CN101218203A - 作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚的氟化衍生物 - Google Patents
作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚的氟化衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101218203A CN101218203A CNA2006800248000A CN200680024800A CN101218203A CN 101218203 A CN101218203 A CN 101218203A CN A2006800248000 A CNA2006800248000 A CN A2006800248000A CN 200680024800 A CN200680024800 A CN 200680024800A CN 101218203 A CN101218203 A CN 101218203A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- hexyl
- fluoro
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 16
- QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N octopamine Chemical class NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 335
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 200
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 157
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 103
- -1 fluoro-4-phenyl butoxy Chemical group 0.000 claims description 96
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 73
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 18
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 claims description 18
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 256
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 252
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 251
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 138
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 125
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 121
- 230000008569 process Effects 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 38
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 17
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 15
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 15
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 8
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 8
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 8
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 5
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 5
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 4
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 4
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 4
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical group O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical class CCCF JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPWLXURDGFCCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenylbutanoic acid Chemical class OC(=O)C(F)CCC1=CC=CC=C1 GXPWLXURDGFCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDFBMSRBSOYKI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-phenylpropoxy)hexanal Chemical compound O=CCCC(F)(F)C(F)(F)COCCCC1=CC=CC=C1 QDDFBMSRBSOYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 4b52439y33 Chemical compound O.C([C@@H]1C2)C3=CC=CC=C3C[C@@]1(C(=O)CO)[C@]1(C)[C@@H]2[C@H](CCC=2[C@@]3(C=CC(=O)C=2)C)[C@]3(F)[C@@H](O)C1 XBGQGAPUUJJOTA-KWLUMGGGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- ZFXCSCVQYQCJAT-UHFFFAOYSA-N CCN([S])CC Chemical compound CCN([S])CC ZFXCSCVQYQCJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKXMAGZAORJIMN-UHFFFAOYSA-N FC(COCC(C1=CC=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1 Chemical class FC(COCC(C1=CC=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1 PKXMAGZAORJIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- MDJOZYCYNUJABP-HKUYNNGSSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-imidazol-1-yl-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@](C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)(CO)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1 MDJOZYCYNUJABP-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 2
- XQHALBXFZNZESI-UHFFFAOYSA-N [O-2].[Na+].C1=CC=CC=C1.[Na+] Chemical compound [O-2].[Na+].C1=CC=CC=C1.[Na+] XQHALBXFZNZESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical group C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009746 arofylline Drugs 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002405 cipamfylline Drugs 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 2
- 229950004687 denbufylline Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007847 espatropate Drugs 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 2
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 description 2
- 229950006884 filaminast Drugs 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 2
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005577 local transmission Effects 0.000 description 2
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 2
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 2
- CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M methylprednisolone suleptanate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS([O-])(=O)=O)CC[C@H]21 CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229950005486 naflocort Drugs 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 2
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 2
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 2
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 2
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 2
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N (1-naphthyl)methanol Chemical class C1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1 PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- WFLUEQCOAQCQLP-ZDUSSCGKSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 WFLUEQCOAQCQLP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCCOHHWKRVDHH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1Br SFCCOHHWKRVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHPYGFNKOLLRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl-triphenylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 VHPYGFNKOLLRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- GKJZEKSHCJELPL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[[2-hydroxy-3-[4-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)-2-imidazolyl]phenoxy]propyl]amino]ethoxy]benzamide Chemical compound CN1C=C(C(F)(F)F)N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 GKJZEKSHCJELPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXCDQHBVVPPTL-PBWFPOADSA-N 2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-3-carboxylic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)OC(C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C NWXCDQHBVVPPTL-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZUOZVKZMXBOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCC1 YTZUOZVKZMXBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAGPNIBQJJBMW-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxybutylbenzene Chemical compound C=CCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZEAGPNIBQJJBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRODENESRYFKI-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCC(C=O)F Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCC(C=O)F XQRODENESRYFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOWCHQZYUMLKH-UHFFFAOYSA-N CN1C2CC(CC1CC2)OC(=O)N2CN=C1C=CC=CC1=C2 Chemical class CN1C2CC(CC1CC2)OC(=O)N2CN=C1C=CC=CC1=C2 PPOWCHQZYUMLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024873 Ceramide-1-phosphate transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 101710189399 Ceramide-1-phosphate transfer protein Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- WDPYZTKOEFDTCU-WDJQFAPHSA-N Dexamethasone palmitate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WDPYZTKOEFDTCU-WDJQFAPHSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBYHMBLXNKLXJD-UHFFFAOYSA-N FC(CC=1C=C(C=CC1)C)O Chemical compound FC(CC=1C=C(C=CC1)C)O CBYHMBLXNKLXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFSMGFJCVDZGR-UHFFFAOYSA-N FCC=CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FCC=CCC1=CC=CC=C1 ZAFSMGFJCVDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940126083 M3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100000209 Mus musculus Orm3 gene Proteins 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N Prednisolone farnesylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)[N+]3(C)C(C)C)=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJDFXZAXVAOPK-UHFFFAOYSA-N [Mg]CCC=C Chemical compound [Mg]CCC=C HJJDFXZAXVAOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFPTCNLOZZTAG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)OCC Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)OCC QAFPTCNLOZZTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000552 alclometasone Drugs 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HUCQUCITPHOUAC-JIDHJSLPSA-N but-2-enedioic acid;(2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-n-[1-(4-methylpent-3-enyl)piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O.C1CN(CCC=C(C)C)CCC1NC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 HUCQUCITPHOUAC-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N caproic aldehyde Natural products CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M carbanide;cyclopenta-1,3-diene;dimethylaluminum;titanium(4+);chloride Chemical compound [CH3-].[Ti+3]Cl.C[Al]C.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- KYBYPDUGGWLXNO-GRVYQHKQSA-N ethane-1,2-diamine;(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound NCCN.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O KYBYPDUGGWLXNO-GRVYQHKQSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOMJTMVONTRCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-3-phenylpropanoate Chemical class CCOC(=O)C(F)CC1=CC=CC=C1 SZOMJTMVONTRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N flutropium Chemical class C[N@@+]1(CCF)[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLUMBNIBNHRSO-UHFFFAOYSA-N iodocyanopindolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(I)=C(C#N)N2 JBLUMBNIBNHRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950008462 lirimilast Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059936 lithium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010796 methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SVBNKTIROPNBQH-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n,n-dimethyl-n'-pyrimidin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 SVBNKTIROPNBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011084 prednisolone farnesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004786 prednisolone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- DWGYSTGLBOPQON-UHFFFAOYSA-N s-(2-methoxyethyl)thiohydroxylamine Chemical compound COCCSN DWGYSTGLBOPQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[NH-] ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940001017 temovate Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical group CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)化合物,其中:R1为选自-CH2OH、-NHC(O)H的基团,且R2为氢原子;或R1与R2形成基团-NH-C(O)-CH=CH-,其中氮原子结合苯基环中固持R1的碳原子,且碳原子结合苯基环中固持R2的碳原子,R3选自氢和卤素原子或选自以下基团:-SO-R5、-SO2-R5、-NH-CO-NH2、-CONH2、乙内酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR5R6,R4选自氢原子、卤素原子和C1-4烷基,R5是C1-4烷基或C3-8环烷基,R6独立选自氢原子和C1-4烷基,n、p和q独立为0、1、2、3或4,m和s独立为0、1、2或3,r为0、1或2。其限制条件为:m和r至少一个不为0,n+m+p+q+r+s之和为7、8、9、10、11、12或13,q+r+s之和为2、3、4、5或6,或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体。
Description
技术领域
本发明涉及新颖β2肾上腺素受体激动剂。本发明还涉及包含这种化合物的医药组合物,用这种化合物治疗与β2肾上腺素受体活性相关的疾病的方法,以及可用于制备这种化合物的方法及中间体。
背景技术
β2肾上腺素受体激动剂被公认为治疗肺部疾病的有效药物,这种疾病诸如哮喘及慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支气管炎及肺气肿)。β2肾上腺素受体激动剂亦可用于治疗早产、青光眼,且潜在可用于治疗神经病症及心脏病症。
尽管用某些β2肾上腺素受体激动剂已获得成功,但目前的试剂在效力、选择性、起效和/或作用持续时间方面达不到要求。因此,需要具有改良特性的其它β2肾上腺素受体激动剂。较佳试剂尤其可具有以下特性:改良效力、选择性、起效、改良安全限度、改良治疗方法和/或作用持续时间。
发明内容
本发明提供具有β2肾上腺素受体激动剂活性的新颖化合物。因此,本发明提供式(I)化合物或者其医药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体:
其中:
R1是选自-CH2OH、-NHC(O)H的基团,且
R2为氢原子;或
R1与R2形成基团-NH-C(O)-CH=CH-,其中氮原子结合苯环中固持R1的碳原子,且碳原子结合苯环中固持R2的碳原子
R3选自氢及卤素原子或选自以下基团:-SO-R5、-SO2-R5、-NH-CO-NH2、-CONH2、乙内酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR5R6
R4选自氢原子、卤素原子及C1-4烷基
R5是C1-4烷基或C3-8环烷基
R6独立选自氢原子及C1-4烷基
n、p及q独立为0、1、2、3或4
m及s独立为0、1、2或3
r为0、1或2
其限制条件为:
m及r至少一个不为0
n+m+p+q+r+s之和为7、8、9、10、11、12或13
q+r+s之和为2、3、4、5或6
本发明还提供包含本发明的化合物及医药学上可接受的载体的医药组合物。本发明进一步提供包含本发明的化合物及一种或多种其它治疗剂的组合,及包含这种组合的医药组合物。
本发明还提供治疗哺乳动物中与β2肾上腺素受体活性相关的疾病或病情(例如,肺部疾病,诸如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病、早产、青光眼、神经病症、心脏病症或炎症)的方法,其包含对哺乳动物投与治疗有效量之本发明化合物。本发明进一步提供治疗方法,其包含施用治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。
作为完全独立的方面,本发明还提供本文所描述的合成方法及中间体,其可用于制备本发明的化合物。
本发明还提供如本文所述用于药物治疗的本发明化合物,以及本发明化合物用于制造调配物或药物的用途,该调配物或药物系用于治疗哺乳动物中与β2肾上腺素受体活性相关的疾病或病情(例如,肺部疾病,诸如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病、早产、青光眼、神经病症、心脏病症或炎症)。
具体实施方式
当描述本发明的化合物、组合物及方法时,除非另外指明,否则以下术语具有以下意义。
术语″治疗有效量″是指当给需要治疗的患者施用时,足以实现治疗的量。
如本文所用的术语″治疗″是指包括以下情形的人类患者中疾病或医学病情的治疗:
(a)预防疾病或医学病情的发生,即对患者的预防治疗;
(b)改善疾病或医学病情,即引起患者疾病或医学病情消退;
(c)抑制疾病或医学病情,即减缓患者疾病或医学病情发展;或
(d)减轻患者疾病或医学病情的症状。
短语″与β2肾上腺素受体活性相关的疾病或病情″包括现今公认,或将来发现与β2肾上腺素受体活性相关的所有病状和/或病情。这种病状包括(但不限于)肺部疾病,诸如哮喘及慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支气管炎及肺气肿)以及神经病症及心脏病症。还已知β2肾上腺素受体活性与早产(参看国际专利申请公开案第WO 98/09632号)、青光眼及某些类型的炎症(参看国际专利申请公开案第WO 99/30703号及专利申请公开案第EP 1078629号)相关。
术语″医药学上可接受的盐″是指自碱或酸制备、对于给患者(诸如哺乳动物)施用而言可接受的盐。这种盐可源自医药学上可接受的无机或有机碱,以及源自医药学上可接受的无机或有机酸。
衍生盐的医药学上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、xinafoic(1-羟基-2-萘酸)及类似酸。尤其较佳的盐源自反丁烯二酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、硫酸、甲磺酸、xinafoic及酒石酸。
由医药学上可接受的无机碱衍生而来的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及类似金属盐。尤其较佳为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐及钠盐。
由医药学上可接受的无机碱衍生而来的盐包括以下物质之盐:伯胺、仲胺及叔胺,包括取代胺、环状胺、天然胺及类似胺,诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺或类似物。
术语″溶剂合物″是指由一种或多种溶质分子所形成的络合物或聚集体,即本发明化合物或其医药学上可接受的盐及一种或多种溶质分子。这种溶剂合物通常为具有大体上固定溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。举例而言,代表性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及类似溶剂。当溶剂为水时,所形成的溶剂合物为水合物。
应了解术语″或其医药学上可接受的盐或其立体异构体的溶剂合物″意欲包括所有形式的盐、溶剂合物及立体异构体,诸如式(I)化合物的立体异构体在医药学上可接受的盐的溶剂合物。
