CN101432268A - 作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物：涉及包含这些化合物的医药组合物，涉及包含这些化合物的组合产品，涉及它们在治疗中的用途。

Description

作为β2肾上腺素受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)酚衍生物
技术领域
本发明涉及新颖β2肾上腺素受体激动剂。本发明还涉及包括这些化合物之医药组合物、用这些化合物来治疗与β2肾上腺素受体活性有关之疾病之方法、及用来制备这些化合物之方法及中间体。
背景技术
β2肾上腺素受体激动剂被认为是治疗肺病例如哮喘病及慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎及肺气肿)之有效药物。β2肾上腺素受体激动剂亦可用来治疗早产、青光眼且有可能用；来治疗神经障碍及心脏病。
尽管用某些β2肾上腺素受体激动剂已取得成功，但目前药剂仍不能提供理想的效能、选择性、作用起始点及/或作用时间。因此，业内需要具有经改良特性之其他β2肾上腺素受体激动剂。除其他特性外，较佳之药剂可具有经改良效能、选择性、作用起始点、经改良安全边际量、经改良治疗窗帶及/或作用时间。
发明内容
本发明提供具有β2肾上腺素受体激动剂活性之新颖化合物。因此，本发明提供式(I)化合物之本发明化合物或其医药上可接受之盐或溶剂合物或立体异构体：
Figure A200780014973D00101
其中：
·R1是选自-CH2OH、-NHC(O)H之基团，及
·R2是氢原子；或
·R1与R2一起形成基团-NH-C(O)-CH＝CH-，其中氮原子键合至苯环中具有R1之碳原子且该碳原子键合至苯环中具有R2之碳原子
·R3选自氢原子及C1-4烷基基团
·R4选自氢及卤素原子或选自-SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙內酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR9R8之基团
·R5选自氢原子、卤素原子及C1-4烷基基团
·R6是C1-4烷基基团或C3-8环烷基
·R7独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·R8独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·或者R7与R8形成基团-CH＝CH-C(O)-，其中形成烯键之部分之碳原子键合至氮原子，该氮原子亦键合至苯环中之碳原子且羰基之碳原子键合至氮原子，该氮原子键合至氢原子
·R9独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·m为1或2
·n为0、1、2、3或4
·q为0、1或2。
本发明亦提供一种包括本发明化合物及医药上可接受之载剂之医药组合物。本发明进一步提供包括本发明化合物与一种或多种其他治疗药剂之组合及包括这些组合之医药组合物。
本发明亦提供一种治疗哺乳动物与β2肾上腺素受体活性有关之疾病或病况(举例而言，肺病(例如哮喘病或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经障碍、心脏病或炎症)的方法，该方法包括投与该哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。本发明进一步提供一种治疗方法，该方法包括投与治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其他治疗药剂之组合。
在单独及不同方面中，本发明亦提供本文所述合成方法及中间体，其用来制备本发明化合物。
本发明亦提供一种如本文所述用于医学治疗中之本发明化合物，以及本发明化合物在制造用于治疗哺乳动物与β2肾上腺素受体活性有关之疾病或病况(举例而言，肺病(例如哮喘病或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经障碍、心脏病或炎症)之调配物或药剂中的用途。
本发明优选实施方式
当阐述本发明化合物、组合物及方法时，除非另有說明，下列术語具有以下含义。
术語＂治疗有效量＂是指当投与需要治疗之患者时足以有效治疗之量。
本文所用术語＂治疗＂是指治疗人类患者疾病或医学病况，该治疗包括：
(a)预防该疾病或医学病况发生，即对患者之预防性治疗；
(b)改善该疾病或或医学病况，即使患者疾病或医学病况消退；
(c)抑制该疾病或医学病况，即减慢患者该疾病或医学病况之发展；或
(d)减轻患者该疾病或医学病况之症状。
短语＂与β2肾上腺素受体活性有关之疾病或病况＂包括现已知或未来发现的与β2肾上腺素受体活性有关之所有疾病状态及/或病况。这些疾病状态包括(但不限于)肺病，例如哮喘病及慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎及肺气肿)，以及神经障碍及心脏病。人们亦已知β2肾上腺素受体活性与早产(参见国际专利申请公开案第WO 98/09632号)、青光眼及某些类型的炎症(参见国际专利申请公开案第WO 99/30703及欧洲专利申请公开案第EP 1 078 629号)有关。
术语＂医药上可接受之盐＂是指自容许投与患者(例如哺乳动物)之由碱或酸制备的盐。这些盐可衍生自医药上可接受之无机或有机碱且可衍生自医药上可接受之无机或有机酸。
衍生自医药上可接受之酸之盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯磺酸、昔萘酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)之盐及诸如此类之盐。尤佳者是衍生自富马酸、氢溴酸、氢氯酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、昔萘酸及酒石酸之盐。
衍生自医药上可接受之无机碱之盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及诸如此类。尤佳者是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐及钠盐。
衍生自医药上可接受之有机碱之盐包括伯胺、仲胺及叔胺(包括经取代胺、环胺、天然存在胺及诸如此类)之盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组胺酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇之盐及诸如此类之盐。
术语＂溶剂合物＂是指由一种或多种溶质即本发明化合物或其医药上可接受之盐之分子与一种或多种溶剂分子形成之配合物或聚集体。这些溶剂合物通常是具有大体上固定摩尔比率溶质及溶剂之結晶固体。举例而言，代表性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及诸如此类。当该溶剂是水时，所形成之溶剂合物是水合物。
应瞭解术语＂其立体异构体之医药上可接受之盐或溶剂合物＂意欲包括所有排列形式的盐、溶剂合物及立体异构体，例如式(I)化合物之立体异构体之医药上可接受之盐的溶剂合物。
术语＂氨基保护基团＂是指适合防止氨基氮处发生非期望反應之保护基团。代表性氨基保护基团包括(但不限于)甲酰基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧基羰基基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基(Cbz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；及诸如此类。
术语＂羟基-保护基团＂是指适合防止羟基基团处非期望反應之保护基团。代表性羟基保护基团包括(但不限于)烷基基团，例如甲基、乙基及叔-丁基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)及二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；及诸如此类。
本发明化合物包含至少一个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物、对映异构体及富含一种或多种立体异构体之混合物。如所述及所主张之本发明范围涵盖外消旋形式之化合物以及个别对映异构体、非对映异构体及富含立体异构体之混合物。
在一定义本发明化合物之式(I)的实施例中，m+n具有值4、5或6，更佳4或5。
在定义本发明化合物之式(I)的另一实施例中，m为1。
在定义本发明化合物之式(I)的又一实施例中，n为3。
在定义本发明化合物之式(I)的再一实施例中，q为0或1，更佳1。
在定义本发明化合物之式(I)的另一实施例中，R1是基团-CH2OH且R2是氢原子；或者R1与R2一起形成基团—NH-C(O)-CH＝CH-，其中氮原子键合至苯环中具有R1之碳原子且该碳原子键合至苯环中具有R2之碳原子。
在定义本发明化合物之式(I)的又一实施例中，R3是甲基基团。
在定义本发明化合物之式(I)的再一实施例中，R4选自卤素原子或选自-SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙內酰脲基及-SO2NR9R8、更佳选自-NH-CO-NH2、-CO-NH2基团之基团。
在定义本发明化合物之式(I)的另一实施例中，基团R4相对于其他基团处于间位
Figure A200780014973D00151
在定义本发明化合物之式(I)的另一实施例中，R5是氢原子。
发明人尤感兴趣者是以下化合物：
1. 3-[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
2. 4-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
3. 3-[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
4. 5-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5. N-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
6. N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
7. N-(3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
8. 4-{2-[(6-{3-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
9. 3-[(3-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
10. 3-[(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
11. 3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
12. 3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
13. 1-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
14. 5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
15. 5-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
16. 3-[(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
17. 4-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
18. 1-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
19. N-(叔-丁基)-3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺
20. 8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
21. 5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
22. 3-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
及其医药上可接受之盐及溶剂合物。
在一方面中，本发明亦包括包含治疗有效量的如上文所定义之化合物及医药上可接受之载剂的医药组合物。
在一本发明实施例中，该医药组合物进一步包括治疗有效量的一种或多种其他治疗药剂。在这些治疗药剂之中，较佳使用肾上腺皮质类固醇、抗胆碱能剂或PDE4抑制剂。
调配该医药组合物以通过吸入投与亦是本发明实施例。
如上文所定义之本发明化合物亦可与一种或多种其他治疗药剂组合，尤其一种或多种选自由肾上腺皮质类固醇、抗胆碱能剂及PDE4抑制剂组成之群之药物。
在本发明较佳实施例中，该组合包括如上文所定义之式(I)化合物及选自由下列组成之群之药物：丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α，9α-二氟-17α-[-(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯及6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17.α.-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物与β2肾上腺素受体活性有关之疾病或病况之方法，该方法包括投与哺乳动物治疗有效量的包括本发明β2肾上腺素受体激动剂之医药组合物。具体而言涉及治疗肺病、较佳哮喘病或慢性阻塞性肺病之疾病或病况所施用之方法。
在本发明范围内，该治疗疾病之方法亦可用来治疗选自由早产、青光眼、神经障碍、心脏病及炎症组成之群之疾病或病况。
一般合成程序
本发明化合物可使用本文所述方法及程序或使用类似方法及程序来制备。应了解其中给出典型或较佳工艺条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比率、溶剂、压力等)；除非另有说明，亦可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由熟知此项技术者根据例行最优化程序来确定。
另外，那些熟知此项技术者应明了，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能基团经受非期望反应。用于特定官能基团之适宜保护基团以及用于保护及去保护之适宜条件的选择为本领域技术人员所熟知。举例而言，多数保护基团及其引入及去除阐述于T.W.Greene及G.M.Wuts之ProtectingGroups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，NewYork，1999及其中所引用之参考文献中。
具体实施方式
制备本发明化合物之方法作为本发明进一步之实施例提供並通过下文程序进行阐述。
概言之，式(I)化合物是根据反应图1中所示合成路径得到。
反应图1
Figure A200780014973D00201
式(IV)化合物可通过式(II)之醇(其中P1是保护基团，例如(举例而言)苄基基团)与式(III)之二溴衍生物之反应而得到。视情况可在相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)存在下，利用诸如水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二乙二醇二甲醚之溶剂，且在20℃至100℃之温度下用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠)实施该反应。
可使式(IV)之溴衍生物与酞酰亚胺钾反应以得到式(V)化合物。可在诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃之溶剂中，视情况使用催化剂(例如(正十六烷基)三-正丁基溴化鏻)，且在介于室温至该溶剂沸点之间之溫度下实施该反应。
自式(V)衍生物去除保护基团P1得到式(VI)化合物。当该保护基团P1是苄基基团时，用氢气及氢化催化剂如炭载钯实施去苄基反应。该步骤使用各种溶剂(例如低级醇)且在中性或弱酸性介质中达成。氢气压力通常可介于0.067与0.28MPa之间且温度介于10℃与30℃之间。
在下一步骤中，將化合物(VI)之醇官能团转化为良好的离去基团W(化合物VII)，例如甲磺酸盐基团。此可通过在碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)及溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃)存在下且在介于0℃与该溶剂沸点之间的温度下与甲磺酰氯反应而达成。
然后使化合物(VII)与相应胺(VIII)反应以得到化合物(IX)。该反应可在酸清除剂(例如叔胺或碳酸氢钠)存在下于各种溶剂(例如二氧杂环己烷、DMF、二甲亚砜)中或亦可以不存在溶剂、在介于60℃与140℃之间之溫度下实施。在该階段(若需要)可修飾末端苯基基团上之取代基R4。此修飾之一实例是基团-S-R6转化为基团-SO-R6。此转化可在溶剂(例如甲醇)中通过添加氧化剂(例如IO4Na水溶液)实施。
在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃)中且在介于室溫至该溶剂沸点之间之溫度下式(IX)化合物与肼之反应得到式(X)之胺。
借助于中间体(XI)使这些胺(X)与苯基乙醇部分结合，其中Y表示受保护溴代醇基团(-CHOP2CH2Br；其中P2是氧-保护基团，例如甲硅烷基醚)、乙二醛基团(-COCHO)或环氧乙烷基团
Figure A200780014973D00211
用于该反应之条件取决于基团Y之属性。因此，对于溴代醇而言，该反应可在酸清除剂(例如叔胺或碳酸氢钠)存在下于各种溶剂(例如二氧杂环己烷、二甲亚砜)中或亦可以不存在溶剂、在介于60与140℃之间之溫度下实施。保护基团P2(通常甲硅烷基醚)之去除借助于例如呈季铵盐形式之氟化物陰离子如四丁基氟化铵达成以得到中间体(XII)。对于乙二醛而言，该反应包括还原性烷基化过程。该步骤可在各种溶剂(例如THF、诸如甲醇、乙醇或异丙醇等醇以及诸如甲醇/THF或二甲亚砜/甲醇等溶剂混合物)中、介于5与100℃之间、更佳介于15与70℃之间之温度下达成。还原剂可以是氢化物，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠以及氢气加上氢化催化剂(例如碳载钯)。当中间体(XI)是环氧乙烷基时，该反应可在多种溶剂(例如醇、四氢呋喃)或根本不存在溶剂之情况下于介于20与140℃之间的温度下实施。
通过常规方法对中间体(XII)实施去保护以得到目标化合物(I)。若保护基团P1是苄基基团，則用氢气及氢化催化剂(例如碳载钯)实施去苄基反应。该步骤使用各种溶剂(例如醇、THF或两者之混合物)于中性或弱酸性介质中实施。氢气压力介于0.067与0.28MPa之间且溫度介于10与30℃之间。若R1与P1一起形成丙酮基基团(当R1＝CH2OH时)，则在酸性介质中(例如)通过在介于60与80℃之间之温度下用溶于水中之乙酸处理达成去保护。
用来制备式(I)化合物之替代性路径展示于合成反应图2中
反应图2
Figure A200780014973D00231
中间体(XIII)及(XIV)以与针对合成反应图1中类似化合物(X)及(XII)所述者类似之方式制备。
然后借助于噁唑烷酮基团保护(XIV)之氨基醇部分以产生化合物(XV)。此保护基团之引入可通过用酰化剂(例如1，1′-羰基二咪唑)处理(XIV)而达成。该反应可在各种溶剂(例如THF、二氯甲烷或氯仿)中且视情况添加叔胺(例如三乙胺)在介于室溫与沸点之间之温度下实施。
或者，式(XV)化合物可通过用中间体(XXXVIII)烷基化噁唑烷酮(XVIII)得到，这些中间体(XXXVIII)又可以与反应图6中化合物(XXXVII)类似之方式制备。
该烷基化步骤可在各种溶剂、较佳极性非质子溶剂(例如DMF)中通过用碱、较佳氢化钠处理首先产生阴离子而实施。
式(XV)化合物产生式(XVI)化合物之反应包括使苯基取代基基团R10转化为基团R4且可包括(例如)还原硝基基团且随后使相应苯胺转化为脲基。
噁唑烷酮(XVI)为得到中间体(XII)之去保护可在碱性(例如，使用溶于THF或THF/DMSO中之三甲基硅醇化钾)或酸性(例如，使用含醇的稀盐酸)两种介质中在介于0与100℃之间之宽范围温度下实施。
化合物(XII)转化为最终化合物(I)在与针对合成反应图I之最后步骤所解释者相同之条件下实施。
反应图3表明制备化合物(I)之替代性方法。
反应图3
Figure A200780014973D00241
其由噁唑烷酮(XVIII)开始，而该噁唑烷酮(XVIII)由文献中所述之氨基醇(XVII)制备(举例而言，参见J.Med.Chem.，1976，19(9)，1138，化合物19；DE 2461861，实例24)。该合成可在单一步骤中通过用1，1′-羰基二咪唑处理(以与针对反应图2中由(XIV)制备(XV)所述者类似之方式)实施，或者在包括首先使胺(XVII)转化为相应BOC衍生物然后用氢化钠处理该BOC衍生物之兩个步骤順序中实施(如WO 02/066422中所述，实例1，iv部分)。
用中间体(XX)对噁唑烷酮(XVIII)实施烷基化，而这些中间体(XX)通过以与針对反应图1之中间体(IV)所述者类似之方式用α，ω-烷基二溴化物进行烷基化由受保护氨基醇(XIX)制备。
(XXI)合成可在各种溶剂、较佳极性非质子溶剂(例如DMF)中通过用碱、较佳氢化钠处理首先产生阴离子而实施。
(XXI)之保护基团P3的去除可以多种方式达成，例如用催化剂如炭载钯氢化，若P3是苄基基团，则该过程在各种溶剂(例如THF、醇或其混合物)中在介于室温至60℃之间之温度下实施。当P3是BOC基团时，其亦可通过酸性水解去除，(例如)通过在溶剂(例如二氯甲烷)中于室温下用三氟乙酸处理(XI)去除。
由(XXII)制备中间体(XVI)包括用醛(XXIII)作为羰基部分之还原烷基化步骤。该步骤在溶剂(例如醇、THF或其混合物)中使用作为还原剂之氢化物(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)或通过通常在室温下使用催化剂(例如炭载钯)氢化而实施。
恶唑烷酮(XVI)转化为中间体(XII)可通过酸性水解达成，例如通过在溶剂(如二氧杂环己烷或THF)中于介于0至50℃之间之温度下用氯化氢处理而达成。
化合物(XII)转化为最终化合物(I)在与针对合成反应图1之最后步骤所解释者相同之条件下实施。
反应图4
反应图4表明一种制备化合物(I)之方法，其中R3是氢原子(化合物(Ib))。
Figure A200780014973D00261
用保护基团P4基团对氨基醇(XXIV)加以保护，而该保护基团P4基团可以是酸不稳定保护基团，例如BOC基团。该转化可以常规方式通过在中性或碱性介质中使用诸如THF或二氧杂环己烷之溶剂于介于-10℃与室溫之间的温度下用二碳酸二叔丁基酯处理(XXIV)而达成。
所产生醇(XXV)可使用与针对合成反应图1中制备化合物(IV)所述者类似之条件用二溴衍生物(III)进行烷基化。
可使式(XXVI)之溴衍生物与酞酰亚胺钾反应以得到式(XVII)化合物。该反应可在溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃)中视情况使用催化剂(例如(正十六烷基)三-正丁基溴化鏻)且在室温至该溶剂沸点之间之温度下实施。
在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃)中且在介于室温至该溶剂沸点之间之溫度下式(XXVII)化合物与肼之反应得到式(XXVIII)之胺。
借助于中间体(XI)使这些胺(XXVIII)与苯基乙醇部分结合，其中Y具有与反应图1中所示者相同之描述。用于该反应之条件取决于基团Y之属性。因此，对于溴代醇而言，该反应可在酸清除剂(例如叔胺或碳酸氢钠)存在下在各种溶剂(例如二氧杂环己烷、二甲亚砜)中或亦可以不存在溶剂、于介于60与140℃之间之温度下实施。保护基团P2(通常是甲硅烷基醚)之去除借助于例如呈季铵盐形式之氟化物阴离子(如四丁基氟化铵)达成以得到中间体(XXIX)。对于乙二醛而言，该反应包括还原烷基化过程。该步骤可在各种溶剂(例如THF、诸如甲醇、乙醇或异丙醇等醇)以及溶剂混合物(例如甲醇/THF或二甲亚砜/甲醇)中于介于5与100℃之间、更具体而言介于15与70℃之间之溫度下达成。还原剂可以是氢化物(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)以及氢气加上氢化催化剂(例如碳载钯)。当中间体(XI)是环氧乙烷基时，该反应可在多种溶剂(例如醇、四氢呋喃)中或根本不存在溶剂下于介于20与140℃之间之温度下实施。
去除保护基团P1及P4以得到最终化合物(Ib)根据两种基团之属性达成且可在同一合成步骤中或在分开合成步骤中进行。若两种基团在酸性介质中容易去除，比如其情形是：当P1是4-甲氧基苄基或丙酮基基团(当R1＝CH2OH时)且P4是BOC基团时，在不含有溶剂或含有溶剂(如二氯甲烷)下于室温下用強酸(如三氟乙酸或氢氯酸)处理得到目標結构(Ib)。
反应图5
反应图5表明制备化合物(I)之替代性路径，其中R3是氢原子(化合物(Ib))。
Figure A200780014973D00281
式(XXIX)中间体可通过在碱(例如叔胺、NaHCO3或K2CO3)存在下在各种溶剂(例如二氧杂环己烷、乙腈、THF、DMF、DMSO)中或亦可以不存在溶剂、于介于室温与140℃之间之温度下式(XXVI)溴衍生物与式(XVII)中间体之反应得到。保护基团P1及P4之去除根据反应图4中所述程序达成。
反应图6
用来制备通用結构I之化合物之替代性路径阐述于反应图6中。
式(II)醇可通过在溶剂(如二氧杂环己烷或四氢呋喃)中通常在室溫下式(XXXI)二醇与先前用碱(如氢化钠)处理之硅化剂(例如叔-丁基氯二甲基硅烷)之反应得到。
其中P1是甲硅烷基保护基团(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基基团)之式(IV)化合物可通过使用与阐述于合成反应图1中之那些类似之程序式(II)之相应醇与式(III)之二溴衍生物之反应得到。
式(XXXII)化合物可通过式(IV)之溴衍生物与苄基醇之反应得到。该反应可在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠)存在下、视情况在相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)存在下在溶剂(如水、二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中且在介于20℃至100℃之间之温度下实施。
去除保护基团P1以得到式(XXXIII)中间体使用四丁基氟化铵在溶剂(例如THF)中于介于室温与50℃之间之温度下达成。
在下一步骤中，將醇官能团转化为适宜的离去基团W(化合物XXXIV)，例如甲磺酸盐基团。该转化在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下在溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃)中且在介于0℃与该溶剂沸点之间之温度下通过与甲磺酰氯之反应而达成。
在下一步骤中，在酸清除剂(例如三乙胺或NaHCO3)存在下在各种溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、二氧杂环己烷或四氢呋喃)中或亦可以不存在溶剂、于介于室温与140℃之间之溫度下使式(XXXIV)中间体与相应胺(VIII)反应。
式(XXXV)中间体之去苄基反应可用氢气及氢化催化剂(如炭载钯)实施。该步骤可使用作为溶剂之低级醇于酸性介质中实施。该反应温度通常是20℃-30℃。
將式(XXXVI)中间体之醇官能团转化为适宜的离去基团W，例如甲磺酸盐基团。该转化通过使用与针对化合物(XXXIV)所述者类似之反应条件达成。
借助于中间体(XVII)使式(XXXVII)化合物与苯基乙醇部分结合。该步骤可在各种条件下实施，举例而言如反应图5中针对式(XXVI)化合物与式(XVII)化合物之反应所述之条件，或者视情况用碱替代诸如四丁基溴化铵之催化剂在介于室温与该溶剂沸点之间之温度下实施。
通过如合成反应图1中所述之常规方法对式(XII)中间体实施去保护以产生目标化合物(I)。
实例
概述试剂、起始材料及溶剂皆购自商业供应商并以接收状态使用。浓缩是指在真空下使用Büchi旋转蒸发器蒸发。当需要时，通过在硅胶(40-63微米)上用所表明溶剂体系快速层析纯化反应产物。在Varian Gemini 300光谱计及VarianInova 400光谱计上记录光谱数据。在Büchi 535裝置上记录熔点。
中间体1
({2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基}甲基)苯。
将31.4克(206.3毫摩尔)2-苄氧基乙醇、99.8毫升1，6-二溴己烷、78.3毫升50％ w/v NaOH及1.3克四丁基溴化铵之混合物在室温下剧烈搅拌5小时。添加过量水及己烷并用水充分洗涤有机相、用硫酸镁干燥并实施浓缩。在0.2毫米Hg下蒸馏残余物，得到主要由二溴己烷组成之第一馏分，沸点：50-70℃，及由标题化合物(50.4克；78％)组成之第二馏分，沸点：125-140℃。
中间体2
2-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]己基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
将230毫升二甲基甲酰胺中之50.4克(159.8毫摩尔)中间体、34.0克(183.5毫摩尔)酞酰亚胺钾及0.1克(正十六烷基)三-正丁基溴化鏻混合物在75℃下搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂并使残余物在乙醚/水中分离。用水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并实施浓縮得到59.9克(98％)标题化合物(通过HPLC测得为95％含量)。
中间体3
2-[6-(2-羟基乙氧基)己基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
将3.0克10％炭载钯催化剂添加至溶于500毫升甲醇中之59.9克(157.0毫摩尔)中间体2溶液中，并在0.276MPa下于室温下对整个溶液实施氢化2小时。过滤催化剂并在真空下去除溶剂，得到45.4克(99％)呈无色油状物之标题化合物。
中间体4
甲磺酸2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙酯。
向20.0克(68.6毫摩尔)中间体3与10.5毫升(7.5克；74.7毫摩尔)三乙胺之搅拌溶液中逐滴添加溶于80毫升二氯甲烷中之5.56毫升(8.2克；71.8毫摩尔)甲磺酰氯溶液。在室溫下搅拌过夜后，依次用水、4％碳酸氢钠及水洗涤溶液。用硫酸镁干燥该溶液并实施浓缩，得到24.4克(96％)呈无色油状物之标题化合物。
中间体5
3-[(2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺。
将1.24克(3.35毫摩尔)中间体4、0.75克(5.00毫摩尔)3-(甲基氨基)苯甲酰胺与1.15毫升(0.853克；6.6毫摩尔)二异丙基乙胺之混合物在120℃下搅拌过夜。使残余物在乙酸乙酯/二氯甲烷(9/1)与水之混合物之间分配。依次用1％柠檬酸及水洗涤有机层且实施干燥并进行浓缩得到1.2克标题化合物，其纯度足以继续下一步骤。
中间体6
3-[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺。
将12毫升乙醇中之1.2克(2.8毫摩尔)中间体5与0.17毫升(0.17克；8.7毫摩尔)单水合肼之混合物在室温下搅拌16小时。添加另外量的0.042毫升肼并在室温下实施搅拌6小时。在真空下蒸发溶剂并通过用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/8/1)洗脫之柱层析纯化残余物，产生0.33克(39％)标题化合物。
中间体7
8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮
将50毫升四氢呋喃与50毫升甲醇之混合物中之5.0克(13.4毫摩尔)8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(参见，举例而言，美国专利第20040059116号)之懸浮液在冰/水浴中搅拌，同时以小份形式添加0.5克(13.21毫摩尔)硼氢化钠。在冰浴中搅拌30分钟且随后缓慢逐滴添加200毫升0.5N氢氯酸，同时保持冰浴。于1小时后，过滤固体，用水洗涤并在干燥器中实施干燥。产率：4.5克(89％)标题化合物。
中间体8
8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮
将溶于15毫升二甲基甲酰胺中之2.48克(16.4毫摩尔)二甲基叔丁基甲硅烷基氯之溶液逐滴添加至溶于30.8毫升二甲基甲酰胺中之3.08克(8.2毫摩尔)中间体7与1.12克(16.4毫摩尔)咪唑之经搅拌溶液中。在室温下搅拌24小时后，添加50％过量的咪唑及氯硅烷并將整个溶液再搅拌48小时。添加135毫升环己烷及45毫升水并用水洗涤有机层数次，过滤，干燥并实施浓缩。在真空泵中于70℃下处理2-3小时去除过量氯硅烷。用少量冷庚烷处理所产生固体并实施过滤，得到3.4克(85％)呈低熔点固体之标题产物。
中间体9
3-[(2-{[6-({2-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺。
将1.25毫升二甲亚砜中之0.55克(1.12毫摩尔)中间体8、0.33克(1.12毫摩尔)中间体6、0.25克碘化钠及0.29克碳酸氢钠之混合物在140℃下于氮气氛中搅拌2小时。將残余物吸收于乙酸乙酯/四氢呋喃(9/1)及水中，用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩得到0.8克。将残余物溶于8毫升四氢呋喃中并添加0.64克(2.45毫摩尔)四丁基氟化铵。在室温下搅拌16小时后，添加过量乙酸乙酯及水。用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩。经由用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/4/0.2)洗脱之柱层析纯化残余物，得到0.11克(16％)标题化合物。
实例1
3-[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
Figure A200780014973D00341
将0.07克10％炭载钯催化剂添加至溶于11毫升甲醇中之0.11克(0.18毫摩尔)中间体9溶液中。将整个溶液在氢气氛中于室温下搅拌16小时。过滤掉催化剂并浓缩该溶液。通过用二氯甲烷/甲醇/氨水(40/8/1)洗脱之柱层析纯化残余物，得到0.026克(27％)标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.07-1.44m(8H)；2.59-2.74m(2H)；2.93s(3H)；3.32-3.64m(8H)；6.39-6.52m(2H)；6.81-6.87m(2H)；7.11-7.26m(4H)；7.93s(1H)；8.14-8.17m(2H)。
中间体10
(2，6-二氯-苄基)-甲基-胺
将溶于乙醇中之17.5毫升(128毫摩尔)33％w/v甲胺溶液逐滴添加至溶于10毫升乙醇中之3.0克(15.7毫摩尔)2，6-二氯苄基溴之经搅拌溶液中。使整个溶液在密闭气氛中平稳回流4小时。于浓缩后，使残余物在乙醚/水之间分配。有机层依次用2N氢氯酸萃取，用乙醚洗涤，用2N NaOH碱化并用二氯甲烷实施萃取。于干燥及浓縮后，得到2.2克(94％)呈无色油状物之标题化合物(92％ HPLC纯度)。
中间体11
2-(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将3.57克(9.67毫摩尔)中间体4、2.2克(11.57毫摩尔)中间体10及1.82毫升(1.35克；10.44毫摩尔)二异丙基乙胺之混合物在45℃下搅拌16小时。使残余物在乙醚/水之间分配且用水充分洗涤有机层并用2N氢氯酸实施萃取。用二氯甲烷萃取酸层，依次用5N NaOH及水对其实施洗涤。于干燥及浓缩后，得到3.7克(83％)标题化合物，其纯度足以继续下一步骤。
MS(M+)：462。
中间体12
6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己烷-1-胺
将溶于37毫升乙醇中之3.7克(7.98毫摩尔)中间体11与0.47毫升(9.57毫摩尔)水合肼之溶液在室温下搅拌72小时。添加74毫升二异丙醚且搅拌10分钟后，过滤固体并浓缩滤液。將残余物溶于乙醚中并依次用2N NaOH及水实施洗涤。有机层用2N HCl实施萃取，且随后依次用二氯甲烷实施洗涤。用32％w/v NaOH碱化后，用乙醚萃取产物，对其实施干燥并进行浓缩。通过用二氯甲烷/甲醇/NH3水(先以40/4/0.2浓度比然后以40/8/1浓度比)洗脱之柱层析纯化残余物。如此得到1.6克(60％)标题产物。
中间体13
2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙醇
将10克(35.0毫摩尔)2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙酮(德国专利第DE 3513885号)溶于300毫升MeOH中。使该溶液在冰/水浴中冷卻且同时加以搅拌，逐份添加1.33克(35.0毫摩尔)硼氢化钠。在冰浴温度下搅拌30分钟后，缓慢添加400毫升饱和氯化铵溶液同时加以冷卻。添加另外300毫升水并用乙醚萃取整个溶液3次。用水洗涤有机层，干燥并浓缩至较小体积。过滤固体并用少量乙醚进行洗涤。如此得到7.93克(79％)呈灰白色固体之纯净标题化合物。
中间体14
[2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙氧基](叔-丁基)二甲基硅烷
将9.5克(33.1毫摩尔)中间体13溶于96毫升干燥DMF中。添加4.5克(66.2毫摩尔)咪唑且在氮气氛下緩慢添加溶于48毫升干燥DMF中之10.0克(66.2毫摩尔)叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶液。在室温下搅拌20小时后，在真空下蒸发溶剂。用乙醚处理残余物并实施过滤。用水及盐水洗涤滤液。于干燥及蒸发后，在真空泵中于室温下处理2-3小时去除过量氯硅烷。得到呈无色油状物之标题化合物(13.0克，98％)。
中间体15
N-(2，6-二氯苄基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-N，2，2，3，3-五甲基-4，14-二氧杂-7-氮杂-3-硅杂十六烷-16-胺
将1.3克(3.23毫摩尔)中间体14、1.07克(3.23毫摩尔)中间体12、0.67克碳酸钾及13毫升二氧杂环己烷之混合物在105℃(氮气氛)下搅拌16小时。添加过量水及石油醚。丟弃不溶性材料并用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩以得到1.97克油状物。将该化合物溶于19毫升四氢呋喃中并添加1.7克(6.5毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。使该溶液在45℃下搅拌3小时。浓缩该溶液并使残余物在乙醚与水之间分配。用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩得到1.3克标题化合物。
实例2
4-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
Figure A200780014973D00381
将溶于63毫升乙酸及15毫升水中之1.3克(2.40毫摩尔)中间体16溶液在75℃下搅拌30分钟。在真空下蒸发溶剂并通过与乙醇然后环己烷共蒸发去除剩余水。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱之层析纯化得到0.18克(15％)呈油状物之纯净标题化合物。使其溶于6毫升异丙醇中并添加0.084克(1当量)富马酸。在真空下去除溶剂并将残余物吸收于乙醚/乙酸乙酯中，过滤并实施干燥。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.02-1.05m(1H)；1.28 bs(3H)；1.46bs(2H)；1.59 bs(2H)；2.18s(3H)；2.60-2.63t(2H)；2.84-2.89m(3H)；2.95-3.01m(1H)；3.32-3.38t(2H)；3.45-3.51t(2H)；3.73s(2H)；4.48s(2H)；4.74-4.80m(1H)；6.52s(2H)；6.73-6.76m(1H)；7.03-7.05m(1H)；7.30-7.34m(2H)；7.44-7.46m(2H)。
中间体16
3-[(2-{[6-({2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
将溶于3毫升THF及3毫升甲醇中之0.33克(1.10毫摩尔)中间体6及0.30克(1.10毫摩尔)4-苄氧基-3-羟甲基苯基乙二醛(美国专利第4,753,962号；描述54)之溶液在室温下搅拌1小时。用冰/水浴冷卻后，逐份添加0.1克(2.6毫摩尔)硼氢化钠并在室温下实施搅拌2小时。于浓缩后，使残余物在乙酸乙酯/水中分配，用2N NaOH及更多水洗涤有机层。使该溶液干燥并实施浓缩以得到0.54克标题化合物，其本身可用于下一步骤中。
实例3
3-[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
Figure A200780014973D00391
将0.54克(0.98毫摩尔)中间体16溶于60毫升甲醇中。于添加0.5克10％碳载钯催化剂后，在0.069MPa下对整个溶液实施氢化5小时。过滤催化剂，使滤液浓缩并用DCM/MeOH/NH3水(40/8/1)洗脱以层析方式纯化残余物。通过此方式，得到0.12克(28％)呈油状物之标题化合物，将其溶于6毫升异丙醇中并添加0.030克(1当量)富马酸。在真空中去除溶剂并使残余物吸收于乙醚/乙酸乙酯中，过滤并实施干燥。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.03-1.10m(1H)；1.26 bs(3H)；1.43-1.58m(4H)；2.75-2.87m(3H)2.94s(2H)；3.34-3.39m(4H)；3.51 bs(4H)；4.47s(2H)；4.72-4.73m(1H)；6.45s(2H)；6.72-6.74m(1H)；6.81-6.84m(1H)；7.02-7.04m(1H)；7.09-7.1m(1H)；7.16-7.22m(2H)；7.30 bs(1H)；7.86 bs(1H)。
中间体17
8-(苄氧基)-5-{1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
将1.6毫升DMSO中之0.7克(1.43毫摩尔)中间体8、0.57克(1.71毫摩尔)中间体12、0.32克碘化钠及0.36克碳酸氢钠之混合物在140℃(氮气氛)下搅拌2小时。添加过量水及乙酸乙酯。用水充分洗涤有机层，干燥并实施浓缩，得到1.5克油状物，将其溶于10毫升THF中。添加0.8克(3.0毫摩尔)四丁基氟化铵并将体系在45℃下搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂并使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用水洗涤有机层并用0.1N氢氯酸实施萃取。用乙醚洗涤酸层，用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯实施萃取。实施干燥及浓缩后，得到0.7克标题化合物，其纯度足以继续用于下一步骤。
实例4
5-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure A200780014973D00401
将0.7克(1.11毫摩尔)中间体17溶于24毫升MeOH中并添加0.15克10％炭载钯催化剂。在0.206MPa下对整个溶液实施氢化6小时。过滤催化剂并蒸发滤液。用DCM/MeOH/NH3水(先是50/6/0.4浓度比然后60/8/0.7浓度比然后70/10/1浓度比)洗脱以层析方式纯化残余物，得到0.2克(33％)呈油状物之标题化合物。将其溶于10毫升乙醇中并添加0.095克(1当量)富马酸。在真空中去除溶剂并将残余物吸收于乙酸乙酯中，过滤并实施干燥。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.25-1.30 bs(4H)；1.41-1.63m(4H)；2.18s(3H)；2.60-2.63m(2H)；2.81-3.05m(4H)；3.37t(2H)；3.48t(2H)；3.72s(2H)；5-29-5.31m(1H)；6.53s(2H)；6-52-6.55m(2H)；6.97-6.99m(1H)；7.12-7.14m(1H)；7.29-7.33m(1H)；7.43-7.45m(2H)；8.17s(1H)；8.19s(1H)。
中间体18
N-甲基-N-(3-硝基苄基)胺
将5克(29.14毫摩尔)3-硝基苄基氯溶于20毫升THF中。在搅拌下添加溶于THF中之87毫升(174毫摩尔)2M甲胺溶液并将整个溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将溶于二氧杂环己烷中之氯化氢饱和溶液添加至残余物中直至pH在酸性范围内为止。将固体盐吸收于二异丙醚中，过滤并用更多二异丙醚进行洗涤。使残余物在乙醚/1N HCl之间分配并通过添加固体碳酸钾碱化含水层，用DCM萃取，干燥并实施浓缩。如此得到4.26克油状(1H-NMR测得纯度为84％)标题化合物，其纯度足以继续实施。
中间体19
2-(6-{2-[甲基(3-硝基苄基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将7.27克(19.67毫摩尔)中间体4、4.26克(21.53毫摩尔)中间体18及3.7毫升二异丙基乙胺之混合物在50℃下搅拌过夜并在65℃下再搅拌2小时。使残余物在乙醚与水之间分配。用水洗涤有机层数次且随后用2N HCl进行萃取。用DCM萃取酸层，用2N NaOH、水对其实施洗涤，干燥并实施浓缩，得到5.43克(62％)标题化合物。
中间体20
{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}甲基(3-硝基苄基)胺
将54毫升乙醇中之5.4克(12.28毫摩尔)中间体19及0.72毫升(0.74克；14.8毫摩尔)水合肼之混合物在室温下搅拌过夜。添加另外0.36毫升水合肼并使体系回流4小时。使整个溶液在冰/水浴中冷卻，同时逐滴添加108毫升二异丙醚。于搅拌10分钟后，过滤固体。使滤液浓缩至干燥状态并使残余物在乙醚/2N NaOH中分配。依次用更多2N NaOH及水洗涤醚溶液，并用2N HCl实施萃取。用DCM洗涤含水层，用浓NaOH碱化并用乙醚进行萃取，又用水对其实施洗涤，干燥并实施浓缩，得到2.84克(70％)标题化合物(通过HPLC/MS测得纯度为95％纯度)。
中间体21
8-(苄氧基)-5-{1-羟基-2-[(6-{2-[甲基(3-硝基苄基)氨基]乙氧基}己基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
将0.16克(0.52毫摩尔)8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(欧洲专利第0147719号，实例2(1))溶于1.6毫升DMSO中。添加0.16克(0.52毫摩尔)中间体20并将体系在室温下搅拌2小时。添加1.6毫升MeOH并使该溶液在冰/水浴中冷卻。添加0.079克(1当量)硼氢化钠并实施搅拌2小时。于添加过量水后，用乙酸乙酯对体系实施萃取，用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物。如此得到呈油状物之0.14克(44％)标题化合物。
中间体22
8-(苄氧基)-5-[3-(6-{2-[甲基(3-硝基苄基)氨基]乙氧基}己基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]喹啉-2(1H)-酮
将1.84克(3.02毫摩尔)中间体21溶于3.0毫升氯仿中。添加0.65毫升(0.47克；4.66毫摩尔)三乙胺及0.74克(4.58毫摩尔)羰基双咪唑。将该溶液在室温下搅拌72小时。添加水及乙酸乙酯并用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩。用DCM然后乙醚洗脱以层析方式纯化残余物，得到0.36克(19％)标题化合物。
中间体23
5-[3-(6-{2-[(3-氨基苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮
将0.33克(0.52毫摩尔)中间体22溶于11.8毫升乙醇中并添加0.47克(2.08毫摩尔)二氯化锡二水合物。使该体系在氮气氛中回流2小时。蒸发溶剂并使残余物在DCM/6N NaOH中分配。用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩，得到0.29克(92％)纯净标题化合物。
中间体24
N-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
将0.29克(0.48毫摩尔)中间体23溶于2毫升乙酸中。添加1毫升水，并使该体系在冰/水浴中冷卻。在搅拌下，缓慢逐滴添加溶于2毫升水中之0.16克(1.95毫摩尔)氰酸钾溶液。在室温下实施搅拌2小时并添加过量水。用乙酸乙酯萃取产物，用碳酸氢钠溶液、水对其实施洗涤，干燥并实施浓缩。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物。如此得到0.11克(35％)标题化合物。
中间体25
N-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
将0.11克(0.17毫摩尔)中间体24溶于THF中并添加0.10克(0.78毫摩尔)三甲基硅醇化钾。使该体系在氮气氛中回流2小时。添加5毫升DMSO以确保组份完全溶解并实施回流2小时。在添加另外0.10克硅醇化物且回流2小时并再重复该操作一次之后，反应完成。添加过量THF及饱和氯化铵溶液。干燥有机层并实施浓缩，得到0.06克(57％)标题化合物，其纯度足以继续下一步骤。
实例5
N-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
Figure A200780014973D00451
将0.51克(0.82毫摩尔)中间体25溶于50毫升MeOH中。添加0.5克10％炭载钯催化剂并在低压下于室温下对该体系实施氢化4小时。在过滤催化剂且浓缩滤液后，用DCM/MeOH/NH3水(先为80/20/2浓度比然后为70/30/3浓度比)洗脱以层析方式纯化残余物。如此得到0.22克(51％)标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.22-1.30bs(4H)；1.36-1.48m(4H)；2.14s(3H)；2.47-2.56m(4H)；2.64-2.70m(2H)；3.33t(2H)；3.41s(2H)；3.46t(2H)；5.00-5.04m(1H)；5.81s(2H)；6.48-6.51m(1H)；6.79-6.82m(2H)；6.89-6.92m(1H)；7.05-7.15m(2H)；7.28-7.30m(2H)；8.15-8.18m(1H)；8.52s(1H)。
中间体26
甲基-(3-硝基-苄基)-氨基甲酸苄基酯
将12.8克(77.02毫摩尔)中间体18溶于400毫升DCM中。添加12.8毫升(9.21克；94.5毫摩尔)三乙胺。使该溶液在冰/水浴中冷卻并逐滴添加溶于60毫升DCM中之13.12毫升(15.67克；91.9毫摩尔)氯甲酸苄酯溶液。在该温度下实施搅拌15分钟并在室温下实施1小时。用水洗涤该溶液数次，干燥并实施浓缩以得到23.1克呈无色油状物之标题化合物。
中间体27
(3-氨基-苄基)-甲基-氨基甲酸苄基酯
使溶于500毫升乙醇中之23.1克(76.9毫摩尔)中间体26及69.5克(307.5毫摩尔)二氯化錫二水合物之混合物回流2小时。在真空下蒸发溶剂并使残余物再次溶于250毫升DCM中。用500+250毫升2N NaOH、水洗涤该溶液，且对其实施干燥并进行浓缩，得到20.7克(定量产率)标题化合物。
中间体28
甲基-(3-脲基-苄基)-氨基甲酸苄基酯
将20.5克(75.8毫摩尔)中间体27溶于150毫升乙酸中。添加50毫升水并使该溶液在冰/水浴中冷卻。缓慢逐滴添加溶于50毫升水中之27.1克(334.0毫摩尔)氰酸钾溶液。当完成添加后，在室温下实施搅拌30分钟。添加过量水并用乙酸乙酯萃取产物。用4％碳酸氢钠溶液及水洗涤有机层，干燥并实施浓縮。通过用乙醚处理使残余物结晶。过滤固体并自少量DCM/二异丙醚中再结晶。如此得到15.9克(61％)标题化合物。
中间体29
(3-甲基氨基甲基-苯基)-脲
将15.9克(50.74毫摩尔)中间体28溶于450毫升甲醇中。添加0.8克10％碳载钯催化剂并在0.276MPa下对该体系实施氢化4小时。在过滤催化剂后，浓缩滤液并用乙醚处理残余物。过滤结晶固体并用少量乙醚实施洗涤。如此得到8.2克(90％)标题化合物。
中间体30
N-(3-{[(2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
将溶于81毫升DMF中之8.2克(45.75毫摩尔)中间体29、15.47克(41.8毫摩尔)中间体4及4.15克碳酸氢钠之混合物在70℃下搅拌72小时。在真空中去除溶剂并使残余物在乙酸乙酯/水中分配。用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩以得到油状物。将其溶于150毫升乙酸乙酯中并添加150毫升乙醚。分离有色油状物并丢弃。使该溶液浓缩以得到16.0克(83％)呈油状物之标题化合物，其纯度足以继续下一步骤。
中间体31
N-(3-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
使溶于190毫升乙醇中16.0克(35.35毫摩尔)中间体30及2.56毫升(2.64克；52.7毫摩尔)单水合肼之混合物回流2小时并在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂并使残余物在0.2N NaOH(150毫升)/乙醚(100毫升)中分配。用100毫升乙醚洗涤含水层并用DCM实施萃取。通过将碳酸钾饱和溶液添加至含水层中，用DCM萃取更多产物。干燥萃取物并实施浓缩，得到8.9克(78％)呈油状物之标题产物。
中间体32
N-(3-{(14R)-14-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2，16，16，17，17-五-甲基-5，15-二氧杂-2，12-二氮杂-16-硅杂十八烷-1-基}苯基)脲
将7.5毫升DMSO中之3.0克(6.14毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)、2.0克(6.20毫摩尔)中间体31、1.4克(9.33毫摩尔)碘化钠及1.56克(18.5毫摩尔)碳酸氢钠之混合物在85℃下搅拌20小时。再添加0.5克(1.02毫摩尔)溴衍生物并在85℃下实施搅拌18小时。添加过量水及乙酸乙酯并用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩。用DCM/MeOH/NH3水(40/2.5/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物以得到0.80克(18％)标题化合物。
中间体33
N-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
将0.8克(1.09毫摩尔)中间体32溶于12毫升THF中且添加0.50克(1.89毫摩尔)四丁基氟化铵并使该体系在室温下搅拌20小时。于浓缩后，使残余物在乙酸乙酯/水中分配，用水洗涤有机层，干燥并实施浓缩。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物以得到0.45克(66％)标题化合物。
实例6
N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲。
Figure A200780014973D00491
将0.45克(0.73毫摩尔)中间体33溶于45毫升甲醇中。添加0.45克10％炭载钯催化剂并在低压下对该体系实施氢化20小时。于过滤催化剂后，在真空下蒸发溶剂并用DCM/MeOH/NH3水(40/8/1)洗脱以层析方式纯化残余物以得到0.22克(57％)标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.25-1.32 bs(4H)；1.39-1.53m(4H)；2.14s(3H)；2.47-2.60m(4H)；2.71-2.73m(2H)；3.33t(2H)；3.42s(2H)；3.46t(2H)；5.03-5.08m(1H)；5.83s(2H)；6.49-6.52m(1H)；6.80-6.82m(1H)；6.90-6.93m(1H)；7.06-7.16m(2H)；7.28-7.31m(2H)；8.16-8.19m(1H)；8.55s(1H)。
中间体34
N-(3-{[(2-{[6-({2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
将10毫升THF及10毫升甲醇中之0.8克(2.48毫摩尔)中间体31及0.70克(2.59毫摩尔)4-苄氧基-3-羟甲基苯基乙二醛(美国专利4,753,962号；描述54)之溶液在室温下搅拌1.5小时。用冰/水浴冷卻后，逐份添加0.2克(5.2毫摩尔)硼氢化钠并在室温下实施搅拌1.5小时。添加80毫升DCM并用20毫升水洗涤该溶液。添加氯化铵后，用更多DCM再次萃取水溶液。使合并的DCM萃取物干燥并实施浓缩。用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物以得到0.30克(21％)标题化合物。
实例7
N-(3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
Figure A200780014973D00501
将0.3克(0.52毫摩尔)中间体34溶于12毫升MeOH中。添加0.015克10％炭载钯催化剂并在低压下于室温下对该体系实施氢化16小时。过滤催化剂及浓缩后，用DCM/MeOH/NH3水(40/4/0.2)洗脱以层析方式纯化残余物以得到0.14克(60％)标题化合物。将其溶于5毫升甲醇中并添加溶于甲醇中之0.033克(1当量)富马酸。在真空中去除溶剂并将残余物吸收于乙酸乙酯中，过滤并实施干燥。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.29 bs(4H)；1.46-1.65 bs(4H)；2.16s(3H)；2.49-2.53m(2H)；2.86-2.92m(2H)；2.98-3.03m(1H)；3.34t(2H)；3.44s(2H)；3.48t(2H)；4.48s(2H)；4.79-4.82m(1H)；5.97 bs(2H)；6.50s(2H)；6.74-6.82m(2H)；7.03-7.16m(2H)；7.29-7.35m(3H)；8.86s(1H)。
中间体35
({3-[(6-溴己基)氧基]丙氧基}甲基)苯
将3-(苄氧基)丙-1-醇(25毫升，26.1克，0.157摩尔)、1，6-二溴己烷(85毫升，134.8克，0.552摩尔)、四丁基溴化铵(1.0克，0.003摩尔)及60毫升NaOH水溶液(50重量％)之混合物在室温下剧烈搅拌20小时。用200毫升水稀释该反应混合物并用己烷(3×100毫升)实施萃取。合并有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在减压下蒸馏纯化所得残余物。得到呈无色油状物之标题化合物(23.6克，45％)，沸点：150℃-156℃，0.3毫米Hg)。
中间体36
2-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]己基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于220毫升二甲基甲酰胺中之100.0克(0.304摩尔)中间体35溶液中添加64.7克(0.349摩尔)酞酰亚胺钾及0.2克(0.4毫摩尔)十六烷基三丁基-溴化鏻。将该混合物在75℃下搅拌4小时并在室温下搅拌过夜。该反应时间后，在减压下去除溶剂。用水稀释所得残余物并用乙醚萃取所得溶液(x 3)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物。(115.1克，96％)。
中间体37
2-[6-(3-羟基丙氧基)己基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于200毫升甲醇及150毫升乙酸乙酯中之42.5克(0.107摩尔)中间体36溶液中添加2.0克Pd/C(10％)。在室温下于0.262MPa下对该混合物实施氢化4小时。过滤催化剂并使滤液在减压下浓缩。得到呈油状物之标题化合物(30.5克，93％)。
中间体38
甲磺酸3-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}丙酯
将溶于40毫升二氯甲烷中之2.67毫升(3.95克，0.0345摩尔)甲磺酰氯溶液添加至溶于65毫升二氯甲烷中之10.0克(0.0327摩尔)中间体37及5毫升(3.63克，0.0359摩尔)三乙胺溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。该反应时间后，添加500微升(3.59毫摩尔)三乙胺及267微升(3.45毫摩尔)甲磺酰氯并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加过量二氯甲烷且用水、NaHCO3(4％溶液)(x 2)洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(70:30→40:60)作为洗脱剂进行柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物。(8.94克，71％)。
中间体39
2-(6-{3-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将3.23克(8.4毫摩尔)中间体38、2.0克(10.5毫摩尔)中间体10及1.59毫升(1.18克，9.1毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺之混合物在45℃下剧烈搅拌18小时。用150毫升乙醚稀释粗反应物并用水(2×50毫升)实施洗涤。用2N HCl(2×50毫升)萃取有机相，合并酸性溶液并用二氯甲烷(3×50毫升)实施萃取。合并这些二氯甲烷溶液，用6N NaOH(以得到游离碱)及水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下去除溶剂。得到呈琥珀色油状物之标题化合物(3.15克，78％)且无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
中间体40
{3-[(6-氨基己基)氧基]丙基}(2，6-二氯苄基)甲胺
向溶于30毫升乙醇中之3.15克(6.60毫摩尔)中间体39溶液中添加0.38毫升(7.83毫摩尔)单水合肼。将该混合物在室温下搅拌28小时。该时间后，添加63微升(1.32毫摩尔)单水合肼并使该反应混合物在室温下搅拌72小时。在该过程期间形成白色固体。用60毫升异丙醚处理该反应混合物并实施过滤。丢弃固体并使滤液在减压下浓缩。用乙醚稀释所得残余物并用2N NaOH及水实施洗涤。用2N HCl萃取有机相(x 2)。合并酸性萃取物，用二氯甲烷洗涤并用固体K2CO3实施碱化。用乙醚萃取碱性水溶液(x 3)。合并醚萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.5→90:10:1→80:20:2)洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈无色油状物之标题化合物(1.05克，45％)。
中间体41
N-(2，6-二氯苄基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-N，2，2，3，3-五甲基-4，14-二氧杂-7-氮杂-3-硅杂十七烷-17-胺
向溶于12毫升二氧杂环己烷中之1.05克(3.02毫摩尔)中间体40及1.21克(3.02毫摩尔)中间体14之溶液中添加0.52克(3.78毫摩尔)固体碳酸钾。将该混合物在105℃下于氮气氛下搅拌20小时。使该反应混合物在室温下冷卻并在减压下去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇(35:1)洗脱之柱层析纯化所得褐色油状物。得到呈琥珀色油状物之标题化合物(715毫克，35％)。
中间体42
2-[(6-{3-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙醇
向溶于14毫升无水四氢呋喃中之610毫克(0.913毫摩尔)中间体41溶液中添加负载于SiO2上之1.159克(1.16-1.74毫摩尔)四丁基氟化铵(容量(F-)：1.0-1.5毫摩尔/克)。在室温下于氮气氛下将混合物搅拌19小时。过滤该反应混合物并在减压下对滤液实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇(9:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.5)洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈琥珀色油状物之标题化合物(430毫克，85％)。
实例8
4-{2-[(6-{3-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
Figure A200780014973D00541
将480毫克(0.87毫摩尔)中间体42、23.2毫升冰乙酸及5.9毫升水之混合物在70℃下搅拌30分钟。使该反应混合物冷卻并在减压下实施浓缩。用环己烷稀释所得残余物并实施浓缩(x 2)，用氯仿(不含乙醇)稀释残余物并再次实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→90:15:1.5)洗脱之柱层析纯化所得油状物。得到呈油状物之标题化合物(345毫克，77％)。
1H-NMR(400MHz，Cl3CD)δ ppm：1.28-1.35(m，4H)，1.43-1.56(m，4H)，1.80-3.0(br.s.，4H)，1.77-1.85(m，2H)，2.24(s，3H)，2.54-2.82(m，6H)，3.36(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.58(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，4.80(s，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)。
MS：513(2Cl)[M+1]+
中间体43
3-(甲基氨基)苯甲酰胺
向溶于445毫升干燥四氢呋喃中之16.26克(119毫摩尔)3-氨基苯甲酰胺之溶液中添加11.71克(125毫摩尔)碳酸钾。将溶于30毫升干燥四氢呋喃中之11.83毫升(15.77克，125毫摩尔)硫酸二甲酯溶液逐滴添加至所得悬浮液中，同时加以搅拌。在室温下继续搅拌66小时。该时间后，在减压下去除溶剂。用水稀释残余物，用固体碳酸钾饱和所得溶液并用乙醚萃取数次。合并醚萃取物，用小体积盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(自50:1至15:1)混合物作为洗脱剂实施梯度洗脱之层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈粘胶状物之标题化合物，在用异丙醚对其实施处理后得到固体(6.74克，38％)。
中间体44
3-[(3-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
将3.06克(8.0毫摩尔)中间体38、1.50克(10.0毫摩尔)中间体43及2.8毫升(2.08克，16.0毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺之混合物在120℃下剧烈搅拌5小时。使该反应混合物在室温下冷卻，用水(100毫升)处理并用乙酸乙酯(3×50毫升)实施萃取。合并醚萃取物，用10％柠檬酸溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇50:1→30:1洗脫之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(3.0克，86％)。
中间体45
3-[{3-[(6-氨基己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
向溶于30毫升乙醇中之3.0克(6.86毫摩尔)中间体44溶液中添加0.4毫升(8.25毫摩尔)单水合肼。将该反应混合物在室温下搅拌22小时。在该过程期间形成白色固体。过滤反应混合物，丢弃固体并使滤液在减压下浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵90:10:1→80:20:2洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(1.27克，60％)。
中间体46
3-[(3-{[6-({2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
向4.5毫升干燥四氢呋喃中之435毫克(1.609毫摩尔)4-苄氧基-3-羟甲基苯基乙二醛(美国专利第4,753,962号；描述54)之悬浮液中添加溶于4.5毫升甲醇中之500毫克(1.626毫摩尔)中间体45溶液。在室温下将该混合物搅拌1小时。该时间后，使该反应混合物冷卻至0℃-5℃并以数份添加145毫克(3.833毫摩尔)NaBH4。将该混合物升温至室温并继续搅拌2小时。过滤粗反应物并使滤液在减压下浓缩。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用2N NaOH、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下去除溶剂。得到呈油状物之标题产物。(770毫克，85％)。
实例9
3-[(3-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
Figure A200780014973D00571
将770毫克(1.366毫摩尔)中间体46溶于77毫升MeOH中并添加155毫克Pd/C(10％)。在室温下于0.069MPa下对该混合物实施氢化5小时。过滤催化剂并使滤液在减压下浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵90:10:1→80:20:0.5作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈干燥发泡体状标题化合物(395毫克，61％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ ppm：1.23-1.35(m，4H)，1.35-1.44(m，2H)，1.45-1.55(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，2.47-2.62(m，4H)，2.90(s，3H)，3.28-3.44(m，6H)，4.46(s，2H)，4.47-4.52(m，1H)，4.84-5.11(bs，2H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(bs，1H)，8.86-9.36(bs，1H)。
MS：474[M+1]+
中间体47
3-[[(13R)-13-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-15，15，16，16-四甲基-4，14-二氧杂-11-氮杂-15-硅杂十七烷-1-基](甲基)氨基]苯甲酰胺
向溶于6.5毫升二氧杂环己烷中之499毫克(1.623毫摩尔)中间体45及652毫克(1.624毫摩尔)[(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙氧基](叔-丁基)二甲基硅烷(美国专利第2004167167号，制备43)之溶液中添加0.281克(2.033毫摩尔)固体碳酸钾。将该混合物在105℃下于氮气氛下搅拌23.5小时且随后在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(150:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(515毫克，50％)。
中间体48
3-[{3-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
向溶于14.9毫升无水四氢呋喃中之620毫克(0.987毫摩尔)中间体47之溶液中添加负载于SiO2上之1.257克(1.26-1.88毫摩尔)四丁基氟化铵(容量(F-)：1.0-1.5毫摩尔/克)。将该混合物在室温下于氮气氛下搅拌16小时。
再继续搅拌26小时，且在该时间期间以数份再添加负载于SiO2上之989毫克(0.989-1.483毫摩尔)四丁基氟化铵，原因是该反应通过HPLC-MS控制。
过滤反应混合物，用四氢呋喃且用氯仿/甲醇/氢氧化铵90:10:1之混合物洗涤固体，合并滤液并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.1→90:10:1)洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(374毫克，74％)。
实例10
3-[(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
Figure A200780014973D00591
将369毫克(0.718毫摩尔)中间体48、7.7毫升冰乙酸及3.3毫升水之混合物在80℃下搅拌30分钟。使该反应混合物冷卻并在减压下实施浓缩。用环己烷稀释所得残余物并实施浓缩(x 2)，用氯仿稀释残余物并再次实施浓缩(x 2)。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)洗脱之柱层析纯化所得油状物。得到呈油状物之标题化合物(213毫克，63％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ ppm：1.24-1.36(m，4H)，1.36-1.45(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)，2.46-2.63(m，4H)，2.89(s，3H)，3.19-3.50(m，6H)，4.46(s，2H)，4.52(t，J＝6.3Hz，1H)，4.79-5.24(bs，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(bs，1H)，7.24-7.28(d，1H)，7.85(bs，1H)，8.73-9.56(bs，1H)。
MS：474[M+1]+
中间体49
3-[(甲基氨基)甲基]苄腈
向可购得的溶于四氢呋喃(200毫升，400毫摩尔)中之2M甲胺溶液中逐滴添加溶于112毫升四氢呋喃中之11.2克(57.1毫摩尔)3-(溴甲基)苄腈。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。在减压下去除溶剂。用乙醚稀释所得残余物并用1N HCl实施萃取。用固体碳酸钾碱化酸性萃取物并用二氯甲烷萃取该碱性溶液。干燥有机相(MgSO4)并在减压下实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(7.98克，96％)。
中间体50
3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺
向溶于80毫升异丙醇中之7.98克(54.6毫摩尔)中间体49溶液中添加7.98克(142.2毫摩尔)粉末状KOH(85％)。将该混合物在回流温度下搅拌2小时。在减压下减少溶剂。将所得残余物溶于少量体积水中并用二氯甲烷萃取数次。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。用己烷处理残余物并实施浓缩(x 3)。用氯仿处理所得残余物并实施浓缩(x 3)，并最后使用油真空泵去除残余溶剂。得到在室温下緩慢固化呈油状物之标题化合物。(5.14克，57％)。
中间体51
3-{[(2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
将溶于15毫升无水二甲基甲酰胺中之1.5克(9.13毫摩尔)中间体50、3.07克(8.30毫摩尔)中间体4及0.8克(9.55毫摩尔)固体碳酸氢钠之混合物在70℃下加热48小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇15:1→9:1洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物。(2.81克，77％)。
中间体52
3-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
向溶于33毫升乙醇中之2.80克(6.40毫摩尔)中间体62溶液中添加0.47毫升(9.60毫摩尔)单水合肼。使该混合物回流3小时。在该过程期间形成白色固体。过滤该反应混合物并用乙醇且用乙醚洗涤固体。丢弃固体。合并滤液并在减压下实施浓缩。将所得残余物溶于80毫升1N NaOH中并用二氯甲烷(5×50毫升)实施萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(1.78克，90％)。
中间体53
3-{[(2-{[6-({2-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
将溶于10毫升二甲亚砜中之1.06克(3.25毫摩尔)8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(欧洲专利第0147719号，实例2(1))及1.0克(3.25毫摩尔)中间体52之溶液在室温下搅拌2小时。用10毫升甲醇稀释该反应混合物，冷却至0-5℃并以数份添加0.37克(9.76毫摩尔)NaBH4。将该混合物在0-5℃下搅拌15分钟且随后在室温下搅拌19小时。用150毫升四氢呋喃稀释该反应混合物，添加150毫升饱和NH4Cl溶液并将该混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机层并用四氢呋喃萃取含水层(x 2)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。用乙醇稀释所得残余物并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(9:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得油状物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(1.23克，63％)。
实例11
3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780014973D00631
向溶于123毫升MeOH中之1230毫克(2.047毫摩尔)中间体53溶液中添加32毫克Pd/C(10％)。在室温下对该混合物实施氢化(H2气球)22小时。该时间后，再添加64毫克Pd/C(10％)并在相同条件下继续氢化22小时。过滤催化剂并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(80:20:2→80:20:3)洗脫之柱层析纯化所产生油状物。得到呈干燥发泡体状标题产物(670毫克，64％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ ppm：1.20-1.31(m，4H)，1.33-1.41(m，2H)，1.41-1.52(m，2H)，2.15(s，3H)，2.45-2.58(m，4H)，2.61-2.73(m，2H)，3.33(t，J＝6.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，3.53(s，2H)，4.97-5.05(m，1H)，6.49(d，J＝9.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.47(m，3H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.96(bs，1H)，8.17(d，J＝10.2Hz，1H)。
MS：511[M+1]+
中间体54
3-{[(2-{[6-({2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
向四氢呋喃中之614毫克(2.272毫摩尔)4-苄氧基-3-羟甲基苯基乙二醛(美国专利第4,753,962号；描述54)之悬浮液中添加溶于甲醇中之705毫克(2.293毫摩尔)中间体52溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。该时间后，使该反应混合物冷卻至0-5℃并以数份添加205毫克(5.419毫摩尔)NaBH4。使该混合物温热至室温并搅拌2小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物并用2N NaOH、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所产生油状物。合并适宜馏分并实施浓缩。再次通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.3→90:15:1.5)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(830毫克，65％)。
实例12
3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780014973D00641
向溶于78毫升甲醇中之648毫克(1.150毫摩尔)中间体54溶液中添加13毫克Pd/C(10％)并在室温下对该混合物实施氢化(H2气球)23小时。过滤催化剂并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.1→80:20:4)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所产生油状物。合并适宜馏分并实施浓缩。再次通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(85:15:1)洗脫之柱层析纯化所产生油状物(196毫克)。得到呈油状物之标题产物(97毫克，25.2％，HPLC：75％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3+2滴d6-DMSO)δ ppm：化合物之混合物。
HPLC-MS：75.2％标题化合物，474[M+1]+；23.0％杂质，431[M+1]+
中间体55
[3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苄基]甲基氨基甲酸苄基酯
向48毫升二氧杂环己烷中之2.40克(7.66毫摩尔)中间体28之悬浮液中以数份添加0.46克(11.50毫摩尔)NaH(矿物油中的60％悬浮液)。将该反应混合物在60℃下搅拌1.5小时(直至观察到没有H2形成为止)。该时间后，使该混合物冷却至室温并添加1.63毫升(1.70克，11.50毫摩尔)3，3-二甲氧基丙酸甲酯。将该混合物在回流温度下于N2气氛下搅拌1.5小时且随后冷却至室温，添加76.8毫升乙酸(40％水溶液)并继续搅拌1.5小时。用水处理粗反应物并用二氯甲烷实施萃取(x 3)。合并有机萃取物，用水、4％ NaHCO3溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(75:1→25:1)混合物作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(607毫克，22％)。
中间体56
1-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
使溶于18.6毫升饱和乙醇/HCl(克)溶液中之602毫克(1.648毫摩尔)中间体55之溶液在回流温度下搅拌30分钟。使该反应混合物冷却至室温并在减压下去除溶剂。用乙醇稀释所得残余物并实施浓缩(x 2)。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)洗脱之柱层析纯化所产生产物。得到呈油状物之标题化合物。(271毫克，71％)。
中间体57
2-(6-{2-[[3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于3毫升二甲基甲酰胺中之453毫克(1.226毫摩尔)中间体4及312毫克(1.349毫摩尔)中间体56之溶液中添加118毫克(1.405毫摩尔)碳酸氢钠。将该反应混合物在70℃下搅拌21小时。该时间后，使其冷却至室温并在减压下去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。(595毫克，96％)。
中间体58
1-(3-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向溶于6毫升乙醇中之0.582克(1.15毫摩尔)中间体57溶液中添加0.07毫升(1.44毫摩尔)单水合肼。将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压下去除溶剂。用氯仿处理所得残余物以得到固体，对其实施过滤，用氯仿洗涤并丟弃。合并滤液并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.1→80:20:3)作为洗脱剂实施梯度洗脫之柱层析纯化所产生产物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(247毫克，57％)。
中间体59
5-乙酰基-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]喹啉-2(1H)-酮
在4小时时段内，在40℃下向360毫升无水二甲基甲酰胺中之14.40克(0.071摩尔)5-乙酰基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)、6.6克(0.078摩尔)NaHCO3及催化量碘化钠之经搅拌混合物中添加溶于47毫升无水二甲基甲酰胺中之10.7毫升(12.41克，0.079摩尔)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯之溶液。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。该反应时间后，添加3.3克(0.039摩尔)NaHCO3且随后在40℃下在4小时时段内添加溶于23.5毫升无水二甲基甲酰胺中之5.35毫升(6.21克，0.040摩尔)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯溶液。继续搅拌过夜并保持该温度。在减压下去除溶剂。用水处理残余物且过滤所得固体并用乙酸乙酯实施洗涤。将该固体溶于二氯甲烷中且用水洗涤所得溶液，干燥(Na2SO4，MgSO4)并实施浓缩。得到呈固体之标题化合物，用乙醚对其实施处理并过滤。(18.5克，80％)。
中间体60
{8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}(氧代)乙醛
将2.5克(7.73毫摩尔)中间体59、39毫升二氧杂环己烷、1.7毫升水及1.28克(11.60毫摩尔)二氧化硒之混合物在回流温度下搅拌过夜。然后经由硅藻土
Figure A200780014973D00681
过滤温热溶液。丟弃第一次滤液。用热二氧杂环己烷洗涤固体数次且合并滤液并在减压下实施浓缩。得到呈固体之标题化合物。(2.01克，73％)。
中间体61
1-(3-{[[2-({6-[(2-羟基-2-{8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}乙基)氨基]己基}氧基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
使溶于3毫升二甲亚砜中之213毫克(0.569毫摩尔)中间体60及263毫克(0.740毫摩尔)中间体58之溶液在室温下于N2气氛下搅拌3小时。用3毫升甲醇稀释该反应混合物，冷却至0-5℃并以兩份形式添加86.1毫克NaBH4(2.276毫摩尔)。将该反应混合物在N2气氛下于0-5℃下搅拌15分钟并于室温下搅拌16小时。用30毫升四氢呋喃稀释反应物，添加30毫升饱和NH4Cl溶液且将该混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机层并用四氢呋喃萃取含水层(x 2)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。用乙醇稀释所得残余物并实施浓缩(x 2)。用氯仿及甲醇稀释所得残余物并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(9:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得油状物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈干燥发泡体状标题化合物(253毫克，64％)。
实例13
1-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A200780014973D00691
向溶于5毫升二氯甲烷中之245毫克(0.351毫摩尔)中间体61溶液中添加0.270毫升(3.634毫摩尔)三氟乙酸。将该混合物在室温下于N2下搅拌3.5小时。该时间后，再添加0.136毫升(1.831毫摩尔)三氟乙酸并将该混合物在室温下搅拌17小时。用氯仿稀释该混合物并在减压下去除溶剂。用混合物氯仿/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)稀释所得残余物并实施浓缩(x 2)并用氯仿稀释所产生产物并再次实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(9:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(66毫克，33％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ ppm：1.21-1.32(m，4H)；1.33-1.41(m，2H)；1.41-1.50(m，2H)；2.18(s，3H)；2.46-2.58(m，4H)；2.61-2.74(m，2H)；3.34(t，J＝6.7Hz，2H)；3.48(t，J＝5.9Hz，2H)；3.55(s，2H)；4.98-5.05(m，1H)；5.66(d，J＝7.8Hz，1H)；6.49(d，J＝9.8Hz，1H)；6.90(d，J＝8.2Hz，1H)；7.06(d，J＝8.2Hz，1H)；7.26-7.30(m，1H)；7.31-7.36(m，2H)；7.39-7.45(m，1H)；7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；8.16(d，J＝10.2Hz，1H)。
MS：578[M+1]+
中间体62
3-巯基苯甲酸甲酯
向冷却至0-5℃的溶于30毫升甲醇中之3克(0.01946摩尔)3-巯基苯甲酸溶液中小心添加0.53毫升浓硫酸(95-98％)。使该反应混合物温热至室温且随后回流2.5小时。该时间后，使该混合物冷却至0-5℃并再次小心添加0.13毫升浓硫酸(95-98％)。使该反应混合物回流1.5小时且随后在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂并使残余物溶于乙酸乙酯中。用4％ NaHCO3水溶液(x 2)、水及盐水洗涤所得溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物。(2.81克，85.9％)。
中间体63
3-(环戊基硫代)苯甲酸甲酯
将溶于95毫升乙腈中之2.35克中间体62(0.0140摩尔)、1.50毫升溴环戊烷(2.08克，0.0140摩尔)及4.55克Cs2CO3(0.0140摩尔)之溶液在室温下搅拌3小时。该反应时间后，通过在减压下浓缩去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/己烷(1:1)→氯仿→氯仿/甲醇(50:1至15:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(2.18克，65.9％)。
中间体64
3-(环戊基磺酰基)苯甲酸甲酯
向使用冰水浴冷却之溶于54毫升二氯甲烷中之2.16克中间体63(0.00914摩尔)溶液中以数份添加4.10克3-氯过苯甲酸(0.01829摩尔)。使该反应混合物温热至室温并搅拌64小时。在该过程期间形成白色固体。用二氯甲烷稀释该反应混合物(该白色固体溶解)并用4％ NaHCO3水溶液(检测含水层之碱性pH)及用水洗涤所得溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物。(2.14克，87.3％)。
中间体65
3-(环戊基磺酰基)苯甲酸
向溶于95毫升四氢呋喃及95毫升水中之1945毫克(7.249毫摩尔)中间体64溶液中添加346毫克(14.447毫摩尔)氢氧化锂。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌16小时。通过在减压下浓缩去除四氢呋喃。用150毫升水稀释所得残余物并使用HCl 2N酸化该水溶液(pH＝3)。用氯仿(2×100毫升)萃取该酸性水溶液。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩以得到呈白色固体之标题化合物(1570毫克，85.2％)。
中间体66
3-(环戊基磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺
向冷却至0-5℃之溶于47毫升氯仿(不含乙醇)中之1410毫克(5.545毫摩尔)中间体65溶液中添加三滴无水二甲基甲酰胺及0.75毫升(1128毫克，8.887毫摩尔)草酰氯。将该反应混合物在0-5℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌2小时，然后在减压下实施浓缩。将氯仿(不含乙醇)添加至残余物中并再次浓缩该溶液(x 2)。将所得残余物溶于28毫升无水四氢呋喃中并冷却至-30℃。缓慢添加用20毫升四氢呋喃稀释之可购得的溶于四氢呋喃中之19毫升(38毫摩尔)2M甲胺溶液。放置该反应混合物以温热至室温并继续搅拌16小时。该反应时间后，在减压下浓缩该反应混合物。将所得残余物溶于氯仿中并用水洗涤有机溶液(x 2)。分离有机相，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。将氯仿添加至残余物中并使该溶液浓缩至干燥状态(x 2)。得到呈油状物之标题产物(1467毫克，99％)。
中间体67
[3-(环戊基磺酰基)苄基]甲胺
在N2气氛下于室温下向溶于130毫升无水四氢呋喃中之1467毫克(5.487毫摩尔)中间体66溶液中缓慢添加19.2毫升(19.20毫摩尔)硼烷-四氢呋喃配合物(四氢呋喃中的1M溶液)。使该反应混合物回流2.5小时。该反应时间后，使该混合物冷却至室温并缓慢添加新的一定量(9.6毫升，9.60毫摩尔)的硼烷-四氢呋喃配合物(四氢呋喃中的1M溶液)。使该反应混合物回流1.5小时并在室温下搅拌过夜。该反应时间后，逐滴添加甲醇(6.7毫升)，并使所得混合物回流30分钟。通过在减压下浓缩去除溶剂。将所得残余物溶于175毫升甲醇中，并添加2毫升浓HCl。使该混合物回流30分钟。冷却后，在减压下去除溶剂。用300毫升水处理所得残余物并用乙醚(1×60毫升)实施萃取。分离含水相并用固体K2CO3实施碱化。用氯仿(3×75毫升)萃取该碱性溶液。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(25:1→4:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态以得到呈油状物之标题化合物。(1102毫克，79.3％)。
中间体68
2-(6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将溶于10毫升无水二甲基甲酰胺中之1102毫克(4.350毫摩尔)中间体67、1459毫克(3.949毫摩尔)中间体4及387毫克(4.607毫摩尔)NaHCO3之混合物在70℃下于N2气氛下搅拌22小时。使该反应混合物冷却至室温并在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 3)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(100:1→4:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题产物。(1438毫克，69.1％)。
中间体69
6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己烷-1-胺
向溶于19毫升乙醇中之929毫克(1.764毫摩尔)中间体68溶液中以数份添加0.32毫升(0.33克，6.59毫摩尔)单水合肼，通过HPLC-MS监测反应进展情况。将该反应混合物在回流温度下搅拌8小时并在室温下搅拌78小时。在该过程期间形成白色固体。用5毫升乙醇稀释该反应混合物并实施过滤。用乙醚/乙醇(4:1)混合物洗涤固体并丢弃。合并滤液并实施浓缩。用60毫升氯仿处理所得残余物以得到固体，对其实施过滤，用氯仿洗涤并丢弃。合并滤液并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(382毫克，54.6％)。
中间体70
8-(苄氧基)-5-{(1R)-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(6-{2-[[3-(环戊基-磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于1.31毫升无水二甲亚砜中之538毫克(1.10毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)及437毫克(1.10毫摩尔)中间体69之溶液中添加278毫克(3.31毫摩尔)NaHCO3及247毫克(1.65毫摩尔)NaI。将该混合物在120℃下于N2气氛下搅拌2小时。使该反应混合物冷却，用水处理，并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物并用水及盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(75:1→15:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题化合物。(399毫克，45％)。
中间体71
8-(苄氧基)-5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于8.5毫升四氢呋喃中之427毫克(0.531毫摩尔)中间体70溶液中添加负载于SiO2上之671毫克(0.67-1.0毫摩尔)四丁基氟化铵(容量(F-:1.0-1.5毫摩尔/克)。将该混合物在室温下于N2气氛下搅拌22小时。用四氢呋喃稀释该反应混合物并实施过滤。用四氢呋喃且用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)之混合物洗涤固体。合并滤液并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1至4:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(328毫克，89.6％)。
实例14
5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure A200780014973D00751
向溶于32毫升甲醇中之322毫克(0.467毫摩尔)中间体71溶液中添加15毫克Pd/C(10％)，且在室温下对该混合物实施氢化(H2气球压力)，通过HPLC-MS监测反应进展情况。分别在19小时及91小时时再将两份Pd/C(10％)即7毫克及10毫克添加至该反应混合物中。总反应时间为140小时。过滤催化剂并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所产生油状物。得到呈油状物之标题化合物(112毫克，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.26-1.37(m，4H)；1.37-1.71(m，8H)；1.75-1.97(m，4H)；2.23(s，3H)；2.51-2.63(m，4H)；2.65-2.80(m，2H)；3.35-3.44(t，J＝6.5Hz，2H)；3.49-3.60(t，J＝5.8Hz，2H)；3.68(s，2H)；3.72-3.87(m，1H)；5.01-5.11(dd，J＝7.4Hz，J＝4.4Hz，1H)；6.54(d，J＝9.9Hz，1H)；6.95(d，J＝8.0Hz，1H)；7.11(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.74(m，2H)；7.77-7.84(m，1H)；7.86(s，1H)；8.21(d，J＝9.9Hz，1H)。
MS：600[M+1]+
中间体72
(2-羟乙基)氨基甲酸叔-丁基苄基酯
向冷却至8-10℃之溶于100毫升二氧杂环己烷中之4.7毫升(5.0克，33.1毫摩尔)2-(苄基氨基)乙醇溶液中缓慢添加溶于12毫升水中之1.32克(33.1毫摩尔)NaOH溶液。使该混合物保持在5℃并逐滴添加溶于50毫升二氧杂环己烷中之7.22克(33.1毫摩尔)二碳酸二-叔-丁基酯溶液。将该反应混合物在5℃下搅拌1小时并在室温下搅拌72小时。该反应时间后，在减压下去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯萃取数次。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(90:10→50:50)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所产生产物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物。(6.51克，78.4％)。
中间体73
{2-[(6-溴己基)氧基]乙基}氨基甲酸叔-丁基苄基酯
将6.51克(25.9毫摩尔)中间体72、11.9毫升(18.9克，77.7毫摩尔)1，6-二溴己烷、250毫克(0.78毫摩尔)四丁基溴化铵及19.5毫升32％(w/v)NaOH溶液之混合物在室温下机械搅拌16小时。该反应时间后，用100毫升水处理该混合物。分离有机相并用乙醚(2×125毫升)萃取含水相。合并所有有机相，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过柱层析纯化所得残余物。首先，将己烷用作洗脱剂以分离残余1，6-二溴己烷。使用己烷/乙酸乙酯(95:5)继续柱层析以洗脱呈油状物得到之标题化合物。(7.5克，69.8％)。
中间体74
(2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙基)氨基甲酸叔-丁基苄基酯
向溶于33毫升无水二甲基甲酰胺中之7.5克(18.19毫摩尔)中间体73溶液中添加3.88克(20.92毫摩尔)酞酰亚胺钾。将该混合物在75℃下搅拌6小时。在减压下去除溶剂。用水(250毫升)处理残余物并用乙醚(3×125毫升)进行萃取。合并有机萃取物，用水(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(80:20)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题产物(7.27克，83.6％)。
中间体75
{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}苄基氨基甲酸叔-丁基酯
向溶于91毫升乙醇中之7.27克(15.14毫摩尔)中间体74溶液中添加1.29毫升(25.73毫摩尔)单水合肼。使该混合物在100℃下搅拌5小时且在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。用氯仿处理所得残余物并过滤所得固体，用氯仿洗涤并丢弃。合并滤液并实施浓缩。将氯仿添加至残余物中并重复处理(x 3)。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物。(4.13克，77.9％)。
中间体76
[2-({6-[(2-羟基-2-{8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基}乙基)氨基]己基}氧基)乙基]氨基甲酸叔-丁基苄基酯
将溶于26.7毫升无水二甲亚砜中之1200毫克(3.42毫摩尔)中间体75及1582毫克(4.45毫摩尔)中间体60溶液在室温下于N2气氛下搅拌5小时。该反应时间后，添加16毫升甲醇，并使所得混合物冷却至0-5℃。以数份添加388毫克(10.26毫摩尔)硼氢化钠。将该反应混合物在0-5℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌过夜(在N2下)。用200毫升四氢呋喃稀释该反应混合物并用200毫升饱和NH4Cl水溶液洗涤所得溶液。分离水溶液并用四氢呋喃进行萃取(x 2)。合并四氢呋喃萃取物并在减压下实施浓缩。将乙醇添加至残余物中并实施浓缩。用氯仿稀释所得残余物并再次实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(75:1→50:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得油状物。得到呈油状物之标题化合物。(600毫克，26％)。
实例15
5-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure A200780014973D00791
向溶于15毫升干燥二氯甲烷中之480毫克(0.71毫摩尔)中间体76溶液中添加0.547毫升(7.1毫摩尔)三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌2小时并再次添加0.547毫升(7.1毫摩尔)三氟乙酸。继续搅拌1小时。该反应时间后，在减压下去除溶剂。用二氯甲烷稀释残余物并实施浓缩(x 2)。用混合物氯仿/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)稀释所得残余物并实施浓缩(x 3)。用二氯甲烷稀释残余物并再次实施浓缩(x 2)。通过在硅胶(25克)上使用氯仿/甲醇(15:1至9:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。通过在硅胶(Varian BondElut Si，10克)上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(95:5:0.5)→(90:10:1)作为洗脱剂之柱层析再次纯化所产生产物。得到呈油状物之标题产物。(88毫克，27.2％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.27-1.38(m，4H)；1.39-1.49(m，2H)；1.49-1.60(m，2H)；2.53-2.65(m，2H)；2.65-2.82(m，4H)；3.36-3.44(t，J＝6.5Hz，2H)；3.45-3.53(t，J＝5.8Hz，2H)；3.76(s，2H)；5.04-5.13(dd，J＝7.6，J＝4.3Hz，1H)；6.52-6.60(m，1H)；6.93-7.01(m，1H)；7.09-7.16(m，1H)；7.23-7.32(m，1H)；7.32-7.41(m，4H)；8.20-8.28(m，1H)。
MS：454[M+1]+
中间体77
3-[{(13R)-13-[4-(苄氧基)-3-(甲酰基氨基)苯基]-15，15，16，16-四甲基-4，14-二氧杂-11-氮杂-15-硅杂十七烷-1-基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
将7.8毫升干燥二甲亚砜中之2.78克(5.99毫摩尔)[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲酰胺(WO 2004/011416中间体4)、2.03克(6.59毫摩尔)中间体45、2.5克(17.94毫摩尔)K2CO3及1.0克(6.60毫摩尔)NaI之混合物在120℃下搅拌1小时。该时间后，使该反应混合物冷却，用100毫升水处理并用乙酸乙酯(2×100毫升)进行萃取。合并有机萃取物，用水(100毫升)及盐水(100毫升)实施洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇(98:2→95:5)洗脱之柱层析纯化所得残余物。标题化合物产率为2.24克(54％)。
中间体78
3-[(3-{[6-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲酰基氨基)苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
向溶于29毫升干燥四氢呋喃中之1.61克(2.32毫摩尔)中间体77溶液中添加1.11克(3.50毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在室温下于N2气氛下搅拌17小时。该反应时间后，在减压下去除溶剂。用乙酸乙酯稀释所得残余物并用NaHCO3(4％水溶液)、水及盐水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上用氯仿/甲醇(95:5→90:10)洗脱之柱层析纯化所得残余物。标题化合物产率为989毫克(73.7％)。
实例16
3-[(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
Figure A200780014973D00811
向溶于20毫升乙醇中之989毫克(1.71毫摩尔)中间体78溶液中添加98毫克Pd/C(10％)。在室温下于0.207MPa下对该混合物实施氢化17小时。过滤催化剂并使滤液在减压下浓缩。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(90:10)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈干燥发泡体状标题化合物(562毫克，67.4％)。
1H-NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm：1.28-1.47(m，4H)；1.48-1.67(m，4H)；1.74-1.91(m，2H)；2.62-2.73(m，2H)；2.75-2.87(m，2H)；2.97(s，3H)；3.37-3.55(m，6H)；4.66-4.73(m，1H)；6.80-6.85(m，1H)；6.88-6.94(m，1H)；6.96-7.03(m，1H)；7.06-7.13(m，1H)；7.18-7.31(m，3H)；8.05(s，1H)；8.29(s，1H)。
MS：487[M+1]+
中间体79
{2-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙基}氨基甲酸叔-丁基苄基酯
向溶于30毫升乙腈中之0.68克(1.64毫摩尔)中间体73及0.43克(1.92毫摩尔)2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙醇(WO 2006/122788)溶液中添加0.25克(1.81毫摩尔)K2CO3。将该混合物在85-90℃下搅拌6.5小时并在室温下继续搅拌过夜。在减压下去除溶剂并用水处理所得残余物。用乙酸乙酯萃取水溶液(x 3)。合并有机萃取物并用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(90:10)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)(仅在结束时)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(468毫克，51.2％)。
实例17
4-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
Figure A200780014973D00821
向溶于7毫升乙酸乙酯中之650毫克(1.17毫莫耳)中间体79溶液中添加7毫升2N HCl水溶液。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。该反应时间后，用水稀释该混合物并添加固体K2CO3(至pH＝10)，同时加以搅拌。用乙酸乙酯萃取所得混合物(x 2)。合并萃取物，干燥(MgSO4)并进行蒸发。通过在硅胶上用氯仿/甲醇/氢氧化铵(97:3:0.3)洗脱之柱层析纯化所得残余物。
将所得产物(217毫克)溶于25毫升1N HCl中，并用乙醚(10毫升)及用乙酸乙酯(10毫升)萃取酸性溶液。使用固体K2CO3中和该水溶液(pH＝7-8)并用少量体积乙醚及用少量体积乙酸乙酯实施萃取。用NaCl饱和所产生水溶液并用乙酸乙酯实施穷尽性萃取。合并乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态，得到65毫克(13.4％)标题产物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ppm：1.27-1.46(m，4H)；1.46-1.64(m，4H)；2.60-2.71(m，2H)；2.71-2.85(m，4H)；3.40-3.48(m，2H)；3.50-3.59(m，2H)；3.77(s，2H)；4.65(s，2H)；4.68-4.75(m，1H)；6.72-6.79(m，1H)；7.08-7.14(m，1H)；7.23-7.38(m，6H)。MS：417[M+1]+
中间体80
1-(3-{(14R)-14-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2，16，16，17，17-五-甲基-5，15-二氧杂-2，12-二氮杂-16-硅杂十八烷-1-基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向溶于5.1毫升无水二甲亚砜中之2086毫克(4.270毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)及1605毫克(4.285毫摩尔)中间体58之溶液中添加401毫克(4.773毫摩尔)NaHCO3及64毫克(0.427毫摩尔)NaI。将该混合物在140℃下于N2气氛下搅拌1小时。用水(100毫升)处理该反应混合物并用乙酸乙酯(2×75毫升)实施萃取。合并有机萃取物并用水(x 2)及盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(25:1至10:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题化合物。(1448毫克，43.4％)。
中间体81
1-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向溶于13.1毫升四氢呋喃中之1442毫克(1.844毫摩尔)中间体80溶液中添加873毫克(2.767毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在40℃下于氮气氛下搅拌1小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物并用水(x 2)及盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥状态。得到呈干燥发泡体状标题化合物(1095毫克，88.9％)且无需进一步纯化即可使用于下一步骤中。
实例18
1-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A200780014973D00841
向溶于110毫升甲醇中之1089毫克(1.631毫摩尔)中间体81溶液中添加54毫克Pd/C(10％)，并在室温下对该混合物实施氢化(H2气球压力)，通过HPLC-MS监测反应进展情况。分别在40小时及112小时时将两份27毫克Pd/C(10％)再添加至该反应混合物中。总反应时间为156小时。过滤催化剂并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1→85:15:1.5→80:20:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所产生油。合并适宜馏分并进行蒸发。得到呈干燥发泡体状标题化合物(557毫克，59.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm：1.21-1.32(m，4H)；1.36-1.40(m，2H)；1.43-1.48(m，2H)；2.18(s，3H)；2.46-2.58(m，4H)；2.64-2.74(m，2H)；3.32-3.36(t，2H)；3.46-3.49(t，2H)；3.55(s，2H)；4.99-5.06(m，1H)；5.66(d，J＝7.9Hz，1H)；6.49(d，J＝9.9Hz，1H)；6.91(d，J＝8.2Hz，1H)；7.06(d，J＝8.0Hz，1H)；7.25-7.31(m，1H)；7.31-7.37(m，2H)；7.38-7.46(m，1H)；7.69(d，J＝7.7Hz，1H)；8.17(d，J＝9.9Hz，1H)。
MS：578[M+1]+
中间体82
3-[(叔-丁基氨基)磺酰基]苯甲酸
在0℃下向溶于80毫升二氯甲烷中之5.0克(0.0227摩尔)3-(氯磺酰基)苯甲酸溶液中添加溶于20毫升二氯甲烷中之8.4毫升(0.0799摩尔)叔-丁基胺。将该混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2小时。在该反应期间形成白色固体。过滤固体并用10毫升二氯甲烷进行洗涤。丢弃滤液。将该固体倒入100毫升水中并缓慢添加5N HCl水溶液(同时加以搅拌)直至溶液呈酸性pH为止。将该混合物在室温下搅拌30分钟。形成新的固体，对其实施过滤，用水洗涤并在真空炉中于45℃下干燥(P2O5)。得到4.21克(72.1％)标题化合物。(产物阐述于WO 99/24461中)。
中间体83
3-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-N-甲基苯甲酰胺
在0-5℃下向溶于135毫升氯仿(不含乙醇)中之4.2克(0.0163摩尔)中间体82溶液中添加四滴无水二甲基甲酰胺及2.24毫升(0.0265摩尔)草酰氯。将该反应混合物在0-5℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌2小时。该反应时间后，在减压下浓缩该混合物。将氯仿(不含乙醇)添加至残余物中并再次实施浓缩(x 2)。将所得残余物溶于82毫升无水四氢呋喃中并冷却至-30℃。在该温度下，缓慢添加可购得的溶于四氢呋喃中之56毫升(0.1120摩尔)2M甲胺溶液。放置该反应混合物以溫热至室温并搅拌16小时。蒸发溶剂。将所得残余物溶于氯仿中并用水洗涤溶液(x 2)，干燥(MgSO4)并实施浓缩。将氯仿添加至残余物中并再次实施浓缩(x 2)。得到呈固体之标题产物(3.94克，89.3％)。
中间体84
N-(叔-丁基)-3-[(甲基氨基)甲基]苯磺酰胺
在室温下在N2气氛下向溶于34毫升无水四氢呋喃中之396毫克(1.465毫摩尔)中间体83溶液中缓慢添加5.12毫升(5.12毫摩尔)硼烷-四氢呋喃配合物(四氢呋喃中的1M溶液)。使该反应混合物回流16小时。该反应时间后，使该混合物冷却至室温并缓慢添加新的一定量的5.12毫升(5.12毫摩尔)硼烷-四氢呋喃配合物(四氢呋喃中的1M溶液)。使该反应混合物回流5小时并在室温下继续搅拌16小时。逐滴添加甲醇(2.38毫升)并使该混合物回流30分钟。冷却至室温后，蒸发溶剂。将所得残余物溶于67毫升甲醇中，緩慢添加0.53毫升浓HCl水溶液并使该混合物回流30分钟。蒸发溶剂。用88毫升水处理所得残余物并用乙醚(26毫升)实施萃取以去除某些杂质。分离酸性含水相并用固体K2CO3实施碱化。用氯仿萃取该碱性溶液(x 3)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(320毫克，85.3％)。
中间体85
N-(叔-丁基)-3-{[(2-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺
向溶于4.5毫升无水二甲基甲酰胺中之675毫克(1.83毫摩尔)中间体4及469毫克(1.83毫摩尔)中间体84之溶液中添加178毫克(2.12毫摩尔)NaHCO3并将该混合物在70℃下剧烈搅拌20小时(在N2气氛下)。添加新的一定量的NaHCO3(178毫克，2.12毫摩尔)，并将该混合物在70℃下再搅拌6小时。使该反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂且用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。
将所得产物溶于180毫升乙醚中并用2N HCl(3×180毫升)萃取醚溶液。合并酸性萃取物并用固体K2CO3实施碱化(pH>12)。用乙酸乙酯萃取该碱性溶液(x 3)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题产物(716毫克，73.9％)
中间体86
3-{[{2-[(6-氨基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-N-(叔-丁基)苯-磺酰胺
向溶于7毫升乙醇中之709毫克(1.338毫摩尔)中间体85溶液中添加0.097毫升(1.996毫摩尔)单水合肼。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。通过HPLC-MS监测反应进展情况并在116小时之内以数份再添加0.175毫升(3.60毫摩尔)单水合肼。在室温下总反应时间为136小时。在该过程期间形成白色固体。过滤反应混合物，用乙醇洗涤固体并丟弃。合并滤液并在减压下实施浓缩。用氯仿处理残余物并过滤所得固体。丢弃固体，浓缩滤液，并通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1至80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(286毫克，53.4％)。
中间体87
3-{(14R)-14-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2，16，16，17，17-五-甲基-5，15-二氧杂-2，12-二氮杂-16-硅杂十八烷-1-基}-N-(叔-丁基)苯磺酰胺
向溶于1毫升无水二甲亚砜中之342毫克(0.701毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)及280毫克(0.701毫摩尔)中间体86之溶液中添加65毫克(0.771毫摩尔)NaHCO3及11毫克(0.07毫摩尔)NaI。将该混合物在140℃下于N2气氛下搅拌1小时。使该反应混合物冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物且用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(50:1至15:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题化合物。(253毫克，44.8％)。
中间体88
3-{[(2-{[6-({(2R)-2-[8-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-N-(叔-丁基)苯磺酰胺
向溶于2.2毫升四氢呋喃中之247毫克(0.306毫摩尔)中间体87溶液中添加145毫克(0.459毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在40℃下于氮气氛下搅拌1小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物且用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(50:1至4:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。得到呈油状物之标题产物(144毫克，67.9％)。
实例19
N-(叔-丁基)-3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺
向溶于14毫升甲醇中之143毫克(0.2064毫摩尔)中间体88溶液中添加7毫克Pd/C(10％)，并在室温下对该混合物实施氢化(H2气球压力)，通过HPLC-MS监测反应进展情况。在开始17小时时再添加一份7毫克Pd/C(10％)至该反应混合物中。总反应时间为85小时。过滤催化剂并在减压下去除溶剂。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(50:1至4:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1至80:20:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所产生油。得到呈干燥发泡体状标题化合物(52毫克，41.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm：1.06(s，9H)；1.21-1.31(m，4H)；1.33-1.41(m，2H)；1.41-1.51(m，2H)；2.16(s，3H)；2.45-2.57(m，4H)；2.60-2.73(m，2H)；3.33(t，J＝6.4Hz，2H)；3.48(t，J＝5.9Hz，2H)；3.58(s，2H)；4.97-5.04(m，1H)；6.49(d，J＝9.6Hz，1H)；6.90(d，J＝8.2Hz，1H)；7.06(d，J＝8.2Hz，1H)；7.46-7.52(m，2H)；7.66-7.73(m，1H)；7.78(s，1H)；8.16(d，J＝10.2Hz，1H)。
MS：578[M+1]+
中间体89
({2-[(5-溴戊基)氧基]乙氧基}甲基)苯
将2-(苄氧基)乙醇(10.0克，0.0657摩尔)、1，5-二溴戊烷(33.3毫升，0.2447摩尔)、四丁基溴化铵(1.3克，0.0040摩尔)及50毫升(0.40摩尔)8N NaOH水溶液之混合物在室温下剧烈搅拌17小时。使该反应混合物在水与己烷之间分配。分离己烷相并用水、甲醇(少量体积)、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在减压下蒸馏去除过量1，5-二溴戊烷。得到呈无色油状物之标题化合物(14.74克，74.5％)。
中间体90
2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]戊基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于76毫升二甲基甲酰胺中之16.118克(0.0535摩尔)中间体89溶液中添加11.894克(0.0642摩尔)酞酰亚胺钾及催化量的三己基十四烷基溴化鏻。将该混合物在75℃下搅拌3小时且在室温下搅拌过夜。该反应时间后，在减压下去除溶剂。用水稀释所得残余物并用乙醚萃取所得溶液(x 3)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物。(17.70克，90.03％)。
中间体91
2-[5-(2-羟基乙氧基)戊基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于90毫升甲醇及70毫升乙酸乙酯中之17.70克(0.0482莫耳)中间体90溶液中添加0.9克Pd/C(10％)。在室温下于0.262MPa下对该混合物实施氢化26小时。过滤催化剂并使滤液在减压下浓缩。得到呈油状物之标题化合物(13.61克，定量产率)。
中间体92
甲磺酸2-{[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)戊基]氧基}乙酯
在0-5℃下将溶于57毫升二氯甲烷中之4毫升(0.0515摩尔)甲磺酰氯溶液缓慢添加至溶于100毫升二氯甲烷中之13.61克(0.0491摩尔)中间体91及7.5毫升(0.0540摩尔)三乙胺之溶液中。将该混合物在0-5℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌4小时。该反应时间后，用二氯甲烷稀释并用NaHCO3(4％水溶液)(x 2)及用水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并在减压下实施浓缩。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(1:1至1:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物。(12.51克，71.7％)。
中间体93
2-(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于21毫升干燥二甲基甲酰胺中之3.0克(0.00844摩尔)中间体92及1.35毫升(0.00928摩尔)N-甲基-苯乙胺之溶液中添加0.82克(0.00976摩尔)NaHCO3。将该反应混合物在70℃下搅拌17小时。该时间后，使该反应混合物冷却至室温并在减压下去除溶剂。用水处理所得残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物，通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(50:1至15:1)作为洗脱剂之柱层析对其实施纯化。得到呈油状物之标题化合物(2.22克，66.7％)。
中间体94
5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊烷-1-胺
向溶于21.3毫升乙醇中之2214毫克(5.612毫摩尔)中间体93溶液中添加0.407毫升(8.374毫莫耳)单水合肼。将该反应混合物在室温下搅拌6小时且随后在60℃下搅拌16小时。使该反应混合物冷却至室温并添加0.204毫升(4.187毫莫耳)单水合肼。在室温下继续搅拌68小时。在减压下去除溶剂。用氯仿处理残余物并实施过滤。丟弃固体，使滤液浓缩并将所得油状物溶于乙醚/二氯甲烷(5:1)之混合物中。用1N NaOH(x 2)、水及盐水洗涤所得溶液，然后用2N HCl进行萃取(x 3)。合并酸性萃取物并用固体K2CO3实施碱化。用氯仿萃取该碱性溶液(x 3)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1至80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题化合物(635毫克，42.8％)。
中间体95
8-(苄氧基)-5-{(1R)-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基-乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于3.4毫升无水二甲亚砜中之1164毫克(2.381毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)及629毫克(2.378毫摩尔)中间体105之溶液中添加400毫克(4.75毫摩尔)NaHCO3及70.6毫克(0.4712毫摩尔)NaI。将该混合物在120℃下于N2气氛下搅拌1小时。使该反应混合物冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1→10:1→4:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题化合物。(646毫克，40.4％)。
中间体96
8-(苄氧基)-5-{(1R)-1-羟基-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于6.8毫升四氢呋喃中之640毫克(0.952毫摩尔)中间体95溶液中添加451毫克(1.429毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在40℃下于氮气氛下搅拌1小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物且用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1至4:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1至80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。得到呈油状物之标题化合物(468毫克，88.1％)。
实例20
8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
Figure A200780014973D00941
向溶于56毫升甲醇中之462毫克(0.828毫摩尔)中间体96溶液中添加46毫克Pd/C(10％)。使该混合物在室温下氢化(H2气球压力)，通过HPLC-MS监测反应进展情况。总反应时间为151小时(31小时为磁力搅拌且120小时为于H2气球压力下静置)。过滤催化剂并通过在减压下浓缩去除溶剂。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(80:20:1至80:20:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所得油状物。得到呈干燥发泡体状标题化合物(298毫克，77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm：1.19-1.51(m，6H)；2.22(s，3H)；2.45-2.60(m，6H)；2.60-2.73(m，4H)；3.31(t，J＝6.3Hz，2H)；3.4(t，J＝5.9Hz，2H)；5.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)；6.48(d，J＝9.9Hz，1H)；6.89(d，J＝8.2Hz，1H)；7.05(d，J＝8.0Hz，1H)；7.11-7.29(m，5H)；8.16(d，J＝10.2Hz，1H)。
MS：468[M+1]+
中间体97
3-(环戊基硫代)苯甲酸
向溶于100毫升四氢呋喃及100毫升水中之2830毫克(11.97毫摩尔)中间体63溶液中添加590毫克(24.63毫摩尔)LiOH。将该混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂。用50毫升水处理所得残余物并用2N HCl酸化该水溶液(pH＝3)。用氯仿萃取该酸性溶液(x 2)。合并萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态以得到标题产物。(2.56克，96.3％)。
中间体98
3-(环戊基硫代)-N-甲基苯甲酰胺
向溶于100毫升氯仿(不含乙醇)中之2.564克(11.53毫摩尔)中间体97溶液中添加三滴无水二甲基甲酰胺。使该溶液冷却至0-5℃并添加溶于10毫升氯仿(不含乙醇)中之1.56毫升(18.44毫摩尔)草酰氯。将该反应混合物在0-5℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌2小时。在0-5℃下添加新的一定量的草酰氯(0.50毫升，5.91毫摩尔)并将该反应混合物在室温下搅拌72小时。该反应时间后，在减压下蒸发溶剂。将氯仿(不含乙醇)添加至残余物中并再次实施浓缩(x 2)。将所得残余物溶于60毫升无水四氢呋喃中并冷却至-30℃。在该温度下，缓慢添加经40毫升无水四氢呋喃稀释之可购得的溶于四氢呋喃中之40毫升(80毫摩尔)2M甲胺溶液。放置该反应混合物以温热至室温并搅拌2小时。蒸发溶剂。将所得残余物溶于氯仿中并用水(x 2)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)并实施浓缩。将氯仿添加至残余物中并再次实施浓缩(x 2)以得到标题产物(2.72克，100％)。
中间体99
[3-(环戊基硫代)苄基]甲胺
在室温下于N2气氛下向溶于171毫升无水四氢呋喃中之2010毫克(8.540毫摩尔)中间体98溶液中缓慢添加25.7毫升(25.7毫摩尔)硼烷-四氢呋喃配合物(四氢呋喃中的1M溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并回流3小时。该反应时间后，使该混合物冷却至室温并搅拌过夜。逐滴添加甲醇(13.7毫升)。使该混合物回流30分钟。冷却至室温后，蒸发溶剂。将所得残余物溶于342毫升甲醇中，緩慢添加2.85毫升浓HCl水溶液，并使该混合物回流30分钟。蒸发溶剂。用427毫升水处理所得残余物并用乙醚(142毫升)实施萃取以去除某些杂质。分离酸性含水相并用固体K2CO3实施碱化。用氯仿萃取该碱性溶液(x 3)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(1613毫克，85.3％)。
中间体100
2-(6-{2-[[3-(环戊基硫代)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于21毫升干燥二甲基甲酰胺中之3.175克(8.596毫摩尔)中间体4及2.093克(9.455毫摩尔)中间体99之溶液中添加830毫克(9.885毫摩尔)NaHCO3并将该混合物在70℃下剧烈搅拌17小时(在N2气氛下)。使该反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂且用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿→氯仿/甲醇(50:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所得产物。合并适宜馏分并实施浓缩。得到呈油状物之标题化合物(3.594克，84.5％)。
中间体101
2-(6-{2-[[3-(环戊基亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于31.4毫升MeOH中之3.588克中间体100(纯度87％，6.310毫摩尔)之经搅拌溶液中逐滴添加溶于31.4毫升水中之1.352克(6.321毫摩尔)NaIO4溶液。在该添加期间形成白色固体。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。该反应时间后，用水稀释该混合物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物且用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(60:1→75:2)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题产物。(1.698克，52.7％)。
中间体102
6-{2-[[3-(环戊基亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己烷-1-胺
向溶于12.5毫升乙醇中之1.692克(3.313毫摩尔)中间体101溶液中添加0.50毫升(10.308毫摩尔)单水合肼。将该混合物在60℃下搅拌4小时。在该过程期间形成白色固体。该反应时间后，使该混合物冷却至室温并添加123毫升氯仿。将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体并用乙醚进行洗涤。丢弃固体并合并滤液。将这些滤液溶液缓慢搅拌过夜并过滤所形成之固体。丢弃固体并使滤液浓缩至干燥状态以得到标题产物(1065毫克，84.5％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
中间体103
8-(苄氧基)-5-{(1R)-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(6-{2-[[3-(环戊基-亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于3.1毫升无水二甲亚砜中之1064毫克(2.178毫摩尔)8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(美国专利第20040059116号)及891毫克(纯度93％，2.177毫摩尔)中间体102之溶液中添加366毫克(4.356毫摩尔)NaHCO3及65毫克(0.433毫摩尔)NaI。将该混合物在120℃下于N2气氛下搅拌1小时。使该反应混合物冷却至室温，用水处理并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物，用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(15:1)作为洗脱剂之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题化合物。(990毫克，57.7％)。
中间体104
8-(苄氧基)-5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}喹啉-2(1H)-酮
向溶于9毫升四氢呋喃中之984毫克(纯度92％，1.148毫摩尔)中间体103溶液中添加541毫克(1.715毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在40℃下于氮气氛下搅拌1小时。在减压下去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机萃取物且用水(x 2)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(9:1至4:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。得到呈油状物之标题化合物。(491毫克，63.4％)。
实例21
5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基亚磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure A200780014973D01001
在0-5℃下于N2气氛下向345毫克(0.512毫摩尔)中间体104溶于17毫升干燥二氯甲烷之溶液中添加1毫升(1毫摩尔)三氯化硼(二氯甲烷中的1M溶液)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌5分钟并在室温下搅拌30分钟。通过HPLC-MS监测该反应进展情况。在0-5℃下添加新的一定量的0.5毫升(0.5毫摩尔)三氯化硼(二氯甲烷中的1M溶液)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌5分钟并在室温下搅拌30分钟。通过HPLC-MS监测该反应进展情况。
使该反应混合物冷却至0-5℃并缓慢添加17毫升NaHCO3(4％水溶液)。将该混合物在0-5℃下搅拌5分钟并在室温下搅拌5分钟。分离有机相并用二氯甲烷萃取含水相。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇(9:1至4:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.5至80:20:2)作为洗脱剂实施梯度洗脱之柱层析纯化残余物。得到37毫克富含标题化合物之馏分(HPLC-MS：55％)。
将在相同分析中得到富含标题化合物之数馏分合并得到100毫克残余物，通过在硅胶(Varian Bond Elut Si 5克)上使用氯仿→氯仿/甲醇(75:1至15:1)→氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:0.5至80:20:3)实施梯度洗脱之柱层析对其实施纯化。合并适宜馏分并实施浓缩，得到31毫克标题化合物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ppm：1.31-1.44(m，4H)，1.48-1.86(m，11H)，1.91-2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，2.56-2.64(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.83-3.0(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.39-3.46(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，3.67(s，2H)，5.23(dd，J＝9.20，3.71Hz，1H)，6.63(d，J＝9.89Hz，1H)，6.92(d，J＝8.24Hz，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.19(d，J＝8.24Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，8.36(d，J＝9.89Hz，1H)。
HPLC-MS：78％标题化合物(MS：584[M+1]+)；22％杂质(MS：568[M+1]+)
中间体105
N-{[(3-{[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}甘氨酸乙酯
向溶于100毫升干燥二氯甲烷中之7.52克(27.82毫摩尔)中间体27溶液中逐滴添加3.65毫升(31.95毫摩尔)2-异氰酸基乙酸乙酯。将该混合物在室温下搅拌1小时。该反应时间后，小心添加6.25毫升甲醇并将该混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并通过在硅胶上使用二氯甲烷/乙醚(1:1)作为洗脱剂之柱层析纯化残余物。合并适宜馏分以得到标题化合物(10.65克，95.8％)。
中间体106
N-{[(3-{[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]羰基}甘氨酸
向溶于35毫升乙醇中之5.168克(12.94毫摩尔)中间体116溶液中添加18毫升2N NaOH水溶液(36.0毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌4.5小时。该反应时间后，蒸发溶剂。用100毫升水处理残余物并用2N HCl溶液酸化所得溶液。用乙酸乙酯萃取该酸性溶液。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。得到呈黄色干燥发泡体状标题产物(4.63克，96.2％)。
中间体107
3-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}咪唑烷-2，4-二酮
将13毫升水及4.15毫升(47.4毫摩尔)35％ HCl水溶液(密度1.19克/毫升)中之2.96克(7.98毫摩尔)中间体106之混合物在140℃下搅拌18小时。该反应时间后，使该混合物冷却至室温并用少量体积乙醚进行洗涤。用2N NaOH中和酸性溶液(pH＝7)并用二氯甲烷洗涤该中性溶液。使该水溶液在减压下浓缩至干燥状态。用乙醇处理所得残余物并实施过滤。浓缩滤液且将残余物溶于乙醇中并再次实施浓缩。将所得残余物溶于氯仿(不含乙醇)中并浓缩至干燥状态以得到干燥发泡体。通过在硅胶上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂之柱层析纯化该产物。得到呈白色固体之标题产物(游离碱，1.17克，66.8％)。
中间体108
2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醇
向溶于50毫升干燥四氢呋喃中之2克(32.22毫摩尔)乙烷-1，2-二醇溶液中以数份添加1.29克(32.25毫摩尔)氢化钠(60％于矿物油中)。将该混合物在室温下搅拌1小时。该时间后，缓慢添加溶于15毫升干燥四氢呋喃中之叔-丁基氯二甲基硅烷(4.9克，32.51毫摩尔)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。该时间后，用120毫升乙醚稀释该反应混合物并用120毫升NaHCO3(4％水溶液)进行处理。分离有机相，用NaHCO3(4％水溶液)、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题产物(5.51，97％)。
中间体109
{2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基}(叔-丁基)二甲基硅烷
将5.51克(31.25毫摩尔)中间体108、15毫升(97.5毫摩尔)1，6-二溴己烷、23.4毫升32％(w/v)NaOH水溶液及0.2克(0.62毫摩尔)四丁基溴化铵之混合物在室温下剧烈搅拌7天。该反应时间后，使反应混合物在己烷与水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用增加己烷/氯仿極性之混合物、以己烷100％(以洗脱过量1，6-二溴己烷)开始且以氯仿100％結束来实施梯度洗脱之柱层析对残余物实施纯化。合并适宜馏分并实施浓缩以得到呈油状物之标题产物。(5.33克，50.3％)。
中间体110
13，13，14，14-四甲基-1-苯基-2，9，12-三氧杂-13-硅杂十五烷
将0.85克(7.86毫摩尔)苄基醇、5.13克(15.12毫摩尔)中间体109、5.9毫升32％(w/v)NaOH水溶液及76毫克(0.24毫摩尔)四丁基溴化铵之混合物在室温下剧烈搅拌72小时。该反应时间后，用水处理混合物并用乙醚实施萃取。使醚相干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(10:0.5)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩以得到呈油状物之标题产物(0.941克，32.7％)。
中间体111
2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}乙醇
向0.462克(1.26毫摩尔)中间体110溶于25毫升干燥四氢呋喃之溶液中添加676毫克(2.14毫摩尔)四丁基氟化铵三水合物。将该混合物在40℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌72小时。该反应时间后，蒸发掉溶剂并用水处理残余物并用乙酸乙酯实施萃取(x 2)。合并有机相，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(6:1→4:1)洗脱之柱层析纯化所得残余物。得到呈油状物之标题产物(0.225克，70.8％)。
中间体112
甲磺酸2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}乙酯
在0-5℃下向溶于13毫升干燥二氯甲烷中之1.017克(4.03毫摩尔)中间体111及0.76毫升(5.48毫摩尔)三乙胺溶液中缓慢添加溶于4.5毫升干燥二氯甲烷中之0.41毫升(5.25毫莫耳)甲磺酰氯溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌6小时。该反应时间后，用50毫升二氯甲烷稀释该混合物。用NaHCO3(4％水溶液)(2×50毫升)及水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥状态。得到呈油状物之标题产物(1.232克，92.5％)。
中间体113
3-(3-{[(2-{[6-(苄氧基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
向1.232克(3.73毫摩尔)中间体112溶于7毫升干燥二甲基甲酰胺之溶液中添加0.902克(4.11毫摩尔)中间体107及0.36克(4.29毫摩尔)NaHCO3。将该反应混合物在70℃下于N2气氛下搅拌18小时。该反应时间后，通过在减压下浓缩去除溶剂。用水处理残余物并用乙酸乙酯萃取所得水溶液(x 2)。合并有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并实施浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95:5)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩以得到标题产物(1.08克，63.9％)。
中间体114
3-(3-{[{2-[(6-羟基己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
通过添加溶于乙醇中之3毫升1.25M HCl(气体)溶液酸化溶于27毫升乙醇中之590毫克(1.30毫摩尔)中间体113溶液。添加60毫克Pd/C(10％)后，在室溫下(H2气球压力)对该混合物实施氢化5小时。该反应时间后，过滤催化剂并在减压下使滤液浓缩至干燥状态以得到定量产率呈盐酸盐形式之标题产物(576毫克)。
中间体115
甲磺酸6-{2-[[3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己酯
向溶于18毫升干燥二氯甲烷中之950毫克(2.6毫摩尔)中间体114及0.91毫升(6.5毫摩尔)三乙胺之溶液中逐滴添加0.23毫升(3.0毫摩尔)甲磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。该反应时间后，用二氯甲烷稀释该混合物并用NaHCO3(4％水溶液)洗涤所得溶液。使用
Figure A200780014973D01061
相分离器分离有机相并实施浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(30:1→15:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩以得到标题产物。(355毫克，30.8％)。
中间体116
3-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
向溶于4.5毫升干燥二甲基甲酰胺中之355毫克(0.80毫摩尔)中间体115溶液中添加242毫克(1.08毫摩尔)(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧己环-6-基)乙醇(WO02/070490)及259毫克(0.80毫摩尔)四丁基溴化铵。将该混合物在室温下搅拌72小时。该反应时间后，通过在减压下浓缩去除大部分溶剂。用二氯甲烷稀释所得残余物并用水洗涤所得溶液。使用相分离器分离有机相并实施浓缩。通过在硅胶(使用Varian Bond Elut Si 10克)上使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(100:6:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并实施浓缩以得到标题产物。(171毫克，37.4％)。
实例22
3-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A200780014973D01071
将溶于9.27毫升冰乙酸及2.55摩尔水中之198毫克(0.348毫摩尔)中间体116溶液在70℃下加热60分钟。该反应时间后，蒸发掉溶剂。将环己烷添加至残余物中并实施浓缩(x 3)。将氯仿(不含乙醇)添加至残余物中并再次实施浓缩。通过在硅胶(Varian Bond Elut Si 10克)上使用氯仿/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗脱剂之柱层析纯化所得残余物。合并适宜馏分并浓缩至干燥状态以得到标题化合物(游离碱，88毫克，47.8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：1.22-1.32(m，4H)；1.34-1.42(m，2H)；1.42-1.52(m，2H)；2.17(s，3H)；2.47-2.60(m，6H)；3.28-3.44(m，2H)；3.45-3.51(t，2H)；3.54(s，2H)；4.06(s，2H)；4.46(s，2H)；4.47-4.53(m，1H)；4.89-4.98(br.s.，1H)；6.67-6.69(d，1H)；6.95-7.0(m，1H)；7.18-7.24(m，1H)；7.24-7.32(m，3H)；7.37-7.42(m，1H)。
MS：529[M+1]+
医药组合物
这些医药调配物可方便地以单位剂型存在且可通过制药领域内所熟知之任何方法制备。所有方法皆包括使这种或这些活性成份与载剂结合之步骤。一般而言，通过使活性成份与液体载剂或细分的固体载剂或两者均匀且充分地结合且随后(若需要)使产物形成所期望调配物来制备这些调配物。
适于口服投与之本发明调配物可以以下形式存在：独立单元，例如胶囊、药丸或片剂，各皆包含预定量的活性成份；粉剂或颗粒；存在于含水液体或不含水液体中之溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。该活性成份亦可以大丸剂、糖膏剂或糊剂形式存在。
糖浆调配物通常由存在于液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中之化合物或盐的悬浮液或溶液与矫味剂或着色剂组成。
当组合物呈片剂形式时，可使用常用于制备固体调配物之任何医药载剂。这些载剂之实例包括硬脂酸镁、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。
片剂可通过压制或模制制备，视情况含有一种或多种辅助成份。压制片剂可通过在适宜机器中压制呈自由流动形式(例如粉剂或颗粒)之活性成份来制备，该活性成份视需要与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑物质、表面活性剂或分散剂混合。
模制片剂可通过在适宜机器中模制经惰性液体稀释剂润湿之粉末化合物之混合物来制备。可视情况对这些片剂实施涂覆或刻痕并可对其实施调配以达成其中活性成份之缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊形式时，任何常用胶囊化作用皆适宜，例如在硬明胶胶囊中使用前述载剂。当组合物呈软明胶胶囊形式时，可考虑采用常用来制备分散液或悬浮液之任何医药载剂，例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油，并将其纳入软明胶胶囊中。通过吸入局部递送至肺之干燥粉末组合物(举例而言)可存放于(例如)明胶之胶囊及药筒或(例如)经层压铝箔之泡罩中，在吸入器或吹入器中使用。调配物通常包含本发明化合物与适宜粉末基质(载剂物质)(例如乳糖或淀粉)之用于吸入的粉末混合物。较佳使用乳糖。
各胶囊或药筒通常可包含介于2微克与150微克之间的各治疗活性成份。或者，这种或这些活性成份可不含赋形剂而存在。
调配物之包裝可适于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送情形下，可对该调配物实施预先计量或在使用中实施计量。因此，将干燥粉末吸入器划分为三组：(a)单剂量，(b)多单位剂量及(c)多剂量裝置。
对于第一种类型吸入器而言，由制造商将单剂量药物称量至小容器中，这些小容器主要是硬明胶胶囊。须将胶囊自单独盒或容器中取出并插入该吸入器之接纳区中。接着，须打开胶囊或用大头針或切割刀片实施穿孔以使部分吸气流穿过该胶囊用于夹带粉末或者在吸气期间借助离心力经由这些穿孔自该胶囊排放粉末。吸入后，須将空胶囊自该吸入器中取出。对于插入或取出胶囊而言大多需要卸裝该吸入器，这对于某些患者而言可能是一项困难且繁重的操作。
与硬明胶胶囊用于吸入粉末之用途相关的其他缺点是(a)防止自周围空气吸收湿气之保护性较差，(b)在这些胶囊先前暴露于极端相对湿度后打开或穿孔可造成破裂或凹痕(indenture)之问题，及(c)可能吸入胶囊碎片。此外，据报告，大多数胶囊吸入器不能完全排放(例如Nielsen等人，1997)。
某些胶囊吸入器具有一弹盒，各个胶囊可自其转移至接纳室中，在接纳室中发生穿孔及排空，如WO 92/03175中所述。其他胶囊吸入器具有帶有胶囊室之旋转弹盒，这些胶囊室可与用于剂量排放之空气导管呈直线排列(例如，WO 91/02558及GB 2242134)。其包含该类型之多单位剂量吸入器连同泡罩吸入器，其在圓盘上或在条带上具有有限数目之单位剂量供应。
泡罩吸入器可提供较胶囊吸入器更佳之药剂防潮性。对粉末之取用通过对封盖箔片以及泡罩箔片实施穿孔或者通过撕掉封盖箔片来实现。当使用泡罩条带替代圆盘时，可增加剂量数量，但置换空条带会給患者造成不便。因此，具有已纳入之剂量系統(包括用于传送条带并打开泡罩袋之技术)之此类裝置通常是可抛弃式的。
多剂量吸入器不包含经预先量测之数量的粉末调配物。其包括相对较大的容器及须由患者操作之剂量量测要素。该容器具有通过体积置换法自大量粉末各个分离出来之多剂量。现有多种剂量量测要素，包括可旋转膜片(例如，欧洲专利第0069715号)或圆盘(例如GB 2041763；欧洲专利第0424790号；德国专利第4239402号及欧洲专利第0674533号)、可旋转圆筒(例如，欧洲专利第0166294号；GB 2165159及WO92/09322)及可旋转平截头体(例如WO 92/00771)，皆具有須由来自容器之粉末填充之空腔。其他多剂量裝置具有量测滑板(例如，美国专利第5201308号及WO 97/00703)或具有局部或周缘凹槽之量测柱塞以将来自容器之某一体积粉末转移至递送室或空气导管中，例如欧洲专利第0505321号、WO92/04068及WO 92/04928。
可重现性剂量量测是多剂量吸入器裝置的主要考虑因素之一。粉末调配物须呈现良好且稳定的流动特性，因为剂量量测杯或空腔之填充主要受重力的影响。对于再裝载单剂量及多单位剂量吸入器而言，剂量量测准确性及重复性可由制造商保证。另一方面，尽管裝填剂量之操作的数量通常较少，但多剂量吸入器可容纳远远更高数量之剂量。
由于多剂量裝置中吸气流通常径直穿过剂量量测空腔，并由于此吸入气流不能搅动多剂量吸入器之厚重且坚硬的剂量量测系統，故仅仅自空腔夹带走粉末团而在排放期间几乎未发生脱附聚作用。
因而，单独的崩解构件是必需的。然而，在实施中，其不一定是吸入器設计之一部分。由于多剂量裝置中剂量数目较多，因此必须最大程度地减小空气导管之内壁上及脱附聚构件上之粉末粘附及/或必须能定期清洗这些部件而不会影响该装置中剩余剂量。某些多剂量吸入器具有在使用处方数量之剂量后可进行更换的可弃式药物容器(例如，WO97/000703)。对于具有可弃式药物容器之这些半永久性多剂量吸入器而言，对防止药物积聚之要求甚至更严格。
除经由干燥粉末吸入器施用外，本发明组合物可以气溶胶形式投药，此类投药法经由推进剂气体或借助所谓气雾剂进行工作，经由此类投药法可使药理活性物质之溶液在高压下喷出以产生可吸入颗粒之细雾。这些气雾剂之优点是可完全免除使用推进剂气体。这些气雾剂阐述于(例如)PCT专利申请案第WO 91/14468号及国际专利申请案第WO 97/12687号中，本文参考其有关内容。
利用适宜的液化推进剂，通过吸入局部递送至肺之喷雾组合物可(例如)调配成水溶液或悬浮液形式或自加压包裝(例如計量剂量吸入器)递送之气溶胶形式。适合吸入之气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液且通常包含活性成份及适宜推进剂，例如氟代烃或含氢之氯氟代烃或其混合物，尤其是氢氟烷类，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他适宜气体亦可用作推进剂。
该气溶胶组合物可不含赋形剂或视情况可包含本领域所熟知之另外调配物赋形剂，例如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)及共溶剂(例如乙醇)。加压调配物通常保存在用阀(例如计量阀)密封之罐(例如铝罐)中并裝配至提供有吸嘴之促动器中。
期望通过吸入投与之药剂具有受控粒径。用于吸入支气管系統之最佳粒径通常为1-10微米，较佳2-5微米。当吸入到达小气道时，具有大于20微米之尺寸的颗粒通常太大。为达成这些粒径，可通过常规方法(例如通过微粉化)降低如此产生之活性成份的颗粒尺寸。可通过空气分級或筛选分离出所期望部分。较佳地，这些颗粒是晶体。
对于微粉化粉末而言，达成高剂量重现性是困难的，原因是其流动性较差且具有极强的结块趋势。为改良干燥粉末组合物之效能，这些颗粒当在吸入器中时应较大，但当排放至呼吸道中时应较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。该赋形剂之粒径通常远远大于本发明中之吸入药剂。当该赋形剂是乳糖时，其通常应以经研磨乳糖、较佳结晶α乳糖单水合物形式存在。通常将加压气溶胶组合物裝入配备有阀(尤其计量阀)之罐中。罐视情况可涂覆有塑料材料，例如氟代烃聚合物，如WO 96/32150中所述。将罐裝配至适合经口递送之促动器中。
经鼻递送之典型组合物包括上述用于吸入的组合物且进一步包括呈惰性介质(例如水)中之溶液或悬浮液形式且视情况与常规賦形剂(例如缓冲剂、抗微生物剂、张力改良剂及粘性改良剂)组合之可通过鼻泵投与的未加压组合物。
典型皮肤及经皮调配物包括常规含水介质或不含水介质，例如乳霜、软膏、洗剂或糊剂或呈医用含药膏、贴片或膜片形式存在。
较佳地，该组合物以单位剂量形式(例如片剂、胶囊或经计量气溶胶剂量)存在，以使患者可投与单剂量。
每一剂量单位适当地包含1微克至100微克、且较佳5微克至50微克本发明β2-激动剂。
当然，达成治疗效果所需每一活性成份的量应随具体活性成份、投与路径、接受治疗之对象及进行治疗之具体病症或疾病而变化。
活性成份每天可投与1至6次，足以呈现所期望活性。较佳地，这些活性成份每天投与1次或2次。
本发明组合物视情况可包括一种或多种已知可用于治疗呼吸病症的另外的活性物质，例如PDE4抑制剂、肾上腺皮质类固醇或糖皮质激素及/或抗胆碱能剂。
可与β2-激动剂组合之适宜PDE4抑制剂之实例是登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、mesopram、屈他维林(drotaverine)氢氯酸盐、利米司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤氢氯酸盐、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、ONO-6126(EurRespir J 2003、22(Suppl.45)：Abst 2557)及PCT专利申请案第WO 03/097613号及第PCT/EP03/14722号中及西班牙专利申请案第P200302613号中所主张之化合物。
可与β2-激动剂组合之适宜肾上腺皮质类固醇及糖皮质激素之实例是泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、丙炎松(triamcinolone acetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、新戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、乙丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、乙丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、双丙阿氯米松(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolonesuleptanate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸地泼罗酮(deprodonepropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酸卤倍他索(halobetaso lpropionate)、依碳酸氯替泼諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)及丙丁氢化可的松(hydrocortisone probutate)。
可与β2-激动剂组合之适宜M3拮抗剂(抗胆碱能剂)之实例是噻托铵盐(tiotropium salt)、氧托铵盐(oxitropium salt)、氟托铵盐(flutropium salt)、异丙托铵盐(ipratropium salt)、格隆铵盐(glycopyrronium salt)、曲司铵盐(trospium salt)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-甲酸桥-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙烷-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙烷-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔基酯(Ranbaxy 364057)、UCB-101333、Merck′s OrM3、7-桥-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯盐，其皆视情况呈其外消旋酸盐、其对映异构体、其非对映异构体及其混合物形式，及视情况呈其药理上相容之酸加成盐形式。在这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐较佳。
本发明组合可用于治疗呼吸疾病(其中预计使用支气管擴张剂具有有益效果)，例如哮喘病、急性或慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺病(COPD)。
该组合中活性化合物(即本发明β2-激动剂及PDE4抑制剂、肾上腺皮质类固醇或糖皮质激素及/或抗胆碱能剂)可以意欲通过相同或不同路径分开、同时、相伴或依次投与之相同医药组合物或不同组合物形式投与。
本发明涵盖所有活性药剂在同一时间或在极接近的不同时间投与。或者，可在早晨服用一种或两种活性成份而在当天晚时服用其他成份。或者在另一方案中，一种或两种活性成份可每天服用两次而其他成份每天服用一次，在与每天两次服药之一相同的时间服用或者分开服用。较佳应同时服用至少两种且更佳全部活性成份。较佳地，应呈混合物形式投与至少两种且更佳全部活性成份。
本发明活性物质组合物较佳以借助吸入器尤其干粉吸入器递送的吸入组合物形式投与，然而亦可能使用非经肠施用或经口施用之其他形式。此处，吸入组合物之施用体现较佳施用形式，尤其在阻塞性肺病之治疗中或对于治疗哮喘病之治疗而言。用于本发明活性化合物之调配物之其他适宜载剂可参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa.，2000中。以下非限制性实例阐述本发明代表性医药组合物。
调配物实例1(口服悬浮液)
 
成份 量
β2肾上腺素受体激动剂 3毫克
柠檬酸 0.5克
氯化钠 2.0克
对羟基苯甲酸甲酯 0.1克
砂糖 25克
山梨醇(70％溶液) 11克
Veegum K 1.0克
矫味剂 0.02克
染剂 0.5毫克
蒸馏水 适量至100毫升
调配物实例2(用于口服之硬明胶胶囊)
 
成份 量
β2肾上腺素受体激动剂 1毫克
乳糖 150毫克
硬脂酸镁 3毫克
调配物实例3(用于吸入之明胶药筒)
 
成份 量
 
β2肾上腺素受体激动剂(经微粉化) 0.2毫克
乳糖 25毫克
调配物实例4(使用DPI吸入之调配物)
 
成份 量
β2肾上腺素受体激动剂(经微粉化) 15毫克
乳糖 3000毫克
调配物实例5(用于MDI之调配物)
 
成份 量
β2肾上腺素受体激动剂(经微粉化) 10克
1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷 适量至200毫升
生物学分析
本发明化合物及其医药上可接受之盐皆呈现生物活性并可用于医学治疗。化合物結合至β肾上腺素受体之能力以及其选择性、激动剂效能及固有活性可用下文测试A至E加以证明，或者可用本领域已知之其他测试加以证明。
测試A
人类肾上腺素β1及β2受体結合分析
结合至人类肾上腺素β1及β2受体之研究利用自Sf9细胞制备之市售膜(该膜上可过表现这些受体)(Perkin Elmer)实施。
在经+0.3％ PEI预处理之GFC Multiscreen 96孔板(Millipore)中用0.14nM 3H-CGP12177(Amersham)及不同浓度的测试化合物(最终体积为250微升)培育分析缓冲剂(75mM Tris/HCl及12.5mM MgCl2以及2mM EDTA pH＝7.4)中之膜悬浮液(对于β1为16微克/孔及对于β2为5微克/孔)。在1μM心得安(propanolol)存在下对非特异性结合进行量测。在室温下培育60分钟并同时轻微振荡。通过过滤终止结合反应并用2.5体积之Tris/HCl 50mM pH＝7.4实施洗涤。一式两份使用至少六种不同浓度对每种测试化合物对受体之亲和性进行测定。利用SAS通过非线性回归获得IC50值。
发现所选本发明化合物对β2受体具有小于25nM之IC50值而对β1受体具有大于140nM之IC50值。
测試B
人类肾上腺素β3受体結合分析
用由得自美国典型菌种保藏中心(American Type CultureCollection)之人类SK-N-MC神经肿瘤细胞制备的膜用作β3受体源。培育这些細胞，并根据P.K.Curran及P.H.Fishman，Cell.Signal，1996，8(5)，355-364中所阐述之方法制备这些膜。
如详细阐释于所提及出版物中之分析程序可概括如下：SK-N-MC细胞系可表现β1及β3受体并出于该原因，选择性结合至β3，用50mM HEPES、4mM MgCl2及0.4％牛血清白蛋白，pH＝7.5(分析缓冲剂)中之1nM125I-CYP((-)-3-[125I]碘氰心得舒(Iodocyanopindolol)(Amersham))及0.3μM CGP20712A(β1拮抗剂)及不同浓度的测试化合物培育膜。该分析之最终体积为250微升。非特异性结合通过100μM阿普洛尔(alprenolol)确定。在30℃下将样品培育90分钟同时加以振荡。
通过使用BRANDEL M-24采集裝置穿过在4℃下于分析缓冲剂中预湿之Whatman GF/C膜实施过滤使这些结合反应停止。用各4毫升之50mM Tris/HCl及4mM MgCl2 pH7.4洗涤过滤器3次，并量测保留在这些过滤器中之放射性。
每种测试化合物对受体之亲和性皆通过一式两份使用至少八种不同浓度进行测定。通过使用SAS非线性回归得到IC50值。发现例示本发明化合物对于β3受体具有大于1200nM之IC50值。
测试C
β2激动剂在离体豚鼠气管环上之活性及作用持续时间
测试化合物及产物
将测试化合物溶解于蒸馏水中。其中某些须使用10％聚乙二醇300及数滴HCl 0.1 N方可溶解。异丙肾上腺素半硫酸盐由Sigma(代号I 5752)供应并将其溶解于蒸馏水中。然后将储备液稀释于Krebs Henseleit溶液(NaCl 118mM、KCl 4.7mM、CaCl2 2.52mM、MgSO4 1.66mM、NaHCO3 24.9mM、KH2PO4 1.18mM、葡萄糖5.55mM、丙酮酸钠2mM)中以配制各化合物之不同浓度范围。
实验程序
根据先前所阐述程序(Cortijo等人，Eur J Pharmacol.1991，198，171-176)评价气管环中化合物之活性。简言之，通过重击头部并立即放血(腹主动脉)处死成年雄性豚鼠(400-500克)。切除气管并将其置于Petri平皿中之Krebs溶液中。剥离粘附结缔组织并用Krebs溶液轻缓地冲洗管腔。将各气管剥离成单个环。首先，在平滑肌两侧处用棉线系住软骨。通过在与平滑肌带相对侧上切过软骨而打开这些环。然后，将该环之一端与应变仪连接并在1克静态张力下将另一端与器官浴液连接并使用等长传感器量测这些环之张力变化。该浴液包含在37℃下经氧气中的5％CO2充气的Krebs溶液。然后将组织放置1小时以便稳定。
实验开始时，以0.1μM之浓度投与异丙肾上腺素以测试环舒张性。然后用Krebs溶液洗涤环两次并放置15-30分钟以便恢复。对于每种化合物而言，皆投与一系列增大并累积之浓度(0.01nM至0.1μM)，各投与之间的最长等待时间为30分钟。最大浓度(达到完全舒张)后，在1小时期间每15分钟洗涤1次环制品。在实验结束时，向各制品投与0.1μM异丙肾上腺素以产生最大程度之舒张恢复。
激动剂活性之测定
激动剂活性通过分析在Krebs溶液中制备的测试化合物的累积增加浓度而测定。量测各响应之量值并表示为相对于由异丙肾上腺素诱导的最大舒张量的百分数。这些测试化合物之效能值从绝对意义上表示(诱导50％舒张所需之浓度，EC50)。发现所选本发明化合物具有小于1.0nM之EC50值。
测试D
有意识豚鼠中组胺诱导之支气管痉挛
测试化合物及产物
使测试化合物溶于蒸馏水中。其中某些须使用10％聚乙二醇300方可溶解。组胺HCl由Sigma(代号H 7250)供应并将其溶解于蒸馏水中。
实验程序
雄性豚鼠(325-450克)由Harlan(Netherlands)供应，并保存在恒温22±2℃、湿度40-70％及空气每小时10次循环之室中。在12小时循环(自上午7时至下午7时)中用人造光对其实施照明。使动物经至少5天适应期，然后对其投与测试化合物。在实验前对这些动物实施18小时禁食，允许随意饮水。
每次操作将五只动物置于与超声波喷雾器(DevilbissUltraneb 2000，Somerset，PA，USA)连接之甲基丙烯酸酯箱(47×27×27厘米)中。在30秒期间通过气溶胶以介于0.1与1000微克/毫升之间之浓度投与测试化合物(β2-肾上腺素激动剂)。投与测试化合物5或180分钟后，在30秒内喷洒250微克/毫升组胺以诱导支气管痉挛。自组胺投与至第一次支气管痉挛所经时间进行记录，最长达5分钟。
活性、作用持续时间之测定及计算
对于每次治疗及剂量，支气管痉挛延迟百分数使用下式进行計算：％延迟支气管痉挛＝[(t′-t)/(t最长-t)]×100，其中t最长＝最长观察时间(5分钟)，t＝对照组动物中第一次支气管痉挛所经过的时间，及t′＝经化合物治疗之动物中第一次支气管痉挛所经过的时间。EC50定义为产生支气管痉挛50％延迟之浓度剂量。计算组胺起作用前5分钟或180分钟投与的化合物的EC50并分别称为5分钟时EC50及180分钟时EC50。
测试化合物之作用持续时间通过比率EC50 5分钟/EC50 180分钟测定。我们认为呈现低于100之比率EC50 5分钟/EC50180分钟的化合物具有长效性。
所选例示本发明化合物的组显示，在5分钟时EC50值低于10微克/毫升且5分钟时EC50与180分钟时EC50之比率低于100。
测试E
豚鼠中乙酰胆碱诱导之支气管狹窄
测试化合物及产物
将测试化合物溶解于蒸馏水中。其中某些须使用最大10％聚乙二醇300方可溶解。乙酰胆碱HCl由Sigma(代号A 6625)供应并将其溶解于盐水溶液中。
实验程序
雄性豚鼠(450-600克)由Harlan(Netherlands)供应，并保存在恒温22±2℃、湿度40-70％及空气每小时10次循环之室中。在12小时循环(自上午7时至下午7时)中用人造光对其实施照明。使动物经至少5天之适应期，然后对其投与测试化合物。在实验前对这些动物实施禁食18小时，容许随意饮水。
使豚鼠暴露于测试化合物或介质之气溶胶中。这些气溶胶使用Devilbiss喷雾器(型号Ultraneb 2000，Somerset，PA，SA)自水溶液产生。使气体混合物(CO2＝5％、O2＝21％、N2＝74％)以3升/分钟流动穿过喷雾器。将此喷雾器与甲基丙烯酸酯箱(17×17×25厘米)连接，每次操作向该箱中放置一只动物。使每只豚鼠在箱中停留共10分钟。在0及5分钟时，每次皆于60秒内产生气溶胶(约喷洒5毫升溶液)。
投与浓度介于0.1与300微克/毫升化合物之间之气溶胶。使用Mumed PR 800系统在给药后1小时或24小时时评价测试化合物之支气管保护效果。
支气管保护效果之测定及計算
以1毫升/千克之体积通过肌肉内注射氯胺酮(43.75毫克/千克)、甲苯噻嗪(83.5毫克/千克)及乙酰丙嗪(1.05毫克/千克)对豚鼠实施麻醉。将手术部位毛剃除后，在颈部做一2-3厘米中线切口。分离颈静脉并插入聚乙烯导管(Portex有限公司)以容许每隔4分钟实施一次乙酰胆碱之静脉内团注(10及30微克/千克静脉内)。对颈动脉中实施插管并通过BentleyTracer转换器量测血压。剥离气管并插入特氟隆(teflon)管并将其与呼吸速度描记器Fleisch连接用于量测气流。使用UgoBasile泵以每分钟呼吸60次之速率及10毫升/千克之体积給动物通气。用连接至Celesco转换器之食管套管(Venocath-14，Venisystems)量测跨肺压。套管插入术一经完成，Mumed肺部量测电脑程序即可采集肺部值。对于顺应性而言，基线值在0.3-0.9毫升/厘米H2O之范围内，且对于肺耐药性(RL)而言这些基线值在0.1-0.199厘米H2O/毫升/秒之范围内。
吸入化合物之支气管保护效果用引起由以30微克/千克静脉内乙酰胆碱诱导之支气管狹窄之50％抑制(EC50)之测试化合物的浓度测定。
作用持续时间之测定
所选例示本发明化合物的组显示24小时时EC50与1小时时EC50之比率小于10。

Claims (28)

1.一种式(I)化合物或其医药上可接受之盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
·R1是选自-CH2OH、-NHC(O)H之基团，且
·R2是氢原子；或
·R1与R2一起形成基团-NH-C(O)-CH＝CH-，其中该氮原子键合至苯环中具有R1之碳原子且该碳原子键合至苯环中具有R2之碳原子
·R3选自氢原子及C1-4烷基基团
·R4选自氢及卤素原子或选自-SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙内酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR9R8之基团
·R5选自氢原子、卤素原子及C1-4烷基基团
·R6是C1-4烷基基团或C3-8环烷基基团
·R7独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·R8独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·或者R7与R8形成基团-CH＝CH-C(O)-，其中形成该烯键之一部分的碳原子键合至氮原子，该氮原子亦键合至该苯环中之碳原子且该羰基基团之碳原子键合至氮原子，该氮原子键合至氢原子
·R9独立地选自氢原子及C1-4烷基基团
·m为1或2
·n为0、1、2、3或4
·q为0、1或2。
2.如权利要求1所述之化合物，其特征在于，其中m+n为4、5或6。
3.如权利要求2所述之化合物，其特征在于，其中m+n为4或5。
4.如权利要求3所述之化合物，其特征在于，其中m为1。
5.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中n为3。
6.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中q为0或1。
7.如权利要求6所述之化合物，其特征在于，其中q为1。
8.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中R1是基团-CH2OH且R2是氢原子；或者R1与R2一起形成基团-NH-C(O)-CH＝CH-，其中该氮原子键合至苯环中具有R1之碳原子且该碳原子键合至苯环中具有R2之碳原子。
9.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中R3是甲基。
10.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中R4选自卤素原子或选自-SO-R6、-SO2-R6、-NR7-CO-NHR8、-CO-NHR7、乙内酰脲基及-SO2NR9R8之基团。
11.如权利要求10所述之化合物，其特征在于，其中R4选自-NH-CO-NH2及-CO-NH2基团。
12.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中该基团R4相对于其他基团处于间位
13.如前述权利要求中任一项所述之化合物，其特征在于，其中R5是氢原子。
14.一种选自由下列组成之群之化合物：
3-[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酰胺
4-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
3-[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
5-{2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
N-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
N-(3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)脲
4-{2-[(6-{3-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]丙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚
3-[(3-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
3-[(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
3-{[(2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
1-(3-{[{2-[(6-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
3-[(3-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
4-[2-({6-[2-(苄基氨基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚
1-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
N-(叔-丁基)-3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}苯磺酰胺
8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(5-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}戊基)氨基]乙基}喹啉-2(1H)-酮
5-{(1R)-2-[(6-{2-[[3-(环戊基亞磺酰基)苄基](甲基)氨基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
3-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)咪唑烷-2，4-二酮
及其医药上可接受之盐及溶剂合物。
15.一种医药组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述之化合物及医药上可接受之载剂。
16.如权利要求15所述之医药组合物，其特征在于，其中该组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其他治疗药剂。
17.如权利要求16所述之医药组合物，其特征在于，其中该其他治疗药剂是肾上腺皮质类固醇、抗胆碱能剂或PDE4抑制剂。
18.如权利要求15至17中任一项所述之医药组合物，其特征在于，其中该组合物经调配用于通过吸入投与。
19.一种包含如权利要求1至14中任一项所述之化合物及一种或多种其他治疗药剂之组合。
20.如权利要求19所述之组合，其特征在于，其中该其他治疗药剂是肾上腺皮质类固醇、抗胆碱能剂或PDE4抑制剂。
21.一种治疗哺乳动物与β2肾上腺素受体活性有关之疾病或病理状况之方法，该方法包括投与该哺乳动物治疗有效量的如权利要求15至18中任一项所述之医药组合物。
22.如权利要求21所述之方法，其特征在于，其中该疾病或病理状况是肺病。
23.如权利要求22所述之方法，其特征在于，其中该肺病是哮喘病或慢性阻塞性肺病。
24.如权利要求21所述之方法，其特征在于，其中该疾病或病理状况选自由下列组成之群：早产、青光眼、神经障碍、心脏病和炎症。
25.如权利要求21至24中任一项所述之方法，其特征在于，该方法进一步包括投与治疗有效量的一种或多种其他治疗药剂。
26.如权利要求25所述之方法，其特征在于，其中该其他治疗药剂是肾上腺皮质类固醇、抗胆碱能剂或PDE4抑制剂。
27.一种如权利要求15至18中任一项所述的组合物在制造用于治疗如权利要求21至26中任一项所述的疾病或病理状况的药剂中的用途。
28.一种调节β2肾上腺素受体活性之方法，该方法包括用调节量的如权利要求1至14之任一项中所述的化合物刺激β2肾上腺素受体。
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