 Hz, 2H); 4,10-4,20 (m, 2H);7,15-7,25 (m, 3H); 7,25-7,41 (m, 2H).
Mellomprodukt 41. 4,4,5,5-Tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksan-l-ol
Oppnådd fra Mellomprodukt 40 (1,0 g, 2,85 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (fra 10:1 til 5:1) som eluent gav tittelforbindelsen (0,68 g, 82 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,70-2,01 (m, 4H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,62-3,75 (m, 2H); 3,78-3,95 (t, JF.W=18,0 Hz, 2H); 7,05-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H).
Mellomprodukt 42. 4,4,5,5-Tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksanal
Oppnådd fra Mellomprodukt 41 (0,68 g, 2,20 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. 4,4,5,5-Tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksanal ble oppnådd (0,32 g, 47 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,25-2,55 (m, 2H); 2,65-2,85 (m, 4H); 3,50-3,65 (m, 2H); 3,75-3,95 (t,-7,^=18,0 Hz, 2H); 7,05-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H); 9,80 (bs, 1H).
Mellomprodukt 43. (7?,S>l-(2,2-Dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-2-{[4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksyl]amino}etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 42 (0,32 g, 1,05 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 18. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ trietylamin (100:1) som eluent gav tittelforbindelsen (0,17 g, 32%) som olje.
MS (M+): 513
Eksempel 8. (/?,S)-2-(Hydroksymetyl)-4-(l-hydroksy-2-{ [4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksyl]amino}etyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 43 (0,17 g, 0,33 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ metanol/ammoniumhydroksid (40:4:0,2) som eluent gav (R,S)-2-(hydroksymetyl)-4-(l-hydroksy-2-{[4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)heksyl]amino} etyl)fenol (0,15 g, 96 %) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6): 1,57-1,64 (m, 2H); 1,78-1,86 (m, 2H); 2,05-2,17 (m, 2H); 2,56-2,63 (m, 4H); 3,54 (d, J=6,4 Hz, 2H); 3,91 (d, JF. H=14, 9 Hz, 3H); 4,45-4,51 (m, 3H); 4,91 (t, J=5,6 Hz, 1H); 5,01 (d, J=3,7 Hz, 1H); 6,68 (d, J=7,9 Hz, 1H); 6,97 (dd, Jj=8,3 Hz, J2=2,l Hz, 1H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,25-7,30 (m, 3H); 9,15 (bs, 1H).
MS (M+): 473
Mellomprodukt 44. W-Benzyl-6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksan-l-amin
En løsning av Mellomprodukt 7 (5,0 g, 15,6 mmol) og benzylamin (3,4 ml, 31,1 mmol) ble oppvarmet ved 120 °C i two timer. Råblandingen ble behandlet med etyleter, og det resulterende faste stoff ble filtrert. Løsningsmiddelet ble konsentrert og den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/metanol (fra 99:1 til 95:5) som eluent, for å oppnå /v-benzyl-6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksan-l-amin(3,2 g, 59 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,24-1,32 (m, 2H); 1,46-1,63 (m, 4H); 2,58-2,64 (m, 4H); 3,49-3,53 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,79-3,88 (m, 4H); 7,30-7,33 (m, 5H); 7,42-7,44 (m, 3H); 7,50-7,54 (m, 2H).
Mellomprodukt 45. (R,S)-2-{Benzyl[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-[4-(benzyloksy)-3-nitrofenyl]etanol
En løsning av Mellomprodukt 44 (3,2 g, 9,22 mmol) og 2-(3-nitro-4-fenoksyfenyl)-oksiran (2,27 g, 8,38 mmol) ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. En HPLC-MS-analyse av råblandingen viste at det vat to hovedprodukter: (R,S)-2-{benzyl[6-
(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-[4-(benzyloksy)-3-nitrofenyl]etanol og den tilsvarende isomer (R,S)-l-{benzyl[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-[4-(benzyloksy)-3-nitrofenyl]etanol (60:40). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og den resulterende olje (5,18 g) ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
Mellomprodukt 46. (/?,S)-l-[3-Amino-4-(benzyloksy)fenyl]-2-{benzyl[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}etanol
Til en løsning av Mellomprodukt 45 (5,18 g, 8,38 mmol) i etanol (110 ml) ble tilsatt tinndiklorid (6,34 g, 33,5 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje (3,92 g) ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 9. (/^S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-hydroksyfenyl]formamid
En blanding av maursyre (0,62 ml, 13,32 mmol) og eddiksyre-anhydrid (0,78 g, 7,65 mmol) ble oppvarmet ved 50 °C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til 10 °C, og en løsning av Mellomprodukt 46 (3,2 g) i tetrahydrofuran (18 ml) og toluen (18 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/metanol (fra 98:2 til 95:5) som eluent for å oppnå ubehandlet dibenzylert (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]-amino}-l-hydroksy-etyl)-2-hydroksyfenyl]formamid (2,44 g) som olje. En løsning av denne olje i etanol (150 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium på trekull (0,3 g) i 4 timer. Blandingen ble deretter filtrert over celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (80:8:1) som eluent for å oppnå (/?,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-hydroksyfenyl]-formamid (464 mg, 14% tre-trinns totalt utbytte) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoksid-D6): 1,17-1,18 (m, 4H); 1,26-1,33 (m, 2H); 1,36-1,44 (m, 2H); 2,44-2,47 (m, 2H); 2,50-2,57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6,5 Hz, 2H); 3,90 (d, J=13,7 Hz, 2H); 4,42-4,48 (m, 1H); 6,77 (d, J=8,2 Hz, 1H); 6,85 (dd, Ji=8,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1H); 7,45-7,53 (m, 5H); 7,99 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,51 (bs, 1H).
MS (M+): 436
Mellomprodukt 47. Etyl-(3-bromfenyl)(okso)acetat
Oppnådd fra 2-brom-l-m-bromfenyletanon (27,7 g, 0,10 mol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 27. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (20,7 g, 81 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,40 (t, J=7,l Hz, 3H); 4,45 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,40 (t, J=9,0 Hz, 1H); 7,80 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,98 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,20 (s, 1H).
Mellomprodukt 48. Etyl-(3-bromfenyl)difluoracetat
Oppnådd fra Mellomprodukt 47 (28,80 g, 0,112 mol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og n-heksan/ etylacetat (4:1) som eluent gav tittelforbindelsen (26,3 g, 84 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H); 4,30 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,30 (t, J=9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H).
Mellomprodukt 49. 2-(3-Bromfenyl)-2,2-difluoretanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 48 (21,1 g, 75,6 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd (17,2 g, 96 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,95 (t, Jf-W=13,5 Hz,2 H); 7,30 (t, J=9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,70 (s, 1H).
Mellomprodukt 50. l-Brom-3-{2-[(6-bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}benzen
Oppnådd fra Mellomprodukt 49 (17,6 g, 74 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 3. Råoljen ble renset ved destillasjon for å oppnå tittelforbindelsen som olje med 60 % renhet (9,5 g). Destillasjonsresten ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid som eluent for å oppnå en andre sats av l-brom-3-{2-[(6-bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}benzen med 65 % renhet
(15,2 g) (totalt utbytte: 53 %).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,25-1,55 (m, 8H); 1,81-1,88 (m, 1H); 3,37-3,41 (m, 1H); 3,46-3,53 (m, 2H); 3,78-3,86 (m, 2H); 7,30-7,34 (m, 1H); 7,44-7,46 (m, 1H); 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H).
Mellomprodukt 51. (/?,S)-5-(2,2-Dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Til en løsning av (R,S)-2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (5,0 g, 22,3 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt ditertbutyl-dikarbonat (5,35 g, 24,5 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 10 ml) og saltlake (10 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet redusert under redusert trykk. Triturering med etyleter gav det beskyttede utgangsamin (6,8 g, 94 %) som et hvitaktig fast stoff. En løsning av dette faste stoff i dimetylformamid (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt suspensjon av natriumhydrid (1,07 g, 27 mmol) i dimetylformamid (30 ml). Blandingen fikk anta romstemperatur og ble deretter om-rørt ved 40 °C over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med etylacetat (60 ml), og det organiske lag ble surgjort med 2N HCI, vasket med vann (2 x 30 ml), saltlake (2 x 30 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet redusert under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (4,4 g, 85 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,52-1,61 (m, 6H); 3,55 (t, J=8,2 Hz, 1H); 3,94 (t, J=8,7 Hz, 1H); 4,86 (s, 2H); 5,42 (bs, 1H); 5,55 (t, J=8,l Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,04 (d, J=l,6 Hz, 1H); 7,17 (dd, Jj=8,4 Hz, J2=2,3 Hz, 1H)
Mellomprodukt 52. (J?,S)-3-{6-[2-(3-Bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}-5-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 50 (4,6 g med 50 % renhet, 5,7 mmol) og Mellomprodukt 51 (1,14 g, 4,56 mmol) ved hjelp av prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 35. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/metanol (fra rent metylenklorid til 98:2) som eluent gav tittelforbindelsen (2,06 g, 80 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,30-1,32 (m, 4H); 1,52-1,58 (m, 3H); 1,54 (s, 6H); 3,18-3,43 (m, 4H); 3,48-3,54 (m, 2H); 3,77-3,88 (m, 3H); 4,84 (s, 2H); 5,40 (t, J=8,0 Hz, 1H); 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,00 (d, .7=1,6 Hz, 1H); 7,12 (dd, Jj=8,4
Hz, J2=2,3 Hz, 1H); 7,31-7,34 (m, 1H); 7,44-7,46 (m, 1H); 7,56-7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H).
Mellomprodukt 53. (R,S)-2-({6-[2-(3-bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}amino)-l-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 52 (1,24 g, 2,18 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 36. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ metanol/ammoniumhydroksid (100:8:1) som eluent gav tittelforbindelsen (0,9 g, 76 %) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,23-1,32 (m, 6H); 1,54 (s, 6H); 2,58-2,70 (m, 3H);
2,84-2,89 (m, 1H); 3,49-3,53 (m, 2H); 3,69-3,86 (m, 4H); 4,59-4,64 (dd, Jj=9,2Hz, J2=3,4 Hz, 1H); 4,85 (s, 2H); 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,11-7,14 (m, 1H); 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,44-7,47 (m, 1H); 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H).
Eksempel 10. (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 53 (0,90 g, 1,66 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel, ved å anvende metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (40:8:1) som eluent gav (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol (0,36 g, 55%) som et hvitaktig fast stoff.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,27-1,30 (m, 4H); 1,41-1,56 (m, 4H); 2,51-2,77 (m, 4H); 3,51 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,53 (bs, 4H); 3,82 (t,-7,^=12,8 Hz, 2H); 4,53-4,57 (m, 1H); 4,76 (s, 2H); 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H); 6,96 (d, J=l,9 Hz, 1H); 7,11 (dd, Ji=8,0, J2=l,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,44-7,47 (m, 1H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,67 (s, 1H).
MS (M+): 502.
Mellomprodukt 54. (R,S)-3-{6-[2-(3-Aminofenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}-5-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Til en løsning av Mellomprodukt 52 (4,65 g, 8,18 mmol) i toluen (20 ml) ble tilsatt bis(dibenzylidenaceton)palladium (230 mg, 0,4 mmol), tri-tert-butylfosfin (83 O, 0,4 mmol) og litium bis(trimetylsilyl)amid, IM løsning i heksan (9 ml, 9 mmol) under inert atmosfære. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyleter (20 ml), og 2N HCI ble tilsatt (0,25 ml). Det organiske lag ble vasket med 2N natriumhydroksid (2 x 20 ml), vann (20 ml) og saltlake (20 ml) og tørket (Na2S04); og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/metanol (fra rent metylenklorid til 98:2) som eluent gav tittelforbindelsen (2,71 g, 66 %) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,3 0-1,38 (m, 4H); 1,48-1,58 (m, 3H); 1,55 (s, 6H); 3,23-3,43 (m, 3H); 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,76-3,89 (m, 4H); 4,85 (s, 2 H); 5,40 (t, J=8,0 Hz, 1H); 6,72-6,76 (m, 1H); 6,82-6,89 (m, 3H); 7,01 (d, .7=1,1 Hz, 1H); 7,11-7,22 (m, 2H).
Mellomprodukt 55. (R,S)-/V-{3-[2-({6-[5-(2,2-Dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]heksyl}oksy)-l,l-dif I uoretyl ]f enyl }urea
Til en løsning av Mellomprodukt 54 (2,71 g, 5,4 mmol) i eddiksyre (20 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt en løsning av kaliumcyanid (0,87 g, 10,7 mmol) i vann (20 ml). Blandingen ble omrørt over natten under inert atmosfære. Råblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 15 ml) og saltlake (20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og etylacetat som eluent gav tittelforbindelsen (2,2 g, 73 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,30-1,38 (m, 4H); 1,47-1,58 (m, 3H); 1,55 (s, 6H); 3,25-3,41 (m, 3H); 3,45-3,51 (m, 2H); 3,79-3,93 (m, 4H); 4,85 (s, 2H); 5,15 (bs, 2H); 5,46 (t, J=8,2 Hz, 1H); 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,00 (d, .7=1,9 Hz, 1H); 7,12-7,16 (m, 2H); 7,30-7,38 (m, 2H); 7,88-7,90 (m, 1H); 8,00 (bs, 1H).
Mellomprodukt 56. (R,S)-/V-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-Dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino}heksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}fenyl)urea
Oppnådd fra Mellomprodukt 55 (2,2 g, 4 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 36. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ etanol/ammoniumhydroksid (100:8:1) som eluent gav tittelforbindelsen (1,12 g, 54 %) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22-1,28 (m, 4H); 1,39-1,49 (m, 4H); 1,53 (s, 6H); 2,56-2,87 (m, 3H); 3,48 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,69-3,86 (m, 4H); 4,68 (dd, Jj=9,2 Hz,J2=3,7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,95 (bs, 2H); 6,79 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J=l,6 Hz, 1H); 7,11-7,20 (m, 2H); 7,33-7,39 (m, 2H); 7,58-7,61 (m, 1H).
Eksempel 11. (R,S)-/V-[3-(l,l-Difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]urea
Oppnådd fra Mellomprodukt 56 (1,12 g, 2,15 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (40:8:1) som eluent gav (R,S)-/V-[3-(l,l-dfluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]-urea (0,49 g, 46%) som et hvitaktig fast stoff.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1,20-1,26 (m, 4H); 1,32-1,47 (m, 4H); 2,54-2,57 (m, 4H); 3,45 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,86 (t, JF.W=13,9 Hz, 2H); 4,46-4,51 (m, 3H); 4,94 (bs, 1H); 5,04 (bs, 1H); 5,92 (s, 2H); 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1H); 6,98 (dd, Jj=8,0, J2=l,9 Hz, 1H); 7,03 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, .7=1,9 Hz, 1H); 7,32 (t, J=7,8 Hz, 1H); 7,44-7,47 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,74 (s, 1H).
MS (M+): 481.
Mellomprodukt 57. l-brom-3-{2-[(6-bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}benzen
En løsning av benzylalkohol (3,2 ml, 30,9 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble avkjølt til 0°C, og 60% natriumhydrid (1,23 g, 30,9 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 0,5 timer, deretter avkjølt til 0°C igjen, og en løsning av Mellomprodukt 50 (12,72 g, 20,6 mmol) i dimetylformamid (65 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt 4 timer ved romstemperatur. Råblandingen ble avkjølt til 0°C, og vann (3 ml) ble tilsatt og deretter ble blandingen konsentrert. Residuet ble oppløst med metylenklorid (150 ml), vasket med vann (2 x 75 ml) og saltlake (1 x 50 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmid-delet ble fjernet under redusert trykk. Rensing by kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (5,lg, 57 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,25-1,36 (m, 4 H); 1,50-1,62 (m, 4 H); 3,43-3,52 (m, 4 H); 3,81 (t, J=12,8 Hz, 2 H); 4,50 (s, 2 H); 7,26-7,35 (m, 6 H); 7,43-7,46 (m, 1 H); 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=l,6 Hz, 1 H).
Mellomprodukt 58. [3-(2-{[6-(benzyloksy)heksyl]oksy}-l,l-difluoretyl)fenyl]amin
Oppnådd fra Mellomprodukt 57 (5,04g, 11,88 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 54. Rensing by kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ metanol (fra rent metylenklorid til 99:1) som eluent gav tittelforbindelsen (3,9 g, 90 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,28-1,38 (m, 4 H); 1,52-1,66 (m, 4 H); 3,43-3,54 (m, 4 H); 3,80 (t, J=13,5 Hz, 2 H); 4,50 (s, 2 H); 6,73 (dd, Jj=8,0 Hz, J2=l,6 Hz, 1 H); 6,81-6,82 (m, 1 H); 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,27-7,31 (m, 1 H); 7,32-7,38 (m, 4H).
Mellomprodukt 59. Etyl /v-({ [3-(2-{[6-(benzyloksy)heksyl]oksy}-l,l-difluoretyl)fenyl]-amino}karbonyl)glysinat
Til en løsning av Mellomprodukt 58 (3,9 g, 10,7 mmol) i metylenklorid (35 ml) ble tilsatt etyl-isocyanatoacetat (1,38 ml, 12,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 5 timer. Råblandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble metanol (2,3 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 0,5 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi ved å anvende metylenklorid/metanol (fra rent metylenklorid til 98:2)
som eluent gav tittelforbindelsen (5,1 g, 95 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,27-1,36 (m, 7H); 1,49-1,65 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 3,80 (t, Jf-W=12,9 Hz, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H); 4,53 (s, 2H); 7,13-7,18 (m, 2H); 7,30-7,36 (m, 6H); 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Mellomprodukt 60. /v-({[3-(2-{[6-(benzyloksy)heksyl]oksy}-l,l-difluoretyl)fenyl]amino} karbonyl)glysin
Til en løsning av Mellomprodukt 59 (5,09 g, 10 mmol) i etanol (30 ml) ble tilsatt 2N NaOH (18 ml, 35 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. Råblandingen ble konsentrert, og residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med vann (2 x 25ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 2 med HCI og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (4,23 g, 88%).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,25-1,34 (m, 4H); 1,49-1,58 (m, 4H); 3,49 (t, J=6,6 Hz, 4H); 3,80 (t, JF.W=12,9 Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 5,81 (bs, 1H); 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H); 7,29-7,34 (m, 6H); 7,40 (d, J=l,9 Hz, 2H); 7,66 (bs, 1H).
Mellomprodukt 61. 3-[3-(2-{[6-(benzyloksy)heksyl]oksy}-l,l-difluoretyl)fenyl] imidazolidin-2,4-dion
En løsning av Mellomprodukt 60 (3,42 g, 7,4 mmol), vann (20 ml) og konsentrert HCI (5,5 ml) ble oppvarmet ved 140 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og vasket med mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 20 ml), vann (2 x 20 ml) og saltlake (1 x 20ml) og tørket (Na2S04) og konsentrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd (2,52 g, 76 %) som olje. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,33 (bs, 4H); 1,58 (bs, 4H); 3,43-3,54 (m, 4H); 3,84 (t,-7,^=13,0 Hz, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,49 (s, 2H); 5,56 (bs, 1H); 7,34 (bs, 6H); 7,53 (bs, 3H); 7,61 (s, 1H).
Mellomprodukt 62. 3-(3-{l,l-difluor-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]etyl}fenyl)-imidazolidin-2,4-dion
Til en løsning av Mellomprodukt 61 (2,52 g, 5,65 mmol) i etanol (120 ml) ble tilsatt palladium på trekull (300 mg). Blandingen ble hydrogenert ved 40 psi i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet undertrykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,94 g, 96%) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,23-1,32 (m, 4H); 1,50-1,59 (m, 3H); 3,50-3,62 (m, 4H); 3,73 (q, J=7,l Hz, 1H); 3,86 (t, JF.W=12,8 Hz, 2H); 4,17 (s, 2H); 5,99 (bs, 1H); 7,52-7,56 (m, 4H); 7,61 (bs, 1H).
Mellomprodukt 63. 6-{2-[3-(2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)fenyl]-2,2-difluoretoksy}heksyl-metansulfonat
Mellomprodukt 62 (1,94 g, 5,45 mmol) ble oppløst i metylenklorid (15 ml), og trietylamin (1,21 ml, 8,72 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og en løsning av metansulfonylklorid (0,680 ml, 8,72 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble langsomt tilsatt ved den samme temperatur. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Råblandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble 50% løsning vann/ammoniumhydroksid (40 ml) tilsatt. Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 40 ml) og saltlake (1 x 40 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd (2,4 g, 100%) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,34-1,43 (m, 4H); 1,54-1,72 (m, 6H); 3,0 (s, 3H); 3.53 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,86 (t, JF. H=12, 8 Hz, 2H); 4,17 (s, 2H); 5,88 (bs, 1H); 7.54 (bs, 4H); 7,62 (bs, 1H).
Mellomprodukt 64. 3-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino}heksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}fenyl)imidazolidin-2,4-dion
Til en løsning av Mellomprodukt 63 (2,4 g, 5,4 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble tilsatt (7?,S>2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (1,64 g, 7,33 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (1,74 g, 5,4 mmol). Blandingen ble om-rørt ved romstemperatur i 98 timer. Råblandingen ble konsentrert, og residuet ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann (2 x 25ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi ved å anvende metylenklorid/etanol/ ammoniumhydroksid (100:8:1) som eluent gav tittelforbindelsen (0,67 g, 22 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22-1,33 (m, 3H); 1,54 (s, 6H); 2,57-2,67 (m, 3H); 2,82-2,87 (m, 1H); 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,69-3,76 (m, 2H); 3,81-3,90 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,64 (dd, Jj=9,2 Hz, J2=3,4 Hz, 1H); 4,85 (s, 2H); 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,13 (dd, Jj=8,4 Hz, J2=2,l Hz, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,51-7,56 (m, 2H); 7,62 (bs, 1H).
Eksempel 12. (R,S-)3-[3-(l,l-difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]imidazolidin-2,4-dion
Oppnådd fra Mellomprodukt 64 (0,67 g, 1,20 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/etanol/ ammoniumhydroksid (40:8:1) som eluent gav 3-[3-(l,l-difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl] imidazolidin-2,4-dion (0,04 g, 10 %) som olje.
HH NMR (300 MHz, dimetylsulfoksid-D6): 1,15-1,30 (m, 4H); 1,35-1,45 (m, 4H); 2,60-2,80 (m, 4H); 3,46-3,50 (m, 2H); 3,95 (t, J=13,9 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,60-4,70 (m, 1H); 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1H); 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,51-7,61 (m, 4H); 8,34 (bs, 1H).
Mellomprodukt 65. 2-brom-l-(3-metoksyfenyl)etanon
Til en løsning av l-(3-metoksyfenyl)etanon (5,5 ml, 40 mmol) i kloroform (100 ml) ble tilsatt dråpevis en løsning av brom (2,05 ml, 40 mmol) i kloroform (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet i metylenklorid (50 ml) og vasket med vann (2 x 25ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi ved å anvende metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (8,44 g, 84%) som olje. M-l NMR (300 MHz, CDCI3): 3,9 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 7,14-7,18 (dd, J=7,8, 3,2 Hz, 1H); 7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,51-7,58 (m, 2H).
Mellomprodukt 66. Etyl-(3-metoksyfenyl)(okso)acetat
En suspensjon av selendioksid (4,08 g, 37 mmol) i etanol (35 ml) ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, og deretter ble Mellomprodukt 65 (8,44 g, 37 mmol) tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Den avkjølte reaksjonsblan ding ble filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med metylenklorid (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid som eluent gav tittelforbindelsen (4,12 g, 53 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,46 (q, J=7,3 Hz, 2H); 7,21 (dd, J=8,2, 2,7 Hz, 1H); 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H).
Mellomprodukt 67. Etyl-difluor(3-metoksyfenyl)acetat
Oppnådd fra Mellomprodukt 66 (4,12 g, 20 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 1. Etyl-difluor(3-metoksyfenyl)acetat ble oppnådd (4,35 g, 94 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,31 (t, J=7,l Hz, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,29 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,02 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H).
Mellomprodukt 68. 2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 67 (4,35 g, 19 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd (3,19 g, 90 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,84 (s, 3H); 3,97 (t, J=13,5 Hz, 2H); 6,99-7,11 (m, 3H); 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H).
Mellomprodukt 69. l-{2-[(6-bromheksyl)oksy]-l,l-difluoretyl}-3-metoksy benzen
Til en avkjølt løsning av Mellomprodukt 68 (3,19 g, 16,95 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt 60 % natriumhydrid (1,36 g, 33,9 mmol) og 1,6-dibromheksan (5,2 ml, 33,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Råproduktet ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med vann (3 x 50 ml) og tørket (MgS04) og konsentrert. Overskuddet av 1,6-dibromheksan ble eliminert ved destillasjon ved redusert trykk (P = 0,15-0,18 mmHg, T = 60-65 °C), og råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel ved å anvende metylenklorid som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd (3,41 g, 57 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22-1,48 (m, 4H); 1,50-1,64 (m, 2H); 1,76-1,90 (m, 2H); 3,38 (t, J=6,87 Hz, 2H); 3,52 (t, J=6,457 Hz, 2H); 3,78-3,87 (m, 5H); 6,98 (dd, J=8,24 Hz, J=l,92 Hz, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,34 (t, J=7,97 Hz, 1H).
Mellomprodukt 70. 3-{6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]heksyl}-5-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 69 (3,41g, 9,7 mmol) og Mellomprodukt 51 (1,37 g, 5,49 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 35. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og heksan/etylacetat (1:2) som eluent gav tittelforbindelsen (1,96 g, 69 %) som olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22-1,41 (m, 4H); 1,49-1,63 (m, 4H); 1,54 (s, 6H); 3,16-3,45 (m, 4H); 3,50-3,54 (m, 2H); 3,81-3,84 (m, 5H); 4,84 (s, 2H); 5,40 (t, J=8,0 Hz, 1H); 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,96-7,14 (m, 5H); 7,34 (t, J=7,9 Hz,lH).
Mellomprodukt 71. ( R, S)- 2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]heksyl} amino)-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 70 (1,96 g, 3,77 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 36. Tittelforbindelsen ble oppnådd (1,78 g, 96 %) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,22-1,38 (m, 4H); 1,49-1,63 (m, 4H); 1,53 (s, 6H); 2,53-2,74 (m, 4H); 2,81-2,90 (m, 1H); 3,46-3,57 (m, 2H); 3,81-3,84 (m, 5H); 4,60-4,70 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,96-7,14 (m, 5H); 7,34 (t, J=7,9 Hz,lH).
Eksempel 13. { R, S )-4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]-heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 71 (1,78 g, 3,61 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel og metylenklorid/ metanol/trietylamin (91:8:1) som eluent gav ( R, S )-4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol (l,52g, 93%) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,18-1,34 (m, 4H); 1,43-1,50 (m, 2H); 1,56-1,69 (m, 2H); 2,85 (d, J=20,l Hz, 4H); 3,48 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,72-3,87 (m, 5H); 4,49 (s,
2H); 4,80 (bs, 1H); 6,70 (d, J=8,2 Hz, 1H); 6,87-7,32 (m, 5H); 7,34 (t, J=7,8 Hz, 1H); 8,04 (bs, 1H).
Mellomprodukt 72. 8-(benzyloksy)-5-((lJ?)-l-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}etyl)kinolin-2(l#f)-on
Til en løsning av (r8-(benzyloksy)-5-((l/?)-2-brom-l-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy} etyl)kinolin-2(lW)-on (4,80 g, 9,83 mmol) og Mellomprodukt 9 (3,04 g, 11,8 mmol) i dimetylsulfoksid (13,5 ml) ble tilsatt natriumbikarbonat (2,49g, 29,4 mmol) og natriumjodid (2,22 g, 14,8 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 10 ml) og saltlake (20 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (6,40 g, 98 %) som olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 0,20-0,31 (m, 5H); 1,03-1,11 (m, 10 H); 1,38-1,49 (m, 5H); 1,63-1,80 (m, 5H); 2,75-2,95 (m, 2H); 3,08-3,15 (m, H); 3,66-3,73 (m, 2H); 3,98-4,07 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,85 (d, J =9,9Hz, 1H); 7,19 (d, J =8,5Hz, 1H); 7,31-7,34 (m, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,58-7,65 (m, 6H); 7,69-7,71 (m, 2H); 8,50 (d, J =9,9Hz, 1H).
Mellomprodukt 73. 8-(benzyloksy)-5-((lR)-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl] amino}-l-hydroksyetyl)kinolin-2(lW)-on
Til en løsning av Mellomprodukt 72 (6,4 g, 9,63 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt tetra-n-butylammoniumfluorid (5,02 g, 19,26 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi ved å anvende metylenklorid/metanol (fra 95:5 til 85:15) som eluent gav 8-(benzyloksy)-5-((l/?)-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy ethy)kinolin-2(lW)-on (1,1 g, 20%) som olje.
MS (M+): 550
Eksempel 14. 5-((l/?)-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-8-hydroksykinolin-2(l#f)-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 73 (1,10 g, 2,0 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 5. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (95:5) for å oppnå tittelforbindelsen (0,50 g, 54 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoksid-D6): 1,15-1,35 (m, 5H); 1,40-1,50 (m, 3H); 1,55-1,65 (m, 2H); 2,80-3,02 (m, 6H); 3,88-3,98 (m, 2H); 5,35-5,45 (m, 1H); 6,55 (d, J=9,4 Hz, 1H); 7,00 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H); 7,45-7,62 (m, 5H); 8,26 (d, J=9,6Hz, 1H).
Mellomprodukt 74. (lR)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4#f-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 17 (0,39 g, 1,38 mmol) og (7?>2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (0,62 g, 2,77 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 18. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,42 g, 60%) som olje og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 15. 4-((l/?)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 74 (0,41 g, 0,83 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Den resulterende olje ble renset ved semi-preparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelsen (0,12 g, 31 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,54-1,63 (m, 4H); 1,82-1,90 (m, 4H); 2,01-2,12 (m, 4H); 2,55-2,61 (m, 4H); 3,37 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,50 (t, J=6,0 Hz, 2H); 4,38 (bs, 2H); 4,78 (bs, 1H); 6,64 (bs, 1H); 6,83 (bs, 1H); 6,95 (bs, 1H); 7,12-7-26 (m, 5H); 8,34 (bs, 1H).
MS (M+): 451.
Mellomprodukt 75. 3-Okso-3-fenylpropylacetat
Til en løsning av 3-klor-l-fenylpropan-l-on (1,0 g, 5,93 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble tilsatt natriumacetat (2,43 g, 29,7 mmol) og kaliumjodid (100 mg). Blandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 130 °C over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 50 ml) og saltlake (20 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (1,0 g, 88 %) som et oransje fast stoff.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 2,03 (s, 3H); 3,32 (t, J=6,0 Hz, 2H); 4,52 (t, J=6,0 Hz, 2H); 7,40-7,63 (m, 3H); 7,89-8,02 (m, 2H).
MS (M+): 192.
Mellomprodukt 76. 3,3-Difluor-3-fenylpropylacetat
Til en suspensjon av Mellomprodukt 75 (1,0 g, 5,20 mmol) i bis(2-metoksyetyl)aminosvoveltrifluorid (Deoksofluor<®>) (1,7 ml, 7,80 mmol) ble tilsatt bortrifluoriddimetyleter-kompleks (99 DL, 0,78 mmol). Blandingen ble oppvarmet over natten ved 85 °C og under argon. Etter avkjøling til 0 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (10 ml) og deretter ble mettet løsning av natriumbikarbonat (20 ml) tilsatt meget langsomt. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). Den kombinerte organiske fase ble vasket med vann (2 x 20 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/etylacetat (fra rent n-heksan til 6:4) gav tittelforbindelsen (0,30 g, 30 %) som oransje olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,94 (s, 3H); 2,47-2,57 (m, 2H); 4,22 (t, J=6,0 Hz, 2H); 7,42-7,48 ( m, 5H).
Mellomprodukt 77. 3,3-Difluor-3-fenylpropan-l-ol
Til en suspensjon av Mellomprodukt 76 (0,30 g, 1,40 mol) i etanol (4 ml) ble tilsatt en løsning av 35 % natriumhydroksid (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Råblandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml), vasket med vann (1 x 30 ML) og IN saltsyre (2 x 30 ml) og tørket (Na2S04), og løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,22 g, 89 %) som oransje olje, og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 2,36-2,52 (m, 2H); 3,85 (t, J=6,0 Hz, 2H); 7,44-7,51 (m, 5H).
Mellomprodukt 78. 6-Bromheksyl 3,3-difluor-3-fenylpropyleter
Oppnådd fra Mellomprodukt 77 (0,41 g, 0,83 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 69. Den resulterende olje ble renset ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/etylacetat (fra rent n-heksan til 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,85 g med 66 % renhet, 64 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,42-1,47 (m, 4H); 1,81-1,89 (m, 4H); 2,46-2,51 (m, 2H); 3,32-3,43 (m, 4H); 3,54 (t, J=6,0 Hz, 2H); 7,42-7,47 (m, 5H).
Mellomprodukt 79. (/?,S)-3-[6-(3,3-Difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]-5-(2,2-dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 78 (0,85 g, med 66 % renhet, 1,86 mmol) og Mellomprodukt 51 (0,93 g, 3,72 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 35. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/etylacetat (fra rent n-heksan til 1:1) gav tittelforbindelsen (0,44 g, 47 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,32-1,61 (m, 8H); 1,54 (s, 6H); 2,46 (h, J=9,0 Hz, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H); 3,54 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,73 (q, J=6,0 Hz, 2H); 4,84 (s, 2H); 5,37-5,43 (m, 1H); 6,83 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,41-7,47 (m, 5H).
MS (M+): 503.
Eksempel 16. (/?,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]amino}-1-hydroksy etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 79 (0,44 g, 1,0 mmol) ved hjelp av prosedyrene beskrevet i Mellomprodukt 36 og Eksempel 1. Den resulterende olje ble renset ved semipreparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelsen (44 mg, 10 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,22-1,66 (m, 8H); 1,87-2,03 (m, 4H); 2,40-2,54 (m, 4H); 3,29-3,38 (m, 2H); 3,50-3,56 (m, 2H); 4,49 (bs, 2H); 4,83 (bs, 1H); 6,68-6,89 (m, 1H); 6,91-6,93 (m, 1H); 7,01 (bs, 1H); 7,38-7,49 (m, 5H).
MS (M+): 437.
Mellomprodukt 80. Allyl-2,2-difluor-2-fenyletyleter
Oppnådd fra Mellomprodukt 6 (10,0 g, 63 mmol) og allylbromid (6,5 ml, 76 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 11. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid gav tittelforbindelsen (11,2 g,
89 %) som olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CI3CD): 3,76-3,90 (m, 2H); 3,98-4,12 (m, 2H); 5,14-5,32 (m, 2H); 5,70-5,90 (m, 1H); 7,35-7,59 (m, 5H).
Mellomprodukt 81. 3-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)propan-l-ol
Oppnådd fra Mellomprodukt 80 (10,6 g, 53 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 12. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (fra 1:4 til ren etylacetat) gav tittelforbindelsen (10,7 g, 96 %) som olje.
<1>H-NMR (200 MHz, CI3CD): 1,80 (qt, J=5,8 Hz, 2H), 3,66-3,73 (m, 4H); 3,86 (t, JF. „=12,9 Hz, 2H), 7,43-7,54 (m, 5H).