术语″氨基保护基″是指适于防止氨基氮处发生非所需反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)醛基;酰基,例如烷酰基,诸如乙酰基;烷氧基羰基,诸如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧基羰基,诸如苄氧基羰基(Cbz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);芳甲基,诸如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基;硅烷基,诸如三甲基硅烷基(TMS)及叔丁基二甲基硅烷基(TBS)及类似基团。
术语″羟基保护基″是指适于防止羟基处发生非所需反应的保护基。代表性羟基保护基包括(但不限于)烷基,诸如甲基、乙基及叔丁基;酰基,例如烷酰基,诸如乙酰基;芳甲基,诸如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)及二苯甲基(DPM);硅烷基,诸如三甲基硅烷基(TMS)及叔丁基二甲基硅烷基(TBS)及类似基团。
本发明的化合物含有至少一个手性中心。因此,本发明包括外消旋混合物、对映异构体及富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述及所主张的本发明的范畴涵盖化合物的外消旋形式,以及单独对映异构体、非对映异构体及富集立体异构体的混合物。
在一实施方式中,本发明的化合物具有值为1的m和r中的至少一个。
在另一实施方式中,本发明的化合物具有值为1的m+r总和。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为8、9或10的n+m+p+q+r+s总和。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为2、3或4的q+r+s总和。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为0或1的s。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为4、5或6的n+p总和。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为1、2、3或4的q+s总和。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有选自氢原子、卤素原子或甲基的R3。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有选自氯或氟原子的R3。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有为甲基的R3。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有为氢原子的R4。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有为氯原子的R4。
在又一实施方式中,本发明的化合物具有值为0的m及s,值为1的r及q,值为6的n与q之总和,及均为氢原子的R5与R6。
尤其值得关注的化合物为:
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基))-2-(羟甲基)苯酚
4-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-2-(羟甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟苯基]甲酰胺
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]苯脲
(R,S)-3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚,盐酸盐
及其医药学上可接受的盐及溶剂合物。
本发明还包含医药组合物,该医药组合物包含治疗有效量的上文所定义的化合物及医药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方式中,医药组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
本发明的一种实施方式还在于将医药组合物调配用于吸入给药。
如上文所定义的本发明化合物还可与一或多种其它治疗剂结合,尤其是一种或多种选自以下的药物:皮质类固醇、抗胆碱剂及PDE4抑制剂。
在本发明的一种较佳实施例中,该组合物包含如上文所定义的式(I)化合物及选自以下的药物:氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-17α-[-(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟甲酯及6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯。
本发明还涉及治疗哺乳动物中与β2肾上腺素受体活性相关的疾病或病情的方法,该方法包含对哺乳动物施用治疗有效量的包含本发明的β2肾上腺素受体激动剂的医药组合物。尤其适当的是将该方法应用于治疗肺部疾病,较佳为哮喘或慢性阻塞性肺部疾病这样的疾病或病情。
在本发明范围内,治疗疾病的方法也可应用于治疗选自以下各疾病的疾病或病情:早产、青光眼、神经病症、心脏病症及炎症。
一般合成过程
可用本文所描述的方法和过程或者用相似的方法和过程制备本发明的化合物。应了解,当给定典型或较佳处理条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时,除非另外说明,否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化,但这种条件可由本领域技术人员借由常规最佳化过程得以确定。
此外,如本领域技术人员所了解,保护基团可为保护某些官能团免于发生非所需反应所必需。特定官能团的合适保护基团的选择,以及保护和去保护的合适条件的选择为本领域所熟知。举例而言,许多保护基团及其引入与去除见述于T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,第3版,Wiley,New York,1999及其所引用的参考文献。
下面提供制备本发明化合物的过程,作为本发明的其它实施方式,且借由下面的过程加以说明。
总言之,式(I)化合物借由使式(II)化合物
与式(III)化合物反应而得到:
式(II)中R1及R2如上文所定义,P1为常规羟基保护基团,诸如苄基;
式(III)中n、m、p、q、r及s如上文所定义,且G1是选自以下各基团的基团:氢或卤素原子或选自以下各基团的基团:C1-4烷基、C1-4烷氧基、S-R5、SO-R5及SO2-R5,其中R5为C1-4烷基及C3-6环烷基,且R4系选自氢原子、卤素原子及C1-4烷基。
反应基团G3及G2的性质取决于用于获得式(I)化合物的偶合反应。化合物(II)(苯基乙醇胺部分)与其相应化合物(III)(经氟化部分)间的不同偶合反应总结于流程1,并在下文描述。
流程1
其中R代表下式基团:
在第一替代方案中,在还原性烷基化步骤中,式(IIa)苯甲酰甲醛(对应通式(II)化合物,其中G3为-CO-CHO基团)可与式(IIIf)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2NH2)反应得到式(XI)中间体。可在多种溶剂中完成此步骤,例如四氢呋喃、醇,诸如甲醇、乙醇或异丙醇,以及溶剂混合物,诸如甲醇/四氢呋喃或二甲亚砜/甲醇,温度范围介于5℃与100℃之间;更具体地说,介于15℃与70℃之间。还原剂可为氢化物,例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠,以及氢加上加氢催化剂,例如钯炭催化剂。
在第二替代方案中,在类似的还原性烷基化过程中,式(IIe)氨基醇(对应通式(II)化合物,其中G3为-CH(OH)-CH2NH2基团)可与式(IIIc)(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CHO)醛化合物反应得到相同的式(XI)中间体。在与先前所描述的相同条件及溶剂下进行此步骤。
在第三替代方案中,借助例如双羰基二咪唑的羰基化剂,或者涉及首先以二叔丁基碳酸氢盐处理得到对应N-BOC衍生物及随后以例如氢化钠的碱环化的两步过程,将式(IIe)化合物(对应通式(II)化合物,其中G3为-CH(OH)-CH2NH2基团)转化成相应的式(IIf)噁唑烷酮衍生物(对应通式(II)化合物,其中G3为噁唑烷酮基)。在例如氢化钠这样的碱存在下,所得式(IIf)噁唑烷酮可与式(IIId)或(IIIb)烷基化剂(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2Br或基团-CH2OMs(Ms代表甲磺酸盐基团))反应,得到式(XII)中间体。借助诸如碱性氢氧化物或醇盐(诸如三甲基硅醇化钾)这样的碱性试剂,随后噁唑烷酮部分水解得到式(XI)化合物(对应通式(II)化合物,其中G2为-CH(OH)-CH2-NH-R)。
在第四替代方案中,式(IIb)苯甲酰甲基溴(其中G3为-CO-CH2-Br基团)可与式(IIIe)经保护胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH-P2,其中P2为常规胺保护基团,诸如苄基)反应得到式(VIII)酮胺。此过程可在许多溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中,在除酸剂存在下(例如叔胺,诸如三乙胺),且在5至60℃间的温度下进行。式(VIII)化合物可经还原得到式(IX)氨基醇。可在多种溶剂中完成此步骤,例如四氢呋喃、醇,诸如甲醇、乙醇或异丙醇,以及溶剂混合物,诸如甲醇/四氢呋喃或二甲亚砜/甲醇,温度范围介于5℃与100℃之间;更具体地说,介于15℃与70℃之间。还原剂可为氢化物,例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠,以及氢加上加氢催化剂,例如钯炭催化剂。最后,利用上述相同催化剂及条件,通常为苄基的保护基团可借助加氢反应除去,以得到式(XI)化合物。
在第五替代方案中,式(IId)经保护溴醇(对应通式(II)化合物,其中G3为基团-CH(OP3)-CH2-Br(P3为常规羟基保护基,诸如硅烷基醚))可烷基化式(IIIf)伯胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2NH2)得到式(X)中间体。在除酸剂(诸如叔胺或碳酸氢钠)存在下,在各种溶剂(例如二噁烷、二甲亚砜)中亦或无溶剂下,在介于60℃与140℃间的温度下进行此反应。借助氟化物阴离子,例如以季铵盐(例如氟化四丁基铵)的形式,除去保护基PG,以得到式(XI)中间体。
在第六替代方案中,式(IIc)环氧化物(对应通式(II)化合物,其中G3为氧基(oxyran group)(校注:原文可能为oxirane环氧乙烷,请核))亦可与式(IIIe)经保护胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH-P2,其中P2为常规胺保护基,诸如苄基)反应得到式(IX)中间体。此过程可在许多溶剂,例如醇、四氢呋喃或根本无溶剂下,在介于20℃与140℃间的温度下进行。
作为最后步骤,借由常规方法使式(XI)化合物对式(I)目标化合物去保护。当保护基P1为苄基时,用氢及加氢催化剂,例如钯炭催化剂进行脱苄基作用。用各种溶剂,例如醇、四氢呋喃或其混合物,且在中性或略微酸性介质中完成此步骤。氢的压力介于6,90·104Pa与2,76·105Pa之间,且温度介于10℃与30℃之间。
借由文献中熟知的方法,自式(IIa)苯甲酰甲醛或对应水合物——自式(IV)对应苯乙酮制备——获得式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)及(IIf)中间体(例如,参看EP 85166454,实施例2;US 4,753,962描述54或GB 1247370,实施例1)。
举例而言,式(IIe)苯基乙醇胺可根据J.Med.Chem.1976,19(9),1138,化合物19;DE 2461861,实施例24所描述的方法获得。式(IIb)苯甲酰甲基溴可根据Chem.Pharm.Bull.1977,25(6),1368,化合物II;J.Med.Chem.1974,17(1),49;EP 85166454,实施例1中所描述的方法获得。式(IId)经保护溴醇可根据US2004059116实施例9C,WO 2004/011416实施例2及WO 2004/016578实施例1ii中所描述的方法获得。式(IIc)氧(oxyrane(校注原文可能为oxirane环氧乙烷,请核))可根据WO 01036375,制备12;J.Med.Chem.1974,17(1),55中所描述的方法获得。
许多这种中间体也可以对映体纯形式存在(参看,例如Organic ProcessResearch & Development 1998,2,96;Tetrahedron Lett.1994,35(50),9375;WO 02070490实施例1/X;EP 0147719)。
如前文已解释,式(III)化合物中G2基团的性质取决于用于获得本发明化合物(I)的偶合反应。流程2说明具有不同G2基团的式(III)化合物的互相转化。
流程2
其中G1、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定义。
式(IIIa)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OBz)加氢得到式(IIIg)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH)。用诸如钯炭或二氧化铂这样的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺这样的溶剂中,在室温至70℃的温度下,在1,38·105Pa至2,76·105Pa的压力下进行此反应。
式(IIIg)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH)可与苄基溴或苄基氯反应得到式(IIIa)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OBz)。可用诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠这样的碱,视情况在诸如溴化四丁基铵这样的碱转运催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚这样的溶剂,在20℃至100℃的温度下进行此反应。
式(IIId)溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)可借由视情况以诸如三苯膦为催化剂,以诸如吡啶、苯、甲苯、亚甲基氯、氯仿、乙腈、乙醚、四氢呋喃或丙酮为溶剂,在0℃至溶剂沸点之间的温度下,与溴化锂、三溴化磷、氢溴酸、四溴化碳或亚硫酰溴反应而自式(IIIg)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH)获得。
式(IIIa)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OBz)也可获自式(IIId)的溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)及苄基醇。可根据描述式(IIIg)醇与苄基溴或苄基氯的反应的相同实验过程进行此反应。
式(IIIg)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH)可借由与甲烷磺酰基氯在存在诸如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的碱的情况下,以诸如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃的溶剂,在0℃至该溶剂的沸点的温度下反应,而转化成式(IIIb)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OMs)。
用诸如N-氧化N-甲基吗啉、N-氧化2-二甲氨基-N,N-二甲基苯胺、N-氧化吡啶或N-氧化三甲胺的氧化剂氧化式(IIId)溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)得到式(IIIc)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)。在诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行该反应。
借由式(IIIg)醇,借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰基氯于二甲亚砜中或Dess-Martin试剂于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃温度下发生氧化反应也可得到式(IIIc)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)。
式(IIIg)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH)可借由式(IIIc)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)的还原而得以合成。可用诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂的沸点的温度下进行此反应。
式(IIId)溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)及式(IIIb)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OMs)可与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到式(XIV)化合物。可在诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃的溶剂中,视情况用诸如溴化(正十六基)三-正丁基鏻的催化剂,在室温至该溶剂的沸点的温度下进行此反应。
式(IIIh)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为酞酰亚氨基甲基)与肼在诸如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃的溶剂中,且在50至90℃的温度下反应得到式(IIIf)胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH2)。
借由苄胺与式(IIId)溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)或与式(IIIb)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OMs)进行烷基化反应,随后借由脱苄基过程,可得到式(IIIf)胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH2)。
苄胺与式(IIIb)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OMs)或与式(IIId)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)进行烷基化反应,得到式(IIIe)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH-Bz)。可在诸如苄胺、三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下,无溶剂或在诸如二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或二噁烷中,且在0℃至该溶剂沸点的温度下进行此反应。可用诸如钯炭或二氧化铂的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸或二甲基甲酰胺的溶剂中,在室温至70℃的温度下,且在1,38·105Pa至2,76·105Pa压力下进行得到式(IIIf)胺的脱苄基过程。
式(IIIe)胺(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-NH-Bz)也可获自式(IIIc)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)及苄胺。可用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的氢化物在诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇或其混合物的溶剂中,在室温至该溶剂的沸点的温度下进行此反应。
在一替代方案中,式(III)化合物
自式(XV)化合物起始
借由下文所述各种合成方法而获得
其中G1、G2、R4、q、r、s如上文所定义,且G4为卤素原子(较佳为溴原子)或羟基。
流程3
当(IIIc2)用作式(III)与肾上腺素能部分缩合产物时,z等于p,或者当产物(XVIII)用于与肾上腺素能部分缩合以得到式(I)产物时,m为0。
式(IIId)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)可借由式(XVa)醇与式(XVI)二溴代衍生物反应得到。可用诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠的碱,视情况在诸如溴化四丁基铵的碱转移催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚的溶剂,在20℃至100℃下进行此反应。
式(IIId)溴代衍生物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-Br)可借由经诸如N-氧化N-甲基吗啉、N-氧化2-二甲氨基-N,N-二甲基苯胺、N-氧化吡啶或N-氧化三甲胺的氧化剂氧化而得以转化成式(IIIc3)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)。在诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行该反应。
式(IIIc3)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)与式(XIX)卤基衍生物(其中X代表卤素原子,诸如氯、溴或碘)及镁的反应得到式(XX)醇。以诸如乙醚或四氢呋喃的溶剂,且在-78℃至80℃的温度下进行此反应。
式(XX)醇借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应而得以完成产生式(XXI)酮的反应。
式(XXI)酮可借由于氟化剂,诸如三氟化(二乙氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫,视情况在诸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂存在下,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应而转化成式(XXII)化合物。
式(XXX)烯烃可借由经高碘酸钠或高碘酸钾及催化剂量四氧化锇氧化而转化成式(IIIc2)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH)。可在诸如二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈或水的溶剂、或其混合物中,且在-78℃至100℃温度下进行该反应。
在另一替代方案中,式(III)化合物(其中G1、R4、s、r及q如上文所定义)可根据流程4中所述方法获得。
流程4
式(IIIg2)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,m为0且p+n为2)可自式(XXIII)烯烃,借由与硼烷四氢呋喃络合物或硼烷-甲基硫醚络合物及过氧化氢在诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱存在下,于诸如四氢呋喃、二噁烷、水或二乙二醇二甲基醚的溶剂中,且在-78℃至100℃温度下连续反应而得到。
借由随后与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜中或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃温度下反应可完成式(IIIg2)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,m为0且p+n为2)转化成式(IIIc4)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-COH,m为0且p+n为2)。
在又一替代方案中,式(IIIi)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-OH,G1、R4、s、r、q及p如上文所定义,且m及n均为1)可根据流程5中所述方法得到。
流程5
式(IIIc5)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CHO且m为0)可借由与诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下反应而转化成醇(IIIg3)(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH且m为0)。
可借由将式(IIIg3)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,m为0)与硒基氰酸2-硝基苯酯,用诸如四氢呋喃、乙醚或二噁烷的溶剂,在室温至该溶剂沸点的温度下反应得到式(XXXI)烯烃(参看参考文献Hart,D.J.Kanai,K.-I.J.Am.Chem.Soc.1983,105,1255;Hart,D.J.J.Org.Chem.1981,46,3576)。式(XVIIb)醇亦可与对甲苯磺酰基氯或甲基磺酰基氯,在诸如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下反应。所得中间物与诸如氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙胺的碱反应得到式(XXXI)化合物。无溶剂或用诸如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶剂,在20至250℃温度下进行该反应。
可借由将式(XXXI)烯烃与碘二氟乙酸乙酯在诸如锌或铜的金属存在下,视情况用诸如六水合氯化镍及水的催化剂,在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或二噁烷之溶剂中,且在20至60℃温度下反应可得到式(XXXIII)酯(参看参考文献J.Chem.Soc.Chem.Comm.1992,233)。
式(IIIg4)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,m为1且n为1)自式(XXXIII)酯的合成可借由使其经诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理完成。
流程6
在另一替代方案中,式(IIIg6)化合物(对应通式(III)化合物,其中G1、R4、s、r、q及m如上文所定义,p为1,m为2,且n为3)可根据流程6中所述方法得到。
可借由使式(XXXIV)醇与式(XVg)溴代衍生物(对应通式(XV)化合物,其中G4为Br原子)反应得到式(IIIg5)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH且p及q均为1)。可用诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠的碱,视情况在诸如溴化四丁基铵的碱转移催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚的溶剂,在20℃至100℃下进行此反应。
式(IIIc3)醛可自式(XXXV)醇,借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应而得到。
式(IIIc6)醛(对应通式(III)化合物,其中G2为-COH基团,p为1且n为1)可与式(XXVIII)磷烷(其中R8代表C1-4烷基且R9代表C1-4烷基或苯基)反应得到式(XXXVI)酯。可在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯的溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行该反应。
式(XXXVI)化合物加氢得到式(XXXVII)酯。用诸如钯炭或二氧化铂的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶剂中,在室温至70℃的温度下,在1,38·105Pa至2,76·105Pa压力下进行此反应。
式(IIIg6)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,p为1且n为3)可借由式(XXXVII)酯经诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理而得到。
在另一替代性方法中,式(III)化合物(其中G1及R4如上文所定义,p为1,r为0,n为3,q+s为3且G2为基团-CH2-OH)可根据流程7中所述方法获得。
流程7
式(XXXIX)醇可借由式(XXXIV)醇与式(XXXVIII)卤代衍生物反应而得到。可用诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠的碱,视情况在诸如溴化四丁基铵的碱转移催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚的溶剂,在20℃至100℃的温度下进行此反应。
式(XL)醛可自式(XXXIX)醇,借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应而得到。
式(XL)醛可与式(XXVIII)磷烷反应得到式(XLI)酯。可在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯之溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行反应。
式(XLI)化合物加氢得到式(XLII)酯。用诸如钯炭或二氧化铂的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶剂中,在室温至70℃的温度下,在1,38·105Pa至2,76·105Pa压力下进行此反应。
式(IIIg7)醇(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-OH,q+s为3,r为0,p为1且n为3)可借由式(XLII)酯经诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理而得到。
在另一替代方案中,式(IIIa)化合物
其中G1、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定义(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-O-Bz),自式(XLIII)化合物根据流程8中所述方法获得
流程8
式(XLIII)醇借由与式(XVb)溴代衍生物在诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠的碱存在下,视情况在诸如溴化四丁基铵的碱转移催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚的溶剂,在20℃至100℃的温度下反应而转化成式(IIIa)化合物(对应通式(III)化合物,其中G2为基团-CH2-O-Bz)。
式(XLIII)化合物可根据下文所述流程9至10中的合成方法得到:
在一替代方案中,式(XLIIIa)化合物(其中n及m均为1)可根据流程9中所述方法得到。
流程9
式(XLV)化合物可借由与诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝之氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下反应而转化成式(XLVI)醇。
可借由将式(XLVI)醇与硒基氰酸2-硝基苯酯和三丁基膦,用诸如四氢呋喃、乙醚或二噁烷之溶剂,在室温至该溶剂沸点之温度下反应得到式(XLVII)烯烃(参看参考文献Hart,D.J.Kanai,K.-I.J.Am.Chem.Soc.1983,105,1255;Hart,D.J.J.Org.Chem.1981,46,3576)。
式(XLVI)醇也可与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯,在诸如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下反应。所得中间物与诸如氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙胺的碱反应得到式(XLVII)化合物。不用溶剂或用诸如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶剂,在20至250℃的温度下进行反应。
可借由将式(XLVII)烯烃与碘二氟乙酸乙酯(XXXII)在诸如锌或铜的金属存在下,视情况用诸如六水合氯化镍及水作催化剂,在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或二噁烷的溶剂中,且在20至60℃温度下反应可得到式(XLVIII)酯(参看参考文献J.Chem.Soc.Chem.Comm.1992,233)。
可借由以诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理而完成式(XLIIIa)醇自式(XLVIII)酯的合成。
在另一替代方法中,式(XLIIIc)化合物(m为上文所定义,且R8代表C1-4烷基或苯基)可根据流程10中所述方法获得。
流程10
式(XLIIIb)醇可借由式(XXXIV)醇与苄基溴反应而得到。可用诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠的碱,视情况在诸如溴化四丁基铵的碱转移催化剂存在下,用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲基醚的溶剂,在20℃至100℃的温度下进行此反应。
式(XLIX)醛可自式(XLIIIb)醇,借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应得到。
式(XLIX)醛可与式(XXVIII)磷烷反应得到式(L)酯。可在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯的溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行反应。
式(L)化合物加氢得到式(LI)酯。用诸如钯炭或二氧化铂的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶剂中,在室温至70℃的温度下,在1,38·105Pa至2,76·105Pa压力下进行此反应。
可借由以诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理式(LI)酯而得到式(XLIIIc)醇。
式(XV)化合物可根据下文所述流程11至13中的合成方法得到:
流程11
其中s及R4如上文所定义,G1选自氢或卤素原子或选自以下基团:C1-4烷基、C1-4烷氧基、S-R5、SO-R5及SO2-R5,其中R5为C1-4烷基或C3-6环烷基;R4选自氢原子、卤素原子及C1-4烷基且R7为C1-4烷基。
式(XXV)化合物可借由与氟化剂,诸如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫,视情况在诸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂存在下,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应而转化成式(XXVI)化合物。
可借由以诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理式(XXVI)酯而得到式(XVa)醇。
流程12
式(XVc4)醇(对应通式(XV)化合物,其中x为n-4,且G2为基团-COH)可根据流程12得到,其中s、G1及R4如上文所定义,且当反应在产物(XVa3)停止时,x为1至3的整数,或者当遵循该流程直至获得产物(XVa4)时,x为1。
式(XVa2)醇(其中x至少为1)可借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂中于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应而转化成式(XVc2)醛。
可用Tebbe试剂或溴化甲基三苯基鏻在诸如氢化钠或氨基化钠的碱存在下,以诸如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或二甲亚砜的溶剂,在-78℃至80℃的温度下将式(XVc2)醛转化成式(XXVII)烯烃。
式(XVa3)醇可自式(XXVII)烯烃借由与硼烷四氢呋喃络合物或硼烷-甲基硫醚络合物以过氧化氢在诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱于诸如四氢呋喃、二噁烷、水或二乙二醇二甲基醚的溶剂中,且在-78℃至100℃之温度下反应而得到。
式(XVa3)醇可借由与三氧化铬、二氧化锰、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯在二甲亚砜或Dess-Martin试剂于诸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜或乙腈的溶剂中,在-78℃至130℃的温度下反应而转化成式(XVc3)醛。
式(XVc3)醛可与式(XXVIII)磷烷(其中R8为C1-4烷基且R9为C1-4烷基或苯基)反应而得到式(XXIX)酯。可在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯的溶剂中,在室温至该溶剂沸点之间的温度下进行该反应。
式(XXIX)化合物加氢得到式(XXX)酯。用诸如钯炭或二氧化铂的催化剂,在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶剂中,在室温至70℃的温度下,在1,38·105Pa至2,76·105Pa压力下进行此反应
可借由以诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理式(XXI)酯而得到式(XVa4)醇。
流程13
式(XVa5)醇(其中s为0,且G1及R4如上文所定义)可根据流程13得到。
借由使式(LVI)碘代苯与式(LVII)碘四氟丙酸烷酯(其中R7为C1-4烷基)在铜存在下,视情况在诸如钯络合物催化剂存在下,在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或二噁烷的溶剂中,且在20至60℃的温度下反应得到式(LVIII)酯(参看参考文献Journal of Fluorine Chemistry,2004,125(5),763-765)。
可借由以诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下处理式(LVIII)酯而得到式(Xva5)醇。
根据流程14可获得式(XVa6)醇(对应通式(XV)化合物,其中s为0、r为1、q为2且G4为基团-OH),且G1及R4如上文所定义。
流程14
3-氯-1-苯基丙-1-酮(LIX)与乙酸钠或乙酸钾及碘化钠或碘化钾在诸如冰醋酸的溶剂中,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应,得到式(LX)化合物。
式(LX)化合物与氟化剂,诸如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫(),视情况在诸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂存在下,且在室温至该溶剂沸点的温度下随后反应而得到式(XVd)化合物。
在氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠水溶液中,视情况在诸如乙醇、甲醇或异丙醇的溶剂存在下,且在室温至该溶剂沸点的温度下,式(XVd)化合物中酯基团水解产生式(XVa6)醇。
根据流程15可获得式(XVa7)醇(对应通式(XV)化合物,其中q、r及s均为1,且G4为基团-OH),且G1及R4如上文所定义。
流程15
1-苯基乙酮(LXI)与溴二氟乙酸酯,在Zn存在下,在诸如四氢呋喃、二噁烷或乙醚溶剂中,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应。
所得化合物(LXII)随后与CS2在诸如DMSO、DMF、四氢呋喃或二噁烷的溶剂中,在室温至60℃下且在惰性气氛中反应得到硫代酸(未展示),硫代酸与甲基碘或二甲基硫酸酯在室温下反应得到式(LXIII)化合物。
在随后的步骤中,式(LXIII)化合物与氧化二苯基膦及tBuOOtBu(过氧化二叔丁基)于诸如四氢呋喃、二噁烷或乙醚的溶剂中,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应得到式(LXIV)化合物。
在最终步骤中,式(LXIV)化合物与诸如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝的氢化物于诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲醇的溶剂中,在室温至该溶剂沸点的温度下反应得到醇(XVa7)。
如流程16所示,可获得式(IIIb)化合物,其中m、n、p、q、r及s如上文所定义,R3为乙内酰脲基且R4=氢原子或C1-4烷基。
流程16
式(IIIa3)胺可借由式(IIIa2)化合物与双(三甲基硅烷基)酰胺基锂、双(三甲基硅烷基)酰胺基钠或氨基甲酸叔丁酯反应而得到。可用诸如乙氧化钠、碳酸钾或苯氧化钠的碱,用催化剂量的诸如二叔丁基膦、三邻甲苯基膦或三苯膦的膦及诸如双(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)的钯催化剂,用诸如四氢呋喃、二噁烷、甲苯或苯的溶剂,且在-78℃至80℃的温度下进行该反应。
式(IIIa3)胺可借由与式(LII)异氰酸酯于诸如甲苯、苯或二噁烷的溶剂中,且在室温至该溶剂沸点的温度下反应而转化成式(IIIa4)化合物。
式(IIIa4)化合物的皂化产生式(IIIa5)化合物。可用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱,用诸如甲醇、乙醇、水或其混合物的溶剂,在室温至该溶剂沸点的温度下进行此反应。
可借由以诸如盐酸或乙酸作酸,以诸如甲醇、乙酸、乙醇或水或其混合物的溶剂,在室温至该溶剂沸点的温度下对式(IIIa5)化合物进行环化而得到式(IIIa6)化合物。
根据流程2所示的相同途径,可将式(IIIa6)化合物转变成对应的醇、溴代衍生物、甲磺酸盐、醛或氨基衍生物。
如流程17所示,可获得如下化合物,其中R4、m、n、p、q、r及s如上文所定义,且R3为酰胺基且G2为-CH2-Br基团(IIId)或苄氧基甲基(IIIa)。
流程17
借由文献中所述已知过程(Meyers A.I.Temple D.L,Haidukewych D.Mihelich E.D.J Org Chem,1974,39(18),2787;Svenson R.Gronowitz S.Chem Scr,1982,19,149;Meyers A.I.Lutomski K.A.Synthesis,1983,105),可自式(IIIa7)或(IIId3)化合物获得式(IIIa8)或(IIId4)化合物。
式(IIIa8)或(IIId4)化合物与氯氧化磷反应得到式(IIIa9)或(IIId5)腈。可在诸如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的碱存在下,用诸如吡啶、苯或甲苯的溶剂,且在室温至该溶剂沸点的温度下进行反应。
可借由在诸如阮内镍(Nickel-Raney)、钯炭或二氧化铂的催化剂存在下,用诸如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯作溶剂,在室温至60℃的温度下,且在1,38·105Pa至2,76·105Pa下与氢反应而完成自式(IIIa9)或(IIId5)腈合成式(IIIa10)或(IIId6)酰胺。
式(IIIa9)或(IIId5)腈也可与浓硫酸反应得到式(IIIa10)或(IIId6)酰胺。可不用溶剂或用诸如甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂,且在室温至150℃的温度下进行反应。
式(IIIa9)或(IIId5)腈与过氧化氢反应也可得到式(IIIa10)或(IIId6)酰胺。可在诸如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的碱存在下,在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜或丙酮的溶剂中,且在-20℃至120℃的温度下进行该反应。
根据流程2所示的相同途径,可将式(IIIa10)衍生物转化成对应的醇、甲磺酸盐、醛或氨基衍生物。
如流程18所示,可得到式(I)化合物,其中R3为脲基,P1为氧保护基,诸如苄基,R4为氢原子或C1-4烷基,且R1、R2、n、m、p、q、r及s如上文所定义。
流程18
式(LIV)胺可借由与双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或氨基甲酸叔丁酯,用诸如乙氧化钠、碳酸钾或苯氧化钠的碱,用催化剂量的诸如二叔丁基膦、三邻甲苯基膦或三苯膦的膦及诸如双(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)作钯催化剂,用诸如四氢呋喃、二噁烷、甲苯或苯作溶剂,在-78℃至80℃的温度下反应而自式(LIII)化合物得到。
式(LIV)胺可借由与氰酸钾在诸如盐酸或乙酸水溶液的酸存在下,在0℃至100℃的温度下反应而转化成式(LV)脲。
如流程19所示,可得到式(III)化合物,其中R3为基团R5-SO-或R5-SO2-,且G2、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定义。
流程19
通式(IIIk)硫醚可借由与诸如3-氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧硫酸钾的氧化剂,在诸如丙酮、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其混合物的溶剂中,且在10℃至40℃的温度下反应而转化成通式(IIIm)亚砜及通式(IIIn)砜。
流程20
如流程20所示,可得到式(III)化合物,其中R3为基团R5R6-NSO2-,且G2、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定义。
仅当R5为甲基时,式(IIIo)或(IIIn)亚砜及式(IIIt)或(IIIm)砜可转化成式(IIIs)磺酰胺。
可用乙酸钠及乙酸酐,在100℃至160℃之温度下,将式(IIIo)亚砜转化成式(IIIp)化合物。
式(IIIp)化合物氧化产生式(IIIq)砜。可用诸如3-氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过一硫酸钾的氧化剂,在诸如丙酮、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其混合物的溶剂中,且在10℃至40℃的温度下完成该反应。
式(IIIq)砜可转化成式(IIIr)化合物。可用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱,在诸如四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物的溶剂中,在0℃至80℃的温度下进行该反应。
式(IIIr)化合物与羟基胺邻磺酸反应产生式(IIIs)磺酰胺。可在诸如乙酸或水的溶剂中,在乙酸钠存在下,且在0℃至100℃的温度下进行过程。
式(IIIs)磺酰胺也可获自式(IIIt)砜。在第一步骤中,在诸如三乙基硼烷或三丁基硼烷的硼烷存在下,且在室温下,式(IIIt)砜与诸如氯化甲基镁或氯化乙基镁的镁衍生物反应。在诸如乙酸或水的溶剂中,在乙酸钠存在下,且在0℃至100℃的温度下得到最终磺酰胺。
实施例
概述.试剂、原料及溶剂购自供货商并按原样使用。浓缩指在真空下用Büchi旋转蒸发器蒸发。若需要,则可借由于硅胶(40-63μm)上用所指示溶剂体系快速层析来纯化反应产物。于Varian Gemini 300分光计及Varian Inova400分光计上记录分光数据。于Büchi 535设备上记录熔点。
中间体1.2,2-二氟-4-苯基丁酸乙酯
在2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.0g,4.85mmol)于二氯甲烷(10mL)的冷却溶液中加入DAST(1.6ml,12.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷(10mL)稀释粗反应物,用碳酸氢钠饱和溶液(2×10mL)及水(10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。获得褐色油状标题化合物(1.02g,91%)。
中间体2.2,2-二氟-4-苯基丁-1-醇
在中间体1(1.0g,4.45mmol)于四氢呋喃(15mL)的冷却溶液中加入氢化锂铝(0.22g,5.78mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在粗反应物中加入水(0.3mL)、4N氢氧化钠(0.3mL)及水(0.9mL)。所得固体经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(20mL)稀释残余物,并用水(10mL)、2N盐酸(2×10mL)及水(10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩。获得褐色油状标题化合物(0.6g,72%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.10-2.35(m,2H);2.75-2.85(m,2H);3.75(t,JF-H=14.0Hz,2H);7.15-7.25(m,3H);7.25-7.35(m,2H)。
中间体3.{4-[(6-溴己基)氧基]-3,3-二氟丁基}苯
在中间体2(0.60g,3.22mmol)于1,6-二溴己烷(1.74mL,11.27mmol)的溶液中加入溴化四丁基铵(21mg,0.064mmol)及50%氢氧化钠(1.2mL)。在室温下搅拌混合物过夜。用正己烷(20mL)稀释粗反应物,用水(2×10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。获得标题化合物(2.1g,52%纯度),且不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.30-1.50(m,4H);1.50-1.65(m,2H);1.70-1.90(m,2H);2.15-2.35(m,2H);2.75-2.90(m,2H);3.35-3.45(m,2H);3.45-3.70(m,4H);7.15-7.25(m,3H);7.25-7.35(m,2H)。
中间体4.(R,S)-2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
在中间体3(0.385g,0.57mmol纯化合物)于二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入碳酸钾(0.31g,2.28mmol)及(R,S)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.26g,1.14mmol)。在80℃下搅拌混合物66小时。过滤粗反应物,并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇(98∶2至95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化残余物,以得到褐色油状(R,S)-2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.2g,71%)。
MS(M+):491
实例1.(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
在70℃下加热中间体4(0.20g,0.4mmol)于乙酸(10mL)及水(2mL)混合物中的溶液3小时。减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80∶15∶1.5)洗脱的硅胶柱层析纯化所得油状物,得到油状(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)酚(104mg,57%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6);1.25-1.31(m,4H);1.34-1.41(m,2H);1.47-1.54(m,2H);2.12-2.25(m,2H);2.54-2.57(m,4H);2.71-2.75(m,2H);3.47(t,J=6.4Hz,2H);3.66(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.45-4.50(m,4H);4.90-4.92(m,1H);4.99(bs,1H);6.68(d,J=8.3Hz,1H);6.97(dd,J1=8.3Hz,J2=2.1Hz,1H);7.17-7.31(m,6H);9.14(bs,1H)。
MS(M+):451。
中间体5.二氟(苯基)乙酸乙酯
借由中间体1中所述的过程,自(苯基)(氧代)乙酸乙酯(7.5mL,47mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至10∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(13.2g,70%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.30(t,J=7.1Hz,3H);4.30(q,J=7.1Hz,2H);7.43-7.51(m,3H);7.61-7.63(m,2H)。
中间体6.2,2-二氟-2-苯基乙醇
借由中间体2中所述过程,自中间体5(13.2g,66mmol)获得。获得油状标题化合物(6.88g,66%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):4.00(t,JF-H=13.5Hz,2H);7.45-7.48(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。
中间体7.{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯
借由中间体3中所述过程,自中间体6(6.88g,43.5mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(10.9g,78%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.40-1.60(m,2H);1.78-1.90(m,4H);3.36-3.44(m,4H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.43-7.46(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。
中间体8.2-[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向中间体7(10.9g,34mmol)于二甲基甲酰胺(23mL)中的溶液里加入邻苯二甲酰亚胺钾(7.56g,40.8mmol)及催化剂量的溴化(正十六基)三-正丁基鏻。在70℃下搅拌混合物3小时。减压下除去溶剂。借由用二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(6.41g,49%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.28-1.33(m,4H);1.51-1.56(m,2H);1.62-1.66(m,2H);3.50(t,J=6.5Hz,2H);3.63-3.68(m,2H);3.82(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.42-7.44(m,3H);7.49-7.52(m,2H);7.69-7.72(m,2H);7.83-7.86(m,2H)。
中间体9.[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺
在中间物8(6.41g,16.5mmol)于乙醇(50mL)中之溶液中加入单水合肼(12mL,247mmol)。在室温下隔夜搅拌混合物,浓缩,并以异丙醇湿磨残余物。所得固体经过滤,并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(80∶8∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化残余物得到油状标题化合物(2.31g,54%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.27-1.32(m,4H);1.39-1.44(m,2H);1.53-1.58(m,2H);2.66(t,J=6.9Hz,2H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.43-7.46(m,3H);7.51-7.54(m,2H)。
中间体10.(R,S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇
室温下搅拌中间体9(0.71g,2.77mmol)及4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基](氧代)乙醛(0.75g,2.77mmol)于四氢呋喃(8mL)及甲醇(8mL)中的溶液1小时。将溶液冷却至0℃,并缓慢加入硼氢化钠(0.25g,6.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。加入水(2mL),且在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(20mL)及水处理残余物。用水(2×10mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2×10mL)及盐水(10mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。获得油状(R,S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇(1.43g,100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.25-1.35(m,4H);1.40-1.60(m,5H);2.57-2.64(m,3H);2.82-2.84(m,1H);3.53(d,J=5.2Hz,2H);3.79-3.88(m,2H);4.60-4.70(m,1H);4.73(s,2H);5.12(s,2H);5.30-5.32(m,1H);6.92(d,J=8.2Hz,1H);7.26-7.50(m,10H)。
实施例2.(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
向中间体10(1.43g,2.78mmol)于甲醇(100mL)中的溶液里加入钯炭催化剂(150mg)。混合物在20psi压力下经加氢6小时。催化剂经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)洗脱的柱层析纯化所得油状物,得到油状(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚(0.75g,64%)。
1H-NMR(400MHz,Cl3CD):1.25-1.33(m,4H);1.41-1.47(m,2H);1.50-1.56(m,2H);2.51-2.74(m,4H);3.51(t,J=6.7Hz,2H);3.79(bs,4H);3.84(t,JF-H=13.1Hz,2H);4.54(dd,J1=8.8Hz,J2=3.7Hz,1H);4.72(s,2H);6.77(d,J=8.2Hz,1H);6.93(s,1H);7.08(dd,J1=8.2Hz,J2=2.0Hz,1H);7.42-7.44(m,3H);7.50-7.52(m,2H)。
MS(M+):423。
中间体11.[4-(烯丙氧基)丁基]苯
向4-苯基丁-1-醇(0.60g,3.99mmol)于1,3-二溴丙烷(2.14mL,10.60mmol)中的溶液里加入溴化四丁基铵(20mg,0.064mmol)及50%氢氧化钠(1.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。用正己烷(20mL)稀释粗反应物,用水(2×10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。借由在减压下蒸馏残余物获得标题化合物(1.90g,92%纯度),且不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.50-1.80(m,4H);2.50-2.70(m,2H);3.35-3.45(m,2H);3.90-4.00(m,2H);5.10-5.35(m,2H);5.80-6.00(m,1H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。
中间体12.3-(4-苯基丁氧基)丙-1-醇
将中间体11(0.40g,2.10mmol)于THF(5mL)中的溶液冷却至0℃。加入BBN(5mL,2.52mmol)于THF中的0.5M溶液,且在0℃下搅拌所得混合物1小时,并在室温下搅拌2小时。连续加入2M NaOH(1mL)及过氧化氢(1mL,35%)溶液,且室温下搅拌混合物1小时。随后浓缩溶液,且将残余物溶解于乙醚(25mL)中,用水(2×15mL)及盐水(15mL)洗涤,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。借由硅胶柱层析(己烷/AcOEt,6∶1)纯化残余物,得到油状标题化合物(0.24g,55%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.50-1.75(m,4H);1.75-1.90(m,2H);2.55-2.70(m,2H);3.35-3.50(m,2H);3.60(t,J=6.0Hz,2H);3.70-3.85(m,2H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。
中间体13.3-(4-苯基丁氧基)丙醛
向中间体12(1.0g,4.8mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液里加入Dess-Martin试剂(2.4g,5.76mmol),且在室温下搅拌反应物2小时。用CH2Cl2(40mL)稀释溶液,用水(2×20mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2×20mL)及水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。借由柱层析(二氯甲烷/丙酮,20∶1)纯化残余物,得到油状标题化合物(580mg,58%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.50-1.75(m,4H);2.55-2.75(m,4H);3.35-3.50(m,2H);3.70-3.80(m,2H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H);9.80(bs,1H)。
中间体14.1-(4-苯基丁氧基)庚-6-烯-3-醇
将中间体13(0.55g,2.66mmol)于THF(5mL)中的溶液冷却至-30℃。在此溶液中加入溴化3-丁烯基镁(5.8mL,2.92mmol)于THF中的0.5M溶液,且于-30℃下搅拌所得混合物2小时。使反应达到室温;加入乙酸(0.1mL)并浓缩。借由以二氯甲烷/丙酮(20∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化得到油状标题化合物(410mg,54%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.40-1.80(m,8H);2.00-2.15(m,2H);2.55-2.70(m,2H);3.15-3.25(bs,1H);3.35-3.50(m,2H);3.75-3.85(m,1H);4.90-5.10(m,2H);5.75-2.95(m,1H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。
中间体15.1-(4-苯基丁氧基)庚-6-烯-3-酮
借由中间体13中所述过程自中间体14(0.41g,1.56mmol)获得。借由以二氯甲烷/丙酮(20∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.36g,88%)。
中间物16.{4-[(3,3-二氟庚-6-烯-1-基)氧基]丁基}苯
向中间体15(0.36g,1.36mmol)于二氯甲烷(1mL)中的冷却溶液里加入DAST(0.8ml,6.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷(10mL)稀释粗反应物,用碳酸氢钠饱和溶液(2×5mL)及水(5mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/丙酮(20∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物,获得褐色油状标题化合物(110mg,27%)。
中间体17.4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己醛
将中间体16(110mg,0.39mmol)溶解于THF(3mL)与水(1mL)的混合物中。在此溶液中加入偏过碘酸钠(272mg,1.27mmol)及四氧化锇(4%水溶液,0.15ml)。在室温下搅拌悬浮液12小时,过滤并浓缩。借由用二氯甲烷/丙酮(10∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物,得到油状标题化合物(89mg,81%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.50-1.75(m,4H);2.00-2.30(m,4H);2.55-2.70(m,4H);3.40(t,J=6.0Hz,2H);3.55(t,J=9.0Hz,2H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H);9.80(bs,1H)。
中间体18.(R,S)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
向中间体17(80mg,0.28mmol)于MeOH(5mL)中的溶液里加入乙酸(0.1mL)、分子筛(150mg)及(R,S)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(125mg,0.56mmol)。室温下搅拌混合物12小时,随后加入氰基硼氢化钠(21mg,0.33mmol),且另外搅拌混合物1小时。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中,并用盐水(3×2mL)、水(2×2mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。不经进一步纯化而将残余物(200mg)用于下一步。
MS(M+):491
实例3.(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体18(0.20g,0.4mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80∶15∶1.5)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚(69mg,38%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6),1.26-1.31(m,4H);1.35-1.41(m,2H);1.46-1.55(m,2H);2.12-2.25(m,2H);2.54-2.58(m,4H);2.71-2.75(m,2H);3.47(d,J=6.4Hz,2H);3.65(t,JF-H=13.5Hz,2H);4.45-4.50(m,4H);4.91(bs,1H);5.00(bs,1H);6.7(d,J=8.3Hz,1H);6.97(dd,J1=7.9Hz,J2=1.7Hz,1H);7.19-7.31(m,6H);9.17(bs,1H)。
MS(M+):452。
中间体19.二氟(苯基)乙醛
借由中间体13中所述过程,自中间体6(1.0g,6.3mmol)获得。获得油状标题化合物(0.88g,86%)。
中间体20.(2E)-4,4-二氟-4-苯基丁-2-烯酸乙酯
将中间体19(0.88g,5.64mmol)溶解于THF(12mL)中,且随后加入(乙氧羰基亚甲基)三苯膦(1.96g,5.64mmol)。在50℃下搅拌溶液12小时。浓缩混合物,且借由用正己烷/AcOEt(5∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物。获得浅黄色油状标题化合物(1.10g,89%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.45(t,J=7.1Hz,3H);4.45(q,J=7.1Hz,2H);6.45(d,JF-H=18Hz,1H);7.15-7.30(m,1H);7.60-7.70(m,3H);7.70-7.75(m,2H)。
中间体21.4,4-二氟-4-苯基丁酸乙酯
在钯炭催化剂(10mg,10%)存在下,对中间体20(1g,4.42mmol)于甲醇(20mL)中的溶液加氢3小时。混合物经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。不经进一步纯化而将残余物(0.91g)用于下一步。
中间体22.4,4-二氟-4-苯基丁-1-醇
借由中间体2中所述过程,自中间体21(0.9g,4.1mmol)获得。获得油状标题化合物(0.65g,85%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.50-1.75(m,2H);2.10-2.30(m,2H);3.55-3.65(m,2H);7.15-7.45(m,5H)。
中间体23.{4-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟丁基}苯
借由中间体3中所述过程,自中间体22(0.6g,3.22mmol)获得。获得油状标题化合物(1.98g,63%纯度)。
中间体24.(R,S)-2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
借由中间体4中所述过程,自中间体23(0.4g,0.6mmol)获得。获得油状标题化合物(0.21g,70%)。
MS(M+):491
实施例4.(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体24(0.2g,0.4mmol)获得。获得油状标题化合物(98mg,51%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6);1.25-1.31(m,4H);1.34-1.41(m,2H);1.47-1.54(m,2H);2.12-2.25(m,2H);2.54-2.57(m,4H);2.71-2.75(m,2H);3.47(t,J=6.4Hz,2H);3.66(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.45-4.50(m,4H);4.90-4.92(m,1H);4.99(bs,1H);6.68(d,J=8.3Hz,1H);6.97(dd,J1=8.3Hz,J2=2.1Hz,1H);7.17-7.31(m,6H);9.14(bs,1H)。
MS(M+):451
中间体25.(R,S)-8-(苄氧基)-5-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙基)喹啉-2(1H)-酮
向(R,S)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.58g,3.25mmol)及中间体9(1.0g,3.9mmol)于二甲亚砜(4.5mL)中的溶液里加入碳酸氢钠(0.82g,9.7mmol)及碘化钠(0.73m,4.87mmol)。在140℃下搅拌混合物2小时。冷却后,用水(20mL)稀释反应物,并用二乙醚(2×10mL)萃取。用水(2×5mL)及盐水(10mL)洗涤经合并之后有机萃取物,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。获得油状标题化合物(2.14g,99%)。
MS(M+):664
中间体26.(R,S)-8-(苄氧基)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮
在中间物25(2.14g,3.21mmol)于四氢呋喃(20mL)中之溶液中加入氟化四正丁基铝(1.68g,6.42mmol)。在室温下隔夜搅拌混合物。减压下除去溶剂。借由用二氯甲烷/甲醇(95∶5至85∶15)作为洗脱剂之柱层析纯化得到油状(R,S)-8-(苄氧基)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.27g,72%)。
MS(M+):550
实施例5.(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
向中间体26(1.27g,2.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液里加入20%钯炭催化剂(300mg)。混合物在30psi压力下经加氢3小时。催化剂经赛利特硅藻土过滤,并浓缩溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(80∶8∶1至40∶8∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化所得油,得到油状(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(0.44g,41%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):1.14-1.21(m,2H);1.28-1.65(m,6H);2.61-2.72(m,2H);3.14-3.18(m,2H);3.90(t,JF-H=13.9Hz,2H);4.96(dd,J1=8.2Hz,J2=4.3Hz,1H);6.55(d,J=9.8Hz,1H);6.80(d,J=8.2Hz,1H);7.00(d,J=8.2Hz,1H);7.47-7.54(m,5H);8.16(d,J=9.8Hz,1H)。
MS(M+):496
中间体27.(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯
二氧化硒(6.82g,61.4mmol)于乙醇(60mL)中的悬浮液经回流10分钟,接着加入2-溴-1-间甲苯基乙酮(13.1g,61.4mmol)。混合物经回流过夜。冷却后的反应物经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(50mL)稀释残余物,用水(2×25mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(9.6g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.43(t,J=7.1Hz,3H);2.43(s,3H);4.46(q,J=7.1Hz,2H);7.38-7.49(m,2H);7.79-7.81(d,J=6.6Hz,2H)。
中间体28.二氟(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯
借由中间体1中所述过程,自中间体27(9.6g,50mmol)获得。获得油状二氟(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯(8.55g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.43(t,J=7.1Hz,3H);2.43(s,3H);4.46(q,J=7.1Hz,2H);7.25-7.61(m,4H)。
中间体29.2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙醇
借由中间体2中所述过程,自中间体28(9.5g,40mmol)获得。获得油状标题化合物(5.55g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):2.43(s,3H);4.00(t,JF-H=13.5Hz,2H);7.25-7.35(m,4H)。
中间体30.1-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}-3-甲苯
借由中间体3中所述过程,自中间体29(5.55g,32.2mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至10∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(10.99g,100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.40-1.60(m,2H);1.81-1.91(m,4H);2.39(s,3H);3.36-3.43(m,4H);3.53(t,J=6.5Hz,2H);3.82(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.24-7.26(m,1H);7.31-7.32(m,3H)
中间体31.2-{6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
借由中间体8中所述过程,自中间体30(8.77g,26.2mmol)获得。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(4.0g,40%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.28-1.33(m,4H);1.51-1.56(m,2H);1.62-1.66(m,2H);2.39(s,3H);3.51(t,J=6.5Hz,2H);3.63-3.68(m,2H);3.81(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.30-7.31(m,4H);7.70-7.73(m,2H);7.83-7.86(m,2H)。
中间体32.{6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}胺
借由中间体9中所述过程,自中间体31(4.0g,14.4mmol)获得。获得油状{6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}胺(1.93g,50%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.29-1.32(m,4H);1.37-1.44(m,2H);1.52-1.58(m,2H);2.39(s,3H);2.66(t,J=6.9Hz,2H);3.53(t,J=6.5Hz,2H);3.83(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.30-7.32(m,4H)。
MS(M+):271。
中间体33.(R,S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-({[6-(2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基))己基)氨基)乙醇
借由中间体10中所述过程,自中间体32(0.50g,1.85mmol)获得。获得油状(R,S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}氨基乙醇(0.98g,100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.31-1.33(m,4H);1.43-1.56(m,5H);2.39(s,3H);2.61-2.67(m,3H);2.83-2.88(m,1H);3.53(t,J=6.5Hz,2H);3.82(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.62-4.66(m,1H);4.74(s,2H);5.12(s,2H);6.92(d,J=8.2Hz,1H);7.31-7.43(m,11H)。
实施例6.(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例2中所述过程,自中间体33(0.98g,1.85mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化得到油状(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]甲基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚(0.44g,55%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD),1.25-1.33(m,4H);1.43-1.56(m,4H);2.39(s,3H);2.58-2.70(m,4H);2.76-2.82(m,2H);2.98(m,4H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.82(t,JF-H=13.5Hz,2H);4.57-4.60(d,J=8.0Hz,1H);4.77(s,2H);6.81(d,J=9.1Hz,2H);7.0(s,1H);7.12(d,J=9.1Hz,1H);7.26-7.27(m,1H);7.30-7.32(m,3H)。
MS(M+):437。
中间体34.(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(2.53g,11.3mmol)于氯仿(12mL)中的溶液里加入羰基二咪唑(2.75g,17mmol)及三乙胺(2.37mL,17mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂,且用乙酸乙酯(25mL)稀释残余物。用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以正己烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到标题化合物(1.63g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.55(s,6H);3.54(t,J=8.1Hz,1H);3.94(t,J=8.7Hz,1H);4.86(s,2H);5.10(bs,1H);5.56(t,J=8.1Hz,1H);6.85(d,J=8.5Hz,1H);7.04-7.07(m,1H);7.15-7.18(m,1H)。
中间体35.(R)-3-[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向60%氢化钠(0.37g,9.27mmol)于二甲基甲酰胺(7.5mL)中的经冷却悬浮液里加入中间体34(1.65g,6.62mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时。随后在相同温度下加入中间体7(3.19g,9.93mmol)于二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液。将混合物加热至室温,并搅拌2小时。将粗反应物冷却至0℃,随后加入2N HCl(1.5mL)及水(20mL)。用乙酸乙酯萃取溶液(2×20mL)。用水(2×10mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状(R)-3-[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(1.5g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.26-1.53(m,6H);1.55(s,6H);3.18-3.44(m,5H);3.52(t,J=6.3Hz,1H);3.79-3.9(m,3H);4.12(q,J=7.1Hz,1H);4.84(s,2H);5.37-5.44(m,1H);6.84(d,J=8.5Hz,1H);7.00(s,1H);7.12(d,J=8.5Hz,1H);7.41-7.46(m,3H);7.50-7.53(m,2H)。
中间体36.(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
向中间体35(1.5g,3.0mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液里加入三甲基硅醇钾(1.54g,12mmol)。于70℃惰性气氛下搅拌混合物2小时。在冷却后的反应混合物中加入氯化铵饱和溶液(60mL)。用二氯甲烷(2×30mL)萃取悬浮液。用水(2×25mL)及盐水(25mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(100∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物,获得油状标题化合物(900mg,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.2-1.32(m,6H);1.53(s,6H);2.58-2.69(m,5H);2.83-2.88(m,1H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.2Hz,1H);4.09-4.13(m,1H);4.58-4.61(m,1H);4.84(s,2H);6.78(d,J=8.5Hz,1H);7.01(s,1H);7.12(d,J=8.5Hz,1H);7.42-7.44(m,J1=4.9Hz,J2=2.2Hz,3H);7.50-7.51(m,J=3.3Hz,2H)。
实施例7.4-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体35(0.90g,1.94mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状4-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(0.44g,55%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD),1.27-1.31(m,4H);1.41-1.57(m,4H);2.18(bs,2H);2.55-2.68(m,4H);2.77-2.82(m,1H);3.50(s,1H);3.52(t,J=6.3Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.58(dd,J1=9.2Hz,J2=3.4Hz,1H);4.83(d,2H);6.84(d,J=8.2Hz,1H);7.02(d,J=2.0Hz,1H);7.16(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H);7.42-7.44(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。
MS(M+):423。
中间体37.2,2,3,3-四氟-4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}丁-1-醇
向2,2,3,3-四氟-1,4-丁二醇(2.0g,12.3mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液里加入60%氢化钠(0.140g,18.4mmol)。室温下搅拌混合物1.30小时。随后加入肉桂基溴(3.2g,12.3mmol)于二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中,用水(2×25mL)及盐水(25mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由采用硅胶及正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至5∶1)的柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.8g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):2.78-3.18(bs,1H);3.80-4.05(m,4H);4.28(d,J=9Hz,2H);6.18-6.32(m,1H);6.58-6.62(m,1H);7.20-7.35(m,5H)。
中间体38.2,2,3,3-四氟-4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}丁醛
借由中间体13中所述过程,自中间体37(1.80g,6.47mmol)获得。获得油状2,2,3,3-四氟-4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}丁醛(1.37g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):3.80-4.05(m,4H);4.20-4.40(m,2H);6.18-6.32(m,1H);6.58-6.62(t,JF-H=18Hz,1H);7.20-7.35(m,5H);9.50(bs,1H)。
中间体39.(2E)-4,4,5,5-四氟-6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}-己-2-烯酸乙酯
借由中间体20中所述过程,自中间体38(1.37g,4.96mmol)获得。借由用正己烷/乙酸乙酯(15∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.2g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.20-1.35(m,3H);3.80-4.05(m,2H);4.20-4.40(m,4H);5.90-6.10(q,JF-H=13.5Hz,1H);6.20-6.38(m,2H);6.60-6.70(m,1H);7.21-7.31(m,5H)。
中间体40.4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己酸乙酯
借由中间体21中所述过程,自中间体39(1.2g,3.46mmol)获得。获得油状4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己酸乙酯(1.0g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22(t,J=9Hz,3H);1.83-1.95(m,2H);2.30-2.55(m,2H);2.70-2.63(m,2H);2.65-2.80(m,2H);3.50-3.60(m,2H);3.80-3.95(q,JF-H=18.0Hz,2H);4.10-4.20(m,2H);7.15-7.25(m,3H);7.25-7.41(m,2H)。
中间体41.4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己-1-醇
借由中间体2中所述过程,自中间体40(1.0g,2.85mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(10∶1至5∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.68g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.70-2.01(m,4H);2.05-2.15(m,2H);2.65-2.75(m,2H);3.50-3.60(m,2H);3.62-3.75(m,2H);3.78-3.95(t,JF-H=18.0Hz,2H);7.05-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。
中间体42.4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己醛
借由中间体13中所述过程,自中间体41(0.68g,2.20mmol)获得。获得油状4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己醛(0.32g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.80-2.00(m,2H);2.25-2.55(m,2H);2.65-2.85(m,4H);3.50-3.65(m,2H);3.75-3.95(t,JF-H=18.0Hz,2H);7.05-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H);9.80(bs,1H)。
中间体43.(R,S)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙醇
借由中间体18中所述过程,自中间体42(0.32g,1.05mmol)获得。借由以二氯甲烷/三乙胺(100∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.17g,32%)。
MS(M+):513。
实施例8.(R,S)-2-(羟甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚
借由实例1中所述过程,自中间体43(0.17g,0.33mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(40∶4∶0.2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状(R,S)-2-(羟甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚(0.15g,96%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):1.57-1.64(m,2H);1.78-1.86(m,2H);2.05-2.17(m,2H);2.56-2.63(m,4H);3.54(d,J=6.4Hz,2H);3.91(d,JF-H=14.9Hz,3H);4.45-4.51(m,3H);4.91(t,J=5.6Hz,1H);5.01(d,J=3.7Hz,1H);6.68(d,J=7.9Hz,1H);6.97(dd,J1=8.3Hz,J2=2.1Hz,1H);7.15-7.20(m,3H);7.25-7.30(m,3H);9.15(bs,1H)。
MS(M+):473。
中间体44.N-苄基-6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺
在120℃下加热中间体7(5.0g,15.6mmol)及苄胺(3.4mL,31.1mmol)2小时。用乙醚处理粗反应物,并过滤所得固体。浓缩溶剂,且借由以二氯甲烷/甲醇(99∶1至95∶5)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化所得油状物,得到油状N-苄基-6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺(3.2g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.24-1.32(m,2H);1.46-1.63(m,4H);2.58-2.64(m,4H);3.49-3.53(t,J=6.5Hz,2H);3.79-3.88(m,4H);7.30-7.33(m,5H);7.42-7.44(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。
中间体45.(R,S)-2-{苄基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-[4-(苄氧基)-3-硝基苯基]乙醇
在120℃下加热中间体44(3.2g,9.22mmol)及2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-环氧乙烷(2.27g,8.38mmol)2小时。对粗反应物的HPLC-MS分析显示存在两种主要产物:(R,S)-2-{苄基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-[4-(苄氧基)-3-硝基苯基]乙醇与相应异构体(R,S)-1-{苄基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基))己基]氨基}-1-[4-(苄氧基)-3-硝基苯基]乙醇(60∶40)。冷却反应物,所得油状物(5.18g)不经进一步纯化而用于下一步。
中间体46.(R,S)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-{苄基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇
向中间体45(5.18g,8.38mmol)于乙醇(110mL)中的溶液里加入二氯化锡(6.34g,33.5mmol)。混合物经回流2小时。冷却反应物,并在减压下除去溶剂。不经进一步纯化而将所得油状物(3.92g)用于下一步。
实施例9.(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟苯基]甲酰胺
于50℃下加热甲酸(0.62mL,13.32mmol)及乙酸酐(0.78g,7.65mmol)的混合物15分钟。将混合物冷却至10℃,并逐滴加入中间体46(3.2g)于四氢呋喃(18mL)及甲苯(18mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物20分钟。减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇(98∶2至95∶5)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化所得油状物,得到油状双苄(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟苯基]甲酰胺(2.44g)。在钯炭催化剂(0.3g)存在下对此油状物于乙醇(150mL)中的溶液加氢4小时。混合物经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(80∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物,得到油状(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟苯基]甲酰胺(464mg,14%三步总产率)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):1.17-1.18(m,4H);1.26-1.33(m,2H);1.36-1.44(m,2H);2.44-2.47(m,2H);2.50-2.57(m,2H);3.41-3.45(d,J=6.5Hz,2H);3.90(d,J=13.7Hz,2H);4.42-4.48(m,1H);6.77(d,J=8.2Hz,1H);6.85(dd,J1=8.2Hz,J2=2.0Hz,1H);7.45-7.53(m,5H);7.99(d,J=2.0Hz,1H);8.24(s,1H);9.51(bs,1H)。
MS(M+):436。
中间体47.(3-溴苯基)(氧代)乙酸乙酯
借由中间体27中所述过程,自2-溴-1-间-溴苯基乙酮(27.7g,0.10mol)获得。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(20.7g,81%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.40(t,J=7.1Hz,3H);4.45(q,J=7.1Hz,2H);7.40(t,J=9.0Hz,1H);7.80(d,J=9.0Hz,1H);7.98(d,J=9.0Hz,1H);8.20(s,1H)。
中间体48.(3-溴苯基)二氟乙酸乙酯
借由中间体1中所述过程,自中间体47(28.80g,0.112mol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(26.3g,84%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.30(t,J=7.1Hz,3H);4.30(q,J=7.1Hz,2H);7.30(t,J=9.0Hz,1H);7.55(d,J=9.0Hz,1H);7.65(d,J=9.0Hz,1H);7.78(s,1H)。
中间体49.2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙醇
借由中间体2中所述过程,自中间体48(21.1g,75.6mmol)获得。获得油状标题化合物(17.2g,96%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):3.95(t,JF-H=13.5Hz,2H);7.30(t,J=9.0Hz,1H);7.55(d,J=9.0Hz,1H);7.65(d,J=9.0Hz,1H);7.70(s,1H)。
中间体50.1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯
借由中间体3中所述过程,自中间体49(17.6g,74mmol)获得。借由蒸馏粗油状物,得到纯度为60%的油状标题化合物(9.5g)。借由以二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化蒸馏残余物,得到第二批纯度为65%的1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯(15.2g)(总产率:53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.25-1.55(m,8H);1.81-1.88(m,1H);3.37-3.41(m,1H);3.46-3.53(m,2H);3.78-3.86(m,2H);7.30-7.34(m,1H);7.44-7.46(m,1H);7.58(d,J=8.0Hz,1H);7.67(s,1H)。
中间体51.(R,S)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向(R,S)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(5.0g,22.3mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液里加入二碳酸二叔丁酯(5.35g,24.5mmol)及三乙胺(3.4mL,24.5mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在减压下减少溶剂。以乙酸乙酯湿磨得到灰白色固体状经保护的起始胺(6.8g,94%)。在氢化钠(1.07g,27mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的冷却悬浮液中逐滴加入此固体于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。使混合物达到室温,随后在40℃下搅拌过夜。减压下除去溶剂。用乙酸乙酯(60mL)稀释残余物,且用2N HCl酸化有机层,用水(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。获得油状标题化合物(4.4g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.52-1.61(m,6H);3.55(t,J=8.2Hz,1H);3.94(t,J=8.7Hz,1H);4.86(s,2H);5.42(bs,1H);5.55(t,J=8.1Hz,1H);6.85(d,J=8.5Hz,1H);7.04(d,J=1.6Hz,1H);7.17(dd,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz,1H)。
中间体52.(R,S)-3-{6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
借由中间体35中所述过程,自中间体50(4.6g,纯度为50%,5.7mmol)及中间体51(1.14g,4.56mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇(纯二氯甲烷至98∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(2.06g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.30-1.32(m,4H);1.52-1.58(m,3H);1.54(s,6H);3.18-3.43(m,4H);3.48-3.54(m,2H);3.77-3.88(m,3H);4.84(s,2H);5.40(t,J=8.0Hz,1H);6.84(d,J=8.5Hz,1H);7.00(d,J=1.6Hz,1H);7.12(dd,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz,1H);7.31-7.34(m,1H);7.44-7.46(m,1H);7.56-7.59(d,J=8.0Hz,1H);7.67(s,1H)。
中间体53.(R,S)-2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
借由中间体36中所述过程,自中间体52(1.24g,2.18mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(100∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.9g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.23-1.32(m,6H);1.54(s,6H);2.58-2.70(m,3H);2.84-2.89(m,1H);3.49-3.53(m,2H);3.69-3.86(m,4H);4.59-4.64(dd,J1=9.2Hz,J2=3.4Hz,1H);4.85(s,2H);6.79(d,J=8.5Hz,1H);7.01(s,1H);7.11-7.14(m,1H);7.32(d,J=7.7Hz,1H);7.44-7.47(m,1H);7.58(d,J=8.0Hz,1H);7.67(s,1H)。
实施例10.(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体53(0.90g,1.66mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到灰白色固体状的(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚(0.36g,55%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.27-1.30(m,4H);1.41-1.56(m,4H);2.51-2.77(m,4H);3.51(t,J=6.3Hz,2H);3.53(bs,4H);3.82(t,JF-H=12.8Hz,2H);4.53-4.57(m,1H);4.76(s,2H);6.80(d,J=8.2Hz,1H);6.96(d,J=1.9Hz,1H);7.11(dd,J1=8.0,J2=1.9Hz,1H);7.32(d,J=8.0Hz,1H);7.44-7.47(m,1H);7.56-7.59(m,1H);7.67(s,1H)。
MS(M+):502。
中间体54.(R,S)-3-{6-[2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
在惰性气氛下,向中间体52(4.65g,8.18mmol)于甲苯(20mL)的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(230mg,0.4mmol)、三-叔丁基膦(83L(校注:原文有误,应为mL),0.4mmol)及双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷(9mL,9mmol)中的1M溶液。在室温下搅拌混合物过夜。用乙醚(20mL)稀释反应物,并加入2N HCl(0.25mL)。用2N氢氧化钠(2×20mL)、水(20mL)及盐水(20mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇(纯二氯甲烷至98∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(2.71g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.30-1.38(m,4H);1.48-1.58(m,3H);1.55(s,6H);3.23-3.43(m,3H);3.52(t,J=6.3Hz,2H);3.76-3.89(m,4H);4.85(s,2H);5.40(t,J=8.0Hz,1H);6.72-6.76(m,1H);6.82-6.89(m,3H);7.01(d,J=1.1Hz,1H);7.11-7.22(m,2H)。
中间体55.(R,S)-N-{3-[2-({6-[5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)-1,1-二氟乙基]苯基}脲
在中间体54(2.71g,5.4mmol)于乙酸(20mL)及水(10ml)的溶液中加入氰化钾(0.87g,10.7mmol)于水(20mL)中的溶液。在惰性气氛下搅拌混合物过夜。用水稀释粗反应物,并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取之。用水(2×15mL)及盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物,干燥(Na2SO4),并浓缩。借由用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(2.2g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.30-1.38(m,4H);1.47-1.58(m,3H);1.55(s,6H);3.25-3.41(m,3H);3.45-3.51(m,2H);3.79-3.93(m,4H);4.85(s,2H);5.15(bs,2H);5.46(t,J=8.2Hz,1H);6.87(d,J=8.5Hz,1H);7.00(d,J=1.9Hz,1H);7.12-7.16(m,2H);7.30-7.38(m,2H);7.88-7.90(m,1H);8.00(bs,1H)。
中间体56.(R,S)-N-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯基)脲
借由中间中36中所述过程,自中间中55(2.2g,4mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(100∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.12g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22-1.28(m,4H);1.39-1.49(m,4H);1.53(s,6H);2.56-2.87(m,3H);3.48(t,J=6.0Hz,2H);3.69-3.86(m,4H);4.68(dd,J1=9.2Hz,J2=3.7Hz,1H);4.82(s,2H);4.95(bs,2H);6.79(d,J=8.2Hz,1H);7.00(d,J=1.6Hz,1H);7.11-7.20(m,2H);7.33-7.39(m,2H);7.58-7.61(m,1H)。
实施例11.(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲
借由实施例1中所述过程,自中间体56(1.12g,2.15mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到灰白色固体状(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲(0.49g,46%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6):1.20-1.26(m,4H);1.32-1.47(m,4H);2.54-2.57(m,4H);3.45(t,J=6.6Hz,2H);3.86(t,JF-H=13.9Hz,2H);4.46-4.51(m,3H);4.94(bs,1H);5.04(bs,1H);5.92(s,2H);6.68(d,J=8.2Hz,1H);6.98(dd,J1=8.0,J2=1.9Hz,1H);7.03(d,J=8.0Hz,1H);7.25(d,J=1.9Hz,1H);7.32(t,J=7.8Hz,1H);7.44-7.47(m,1H);7.65(s,1H);8.74(s,1H)。
MS(M+):481。
中间体57.1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯
将苄醇(3.2mL,30.9mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液冷却至0℃,且缓慢加入60%氢化钠(1.23g,30.9mmol)。室温下搅拌混合物0.5小时,随后再次冷却至0℃,且缓慢加入中间体50(12.72g,20.6mmol)于二甲基甲酰胺(65mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物4小时。将粗反应物冷却至0℃,且加入水(3mL),随后浓缩。用二氯甲烷(150mL)溶解残余物,用水(2×75mL)及盐水(1×50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(5.1g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.25-1.36(m,4H);1.50-1.62(m,4H);3.43-3.52(m,4H);3.81(t,J=12.8Hz,2H);4.50(s,2H);7.26-7.35(m,6H);7.43-7.46(m,1H);7.57(d,J=8.0Hz,1H);7.68(d,J=1.6Hz,1H)。
中间体58.[3-(2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]胺
借由中间体54中所述过程,自中间体57(5.04g,11.88mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇(纯二氯甲烷至99∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(3.9g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.28-1.38(m,4H);1.52-1.66(m,4H);3.43-3.54(m,4H);3.80(t,J=13.5Hz,2H);4.50(s,2H);6.73(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H);6.81-6.82(m,1H);6.87(d,J=7.7Hz,1H);7.19(t,J=7.8Hz,1H);7.27-7.31(m,1H);7.32-7.38(m,4H)。
中间体59.N-({[3-(2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]-氨基}羰基)甘氨酸乙酯
向中间体58(3.9g,10.7mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液里加入异氰酸基乙酸乙酯(1.38mL,12.3mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。将粗反应物冷却至0℃,且加入甲醇(2.3mL)。室温下搅拌混合物0.5小时,并在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇(纯二氯甲烷至98∶2)作为洗脱剂的柱层析纯化,得到油状标题化合物(5.1g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.27-1.36(m,7H);1.49-1.65(m,4H);3.51(m,4H);3.80(t,JF-H=12.9Hz,2H);4.02(s,2H);4.22(q,J=7.2Hz,2H);4.53(s,2H);7.13-7.18(m,2H);7.30-7.36(m,6H);7.58(d,J=8.0Hz,1H)。
中间体60.N-({[3-(2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]-氨基}羰基)甘氨酸
向中间体59(5.09g,10mmol)于乙醇(30mL)中的溶液里加入2N NaOH(18mL,35mmol)。室温下搅拌混合物3小时。浓缩粗反应物,用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物,并用水(2×25mL)洗涤。用HCl将水性层酸化至pH值2,随后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层,且在减压下除去溶剂。获得标题化合物(4.23g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.25-1.34(m,4H);1.49-1.58(m,4H);3.49(t,J=6.6Hz,4H);3.80(t,JF-H=12.9Hz,2H);3.92(s,2H);4.52(s,2H);5.81(bs,1H);7.15(d,J=7.4Hz,1H);7.29-7.34(m,6H);7.40(d,J=1.9Hz,2H);7.66(bs,1H)。
中间体61.3-[3-(2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
在140℃下加热中间体60(3.42g,7.4mmol)、水(20mL)及浓HCl(5.5mL)的溶液12小时。冷却反应物。用乙酸乙酯(50mL)萃取粗产物,并用碳酸氢钠饱和溶液(2×20mL)、水(2×20mL)及盐水(1×20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。获得油状标题化合物(2.52g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.33(bs,4H);1.58(bs,4H);3.43-3.54(m,4H);3.84(t,JF-H=13.0Hz,2H);4.13(s,2H);4.49(s,2H);5.56(bs,1H);7.34(bs,6H);7.53(bs,3H);7.61(s,1H)。
中间体62.3-(3-{1,1-二氟-2-[(6-羟己基)氧基]乙基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮
向中间体61(2.52g,5.65mmol)于乙醇(120mL)中的溶液里加入钯炭催化剂(300mg)。混合物在40psi压力下经加氢4小时。催化剂经赛利特硅藻土过滤,且在减压下除去溶剂,得到油状标题化合物(1.94g,96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.23-1.32(m,4H);1.50-1.59(m,3H);3.50-3.62(m,4H);3.73(q,J=7.1Hz,1H);3.86(t,JF-H=12.8Hz,2H);4.17(s,2H);5.99(bs,1H);7.52-7.56(m,4H);7.61(bs,1H)。
中间体63.甲磺酸6-{2-[3-(2,5-二氧代咪唑啶-1-基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}己酯
将中间体62(1.94g,5.45mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中,随后加入三乙胺(1.21mL,8.72mmol)。将混合物冷却至0℃,在相同温度下缓慢加入甲磺酰氯(0.680mL,8.72mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。室温下搅拌混合物16小时。将粗反应物冷却至0℃,随后加入50%水/氢氧化铵溶液(40mL)。用水(2×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤有机层,干燥(Na2SO4)并浓缩。获得油状标题化合物(2.4g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.34-1.43(m,4H);1.54-1.72(m,6H);3.0(s,3H);3.53(t,J=6.2Hz,2H);3.86(t,JF-H=12.8Hz,2H);4.17(s,2H);5.88(bs,1H);7.54(bs,4H);7.62(bs,1H)。
中间体64.3-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮
向中间体63(2.4g,5.4mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液里加入(R,S)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(1.64g,7.33mmol)及溴化四丁基铵(1.74g,5.4mmol)。室温下搅拌混合物98小时。浓缩粗反应物,用二氯甲烷(50mL)稀释残余物,并用水(2×25mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层,且在减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(100∶8∶1)作为洗脱剂的柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.67g,22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22-1.33(m,3H);1.54(s,6H);2.57-2.67(m,3H);2.82-2.87(m,1H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.69-3.76(m,2H);3.81-3.90(m,2H);4.13(s,2H);4.64(dd,J1=9.2Hz,J2=3.4Hz,1H);4.85(s,2H);6.79(d,J=8.5Hz,1H);7.01(s,1H);7.13(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H);7.28(m,1H);7.51-7.56(m,2H);7.62(bs,1H)。
实施例12.(R,S)3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
借由实施例1中所述过程,自中间体64(0.67g,1.20mmol)获得。借由以二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(40∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(0.04g,10%)。
1H NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):1.15-1.30(m,4H);1.35-1.45(m,4H);2.60-2.80(m,4H);3.46-3.50(m,2H);3.95(t,J=13.9Hz,2H);4.07(s,2H);4.47(s,2H);4.60-4.70(m,1H);6.72(d,J=7.9Hz,1H);7.01(d,J=8.2Hz,1H);7.29(s,1H);7.51-7.61(m,4H);8.34(bs,1H)。
中间体65.2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮
向1-(3-甲氧基苯基)乙酮(5.5mL,40mmol)于氯仿(100mL)中的溶液里逐滴加入溴(2.05mL,40mmol)于氯仿(20mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜。减压下除去溶剂。在二氯甲烷(50mL)中稀释残余物,且用水(2×25mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层,且在减压下除去溶剂。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的柱层析纯化,得到油状标题化合物(8.44g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):3.9(s,3H);4.5(s,2H);7.14-7.18(dd,J=7.8,3.2Hz,1H);7.43(t,J=8.0Hz,1H);7.51-7.58(m,2H)。
中间体66.(3-甲氧基苯基)(氧代)乙酸乙酯
使二氧化硒(4.08g,37mmol)于乙醇(35mL)中的悬浮液回流10分钟,随后加入中间体65(8.44g,37mmol)。将混合物回流过夜。冷却后的反应物经赛利特硅藻土过滤,并在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(50mL)稀释残余物,用水(2×25mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(4.12g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.43(t,J=7.1Hz,3H);3.87(s,3H);4.46(q,J=7.3Hz,2H);7.21(dd,J=8.2,2.7Hz,1H);7.42(t,J=8.0Hz,1H);7.54-7.59(m,2H)。
中间体67.二氟(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯
借由中间体1中所述过程,自中间体66(4.12g,20mmol)获得。获得油状二氟(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.35g,94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.31(t,J=7.1Hz,3H);3.84(s,3H);4.29(q,J=7.1Hz,2H);7.02(dd,J=8.2,1.6Hz,1H);7.13(s,1H);7.19(d,J=7.7Hz,1H);7.37(t,J=8.0Hz,1H)。
中间体68.2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙醇
借由中间体2中所述过程,自中间体67(4.35g,19mmol)获得。获得油状标题化合物(3.19g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):3.84(s,3H);3.97(t,J=13.5Hz,2H);6.99-7.11(m,3H);7.37(t,J=8.0Hz,1H)。
中间体69.1-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}-3-甲氧基苯
向中间体68(3.19g,16.95mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的冷却溶液里加入60%氢化钠(1.36g,33.9mmol)及1,6-二溴己烷(5.2mL,33.9mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释粗产物,且用水(3×50mL)洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。借由减压蒸馏(P=0.15-0.18mmHg,T=60-65℃)以消除过量的1,6-二溴己烷,且借由用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化粗产物,获得油状标题化合物(3.41g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22-1.48(m,4H);1.50-1.64(m,2H);1.76-1.90(m,2H);3.38(t,J=6.87Hz,2H);3.52(t,J=6.457Hz,2H);3.78-3.87(m,5H);6.98(dd,J=8.24Hz,J=1.92Hz,1H);7.05-7.10(m,2H);7.34(t,J=7.97Hz,1H)。
中间体70.3-{6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
借由中间体35中所述过程,自中间体69(3.41g,9.7mmol)及中间体51(1.37g,5.49mmol)获得。借由以己烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.96g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22-1.41(m,4H);1.49-1.63(m,4H);1.54(s,6H);3.16-3.45(m,4H);3.50-3.54(m,2H);3.81-3.84(m,5H);4.84(s,2H);5.40(t,J=8.0Hz,1H);6.84(d,J=8.5Hz,1H);6.96-7.14(m,5H);7.34(t,J=7.9Hz,1H)。
中间体71.(R,S)-2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
借由中间体36中所述过程,自中间体70(1.96g,3.77mmol)获得。获得油状标题化合物(1.78g,96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.22-1.38(m,4H);1.49-1.63(m,4H);1.53(s,6H);2.53-2.74(m,4H);2.81-2.90(m,1H);3.46-3.57(m,2H);3.81-3.84(m,5H);4.60-4.70(m,1H);4.84(s,2H);6.79(d,J=8.5Hz,1H);6.96-7.14(m,5H);7.34(t,J=7.9Hz,1H)。
实施例13.(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体71(1.78g,3.61mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(91∶8∶1)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化,得到油状(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚(1.52g,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.18-1.34(m,4H);1.43-1.50(m,2H);1.56-1.69(m,2H);2.85(d,J=20.1Hz,4H);3.48(t,J=6.3Hz,2H);3.72-3.87(m,5H);4.49(s,2H);4.80(bs,1H);6.70(d,J=8.2Hz,1H);6.87-7.32(m,5H);7.34(t,J=7.8Hz,1H);8.04(bs,1H)。
中间体72.8-(苄氧基)-5-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙基)喹啉-2(1H)-酮
向8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(4.80g,9.83mmol)及中间体9(3.04g,11.8mmol)于二甲亚砜(13.5mL)中的溶液里加入碳酸氢钠(2.49g,29.4mmol)及碘化钠(2.22g,14.8mmol)。在140℃下加热混合物2小时。冷却之后,用水(40mL)稀释反应物,并用二乙醚(2×20mL)萃取。用水(2×10mL)及盐水(20mL)洗涤所合并的有机萃取物,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。获得油状标题化合物(6.40g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):0.20-0.31(m,5H);1.03-1.11(m,10H);1.38-1.49(m,5H);1.63-1.80(m,5H);2.75-2.95(m,2H);3.08-3.15(m,H);3.66-3.73(m,2H);3.98-4.07(m,2H);5.35(s,2H);6.85(d,J=9.9Hz,1H);7.19(d,J=8.5Hz,1H);7.31-7.34(m,1H);7.45(s,2H);7.58-7.65(m,6H);7.69-7.71(m,2H);8.50(d,J=9.9Hz,1H)。
中间体73.8-(苄氧基)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮
向中间体72(6.4g,9.63mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液里加入氟化四正丁基铵(5.02g,19.26mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。减压下除去溶剂。借由用二氯甲烷/甲醇(95∶5至85∶15)作为洗脱剂的柱层析纯化得到油状8-(苄氧基)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.1g,20%)。
MS(M+):550。
实施例14.5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
借由实施例5中所述过程,自中间体73(1.10g,2.0mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化所得油状物,得到油状标题化合物(0.50g,54%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):1.15-1.35(m,5H);1.40-1.50(m,3H);1.55-1.65(m,2H);2.80-3.02(m,6H);3.88-3.98(m,2H);5.35-5.45(m,1H);6.55(d,J=9.4Hz,1H);7.00(d,J=7.7Hz,1H);7.15(d,J=7.4Hz,1H);7.45-7.62(m,5H);8.26(d,J=9.6Hz,1H)。
中间体74.(1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
借由中间体18中所述过程,自中间体17(0.39g,1.38mmol)及(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.62g,2.77mmol)获得。获得油状标题化合物(0.42g,60%),且不经进一步纯化而用于下一步。
实施例15.4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体74(0.41g,0.83mmol)获得。借由半制备型HPLC纯化所得油状物,得到油状标题化合物(0.12g,31%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.54-1.63(m,4H);1.82-1.90(m,4H);2.01-2.12(m,4H);2.55-2.61(m,4H);3.37(t,J=6.0Hz,2H);3.50(t,J=6.0Hz,2H);4.38(bs,2H);4.78(bs,1H);6.64(bs,1H);6.83(bs,1H);6.95(bs,1H);7.12-7.26(校注:原文显然有误)(m,5H);8.34(bs,1H)。
MS(M+):451。
中间体75.乙酸3-氧代-3-苯基丙酯
向3-氯-1-苯基丙-1-酮(1.0g,5.93mmol)于乙酸(8mL)中的溶液里加入乙酸钠(2.43g,29.7mmol)及碘化钾(100mg)。在130℃下的密封管中加热混合物过夜。冷却之后,用水(20mL)稀释反应物,并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用水(2×50mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2×50mL)及盐水(20mL)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。获得橙色油状标题化合物(1.0g,88%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):2.03(s,3H);3.32(t,J=6.0Hz,2H);4.52(t,J=6.0Hz,2H);7.40-7.63(m,3H);7.89-8.02(m,2H)。
MS(M+):192。
中间体76.乙酸3,3-二氟-3-苯基丙酯
向中间体75(1.0g,5.20mmol)于三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(1.7mL,7.80mmol)中的悬浮液里加入三氟化硼二甲基醚络合物(99μL,0.78mmol)。在85℃下及氩气下加热混合物过夜。冷却至0℃之后,用二氯甲烷(10mL)稀释反应物,随后极为缓慢地加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)。用二氯甲烷萃取混合物(3×20mL)。用水(2×20mL)洗涤合并的有机相,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至6∶4)的硅胶柱层析纯化,得到橙色油状标题化合物(0.30g,30%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.94(s,3H);2.47-2.57(m,2H);4.22(t,J=6.0Hz,2H);7.42-7.48(m,5H)。
中间体77.3,3-二氟-3-苯基丙-1-醇
向中间体76(0.30g,1.40mol)于乙醇(4mL)中的溶液里加入35%氢氧化钠溶液(1mL)。在室温下搅拌混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释粗反应物,用水(1×30mL)及1N盐酸(2×30mL)洗涤,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。获得橙色油状标题化合物(0.22g,89%),且不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):2.36-2.52(m,2H);3.85(t,J=6.0Hz,2H);7.44-7.51(m,5H)。
中间体78.6-溴己基3,3-二氟-3-苯基丙基醚
借由中间体69中所述过程,自中间体77(0.41g,0.83mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至9∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化所得油状物,得到油状标题化合物(0.85g,纯度为66%,产率为64%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.42-1.47(m,4H);1.81-1.89(m,4H);2.46-2.51(m,2H);3.32-3.43(m,4H);3.54(t,J=6.0Hz,2H);7.42-7.47(m,5H)。
中间体79.(R,S)-3-[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
借由中间体35中所述过程,自中间体78(0.85g,纯度为66%,1.86mmol)及中间体51(0.93g,3.72mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至1∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.44g,47%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.32-1.61(m,8H);1.54(s,6H);2.46(h,J=9.0Hz,2H),3.32-3.44(m,4H);3.54(t,J=6.0Hz,2H);3.73(q,J=6.0Hz,2H);4.84(s,2H);5.37-5.43(m,1H);6.83(d,J=9.0Hz,1H);7.00(s,1H);7.12(d,J=9.0Hz,1H);7.41-7.47(m,5H)。
MS(M+):503。
实施例16.(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由中间体36及实施例1中所述过程,自中间体79(0.44g,1.0mmol)获得。借由半制备型HPLC纯化所得油状物,得到油状标题化合物(44mg,10%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.22-1.66(m,8H);1.87-2.03(m,4H);2.40-2.54(m,4H);3.29-3.38(m,2H);3.50-3.56(m,2H);4.49(bs,2H);4.83(bs,1H);6.68-6.89(m,1H);6.91-6.93(m,1H);7.01(bs,1H);7.38-7.49(m,5H)。
MS(M+):437。
中间体80.烯丙基2,2-二氟-2-苯基乙基醚
借由中间体11中所述过程,自中间体6(10.0g,63mmol)及烯丙基溴(6.5mL,76mmol)获得。借由以二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(11.2g,89%)。
1H-NMR(400MHz,Cl3CD):3.76-3.90(m,2H);3.98-4.12(m,2H);5.14-5.32(m,2H);5.70-5.90(m,1H);7.35-7.59(m,5H)。
中间体81.3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)丙-1-醇
借由中间体12中所述过程,自中间体80(10.6g,53mmol)获得。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶4至纯乙酸乙酯)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(10.7g,96%)。
1H-NMR(200MHz,Cl3CD):1.80(qt,J=5.8Hz,2H),3.66-3.73(m,4H);3.86(t,JF-H=12.9Hz,2H),7.43-7.54(m,5H)。
中间体82.3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)丙醛
借由中间体13中所述过程,自中间体81(3.0g,14.4mmol)获得。借由以二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.86g,60%)。
1H-NMR(200MHz,Cl3CD):2.67(td,J1=6.0Hz,J2=1.8Hz,2H);3.89(t,JF-H=13.3Hz,2H);3.89(t,J=6.0Hz,2H);7.40-7.53(m,5H);9.72(t,J=1.8Hz,1H)。
中间体83.1-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)庚-6-烯-3-醇
借由中间体14中所述过程,自中间体82(1.86g,8.7mmol)获得。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶6)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.24g,53%)。
1H-NMR(200MHz,Cl3CD):1.46-1.88(m,4H);2.06-2.20(m,2H);3.63-3.83(m,3H);3.86(t,JF-H=12.9Hz,2H);4.92-5.07(m,2H);5.75-5.92(m,1H);7.43-7.55(m,5H)。
中间体84.1-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)庚-6-烯-3-酮
借由中间体13中所述过程,自中间体83(4.3g,15.8mmol)获得。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(1.82g,43%)。
1H-NMR(200MHz,Cl3CD):2.25-2.34(m,2H);2.48(dt,J1=6.6Hz,J2=1.6Hz,2H);2.64(t,J=6.0Hz,2H);3.81(t,J=6.0Hz,2H);3.87(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.94-5.06(m,2H);5.67-5.87(m,1H);7.41-7.52(m,5H)。
中间体85.3,3-二氟庚-6-烯-1-基2,2-二氟-2-苯基乙基醚
向中间体84(1.6g,10mmol)于二氯甲烷(8mL)中的冷却溶液里加入DAST(4.70ml,40mmol)。在40℃及氩气下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷(50mL)稀释粗反应物,用冷水(25mL)及碳酸氢钠饱和溶液(2×25mL)洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶8至1∶6)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化残余物。获得油状标题化合物(600mg,21%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.80-1.94(m,2H);2.08-2.24(m,4H);3.71(t,J=6.5Hz,2H);3.85(t,JF-H=13.0Hz,2H);4.97-5.06(m,2H);5.70-5.81(m,1H);7.44-7.50(m,5H)。
中间体86.6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己醛
借由中间体17中所述过程,自中间体85(0.80g,2.7mmol)获得。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.48g,60%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):2.05-2.19(m,4H);2.61(t,J=7.6Hz,2H);3.71(t,J=6.2Hz,2H);3.86(t,JF-H=13.0Hz,2H);7.44-7.52(m,5H);9.72(s,1H)。
中间体87.(R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇
借由中间体18中所述过程,自中间体86(0.49g,1.66mmol)及(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.74g,3.31mmol)获得。获得油状标题化合物(0.50g,83%),且不经进一步纯化而用于下一步。
实施例17.(R)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
借由实施例1中所述过程,自中间体87(0.50g,1.0mmol)获得。借由以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(200∶20∶1至150∶20∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状(R)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(0.12g,26%总产率)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.59-1.90(m,4H);2.03-2.18(m,2H);2.58-2.79(m,4H);3.70(t,J=6.3Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.3Hz,2H);4.28(bs,4H);4.55-4.59(m,1H);4.69(s,2H);6.78(d,J=8.0Hz,1H);6.95(s,1H);7.05(d,J=8.0Hz,1H);7.32-7.50(m,5H)。
MS(M+):459。
中间体88.2,2-二氟-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯
向苯甲醛(3.0g,28mmol)于无水四氢呋喃(80mL)中的溶液里加入锌(2.4g,36mmol)。在惰性气氛75℃下加热混合物,且缓慢加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.4mL,34mmol)。在相同条件下加热混合物2小时。冷却之后,加入2N盐酸(25mL)直至未反应的锌完全消耗。减压下除去溶剂。用乙酸乙酯(150mL)稀释粗反应物,用盐水(2×100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),且在减压下除去溶剂。获得黄色油状标题化合物(6.4g,99%),且不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.28(t,J=7.1Hz,3H);3.22(bs,1H);4.29(q,J=7.1Hz,2H);5.15(dd,J1(F-H)=15.7Hz,J2=8.0Hz,1H);7.37-7.44(m,5H)。
中间体89.2,2-二氟-3-{[(甲基硫)硫代羰基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯
向中间体88(6.4g,28mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液里加入1,5-二氮杂双环(5,4,0)十一-5-烯(DBU)(17.0mL,0.11mol)及二硫化碳(16.9mL,0.28mol)。在惰性气氛及室温下搅拌混合物1小时30分钟。随后加入甲基碘(17.5mL,280mmol),且在相同条件下搅拌混合物1小时30分钟。减压下排除溶剂。用水(200mL)处理粗产物,并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相,干燥(Na2SO4),并在减压下除去溶剂。借由以乙酸乙酯/正己烷(纯正己烷至1∶9)的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(6.8g,76%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.30(t,J=7.1Hz,3H);2.57(s,3H);4.33(q,J=7.1Hz,2H);6.97(dd,J1(F-H)=16.5Hz,J2=8.0Hz,1H);7.38-7.44(m,5H)。
中间体90.2,2-二氟-3-苯基丙酸乙酯
向中间体89(8.0g,25mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液里加入氧化二苯膦(5.0g,25mmol)及过氧化叔丁基(2.0mL,11mmol)。于110℃的惰性气氛下加热混合物48小时。冷却之后,减压下除去溶剂。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶8)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(2.2g,42%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.26(t,J=7.1Hz,3H);3.38(t,JF-H=16.3Hz,2H);4.24(q,J=7.1Hz,2H);7.24-7.33(m,5H)。
中间体91.2,2-二氟-3-苯基丙-1-醇向中间体90(2.2g,10.3mmol)于甲醇(30mL)中的冷却溶液里加入硼氢化钠(1.94g,51mmol)。在5℃下搅拌混合物20分钟,且在室温下搅拌2小时。在粗反应物中加入水(1mL),且在减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL),用盐水(2×25mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。借由以乙酸乙酯/正己烷(1∶5)洗脱的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.75g,42%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.87(bs,1H);3.25(t,JF-H=16.5Hz,2H);3.67(t,JF-H=12.5Hz,2H);7.27-7.36(m,5H)。
中间体92.6-溴己基2,2-二氟-3-苯基丙基醚
借由中间体69中所述过程,自中间体91(0.75g,4.36mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(纯正己烷至40∶1)的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.53g,36%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.40-1.52(m,4H);1.57-1.68(m,2H);1.83-1.94(m,2H);3.23(t,JF-H=16.5Hz,2H);3.39-3.53(m,6H);7.28-7.40(m,5H)。
中间体93.(R,S)-3-[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
借由中间体35中所述过程,自中间体92(0.53g,1.58mmol)及中间体51(0.38g,1.52mmol)获得。借由以正己烷/乙酸乙酯(5∶1至1∶1)的硅胶柱层析纯化,得到油状标题化合物(0.30g,39%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.33-1.44(m,4H);1.52-1.67(m,4H);1.54(s,6H);3.23(t,J=16.8Hz,2H);3.31-3.52(m,7H);3.87(t,J=8.0Hz,1H);4.84(s,2H);5.40(t,J=8.0Hz,1H);6.82(d,J=8.5Hz,1H);7.01(s,1H);7.12(dd,J1=8.5Hz,J2=1.9Hz,1H);7.27-7.33(m,5H)。
MS(M+):503。
实施例18.(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚,盐酸盐
在室温下搅拌中间物93(30mg,0.06mmol)于二噁烷(1mL)中之溶液及浓盐酸(0.1mL)2小时。减压下除去溶剂。借由以二氯甲烷/甲醇(15∶1至10∶1)洗脱之硅胶柱层析纯化得到油状标题化合物(5mg,19%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.21-1.44(m,4H);1.48-1.68(m,4H);2.66-2.76(m,4H);3.21(t,JF-H=16.5Hz,2H);3.41-3.50(m,4H);4.58(bs,8H);6.72(d,J=7.7Hz,1H);6.93-6.98(m,2H);7.23-7.36(m,5H)。
MS(M+):437。
医药组合物
医药调配物可便利地以单位剂型存在,且可借由医药领域所熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与载体相结合的步骤。总而言之,借由均一且紧密地将活性成分与液体载体或磨细的固体载体或两者相结合来制备调配物,若需要,随后可将产物成形为所需调配物。
适于口服给药的本发明调配物可以离散单元形式存在,诸如各含有预定量的活性成分的胶囊、药包或片剂;以散剂或颗粒形式存在;以含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液形式存在;或者以水包油液体乳液或油包水液体乳液形式存在。活性也成分可以大丸剂、舐剂或糊剂形式存在。
糖浆调配物通常由化合物或盐于例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水的液体载体及调味剂或着色剂中的悬浮液或溶液组成。
当组合物为片剂形式时,可使用任何通常用于制备固体调配物的医药载体。这种载体的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。可借由压缩或模塑,视情况以一种或多种附加成分制备片剂。可借由于合适机器中将活性成分压缩成自由流动形式(诸如散剂或颗粒),视情况与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑界面活性剂或分散剂混合来制备压缩片剂。
可借由于合适机器中模塑经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模塑片剂。片剂视情况可经涂覆或刻痕,且可经调配以使其中的活性成分缓慢或受控释放。
当组合物为胶囊形式时,任何常规包装均为合适,例如使用前述硬明胶胶囊中的载体。当组合物为软明胶胶囊时,可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载体,例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油,且将其并入软明胶胶囊中。举例而言,用于借由吸入而局部传输至肺部的干燥散剂组合物,可存在于(例如)明胶的胶囊及药筒或(例如)薄层铝箔的发泡药中,用于吸入器或吹入器。调配物通常含有用于吸入本发明化合物的散剂及合适的散剂基底(载体物质),诸如乳糖或淀粉。使用乳糖为较佳。
各胶囊或药筒通常可含有2μg与150μg之间的各种治疗活性成分。或者,活性成分可以无赋形剂形式存在。
调配物的包装可适于单位剂量或多剂量输送。在多剂量输送情形中,调配物可为预计量或在使用中计量。因此,将干燥散剂吸入器划分为三组:(a)单独剂量,(b)多单元剂量及(c)多剂量装置。
对于该第一类型吸入器而言,已由厂商将单独剂量称重于小容器中,其主要为硬明胶胶囊。必须将胶囊自单独盒或容器取出,并插入至吸入器的接受区域。接着,必须打开胶囊或者以针或刀刃穿孔,以使部分吸入气流穿过胶囊,用于带走粉末,或者借助吸入期间的离心力将粉末自胶囊通过这种孔卸下。吸入之后,再次将排空的胶囊自吸入器移除。分解吸入器对于插入及移除胶囊通常是必需的,其对于一些患者而言可为困难且繁重的操作。
与将硬明胶胶囊用于吸入散剂相关的其它缺点为(a)针对自周围空气所吸收的湿气的保护性弱,(b)在胶囊先前己暴露于极端相对湿度后打开或穿孔时会引发问题,其引起破碎或凹痕,及(c)可能吸入胶囊碎片。此外,对于许多胶囊吸入器而言,已有报道指出排出不完全的问题(例如Nielsen等人,1997)。
如WO 92/03175中所描述,一些胶囊吸入器具有药盒(magazine),单个胶囊可自该药盒转移至接受室,在接受室中发生穿孔及排空。其它胶囊吸入器具有旋转药盒,其中胶囊室可与用于卸下药剂的空气管道成一直线(例如WO91/02558及GB 2242134)。其包含多单位剂量类型吸入器及发泡药吸入器,其在盘片或条带上供给具有有限数目的单位剂量。
发泡药吸入器比胶囊吸入器提供更佳的药物防潮保护。借由对盖子和发泡药箔打孔,或借由剥去盖箔,可以取出散剂。当使用发泡药条带代替盘片时,可增加剂量数目,但患者不方便替换空条带。因此,已装入的剂量系统通常可任意使用这种装置,其包括用于传输条带且打开发泡药囊的技术。
多剂量吸入器不含有预先测好用量的散剂调配物,其由相对较大的容器和须由患者操作的剂量测量装置组成。容器具有多剂量装置,这些装置通过体积排量装置各自与整体散剂分开。存在多种剂量测量装置,其包括可旋转膜(例如,EP0069715)或盘片(例如,GB 2041763;EP 0424790;DE 4239402及EP 0674533)、可旋转圆柱体(例如,EP 0166294;GB 2165159及WO92/09322)及可旋转截头体(例如,WO 92/00771),所有这些均具有空穴,可由来自容器的散剂填充。其它多剂量装置具有测量滑片(例如,US 5201308及WO 97/00703)或测量活塞,其中局部或圆周有凹穴将一定体积的散剂自容器转移至传输室或空气导管,例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928。
剂量量测的可重现性是多剂量吸入器装置的一个主要问题。由于剂量测量杯或空穴主要是在重力影响下完成装药的,因此散剂调配物必须展示良好且稳定的流动特性。
对于再装单独剂量及多单位剂量的吸入器而言,厂商保证剂量测量的精准性的可再现性。另一方面,多剂量吸入器可含有极多的剂量,而用于填装药剂的操作的数目较少。
由于多剂量装置中吸入的气流通常直穿剂量测量空穴,并且由于多剂量吸入器的较大且具刚性的剂量测量系统不可受此吸入气流搅动,因此散剂自空穴简单地输入,在卸下期间获得极少发生解聚。
因此,单独崩解装置是必需的。然而,在实践中,其并不总是吸入器设计的组成部分。由于多剂量装置中的剂量数目大,因此必须使散剂在空气导管内壁上的粘附和解聚装置最小化,且/或必须使这些部件的常规清洁成为可能,而且不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有可抛弃药物容器,可在使用规定数目的剂量后将其替换掉(例如WO 97/000703)。对于这种具有可抛弃药物容器的半永久型多剂量吸入器而言,防止药物聚集的要求甚至更为严格。
除借由干燥散剂吸入器应用之外,本发明的组合物可以气雾剂的形式给药,气雾剂经由推进气体或借助所谓喷雾器驱动,含医药活性物质的溶液由此可在高压下形成喷雾,从而产生可吸入粒子的薄雾。喷雾器的优势在于使用推进气体可完全将其分散。举例而言,这种喷雾器描述于PCT专利申请案第WO 91/14468号及国际专利申请案第WO 97/12687号中,其内容以引用的方式并入本文。
举例而言,用于借由吸入而局部传输至肺部的喷雾组合物可以使用合适的液化推进剂调配成含水溶液或悬浮液或自压力包装中传输的喷雾剂,诸如计量剂量吸入器。适于吸入的喷雾剂组合物可为悬浮液或溶液,且通常含有活性成分及合适的推进剂,诸如碳氟化合物或含氢的氯氟碳化物或其混合物,尤其是氢氟链烷,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷,尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可用作推进剂。
喷雾剂组合物可不含赋形剂,或者可视情况含有本领域熟知的其它调配物赋形剂,诸如界面活性剂,例如油酸或卵磷脂,以及共溶剂,例如乙醇。加压调配物通常可保留于滤毒罐(例如铝滤毒罐)中,所述滤毒罐用阀(例如计量阀)关闭,且装配至具有接口的致动器中。
用于吸入给药的药物需要具有受控制的粒度。用于吸入至支气管系统的最佳粒度通常为1-10μm,较佳为2-5μm。当吸入到达小气道时,具有大于20μm的粒子通常过大。为达到这种粒度,可借由熟知的手段(例如,借由微粉化)减少活性成分的粒度。可借由空气分级或过筛分离出所需部分。粒子较佳为结晶。
微粉化的散剂难以达到高剂量的再现性,这是由于其流动性较差且极易凝聚。为了改良干燥散剂组合物的效力,当粒子在吸入器中时,其应较大,但当排出呼吸道时,其应较小。因此,通常采用诸如乳糖或葡萄糖这样的赋形剂。赋形剂的粒度通常显著大于本发明中供吸入的药物的粒度。当赋形剂为乳糖时,其通常以经过研磨的乳糖,较佳为结晶α乳糖单水合物存在。加压喷雾剂组合物通常可填充至装配有阀(尤其系计量阀)的滤毒罐中。如WO96/32150中所述,滤毒罐视情况可涂覆有塑料物质,例如碳氟化合物的聚合物。滤毒罐将被安装到适于口腔内传输的致动器中。
用于经鼻传输的典型组合物包括上文所提及的用于吸入的那些组合物,且进一步包括非加压组合物,所述非加压组合物的形式为它在惰性媒剂(诸如水)中形成的可借由鼻泵(nasal pump)给药的溶液或悬浮液,并视情况结合熟知的赋形剂,诸如缓冲液、抗菌剂、张力修饰剂及粘度修饰剂。
典型的用于皮肤和经皮肤给药的调配物包含熟知的含水或不含水媒剂,例如乳剂、软膏、洗液或糊剂,或者为加药膏药、贴片或膜的形式。
组合物较佳为单位剂型,例如片剂、胶囊或计量喷雾剂剂量,因此患者可施用单独剂量。
各剂量单位合适地含有1μg至100μg,较佳为5μg至50μg的根据本发明的β2-激动剂。
当然,达到治疗作用所需的各活性成分的量可随特定活性成分、给药途径、接受治疗的对象及所治疗的特定病症或疾病而变化。
每天可施用活性成分1至6次,其足以表现出所需活性。活性成分较佳每天施用一次或两次。
本发明的组合物可视情况包含一或多种已知可用于治疗呼吸道病症的其它活性物质,诸如PDE4抑制剂、皮质类固醇或糖皮质激素及/或抗胆碱剂。
适合与β2-激动剂结合的PDE4抑制剂的实例为登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米特(piclamilast)、梅索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利利司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羧酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氢吡咯幷[3,2,1-jk][1,4]苯二氮(艹卓)-3(R)-基]吡啶-4-羧酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45):摘要2557)及PCT专利申请案第WO03/097613号及PCT/EP03/14722以及西班牙专利申请案第P200302613号中所主张的化合物。
适合与β2-激动剂结合的皮质类固醇的实例为泼尼龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞松(dexamethasone)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、卤泼尼松乙酸盐(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、丙酸氯氟美松(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕榈酸酯(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松二丙酸盐(alclometasone dipropionate)、卤甲松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、迪普罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、卤倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyratepropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、莫泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、曲安奈德(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)及氢化可的松。
适合与β2-激动剂结合的M3拮抗剂(抗胆碱剂)的实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆溴铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羧酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、UCB-101333、Merck′s OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐,所有这些视情况以其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体及其混合物形式存在,且视情况以其医药学可兼容酸加成盐形式存在。在这些盐中,较佳为氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。
本发明的组合物可用于治疗呼吸道疾病,其中预计支气管舒张剂(bronchodilating agent)对例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的疾病具有有益作用。
所述组合物中的活性化合物(即本发明的β2-激动剂及PDE4抑制剂、皮质类固醇或糖皮质激素及/或抗胆碱剂)可在相同医药组合物中或者在意欲单独、同时、伴随或相继施用的不同组合物中借由相同或不同途径一并施用。
预期所有活性剂可同时给药或在极短的时间内给药。或者,可在早晨服用一种或两种活性剂,且在当天晚些时候服用其它活性剂。或者在另一方案中,可每天两次服用一种或两种活性剂,而其它活性剂为每天服用一次,后者可与每天两次服用的活性剂中的一次同时服用,或单独服用。较佳为同时服用至少两种活性剂,更佳为同时服用所有活性剂。较佳为至少两种活性剂可作为混合物给药,更佳为所有活性剂可作为混合物给药。
本发明的活性物质组合物较佳以用吸入器辅助传输的吸入组合物形式给药,尤其是干燥散剂吸入器,然而,可使用任何其它形式或者非经肠或口服的形式施用。通过吸入组合物的形式施用体现了较佳的施用形式,尤其是在阻塞性肺部疾病的治疗或哮喘的治疗中。
本发明活性化合物的调配物的其它合适载体可见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.2000中。以下非限制性实例说明了本发明的代表性医药组合物。调配物实例1(口服悬浮液)
成分 | 量 |
活性化合物 | 3mg |
柠檬酸 | 0.5g |
氯化钠 | 2.0g |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1g |
砂糖 | 25g |
山梨醇(70%溶液) | 11g |
维格姆凝胶K(Veegum K) | 1.0g |
调味剂 | 0.02g |
染料 | 0.5mg |
蒸馏水 | 适量至100mL |
调配物实例2(用于口服给药的硬明胶胶囊)
成分 | 量 |
活性化合物 | 1mg |
乳糖 | 150mg |
硬脂酸镁 | 3mg |
调配物实例3(用于吸入的明胶药筒)
成分 | 量 |
活性化合物(经微粉化) | 0.2mg |
乳糖 | 25mg |
调配物实例4(用于以DPI吸入的调配物)
成分 | 量 |
活性化合物(经微粉化) | 15mg |
乳糖 | 3000mg |
调配物实例5(用于MDI的调配物)
成分 | 量 |
活性化合物(经微粉化) | 10g |
1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷 | 适量至200ml |
生物学检定
本发明的化合物及其医药学上可接受的盐具有生物活性,且可用于药物治疗。可用下文所述测试A至E证明化合物结合β肾上腺素受体的能力,以及其选择性、激动剂效力及内在活性,或者可用本领域已知的其它测试证明。
测试A
人类肾上腺素β1和β2受体结合检定
用自Sf9细胞制备的商业膜来进行结合人类肾上腺素β1和β2受体的研究,这两种受体在该细胞中过表达(Perkin Elmer)。
用0.14nM 3H-CGP12177(Amersham)和经+0.3%PEI预处理的GFCMultiscreen 96孔板(Millipore)中的终体积为250μl的不同浓度测试化合物培养检定缓冲液中的膜悬浮液(每孔16μg的β1,每孔5μg的β2),缓冲液含有75mM Tris/HCl及12.5mM MgCl2和2mM EDTA,pH=7.4。在存在1μM普萘洛尔(propanolol)下测量非特异性结合。在室温下,在温和振荡的同时培养60分钟。借由过滤和以2.5体积的Tris/HCl(50mM pH=7.4)洗涤以终止结合反应。借由使用至少6种不同浓度的测试化合物且一式两份来确定各测试化合物与受体的亲合力。借由使用SAS的非线性回归获得IC50值。
发现本发明的示例性化合物对β2受体具有小于25nM的IC50,且对β1受体具有大于140nM的IC50。
测试B
人类肾上腺素β3受体结合检定
将来自American Type Culture Collection的人类SK-N-MC神经肿瘤细胞制备的膜用作β3受体来源。让细胞生长,且根据P.K.Curran和P.H.Fishman,Cell.Signal,1996,8(5),355-364中所描述的方法制备膜。
在所提及的公开案中详述的检定过程可总结如下:SK-N-MC细胞系同时表达β1与β3受体,因此,为了选择结合β3,用1nM 125I-CYP((-)-3-[125I]碘氰基品多洛尔(Amersham))和0.3μM CGP20712A(β1拮抗剂)于50mMHEPES、4mM MgCl2及0.4%牛血清白蛋白检定缓冲液(pH=7.5)中以及不同浓度的测试化合物来培养膜。检定的终体积为250μl。借由100μM烯丙洛尔(alprenolol)界定非特异性结合。在30℃下边振荡边培养样品90分钟。
借由经Whatman GF/C膜过滤来终止结合反应,该膜用BRANDEL M-24收集器在4℃下以检定缓冲液预湿润。各用4ml的50mM Tris/HCl及4mMMgCl2(pH7.4)洗涤滤纸三次,并测量保留于滤纸上的放射性。
借由使用至少8种不同浓度的测试化合物且一式两份来确定各测试化合物与受体的亲合力。借由使用SAS的非线性回归获得IC50值。发现本发明的示例性化合物对β3受体具有大于1200nM的IC50值。
测试C
激动剂活性的确定,对经电刺激的豚鼠气管的起效与补偿
制备经分离的气管条
借由头部敲击随后放血来杀死成年雄性豚鼠(400-500g),切离气管,且将其置于皮氏培养皿(Petri dish)中的Krebs溶液中。切开所附结缔组织,且用Krebs溶液温和冲洗内腔。将每根气管切成含有3-4根软骨带的环,且打开这种环以借由在平滑肌带相反一侧切开软骨形成条。将一根长棉线连接于软骨条的一端以连接张力计,且在另一端连接一根棉线以锚定含有2.8μM吲哚美辛(indomethacin)的悬浮液隔室中的组织。将双极铂电极安置于与经过浇注的组织平行并与其紧密靠近。随后将组织静置一小时以使其稳定。
电刺激
每2分钟以串长为10秒的方形波串脉冲实施电刺激(Coleman及Nials,1989),脉冲频率为5Hz,持续时间为0.1ms。在各实验中,构建8-16V之间的电压-反应曲线,并选择反应在最大反应的10-15%以内的超大剂量之后,对电压进行选择。为了建立基线,在此超大电压下刺激气管条最短20分钟(10个峰)。
组织浇注
先前已描述了这些实验中采用的浇铸设备(Coleman及Nials,1989)。在1g静止张力下安放制剂。对于整个实验持续时间而言,在37℃下,以2ml min-1的速度用氧化过(5%CO2于O2中)的Krebs Henseleit溶液浇注气管条。
药物制备
借由将化合物溶解于水中来制备储备药物溶液。随后在Krebs Henseleit溶液中稀释储液,以制备各化合物的不同浓度范围的溶液。
激动剂活性确定
借由在30分钟时间内相继注入浓度逐步增加的、制备于Krebs溶液中的药物,以确定激动剂的活性。测量各反应的等级,并表示为经电诱导收缩反应的抑制百分比。以绝对项表示β-肾上腺素激动剂的效力值(诱导50%的抑制程度所需的浓度,EC50)。
确定作用的起效
作用起效50%的时间(T50起效)定义为在EC50药物浓度下,自药物激动剂给药至达到50%最大反应之间的时间。
将最大作用起效时间(Tmax)定义为在EC50药物浓度下,自药物激动剂给药至达到100%最大反应之间的时间。
确定作用的减效
将作用减效50%的时间定义为给药结束至恢复50%松驰状态所耗时间。
在相同实验中,作用减小表示为给药后8h所恢复的百分比。
在此检定中所测试的本发明示例性化合物显示,恢复50%的时间超过500分钟时,EC50值小于10nM。
测试D
有知觉豚鼠中组胺诱导的支气管痉挛
测试化合物和产物
将测试化合物溶解于蒸馏水中。其中一些需要用10%聚乙二醇300溶解。由Sigma供应组胺HCl(编号H 7250),并溶于蒸馏水中。
实验过程
由Harlan(荷兰)供应雄性豚鼠(325-450g),且维持于22±2℃的恒温下和40-70%的湿度下,每小时循环室内空气10次。以12小时循环(7h am至7h pm)的人造光对其照明。在动物经测试化合物给药前用最短5天的时间使其适应环境。实验开始之前,对动物禁食18小时而水随意供应。
将每期五只动物置于连接于超音波喷雾器(Devilbiss Ultraneb 2000,Somerset,PA,USA)的甲基丙烯酸酯盒中(47×27×27cm)。在30秒期间内,以0.1与1000μg/ml之间的浓度通过喷雾剂给服测试化合物(β2-肾上腺素激动剂)。给服测试化合物后5或180min,在30s时间内用250μg/ml的组胺喷雾,以诱导支气管痉挛。在给服组胺后5分钟时间内观察动物,且记录给药至第一支气管痉挛所耗时间。
确定活性、作用持续时间及计算
对于各处理方法及剂量而言,用下式计算支气管痉挛延迟的百分比:支气管痉挛延迟%=[(t′-t)/(tmax-t)]×100,其中tmax=最大观察时间(5min),t=对照组动物中至第一次发生支气管痉挛所耗时间,且t′=经化合物处理的动物中至第一发生支气管痉挛所耗时间。将EC50定义为引起支气管痉挛延迟50%所需的浓度剂量。计算用组胺刺激前5分钟或180分钟时所给服化合物的EC50,且分别指定为5min的EC50和180min的EC50。
借由EC50 5min/EC50 180min的比率确定测试化合物的作用持续时间。可以认为,EC50 5min/EC50 180min低于100的化合物作用效果长。
本发明的示例性化合物显示了长的作用时间。
测试E
豚鼠中乙酰胆碱诱导的支气管收缩
测试化合物和产物
将测试化合物溶解于蒸馏水中。其中一些需要最多用10%的聚乙二醇300溶解。由Sigma供应乙酰胆碱HCl(编号A 6625),并溶于盐水中。
实验过程
由Harlan(荷兰)供应雄性豚鼠(450-600g),且维持于22±2℃的恒温和40-70%的湿度下,每小时循环室内空气10次。以12小时循环(7h am至7h pm)的人造光对其照明。在动物经测试化合物给药前用最短5天的时间使其适应环境。实验开始之前,对动物禁食18小时而水随意供应。
将豚鼠暴露于测试化合物或媒剂的喷雾剂中。用Devilbiss喷雾器(ModelUltraneb 2000,Somerset,PA,SA)自水溶液产生这些喷雾剂。气体混合物(CO2=5%,O2=21%,N2=74%)以3L/min通过喷雾器。将此喷雾器连接于其中每期放置一只动物的甲基丙烯酸酯盒中(17×17×25cm)。8只豚鼠呆在盒中总共10分钟。各喷雾剂在0和5分钟时在60秒内产生(大约5mL溶液被喷雾)。
给服化合物浓度在0.1与300μg/ml之间的之喷雾剂。用Mumed PR 800系统在给药后1小时或24小时评价测试化合物对支气管的保护作用。
确定支气管保护作用及计算
通过肌肉内注射体积为1ml/kg的氯胺酮(ketamine)(43.75mg/kg)、甲苯噻嗪(xylazine)(83.5mg/kg)及乙酰丙嗪(acepromazine)(1.05mg/kg)来麻醉豚鼠。在刮去手术部位的毛发之后,在颈部切开2-3cm中线切口。分离颈静脉,且插入聚乙烯导管(Portex Ld.),以便以4-min的间隔静脉推注乙酰胆碱(10及30μg/kg静脉内)。在颈动脉中插入导管,且借由Bentley Tracer转换器量测血压。切开气管,且插入特氟隆(teflon)管,并连于呼吸速度描记器Fleisch来量测气流。用Ugo Basile泵以60次呼吸/分钟的速率和10ml/kg的体积对动物通气。用连接于Celesco转换器的食道套管(Venocath-14,Venisystems)测量肺与肺内腔之间的压差。一旦完成套管插入,利用Mumed肺部量测计算机程序可以收集肺部测量值。对于适应性,基线值在0.3-0.9mL/cm H2O的范围内;对于肺抗性(lung resistance)(RL),基线值在每秒0.1-0.199cm H2O/mL范围内。
用测试化合物引起由30μg/kg静脉内乙酰胆碱诱导的支气管收缩受到50%抑制(EC50)的浓度来确定所吸入化合物对支气管的保护作用。
确定作用持续时间
本发明的示例性化合物显示了长的作用时间。
Claims (28)
1.一种式(I)化合物:
其中:
R1为选自-CH2OH、-NHC(O)H的基团,且
R2为氢原子;或
R1与R2形成基团-NH-C(O)-CH=CH-,其中氮原子结合苯基环中固持R1的碳原子,且碳原子结合苯基环中固持R2的碳原子
R3选自氢和卤素原子或选自以下基团:-SO-R5、-SO2-R5、-NH-CO-NH2、-CONH2、乙内酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR5R6
R4选自氢原子、卤素原子和C1-4烷基
R5C1-4烷基或C3-8环烷基
R6独立选自氢原子和C1-4烷基
n、p和q独立为0、1、2、3或4
m和s独立为0、1、2或3
r为0、1或2
其限制条件为:
m和r至少一者不为0
n+m+p+q+r+s之和为7、8、9、10、11、12或13
q+r+s之和为2、3、4、5或6
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体。
2.如权利要求1所述化合物,其特征在于m和r中至少一者为1。
3.如权利要求2所述化合物,其特征在于m+r之和为1。
4.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于n+m+p+q+r+s之和为8、9或10。
5.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于q+r+s之和为2、3或4。
6.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于s是选自0和1的整数。
7.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于n+p之和为4、5或6。
8.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于q+s之和为1、2、3或4。
9.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于R3为氢原子、卤素原子或甲基。
10.如权利要求9所述化合物,其特征在于R3为氯原子或氟原子。
11.如权利要求9所述化合物,其特征在于R3为甲基。
12.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于R4为氢原子。
13.如权利要求1至11中任一项所述化合物,其特征在于R4为氯原子。
14.如前述权利要求中任一项所述化合物,其特征在于m和s等于0,r和q等于1,n和p之和等于6,且R5和R6均为氢原子。
15.一种选自由以下各化合物的化合物:
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
4-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-2-(羟甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟苯基]甲酰胺
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲
3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚,盐酸盐
及其医药学上可接受的盐和溶剂合物。
16.一种医药组合物,其包含治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述化合物及医药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述医药组合物,其特征在于该组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
18.如权利要求17所述医药组合物,其特征在于该其它治疗剂是皮质类固醇、抗胆碱剂或PDE4抑制剂。
19.如权利要求16至18中任一项所述医药组合物,其特征在于该组合物经调配后用于吸入给药。
20.一种组合,其包含如权利要求1至15中任一项所述化合物及一种或多种其它治疗剂。
21.如权利要求20所述组合,其特征在于该其它治疗剂是皮质类固醇、抗胆碱剂或PDE4抑制剂。
22.一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素受体活性相关的疾病或病情的方法,该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求16至19所述医药组合物。
23.如权利要求22所述方法,其特征在于该疾病或病情是肺部疾病。
24.如权利要求23所述方法,其特征在于该肺部疾病是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。
25.如权利要求22所述方法,其特征在于该疾病或病情选自早产、青光眼、神经病症、心脏病症及炎症。
26.如权利要求22至25中任一项所述方法,该方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
27.如权利要求26所述方法,其特征在于该其它治疗剂是皮质类固醇、抗胆碱剂或PDE4抑制剂。
28.一种调节β2肾上腺素受体活性的方法,该方法包括用调节量的如权利要求1至15中任一项所述化合物刺激β2肾上腺素受体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200501229A ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2005-05-20 | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ESP200501229 | 2005-05-20 | ||
PCT/EP2006/004680 WO2006122788A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-05-17 | DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101218203A true CN101218203A (zh) | 2008-07-09 |
CN101218203B CN101218203B (zh) | 2012-05-30 |
Family
ID=35414719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800248000A Active CN101218203B (zh) | 2005-05-20 | 2006-05-17 | 作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚的氟化衍生物 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7964615B2 (zh) |
EP (2) | EP2263998A1 (zh) |
JP (2) | JP4966297B2 (zh) |
KR (1) | KR101363185B1 (zh) |
CN (1) | CN101218203B (zh) |
AR (1) | AR058005A1 (zh) |
AT (1) | ATE516262T1 (zh) |
AU (1) | AU2006249146B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0612926B8 (zh) |
CA (1) | CA2608493C (zh) |
CY (1) | CY1111834T1 (zh) |
DK (1) | DK1885684T3 (zh) |
ES (2) | ES2265276B1 (zh) |
HK (1) | HK1107976A1 (zh) |
HR (1) | HRP20110670T1 (zh) |
IL (1) | IL187098A (zh) |
ME (1) | ME01296B (zh) |
MX (1) | MX2007014144A (zh) |
MY (1) | MY147443A (zh) |
NO (1) | NO339984B1 (zh) |
NZ (1) | NZ562879A (zh) |
PE (1) | PE20061425A1 (zh) |
PL (1) | PL1885684T3 (zh) |
PT (1) | PT1885684E (zh) |
RS (1) | RS51963B (zh) |
RU (1) | RU2440330C2 (zh) |
SG (1) | SG161302A1 (zh) |
SI (1) | SI1885684T1 (zh) |
TW (1) | TWI392664B (zh) |
UA (1) | UA91364C2 (zh) |
UY (1) | UY29534A1 (zh) |
WO (1) | WO2006122788A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200709231B (zh) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
UY31272A1 (es) | 2007-08-10 | 2009-01-30 | Almirall Lab | Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
CN102083432B (zh) | 2008-05-05 | 2016-02-17 | 赛诺菲-安万特 | 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途 |
EP2135610A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228368A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
EP2239256A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-10-13 | Almirall, S.A. | Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor |
EP2314577A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-27 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
GB201016912D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel combination |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2578570A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
EP2668941A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Almirall, S.A. | Novel dosage form and formulation of abediterol |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
EP2738172A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
AR094797A1 (es) | 2013-02-15 | 2015-08-26 | Almirall Sa | Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k |
EP2848615A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-03-18 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators |
US10526293B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-01-07 | Showa Denko K.K. | Method for producing fullerene derivative |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
US20240140913A1 (en) * | 2021-02-09 | 2024-05-02 | Gbr Laboratories Private Limited | A process for preparing abediterol and intermediates thereof |
GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT334335B (de) | 1973-03-01 | 1976-01-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1) |
US2579479A (en) | 1950-01-23 | 1951-12-25 | Syntex Sa | delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones |
US2837464A (en) | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
US2897216A (en) | 1954-11-01 | 1959-07-28 | Schering Corp | Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby |
US3053865A (en) | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
GB869511A (en) | 1958-05-26 | 1961-05-31 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
US3007923A (en) | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
US3104246A (en) | 1961-08-18 | 1963-09-17 | Roussel Uclaf | Process of preparation of beta-methasone |
US3134719A (en) | 1962-04-05 | 1964-05-26 | American Cyanamid Co | Calcium phosphates in tablet compressing |
GB1200886A (en) | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1247370A (en) | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
US3678137A (en) | 1970-10-15 | 1972-07-18 | Smith Kline French Lab | Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates |
BE786713A (fr) | 1971-07-27 | 1973-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments |
SE378109B (zh) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3975391A (en) | 1973-12-26 | 1976-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4068076A (en) | 1972-12-29 | 1978-01-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
DE2310140A1 (de) | 1973-03-01 | 1974-09-12 | Basf Ag | Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
GB1468156A (en) | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
JPS5649907B2 (zh) | 1974-02-01 | 1981-11-25 | ||
US4022784A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4026897A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Company | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives |
US4145542A (en) | 1974-06-13 | 1979-03-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US3994901A (en) | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
JPS597706B2 (ja) | 1975-06-13 | 1984-02-20 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ |
DE2965655D1 (en) | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
IT7920688V0 (it) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
ATE8790T1 (de) | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB8310477D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
JPS6010032B2 (ja) | 1983-10-31 | 1985-03-14 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
US4853381A (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-01 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
PH24383A (en) * | 1984-06-11 | 1990-06-13 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine |
FI69963C (fi) | 1984-10-04 | 1986-09-12 | Orion Yhtymae Oy | Doseringsanordning |
JPS6485964A (en) | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
DE3880628T2 (de) | 1987-11-13 | 1993-08-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate. |
DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
EP0416925A3 (en) | 1989-09-07 | 1991-09-25 | Glaxo Group Limited | Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation |
IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
WO1992003175A1 (en) | 1990-08-11 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Inhalation device |
US5507281A (en) | 1990-08-30 | 1996-04-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing |
DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
DE69132850T2 (de) | 1990-09-26 | 2002-05-29 | Pharmachemie Bv | Wirbelkammer-Pulverinhalator |
GB9026025D0 (en) | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
WO1994014492A2 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Schering Corporation | Inhaler for powdered medications |
RO119116B1 (ro) | 1995-04-14 | 2004-04-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalator pentru dozarea salmeterolului |
NZ502870A (en) | 1995-06-21 | 2001-06-29 | Asta Medica Ag | Inhaler for powdered medicaments comprising a visual display device to indicate the discharge status of the inhaler |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
EP0827746B1 (en) | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
AU4248597A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
SE9704644D0 (sv) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | Astra Ab | New use |
US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
AUPQ407699A0 (en) | 1999-11-16 | 1999-12-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
EA005992B1 (ru) | 2000-08-05 | 2005-08-25 | Глаксо Груп Лимитед | S-ФТОРМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 6α,9α-ДИФТОР-17α-[(2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ)ОКСИ]-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСОАНДРОСТА-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО АГЕНТА |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7144908B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
WO2002092606A1 (fr) | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation |
DE10129703A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
DE10202940A1 (de) | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Patrone für einen Pulverinhalator |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1483231A1 (de) * | 2002-03-04 | 2004-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
EP1507754A1 (en) | 2002-05-28 | 2005-02-23 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
AR040661A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
EP1615881A2 (en) | 2003-04-01 | 2006-01-18 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
TW200526547A (en) | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
ES2232306B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
EP1577291A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
AP2315A (en) | 2004-03-23 | 2011-11-04 | Pfizer | Formamide derivatives useful as adrenoceptor. |
MXPA06013916A (es) | 2004-06-03 | 2007-03-07 | Theravance Inc | Agosnistas del receptor adrenergico beta2 de diamina. |
ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
JP2008507532A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ジアリールエーテルβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト |
TWI374883B (en) | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
US20060205949A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2296516B1 (es) | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2302447B1 (es) | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2306595B1 (es) | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
ES2320961B1 (es) | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2221055A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
DE202009006441U1 (de) | 2009-05-02 | 2009-07-09 | Nies, Klaus-Dieter | Verpackungseinheit eines Dämmstoffproduktes |
-
2005
- 2005-05-20 ES ES200501229A patent/ES2265276B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-16 UY UY29534A patent/UY29534A1/es unknown
- 2006-05-17 US US11/920,561 patent/US7964615B2/en active Active
- 2006-05-17 RS RS20110380A patent/RS51963B/en unknown
- 2006-05-17 NZ NZ562879A patent/NZ562879A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 ME MEP-2011-169A patent/ME01296B/me unknown
- 2006-05-17 AT AT06742964T patent/ATE516262T1/de active
- 2006-05-17 BR BRPI0612926A patent/BRPI0612926B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 EP EP10010410A patent/EP2263998A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-17 PT PT06742964T patent/PT1885684E/pt unknown
- 2006-05-17 AU AU2006249146A patent/AU2006249146B2/en not_active Ceased
- 2006-05-17 WO PCT/EP2006/004680 patent/WO2006122788A1/en active Application Filing
- 2006-05-17 SG SG201002761-3A patent/SG161302A1/en unknown
- 2006-05-17 SI SI200631141T patent/SI1885684T1/sl unknown
- 2006-05-17 RU RU2007146798/04A patent/RU2440330C2/ru active
- 2006-05-17 AR ARP060101979A patent/AR058005A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 DK DK06742964.7T patent/DK1885684T3/da active
- 2006-05-17 MX MX2007014144A patent/MX2007014144A/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 UA UAA200713927A patent/UA91364C2/uk unknown
- 2006-05-17 JP JP2008511628A patent/JP4966297B2/ja active Active
- 2006-05-17 KR KR1020077027000A patent/KR101363185B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-17 PL PL06742964T patent/PL1885684T3/pl unknown
- 2006-05-17 ES ES06742964T patent/ES2369097T3/es active Active
- 2006-05-17 CA CA2608493A patent/CA2608493C/en active Active
- 2006-05-17 CN CN2006800248000A patent/CN101218203B/zh active Active
- 2006-05-17 EP EP06742964A patent/EP1885684B9/en active Active
- 2006-05-18 MY MYPI20062303A patent/MY147443A/en unknown
- 2006-05-18 PE PE2006000526A patent/PE20061425A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-19 TW TW095118023A patent/TWI392664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-26 ZA ZA200709231A patent/ZA200709231B/xx unknown
- 2007-11-01 IL IL187098A patent/IL187098A/en active IP Right Grant
- 2007-12-18 NO NO20076498A patent/NO339984B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-20 HK HK08101849.3A patent/HK1107976A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-26 US US13/094,156 patent/US8242177B2/en active Active
- 2011-04-26 US US13/094,163 patent/US8420669B2/en active Active
- 2011-09-14 CY CY20111100882T patent/CY1111834T1/el unknown
- 2011-09-16 HR HR20110670T patent/HRP20110670T1/hr unknown
-
2012
- 2012-01-17 JP JP2012007263A patent/JP2012107025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101218203B (zh) | 作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚的氟化衍生物 | |
US8178679B2 (en) | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the β2 adrenergic receptors | |
JP5411701B2 (ja) | β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 | |
JP2011505343A5 (zh) | ||
CN101432268A (zh) | 作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)酚衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Spain Barcelona Applicant after: Almirall SA Address before: Spain Barcelona Applicant before: Almirall SA |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ALMIRAL S. A. LAB TO: ALMIRALL SA |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |