DE3880628T2 - Phenethanolamin-derivate. - Google Patents
Phenethanolamin-derivate.Info
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Classifications
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Description
- Die Erfindung betrifft Phenethanolaminderivate mit stimulierender Wirkung bei β&sub2;-Adrenozeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Medizin.
- Phenethanolaminderivate der allgemeinen Formel:
- Ar- CH&sub2;NHR
- worin Ar für Gruppierungen des nachstehend beschriebenen Typs steht und R unter anderem für eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkyloxyalkylgruppe steht, sind schon als Bronchodilatatoren mit stimulierender Aktivität auf β-Adrenozeptoren beschrieben worden.
- So beschreibt zum Beispiel die GB-PS 1 200 886 Phenethanolaminverbindungen der allgemeinen Struktur:
- worin X unter anderem für eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe steht; R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; R&sub2; unter anderem für ein Wasserstoffatom steht; und R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Aminogruppen oder heterocyclische Ringe substituiert ist, steht, oder R&sub3; für eine Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist, steht.
- Die GB-PS 2 140 800 beschreibt Phenethanolaminverbindungen der allgemeinen Struktur:
- worin R¹ und R² jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl stehen; m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; und Ar für einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht.
- Es wurde nun eine neue Gruppe von Phenethanolaminderivaten gefunden, die sich in der Struktur von den bislang (zum Beispiel in den GB-PSen 1 200 886 und 2 140 800) beschriebenen Derivaten unterscheiden und die ein erwünschtes und potentiell verwertbares Aktivitätsprofil haben.
- Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon, worin
- Ar die Gruppe
- (worin Q¹ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe steht) oder
- bedeutet;
- R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe ist;
- R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
- k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
- m den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; und
- n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von k, m und n 4 bis 12 ist;
- X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; und
- Y und Z jeweils eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y eine Bindung ist, m den Wert Null hat, oder wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, m eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, oder wenn Y und Z unabhängig voneinander für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist;
- Q für eine Naphthalinylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, substituiert sein kann, steht.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen daher alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und Gemische davon, mit Einschluß der Racemate, ein. Verbindungen, bei denen das Kohlenstoffatom in der -CH(OH)-Gruppe in R-Konfiguration vorliegt, werden bevorzugt.
- In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette -(CH&sub2;)k- beispielsweise eine Bindung, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub6;- oder -(CH&sub2;)&sub7;- sein. Die Ketten -(CH&sub2;)m- und -(CH&sub2;)n- können zum Beispiel -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;- oder-(CH&sub2;)&sub6;-, oder die Kette -(CH&sub2;)m- kann eine Bindung sein.
- Vorzugsweise ist die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH&sub2;)k-, -(CH&sub2;)m- und -(CH&sub2;)n- 6 bis einschließlich 12. Verbindungen, bei denen die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH&sub2;)k-, -(CH&sub2;)m- und -(CH&sub2;)n- 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 ist, werden besonders bevorzugt.
- Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und Y und Z jeweils eine Bindung bedeuten. Weitere Beispiele sind solche, bei denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Y für eine Bindung steht und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. Noch weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen X, Y und Z jeweils für Sauerstoff- oder Schwefelatome stehen.
- Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom ist. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen bedeutet Y vorzugsweise eine Bindung oder ein Sauerstoffatom, und Z bedeutet vorzugsweise eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
- Innerhalb dieser Gruppe sind bevorzugte Verbindungen solche, bei denen X ein Sauerstoffatom ist, Y eine Bindung ist und Z eine Bindung ist, oder bei denen X ein Sauerstoffatom ist, Y eine Bindung ist und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
- Bei den Verbindungen der Formel (I) kann R beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht.
- In den Verbindungen der Formel (I) kann Q¹ beispielsweise -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- sein. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, bei denen Q¹ für -CH&sub2;- steht.
- Die Gruppe Q ist an den Rest des Moleküls durch irgendeine verfügbare Position auf der Naphthalinylgruppierung angefügt. Jeder beliebige Substituent bzw. alle beliebigen Substituenten in der Gruppe Q können entweder an gleiche oder unterschiedliche Ringe der Naphthalinylgruppierung angefügt sein. Wenn die Gruppe Q durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist, dann können diese Chlor, Fluor oder Brom sein.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen Q eine unsubstituierte Napthalinylgruppierung ist, die an den Rest des Moleküls in 1- oder 2-Position angefügt ist.
- Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen die Gruppe Q durch einen einzigen Substituenten, zum Beispiel eine Methoxygruppe, substituiert ist.
- Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht Ar für die Gruppe (a), worin Q¹ für -CH&sub2;- steht, oder die Gruppe (b), worin R für ein Wasserstoffatom steht. X steht für ein Sauerstoffatom; Y steht für eine Bindung; Z steht für eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und k hat den Wert 5; m hat den Wert Null; und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4.
- Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
- 4-Hydroxy-α¹-[[[-6-[2-(2-naphthalinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol,
- 5-[1-Hydroxy-2-[[6-[(2-naphthalinyl)ethoxy]hexyl]amino]ethyl]-1,3-benzoldiol und
- 4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(1-naphthalinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
- Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zum Beispiel Säureadditionssalze, abgeleitet von anorganischen und organischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Diphenylacetate, Triphenylacetate, Adipate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, zum Beispiel 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können geeigneterweise auch Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele für solche Salze sind die Alkalimetall- (zum Beispiel Natrium- und Kalium-) und Erdalkalimetall- (zum Beispiel Calcium- oder Magnesium-)salze und Salze mit organischen Basen (zum Beispiel Triethylamin).
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine stimulierende Wirkung bei β&sub2;-Adrenozeptoren, was weiterhin ein besonders vorteilhaftes Profil darstellt. Die stimulierende Wirkung wurde in der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens demonstriert. Es zeigte sich, daß die Verbindungen eine Relaxation der durch PGF&sub2;α oder elektrische Stimulierung induzierten Kontraktionen bewirkten. Es wurde auch eine verlängerte Wirkungsdauer beobachtet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer reversiblen Obstruktion der Luftwege einhergehen, wie Asthma und chronische Bronchitis, verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Behandlung von entzündlichen und allergischen Hauterkrankungen, Kongestions-Herzversagen, Depressionen, vorzeitigen Wehen, Glaukom und zur Behandlung von Zuständen, bei denen sie vorteilhaft die Magensäureazidität erniedrigen, insbesondere bei gastrischen und peptischen Geschwüren, geeignet.
- Demgemäß stellt die Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate zur Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit einer reversiblen Obstruktion der Luftwege bei Menschen oder Tieren einhergehen, bereit.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede beliebige Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert worden sind. Solche Präparate können zum Gebrauch mit physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien, gegebenenfalls mit ergänzenden medizinischen Wirkstoffen, präsentiert werden.
- Die Verbindungen können in einer Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (mit Einschluß der nasalen) oder rektale Verabreichung geeignet ist. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation wird bevorzugt.
- Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form einer Aerosol-Sprayzubereitung aus Druckpackungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gasen, oder aus einem Zerstäuber abgegeben. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit mittels eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
- Alternativ können zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation die erfindungsgemäßen Verbindungen die Form einer trockenen pulverförmigen Zusammensetzung, zum Beispiel eines pulverförmigen Gemisches aus der Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, bilden. Das Pulver der Zusammensetzung kann in Einheitsdosisform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen von beispielsweise Gelatine, oder in Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels einer Inhalations- oder Insufflatorvorrichtung verabreicht wird, präsentiert werden.
- Für die orale Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen einnehmen, die unter Verwendung von annehmbaren Exzipientien auf herkömmliche Weise hergestellt worden sind.
- Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten, Tröpfchen oder Pastillen bzw. Kautabletten annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert worden sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können die Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungs-Hilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
- Für die topische Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat die Form von Salben, Lotionen oder Cremes einnehmen, die in herkömmlicher Weise mit beispielsweise einer wäßrigen oder öligen Grundlage, im allgemeinen unter Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Lösungsmitteln, formuliert worden sind. Für die Nasalapplikation kann das Präparat die Form einer Sprayzubereitung einnehmen, die beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels als wäßrige Lösung oder Suspension oder als Aerosol formuliert worden ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Rektalpräparaten, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert sein, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
- Wo pharmazeutische Präparate für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung beschrieben werden, können sie in herkömmlicher Weise zusammen mit Formen mit kontrollierter Freisetzung präsentiert werden.
- Eine vorgeschlagene Tagesdosis des Wirkstoffs für die Behandlung des Menschen ist 0,005 mg bis 100 mg, die geeigneterweise in ein oder zwei Einzeldosen verabreicht werden kann. Die genaue verwendete Dosis hängt naturgemäß vom Alter und dem Zustand des Patienten sowie vom Verabreichungsweg ab. Somit ist eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,01 mg bis 2 mg zur Verabreichung durch Bolus-Injektion und 0,01 mg bis 25 mg zur Verabreichung durch Infusion.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind Ar, k, m, n, X, Y, Z, Q, R, R¹ und R², wenn nichts anderes angegeben ist, wie im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) definiert. Sowohl bei der Herstellung der Zwischenprodukte als auch der Endprodukte kann die Endstufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Geeignete Schutzgruppen und ihre Entfernung sind beim allgemeinen Verfahren (3) nachstehend beschrieben.
- Bei einem allgemeinen Verfahren (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Es können herkömmliche Alkylierungsverfahren angewendet werden.
- So kann beispielsweise bei einem Verfahren (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II):
- (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist und R' ein Wasserstoffatom ist) und anschließende Entfernung irgendeiner Schutzgruppe, wenn diese vorhanden ist, hergestellt werden.
- Die Alkylierung (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III):
- (worin L eine Austrittsgruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, ist) bewirkt werden.
- Die Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureabfängers, zum Beispiel von anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, bewirkt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
- Gemäß einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungsverfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II), wie vorstehend definiert, ausgenommen, daß R' ein Wasserstoffatom oder eine bei Reaktionsbedingungen in dieses umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
- R²CO(CH&sub2;)kX(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)nZ-Q (IV)
- in Gegenwart eines Reduktionsmittels und erforderlichenfalls anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.
- Beispiele für geeignete Gruppen R', die in ein Wasserstoffatom umwandelbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.
- Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Holzkohle, unter Verwendung eines Alkohols, zum Beispiel Ethanol oder Methanol, oder eines Esters, zum Beispiel Ethylacetat, oder eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktions-Lösungsmittel oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, zum Beispiel eines Gemisches aus zwei oder mehreren der eben genannten Stoffe, bei normalen oder erhöhten Temperaturen und normalem oder erhöhtem Druck, zum Beispiel 20 bis 100ºC und 1 bis 10 Atmosphären.
- Alternativ, wenn eine oder beide Gruppen R&sup6; und R' Wasserstoffatome sind, dann kann das Reduktionsmittel ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, sein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem jeweils verwendeten Hydrid ab, schließen aber Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran, ein.
- Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (II), bei der R&sup6; und R' jeweils Wasserstoffatome sind, kann ein Zwischenprodukt-Imin der Formel (V) gebildet werden:
- Die Reduktion des Imins unter Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen und die gegebenenfalls sich anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen liefert die Verbindung der allgemeinen Formel (I).
- Bei einem weiteren allgemeinen Verfahren (2) können Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VI):
- worin mindestens eine der Gruppen X¹ und X² für eine reduzierbare Gruppe steht und die andere(n) die folgenden geeigneten Definitionen hat bzw. haben, nämlich daß X¹ für -CH(OH)- steht und X² für -CHRNR&sup6;- steht (wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist), und erforderlichenfalls durch anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.
- Geeignete reduzierbare Gruppen schließen diejenigen ein, bei denen X eine Gruppe > C=0 und X² eine Gruppe -CHRNR&sup8;- ist (wobei R&sup8; eine Gruppe ist, die durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbar ist, zum Beispiel eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl).
- Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln, die geeigneterweise zur Reduktion von Ketonen oder geschützten Aminen eingesetzt werden, bewirkt werden.
- Wenn beispielsweise X¹ in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe > C=0 bedeutet, kann diese zu einer -CH(OH)-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Holzkohle, unter Verwendung eines Alkohols, zum Beispiel Ethanol, eines Esters, zum Beispiel Ethylacetat, eines Ethers, zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktions-Lösungsmittel oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, zum Beispiel eines Gemisches von zwei oder mehreren der eben genannten Stoffe, bei normaler oder erhöhter Temperatur und normalem oder erhöhtem Druck, zum Beispiel 20 bis 100ºC und 1 bis 10 Atmosphären, reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel beispielsweise ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbis(2- methoxyethoxy)aluminiumhyrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, sein. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bewirkt werden.
- Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) für eine -CHRNR&sup8;-Gruppe steht, dann kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie oben beschrieben, zu einer -CHRNH-Gruppe reduziert werden.
- Wenn es gewünscht wird, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) zu verwenden, dann ist es besonders zweckmäßig, eine Schutzgruppe R&sup6; anzuwenden, die dazu imstande ist, bei reduzierenden Bedingungen, zum Beispiel von Wasserstoff und einem Katalysator, entfernt zu werden, wodurch die Notwendigkeit für eine gesonderte Stufe der Abspaltung der Schutzgruppe in Wegfall kommt. Geeignete Schutzgruppen dieses Typs sind zum Beispiel Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.
- Bei einem weiteren Verfahren (3) können Verbindungen der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII):
- worin R&sup6; eine Schutzgruppe ist und/oder mindestens eine der Hydroxygruppe(n) in Ar geschützt ist und/oder die Gruppe Q eine Schutzgruppe enthält, die Schutzgruppe abspaltet.
- Die Schutzgruppe kann irgendeine der herkömmlichen Schutzgruppen sein, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981) beschrieben werden. So können zum Beispiel Hydroxylgruppen durch Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, durch Acylgruppen, wie Acetyl, oder als Tetrahydropyranylderivate geschützt werden. Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Acylgruppen, wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann unter Anwendung von herkömmlichen Techniken durchgeführt werden. So können beispielsweise Arylmethylgruppen durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators (zum Beispiel Palladiumauf-Holzkohle) entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden. Eine Gruppe, wie Trichloracetyl, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.
- Zwischenprodukte der Formel (VI) zur Verwendung bei dem Reduktionsverfahren (2), bei denen X¹ die Gruppe > C=0 ist, können durch Umsetzung eines Halogenketons der Formel (VIII):
- Ar-CO HHal (VIII)
- (worin Hal für ein Halogenatom, zum Beispiel Brom, steht) mit einem Amin der Formel (IX):
- (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine in dieses durch katalytische Hydrierung umwandelbare Gruppe bedeutet) hergestellt werden.
- Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungmsittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Keton, wie Butanon oder Methylisobutylketon, oder einem Ester, wie Ethylacetat, bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat, oder einem anderen Säureabfänger, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.
- Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), in denen X¹ die Gruppe > C=0 ist, können zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, bei dem X¹ die Gruppe -CH(OH)- ist, unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol und/oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.
- Amine der Formel (II) und Halogenketone der Formel (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen zur Herstellung von bekannten Verbindungen analog sind.
- Zwischenprodukte der Formel (III) können aus den entsprechenden Alkoholen der Formel (X) unter Verwendung von Methoden hergestellt werden, die dazu imstande sind, die Umwandlung:
- zu bewirken.
- So können beispielsweise Verbindungen der Formel (III), bei denen L ein Halogenatom ist, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (X) mit einem Halogenierungsrnittel, wie einem Triphenylphosphin-Tetrahalogenmethan- Addukt (das geeigneterweise in situ beispielsweise durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit Tetrabromkohlenstoff gebildet wird), hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30ºC stattfinden.
- Alkohole der Formel (X) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XI):
- L-(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)nZ-Q (XI)
- (worin L wie oben definiert ist) mit einer Verbindung der Formel (XII):
- umsetzt.
- Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), einem Alkohol (beispielsweise Methanol) oder einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) bei einer Temperatur bis zum Kochpunkt des Lösungsmittels erfolgen. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man zuerst das Anion der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) durch Zugabe von beispielsweise Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid erzeugt.
- Verbindungen der Formel (XI) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIII):
- HO-(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)nZ-Q (XIII)
- unter Verwendung von Methoden, die dazu imstande sind, die Umwandlung zu bewirken, hergestellt werden. Wenn beispielsweise in der allgemeinen Formel (XI) L für eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel Methansulfonyloxy) steht, dann können solche Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen der Formel (XIII) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base (zum Beispiel Triethylamin) umsetzt. Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25ºC.
- Verbindungen der Formel (XIII), bei denen Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XV):
- L-(CH&sub2;)nZ-Q (XIV) HO(CH&sub2;)mYH (XV)
- bei den Bedingungen umsetzt, die oben zur Herstellung der Verbindungen der Formel (X) beschrieben worden sind.
- Die Verbindungen der Formel (XIV) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus den entsprechenden Alkoholen, wie oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel (III) beschrieben, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formeln (XII) und (XV) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden.
- Weiterhin werden geeignete Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV), (IX), (XI), (XIII) und (XIV) in den GB-PSen 2 140 800A und 2 159 151A und in den folgenden Beispielen beschrieben.
- Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckmäßig in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche Salze unter Anwendung von herkömmlichen Methoden in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
- Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat, oder eines Alkohols, zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, umsetzt.
- Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen, mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen, der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
- Wenn ein spezielles Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erforderlich ist, dann kann dieses durch Auflösung eines entsprechenden Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
- Somit kann bei einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure dazu verwendet werden, um Salze mit dem Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Das resultierende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt werden, aus denen das geforderte Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die geforderte freie Base isoliert werden kann.
- Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Anwendung irgendeines der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
- Spezielle Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Anwendung irgendeines der hierin beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung eines Gemisches der Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die geeigneten diastereoisomeren Derivate, zum Beispiel Salze, die dann durch herkömmliche Maßnahmen, wie zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden können, erhalten werden.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Temperaturen sind in ºC ausgedrückt. Getrocknet bezieht sich auf eine Trocknung unter Verwendung von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Kieselsäure durchgeführt, und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) wurde auf Kieselsäure (Merck 9385) durchgeführt, wobei eines der folgenden Lösungsmittelsysteme verwendet wurde: A - Ethylacetat:Methanol:Triethylamin, B - Toluol:Ethanol:0,88 Ammoniak, C - Toluol:Ethanol:Triethylamin. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: DMF - Dimethylformamid, TAB - Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, DEA - N,N-Diisopropylethylamin.
- 2-Naphthalinethanol (3 g), 1,6-Dibromhexan (8 ml), TAB (0,5 g) und Natriumhydroxid (8 g) in 16 ml Wasser wurden unter Stickstoff 26 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (80 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (80 ml), Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein farbloses Öl (13 g) erhalten wurde. Das Öl wurde durch FCC gereinigt, wobei mit Cyclohexan (2 l) und sodann mit Cyclohexan-Ethylacetat (40:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,23 g) als farbloses Öl, TLC (Cyclohexan-Ethylacetat; 5:1), Rf 0,45, erhalten.
- 1-Naphthalinethanol (3,00 g) und 1,6-Dibromhexan (12,73 g) wurden nach der im Zusammenhang mit der Herstellung des Zwischenprodukts 1 beschriebenen Methode behandelt. Die FCC-Elution mit Cyclohexan und anschließend mit Ethylacetat-Cyclohexan (1:20, dann 1:4) lieferte die Titelverbindung (4,32 g) als farbloses Öl.
- Analyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;BrO
- gefunden: C: 64,5; H: 6,65; Br: 23,75
- theoretisch erforderlich: C: 64,5; H: 6,9; Br: 23,85%.
- Ein Gemisch aus 1,6-Dibromhexan (9 ml), 50% Gew./Vol. Natriumhydroxid (40 ml), 2-(2-Naphthalinyl)thioethanol (4 g), TAB (0,8 g) und Hexan (30 ml) wurde 4 Stunden lang heftig unter Stickstoff bei 20º gerührt. Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weiter mit Ether (100, 2 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten getrockneten Etherextrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Reinigung durch FCC-Elution mit Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80º) : Ether (30:1T 1:1) lieferte die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (5,7 g), Fp. 38 bis 40º (erweicht bei 36º).
- α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,31 g), 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]naphthalin (2 g) und DEA (0,83 ml) in DMF (getrocknet auf Sieben vom Typ 4Å, 20 ml) wurden bei 100º unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (80 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde gewaschen (Wasser, 100 ml), getrocknet und eingedampft, wodurch ein gelber klebriger Feststoff (3,5 g) erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde auf Kieselsäure (Merck 7734, 2 g) aus Methanol absorbiert, und der resultierende Kieselsäuregel-Pfropfen wurde auf eine FCC-Säule aufgebracht. Die Elution mit dem System A (89:10:1) lieferte einen farblosen Feststoff (0,95 g), der aus Ethylacetat (20 ml) kristallisierte, wodurch die Titelverbindung (0,32 g) als farbloser Feststoff, Fp. 112 bis 114º, erhalten wurde.
- Analyse C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;NO&sub4; 0,2H&sub2;O
- gefunden: C: 73,3; H: 8,2; N: 3,1
- theoretisch erforderlich: C: 73,5; H: 8,1; N: 3,2%.
- Wasseranalyse: 0,2 mol Wasser
- Ein Gemisch aus α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (0,75 g), 1-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]naphthalin (1,00 g), DEA (0,85ml) in DMF (6,5 ml) wurde 2 Stunden auf 80º erhitzt. Die klare braune Lösung wurde mit Wasser (65 ml) verdünnt, mit 2N Salzsäure auf einen pH von 4 angesäuert und sodann mit festem Kaliumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 65 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (65 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat-Methanol (1:1) aufgelöst und auf Kieselsäure (Merck 7734, 5,00 g) absorbiert. Der Kieselsäuregel-Pfropfen wurde auf eine FCC- Säule aufgegeben, und die Elution mit dem System A (90:10:1) lieferte die Titelverbindung (0,22 g) als farblosen Feststoff, Fp. 105 bis 107º.
- Analyse C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;NO&sub4; 0,33H&sub2;O
- gefunden: C: 73,1; H: 7,85; N: 3,1
- theoretisch erforderlich: C: 73,1; H: 8,1; N: 3,1%.
- Ein Gemisch aus 5-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,3-benzoldiol (1,02 g), 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]naphthalin (1,34 g) und DEA (1,74 ml) in DMF (25 ml) wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff bei 100º erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch FCC-Elution mit dem System B (80:20:1) gereinigt, wodurch die Base als festes rosafarbenes Glas (0,8 g) erhalten wurde.
- Ein Gemisch der Base (0,4 g) und von 4,4'-Methylenbis-[3-hydroxy- 2-naphthalincarbonsäure] (0,18 g) in Methanol (30 ml) wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde unter Ether (20 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (0,52 g), Fp. 105 bis 110º (erweicht bei 100º), erhalten wurde.
- Analyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;NO&sub4;)&sub2; C&sub2;H&sub1;&sub6;O&sub6; 2,5H&sub2;O
- gefunden: C: 70,2; H: 6,9; N: 2,1
- theoretisch erforderlich: C: 70,35; H: 6,85; N: 2,2%.
- Eine Lösung von α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,0 g), 2-[[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]thio]naphthalin (1,01 g) und DEA (0,52 g) in trockenem DMF (30 ml) wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff bei 100º gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch FCC-Elution mit dem System B (39:10:1) gereinigt, wodurch ein hellbrauner Feststoff (0,76 g) erhalten wurde. Das Verrühren unter Ether (2 x 50 ml) lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (0,39 g), Fp. 101-2º.
- Analyse C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;NO&sub4;S
- gefunden: C: 68,9; H: 7,6; H: 3,0; S: 6,6
- theoretisch erforderlich: C: 69,05; H: 7,5; H: 3,0; S: 6,8%.
- Nachstehend werden Beispiele für geeignete Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Die Bezeichnung "Wirkstoff" wird hierin für eine Verbindung gemäß der Erfindung verwendet. Tabletten (Direkte Verpressung) mg/Tablette Wirkstoff mikrokristalline Cellulose USP Magnesiumstearat Kompressionsgewicht
- Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.
- Tabletten mit anderen Stärken können dadurch hergestellt werden, daß man das Verhältnis von Wirkstoff zu mikrokristalliner Cellulose oder das Kompressionsgewicht verändert und angepaßte Stempel verwendet.
- Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden. Druckaerosol mit abgemessener Dosis (Suspensions-Aerosol) mg/abgemessene Dosis pro Büchse Wirkstoff, mikronisiert Ölsäure BP Trichlorfluormethan BP Dichlordiflourmethan BP
- Der Wirkstoff wird in einer Fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15º vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung mittels eines Hochschermischers eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosolbüchsen eindosiert. Geeignete Dosierungsventile, die 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird durch die Ventile unter Druck in die Büchsen eingefüllt. Inhalationspatronen mg/Patrone Wirkstoff, mikronisiert Lactose BP
- Der Wirkstoff wird in einer Fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit normaler Tablettierungs-Lactose in einem Hochenergiemischer vermengt. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung, wie des Glaxo-Rotahlers, verabreicht.
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon,
worin
Ar die Gruppe
worin Q¹ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylengruppe steht, oder
bedeutet;
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe ist;
R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
in den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 2 bis 7
ist; und
n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, mit der Maßgabe, daß
die Gesamtsumme von k, m und n 4 bis 12 ist;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatoin steht; und
Y und Z jeweils eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y eine
Bindung ist, m den Wert Null hat, oder wenn Y ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom ist, m eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
oder wenn Y und Z unabhängig voneinander für ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom stehen, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist;
Q für eine Naphthalenylgruppe, die gegebenenfalls durch
eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;&submin;Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, substituiert sein kann, steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome
in den Ketten -(CH&sub2;)k-, -(CH&sub2;)m- und -(CH&sub2;)n- 6, 7, 8, 9, 10
oder 11 ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, Y
eine Bindung ist und Z eine Bindung ist, oder daß X ein
Sauerstoffatom ist, Y eine Bindung ist und Z ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom
steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß Q eine unsubstituierte
Naphthalenylgruppierung ist, die an den Rest des Moleküls in
1- oder 2-Stellung angefügt ist, oder daß Q eine
Naphthalenylgruppierung
ist, die durch eine einzige Methoxygruppe
substituiert ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß
Ar die Gruppe (a), worin Q¹ für -CH&sub2;- steht, oder die
Gruppe (b) bedeutet;
R für ein Wasserstoffatom steht;
X für ein Sauerstoffatom steht;
Y für eine Bindung steht;
Z für eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom steht; und
k den Wert 5 hat, m den Wert Null hat und n eine ganze
Zahl von 1 bis 4 ist.
7.
4-Hydroxv-α¹-[[[6-[2-(2-napthalenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol;
5-[1-Hydroxy-2-
[6-[(2-naphthalenyl)ethoxy]hexyl]amino]ethyl]-1,3-benzoldiol;
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(1-naphthalenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 7 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes
oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(1a) ein Amin der allgemeinen Formel (II):
worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
steht und R&sup7; ein Wasserstoffatom ist,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III):
worin L eine Austrittsgruppe ist,
alkyliert und anschließend erforderlichenfalls irgendeine
vorhandene Schutzgruppe entfernt; oder
(1b) ein Amin der allgemeinen Formel (II), wie oben
definiert, ausgenommen, daß R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine
bei Reaktionsbedingungen in dieses umwandelbare Gruppe ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
R²CO(CH&sub2;)kX(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)nZ-Q (IV)
in Gegenwart eines Reduktionsmittels alkyliert und
anschließend erforderlichenfalls irgendeine vorhandene Schutzgruppe
entfernt; oder daß man
(2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI):
worin
X¹ für -CH(OH)- oder eine in diese Gruppe durch
Reduktion umwandelbare Gruppe steht;
X² für -CHRNR&sup6;-, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine
Schutzgruppe ist, oder eine in diese Gruppe durch Reduktion
umwandelbare Gruppe steht;
wobei mindestens eine der Gruppen X¹ und X² eine
reduzierbare Gruppe ist,
reduziert und daß man anschließend erforderlichenfalls
irgendeine vorhandene Schutzgruppe entfernt; oder daß man
(3) von einem geschützten Zwischenprodukt der
allgemeinen Formel (VII):
worin R&sup6; eine Schutzgruppe ist und/oder mindestens eine
der Hydroxygruppe(n) in Ar geschützt ist und/oder die Gruppe
Q eine Schutzgruppe enthält,
die Schutzgruppe abspaltet;
und daß man, wenn die Verbindung der Formel (I) als Gemisch
von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls das Gemisch
auflöst, um das gewünschte Enantiomere zu erhalten;
und/oder daß man gewünschtenfalls die resultierenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon in ein
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon umwandelt.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch
gekennzeichnet daß es mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7
definiert, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder
Solvat davon zusammen mit mindestens einem physiologisch
annehmbaren Träger oder Exzipiens enthält.
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