Mellomprodukt 82. 3-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)propanal
Oppnådd fra Mellomprodukt 81 (3,0 g, 14,4 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering
med metylenklorid gav tittelforbindelsen (1,86 g, 60 %) som olje.
<1>H-NMR (200 MHz, CI3CD): 2,67 (td, JJ=6,0 Hz, J2 = l,8 Hz, 2H); 3,89 (t, JF.W=13,3 Hz, 2H); 3,89 (t, J=6,0 Hz, 2H); 7,40-7,53 (m, 5H); 9,72 (t, J=l,8 Hz, 1H).
Mellomprodukt 83. l-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)hept-6-en-3-ol
Oppnådd fra Mellomprodukt 82 (1,86 g, 8,7 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 14. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (1:6) gav tittelforbindelsen (1,24 g, 53 %) som olje.<1>H-NMR (200 MHz, CI3CD): 1,46-1,88 (m, 4H); 2,06-2,20 (m, 2H); 3,63-3,83 (m, 3H); 3,86 (t,-7,^=12,9 Hz, 2H); 4,92-5,07 (m, 2H); 5,75-5,92 (m, 1H); 7,43-7,55 (m, 5H).
Mellomprodukt 84. l-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)hept-6-en-3-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 83 (4,3 g, 15,8 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 13. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (1:5) gav tittelforbindelsen (1,82 g, 43 %) som olje. 1H-NMR (200 MHz, CI3CD): 2,25-2,34 (m, 2H); 2,48 (dt, JJ=6,6 Hz, J2 = l,6 Hz, 2H); 2,64 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,81 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,87 (t,-7,^=13,3 Hz, 2H); 4,94-5,06 (m, 2H); 5,67-5,87 (m, 1H); 7,41-7,52 (m, 5H).
Mellomprodukt 85. 3,3-Difluorhept-6-en-l-yl-2,2-difluor-2-fenyletyleter
Til en avkjølt løsning av Mellomprodukt 84 (1,6 g, 10 mmol) i metylenklorid (8 ml) ble tilsatt DAST (4,70 ml, 40 mmol). Blandingen ble omrørt over natten ved 40 °C og under argon. Råblandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml), vasket med avkjølt vann (25 ml) og mettet løsning av natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved å anvende etylacetat/n-heksan (fra 1:8 til 1:6) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd (600 mg, 21 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,80-1,94 (m, 2H); 2,08-2,24 (m, 4H); 3,71 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,85 (t, JF.W=13,0 Hz, 2H); 4,97-5,06 (m, 2H); 5,70-5,81 (m, 1H) 7,44-7,50 (m, 5H).
Mellomprodukt 86. 6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksanal
Oppnådd fra Mellomprodukt 85 (0,80 g, 2,7 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 17. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (1:5) gav tittelforbindelsen (0,48 g, 60 %) som olje.<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 2,05-2,19 (m, 4H); 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,71 (t, J=6,2 Hz, 2H); 3,86 (t, JF.W=13,0 Hz, 2H); 7,44-7,52 (m, 5H); 9,72 (s, 1H).
Mellomprodukt 87. (R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksyl]amino}-l-(2,2-dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol
Oppnådd fra Mellomprodukt 86 (0,49 g, 1,66 mmol) og (7?>2-amino-l-(2,2-dimetyl-4W-l,3-benzodioksin-6-yl)etanol (0,74 g, 3,31 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 18. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,50 g, 83 %) som olje og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 17. (R)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
Oppnådd fra Mellomprodukt 87 (0,50 g, 1,0 mmol) ved prosedyren beskrevet i Eksempel 1. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel, under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid (fra 200:20:1 til 150:20:1) gav (/?)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl) fenol (0,12 g, 26 % totalt utbytte) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,59-1,90 (m, 4H); 2,03-2,18 (m, 2H); 2,58-2,79 (m, 4H); 3,70 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,84 (t, JF.W=13,3 Hz, 2H); 4,28 (bs, 4H); 4,55-4,59 (m, 1H); 4,69 (s, 2H); 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,32-7,50 (m, 5H).
MS (M+): 459.
Mellomprodukt 88. Etyl-2,2-difluor-3-hydroksy-3-fenylpropanoat
Til en løsning av benzaldehyd (3,0 g, 28 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt sink (2,4 g, 36 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 75 °C under inert atmosfære, og etyl-2-brom-2,2-difluoracetat (4,4 ml, 34 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under de samme betingelser i 2 timer. Etter avkjø-ling ble 2N saltsyre (25 ml) tilsatt inntil fullstendig forbruk av uomsatt sink. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Råblandingen ble oppløst i etyleter (150 ml) og vasket med saltlake (2 x 100 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmidd-elet ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd (6,4 g, 99 %) som gul olje og ble anvendt i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H); 3,22 (bs, 1H); 4,29 (q, J=7,l Hz, 2H); 5,15 (dd, J1( F. H) = 15, 7 Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,37-7,44 (m, 5H).
Mellomprodukt 89. Etyl-2,2-difluor-3-{[(metyltio)karbonotioyl]oksy}-3-fenyl-propanoat
Til en løsning av Mellomprodukt 88 (6,4 g, 28 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt l,5-diazabicyklo(5,4,0)undek-5-en (DBU) (17,0 ml, 0,11 mol), og karbon-disulfid (16,9 ml, 0,28 mol). Blandingen ble omrørt under inert atmosfære og ved romstemperatur i 1 time og 30 minutter. Deretter ble metyljodid tilsatt (17,5 ml, 280 mmol), og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 1 time og 30 minutter. Løsningsmiddelet ble eliminert under redusert trykk. Råproduktet ble behandlet med vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den kombinerte organiske fase ble vasket med saltlake (2 x 100 ml) og tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (fra rent n-heksan til 1:9) gav tittelforbindelsen (6,8 g, 76 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H); 2,57 (s, 3H); 4,33 (q, J=7,l Hz, 2H); 6,97 (dd, J1( F. H) = 16, 5 Hz, J2=8,0 Hz, 1H); 7,38-7,44 (m, 5H).
Mellomprodukt 90. Etyl-2,2-difluor-3-fenylpropanoat
Til en løsning av Mellomprodukt 89 (8,0 g, 25 mmol) i dioksan (100 ml) ble tilsatt difenylfosfinoksid (5,0 g, 25 mmol) og tert-butylperoksid (2,0 ml, 11 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 110 °C under inert atmosfære i 48 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan (1:8) gav tittelforbindelsen (2,2 g, 42 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,26 (t, J=7,l Hz, 3H); 3,38 (t, JF.W=16,3 Hz, 2H); 4,24 (q, J=7,l Hz, 2H); 7,24-7,33 (m, 5H).
Mellomprodukt 91. 2,2-Difluor-3-fenylpropan-l-ol
Til en avkjølt løsning av Mellomprodukt 90 (2,2 g, 10,3 mmol) i metanol (30 ml) ble tilsatt natriumborhydrid (1,94 g, 51 mmol). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 20 minutter og ved romstemperatur i 2 timer. Til råblandingen ble tilsatt vann (1 ml), og løsningsmidlene ble redusert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med saltlake (2 x 25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med etylacetat/n-heksan 1:5 gav tittelforbindelsen (0,75 g, 42 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,87 (bs, 1H); 3,25 (t, JF.W=16,5 Hz, 2H); 3,67 (t, JF. „=12,5 Hz, 2H); 7,27-7,36 (m, 5H).
Mellomprodukt 92. 6-Bromheksyl-2,2-difluor-3-fenylpropyleter
Oppnådd fra Mellomprodukt 91 (0,75 g, 4,36 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 69. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/etylacetat (fra rent n-heksan til 40:1) gav tittelforbindelsen (0,53 g, 36 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,40-1,52 (m, 4H); 1,57-1,68 (m, 2H); 1,83-1,94 (m, 2H); 3,23 (t,-7,^=16,5 Hz, 2H); 3,39-3,53 (m, 6H); 7,28-7,40 (m, 5H).
Mellomprodukt 93. (/?,S)-3-[6-(2,2-Difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]-5-(2,2-dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-yl)-l,3-oksazolidin-2-on
Oppnådd fra Mellomprodukt 92 (0,53 g, 1,58 mmol) og Mellomprodukt 51 (0,38 g, 1,52 mmol) ved prosedyren beskrevet i Mellomprodukt 35. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med n-heksan/etylacetat (fra 5:1 til 1:1) gav tittelforbindelsen (0,30 g, 39 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,33-1,44 (m, 4H); 1,52-1,67 (m, 4H); 1,54 (s, 6H); 3,23 (t, J=16,8 Hz, 2H); 3,31-3,52 (m, 7H); 3,87 (t, J=8,0 Hz, 1H); 4,84 (s, 2H); 5,40 (t, J=8,0 Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (dd, JJ=8,5 Hz, J2=l,9 Hz, 1H); 7,27-7,33 (m, 5H).
MS (M+): 503.
Eksempel 18. (/^S)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]amino}-1-hydroksy etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol, hydroklorid
En løsning av Mellomprodukt 93 (30 mg, 0,06 mmol) i dioksan (1 ml) og konsentrert saltsyre (0,1 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved kolonne-kromatografi med silikagel under eluering med metylenklorid/metanol (fra 15:1 til 10:1) gav tittelforbindelsen (5 mg, 19 %) som olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CI3CD): 1,21-1,44 (m, 4H); 1,48-1,68 (m, 4H); 2,66-2,76 (m, 4H); 3,21 (t, Jf-W=16,5 Hz, 2H); 3,41-3,50 (m, 4H); 4,58 (bs, 8H); 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H); 6,93-6,98 (m, 2H); 7,23-7,36 (m, 5H).
MS (M+): 437
Farmasøytiske sammensetninger
De farmasøytiske sammensetninger kan med fordel presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved bruk av en hvilken som helst metode som er velkjent innen farmasifaget. Alle metodene omfatter trinnet å bringe den eller de aktive ingredienser i kontakt med bæreren. Generelt fremstilles formuleringene ved å bringe den aktive ingrediens i enhetlig og intim kontakt med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter om nødvendig å forme produktet til den ønskede formulering.
Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrasjon, kan presenteres som atskilte enheter så som kapsler, pulverposer eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive ingrediens kan også presenteres som en boluspille, avføringsmiddel eller pasta.
En sirupformulering vil generelt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller saltet i en flytende bærer, for eksempel etanol, naturlige, syntetiske eller halvsyntetiske oljer så som jordnøttolje og olivenolje, glyserin eller vann, med smakstoffer, søtstoffer og/eller fargestoffer.
Når sammensetningen har form av en tablett, kan en hvilken som helst farmasøy-tisk bærer som rutinemessig brukes til å fremstille faste formuleringer, brukes. Eksempler på slike bærere omfatter cellulose, stearater så som magnesiumstearat eller stearinsyre, talkum, gelatin, akasie, stivelse, melkesukker og sakkarose. En tablett kan fremstilles ved komprimering eller støping, valgfritt med én eller flere hjelpeingredienser. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved å komprimere, i en egnet maskin, den aktive ingrediens i frittflytende form så som et pulver eller gran-uler, valgfritt blandet med bindemidler, smøremidler, inerte fortynningsstoffer, smørende, overflateaktive eller dispergerende midler.
Støpte tabletter kan fremstilles ved støpning i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tablet-tene kan valgfritt være belagt eller forsynt med hakk og kan være formulert slik at de gir langsom eller regulert frigivelse av den aktive ingrediens deri.
Når sammensetningen har form av en kapsel, er en hvilken som helst rutinemessig innkapsling egnet, for eksempel ved å anvende de ovennevnte bærere i en hårdge-latinkapsel. Når sammensetningen har form av en bløtgelatinkapsel, kan en hvilken som helst farmasøytisk bærer som rutinemessig brukes for fremstilling av dispers-joner eller suspensjoner, tas i betrakning, for eksempel vandige gummier, cellulose, silikater eller oljer, og innlemmes i en bløtgelatinkapsel. Tørrpulversammenset-ninger for topisk levering til lungene ved inhalasjon kan for eksempel presenteres i kapsler og patroner av for eksempel gelatin, eller kuler (blistere) av for eksempel laminert aluminiumfolie, for bruk i en inhalator eller insufflator. Formuleringene inneholder generelt en pulverblanding for inhalering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbasis (bærersubstans) så som laktose eller stivelse. Anvendelse av laktose er foretrukket.
Hver kapsel eller patron kan generelt inneholde mellom 2Dg og 150 Dg av hver terapeutisk aktive ingrediens. Alternativt kan den(de) aktive ingrediens (er) presenteres uten eksipiens.
Forpakningen av formuleringen kan være egnet for enhetsdose- eller flerdoselevering. Vedrørende flerdoselevering, kan formuleringen være målt opp på forhånd el ler måles opp ved bruk. Tørrpulverinhalatorer klassifiseres dermed i tre grupper:
(a) enkeltdose-, (b) flerenhetsdose- og (c) flerdoseanordninger.
For halatorer av den første type, har produsenten veid opp enkeltdoser i små be-holdere, som for det meste er hårdgelatinkapsler. En kapsel må tas ut fra en atskilt boks eller beholder og innføres i et mottaksparti av inhalatoren. Dernest må kapselen åpnes eller perforeres med nål eller skjæreblad for å gjøre det mulig for en del av den innsugde luftstrøm å passere gjennom kapselen for å fange opp pulver eller å frigi pulver fra kapselen gjennom disse perforasjoner ved hjelp av sentrifugalkref-ter under inhalasjonen. Etter inhalasjonen, må den tømte kapsel igjen fjernes fra inhalatoren. For det meste er det nødvendig å ta fra hverandre inhalatoren for å innføre og fjerne kapselen, hvilket er en prosess som kan være vanskelig og an-strengende for enkelte pasienter.
Andre ulemper forbundet med bruken av hårdgelatinkapsler for inhalasjonspulvere er (a) dårlig beskyttelse mot opptak av fuktighet fra omgivelsesluften, (b) proble-mer med å åpne eller perforere etter at kapslene tidligere er blitt utsatt for ekstrem relativ fuktighet, hvilket forårsaker fragmentering eller bulking, og (c) mulig inhalasjon av kapselfragmenter. For et antall kapselinhalatorer er det dessuten blitt rap-portert en ufullstendig utstøtning (f.eks. Nielsen et al, 1997).
Enkelte kapselinhalatorer har et magasin fra hvilket kapsler kan overføres enkeltvis til et mottakskammer, hvor perforasjon og tømming finner sted, slik som det beskrives i WO 92/03175. Andre kapselinhalatorer har roterende magasiner med kap-selkammere som kan bringes i linje med luftkanalen for doseutstøtning (f.eks. WO91/02558 og GB 2242134). Sammen med blisterinhalatorer utgjør de den type flerenhetsdoseinhalatorer som har et begrenset antall enhetsdoser på lager på en plate eller en strimmel.
Blisterinhalatorer gir en bedre beskyttelse av legemidlet mot fuktighet enn kapselinhalatorer. Tilgang til pulveret oppnås ved å perforere både skallet og blisterfolien, eller ved å skrelle av dekkfolien. Når det brukes en blisterstrimmel istedenfor en plate, kan antallet doser heves, men det er ubekvemt for pasienten å erstatte en tom strimmel. Derfor skal slike anordninger ofte kastes sammen med det innlem-mede dosesystem, medregnet teknikken som brukes til å transportere strimmelen og åpne blisterlommene.
Flerdoseinhalatorer inneholder ikke forhåndsoppmålte mengder pulverformulering. De består av en relativt stor beholder og en doseoppmålingsenhet som må betjenes av pasienten. Beholderen bærer flere doser som isoleres enkeltvis fra pulverbulken ved volumetrisk forskyvning. Det finnes forskjellige doseoppmålingsenheter, omfattende roterbare membraner (f.eks. EP0069715) eller plater (f.eks. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 og EP 0674533), roterbare sylindere (f.eks. EP 0166294; GB 2165159 og WO 92/09322) og roterbare kjeglestumper (f.eks. WO 92/00771), som alle har hulrom som må fylles med pulver fra beholderen. Andre flerdoseanordninger har oppmålingsskiver (f.eks. US 5201308 og WO 97/00703) eller oppmålings-stempler med en lokal eller kringgående utsparing for å forskyve et visst pulvervo-lum fra beholderen til et leveringskammer eller en luftkanal, f.eks. EP 0505321, WO 92/04068 og WO 92/04928.
Reproduserbar doseoppmåling er en av hovedbekymringene for flerdosers inha-latoranordninger. Pulverformuleringen må oppvise gode og stabile flytegenskaper, ettersom oppfyllingen av dosemålekoppene eller -hulrommene hovedsakelig skjer under innvirkningen av tyngdekraften. For gjenoppfylte enkeltdose- og flerenhetsdoseinhalatorer, kan produsenten garantere for nøyaktigheten og reproduser-barheten av doseoppmålingen. Flerdoseinhalatorer kan, på den annen side, inneholde et meget større antall doser, mens antallet håndgrep for å fylle en dose generelt er mindre.
Ettersom inhalasjonsluftstrømmen i flerdoseanordningen ofte forløper rett over do-seoppmålingshulrommet, og ettersom de massive og stive doseoppmålingssyste-mer i flerdoseinhalatorer ikke kan forflyttes av denne innsugde luftstrøm, fanges pulvermassen helt enkelt opp fra hulrommet, og det finner sted lite deagglomera-sjon under utstøtningen.
Dermed er det nødvendig med en atskilt desintegrasjonsanordning. I praksis er denne imidlertid ikke alltid en del av inhalatorutformingen. På grunn av det høye antall doser i flerdosers anordninger, må pulveradhesjonen på de indre vegger av luftkanalene og deagglomerasjonsanordningen minimeres, og/eller det må være mulig å rengjøre disse delene regelmessig, uten å påvirke restdosene i anordning-en. Enkelte flerdosers inhalatorer har éngangs legemiddelbeholdere som kan erstat-tes etter at det forutbestemte antall doser er blitt inntatt (f.eks. WO 97/000703). For slike halvpermanente flerdosers inhalatorer med énveis legemiddelbeholdere er kravene til å forhindre legemiddeloppsamling enda strengere.
Foruten anvendelser ved bruk av tørrpulverinhalatorer kan sammensetningene iføl-
ge oppfinnelsen administreres i aerosoler som fungerer ved hjelp av drivgasser eller ved hjelp av såkalte forstøvere, ved hvis hjelp oppløsninger av farmakologisk aktive substanser kan sprøytes under høyt trykk slik at det dannes en støvsky av inhaler-
bare partikler. Fordelen med disse forstøvere er at man kan klare seg helt uten drivgasser. Slike forstøvere beskrives for eksempel i PCT-patentsøknad nr. WO
91/14468 og den internasjonale patentsøknad nr. WO 97/12687, hvor det her hen-
vises til innholdet derav.
Spraysammensetninger for topisk levering til lungene ved inhalasjon kan for ek-
sempel formuleres som vandige oppløsninger eller suspensjoner eller som aerosoler som leveres fra trykksatte pakker, så som en inhalator med oppmålte doser, ved bruk av et egnet drivstoff som er gjort flytende. Aerosolformuleringer som er egnet for inhalasjon, kan være enten en suspensjon eller en oppløsning og inneholder ge-
nerelt den eller de aktive ingredienser og et egnet drivstoff så som et fluorkarbon eller hydrogenholdig klorfluorkarbon eller blandinger derav, spesielt hydro-
fluoralkaner, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, spe-
sielt 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller en blanding derav. Kulldioksid eller en annen egnet gass kan også brukes som drivstoff. Aero-solsammensetningen kan være fri for andre eksipienser enn drivstoffet, eller kan valgfritt inneholde ytterligere formuleringseksipienser som er velkjent innen faget,
så som overflateaktive midler, f.eks. oleinsyre, eller lecitin og koløsningsmidler,
f.eks. etanol. Trykksatte formuleringer blir generelt holdt i en kanister (f.eks. en aluminiumkanister) som er lukket med en ventil (f.eks. en oppmålingsventil) og plassert i en aktuator utstyrt med et munnstykke.
Det er ønskelig at legemidler for administrasjon har en regulert partikkelstørrelse.
Den optimale partikkelstørrelse for inhalasjon inn i bronkialsystemet er vanligvis 1-
10 On, fortrinnsvis 2-5 EDm. Partikler mec haleres, generelt for store til å nå frem til de små luftveier. For å oppnå disse par-tikkelstørrelser, kan størrelsen på partiklene av den aktive ingrediens som produse-
res, reduseres på konvensjonell måte, f.eks. ved mikronisering eller superkritiske fluidumteknikker. Den ønskede fraksjon kan atskilles ved luft klassifikasjon eller sik-
ting. Fortrinnsvis er partiklene krystallinske.
Det å oppnå en høy dosereproduserbarhet med mikroniserte pulvere, er vanskelig
på grunn av deres dårlige flytegenskaper og ekstreme agglomerasjonstendens. For å forbedre virkningen av tørrpulversammensetninger, bør partiklene være store
mens de befinner seg i inhalatoren, men små når de slippes inn i luftveiene. Derfor bruker man generelt en eksipiens så som melkesukker, mannitol eller glukose. Par-tikkelstørrelsen av eksipiensen vil vanligvis være mye større enn det inhalerte le-gemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse. Når eksipiensen er melkesukker, vil den vanligvis foreligge som kvernet melkesukker, fortrinnsvis krystallinsk alfa-laktosemonohydrat. Trykksatte aerosolsammensetninger vil generelt fylles på ka-nistere utstyrt med en ventil, spesielt en oppmålingsventil. Kanisterne kan valgfritt belegges med et plastmateriale, f.eks. en fluorkarbonpolymer slik som det beskrives i WO96/32150. Kanisterne vil plasseres i en aktuator tilpasset for bukkal levering.
Typiske sammensetninger for nasal levering omfatter dem som ble nevnt ovenfor for inhalasjon, og omfatter videre ikke-trykksatte sammensetninger i form av en oppløsning eller suspensjon i et inert vehikkel så som vann, valgfritt i kombinasjon med konvensjonelle eksipienser så som buffere, antimikrobielle midler, tonisitets-modifiserende midler og viskositetsmodifiserende midler som kan administreres med en nasalpumpe.
Typiske dermale og transdermale formuleringer omfatter et konvensjonelt vandig eller ikke-vandig vehikkel, for eksempel en krem, salve, losjon eller pasta, eller fo-religger i form av medisinimpregnert plastere, lapper eller membraner.
Fortrinnsvis er sammensetningen i enhetsdoseform, for eksempel en tablett, kapsel eller oppmålt aerosoldose, slik at pasienten kan administrere en enkeltdose.
Hver doseenhet inneholder på passende måte fra 1 Dg til 100 Dg, og fortrinnsvis fra 5 Dg til 50 Dg av en p2-agonist ifølge oppfinnelsen.
Mengden av hvert aktive stoff som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning, vil så klart variere avhengig av det bestemte aktive stoff, administrasjonsru-ten, individet som skal behandles, og den bestemte forstyrrelse eller sykdom som skal behandles.
De aktive ingredienser kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig, tilstrekkelig til å oppvise den ønskede aktivitet. Fortrinnsvis administreres de aktive ingredienser én eller to ganger daglig.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan valgfritt omfatte en eller flere ytterligere aktive substanser som er kjent for å være nyttige i behandlingen av respiratoriske forstyrrelser, så som PDE4-inhibitorer, kortikosteroider eller glukokortikoider og/eller anticholinerge midler.
Eksempler på egnede PDE4-inhibitorer som kan kombineres med |32-agonister, er denbufylline, rolipram, cipamfylline, arofylline, filaminast, piclamilast, mesopram, drotaverine-hydroklorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksyfenyl)-tiazol-4-yl]pyridin-2-karboksylsyre, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-fenyletyl]pyridin, N-(3,5-diklor-4-pyridinyl)-2-[l-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-lH-indol-3-yl]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorbenzyl)-N6-metyl-2-(trifluor-metyl)adenin, N-(3,5-diklor-4-pyridinyl)-8-metoksykinolin-5-karboksamid, N-[9-metyl-4-okso-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-4-karboksamid, 3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksybenzyl]-6-(etylamino)-8-isopropyl-3H-purin-hydroklorid, 4-[6,7-dietoksy-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen-l-yl]-l-(2-metoksyetyl)pyridin-2(lH)-on, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-l-on, c/s [4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-l-ol, ONO-6126 (Eur Re-spir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) og forbindelsene krevet i PCT-patentsøknadene nr. WO03/097613 og PCT/EP03/14722 og i den spanske patent-søknad nr. P200302613.
Eksempler på egnede kortikosteroider og glukokortikoider som kan kombineres med |32-agonister, er prednisolone, metylprednisolone, dexamethasone, naflocort, deflazacort, halopredone-acetat, budesonide, beclomethasone dipropionat, hydrokortison, triamcinolone-acetonid, fluocinolone-acetonid, fluocinonide, clocortolone-pivalat, metylprednisolone-aceponat, dexamethasone-palmitoat, tipredane, hydrokortison- aceponat, prednicarbate, alclometasone-dipropionat, halometasone, me-tylprednisolon-suleptanat, mometasone-furoat, rimexolone, prednisolon-farnesylat, ciclesonide, deprodone-propionat, fluticasone-propionat, halobetasol-propionat, lo-te pred noi eta bo nat, betametason-butyratpropionat, flunisolide, prednison, deksa-metason-natriumfosfat, triamcinolone, betametason 17-valerat, betametason, betametason-dipropionat, hydrokortison-acetat, hydrokortison-natriumsuksinat, prednisolon-natriumfosfat og hydrokortison-probutat.
Eksempler på passende M3-antagonister (anticholinerge midler) som kan kombineres med |32-agonister, er tiotropiumsalter, oksitropiumsalter, flutropiumsalter, ipra-tropiumsalter, glykopyrroniumsalter, trospiumsalter, revatropate, espatropate, 3-
[2-hydroksy-2,2-bis(2-tienyl)acetoksy]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-salter, l-(2-fenyletyl)-3-(9H-xanten-9-ylkarbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-salter, 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin-3-karboksylsyre-endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-ylester-salter (DAU-5884), 3- (4-benzylpiperazin-l-yl)-l-cyklobutyl-l-hydroksy-l-fenylpropan-2-on (NPC-14695), N-[l-(6-aminopyridin-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-2(R)-[3,3-difluor-l(R)-cyklopentyl]-2-hydroksy-2-fenylacetamid (J-104135), 2(R)-cyklopentyl-2-hydroksy-N-[l-[4(S)-metylheksyl]piperidin-4-yl]-2-fenylacetamid (J-106366), 2(R)-cyklopentyl-2-hydroksy-N-[l-(4-metyl-3-pentenyl)-4-piperidinyl]-2-fenylacet-amid (J-104129), l-[4-(2-aminoetyl)piperidin-l-yl]-2(R)-[3,3-difluorcyklopent-l(R)-yl]-2-hydroksy-2-fenyletan-l-on (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[l-(cykloheksylmetyl)piperidin-3(R)-ylmetyl]karbamoyl]etyl]karbamoylmetyl]-3,3,3-trifenylpropionamid (Banyu CPTP), 2(R)-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre-4- (3-azabicyklo[3,l,0]heks-3-yl)-2-butynylester (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's OrM3, 7-endo-(2-hydroksy-2,2-difenylacetoksy)-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0(2,4)]nonan-salter, 7-(2,2-difenylpropionyloksy)-7,9,9-trimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0<*>2,4<*>]nonan-salter, 7-hydroksy-7,9,9-trimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0*2,4*] nonan-9-metyl-9H-fluoren-9-karboksylsyre-estersalter, og alle er valgfritt i form av sine racemater, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, og valgfritt i form av sine farmakologisk kompatible syreaddisjonssalter. Blant saltene er kloridene, bromidene, jodide-ne og metansulfonatene foretrukket.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av respiratoriske sykdommer, hvori anvendelse av bronkodilaterende midler er forventet å ha en vel-gjørende virkning, i eksempel astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem eller kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD).
De aktive forbindelser i kombinasjonen, dvs. |32-agonisten ifølge oppfinnelsen og PDE4-inhibitorene, kortikosteroidene eller glukokortikoidene og/eller de anticholinerge midler, kan administreres sammen i den samme farmasøytiske sammensetning eller i forskjellige sammensetninger planlagt i separat simultan, medfølgende eller sekvensiell administrasjon ved den samme eller en forskjellig rute.
Det er forventet at alle aktive midler vil kunne administreres samtidig eller meget nært hverandre tidsmessig. Alternativt vil et eller to aktive midler kunne tas om morgenen og det(de) andre senere på dagen. Eller i et annet scenario vil et eller to to aktive midler kunne tas to ganger daglig og det(de) andre én gang daglig, enten ved det samme tidspunkt som én av den to ganger daglige dose eller separat. Fortrinnsvis minst to, og mer foretrukket alle, aktive stoffer vil kunne tas sammen ved det samme tidspunkt. Fortrinnsvis vil minst to, og mer foretrukket alle, aktive stoffer kunne administreres som en blanding.
De aktive substanssammensetninger ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis i form av sammensetninger for inhalering levert med help av inhalatorer, spesielt tørrpulverinhalatorer; imidlertid er enhver annen form eller parenteral eller oral anvendelse mulig. Her utgjør anvendelsen av inhalerte sammensetninger den foretrukne bruksform, spesielt i terapien av obstruktive lungesykdommer eller i behandlingen av astma.
Ytterligere egnede bærere i formuleringer med de aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er å finne i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams &. Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer representative farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 1 (Oral suspensjon)
Formuleringseksempel 2 (Hardgelatinkapsel for oral administrasjon) Formuleringseksempel 3 (Gelatinpatron for inhalering) Formuleringseksempel 4 (Formulering for inhalering med en DPI) Formulering Eksempel 5 (Formulering i a MDI)
Biologiske analyser
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, og deres farmasøytisk akseptable salter, utøver biologisk aktivitet og er nyttige i medisinsk behandling. En forbindelses evne til å bindes til de p-adrenerge reseptorer, samt dens selektivitet, agonistpotensial og iboende aktivitet kan vises ved å anvende Testene A til E nedenfor eller kan vises ved å anvende andre tester som er kjent i faget.
TESTA
Analyser vedrørende human adrenerg Bl-og B-reseptorbinding
Studien av binding til humane adrenerge pi- og p2-reseptorer ble utført ved å anvende kommersielle membraner fremstilt fra Sf9-celler hvor de er overuttrykt (Per-kin Eimer).
Membransuspensjonene (16 ug/brønn for pi og 5ug/brønn for p2) i analysebuffer, 75mM Tris/HCI med 12,5mM MgCI2og 2mM EDTA pH=7,4, ble inkubert med
0,14nM<3>H-CGP12177 (Amersham) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene, i et sluttvolum på 250 ul, i GFC Multiscreen 96 brønners plater (Millipore) for-håndsbehandlet med + 0,3 % PEL Ikke-spesifikk binding ble målt i nærvær av luM propanolol. Inkubasjonen var 60 minutter ved romstemperatur og med forsiktig vibrering. Bindingsreaksjonene ble avsluttet ved filtrering og vasking med 2,5 volum-deler Tris/HCI 50mM pH=7,4. Affiniteten hos hver testforbindelse til reseptoren ble bestemt ved å anvende minst seks forskjellige konsentrasjoner kjørt i duplikat. IC50-verdiene ble oppnådd ved ikke-linear regresjon ved å anvende SAS.
Exemplifiserte forbindelser ifølge denne oppfinnelse ble funnet å ha IC50-verdier på mindre enn 25 nM i p2-reseptor og mer enn 140 nM i pi-reseptor.
TEST B
Analyse vedrørende human adrenerg B3-reseptorbinding
Membraner fremstilt fra Human SK-N-MC-nevrotumor-celler fra the American Type Culture Collection ble anvendt som kilde for 133-reseptor. Cellene ble dyrket, og membranene ble fremstilt ved å følge metodene beskrevet i P.K. Curran og P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364.
Analyseprosedyren som beskrevet detaljert i den nevnte publikasjon kan oppsum-meres som følger: SK-N-MC-cellelinjen uttrykker både Bl- og 133-reseptor og av denne grunn, for selektiv binding til 133, ble membraner inkubert med lnM<125>I-CYP((-)-3-[12<5>I]jodcyanopindolol (Amersham)) og 0,3uM CGP20712A (en 131-antagonist) i 50mM HEPES, 4mM MgCI2og 0,4 % bovint serumalbumin, pH=7,5 (analysebuffer) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Sluttvolumet i analysen var 250ul. Ikke-spesifikk binding ble definert ved lOOuM alprenolol. Prø-vene ble inkubert 90 minutter ved 30 °C med vibrering.
Bindingsreaksjonene ble avsluttet ved filtrering gjennom Whatman GF/C-membraner, forhåndsfuktet i analysebuffer ved 4 °C, ved å anvende en BRANDEL M-24-harvester. Filtrene ble vasket tre ganger med 4 ml av hver av 50 mM Tris/HCI og 4mM MgCI2pH 7,4, og radioaktiviteten som var igjen i filtrene, ble målt.
Affiniteten av hver testforbindelse til reseptoren ble bestemt ved å anvende minst åtte forskjellige konsentrasjoner kjørt i duplikat. IC50-verdier ble oppnådd ved ikke-lineær regresjon ved å anvende SAS. Eksemplifiserte forbindelser ifølge denne oppfinnelse ble funnet å ha IC50-verdier på mer enn 1200 nM for |33-reseptoren.
TEST C
Bestemmelse av agonistaktivitet, inntreden og opphør på elektrisk stimulert marsvin-trakea
Preparering av isolert trakea- strimmel
Voksne marsvin av hannkjønn (400-500g) ble avlivet med et slag mot hodet og deretter exsanguinatio, og trakea ble skåret bort og anbragt i Krebs løsning i en petriskål. Det sammenhengende bindevev ble dissekert vekk, og hulrommet ble forsiktig skylt med Krebs løsning. Hver trakea ble dissekert i ringer inneholdende 3-4 bruskbånd, og ringene ble åpnet for å danne strimler ved å skjære gjennom brusken siden som var motsatt i forhold til glattmuskelbåndet. En lang bomullstrå ble festet til brusken ved én ende av strimmelen for tilknytning til strekkmålein-strumentet, og en bomullsløkke til den andre ende for forankring av vevet i super-fusjonkammeret inneholdende 2,8uM indometacin. Bipolare platinaelektroder ble plassert parallelt med og i tett nærhet til det superfuserte vev. Vevene fikk deretter stå i en time for å stabiliseres.
Elektrisk stimulerin<g>
Elektrisk stimulering (Coleman &. Nials, 1989) ble levert som firkantspulser på 10 sekunders serier hvert annet minutt ved en frekvens på 5Hz og en varighet på 0,lms. I hvert eksperiment ble spenningen valgt ved å følge utførelsen av en spen-ningsavhengig reaksjonskurve fra 8-16 V og velge en supramaksimal dose innenfor 10-15% av maksimumsresponsen. For å opprette en grunnlinje ble trakeastrimler stimulert minst 20 minutter (10 topper) ved denne supramaksimale spenning.
Vev- superfusion
Superfusjonsapparatet som ble benyttet i disse eksperimenter, er blitt beskrevet tidligere (Coleman &. Nials, 1989). Preparatene ble montert underet hvilestrekk på lg. For eksperimentets hele varighet ble trakeastrimler superfusert ved en hastighet på 2ml min<1>med oksygenert (5 % C02i 02) Krebs Henseleits løsning ved 37
Preparering av medikamentet
Stammedisinløsninger ble fremstilt ved å oppløse forbindelsene i vann. Stamløs-ninger ble deretter fortynnet i Krebs Henseleits løsning for å fremstille forskjellige konsentrasjonsområder for hver forbindelse.
Bestemmelse av aoonistaktivitet
Agonistaktiviteten ble bestemt ved sekvensielt å infusere økende konsentrasjoner av medisin fremstilt i Krebs-løsningen i løpet av 30 minutter. Størrelsen på hver respons ble målt og uttrykt som prosentandel inhibisjon i forhold til den elektrisk induserte kontraktile respons. Potensialverdiene for p-adrenoceptoragonistene ble uttrykt i absolutte verdier (konsentrasjon som var nødvendig for å fremkalle en 50% inhibition, EC50).
Bestemmelse av inntredenen av virkningen
Tiden for å oppnå en 50 % inntreden av virkningen (T50-inntreden) er definert som tiden som forløper fra administrasjonen av en medikamentagonist til 50 % oppnåelse av den maksimale respons ved en EC50-medikamentkonsentrasjon.
Tiden for å oppnå maksimal inntreden av virkningen (Tmax) er definert som tiden som forløper fra administrasjonen av en medikamentagonist til oppnåelse av 100 % av den maksimale respons ved en EC50-medikamentkonsentrasjon.
Bestemmelse av opphøret av virkningen
Tiden til 50% opphør av virkningen er definert som tiden som går fra slutten av medikamentadministrasjonen til oppnåelsen av 50% relaksasjonshelbredelse.
I det samme ekspeiment ble opphøret av virkningen også uttrykt som prosentandelen av helbredelse oppnådd 8h etter medikamentadministrasjonen.
Eksemplifiserte forbindelser ifølge denne oppfinnelse som ble testet i denne under-søkelse, viser EC50-verdier på mindre enn 10 nM med mer enn 500 minutter som tiden for 50 % helbredelse.
TEST D
Histamin-indusert bronkospasme i marsvin ved bevissthet Testforbindelser oa produkter
Testforbindelsene ble oppløst i destillert vann. Noen av dem må oppløses ved å anvende 10 % polyetylenglykol 300. Histamin-HCI ble levert av Sigma (code H 7250) og oppløst i destillert vann.
Eksperimentell prosedyre
Marsvin av hannkjønn (325-450g) ble levert av Harlan (Nederland) og holdt ved en konstant temperatur av 22±2 °C, fuktighet 40-70% med 10 sykluser av romluft per time. De ble belyst med kunstig lys i 12 timers sykluser (fra kl. 07.00 til 19.00). Minst 5 dagers akklimatiseringsperiode ble gitt før dyrene ble dosert med testforbindelser. Dyrene fikk faste i 18 timer før eksperimentet; de fikk vann ad libitum.
Fem dyr per sesjon ble plassert i en metakrylatkasse (47x27x27 cm) som ble koblet til en ultrasonisk forstøver (Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA). Testforbindelsene (132-adrenerge agonister) ble administrert ved hjelp av aerosol i 30 sekunder ved konsentrasjoner mellom 0,1 og 1000 ug/ml. Enten 5 eller 180 min etter administrasjonen av testforbindelser ble 250 Dg/ml av histamin forstøvet i 30 s for å indusere en bronkospasme. Dyrene ble iakttatt i 5 minutter etter histamin-administrasjonen, og tiden som gikk fra administrasjon til den første bronkospasme ble registrert.
Bestemmelse av aktivitet, virkninasvariahet oa beregninger
For hver behandling og dosering ble prosentandelen av forsinkelsen av bronkospasme beregnet ved å anvende følgende formel: % forsinkelse av bronkospasm =
[(f-1) / (tmax-1)] x 100, hvor tmax= maksimal observasjonstid (5 min), t= forløpt
tid til første bronkospasme i dyrene i kontrollgruppen, og t'= forløpt tid til første bronkospasme i forbindelsebehandlede dyr. EC50ble definert som konsentrasjons-dosen som forårsaker en 50 % forsinkelse av bronkospasme. EC50ble beregnet i forbindelser administrert 5 minutter eller 180 min før histamindoseringen og ble kalt EC50ved 5 min henholdsvis EC50ved 180 min.
Virkningsvarigheten av testforbindelsene ble bestemt ved forholdet EC505 min/ EC50180 min. Forbindelsene som oppviste et forhold EC505 min/ EC50180 min under 100 ble ansett å være langtidsvirkende.
Eksemplifiserte forbindelser ifølge denne oppfinnelse viser lang virkningsvarighet.
TEST E
Acetylcholin-indusert bronkokonstriksjon i marsvin
Testforbindelser oa produkter
Testforbindelsene ble oppløst i destillert vann. Noen av dem måtte oppløses ved å anvende maksimalt 10 % polyetylenglykol 300. Acetylcholin-HCI ble levert av Sigma (code A 6625) og oppløst i saltløsning.
Eksperimentell prosedyre
Marsvin av hannkjønn (450-600g) ble levert av Harlan (Netdrland) og holdt ved en konstant temperatur av 22±2 °C, fuktighet 40-70% med 10 sykluser av romluft per time. De ble belyst med kunstig lys i 12 timers sykluser (fra kl. 7.00 til 19.00). Minst 5 dagers akklimatiseringstid ble gitt før dyrene ble dosert med testforbindelser. Dyrene fikk faste i 18 timer før eksperimentet; de fikk vann ad libitum. Marsvinene ble utsatt for en aerosol av en testforbindelse eller vehikkel. Disse aerosoler ble generert fra vandige løsninger ved å anvende en Devilbiss forstøver (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA). En blanding av gasser (C02=5 %, 02=21 %, N2=74 %) fikk strømme gjennom forstøveren ved 3 l/minutt. Denne for-støver ble koblet til en metakrylatkasse (17x17x25 cm) hvor dyrene ble plassert enkeltvis per sesjon. Hvert marsvin forble i kassen sammenlagt 10 minutter. Aero-solene ble generert ved 0 og 5 minutter i 60 sekunder hver (tilnærmelsesvis 5 ml løsning ble forstøvet).
Aerosolkonsentrasjoner mellom 0,1 og 300 ug/ml av forbindelsene ble administrert.
De bronkobeskyttende virkninger av testforbindelsene ble evaluert én time eller 24 timer etter doseringen med et Mumed PR 800-system.
Bestemmelse av bronkobeskyttende virkning oa beregninger
Marsvinene ble bedøvet med en intramuskulær injeksjon av ketamin (43,75 mg/kg), xylazin (83,5 mg/kg) og acepromazin (1,05 mg/kg) ved et volum av 1 ml/kg. Etter at operasjonsstedet var barbert, ble et 2-3 cm midtlinjesnitt i halsen gjort. Halsblodåren ble isolert og kanylert med et polyetylenkateter (Portex Ld.) for å muliggjøre en intravenøs bolus av acetylcholin (10 og 30 ug/kg iv) ved 4 minut-ters intervaller. Halsarterien ble kanylert, og blodtrykket ble målt ved hjelp av en Bentley Tracer-transduser. Trakea ble dissekert og kanylert med et teflonrør og koblet til en pneumotakograf Fleisch for å måle luftstømmen. Dyrne ble ventilert ved å anvende en Ugo Basile-pumpe, med et volum av 10 ml/kg ved en hastighet av 60 åndedrag/min. Det transpulmonare trykk ble målt med en spiserørskanyle (Venocath-14, Venisystems) koblet til en Celesco-transduser. Straks kanyleringene var fullstendige, gjorde et Mumeds pulmonart datastyrt måleprogram det mulig å innsamle pulmonare verdier. Basislinjeverdiene var innenfor området 0,3-0,9 ml/cm H20 for elastisk ettergivenhet og innfor området 0,1-0,199 cm H20/ml per sekund for lungemotstand (RL).
Den bronkobeskyttende virkning av inhalerte forbindelser ble bestemt som den konsentrasjon av testforbindelse som bevirker 50 % inhibisjon av bronkokonstrik-sjonen (EC50) indusert av acetylcholin ved 30 ug/kg iv
Bestemmelse av virkninosvari<g>het
Eksemplifiserte forbindelser ifølge denne oppfinnelse viser lang virkningsvarighet.
Claims (25)
1. Forbindelse med formel (I):
hvori: • R<1>er en gruppe valgt fra -CH2OH, -NHC(0)H og • R<2>er et hydrogenatom; eller • R<1>sammen med R<2>danner gruppen -NH-C(0)-CH=CH-, hvori nitrogenatomet er bundet til karbonatomet i fenylringen som holder R<1>, og karbonatomet er bundet til karbonatomet i fenylringen som holder R<2>
R<3>er valgt fra hydrogen og halogenatomer eller grupper valgt fra -SO-R<5>, -SO2-R<5>, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, hydantoino, Ci.4alkyl, Ci.4alkoksy og -S02NR<5>R<6>R<4>er valgt fra hydrogenatomer, halogenatomer og Ci-4alkylgrupper R<5>er en Ci-4alkylgruppe eller C3-8cykloalkyl
R<6>er uavhengig valgt fra hydrogenatomer og Ci-4alkylgrupper n, p og q er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4
m og s er uavhengig 0, 1, 2 eller 3
r er 0, 1 eller 2
med det forbehold at: • minst én av m og r ikke er 0 • summen n+m+p+q+r+s er 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13 • summen q+r+s er 2, 3, 4, 5 eller 6
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller stereoisomer derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori minst én av m og r er 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori summen m+r er 1.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori summen n+m+p+q+r+s er 8, 9 eller 10.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori summen q+r+s er 2, 3 eller 4.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori s er et helt tall valgt fra 0 og 1.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori summen n+p er 4, 5 eller 6.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori summen q+s er 1, 2, 3 eller 4.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<3>er et hydrogenatom, halogenatom eller en metylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvori R<3>er et klor- eller fluoratom.
11. Forbindelse ifølge krav 9, hvori R<3>er en metylgruppe.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<4>er et hydrogenatom.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvori R<4>er et kloratom.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori m og s er lik 0, r og q er lik 1, summen av n og p er lik 6, og R<5>og R<6>er begge hydrogenatomer
15. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av:fK,^^-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol ^)^^.(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol ^)^^.(2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol ^)^^.(2-{[6-(4,4-Difluor-4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenolfK,^>5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-8-hydroksykinolin-2( l//)-on ^)^^.[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-metylfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
4- ((7i?>2-{[6-(2,2-Difluor-2-fen<y>letoksy)heks<y>l]amino}-l-h<y>droks<y>et<y>l)-2-(h<y>droksy metyl)fenolfK,5)-2-(Hydroksymetyl)-4-(l-hydroksy-2-{[4,4,5,5-tetrafluor-6-(3-fenylpropoksy)-heksyl]amino}etyl)fenolfK,5)-[5K2-{[6-(2,2-Difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-hydroksyfenyl]formamid (i^5)-4-[2-({6-[2-(3-Bromfenyl)-2,2-difluoretoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol (^5)-A^-[3-(l,l-Difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl^ etyl}amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]urea
3- [3-(l,l-difluor-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}-amino)heksyl]oksy}etyl)fenyl]imidazolidin-2,4-dion (i^5)-4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksyfenyl)etoksy]heksyl}amino)-l-hydroksyetyl]-2-(hydroksymetyl)fenol
5- ((li?)-2-{[6-(2,2-difluor-2-fenyletoksy)heksyl]amino}-l-hydroksyetyl)-8-hydroksy-kinolin-2(l//)-on
4- ((li?)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy-etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (i^5)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-fenylpropoksy)heksyl]amino}-l-hydroksy etyl)-2-(hydroksymetyl)fenol
(i?)-4-(2- {[6-(2,2-Dilfuor-2-fenyletoksy)-4,4-difluorheksyl]amino} -1 -hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)fenol (i^ 5)-4-(2-{ [6-(2,2-difluor-3-feny^ (hydroksymetyl)fenol, hydroklorid
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
16. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 15 for anvendelse ved behandling av det menneskelige eller animalske legeme.
17. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, hvori sammensetningen videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere andre terapeutiske midler.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 18, hvori det andre terapeutiske middel er et kortikosteroid, et anticholinergjsk middel eller en PDE4-inhibitor
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 19, hvori sammensetningen er formulert for administrasjon ved inhalering.
21. Kombinasjon omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15 og ett eller flere andre terapeutiske midler.
22. Kombinasjon ifølge krav 21, hvori det andre terapeutisk middel er et kortikosteroid, et anticholinergisk middel eller en PDE4-inhibitor.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 15 for fremstilling av et medikament til behandling av en sykdom eller tilstand forbundet med p2-adrenerg reseptoraktivitet i et pattedyr.
24. Anvendelse ifølge krav 23, hvori sykdommen eller tilstanden er valgt fra gruppen bestående av pulmonar sykdom, for tidlige veer, glaukom, nevrologiske forstyrrelser, hjerteforstyrrelser og inflammasjon.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvori den pulmonare sykdom er astma eller kronisk obstruktiv pulmonar sykdom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200501229A ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2005-05-20 | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
PCT/EP2006/004680 WO2006122788A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-05-17 | DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20076498L NO20076498L (no) | 2008-02-20 |
NO339984B1 true NO339984B1 (no) | 2017-02-27 |
Family
ID=35414719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20076498A NO339984B1 (no) | 2005-05-20 | 2007-12-18 | Derivater av 4-(2-amino-1-hydroksyetyl)fenol som agonister av den betta2-adrenerge reseptoren |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7964615B2 (no) |
EP (2) | EP2263998A1 (no) |
JP (2) | JP4966297B2 (no) |
KR (1) | KR101363185B1 (no) |
CN (1) | CN101218203B (no) |
AR (1) | AR058005A1 (no) |
AT (1) | ATE516262T1 (no) |
AU (1) | AU2006249146B2 (no) |
BR (1) | BRPI0612926B8 (no) |
CA (1) | CA2608493C (no) |
CY (1) | CY1111834T1 (no) |
DK (1) | DK1885684T3 (no) |
ES (2) | ES2265276B1 (no) |
HK (1) | HK1107976A1 (no) |
HR (1) | HRP20110670T1 (no) |
IL (1) | IL187098A (no) |
ME (1) | ME01296B (no) |
MX (1) | MX2007014144A (no) |
MY (1) | MY147443A (no) |
NO (1) | NO339984B1 (no) |
NZ (1) | NZ562879A (no) |
PE (1) | PE20061425A1 (no) |
PL (1) | PL1885684T3 (no) |
PT (1) | PT1885684E (no) |
RS (1) | RS51963B (no) |
RU (1) | RU2440330C2 (no) |
SG (1) | SG161302A1 (no) |
SI (1) | SI1885684T1 (no) |
TW (1) | TWI392664B (no) |
UA (1) | UA91364C2 (no) |
UY (1) | UY29534A1 (no) |
WO (1) | WO2006122788A1 (no) |
ZA (1) | ZA200709231B (no) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
UY31272A1 (es) | 2007-08-10 | 2009-01-30 | Almirall Lab | Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
CN102083432B (zh) | 2008-05-05 | 2016-02-17 | 赛诺菲-安万特 | 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途 |
EP2135610A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228368A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
EP2239256A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-10-13 | Almirall, S.A. | Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor |
EP2314577A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-27 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
GB201016912D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel combination |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2578570A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
EP2668941A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Almirall, S.A. | Novel dosage form and formulation of abediterol |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
EP2738172A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
AR094797A1 (es) | 2013-02-15 | 2015-08-26 | Almirall Sa | Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k |
EP2848615A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-03-18 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators |
US10526293B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-01-07 | Showa Denko K.K. | Method for producing fullerene derivative |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
US20240140913A1 (en) * | 2021-02-09 | 2024-05-02 | Gbr Laboratories Private Limited | A process for preparing abediterol and intermediates thereof |
GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2140800A (en) * | 1983-04-18 | 1984-12-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB2160863A (en) * | 1984-06-11 | 1986-01-02 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT334335B (de) | 1973-03-01 | 1976-01-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1) |
US2579479A (en) | 1950-01-23 | 1951-12-25 | Syntex Sa | delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones |
US2837464A (en) | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
US2897216A (en) | 1954-11-01 | 1959-07-28 | Schering Corp | Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby |
US3053865A (en) | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
GB869511A (en) | 1958-05-26 | 1961-05-31 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
US3007923A (en) | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
US3104246A (en) | 1961-08-18 | 1963-09-17 | Roussel Uclaf | Process of preparation of beta-methasone |
US3134719A (en) | 1962-04-05 | 1964-05-26 | American Cyanamid Co | Calcium phosphates in tablet compressing |
GB1200886A (en) | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1247370A (en) | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
US3678137A (en) | 1970-10-15 | 1972-07-18 | Smith Kline French Lab | Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates |
BE786713A (fr) | 1971-07-27 | 1973-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments |
SE378109B (no) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3975391A (en) | 1973-12-26 | 1976-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4068076A (en) | 1972-12-29 | 1978-01-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
DE2310140A1 (de) | 1973-03-01 | 1974-09-12 | Basf Ag | Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
GB1468156A (en) | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
JPS5649907B2 (no) | 1974-02-01 | 1981-11-25 | ||
US4022784A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4026897A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Company | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives |
US4145542A (en) | 1974-06-13 | 1979-03-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US3994901A (en) | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
JPS597706B2 (ja) | 1975-06-13 | 1984-02-20 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ |
DE2965655D1 (en) | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
IT7920688V0 (it) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
ATE8790T1 (de) | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
GB8310477D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
JPS6010032B2 (ja) | 1983-10-31 | 1985-03-14 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
US4853381A (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-01 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
FI69963C (fi) | 1984-10-04 | 1986-09-12 | Orion Yhtymae Oy | Doseringsanordning |
JPS6485964A (en) | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
DE3880628T2 (de) | 1987-11-13 | 1993-08-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate. |
DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
EP0416925A3 (en) | 1989-09-07 | 1991-09-25 | Glaxo Group Limited | Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation |
IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
WO1992003175A1 (en) | 1990-08-11 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Inhalation device |
US5507281A (en) | 1990-08-30 | 1996-04-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing |
DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
DE69132850T2 (de) | 1990-09-26 | 2002-05-29 | Pharmachemie Bv | Wirbelkammer-Pulverinhalator |
GB9026025D0 (en) | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
WO1994014492A2 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Schering Corporation | Inhaler for powdered medications |
RO119116B1 (ro) | 1995-04-14 | 2004-04-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalator pentru dozarea salmeterolului |
NZ502870A (en) | 1995-06-21 | 2001-06-29 | Asta Medica Ag | Inhaler for powdered medicaments comprising a visual display device to indicate the discharge status of the inhaler |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
EP0827746B1 (en) | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
AU4248597A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
SE9704644D0 (sv) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | Astra Ab | New use |
US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
AUPQ407699A0 (en) | 1999-11-16 | 1999-12-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
EA005992B1 (ru) | 2000-08-05 | 2005-08-25 | Глаксо Груп Лимитед | S-ФТОРМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 6α,9α-ДИФТОР-17α-[(2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ)ОКСИ]-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСОАНДРОСТА-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО АГЕНТА |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7144908B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
WO2002092606A1 (fr) | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation |
DE10129703A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
DE10202940A1 (de) | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Patrone für einen Pulverinhalator |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1483231A1 (de) * | 2002-03-04 | 2004-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
EP1507754A1 (en) | 2002-05-28 | 2005-02-23 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
AR040661A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
EP1615881A2 (en) | 2003-04-01 | 2006-01-18 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
TW200526547A (en) | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
ES2232306B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
EP1577291A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
AP2315A (en) | 2004-03-23 | 2011-11-04 | Pfizer | Formamide derivatives useful as adrenoceptor. |
MXPA06013916A (es) | 2004-06-03 | 2007-03-07 | Theravance Inc | Agosnistas del receptor adrenergico beta2 de diamina. |
ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
JP2008507532A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ジアリールエーテルβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト |
TWI374883B (en) | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
US20060205949A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2296516B1 (es) | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2302447B1 (es) | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2306595B1 (es) | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
ES2320961B1 (es) | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2221055A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
DE202009006441U1 (de) | 2009-05-02 | 2009-07-09 | Nies, Klaus-Dieter | Verpackungseinheit eines Dämmstoffproduktes |
-
2005
- 2005-05-20 ES ES200501229A patent/ES2265276B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-16 UY UY29534A patent/UY29534A1/es unknown
- 2006-05-17 US US11/920,561 patent/US7964615B2/en active Active
- 2006-05-17 RS RS20110380A patent/RS51963B/en unknown
- 2006-05-17 NZ NZ562879A patent/NZ562879A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 ME MEP-2011-169A patent/ME01296B/me unknown
- 2006-05-17 AT AT06742964T patent/ATE516262T1/de active
- 2006-05-17 BR BRPI0612926A patent/BRPI0612926B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 EP EP10010410A patent/EP2263998A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-17 PT PT06742964T patent/PT1885684E/pt unknown
- 2006-05-17 AU AU2006249146A patent/AU2006249146B2/en not_active Ceased
- 2006-05-17 WO PCT/EP2006/004680 patent/WO2006122788A1/en active Application Filing
- 2006-05-17 SG SG201002761-3A patent/SG161302A1/en unknown
- 2006-05-17 SI SI200631141T patent/SI1885684T1/sl unknown
- 2006-05-17 RU RU2007146798/04A patent/RU2440330C2/ru active
- 2006-05-17 AR ARP060101979A patent/AR058005A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 DK DK06742964.7T patent/DK1885684T3/da active
- 2006-05-17 MX MX2007014144A patent/MX2007014144A/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 UA UAA200713927A patent/UA91364C2/uk unknown
- 2006-05-17 JP JP2008511628A patent/JP4966297B2/ja active Active
- 2006-05-17 KR KR1020077027000A patent/KR101363185B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-17 PL PL06742964T patent/PL1885684T3/pl unknown
- 2006-05-17 ES ES06742964T patent/ES2369097T3/es active Active
- 2006-05-17 CA CA2608493A patent/CA2608493C/en active Active
- 2006-05-17 CN CN2006800248000A patent/CN101218203B/zh active Active
- 2006-05-17 EP EP06742964A patent/EP1885684B9/en active Active
- 2006-05-18 MY MYPI20062303A patent/MY147443A/en unknown
- 2006-05-18 PE PE2006000526A patent/PE20061425A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-19 TW TW095118023A patent/TWI392664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-26 ZA ZA200709231A patent/ZA200709231B/xx unknown
- 2007-11-01 IL IL187098A patent/IL187098A/en active IP Right Grant
- 2007-12-18 NO NO20076498A patent/NO339984B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-20 HK HK08101849.3A patent/HK1107976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-26 US US13/094,156 patent/US8242177B2/en active Active
- 2011-04-26 US US13/094,163 patent/US8420669B2/en active Active
- 2011-09-14 CY CY20111100882T patent/CY1111834T1/el unknown
- 2011-09-16 HR HR20110670T patent/HRP20110670T1/hr unknown
-
2012
- 2012-01-17 JP JP2012007263A patent/JP2012107025A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2140800A (en) * | 1983-04-18 | 1984-12-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB2160863A (en) * | 1984-06-11 | 1986-01-02 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO339984B1 (no) | Derivater av 4-(2-amino-1-hydroksyetyl)fenol som agonister av den betta2-adrenerge reseptoren | |
US8178679B2 (en) | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the β2 adrenergic receptors | |
AU2007312573B2 (en) | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the beta2 adrenergic receptor | |
US20090082378A1 (en) | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxiethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |