JP2012107025A - β2アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストに向けられている。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、β2アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を作製するために有用な方法および中間体にまた向けられている。
β2アドレナリン作動性受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬物であると認識されている。β2アドレナリン作動性受容体アゴニストは、早期陣痛、緑内障を処置するにもまた有用であって、神経障害および心臓障害を処置するにも潜在的に有用である。
特定のβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストで達成されてきている成功に係らず、現行の薬剤は、望ましくない効力、選択性、作用開始および/もしくは作用の持続性を所有する。かくして、改善された性質を有しているさらに別のβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストに対する需要がある。好ましい薬剤は、他の性質の中で、改良された効力、選択性、作用開始、改良された安全域、改善された治療濃度域、および/もしくは作用の持続性を所有し得る。
発明の概要
本発明は、β2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を所有する新規な化合物を提供する。したがって、式(I):
[式中:
・R1は−CH2OH、−NHC(O)Hから選択される基であり、そして
・R2は水素原子であるか;もしくは
・R2と一緒にR1は、−NH−C(O)−CH=CH−基(式中、窒素原子はR1を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はR2を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・R3は、水素およびハロゲン原子もしくは−SO−R5、−SO2−R5、−NH−CO−NH2、−CO−NH2、ヒダントイノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−SO2−NR5R6から選択される基から選択され、
・R4は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
・R5は、C1〜4アルキル基もしくはC3〜8シクロアルキルであり、
・R6は、水素原子およびC1〜4アルキル基から独立して選択され、
・n、pおよびqは、独立して0、1、2、3もしくは4であり、
・mおよびsは、独立して0、1、2もしくは3であり、
・rは0、1もしくは2である。
だたし、
・mおよびrの少なくとも一方は0でなく、
・n+m+p+q+r+sの和は7、8、9、10、11、12もしくは13であり、
・q+r+sの和は2、3、4、5もしくは6である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または立体異性体である本発明の化合物が提供される。
本発明は、β2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を所有する新規な化合物を提供する。したがって、式(I):
・R1は−CH2OH、−NHC(O)Hから選択される基であり、そして
・R2は水素原子であるか;もしくは
・R2と一緒にR1は、−NH−C(O)−CH=CH−基(式中、窒素原子はR1を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はR2を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・R3は、水素およびハロゲン原子もしくは−SO−R5、−SO2−R5、−NH−CO−NH2、−CO−NH2、ヒダントイノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−SO2−NR5R6から選択される基から選択され、
・R4は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
・R5は、C1〜4アルキル基もしくはC3〜8シクロアルキルであり、
・R6は、水素原子およびC1〜4アルキル基から独立して選択され、
・n、pおよびqは、独立して0、1、2、3もしくは4であり、
・mおよびsは、独立して0、1、2もしくは3であり、
・rは0、1もしくは2である。
だたし、
・mおよびrの少なくとも一方は0でなく、
・n+m+p+q+r+sの和は7、8、9、10、11、12もしくは13であり、
・q+r+sの和は2、3、4、5もしくは6である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または立体異性体である本発明の化合物が提供される。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および1種以上の他の治療薬を含む併用剤ならびにそのような併用剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の中でβ2アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置する方法を提供する。本発明はさらに、1種以上の他の治療薬と一緒に本発明の化合物の併用剤の治療的に有効な量を投与することを含む処置の方法を提供する。
別のかつ異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために有用である、本明細書中で記述される合成方法および中間体を提供する。
別のかつ異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために有用である、本明細書中で記述される合成方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医学的治療に使用ならびに哺乳動物の中でβ2アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置するための製剤または医薬品の製造において本発明の化合物の使用のために本明細書中で記述されるように本発明の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を説明するときには、それ以外の指示が無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明の化合物、組成物および方法を説明するときには、それ以外の指示が無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。
用語“治療的に有効な量”とは、処置を必要とする患者に投与されるときに、処置を成し遂げるのに十分な量を指す。
本明細書中で使用される際には、用語“処置”とは、ヒトの患者における疾患もしくは病的状態の処置を指して、それには、
(a)疾患もしくは病的状態が起こることを予防すること、即ち、患者の予防的処置;
(b)疾患もしくは病的状態を改善すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の退縮を引き起こすこと;
(c)疾患もしくは病的状態を抑制すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の発生を遅らせること;または
(d)患者における疾患もしくは病的状態の症状を軽減すること:
が含まれる。
(a)疾患もしくは病的状態が起こることを予防すること、即ち、患者の予防的処置;
(b)疾患もしくは病的状態を改善すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の退縮を引き起こすこと;
(c)疾患もしくは病的状態を抑制すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の発生を遅らせること;または
(d)患者における疾患もしくは病的状態の症状を軽減すること:
が含まれる。
語句“β2アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態”は、β2アドレナリン作動性受容体活性に関連すると現在認識されている、もしくは将来に見出されるであろう全ての疾患状態および/または状態を含む。そのような疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患ならびに神経障害および心臓障害が含まれるが、それらには限定されない。β2アドレナリン作動性受容体活性は、早期陣痛(国際特許出願公開番号第WO98/09632号を参照)、緑内障ならびにあるタイプの炎症(国際特許出願公開番号第WO99/30703号および特許出願公開番号第EP1078629号を参照)に関連するとまた知られている。
用語“薬学的に許容される塩”とは、哺乳動物のような、患者への投与に許容される塩基もしくは酸から作製される塩を指す。そのような塩を、薬学的に許容される無機のもしくは有機の塩基からおよび薬学的に許容される無機のもしくは有機の酸から誘導することができる。
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キナホン酸塩(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩)等が含まれる。特に好ましいのは、フマール酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
薬学的に許容される無機の塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機の塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、置換アミン、環状アミン、天然由来のアミン等を含む、第一級の、第二級のおよび第三級のアミンの塩が含まれる。
用語“溶媒和物”とは、1種以上の溶質の分子、即ち、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の溶媒の分子により形成される複合体もしくは凝集体を指す。そのような溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に固定された分子比率を有する典型的に結晶性の固体である。代表的な溶媒には、例の目的で、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水であるときには、形成される溶媒和物は水和物である。
用語“またはその薬学的に許容される塩、または立体異性体もしくは溶媒和物”は、式(I)の化合物の立体異性体の塩薬学的に許容される塩の溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての配置(permutation)を含むことを意図することが認識されるであろう。
用語“アミノ保護基”とは、アミノ窒素における望ましくない反応を阻止するために適当な保護基を指す。代表的なアミノ保護基には、ホルミル;アシル基、例えば、アセチルのような、アルカノイル基;tert−ブトキシカルボニル(Boc)のような、アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)のような、アリールメトキシカルボニル基;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)および1,1−ジ−(4'−メトキシフェニル)メチルのような、アリールメチル基;トリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリル基;等が含まれるが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシ基における望ましくない反応を防止するために適当な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびtert−ブチルのようなアルキル基;アシル基、例えば、アセチルのような、アルカノイル基;ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオロメチル(Fm)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)のような、アリールメチル基;トリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリル基;等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、少なくともキラル中心を含有する。したがって、本発明は、ラセミ混合物、鏡像異性体および1種以上の立体異性体が富化された混合物を含む。記述されかつクレームされる本発明の範囲は、化合物のラセミ形ならびに個別の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体が富化された混合物を包含する。
一つの態様では、本発明の化合物は、1の値のmおよびrの少なくとも一方を有する。
もう一つの態様では、本発明の化合物は、1の値のm+rの和を有する。
もう一つの態様では、本発明の化合物は、1の値のm+rの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、8、9もしくは10の値のn+m+p+q+r+sの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、2、3もしくは4の値のq+r+sの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、2、3もしくは4の値のq+r+sの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、0もしくは1の値のsを有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、4、5もしくは6の値のn+pの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、4、5もしくは6の値のn+pの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、1、2、3もしくは4の値のq+sの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基からなる群より選択されるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基からなる群より選択されるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素もしくはフッ素原子からなる群より選択されるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、メチル基であるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、メチル基であるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子であるR4を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素原子であるR4を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素原子であるR4を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、0の値のmおよびs、1の値のrおよびq、6の値のnおよびpの和ならびに両方が水素原子であるR5およびR6を有する。
特別な興味があるのは、化合物:
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
本発明は、上で規定される通り治療的に有効な量の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をまた含む。
本発明の態様では、医薬組成物はさらに、治療的に有効な量の1種以上の他の治療薬を含む。
医薬組成物が吸入による投与のために調剤されることは、また本発明の態様である。
医薬組成物が吸入による投与のために調剤されることは、また本発明の態様である。
上で規定される通り本発明の化合物は、1種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイド、抗コリン作動性薬およびPDE4阻害剤からなる群より選択される1種以上の薬物、と併用され得る。
本発明の好ましい態様では、併用剤は、上で規定される通り式(I)の化合物ならびにプロピオン酸フルチカソン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオン酸S−フルオロメチルエステル、および6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオン酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステルからなる群より選択される薬物を含む。
本発明は、β2アドレナリン作動性受容体活性に関連する哺乳動物における疾患または状態を処置する方法にまた関し、その方法は、本発明にしたがってβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む医薬組成物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む。該方法が肺疾患、好ましくは喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に適用されることに特に関連する。
疾患を処置する方法は、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される疾患または状態の処置に本発明の範囲内でまた適用され得る。
一般的合成手順
本発明の化合物を、本明細書中で記述される方法および手順を用いて、もしくは同様な方法および手順を用いて、作製することができる。典型的なもしくは好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力、等)が与えられる場合には、それ以外の言及が無い限り、他の方法条件をまた使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒で変動し得るが、そのような条件を、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
本発明の化合物を、本明細書中で記述される方法および手順を用いて、もしくは同様な方法および手順を用いて、作製することができる。典型的なもしくは好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力、等)が与えられる場合には、それ以外の言及が無い限り、他の方法条件をまた使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒で変動し得るが、そのような条件を、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
加えて、当業者に明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要であり得る。特定の官能基用の適当な保護基の選択ならびに保護および脱保護のための適当な条件は、当分野で周知である。例えば、数多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献の中で記述されている。
本発明の化合物を作製するための方法は、本発明のさらなる態様として提供されて、以下の手順により例示されている。
一般に、式(I)の化合物は、式(II):
(式中、R1およびR2は上で規定される通りであり、P1はベンジル基のような従来のヒドロキシ基保護基である)の化合物;を式(III):
[式中、n、m、p、q、rおよびsは上で規定される通りであって、G1は
水素もしくはハロゲン原子またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、S−R5、SO−R5、SO2−R5(式中、R5はC1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキルであって、R4は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択される):から選択される基である]の化合物と反応させることにより得られる。
反応基G3およびG2の性質は、式(I)の化合物を得るために使用されるカップリング反応に依存する。化合物(II)(フェニルエタノールアミン部分)および相当する化合物(III)(フッ素化部分)の間の異なるカップリング反応は、スキーム1に要約されて下に記述されている。
第一の選択肢では、式(IIa)のフェニルグリオキサール[一般式(II)(式中、G3は−CO−CHO基である)の化合物に相当する]を、式(IIIf)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2NH2基である)の化合物に相当する]と反応して、還元的アルキル化工程で、式(XI)の中間体を得ることができる。この工程を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようにアルコール、ならびにメタノール/テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド/メタノールのような溶媒の混合液のように、種々の溶媒の中で達成することができて、温度範囲は、5℃〜100℃、更に具体的には15℃〜70℃である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物ならびに水素とパラジウム炭のような水素添加触媒であり得る。
第二の選択肢では、式(IIe)のアミノアルコール[一般式(II)(式中、G3は−CH(OH)−CH2NH2基である)の化合物に相当する]を、式(IIIc)のアルデヒド化合物[一般式(III)(式中、G2は−CHO基である)の化合物に相当する]と反応して、類似の還元的アルキル化方法で、式(XI)の同一の中間体を得ることができる。この工程は、以前に記述されるように、同様な条件および溶媒の下で行われる。
第三の選択肢では、式(IIe)の化合物[一般式(II)(式中、G3は−CH(OH)−CH2NH2基である)の化合物に相当する]を、式(IIf)の相当するオキサゾリジノン誘導体[一般式(II)(式中、G3はオキサゾリジノン基である)の化合物に相当する]にビスカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化試薬もしくは最初にジターブチルジカーボネートとの処理を伴う二工程方法により変換して、相当するN−BOC誘導体および水素化ナトリウムのような塩基との引き続く環化を与える。式(IIf)の生じたオキサゾリジノンを、式(IIId)もしくは(IIIb)のアルキル化剤[一般式(III)(式中、G2は−CH2Br基もしくは−CH2OMs基(Msはメシレート基を意味する)である)の化合物に相当する]と水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応して、式(XII)の中間体を得ることができる。水酸化アルカリもしくはトリメチルシラノール酸カリウムのような塩基性試薬によるオキサゾリジノン部分の引き続く加水分解は、式(XI)の化合物[一般式(II)(式中、G2は−CH(OH)−CH2−NH−Rである)の化合物に相当する]を生じる。
第四の選択肢では、式(IIb)の臭化フェナシル(式中、G3は−CO−CH2Br基である)を、式(IIIe)の保護されたアミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH−P2基であり、P2はベンジル基のような従来のアミン保護基である)の化合物に相当する]と反応して、式(VIII)のケトアミンを得ることができる。この方法を、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンのような多くの溶媒の中でトリエチルアミンのように第三級アミンのような酸捕捉剤の存在下で、および5℃〜60℃の温度で、行うことができる。次いで、式(VIII)の化合物を還元して、式(IX)のアミノアルコールを生じることができる。この工程は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようにアルコール、ならびにメタノール/テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド/メタノールのような溶媒の混合液のように、種々の溶媒の中で達成することができて、温度範囲は、5℃〜100℃;更に具体的には15℃〜70℃である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物ならびに水素とパラジウム炭のような水素添加触媒であり得る。最後に、保護基(普通にはベンジル基である)を、上で記述された同一の触媒および条件での水素添加により除去して、式(XI)の化合物を生じることができる。
第五の選択肢では、式(IId)の保護されたブロムヒドリン[一般式(II)(式中、G3は−CH(OP3)−CH2−Br基(P3はシリルエーテルのような従来のヒドロキシ保護基である)である)の化合物に相当する]は、式(IIIf)の第一級アミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2NH2基である)の化合物に相当する]をアルキル化して、式(X)の中間体を得ることができる。この反応は、第三級アミンもしくは重炭酸ナトリウムのような酸捕捉剤の存在下で、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような種々の溶媒の中で、もしくはまた溶媒無しで、60℃〜140℃の温度範囲で行われる。保護基PG、普通にはシリルエーテル、の除去を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩の形で、フッ化物アニオンにより達成して、式(XI)の中間体を得る。
第六の選択肢では、式(IIc)のエポキシド[一般式(II)(式中、G3はオキシラン基である)の化合物に相当する]を、式(IIIe)の保護されたアミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH−P2基であり、P2はベンジル基のような従来のアミン保護基である)の化合物に相当する]とまた反応して、式(IX)の中間体を得ることができる。この方法を、アルコール、テトラヒドロフランのような多くの溶媒の中でもしくは全く溶媒無しで、20℃〜140℃の温度範囲で、行うことができる。
最後の工程として、式(XI)の化合物を、従来の方法により式(I)の標的化合物に脱保護する。保護基P1がベンジル基であるときには、脱ベンジル化を、水素およびパラジウム/炭のような水素添加触媒で行う。この工程は、アルコール、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合液のような種々の溶媒を用いて、そして中性のまたは弱酸性の媒体の中で、達成される。水素の圧力は6.90×104Pa〜2.76×105Paにあって、温度は10℃〜30℃である。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)および(IIf)の中間体は、式(IV)の相当するアセトフェノンから作製される―式(IIa)のフェニルグリオキサールもしくは相当する水和物から出発して文献に周知の方法により取得され得る(例えば、EP85166454、実施例2;US4,753,962、説明54もしくはGB1247370、実施例1を参照)。
例えば、式(IIe)のフェニルエタノールアミンは、J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138、化合物19;DE2461861、実施例24の中に記述される方法に従って取得され得る。式(IIb)の臭化フェナシルは、Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368、化合物II;J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49;EP85166454、実施例1の中に記述される方法に従って取得され得る。式(IId)の保護されたブロムヒドリンは、US2004059116実施例9C、WO2004/011416実施例2およびWO2004/016578実施例1iiの中に記述される方法に従って取得され得る。式(IIc)のオキシランは、WO01036375、作製12;J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55の中に記述される方法に従って取得され得る。
これらの中間体の多くは、鏡像異性体的に純粋な形でまた存在し得る(例えば、Organic Process Research & Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; WO02070490実施例1/X;EP0147719を参照)。
以前に説明されてきたように、式(III)の化合物の中のG2基の性質は、本発明の化合物(I)を得るために行う(followed to)カップリング反応に依存する。スキーム2は、異なるG2基を有する式(III)の化合物の相互変換を例示している。
式(IIIa)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OBz基である)の化合物に相当する]の水素添加は、式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]を生じる。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]を、臭化ベンジルもしくは塩化ベンジルと反応して、式(IIIa)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OBz基である)の化合物に相当する]を得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]を、式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]から、所望によりトリフェニルホスフィンのような触媒と共に、ピリジン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような溶媒と共に、および0℃から溶媒の沸点までの温度で、臭化リチウム、三臭化リン、臭化水素酸、四臭化炭素もしくは臭化チオニルとの反応により、得ることができる。
式(IIIa)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OBz基である)の化合物に相当する]を、式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]およびベンジルアルコールから得ることができる。反応を、式(IIIg)のアルコールおよび臭化ベンジルもしくは塩化ベンジルの反応について記述された同一の実験手順に従って行うことができる。
式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]を、式(IIIb)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OMs基である)の化合物に相当する]に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムもしくはテトラヒドロフランのような溶媒と共に、そして0℃から溶媒の沸点までの温度で、塩化メタンスルホニルとの反応により、変換することができる。
式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]のN−メチルモルホリンN−オキシド、2−ジメチルアミノ−N,N−ジメチルアニリンN−オキシド、ピリジンN−オキシドもしくはトリエチルアミンN−オキシドのような酸化剤との酸化は、式(IIIc)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]を得る。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、そして室温から溶媒の沸点までの温度で、行われる。
式(IIIc)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]を、式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]のピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応による酸化により、また得ることができる。
式(IIIg)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基である)の化合物に相当する]を、式(IIIc)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]の還元によりまた合成することができる。反応を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物と共に行うことができる。
式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]および式(IIIb)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OMs基である)の化合物に相当する]を、カリウムフタルイミドと反応して、式(XIV)の化合物を得ることができる。反応を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、所望により臭化(n−ヘキサデシル)トリ−n−ブチルホスホニウムのような触媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
式(IIIh)の化合物[一般式(III)(式中、G2はフタルイミドメチル基である)の化合物に相当する]のメタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および50℃〜90℃の温度で、ヒドラジンとの反応は、式(IIIf)のアミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH2基である)の化合物に相当する]を得る。
式(IIIf)のアミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH2基である)の化合物に相当する]を、ベンジルアミンの式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]とのもしくは式(IIIb)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OMs基である)の化合物に相当する]とのアルキル化、その後の脱ベンジル化方法により、また得ることができる。
ベンジルアミンの式(IIIb)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OMs基である)の化合物に相当する]とのもしくは式(IIId)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]とのアルキル化は、式(IIIe)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH−Bz基である)の化合物に相当する]を生じる。反応を、ベンジルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、溶媒無しでまたはジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような溶媒中で、および0℃から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。式(IIIf)のアミンを得るための脱ベンジル化方法を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸もしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(IIIe)のアミン[一般式(III)(式中、G2は−CH2−NH−Bz基である)の化合物に相当する]を、式(IIIc)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]およびベンジルアミンから、また得ることができる。反応を、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物と共に、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールまたはそれらの混合液のような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
一つの選択肢では、式(III)
の化合物は、式(XV)
(式中、G1、G2、R4、q、r、sは上で規定される通りであって、G4はハロゲン原子、好ましくは臭素原子もしくはヒドロキシル基である)の化合物から出発して下で記述される種々の合成方法により得られる:
スキーム3
式中、G1、R4、s、rおよびqは上で規定される通りであり;xはn−1に等しくそして;zは、式(I)(式中、mはゼロである)の生成物を得るために、(IIIc2)が抗アドレナリン部分と縮合されるべき式(III)の生成物として使用されるときには、pに等しく、もしくは生成物(XVIII)が抗アドレナリン作動性部分と縮合されるために使用されるときには、p+n−1に等しい。
式(IIId)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]を、式(XVa)のアルコールの式(XVI)のジブロモ誘導体との反応により得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(IIId)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、G2は−CH2−Br基である)の化合物に相当する]を、N−メチルモルホリンN−オキシド、2−ジメチルアミノ−N,N−ジメチルアニリンN−オキシド、ピリジンN−オキシドもしくはトリエチルアミンN−オキシドのような酸化剤との酸化により式(IIIc3)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]に変換することができる。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行われる。
式(IIIc3)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]の式(XIX)(式中、Xは塩素、臭素もしくはヨウ素のような、ハロゲン原子を表す)のハロ誘導体およびマグネシウムとの反応は、式(XX)のアルコールを得る。反応を、エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような溶媒と共に、および−78℃〜80℃の温度で、行うことができる。
式(XXI)のケトンを生じるべき式(XX)のアルコールの反応を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、達成することができる。
式(XXI)のケトンを、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄のようなフッ素化剤との反応により、式(XXII)の化合物に変換することができる。
式(XXX)のアルケンを、触媒量の四酸化オスミウムと共に過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨウ素酸カリウムとの酸化により、式(IIIc2)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基である)の化合物に相当する]に変換することができる。反応を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリルもしくは水、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および−78℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(XVa)のアルコール[一般式(XV)(式中、G4は−OH基である)の化合物に相当する]の1,3−ジブロモプロパンとの反応は、式(XXIII)のアルケンを得る。式(IIId2)の化合物の合成について記述された同一の実験手順に従って、反応を行うことができる。
式(IIIg2)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、mは0であって、p+nは2である)の化合物に相当する]を、式(XXIII)のアルケンから、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水もしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、および−78℃〜100℃の温度で、ボランテトラヒドロフラン複合体もしくはボラン−硫化メチル複合体および過酸化水素との引き続いた反応により、得ることができる。
式(IIIg2)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、mは0であって、p+nは2である)の化合物に相当する]の式(IIIc4)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基であり、mは0であって、p+nは2である)の化合物に相当する]への変換を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応に従って、達成することができる。
なおもう一つの選択肢では、式(IIIi)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−OH基であり、G1、R4、s、r、qおよびpは上で規定される通りであって、mおよびnは両方共に1である)の化合物に相当する]を、スキーム5に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム5
スキーム5
式(IIIc5)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CHO基であり、mは0である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との反応により、アルコール(IIIg3)[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、mは0である)の化合物に相当する]へ、変換することができる。
式(XXXI)のアルケンを、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(IIIg3)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、mは0でる)の化合物に相当する]のセレノシアン酸2−ニトロフェニルおよびトリブチルホスフィンとの反応により、得ることができる(文献Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576を参照)。式(XVIIb)のアルコールは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンもしくは塩化メチレンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩化p−トルエンスルホニルもしくは塩化メタンスルホニルとまた反応することができる。生じた中間体は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応して、式(XXXI)の化合物を得る。反応を、溶媒無しでまたはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、もしくは塩化メチレンのような溶媒と共に、および20℃〜250℃の温度で、行うことができる。
式(XXXIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒、および20℃〜60℃の温度の中で、所望により塩化ニッケル六水和物のような触媒および水と共に亜鉛もしくは銅のような金属の存在下で、式(XXXI)のアルケンのヨードジフルオロ酢酸エチルとの反応により、得ることができる(文献J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233を参照)。
式(XXXIII)のエステルから式(IIIg4)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、mは1であって、nは1である)の化合物に相当する]の合成を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により達成することができる。
スキーム6
もう一つの別の方法では、式(IIIg6)の化合物[一般式(III)(式中、G1、R4、s、r、qおよびmは上で規定される通りであり、pは1であり、mは2であって、nは3である)の化合物に相当する]を、スキーム6に図示される方法に従って取得し得る。
もう一つの別の方法では、式(IIIg6)の化合物[一般式(III)(式中、G1、R4、s、r、qおよびmは上で規定される通りであり、pは1であり、mは2であって、nは3である)の化合物に相当する]を、スキーム6に図示される方法に従って取得し得る。
式(IIIg5)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であって、pおよびqは1である)の化合物に相当する]を、式(XXXIV)のアルコールの式(XVg)のブロモ誘導体[一般式(XV)(式中、G4はBr原子である)の化合物に相当する]との反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(IIIc3)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XXXV)のアルコールから得ることができる。
式(IIIc6)のアルデヒド[一般式(III)(式中、G2は−COH基であり、pは1であって、nは1である)の化合物に相当する]は、式(XXVIII)(式中、R8はC1〜4アルキル基を表して、R9はC1〜4アルキルもしくはフェニル基を表す)のホスホランと反応して、式(XXXVI)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
式(XXXVI)の化合物の水素添加は、式(XXXVII)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(IIIg6)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、pは1であって、nは3である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXXVII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
もう一つの別の方法では、式(III)(式中、G1およびR4は上で規定される通りであり、pは1であり、rはゼロであり、nは3であり、q+sは3であって、G2は−CH2−OH基である)の化合物を、スキーム7に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム7
式中、Xはハロゲン原子を表し、R8はC1〜4アルキル基を表して、R9はC1〜4アルキルもしくはフェニル基を表す。
スキーム7
式(XXXIX)のアルコールを、式(XXXIV)のアルコールの式(XXXVIII)のハロ誘導体との反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(XL)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XXXIX)のアルコールから得ることができる。
式(XL)のアルデヒドは、式(XXVIII)のホスホランと反応して、式(XLI)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
式(XLI)の化合物の水素添加は、式(XLII)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(IIIg7)のアルコール[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OH基であり、q+sは3であり、rはゼロであり、pは1であって、nは3である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XLII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
もう一つの選択肢では、式(IIIa)
(式中、G1、R4、n、m、p、q、rおよびsは上で規定される通りである)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OBz基である)の化合物に相当する]は、式(XLIII)
の化合物から出発して、スキーム8に記述される方法に従って得られる。
式(XLIII)のアルコールを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、式(XVb)のブロモ誘導体との反応により、式(IIIa)の化合物[一般式(III)(式中、G2は−CH2−OBz基である)の化合物に相当する]に変換することができる。
式(XLIII)の化合物を、下で記述されるスキーム9〜10の合成方法に従って取得し得る。
式(XLV)の化合物を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との反応により、式(XLVI)のアルコールに変換することができる。
式(XLVII)のアルケンを、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XLVI)のアルコールのセレノシアン酸2−ニトロフェニルおよびトリブチルホスフィンとの反応により、得ることができる(文献Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576を参照)。
式(XLVI)のアルコールは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンもしくは塩化メチレンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩化p−トルエンスルホニルもしくは塩化メタンスルホニルとまた反応することができる。生じた中間体は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応して、式(XLVII)の化合物を得る。反応を、溶媒無しでまたはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、もしくは塩化メチレンのような溶媒と共に、および20℃〜250℃の温度で、行うことができる。
式(XLVIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および20℃〜60℃の温度で、所望により塩化ニッケル六水和物のような触媒および水と共に亜鉛もしくは銅のような金属の存在下で、式(XLVII)のアルケンのヨードジフルオロ酢酸エチル(XXXII)との反応により、得ることができる(文献J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233を参照)。
式(XLVIII)のエステルから式(XLIIIa)のアルコールの合成を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、達成することができる。
もう一つの別の方法では、式(XLIIIc)(式中、mは上で規定される通りであって、R8はC1〜4アルキルもしくはフェニル基を表す)の化合物を、スキーム10に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム10
スキーム10
式(XLIIIb)のアルコールを、式(XXXIV)のアルコールの臭化ベンジルとの反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および20℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(XLIX)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XLIIb)のアルコールから得ることができる。
式(XLIX)のアルデヒドは、式(XXVIII)のホスホランと反応して、式(L)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
式(L)の化合物の水素添加は、式(LI)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(XLIIIc)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
式(XV)の化合物を、下で記述されるスキーム11〜13の合成方法に従って取得し得る。
スキーム11
式中、sおよびR4は上で規定される通りであって、G1は
水素およびハロゲン原子もしくはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、S−R5、SO−R5、SO2−R5(式中、R5はC1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキルである)から選択され;R4は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択されて、R7はC1〜4アルキル基である。
スキーム11
式(XXV)の化合物を、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄のようなフッ素化剤との反応により、式(XXVI)の化合物に変換することができる。
式(XVa)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXVI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
スキーム12
式(XVc4)のアルコール[一般式(XV)(式中、xはn−4であって、G2は−COH基である)の化合物に相当する]を、スキーム12[式中、s、G1およびR4は上で規定される通りであって、反応を、生成物(XVa3)で停止するときにはxは整数1〜3のいずれかでありもしくはスキームを生成物(XVa4)の獲得まで従うときにはxは1である]に従って得ることができる。
式(XVc4)のアルコール[一般式(XV)(式中、xはn−4であって、G2は−COH基である)の化合物に相当する]を、スキーム12[式中、s、G1およびR4は上で規定される通りであって、反応を、生成物(XVa3)で停止するときにはxは整数1〜3のいずれかでありもしくはスキームを生成物(XVa4)の獲得まで従うときにはxは1である]に従って得ることができる。
式(XVa2)のアルコール(式中、xは少なくとも1である)を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XVc2)のアルデヒドに変換することができる。
式(XVc2)のアルデヒドを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒と共に、および−78℃〜80℃の温度で、水素化ナトリウムもしくはナトリウムアミドのような塩基の存在下でTebbe試薬または臭化メチルトリフェニルホスホニウムで式(XXVII)のアルケンに変換することができる。
式(XVa3)のアルコールを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水もしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、および−78℃〜100℃の温度で、過酸化水素と共にボランテトラヒドロフラン複合体もしくはボラン−硫化メチル複合体との反応により、式(XXVII)のアルケンから得ることができる。
式(XVa3)のアルコールを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−78℃〜130℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XVc3)のアルデヒドに変換することができる。
式(XVc3)のアルデヒドは、式(XXVIII)(式中、R8はC1〜4アルキル基であって、R9はC1〜4アルキルもしくはフェニル基である)のホスホランと反応して、式(XXIX)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
式(XXIX)の化合物の水素添加は、式(XXX)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜70℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で行うことができる。
式(XVa4)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
式(LVIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および20℃〜60℃の温度で、所望によりパラジウム複合体のような触媒と共に銅の存在下で、式(LVI)のフェニルヨウ化物のヨードテトラフルオロプロピオン酸アルキル(LVII)(式中、R7はC1〜4アルキル基である)との反応により、得ることができる(文献Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125 (5), 763-765を参照)。
式(XVa5)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LVIII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により得ることができる。
式(XVa6)のアルコール[一般式(XV)(式中、sは0であり、rは1であり、qは2であって、G4はOH基であり、そしてG1およびR4は上で規定される通りである)の化合物に相当する]を、スキーム14に従って得ることができる。
スキーム14
スキーム14
3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(LIX)を、氷酢酸のような溶媒および室温から溶媒の沸点までの温度の中で、酢酸ナトリウムもしくはカリウムおよびヨウ化ナトリウムもしくはカリウムと反応させて、式(LX)の化合物を生じる。
所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄(DEOXOFLUOR[登録商標])のようなフッ素化剤と式(LX)の化合物の引き続いた反応は、式(XVd)の化合物を生じる。
所望によりエタノール、メタノールもしくはイソプロピルアルコールのような溶媒の存在下で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは炭酸ナトリウムの水溶液の中での式(XVd)の化合物の中のエステル基の加水分解は、式(XVa6)のアルコールを生じる。
式(XVa7)のアルコール[一般式(XV)(式中、q、rおよびsは全て1の値を有して、G2はOH基であり、そしてG1およびR4は上で規定される通りである)の化合物に相当する]を、スキーム15に従って得ることができる。
スキーム15
スキーム15
1−フェニルエタノン(LXI)を、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチルエーテルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、Znの存在下で、ブロモ(ジフルオロ)酢酸エステルと反応する。
次いで、生じた化合物(LXII)を、DMSO、DMF、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような溶媒および室温〜60℃の温度ならびに不活性雰囲気の中で、CS2と反応して、チオ酸(示されていない)を生じ、それは室温でヨウ化メチルもしくはジメチル硫酸との反応で式(LXIII)の化合物を生じる。
次の工程で、式(LXIII)の化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチルエーテルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、酸化ジフェニルホスフィンおよびtBuOOtBu(過酸化ジtertブチル)と反応して、式(LXIV)の化合物を生じる。
最後の工程で、式(LXIV)の化合物を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物と反応して、アルコール(XVa7)を生じる。
式(IIIb)(式中、m、n、p、q、rおよびsは上で規定される通りであり、R3はヒダントイノ基であって、G4=水素原子もしくはC1〜4アルキルである)の化合物を、スキーム16に示されるように得ることができる。
スキーム16
スキーム16
式(IIIa3)のアミンを、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカルバミン酸tert−ブチルとの反応により、式(IIIa2)の化合物から得ることができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはベンゼンのような溶媒と共に、および−78℃〜80℃の温度で、ジtert−ブチルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの触媒量およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムもしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)のようなパラジウム触媒と共に、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムもしくはナトリウムフェノキシドのような塩基で、反応を行うことができる。
式(IIIa3)のアミンを、トルエン、ベンゼンもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LII)のイソシアン酸エステルとの反応により式(IIIa4)の化合物に変換することができる。
式(IIIa4)の化合物の鹸化は式(IIIa5)の化合物を得る。反応を、メタノール、エタノール、水もしくはそれらの混合液のような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基で、行うことができる。
式(IIIa6)の化合物を、メタノール、酢酸、エタノールもしくは水またはそれらの混合液のような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩酸もしくは酢酸のような酸での式(IIIa5)の化合物の環化により得ることができる。
式(IIIa6)の化合物を、スキーム2に示される同一の経路に従って、相当するアルコール、ブロモ誘導体、メシレート、アルデヒドもしくはアミノ誘導体に修飾することができる。
化合物(式中、R4、m、n、p、q、rおよびsは上で規定される通りであり、R3はアミド基であって、G2は−CH2−Br基である(IIId)かもしくはベンジルオキシメチル(IIIa)のいずれかである)を、スキーム17に示されるように得ることができる。
スキーム17
スキーム17
式(IIIa8)もしくは(IIId4)の化合物を、式(IIIa7)もしくは(IIId3)の化合物から文献(Meyers A. I., Temple D. L., Haidukewych D., Mihelich E. D., J Org Chem, 1974, 39(18), 2787; Svenson R., Gronowitz S., Chem Scr, 1982, 19, 149; Meyers A. I., Lutomski K. A., Synthesis, 1983, 105)に記述されている既知の手順により得ることができる。
式(IIIa8)もしくは(IIId4)の化合物のオキシ塩化リンとの反応は、式(IIIa9)もしくは(IIId5)のニトリルを得る。反応を、ピリジン、ベンゼンもしくはトルエンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、ピリジン、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。
式(IIIa9)もしくは(IIId5)のニトリルから式(IIIa10)もしくは(IIId6)のアミドの合成を、ラネーニッケル、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールもしくは酢酸エチルのような溶媒と共に、室温〜60℃の温度で、および1.38×105Pa〜2.76×105Paの圧力で、水素との反応により達成することができる。
式(IIIa9)もしくは(IIId5)のニトリルは、濃硫酸とまた反応させて、式(IIIa10)もしくは(IIId6)のアミドを得る。反応を、溶媒無しでまたはメタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのような溶媒と共に、および室温〜150℃の温度で、行うことができる。
式(IIIa9)もしくは(IIId5)のニトリルの過酸化水素との反応は、式(IIIa10)もしくは(IIId6)のアミドをまた得ることができる。反応を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシドもしくはアセトンのような溶媒の中で、および−20℃〜120℃の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムののような塩基の存在下で行うことができる。
式(IIIa10)の誘導体を、スキーム2に示される同一の経路に従って、相当するアルコール、メシレート、アルデヒドもしくはアミノ誘導体に変換することができる。
式(I)(式中、R3は尿素基であり、P1はベンジル基のような酸素保護基であり、R4は水素原子もしくはC1〜4アルキル基であって、R1、R2、n、m、p、q、r、およびsは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム18に示されるように得ることができる。
スキーム18
スキーム18
式(LIV)のアミンを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはベンゼンのような溶媒と共に、および−78℃〜80℃の温度で、ジtert−ブチルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの触媒量およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムもしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)のようなパラジウム触媒と共に、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムもしくはナトリウムフェノキシドのような塩基と共に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカルバミン酸tert−ブチルとの反応により、式(LIII)の化合物から得ることができる。
式(LIV)のアミンを、水中の塩酸もしくは酢酸のような酸の存在下で、および0℃〜100℃の温度で、シアン酸カリウムとの反応により式(LV)の尿素に変換することができる。
式(III)(式中、R3はR5−SO−もしくはR5−SO2−基であって、G2、R4、n、m、p、q、r、およびsは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム19に示されるように得ることができる。
スキーム19
スキーム19
一般式(IIIk)のチオエーテルを、アセトン、塩化メチレン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および10℃〜40℃の温度で、3−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタール酸マグネシウムもしくはペルオキシモノ硫酸カリウムのような酸化剤との反応により、一般式(IIIm)のスルホキシドにおよび一般式(IIIn)のスルホンに変換することができる。
スキーム20
式(III)(式中、R3はR5R6−NSO2−基であって、G2、R4、n、m、p、q、r、およびsは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム20に示されるように得ることができる。
式(III)(式中、R3はR5R6−NSO2−基であって、G2、R4、n、m、p、q、r、およびsは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム20に示されるように得ることができる。
式(IIIo)のスルホキシドの式(IIIp)の化合物への変換を、100℃〜160℃の温度で、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸で行うことができる。
式(IIIp)の化合物の酸化は、式(IIIq)のスルホンを得る。反応を、アセトン、塩化メチレン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および10℃〜40℃の温度で、3−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタール酸マグネシウムもしくはペルオキシモノ硫酸カリウムのような酸化剤を用いて達成することができる。
式(IIIq)のスルホンを、式(IIIr)の化合物に変換することができる。反応を、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および0℃〜80℃の温度で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基で、行うことができる。
式(IIIr)の化合物のヒドロキシルアミン−o−スルホン酸との反応は、式(IIIs)のスルホンアミドを得る。方法を、酢酸もしくは水のような溶媒の中で、酢酸ナトリウムの存在下で、および0℃〜100℃の温度で、行うことができる。
式(IIIs)のスルホンアミドを式(IIIt)のスルホンからまた得ることができる。最初の工程で、式(IIIt)のスルホンは、トリエチルもしくはトリブチルボランのようなボランの存在下でおよび室温で、塩化メチルマグネシウムまたは塩化エチルマグネシウムのようなマグネシウム誘導体と反応する。最後のスルホンアミドは、酢酸もしくは水のような溶媒の中で、酢酸ナトリウムの存在下で、および0℃〜100℃の温度で、達成される。
一般。試薬、出発原料、および溶媒を、商業的供給業者から購入して、受け取ったまま使用した。濃縮とは、Buechiの回転蒸発器を用いる真空下の蒸発を指す。反応生成物を、必要なときに、指示される溶媒システムで、シリカゲル(40〜63μm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光データを、Varian Gemini 300分光計およびVarian Inova 400分光計の上で記録した。融点を、Buechi 535器具の上で記録した。
中間体1
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
塩化メチレン(10mL)中の2−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(1.0g、4.85mmol)の冷却した溶液に、DAST(1.6ml、12.1mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10×2mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を褐色の油(1.02g、91%)として得た。
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
塩化メチレン(10mL)中の2−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(1.0g、4.85mmol)の冷却した溶液に、DAST(1.6ml、12.1mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10×2mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を褐色の油(1.02g、91%)として得た。
中間体2
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
テトラヒドロフラン(15mL)中の中間体1(1.0g、4.45mmol)の冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.22g、5.78mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液に、水(0.3mL)、4N水酸化ナトリウム(0.3mL)および水(0.9mL)を加えた。生じた固体をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(10mL)、2N塩酸(2×10mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を褐色の油(0.6g、72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.10-2.35 (m, 2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.75 (t, JF-H=14.0 Hz, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
テトラヒドロフラン(15mL)中の中間体1(1.0g、4.45mmol)の冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.22g、5.78mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液に、水(0.3mL)、4N水酸化ナトリウム(0.3mL)および水(0.9mL)を加えた。生じた固体をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(10mL)、2N塩酸(2×10mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を褐色の油(0.6g、72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.10-2.35 (m, 2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.75 (t, JF-H=14.0 Hz, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
中間体3
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−3,3−ジフルオロブチル}ベンゼン
1,6−ジブロモヘキサン(1.74mL、11.27mmol)中の中間体2(0.60g、3.22mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(21mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.2mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得て(2.1g、52%純度)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.50 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.75-2.90 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−3,3−ジフルオロブチル}ベンゼン
1,6−ジブロモヘキサン(1.74mL、11.27mmol)中の中間体2(0.60g、3.22mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(21mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.2mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得て(2.1g、52%純度)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.50 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.75-2.90 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
中間体4
(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体3(0.385g、純粋な化合物0.57mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.31g、2.28mmol)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.26g、1.14mmol)を加えた。混合液を80℃で66時間攪拌した。粗製の反応液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(98:2〜95:5)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.2g、71%)を褐色の油として得た。
MS (M+): 491
(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体3(0.385g、純粋な化合物0.57mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.31g、2.28mmol)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.26g、1.14mmol)を加えた。混合液を80℃で66時間攪拌した。粗製の反応液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(98:2〜95:5)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.2g、71%)を褐色の油として得た。
MS (M+): 491
実施例1
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
酢酸(10mL)および水(2mL)の混合液中の中間体4(0.20g、0.4mmol)の溶液を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。生じた油を塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:15:1.5)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(104mg、57%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
中間体5
ジフルオロ(フェニル)酢酸エチル
(フェニル)(オキソ)酢酸エチル(7.5mL、47mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(13.2g、70%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.43-7.51 (m, 3H); 7.61-7.63 (m, 2H)。
ジフルオロ(フェニル)酢酸エチル
(フェニル)(オキソ)酢酸エチル(7.5mL、47mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(13.2g、70%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.43-7.51 (m, 3H); 7.61-7.63 (m, 2H)。
中間体6
2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタノール
中間体5(13.2g、66mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(6.88g、66%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタノール
中間体5(13.2g、66mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(6.88g、66%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
中間体7
{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体6(6.88g、43.5mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.9g、78%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.78-1.90 (m, 4H); 3.36-3.44 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体6(6.88g、43.5mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.9g、78%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.78-1.90 (m, 4H); 3.36-3.44 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
中間体8
2−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
ジメチルホルムアミド(23mL)中の中間体7(10.9g、34mmol)の溶液に、カリウムフタルイミド(7.56g、40.8mmol)および触媒量の臭化(n−ヘキサデシル)トリ−n−ブチルホスホニウムを加えた。混合液を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンで溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.41g、49%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
2−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
ジメチルホルムアミド(23mL)中の中間体7(10.9g、34mmol)の溶液に、カリウムフタルイミド(7.56g、40.8mmol)および触媒量の臭化(n−ヘキサデシル)トリ−n−ブチルホスホニウムを加えた。混合液を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンで溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.41g、49%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
中間体9
[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン
エタノール(50mL)中の中間体8(6.41g、16.5mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(12mL、247mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮して、残渣をイソプロピルアルコールで粉末化した。生じた固体をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(80:8:1)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.31g、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.32 (m, 4H); 1.39-1.44 (m, 2H); 1.53-1.58 (m, 2H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H =13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.51-7.54 (m, 2H)。
[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン
エタノール(50mL)中の中間体8(6.41g、16.5mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(12mL、247mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮して、残渣をイソプロピルアルコールで粉末化した。生じた固体をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(80:8:1)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.31g、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.32 (m, 4H); 1.39-1.44 (m, 2H); 1.53-1.58 (m, 2H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H =13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.51-7.54 (m, 2H)。
中間体10
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(8mL)中の中間体9(0.71g、2.77mmol)および4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(0.75g、2.77mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。水を加えて(2mL)、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)および水で処理した。有機層を、水(2×10mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノールを油として得た(1.43g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.35 (m, 4H); 1.40-1.60 (m, 5H); 2.57-2.64 (m, 3H); 2.82-2.84 (m, 1H); 3.53 (d, J=5.2 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.30-5.32 (m, 1H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.26-7.50 (m, 10H)。
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(8mL)中の中間体9(0.71g、2.77mmol)および4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(0.75g、2.77mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。水を加えて(2mL)、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)および水で処理した。有機層を、水(2×10mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノールを油として得た(1.43g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.35 (m, 4H); 1.40-1.60 (m, 5H); 2.57-2.64 (m, 3H); 2.82-2.84 (m, 1H); 3.53 (d, J=5.2 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.30-5.32 (m, 1H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.26-7.50 (m, 10H)。
実施例2
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
メタノール(100mL)中の中間体10(1.43g、2.78mmol)の溶液に、パラジウム炭(150mg)を加えた。混合液を20psiで6時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油を塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)で溶出しているカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(0.75g、64%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 1.25-1.33 (m, 4H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 2.51-2.74 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.79 (bs, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.1 Hz, 2H); 4.54 (dd, J1=8.8 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.08 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.52 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 1.25-1.33 (m, 4H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 2.51-2.74 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.79 (bs, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.1 Hz, 2H); 4.54 (dd, J1=8.8 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.08 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.52 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
中間体11
[4−(アリルオキシ)ブチル]ベンゼン
1,3−ジブロモプロパン(2.14mL、10.60mmol)中の4−フェニルブタン−1−オール(0.60g、3.99mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(20mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物(1.90g、92%純度)を残渣の減圧下の蒸留により得て、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.50-2.70 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.90-4.00 (m, 2H); 5.10-5.35 (m, 2H); 5.80-6.00 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
[4−(アリルオキシ)ブチル]ベンゼン
1,3−ジブロモプロパン(2.14mL、10.60mmol)中の4−フェニルブタン−1−オール(0.60g、3.99mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(20mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物(1.90g、92%純度)を残渣の減圧下の蒸留により得て、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.50-2.70 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.90-4.00 (m, 2H); 5.10-5.35 (m, 2H); 5.80-6.00 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
中間体12
3−(4−フェニルブトキシ)プロパン−1−オール
THF(5mL)中の中間体11(0.40g、2.10mmol)の溶液を0℃に冷却した。THF中のBBNの0.5M溶液(5mL、2.52mmol)を加えて、生じた混合液を0℃で1時間および室温で2時間攪拌した。2M NaOH(1mL)および過酸化水素(1mL、35%)の溶液を引き続いて加えて、混合液を1時間室温で攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残渣をエーテル(25mL)の中に溶解し、水(2×15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル(ヘキサン/AcOEt、6:1)上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題化合物(0.24g、55%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
3−(4−フェニルブトキシ)プロパン−1−オール
THF(5mL)中の中間体11(0.40g、2.10mmol)の溶液を0℃に冷却した。THF中のBBNの0.5M溶液(5mL、2.52mmol)を加えて、生じた混合液を0℃で1時間および室温で2時間攪拌した。2M NaOH(1mL)および過酸化水素(1mL、35%)の溶液を引き続いて加えて、混合液を1時間室温で攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残渣をエーテル(25mL)の中に溶解し、水(2×15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル(ヘキサン/AcOEt、6:1)上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題化合物(0.24g、55%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
中間体13
3−(4−フェニルブトキシ)プロピオンアルデヒド
CH2Cl2(20mL)中の中間体12(1.0g、4.8mmol)の溶液に、Dess-Martin過イオジナン(2.4g、5.76mmol)を加えて、反応液を2時間室温で攪拌した。次いで、溶液をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(2×20mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)および水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン、20:1)により精製して、表題化合物(580mg、58%)を、油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.55-2.75 (m, 4H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
3−(4−フェニルブトキシ)プロピオンアルデヒド
CH2Cl2(20mL)中の中間体12(1.0g、4.8mmol)の溶液に、Dess-Martin過イオジナン(2.4g、5.76mmol)を加えて、反応液を2時間室温で攪拌した。次いで、溶液をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(2×20mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)および水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン、20:1)により精製して、表題化合物(580mg、58%)を、油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.55-2.75 (m, 4H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
中間体14
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
THF(5mL)中の中間体13(0.55g、2.66mmol)の溶液を−30℃に冷却した。この溶液に、THF中の臭化3−ブテニルマグネシウムの0.5M溶液(5.8mL、2.92mmol)を加えて、生じた混合液を2時間−30℃で攪拌した。反応液を室温に到達させ;酢酸(0.1mL)を加えて、濃縮した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(410mg、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40-1.80 (m, 8H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.15-3.25 (bs, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.75-3.85 (m, 1H); 4.90-5.10 (m, 2H); 5.75-2.95 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
THF(5mL)中の中間体13(0.55g、2.66mmol)の溶液を−30℃に冷却した。この溶液に、THF中の臭化3−ブテニルマグネシウムの0.5M溶液(5.8mL、2.92mmol)を加えて、生じた混合液を2時間−30℃で攪拌した。反応液を室温に到達させ;酢酸(0.1mL)を加えて、濃縮した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(410mg、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40-1.80 (m, 8H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.15-3.25 (bs, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.75-3.85 (m, 1H); 4.90-5.10 (m, 2H); 5.75-2.95 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
中間体15
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体14(0.41g、1.56mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.36mg、88%)を油として得た。
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体14(0.41g、1.56mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.36mg、88%)を油として得た。
中間体16
{4−[(3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル)オキシ]ブチル}ベンゼン
塩化メチレン(1mL)中の中間体15(0.36g、1.36mmol)の冷却した溶液に、DAST(0.8ml,6.0mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×5mL)および水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を褐色の油として得た(110mg、27%)。
{4−[(3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル)オキシ]ブチル}ベンゼン
塩化メチレン(1mL)中の中間体15(0.36g、1.36mmol)の冷却した溶液に、DAST(0.8ml,6.0mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×5mL)および水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を褐色の油として得た(110mg、27%)。
中間体17
4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキサナール
中間体16(110mg、0.39mmol)をTHF(3mL)および水(1mL)の混合液の中に溶解した。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(272mg、1.27mmol)および四酸化オスミウム(4%水溶液、1.5ml)を加えた。懸濁液を12時間室温で攪拌し、ろ過して、濃縮した。残渣を溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(10:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(89mg、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.55-2.70 (m, 4H); 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.55 (t, J=9.0 Hz, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキサナール
中間体16(110mg、0.39mmol)をTHF(3mL)および水(1mL)の混合液の中に溶解した。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(272mg、1.27mmol)および四酸化オスミウム(4%水溶液、1.5ml)を加えた。懸濁液を12時間室温で攪拌し、ろ過して、濃縮した。残渣を溶出剤としての塩化メチレン/アセトン(10:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(89mg、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.55-2.70 (m, 4H); 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.55 (t, J=9.0 Hz, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
中間体18
(R,S)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
MeOH(5mL)中の中間体17(80mg、0.28mmol)の溶液に、酢酸(0.1mL)、分子篩(150mg)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(125mg、0.56mmol)を加えた。混合液を12時間室温で攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(21mg、0.33mmol)を加えて、混合液を1時間さらに攪拌した。混合液をろ過して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)の中に溶解して、食塩水(3×2mL)、水(2×2mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣(200mg)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
MS (M+): 491
(R,S)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
MeOH(5mL)中の中間体17(80mg、0.28mmol)の溶液に、酢酸(0.1mL)、分子篩(150mg)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(125mg、0.56mmol)を加えた。混合液を12時間室温で攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(21mg、0.33mmol)を加えて、混合液を1時間さらに攪拌した。混合液をろ過して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)の中に溶解して、食塩水(3×2mL)、水(2×2mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣(200mg)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
MS (M+): 491
実施例3
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体18(0.20g、0.4mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:15:1.5)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(69mg、38%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6), 1.26-1.31 (m, 4H); 1.35-1.41(m, 2H); 1.46-1.55 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.58 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.65 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.91 (bs, 1H); 5.00 (bs, 1H); 6.7 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=7.9 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.19-7.31 (m, 6H); 9.17 (bs, 1H)。
MS (M+): 452。
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6), 1.26-1.31 (m, 4H); 1.35-1.41(m, 2H); 1.46-1.55 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.58 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.65 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.91 (bs, 1H); 5.00 (bs, 1H); 6.7 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=7.9 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.19-7.31 (m, 6H); 9.17 (bs, 1H)。
MS (M+): 452。
中間体19
ジフルオロ(フェニル)アセトアルデヒド
中間体6(1.0g、6.3mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.88g、86%)。
ジフルオロ(フェニル)アセトアルデヒド
中間体6(1.0g、6.3mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.88g、86%)。
中間体20
(2E)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタ−2−エン酸エチル
中間体19(0.88g、5.64mmol)をTHF(12mL)の中に溶解して、次いで、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.96g、5.64mmol)を加えた。溶液を50℃で12時間攪拌した。混合液を濃縮して、残渣をn−ヘキサン/AcOEt(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を微黄色の油として得た(1.10g、89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.45 (d, JF-H =18 Hz, 1H); 7.15-7.30 (m, 1H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.70-7.75 (m, 2H)。
(2E)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタ−2−エン酸エチル
中間体19(0.88g、5.64mmol)をTHF(12mL)の中に溶解して、次いで、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.96g、5.64mmol)を加えた。溶液を50℃で12時間攪拌した。混合液を濃縮して、残渣をn−ヘキサン/AcOEt(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を微黄色の油として得た(1.10g、89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.45 (d, JF-H =18 Hz, 1H); 7.15-7.30 (m, 1H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.70-7.75 (m, 2H)。
中間体21
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
メタノール(20mL)中の中間体20(1g、4.42mmol)の溶液を、パラジウム炭(10mg、10%)の存在下で3時間水素添加した。次いで、混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣(0.91g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
メタノール(20mL)中の中間体20(1g、4.42mmol)の溶液を、パラジウム炭(10mg、10%)の存在下で3時間水素添加した。次いで、混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣(0.91g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
中間体22
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
中間体21(0.9g、4.1mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.65g、85%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 2H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 7.15-7.45 (m, 5H)。
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
中間体21(0.9g、4.1mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.65g、85%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 2H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 7.15-7.45 (m, 5H)。
中間体23
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロブチル}ベンゼン
中間体22(0.6g、3.22mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.98g、63%純度)。
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロブチル}ベンゼン
中間体22(0.6g、3.22mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.98g、63%純度)。
中間体24
(R,S)−2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体23(0.4g、0.6mmol)から中間体4で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.21g、70%)。
MS (M+): 491
(R,S)−2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体23(0.4g、0.6mmol)から中間体4で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.21g、70%)。
MS (M+): 491
実施例4
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体24(0.2g、0.4mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(98mg、51%)。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451
中間体25
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(4.5mL)中の(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(1.58mg、3.25mmol)および中間体9(1.0mg、3.9mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.82g、9.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.73m、4.87mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×5mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(2.14g、99%)。
MS (M+): 664
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(4.5mL)中の(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(1.58mg、3.25mmol)および中間体9(1.0mg、3.9mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.82g、9.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.73m、4.87mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×5mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(2.14g、99%)。
MS (M+): 664
中間体26
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(20mL)中の中間体25(2.14mg、3.21mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(1.68g、6.42mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.27g、72%)を油として得た。
MS (M+): 550
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(20mL)中の中間体25(2.14mg、3.21mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(1.68g、6.42mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.27g、72%)を油として得た。
MS (M+): 550
実施例5
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
メタノール(50mL)中の中間体26(1.27g、2.3mmol)の溶液に、20%パラジウム炭(300mg)を加えた。混合液を30psiで3時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を濃縮した。生じた油を塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(80:8:1〜40:8:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(0.44g、41%)を、油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.14-1.21 (m, 2H); 1.28-1.65 (m, 6H); 2.61-2.72 (m, 2H); 3.14-3.18 (m, 2H); 3.90 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.96 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.47-7.54 (m, 5H); 8.16 (d, J=9.8 Hz, 1H)。
MS (M+): 496
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.14-1.21 (m, 2H); 1.28-1.65 (m, 6H); 2.61-2.72 (m, 2H); 3.14-3.18 (m, 2H); 3.90 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.96 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.47-7.54 (m, 5H); 8.16 (d, J=9.8 Hz, 1H)。
MS (M+): 496
中間体27
(3−メチルフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(60mL)中の二酸化セレニウム(6.82mg、61.4mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(13.1g、61.4mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(9.6g、81%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.38-7.49 (m, 2H); 7.79-7.81 (d, J=6.6 Hz, 2H)。
(3−メチルフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(60mL)中の二酸化セレニウム(6.82mg、61.4mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(13.1g、61.4mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(9.6g、81%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.38-7.49 (m, 2H); 7.79-7.81 (d, J=6.6 Hz, 2H)。
中間体28
ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチル
中間体27(9.6g、50mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチルを油として得た(8.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.25-7.61 (m, 4H)。
ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチル
中間体27(9.6g、50mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチルを油として得た(8.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.25-7.61 (m, 4H)。
中間体29
2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エタノール
中間体28(9.5g、40mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(5.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H); 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H)。
2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エタノール
中間体28(9.5g、40mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(5.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H); 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H)。
中間体30
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メチルベンゼン
中間体29(5.55g、32.2mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.99g、100%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.24-7.26 (m, 1H); 7.31-7.32 (m, 3H)
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メチルベンゼン
中間体29(5.55g、32.2mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.99g、100%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.24-7.26 (m, 1H); 7.31-7.32 (m, 3H)
中間体31
2−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
中間体30(8.77g、26.2mmol)から中間体8で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.0g、40%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.81 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.31 (m, 4H); 7.70-7.73 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
2−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
中間体30(8.77g、26.2mmol)から中間体8で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.0g、40%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.81 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.31 (m, 4H); 7.70-7.73 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
中間体32
{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミン
中間体31(4.0g、14.4mmol)から中間体9で記述された手順により得られた。{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミンを油として得た(1.93g、50%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29-1.32 (m, 4H); 1.37-1.44 (m, 2H); 1.52-1.58 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.83 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.32 (m, 4H)。
MS (M+): 271
{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミン
中間体31(4.0g、14.4mmol)から中間体9で記述された手順により得られた。{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミンを油として得た(1.93g、50%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29-1.32 (m, 4H); 1.37-1.44 (m, 2H); 1.52-1.58 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.83 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.32 (m, 4H)。
MS (M+): 271
中間体33
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノール
中間体32(0.50g、1.85mmol)から中間体10で記述された手順により得られた。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノールを油として得た(0.98g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 5H); 2.39 (s, 3H); 2.61-2.67 (m, 3H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.53 (t, J=6. 5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.62-4.66 (m, 1H); 4.74 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.31-7.43 (m, 11H)。
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノール
中間体32(0.50g、1.85mmol)から中間体10で記述された手順により得られた。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノールを油として得た(0.98g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 5H); 2.39 (s, 3H); 2.61-2.67 (m, 3H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.53 (t, J=6. 5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.62-4.66 (m, 1H); 4.74 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.31-7.43 (m, 11H)。
実施例6
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体33(0.98g、1.85mmol)から実施例2で記述された手順により得られた。溶出剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)を共に用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(0.44g、55%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.25-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.58-2.70 (m, 4H); 2.76-2.82 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.57-4.60 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.30-7.32 (m, 3H)。
MS (M+): 437。
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.25-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.58-2.70 (m, 4H); 2.76-2.82 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.57-4.60 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.30-7.32 (m, 3H)。
MS (M+): 437。
中間体34
(R)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
クロロホルム(12mL)中の(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール (2.53mg、11.3mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.75g、17mmol)およびトリエチルアミン(2.37mL、17mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.63g、51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.55 (s, 6 H); 3.54 (t, J=8.1 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.10 (bs, 1H); 5.56 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04-7.07 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 1H)。
(R)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
クロロホルム(12mL)中の(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール (2.53mg、11.3mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.75g、17mmol)およびトリエチルアミン(2.37mL、17mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.63g、51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.55 (s, 6 H); 3.54 (t, J=8.1 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.10 (bs, 1H); 5.56 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04-7.07 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 1H)。
中間体35
(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(7.5mL)中の60%水素化ナトリウム(0.37g、9.27mmol)の冷却した懸濁液に、ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体34(1.65g、6.62mmol)の溶液を加えた。混合液を0℃で1時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(9mL)中の中間体7(3.19g、9.93mmol)の溶液を同一の温度で加えた。混合液を室温に加熱して、2時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、2N HCl(1.5mL)および水(20mL)を加えた。溶液をエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.5g、46%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26-1.53 (m, 6H); 1.55 (s, 6H); 3.18-3.44 (m, 5H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 1H); 3.79-3.9 (m, 3H); 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.44 (m, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.41-7.46 (m, 3H); 7.50-7.53 (m, 2H)。
(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(7.5mL)中の60%水素化ナトリウム(0.37g、9.27mmol)の冷却した懸濁液に、ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体34(1.65g、6.62mmol)の溶液を加えた。混合液を0℃で1時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(9mL)中の中間体7(3.19g、9.93mmol)の溶液を同一の温度で加えた。混合液を室温に加熱して、2時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、2N HCl(1.5mL)および水(20mL)を加えた。溶液をエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.5g、46%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26-1.53 (m, 6H); 1.55 (s, 6H); 3.18-3.44 (m, 5H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 1H); 3.79-3.9 (m, 3H); 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.44 (m, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.41-7.46 (m, 3H); 7.50-7.53 (m, 2H)。
中間体36
(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体35(1.5g、3.0mmol)の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(1.54g,12mmol)を加えた。混合液を70℃で不活性雰囲気下に2時間攪拌した。冷却した反応混合液に、塩化アンモニウムの飽和溶液(60mL)を加えた。懸濁液を塩化メチレン(2×30mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(900mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.2-1.32 (m, 6H); 1.53 (s, 6H); 2.58-2.69 (m, 5H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 1H); 4.09-4.13 (m, 1H); 4.58-4.61 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, J1=4.9 Hz, J2 =2.2 Hz, 3H); 7.50-7.51 (m, J=3.3 Hz, 2H)
(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体35(1.5g、3.0mmol)の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(1.54g,12mmol)を加えた。混合液を70℃で不活性雰囲気下に2時間攪拌した。冷却した反応混合液に、塩化アンモニウムの飽和溶液(60mL)を加えた。懸濁液を塩化メチレン(2×30mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(900mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.2-1.32 (m, 6H); 1.53 (s, 6H); 2.58-2.69 (m, 5H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 1H); 4.09-4.13 (m, 1H); 4.58-4.61 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, J1=4.9 Hz, J2 =2.2 Hz, 3H); 7.50-7.51 (m, J=3.3 Hz, 2H)
実施例7
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体35(0.90g、1.94mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(0.44g、55%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.27-1.31 (m, 4H); 1.41-1.57 (m, 4H); 2.18 (bs, 2H); 2.55.2.68 (m, 4H); 2.77-2.82 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.58 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.83 (d, 2H); 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.27-1.31 (m, 4H); 1.41-1.57 (m, 4H); 2.18 (bs, 2H); 2.55.2.68 (m, 4H); 2.77-2.82 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.58 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.83 (d, 2H); 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
中間体37
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタン−1−オール
ジメチルホルムアミド(30mL)中の2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタンジオール(2.0g、12.3mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.140g、18.4mmol)を加えた。混合液を室温で1.30時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(40mL)中の臭化シンナミル(3.2g、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で溶解し、水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよびn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.8g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.78-3.18 (bs, 1H); 3.80-4.05 (m, 4H); 4.28 (d, J=9Hz, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (m, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H)。
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタン−1−オール
ジメチルホルムアミド(30mL)中の2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタンジオール(2.0g、12.3mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.140g、18.4mmol)を加えた。混合液を室温で1.30時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(40mL)中の臭化シンナミル(3.2g、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で溶解し、水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよびn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.8g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.78-3.18 (bs, 1H); 3.80-4.05 (m, 4H); 4.28 (d, J=9Hz, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (m, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H)。
中間体38
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナール
中間体37(1.80g、6.47mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナールを油として得た(1.37g、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.80-4.05 (m, 4H); 4.20-4.40 (m, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (t, JF-H=18Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H); 9.50 (bs, 1H)。
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナール
中間体37(1.80g、6.47mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナールを油として得た(1.37g、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.80-4.05 (m, 4H); 4.20-4.40 (m, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (t, JF-H=18Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H); 9.50 (bs, 1H)。
中間体39
(2E)−4,4,5,5−テトラフルオロ−6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−ヘキス−2−エン酸エチル
中間体38(1.37g、4.96mmol)から中間体20で記述された手順により得られた。溶出剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル(15:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.2g、70%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.35 (m, 3H); 3.80-4.05 (m, 2H); 4.20-4.40 (m, 4H); 5.90-6.10 (q, JF-H=13.5Hz, 1H); 6.20-6.38 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 7.21-7.31 (m, 5H)。
(2E)−4,4,5,5−テトラフルオロ−6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−ヘキス−2−エン酸エチル
中間体38(1.37g、4.96mmol)から中間体20で記述された手順により得られた。溶出剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル(15:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.2g、70%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.35 (m, 3H); 3.80-4.05 (m, 2H); 4.20-4.40 (m, 4H); 5.90-6.10 (q, JF-H=13.5Hz, 1H); 6.20-6.38 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 7.21-7.31 (m, 5H)。
中間体40
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチル
中間体39(1.2g、3.46mmol)から中間体21で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチルを油として得た(1.0g、82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22 (t, J=9Hz, 3H); 1.83-1.95 (m, 2H); 2.30-2.55 (m, 2H); 2.70-2.63 (m, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.80-3.95 (q, JF-H=18.0 Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H);7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.41 (m, 2H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチル
中間体39(1.2g、3.46mmol)から中間体21で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチルを油として得た(1.0g、82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22 (t, J=9Hz, 3H); 1.83-1.95 (m, 2H); 2.30-2.55 (m, 2H); 2.70-2.63 (m, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.80-3.95 (q, JF-H=18.0 Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H);7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.41 (m, 2H)。
中間体41
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン−1−オール
中間体40(1.0g、2.85mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.68g、82%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.70-2.01 (m, 4H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 2H); 3.78-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン−1−オール
中間体40(1.0g、2.85mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.68g、82%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.70-2.01 (m, 4H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 2H); 3.78-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
中間体42
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナール
中間体41(0.68g、2.20mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナールを油として得た(0.32g、47%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.80-2.00 (m, 2H); 2.25-2.55 (m, 2H); 2.65-2.85 (m, 4H); 3.50-3.65 (m, 2H); 3.75-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナール
中間体41(0.68g、2.20mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナールを油として得た(0.32g、47%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.80-2.00 (m, 2H); 2.25-2.55 (m, 2H); 2.65-2.85 (m, 4H); 3.50-3.65 (m, 2H); 3.75-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
中間体43
(R,S)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
中間体42(0.32g、1.05mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/トリエチルアミン(100:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.17g、32%)を油として得た。
MS (M+): 513
(R,S)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
中間体42(0.32g、1.05mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/トリエチルアミン(100:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.17g、32%)を油として得た。
MS (M+): 513
実施例8
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
中間体43(0.17g、0.33mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(40:4:0.2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール(0.15g、96%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.57-1.64 (m, 2H); 1.78-1.86 (m, 2H); 2.05-2.17 (m, 2H); 2.56-2.63 (m, 4H); 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.91 (d, JF-H=14.9 Hz, 3H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1H); 5.01 (d, J=3.7 Hz, 1H); 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 9.15 (bs, 1H)。
MS (M+): 473
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.57-1.64 (m, 2H); 1.78-1.86 (m, 2H); 2.05-2.17 (m, 2H); 2.56-2.63 (m, 4H); 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.91 (d, JF-H=14.9 Hz, 3H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1H); 5.01 (d, J=3.7 Hz, 1H); 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 9.15 (bs, 1H)。
MS (M+): 473
中間体44
N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン
中間体7(5.0g、15.6mmol)およびベンジルアミン(3.4mL、31.1mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液をエチルエーテルで処理して、生じた固体をろ過した。溶媒を濃縮して、生じた油をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(99:1〜95:5)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン(3.2g、59%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24-1.32 (m, 2H); 1.46-1.63 (m, 4H); 2.58-2.64 (m, 4H); 3.49-3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 4H); 7.30-7.33 (m, 5H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン
中間体7(5.0g、15.6mmol)およびベンジルアミン(3.4mL、31.1mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液をエチルエーテルで処理して、生じた固体をろ過した。溶媒を濃縮して、生じた油をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(99:1〜95:5)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン(3.2g、59%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24-1.32 (m, 2H); 1.46-1.63 (m, 4H); 2.58-2.64 (m, 4H); 3.49-3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 4H); 7.30-7.33 (m, 5H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
中間体45
(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール
中間体44(3.2g、9.22mmol)および2−(3−ニトロ−4−フェノキシフェニル)−オキシラン(2.27g、8.38mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液のHPLC−MS分析は、二つの主な生成物:(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノールおよび相当する異性体(R,S)−1−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール(60:40)があることを明らかにした。反応液を冷却して、生じた油を(5.18g)さらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール
中間体44(3.2g、9.22mmol)および2−(3−ニトロ−4−フェノキシフェニル)−オキシラン(2.27g、8.38mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液のHPLC−MS分析は、二つの主な生成物:(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノールおよび相当する異性体(R,S)−1−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール(60:40)があることを明らかにした。反応液を冷却して、生じた油を(5.18g)さらなる精製無しで次の工程で使用した。
中間体46
(R,S)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
エタノール(110mL)中の中間体45(5.18g、8.38mmol)の溶液に、二塩化スズ(6.34g、33.5mmol)を加えた。混合液を2時間還流した。反応液を冷却して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油 (3.92g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R,S)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
エタノール(110mL)中の中間体45(5.18g、8.38mmol)の溶液に、二塩化スズ(6.34g、33.5mmol)を加えた。混合液を2時間還流した。反応液を冷却して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油 (3.92g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
実施例9
(R,S)−[5−(2−{[6−[2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
ギ酸(0.62mL、13.32mmol)および無水酢酸(0.78g、7.65mmol)の混合液を50℃で15分加熱した。混合液を10℃に冷却して、テトラヒドロフラン(18mL)およびトルエン(18mL)中の中間体46(3.2g)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で20分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。生じた油をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール (98:2〜95:5)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製のジベンジル化(R,S)−[5−(2−{[6−[2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(2.44g)を、油として得た。エタノール(150mL)中のこの油の溶液をパラジウム炭(0.3g)の存在下で4時間水素添加した。次いで、混合液をセライトの上でろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(80:8:1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−[5−(2−{[6−[2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(464mg、14%の三工程通算収率)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.17-1.18 (m, 4H); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.36-1.44 (m, 2H); 2.44-2.47 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (d, J=13.7 Hz, 2H); 4.42-4.48 (m, 1H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 5H); 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.51 (bs, 1H)。
MS (M+): 436
(R,S)−[5−(2−{[6−[2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.17-1.18 (m, 4H); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.36-1.44 (m, 2H); 2.44-2.47 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (d, J=13.7 Hz, 2H); 4.42-4.48 (m, 1H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 5H); 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.51 (bs, 1H)。
MS (M+): 436
中間体47
(3−ブロモフェニル)(オキソ)酢酸エチル
2−ブロモ−1−m−ブロモフェニルエタノン(27.7g、0.10mol)から中間体27で記述された手順により得られた。塩化メチレンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(20.7g、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H)。
(3−ブロモフェニル)(オキソ)酢酸エチル
2−ブロモ−1−m−ブロモフェニルエタノン(27.7g、0.10mol)から中間体27で記述された手順により得られた。塩化メチレンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(20.7g、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H)。
中間体48
(3−ブロモフェニル)ジフルオロ酢酸エチル
中間体47(28.80g、0.112mol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(26.3g、84%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H)。
(3−ブロモフェニル)ジフルオロ酢酸エチル
中間体47(28.80g、0.112mol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(26.3g、84%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H)。
中間体49
2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノール
中間体48(21.1g、75.6mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(17.2g、96%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (t, JF-H=13.5 Hz,2 H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H)。
2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノール
中間体48(21.1g、75.6mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(17.2g、96%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (t, JF-H=13.5 Hz,2 H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H)。
中間体50
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体49(17.6g、74mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。粗製の油を蒸留により精製して、表題化合物を純度60%の油(9.5g)として得た。蒸留残渣をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純度65%(15.2g)(全収率:53%)の1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼンの第二バッチを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.55 (m, 8H); 1.81-1.88 (m, 1H); 3.37-3.41 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.78-3.86 (m, 2H); 7.30-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体49(17.6g、74mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。粗製の油を蒸留により精製して、表題化合物を純度60%の油(9.5g)として得た。蒸留残渣をシリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純度65%(15.2g)(全収率:53%)の1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼンの第二バッチを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.55 (m, 8H); 1.81-1.88 (m, 1H); 3.37-3.41 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.78-3.86 (m, 2H); 7.30-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
中間体51
(R,S)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
塩化メチレン(100mL)中の(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(5.0g、22.3mmol)の溶液に、二炭酸ジtertブチル(5.35g、24.5mmol)およびトリエチルアミン(3.4mL、24.5mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。エチルエーテルでの粉末化は、保護された出発アミン(6.8g、94%)を灰白色の固体として得た。ジメチルホルムアミド(30mL)中のこの固体の溶液を、ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(1.07g、27mmol)の冷却した懸濁液に滴下して加えた。混合液を室温に到達させて、次いで、40℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(60mL)で希釈して、有機層を2N HClで酸性化し、水(2×30mL)、食塩水(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。表題化合物を油として得た(4.4g、85%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52-1.61 (m, 6H); 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 5.55 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.17 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H)。
(R,S)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
塩化メチレン(100mL)中の(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(5.0g、22.3mmol)の溶液に、二炭酸ジtertブチル(5.35g、24.5mmol)およびトリエチルアミン(3.4mL、24.5mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。エチルエーテルでの粉末化は、保護された出発アミン(6.8g、94%)を灰白色の固体として得た。ジメチルホルムアミド(30mL)中のこの固体の溶液を、ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(1.07g、27mmol)の冷却した懸濁液に滴下して加えた。混合液を室温に到達させて、次いで、40℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(60mL)で希釈して、有機層を2N HClで酸性化し、水(2×30mL)、食塩水(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。表題化合物を油として得た(4.4g、85%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52-1.61 (m, 6H); 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 5.55 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.17 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H)。
中間体52
(R,S)−3−{6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体50(50%純度4.6g、5.7mmol)および中間体51(1.14g、4.56mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.06g、80%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.32 (m, 4H); 1.52-1.58 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 3.18-3.43 (m, 4H); 3.48-3.54 (m, 2H); 3.77-3.88 (m, 3H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.12 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.56-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
(R,S)−3−{6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体50(50%純度4.6g、5.7mmol)および中間体51(1.14g、4.56mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.06g、80%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.32 (m, 4H); 1.52-1.58 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 3.18-3.43 (m, 4H); 3.48-3.54 (m, 2H); 3.77-3.88 (m, 3H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.12 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.56-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
中間体53
(R,S)−2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体52(1.24g、2.18mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.9g、76%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 6H); 1.54 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 3H); 2.84-2.89 (m, 1H); 3.49-3.53 (m, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.59-4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.11-7.14 (m, 1H); 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
(R,S)−2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体52(1.24g、2.18mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.9g、76%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 6H); 1.54 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 3H); 2.84-2.89 (m, 1H); 3.49-3.53 (m, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.59-4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.11-7.14 (m, 1H); 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
実施例10
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシメチル)フェノール
中間体53(0.90g、1.66mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)を溶出剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシメチル)フェノール(0.36g、55%)を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.27-1.30 (m, 4H); 1.41-1.56 (m, 4H); 2.51-2.77 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.53 (bs, 4H); 3.82 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.53-4.57 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.11 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.56-7.59 (m, 1H); 7.67 (s, 1H)。
MS (M+): 502。
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.27-1.30 (m, 4H); 1.41-1.56 (m, 4H); 2.51-2.77 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.53 (bs, 4H); 3.82 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.53-4.57 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.11 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.56-7.59 (m, 1H); 7.67 (s, 1H)。
MS (M+): 502。
中間体54
(R,S)−3−{6−[2−(3−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トルエン(20mL)中の中間体52(4.65g、8.18mmol)の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(230mg、0.4mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(83μL、0.4mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ヘキサン中1M溶液(9mL、9mmol)を不活性雰囲気下に加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。反応液をエチルエーテル(20mL)で希釈して、2N HClを加えた(0.25mL)。有機層を2N水酸化ナトリウム(2×20mL)、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し;そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.71g、66%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.3 0-1.38 (m, 4H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.23-3.43 (m, 3H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.76-3.89 (m, 4H); 4.85 (s, 2 H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.72-6.76 (m, 1H); 6.82-6.89 (m, 3H); 7.01 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.11-7.22 (m, 2H)。
(R,S)−3−{6−[2−(3−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トルエン(20mL)中の中間体52(4.65g、8.18mmol)の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(230mg、0.4mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(83μL、0.4mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ヘキサン中1M溶液(9mL、9mmol)を不活性雰囲気下に加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。反応液をエチルエーテル(20mL)で希釈して、2N HClを加えた(0.25mL)。有機層を2N水酸化ナトリウム(2×20mL)、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し;そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.71g、66%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.3 0-1.38 (m, 4H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.23-3.43 (m, 3H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.76-3.89 (m, 4H); 4.85 (s, 2 H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.72-6.76 (m, 1H); 6.82-6.89 (m, 3H); 7.01 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.11-7.22 (m, 2H)。
中間体55
(R,S)−N−{3−[2−({6−[5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ヘキシル}オキシ)−1,1−ジフルオロエチル]フェニル}ウレア
酢酸(20mL)および水(10mL)中の中間体54(2.71g、5.4mmol)の溶液に、水(20mL)中のシアン化カリウム(0.87g、10.7mmol)の溶液を加えた。混合液を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。粗製の反応液を水で希釈して、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×15mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。シリカゲルおよび溶出剤としての酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、73%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.38 (m, 4H); 1.47-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.25-3.41 (m, 3H); 3.45-3.51 (m, 2H); 3.79-3.93 (m, 4H); 4.85 (s, 2H); 5.15 (bs, 2H); 5.46 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.88-7.90 (m, 1H); 8.00 (bs, 1H)。
(R,S)−N−{3−[2−({6−[5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ヘキシル}オキシ)−1,1−ジフルオロエチル]フェニル}ウレア
酢酸(20mL)および水(10mL)中の中間体54(2.71g、5.4mmol)の溶液に、水(20mL)中のシアン化カリウム(0.87g、10.7mmol)の溶液を加えた。混合液を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。粗製の反応液を水で希釈して、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×15mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。シリカゲルおよび溶出剤としての酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、73%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.38 (m, 4H); 1.47-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.25-3.41 (m, 3H); 3.45-3.51 (m, 2H); 3.79-3.93 (m, 4H); 4.85 (s, 2H); 5.15 (bs, 2H); 5.46 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.88-7.90 (m, 1H); 8.00 (bs, 1H)。
中間体56
(R,S)−N−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)ウレア
中間体55(2.2g、4mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.12g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.28 (m, 4H); 1.39-1.49 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.56-2.87 (m, 3H); 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.68 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.95 (bs, 2H); 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.11-7.20 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.58-7.61 (m, 1H)。
(R,S)−N−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)ウレア
中間体55(2.2g、4mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.12g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.28 (m, 4H); 1.39-1.49 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.56-2.87 (m, 3H); 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.68 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.95 (bs, 2H); 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.11-7.20 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.58-7.61 (m, 1H)。
実施例11
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
中間体56(1.12g、2.15mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)を溶出剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア(0.49g、46%)を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.20-1.26 (m, 4H); 1.32-1.47 (m, 4H); 2.54-2.57 (m, 4H); 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.46-4.51 (m, 3H); 4.94 (bs, 1H); 5.04 (bs, 1H); 5.92 (s, 2H); 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.98 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.74 (s, 1H)。
MS (M+): 481。
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.20-1.26 (m, 4H); 1.32-1.47 (m, 4H); 2.54-2.57 (m, 4H); 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.46-4.51 (m, 3H); 4.94 (bs, 1H); 5.04 (bs, 1H); 5.92 (s, 2H); 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.98 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.74 (s, 1H)。
MS (M+): 481。
中間体57
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
ジメチルホルムアミド(100mL)中のベンジルアルコール(3.2mL、30.9mmol)の溶液を0℃に冷却して、60%水素化ナトリウム(1.23g、30.9mmol)をゆっくりと加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、0℃に再び冷却して、ジメチルホルムアミド(65mL)中の中間体50(12.72g、20.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温で4時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、水(3mL)を加えて、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(150mL)で溶解し、水(2×75mL)および食塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5. 1g、57%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.36 (m, 4 H); 1.50-1.62 (m, 4 H); 3.43-3.52 (m, 4 H); 3.81 (t, J=12.8 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 7.26-7.35 (m, 6 H); 7.43-7.46 (m, 1 H); 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
ジメチルホルムアミド(100mL)中のベンジルアルコール(3.2mL、30.9mmol)の溶液を0℃に冷却して、60%水素化ナトリウム(1.23g、30.9mmol)をゆっくりと加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、0℃に再び冷却して、ジメチルホルムアミド(65mL)中の中間体50(12.72g、20.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温で4時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、水(3mL)を加えて、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(150mL)で溶解し、水(2×75mL)および食塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5. 1g、57%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.36 (m, 4 H); 1.50-1.62 (m, 4 H); 3.43-3.52 (m, 4 H); 3.81 (t, J=12.8 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 7.26-7.35 (m, 6 H); 7.43-7.46 (m, 1 H); 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。
中間体58
[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミン
中間体57(5.04g、11.88mmol)から中間体54で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜99:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(3.9g、90%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.38 (m, 4 H); 1.52-1.66 (m, 4 H); 3.43-3.54 (m, 4 H); 3.80 (t, J=13.5 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 6.73 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.81-6.82 (m, 1 H); 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.27-7.31 (m, 1 H); 7.32-7.38 (m, 4H)。
[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミン
中間体57(5.04g、11.88mmol)から中間体54で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜99:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(3.9g、90%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.38 (m, 4 H); 1.52-1.66 (m, 4 H); 3.43-3.54 (m, 4 H); 3.80 (t, J=13.5 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 6.73 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.81-6.82 (m, 1 H); 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.27-7.31 (m, 1 H); 7.32-7.38 (m, 4H)。
中間体59
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)グリシン酸エチル
塩化メチレン(35mL)中の中間体58(3.9g、10.7mmol)の溶液に、イソシアネート酢酸エチル(1.38mL、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で5時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、メタノール(2.3mL)を加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌して、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤として塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5.1g、95%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.36 (m, 7H); 1.49-1.65 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 6H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)グリシン酸エチル
塩化メチレン(35mL)中の中間体58(3.9g、10.7mmol)の溶液に、イソシアネート酢酸エチル(1.38mL、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で5時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、メタノール(2.3mL)を加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌して、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤として塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5.1g、95%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.36 (m, 7H); 1.49-1.65 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 6H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
中間体60
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシン
エタノール(30mL)中の中間体59(5.09g、10mmol)の溶液に、2N NaOH(18mL、35mmol)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(50mL)希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。水層をHClでpH2に酸性化して、次いで、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得た(4.23g、88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.34 (m, 4H); 1.49-1.58 (m, 4H); 3.49 (t, J=6.6 Hz, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 5.81 (bs, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.29-7.34 (m, 6H); 7.40 (d, J=1.9 Hz, 2H); 7.66 (bs, 1H)。
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシン
エタノール(30mL)中の中間体59(5.09g、10mmol)の溶液に、2N NaOH(18mL、35mmol)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(50mL)希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。水層をHClでpH2に酸性化して、次いで、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得た(4.23g、88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.34 (m, 4H); 1.49-1.58 (m, 4H); 3.49 (t, J=6.6 Hz, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 5.81 (bs, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.29-7.34 (m, 6H); 7.40 (d, J=1.9 Hz, 2H); 7.66 (bs, 1H)。
中間体61
3−[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
中間体60(3.42g、7.4mmol)、水(20mL)および濃HCl(5.5mL)の溶液を140℃で12時間加熱した。反応液を冷却した。粗製の反応液を酢酸エチル(50mL)で抽出して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)、水(2×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.52g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.33 (bs, 4H); 1.58 (bs, 4H); 3.43-3.54 (m, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 5.56 (bs, 1H); 7.34 (bs, 6H); 7.53 (bs, 3H); 7.61 (s, 1H)。
3−[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
中間体60(3.42g、7.4mmol)、水(20mL)および濃HCl(5.5mL)の溶液を140℃で12時間加熱した。反応液を冷却した。粗製の反応液を酢酸エチル(50mL)で抽出して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)、水(2×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.52g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.33 (bs, 4H); 1.58 (bs, 4H); 3.43-3.54 (m, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 5.56 (bs, 1H); 7.34 (bs, 6H); 7.53 (bs, 3H); 7.61 (s, 1H)。
中間体62
3−(3−{1,1−ジフルオロ−2−[(6−(ヒドロキシヘキシル)オキシ]エチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(120mL)中の中間体61(2.52g、5.65mmol)の溶液に、パラジウム炭(300mg)を加えた。混合液を40psiで4時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(1.94g、96%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 4H); 1.50-1.59 (m, 3H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.73 (q, J=7.1 Hz, 1H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.99 (bs, 1H); 7.52-7.56 (m, 4H); 7.61 (bs, 1H).
3−(3−{1,1−ジフルオロ−2−[(6−(ヒドロキシヘキシル)オキシ]エチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(120mL)中の中間体61(2.52g、5.65mmol)の溶液に、パラジウム炭(300mg)を加えた。混合液を40psiで4時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(1.94g、96%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 4H); 1.50-1.59 (m, 3H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.73 (q, J=7.1 Hz, 1H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.99 (bs, 1H); 7.52-7.56 (m, 4H); 7.61 (bs, 1H).
中間体63
メタンスルホン酸6−{2−[3−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}ヘキシル
中間体62(1.94g、5.45mmol)を塩化メチレン(15mL)の中に溶解して、次いで、トリエチルアミン(1.21mL、8.72mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却して、塩化メチレン(5mL)中の塩化メタンスルホニル(0.680mL、8.72mmol)の溶液を同一の温度でゆっくりと加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、水/水酸化アンモニウムの50%溶液(40mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)、食塩水(1×40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.4g、100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34-1.43 (m, 4H); 1.54-1.72 (m, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.53 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.88 (bs, 1H); 7.54 (bs, 4H); 7.62 (bs, 1H)。
メタンスルホン酸6−{2−[3−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}ヘキシル
中間体62(1.94g、5.45mmol)を塩化メチレン(15mL)の中に溶解して、次いで、トリエチルアミン(1.21mL、8.72mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却して、塩化メチレン(5mL)中の塩化メタンスルホニル(0.680mL、8.72mmol)の溶液を同一の温度でゆっくりと加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、水/水酸化アンモニウムの50%溶液(40mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)、食塩水(1×40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.4g、100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34-1.43 (m, 4H); 1.54-1.72 (m, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.53 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.88 (bs, 1H); 7.54 (bs, 4H); 7.62 (bs, 1H)。
中間体64
3−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体63(2.4g、5.4mmol)の溶液に、(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(1.64g、7.33mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(1.74g、5.4mmol)を加えた。混合液を室温で98時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.67g、22%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.33 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 2.57-2.67 (m, 3H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.69-3.76 (m, 2H); 3.81-3.90 (m, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.62 (bs, 1H)。
3−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体63(2.4g、5.4mmol)の溶液に、(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(1.64g、7.33mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(1.74g、5.4mmol)を加えた。混合液を室温で98時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.67g、22%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.33 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 2.57-2.67 (m, 3H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.69-3.76 (m, 2H); 3.81-3.90 (m, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.62 (bs, 1H)。
実施例12
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
中間体64(0.67g、1.20mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(40:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.04g、10%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.30 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 2.60-2.80 (m, 4H); 3.46-3.50 (m, 2H); 3.95 (t, J=13.9 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.51-7.61 (m, 4H); 8.34 (bs, 1H)。
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.30 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 2.60-2.80 (m, 4H); 3.46-3.50 (m, 2H); 3.95 (t, J=13.9 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.51-7.61 (m, 4H); 8.34 (bs, 1H)。
中間体65
2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン
クロロホルム(100mL)中の1−(3−メトキシフェニル)エタノン(5.5mL、40mmol)の溶液に、クロロホルム(20mL)中の臭素(2.05mL、40mmol)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(8.44g、84%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.9 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.14-7.18 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 1H); 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.51-7.58 (m, 2H)。
2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン
クロロホルム(100mL)中の1−(3−メトキシフェニル)エタノン(5.5mL、40mmol)の溶液に、クロロホルム(20mL)中の臭素(2.05mL、40mmol)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(8.44g、84%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.9 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.14-7.18 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 1H); 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.51-7.58 (m, 2H)。
中間体66
(3−メトキシフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(35mL)中の二酸化セレニウム(4.08g、37mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、中間体65(8.44g、37mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.12g、53%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H)。
(3−メトキシフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(35mL)中の二酸化セレニウム(4.08g、37mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、中間体65(8.44g、37mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.12g、53%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H)。
中間体67
ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチル
中間体66(4.12g、20mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチルを油として得た(4.35g、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.02 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチル
中間体66(4.12g、20mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチルを油として得た(4.35g、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.02 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
中間体68
2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エタノール
中間体67(4.35g、19mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(3.19g、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=13.5 Hz, 2H); 6.99-7.11 (m, 3H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エタノール
中間体67(4.35g、19mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(3.19g、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=13.5 Hz, 2H); 6.99-7.11 (m, 3H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
中間体69
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メトキシベンゼン
ジメチルホルムアミド(20mL)中の中間体68(3.19g、16.95mmol)の冷却した溶液に、60%水素化ナトリウム(1.36g、33.9mmol)および1,6−ジブロモヘキサン(5.2mL、33.9mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(3×50mL)洗浄し、乾燥(MgSO4)して、濃縮した。過剰の1,6−ジブロモヘキサンを減圧(P=0.15〜0.18mmHg、T=60〜65℃)での蒸留により除去して、粗製の生成物を、溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(3.41g、57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.48 (m, 4H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 2H); 3.38 (t, J=6.87 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.457 Hz, 2H); 3.78-3.87 (m, 5H); 6.98 (dd, J=8.24 Hz, J=1.92 Hz, 1H); 7.05-7.10 (m, 2H); 7.34 (t, J=7.97 Hz, 1H)。
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メトキシベンゼン
ジメチルホルムアミド(20mL)中の中間体68(3.19g、16.95mmol)の冷却した溶液に、60%水素化ナトリウム(1.36g、33.9mmol)および1,6−ジブロモヘキサン(5.2mL、33.9mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(3×50mL)洗浄し、乾燥(MgSO4)して、濃縮した。過剰の1,6−ジブロモヘキサンを減圧(P=0.15〜0.18mmHg、T=60〜65℃)での蒸留により除去して、粗製の生成物を、溶出剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(3.41g、57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.48 (m, 4H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 2H); 3.38 (t, J=6.87 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.457 Hz, 2H); 3.78-3.87 (m, 5H); 6.98 (dd, J=8.24 Hz, J=1.92 Hz, 1H); 7.05-7.10 (m, 2H); 7.34 (t, J=7.97 Hz, 1H)。
中間体70
3−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体69(3.41g、9.7mmol)および中間体51(1.37g、5.49mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.96g、69%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.41 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.16-3.45 (m, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
3−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体69(3.41g、9.7mmol)および中間体51(1.37g、5.49mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としてのヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.96g、69%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.41 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.16-3.45 (m, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
中間体71
(R,S)−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体70(1.96g、3.77mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.78g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.38 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.53-2.74 (m, 4H); 2.81-2.90 (m, 1H); 3.46-3.57 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
(R,S)−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体70(1.96g、3.77mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.78g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.38 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.53-2.74 (m, 4H); 2.81-2.90 (m, 1H); 3.46-3.57 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
実施例13
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体71(1.78g、3.61mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶出剤としての塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン(91:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(1.52g、93%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.18-1.34 (m, 4H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.56-1.69 (m, 2H); 2.85 (d, J=20.1 Hz, 4H); 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.72-3.87 (m, 5H); 4.49 (s, 2H); 4.80 (bs, 1H); 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.87-7.32 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H); 8.04 (bs, 1H)。
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.18-1.34 (m, 4H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.56-1.69 (m, 2H); 2.85 (d, J=20.1 Hz, 4H); 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.72-3.87 (m, 5H); 4.49 (s, 2H); 4.80 (bs, 1H); 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.87-7.32 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H); 8.04 (bs, 1H)。
中間体72
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(13.5mL)中の(8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(4.80g、9.83mmol)および中間体9(3.04g、11.8mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(2.49g、29.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.22g、14.8mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(40mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×10mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(6.40g、98%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.20-0.31 (m, 5H); 1.03-1.11 (m, 10 H); 1.38-1.49 (m, 5H); 1.63-1.80 (m, 5H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.08-3.15 (m, H); 3.66-3.73 (m, 2H); 3.98-4.07 (m, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.85 (d, J =9.9Hz, 1H); 7.19 (d, J =8.5Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.58-7.65 (m, 6H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.50 (d, J =9.9Hz, 1H)。
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(13.5mL)中の(8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(4.80g、9.83mmol)および中間体9(3.04g、11.8mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(2.49g、29.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.22g、14.8mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(40mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×10mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(6.40g、98%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.20-0.31 (m, 5H); 1.03-1.11 (m, 10 H); 1.38-1.49 (m, 5H); 1.63-1.80 (m, 5H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.08-3.15 (m, H); 3.66-3.73 (m, 2H); 3.98-4.07 (m, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.85 (d, J =9.9Hz, 1H); 7.19 (d, J =8.5Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.58-7.65 (m, 6H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.50 (d, J =9.9Hz, 1H)。
中間体73
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体72(6.4g、9.63mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(5.02g,19.26mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.1g、20%)を油として得た。
MS (M+): 550
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体72(6.4g、9.63mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(5.02g,19.26mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.1g、20%)を油として得た。
MS (M+): 550
実施例14
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキノリン−2(1H)−オン
中間体73(1.10g、2.0mmol)から実施例5で記述された手順により得られた。生じた油を塩化メチレン/メタノール(95:5)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.50g、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.35 (m, 5H); 1.40-1.50 (m, 3H); 1.55-1.65 (m, 2H); 2.80-3.02 (m, 6H); 3.88-3.98 (m, 2H); 5.35-5.45 (m, 1H); 6.55 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.45-7.62 (m, 5H); 8.26 (d, J=9.6Hz, 1H)。
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキノリン−2(1H)−オン
1H-NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.35 (m, 5H); 1.40-1.50 (m, 3H); 1.55-1.65 (m, 2H); 2.80-3.02 (m, 6H); 3.88-3.98 (m, 2H); 5.35-5.45 (m, 1H); 6.55 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.45-7.62 (m, 5H); 8.26 (d, J=9.6Hz, 1H)。
中間体74
(1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体17(0.39g、1.38mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.62g、2.77mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.42g、60%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
(1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体17(0.39g、1.38mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.62g、2.77mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.42g、60%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
実施例15
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体74(0.41g、0.83mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。生じた油を半分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.12g、31%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.54-1.63 (m, 4H); 1.82-1.90 (m, 4H); 2.01-2.12 (m, 4H); 2.55-2.61 (m, 4H); 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (bs, 2H); 4.78 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.83 (bs, 1H); 6.95 (bs, 1H); 7.12-7-26 (m, 5H); 8.34 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.54-1.63 (m, 4H); 1.82-1.90 (m, 4H); 2.01-2.12 (m, 4H); 2.55-2.61 (m, 4H); 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (bs, 2H); 4.78 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.83 (bs, 1H); 6.95 (bs, 1H); 7.12-7-26 (m, 5H); 8.34 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
中間体75
酢酸3−オキソ−3−フェニルプロピル
酢酸(8mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(1.0g、5.93mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(2.43g、29.7mmol)およびヨウ化カリウム(100mg)を加えた。混合液を密封管中で130℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た(1.0g、88%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.03 (s, 3H); 3.32 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.63 (m, 3H); 7.89-8.02 (m, 2H)。
MS (M+): 192。
酢酸3−オキソ−3−フェニルプロピル
酢酸(8mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(1.0g、5.93mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(2.43g、29.7mmol)およびヨウ化カリウム(100mg)を加えた。混合液を密封管中で130℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た(1.0g、88%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.03 (s, 3H); 3.32 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.63 (m, 3H); 7.89-8.02 (m, 2H)。
MS (M+): 192。
中間体76
酢酸3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピル
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor[登録商標])(1.7mL、7.80mmol)中の中間体75(1.0g、5.20mmol)の懸濁液に、三フッ化ボロンジメチルエーテル複合体(99μL、0.78mmol)を加えた。混合液を85℃でおよびアルゴン下に終夜加熱した。0℃に冷却後、反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈して、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を非常にゆっくりと加えた。混合液を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機相を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜6:4)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、30%)をオレンジ色の油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.94 (s, 3H); 2.47-2.57 (m, 2H); 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.48 (m, 5H)。
酢酸3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピル
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor[登録商標])(1.7mL、7.80mmol)中の中間体75(1.0g、5.20mmol)の懸濁液に、三フッ化ボロンジメチルエーテル複合体(99μL、0.78mmol)を加えた。混合液を85℃でおよびアルゴン下に終夜加熱した。0℃に冷却後、反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈して、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を非常にゆっくりと加えた。混合液を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機相を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜6:4)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、30%)をオレンジ色の油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.94 (s, 3H); 2.47-2.57 (m, 2H); 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.48 (m, 5H)。
中間体77
3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
エタノール(4mL)中の中間体76(0.30g、1.40mmol)の懸濁液に、35%水酸化ナトリウムの溶液(1mL)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(1×30mL)および1N塩酸(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の油として得て(0.22g、89%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.36-2.52 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.44-7.51 (m, 5H)。
3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
エタノール(4mL)中の中間体76(0.30g、1.40mmol)の懸濁液に、35%水酸化ナトリウムの溶液(1mL)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(1×30mL)および1N塩酸(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の油として得て(0.22g、89%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.36-2.52 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.44-7.51 (m, 5H)。
中間体78
6−ブロモヘキシル3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体77(0.41g、0.83mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。生じた油をn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜9:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(66%純度0.85g、64%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.42-1.47 (m, 4H); 1.81-1.89 (m, 4H); 2.46-2.51 (m, 2H); 3.32-3.43 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.47 (m, 5H)。
6−ブロモヘキシル3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体77(0.41g、0.83mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。生じた油をn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜9:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(66%純度0.85g、64%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.42-1.47 (m, 4H); 1.81-1.89 (m, 4H); 2.46-2.51 (m, 2H); 3.32-3.43 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.47 (m, 5H)。
中間体79
(R,S)−3−[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体78(66%純度0.85g、1.86mmol)および中間体51(0.93g、3.72mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.44g、47%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.32-1.61 (m, 8H); 1.54 (s, 6H); 2.46 (h, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.44 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (q, J=6.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.43 (m, 1H); 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.41-7.47 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
(R,S)−3−[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体78(66%純度0.85g、1.86mmol)および中間体51(0.93g、3.72mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.44g、47%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.32-1.61 (m, 8H); 1.54 (s, 6H); 2.46 (h, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.44 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (q, J=6.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.43 (m, 1H); 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.41-7.47 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
実施例16
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ) ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体79(0.44g、1.0mmol)から中間体36および実施例1で記述された手順により得られた。生じた油を半分取HPLCにより精製して、表題化合物(44mg、10%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.22-1.66 (m, 8H); 1.87-2.03 (m, 4H); 2.40-2.54 (m, 4H); 3.29-3.38 (m, 2H); 3.50-3.56 (m, 2H); 4.49 (bs, 2H); 4.83 (bs, 1H); 6.68-6.89 (m, 1H); 6.91-6.93 (m, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.38-7.49 (m, 5H)。
MS (M+): 437。
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ) ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.22-1.66 (m, 8H); 1.87-2.03 (m, 4H); 2.40-2.54 (m, 4H); 3.29-3.38 (m, 2H); 3.50-3.56 (m, 2H); 4.49 (bs, 2H); 4.83 (bs, 1H); 6.68-6.89 (m, 1H); 6.91-6.93 (m, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.38-7.49 (m, 5H)。
MS (M+): 437。
中間体80
アリル2,2−ジフルオロ−3−フェニルエチルエーテル
中間体6(10.0g、63mmol)および臭化アリル(6.5mL、76mmol)から中間体11で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(11.2g、89%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 3.76-3.90 (m, 2H); 3.98-4.12 (m, 2H); 5.14-5.32 (m, 2H); 5.70-5.90 (m, 1H); 7.35-7.59 (m, 5H)。
アリル2,2−ジフルオロ−3−フェニルエチルエーテル
中間体6(10.0g、63mmol)および臭化アリル(6.5mL、76mmol)から中間体11で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(11.2g、89%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 3.76-3.90 (m, 2H); 3.98-4.12 (m, 2H); 5.14-5.32 (m, 2H); 5.70-5.90 (m, 1H); 7.35-7.59 (m, 5H)。
中間体81
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパン−1−オール
中間体80(10.6g、53mmol)から中間体12で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:4〜純粋な酢酸エチル)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.7g、96%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.80 (qt, J=5.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 5H)。
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパン−1−オール
中間体80(10.6g、53mmol)から中間体12で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:4〜純粋な酢酸エチル)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.7g、96%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.80 (qt, J=5.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 5H)。
中間体82
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパナール
中間体81(3.0g、14.4mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.86g、60%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.67 (td, J1=6.0 Hz, J2=1.8 Hz, 2H); 3.89 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.53 (m, 5H); 9.72 (t, J=1.8 Hz, 1H)。
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパナール
中間体81(3.0g、14.4mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.86g、60%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.67 (td, J1=6.0 Hz, J2=1.8 Hz, 2H); 3.89 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.53 (m, 5H); 9.72 (t, J=1.8 Hz, 1H)。
中間体83
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
中間体82(1.86g、8.7mmol)から中間体14で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:6)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.24g、53%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.46-1.88 (m, 4H); 2.06-2.20 (m, 2H); 3.63-3.83 (m, 3H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.92-5.07 (m, 2H); 5.75-5.92 (m, 1H); 7.43-7.55 (m, 5H)。
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
中間体82(1.86g、8.7mmol)から中間体14で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:6)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.24g、53%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.46-1.88 (m, 4H); 2.06-2.20 (m, 2H); 3.63-3.83 (m, 3H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.92-5.07 (m, 2H); 5.75-5.92 (m, 1H); 7.43-7.55 (m, 5H)。
中間体84
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体83(4.3g、15.8mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.82g、43%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.25-2.34 (m, 2H); 2.48 (dt, J1=6.6 Hz, J2=1.6 Hz, 2H); 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.87 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.94-5.06 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 1H); 7.41-7.52 (m, 5H)。
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体83(4.3g、15.8mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.82g、43%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.25-2.34 (m, 2H); 2.48 (dt, J1=6.6 Hz, J2=1.6 Hz, 2H); 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.87 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.94-5.06 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 1H); 7.41-7.52 (m, 5H)。
中間体85
3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチルエーテル
塩化メチレン(8mL)中の中間体84(1.6g、10mmol)の冷却した溶液に、DAST(4.70ml、40mmol)を加えた。混合液を40℃でおよびアルゴン下に終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、冷水(25mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8〜1:6)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、油として得た(600mg、21%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.80-1.94 (m, 2H); 2.08-2.24 (m, 4H); 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.85 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.97-5.06 (m, 2H); 5.70-5.81 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 5H).
3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチルエーテル
塩化メチレン(8mL)中の中間体84(1.6g、10mmol)の冷却した溶液に、DAST(4.70ml、40mmol)を加えた。混合液を40℃でおよびアルゴン下に終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、冷水(25mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8〜1:6)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、油として得た(600mg、21%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.80-1.94 (m, 2H); 2.08-2.24 (m, 4H); 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.85 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.97-5.06 (m, 2H); 5.70-5.81 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 5H).
中間体86
6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキサナール
中間体85(0.80g、2.7mmol)から中間体17で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.48g、60%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.05-2.19 (m, 4H); 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 7.44-7.52 (m, 5H); 9.72 (s, 1H)。
6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキサナール
中間体85(0.80g、2.7mmol)から中間体17で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.48g、60%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.05-2.19 (m, 4H); 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 7.44-7.52 (m, 5H); 9.72 (s, 1H)。
中間体87
(R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体86(0.49g、1.66mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.74g、3.31mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.50g、83%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体86(0.49g、1.66mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.74g、3.31mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.50g、83%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
実施例17
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
中間体87(0.50g、1.0mmol)から実施例1で記述された手順により得られた。塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(200:20:1〜150:20:1)で溶出している、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(0.12g、26%全収率)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.59-1.90 (m, 4H); 2.03-2.18 (m, 2H); 2.58-2.79 (m, 4H); 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.28 (bs, 4H); 4.55-4.59 (m, 1H); 4.69 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.32-7.50 (m, 5H)。
MS (M+): 459。
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.59-1.90 (m, 4H); 2.03-2.18 (m, 2H); 2.58-2.79 (m, 4H); 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.28 (bs, 4H); 4.55-4.59 (m, 1H); 4.69 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.32-7.50 (m, 5H)。
MS (M+): 459。
中間体88
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸エチル
無水テトラヒドロフラン(80mL)中のベンズアルデヒド(3.0g、28mmol)の溶液に、亜鉛(2.4g、36mmol)を加えた。混合液を75℃で不活性雰囲気下に加熱して、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.4mL、34mmol)をゆっくりと加えた。混合液を同一条件下に2時間加熱した。冷却後、2N塩酸(25mL)を、未反応の亜鉛の完全な消費まで、加えた。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液をエチルエーテル(150mL)の中に溶解して、食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を黄色の油として得て(6.4g、99%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.22 (bs, 1H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 5.15 (dd, J1(F-H)=15.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.37-7.44 (m, 5H).
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸エチル
無水テトラヒドロフラン(80mL)中のベンズアルデヒド(3.0g、28mmol)の溶液に、亜鉛(2.4g、36mmol)を加えた。混合液を75℃で不活性雰囲気下に加熱して、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.4mL、34mmol)をゆっくりと加えた。混合液を同一条件下に2時間加熱した。冷却後、2N塩酸(25mL)を、未反応の亜鉛の完全な消費まで、加えた。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液をエチルエーテル(150mL)の中に溶解して、食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を黄色の油として得て(6.4g、99%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.22 (bs, 1H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 5.15 (dd, J1(F-H)=15.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.37-7.44 (m, 5H).
中間体89
2,2−ジフルオロ−3−{[(メチルチオ)カルボノチオニル]オキシ}−3−フェニルプロパン酸エチル
ジメチルホルムアミド(50mL)中の中間体88(6.4g、28mmol)の溶液に、1,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデシ−5−エン(DBU)(17.0mL、0.11mol)および二硫化炭素(16.9mL、0.28mol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下でおよび室温で1時間30分攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加えて(17.5mL、280mmol)、混合液を同一条件下で1時間30分攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液を水(200mL)で処理して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合併した有機相を食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(純粋なn−ヘキサン〜1:9)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.8g、76%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.57 (s, 3H); 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.97 (dd, J1(F-H)=16.5 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.38-7.44 (m, 5H)。
2,2−ジフルオロ−3−{[(メチルチオ)カルボノチオニル]オキシ}−3−フェニルプロパン酸エチル
ジメチルホルムアミド(50mL)中の中間体88(6.4g、28mmol)の溶液に、1,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデシ−5−エン(DBU)(17.0mL、0.11mol)および二硫化炭素(16.9mL、0.28mol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下でおよび室温で1時間30分攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加えて(17.5mL、280mmol)、混合液を同一条件下で1時間30分攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液を水(200mL)で処理して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合併した有機相を食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(純粋なn−ヘキサン〜1:9)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.8g、76%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.57 (s, 3H); 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.97 (dd, J1(F-H)=16.5 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.38-7.44 (m, 5H)。
中間体90
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン酸エチル
ジオキサン(100mL)中の中間体89(8.0g、25mmol)の溶液に、酸化ジフェニルホスフィン(5.0g、25mmol)および過酸化tert−ブチル(2.0mL、11mmol)を加えた。混合液を110℃で不活性雰囲気下に48時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.38 (t, JF-H=16.3 Hz, 2H); 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H)。
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン酸エチル
ジオキサン(100mL)中の中間体89(8.0g、25mmol)の溶液に、酸化ジフェニルホスフィン(5.0g、25mmol)および過酸化tert−ブチル(2.0mL、11mmol)を加えた。混合液を110℃で不活性雰囲気下に48時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.38 (t, JF-H=16.3 Hz, 2H); 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H)。
中間体91
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
メタノール(30mL)中の中間体90(2.2g、10.3mmol)の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.94g、51mmol)を加えた。混合液を5℃で20分間および室温で2時間攪拌した。粗製の反応液に水(1mL)を加えて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)の中に溶解して、食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。酢酸エチル/n−ヘキサン1:5で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.75g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.87 (bs, 1H); 3.25 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.67 (t, JF-H=12.5 Hz, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H)。
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
メタノール(30mL)中の中間体90(2.2g、10.3mmol)の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.94g、51mmol)を加えた。混合液を5℃で20分間および室温で2時間攪拌した。粗製の反応液に水(1mL)を加えて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)の中に溶解して、食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。酢酸エチル/n−ヘキサン1:5で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.75g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.87 (bs, 1H); 3.25 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.67 (t, JF-H=12.5 Hz, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H)。
中間体92
6−ブロモヘキシル2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体91(0.75g、4.36mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜40:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.53g、36%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.40-1.52 (m, 4H); 1.57-1.68 (m, 2H); 1.83-1.94 (m, 2H); 3.23 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.39-3.53 (m, 6H); 7.28-7.40 (m, 5H).
6−ブロモヘキシル2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体91(0.75g、4.36mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜40:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.53g、36%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.40-1.52 (m, 4H); 1.57-1.68 (m, 2H); 1.83-1.94 (m, 2H); 3.23 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.39-3.53 (m, 6H); 7.28-7.40 (m, 5H).
中間体93
(R,S)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体92(0.53g、1.58mmol)および中間体51(0.38g、1.52mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、39%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.33-1.44 (m, 4H); 1.52-1.67 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.23 (t, J=16.8 Hz, 2H); 3.31-3.52 (m, 7H); 3.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (dd, J1=8.5 Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
(R,S)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体92(0.53g、1.58mmol)および中間体51(0.38g、1.52mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜1:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、39%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.33-1.44 (m, 4H); 1.52-1.67 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.23 (t, J=16.8 Hz, 2H); 3.31-3.52 (m, 7H); 3.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (dd, J1=8.5 Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
実施例18
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、塩酸塩
ジオキサン(1mL)および濃塩酸(0.1mL)中の中間体93(30mg、0.06mmol)の溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール (15:1〜10:1)で溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5mg、19%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.21-1.44 (m, 4H); 1.48-1.68 (m, 4H); 2.66-2.76 (m, 4H); 3.21 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.41-3.50 (m, 4H); 4.58 (bs, 8H); 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H); 6.93-6.98 (m, 2H); 7.23-7.36 (m, 5H)。
MS (M+): 437
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.21-1.44 (m, 4H); 1.48-1.68 (m, 4H); 2.66-2.76 (m, 4H); 3.21 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.41-3.50 (m, 4H); 4.58 (bs, 8H); 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H); 6.93-6.98 (m, 2H); 7.23-7.36 (m, 5H)。
MS (M+): 437
医薬組成物
医薬製剤を単位投与剤型で便利に提示し得て、調剤の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体または両方と均一にかつ密接に混合することおよび次いで、必要により、製品を望ましい製剤に形成することにより調製される。
医薬製剤を単位投与剤型で便利に提示し得て、調剤の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体または両方と均一にかつ密接に混合することおよび次いで、必要により、製品を望ましい製剤に形成することにより調製される。
経口投与に適切な本発明の製剤を、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有しているカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような;粉剤もしくは顆粒剤のような;水性液体もしくは非水性液体の中の液剤または懸濁剤のような;または水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤のような個別単位として提示し得る。活性成分を、ボーラス、舐剤もしくはペースト剤のようにまた提示し得る。
シロップ製剤は、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンもしくは水の中に矯味剤もしくは着色剤と共に化合物または塩の懸濁剤または液剤から一般的に成っている。
組成物が錠剤の形にある場合には、固体製剤を調製するために日常使用される任意の薬学的担体を使用し得る。そのような担体としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でん粉、乳糖およびショ糖が含まれる。錠剤を、打錠もしくは成形により、所望により1種以上の副成分と共に、作成し得る。圧縮錠剤を、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、滑沢性の、表面活性のもしくは分散性の薬剤と任意に混合して、粉剤または顆粒剤のような自由に流れる形で活性成分を適当な機械の中で打錠することにより、調製し得る。
成形錠剤を、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適当な機械の中で成形することにより作成し得る。錠剤を、所望によりコーティングするかもしくは割線を入れてよく、その中の活性成分の遅速性もしくは徐放性を提供するように調剤し得る。
組成物がカプセルの形にある場合には、例えば、硬ゼラチンカプセルの中で前述の担体を用いる、任意の日常的カプセル化が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形にある場合には、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために日常的に用いられる任意の薬学的担体を考慮し得る、例えば、水性のガム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセルの中に組み込まれ得る。吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物を、例えば、吸入器もしくは注入器の中での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、アルミニウム箔で裏打ちされたブリスターの中に提示し得る。製剤は一般的に、本発明の化合物および乳糖もしくはでん粉のような適当な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含有している。
それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、2μg〜150μgのそれぞれの治療的に活性な成分を一般的に含有し得る。あるいは、活性成分(複数を含む)を添加物無しで提示し得る。
製剤の包装は、単位投与のもしくは多回投与の送達のために適当であり得る。多回投与の送達の場合には、製剤を予め計量するかもしくは使用時に計量することができる。かくして、乾燥粉末吸入器は、三つの群:(a)単一投与、(b)多回単位使用および(c)多回投与器具に分類される。
第一のタイプの吸入器については、単一服用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである、小さい容器の中に製造業者により計量されてきている。カプセルは、別々の箱もしくは容器から取られて、吸入器の受け入れ区域の中に挿入されねばならない。次に、カプセルは、開封されるかまたは吸息性の空気流の部分を粉末の吸込みのためにカプセルを通して通過させるかもしくは吸入の間に遠心力によりこれらの穿孔を通してカプセルから粉末を排出するためにピンまたは切断刃で穿孔されねばならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されねばならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、これはある患者にとって困難で厄介であり得る操作である。
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)環境空気からの湿気の取得に対する乏しい予防、(b)分裂もしくは切込みを引き起こす、極度に高い相対湿度にカプセルが以前暴露されていた後での開封もしくは穿孔の問題、および(c)カプセル破片の可能な吸入である。さらに、数多くの吸入器について、不完全な排除が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
あるカプセル吸入器は、WO92/03175に記述されているように、その中で穿孔および排出が起こる、受領チャンバーへそれから個々のカプセルを移動することができるマガジンを有している。他のカプセル吸入器は、服用量の放出のための空気導管を持つラインに導入することができるカプセルチャンバーを持つ回転マガジンを有している(例えば、WO91/02558およびGB2242134)。それらは、ディスクの上もしくは細片の上の供給に限られた数の単位服用量を有する、ブリスター吸入器と一緒に多回単位使用吸入器のタイプを含む。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器より医薬品のさらに良効な湿気予防を提供する。カバーならびにブリスター箔を穿孔することにより、もしくはカバー箔を剥がすことにより、粉剤が利用できる。ディスクの代わりにブリスター細片を使用するときには、服用量の数を増加することができるが、患者が空の細片を取り替えることは不便である。それ故に、そのような器具は、細片を輸送して、ブリスターポケットを開くために用いられる技法を含む、組み込まれた服用量システムでもってしばしば使い捨てである。
多回投与吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者により操作されるべき服用量を測定する原理から成っている。容器は、容量置換により大量の粉剤から個別に単離される多回使用量を保持する。種々の服用量を測定する原理は、回転膜(例えば、EP0069715)もしくはディスク(例えば、GB 2041763;EP0424790;DE 4239402およびEP0674533)、回転円筒(例えば、EP0166294;GB 2165159および WO92/09322)および回転台板(例えば、WO92/00771)を含んで存在して、全ては、容器から粉末で充填されるべき空洞を有している。他の多回投与器具は、特定の容積の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気導管、例えば、EP0505321、WO92/04068およびWO92/04928に置換するための局所のまたは周辺のくぼみを持つ測定スライド(例えば、US5201308およびWO97/00703)もしくは測定プランジャーを有する。
再現性のある服用量の測定は、多回投与吸入器具にとって主要な関心の一つである。粉末製剤は、服用量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動性質を呈示すべきである。再充填の単一投与および多回単位使用吸入器については、服用量を測定する正確性および再現性を、製造業者により保障することができる。他方、多回投与吸入器は遥かに更に多数の服用量を含有することができる一方で、服用量を投与するための処理の数は一般的に更に少ない。
多回投与器具の中の吸息性の空気流は、服用量を測定する空洞にわたってしばしば直線であるので、そして多回投与吸入器の莫大なかつ厳格な服用量を測定するシステムは、この吸息性の空気流によりかき混ぜられ得ないので、粉末塊は空洞から簡単に飛沫同伴されて、僅かな解凝集が排出の間に得られる。
その結果として、別々の崩壊手段が必要である。しかしながら実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの部分ではない。多回投与器具の中の大多数の服用量のために、空気導管の内壁の上の粉末付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして/もしくはこれらの部分の規則的な洗浄が、器具内の残存服用量に影響すること無しに、可能でなければならない。ある多回投与吸入器は、規定数の服用量が取られてきた後で、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、WO97/000703)。使い捨ての薬物容器を持つそのような半永久的な多回投与吸入器のためには、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
乾燥粉剤吸入器による応用を離れて、本発明の組成物を、噴射性のガスを介してもしくは所謂噴霧器により操作するエアゾールで投与することができて、それを介して薬学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下に噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射性のガスの使用を完全に不要にすることができることである。そのような噴霧器は、例えば、PCT特許出願第WO91/14468号および国際特許出願第WO97/12687号の中に記述されていて、それらの内容についてここで参照されている。
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物を、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤と共に、計量投与吸入器のような、加圧パックから送達されるエアゾールとして、例えば、調剤し得る。吸入に適するエアゾール組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり得て、活性成分(複数を含む)およびフルオロカーボンまたは水素含有のクロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合液、特別にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンもしくはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を一般的に含有する。二酸化炭素もしくは他の適当なガスを噴射剤としてまた使用し得る。
エアゾール組成物は、添加物無しであり得るかまたは表面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノール、のような、当分野で周知の更に別の製剤添加物を任意に含有し得る。加圧製剤は、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えた作動装置の中に取り付けた缶(例えば、アルミニウム缶)の中に一般的に保有されるであろう。
吸入による投与用の医薬品は望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支システムの中に吸入のための最適な粒子サイズは、普通は1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μm以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに小気道に到達するには一般的に大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される時に活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば噴霧化により、整粒し得る。望ましいフラクションを、空気分類もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶性であるであろう。
噴霧化粉剤で高度の服用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化の傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器にいる間は大きいが、気道の中に排出されるときには小さくなければならない。かくして、乳糖もしくはブドウ糖のような添加物が一般的に使用される。添加物の粒子サイズは、本発明内では吸入される医薬品より通常は遥かに更に大きいであろう。添加物が乳糖であるときには、それは、粉砕された乳糖、好ましくは、結晶性のアルファ乳糖一水和物、として典型的に存在するであろう。加圧エアゾール組成物は、バルブ、特に計量バルブ、を備えた缶の中に一般的に充填されるであろう。缶は、WO96/32150の中に記述されているように、プラスチック材料、例えばフルオロカーボン高分子、で任意に被膜され得る。缶は、口腔送達用に適応された作動装置の中に組み込まれるであろう。
経鼻送達用の典型的な組成物は、吸入用に上述したものを含み、そしてさらに、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗微生物剤、張度調整剤および粘度調整剤のような従来の添加物を任意に併用する水のような不活性なビークル中の液剤もしくは懸濁剤の形での非加圧組成物を含む。
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性のもしくは非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形にある。
好ましくは、組成物は、単位投与剤型、例えば、錠剤、カプセルもしくは計量化エアゾール服用量にあって、それにより患者は単一の服用量を投与し得る。
それぞれの投与量単位は、本発明にしたがうβ2−アゴニストの適当に1μg〜100μgを、そして好ましくは5μg〜50μgを含有する。
それぞれの投与量単位は、本発明にしたがうβ2−アゴニストの適当に1μg〜100μgを、そして好ましくは5μg〜50μgを含有する。
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性体の量は、勿論、特定の活性体、投与経路、処置下の対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患で変動するであろう。
活性成分を、望ましい活性を呈示するのに十分な、一日1〜6回投与し得る。好ましくは、活性成分を一日一回もしくは二回投与する。
本発明の組成物は、PDE4阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび/もしくは抗コリン作動性薬のような呼吸器障害の処置に有用であると知られている1種以上のさらに別な活性物質を所望により含むことができる。
β2−アゴニストと併用することができる適当なPDE4阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸、(R)−(+)−4−[2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニルエチル]ピリジン、N−(3,5−ジクルロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセタミド、9−(2−フルオロベンジル)−N6−メチル−2−(トリフルオロメチル)アデニン、N−(3,5−ジクルロ−4−ピリジニル)−8−メトキシキノリン−5−カルボキサミド、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド、塩酸3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン、4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−1−イル]−1−(2−メトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、2−カルボキシメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール、ONO−6126(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびPCT特許出願第WO03/097613号およびPCT/EP03/14722号の中でならびにスペイン特許出願第P200302613号においてクレームされる化合物である。
β2−アゴニストと併用できる適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメサゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フロン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベータメタゾン、フルニソリド、プレドニソン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニソロンリン酸ナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテートである。
β2−アゴニストと併用することのできる適当なM3アンタゴニスト(抗コリン作動性薬)の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロペート、エスパトロペート、3−[2−ヒドロキシ−2,2−ビス(2−チエニル)アセトキシ]−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、1−(2−フェニルエチル)−3−(9H−キサンテン−9−イルカルボニルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3−カルボン酸エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルエステル塩(DAU−5884)、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1−シクロブチル−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−オン(NPC−14695)、N−[1−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2(R)−[3,3−ジフルオロ−1(R)−シクロペンチル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセタミド(J−104135)、2(R)−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−N[1−[4(S)−メチルヘキシル]ピペリジン−4−イル]−2−フェニルアセタミド(J−106366)、2(R)−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−N−[1−4−メチル−3−ペンテニル]−4−ピペリジニル]−2−フェニルアセタミド(J−104129)、1−[4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−イル]−2(R)−[3,3−ジフルオロシクロペント−1(R)−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタン−1−オン(Banyu-280634)、N−[N−[2−[N−[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3(R)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−3,3,3−トリフェニルプロピオンアミド(Banyu CPTP)、2(R)−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−2−ブチニルエステル(Ranbaxy364057)、UCB-101333、Merck's OrM3、7−エンド−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトキシ)−9,9−ジメチル−3−オキサ−9−アゾニアトリシクロ[3.3.1.0(2.4)]ノナン塩、7−(2,2−ジフェニルプロピオニルオキシ)−7,9,9−トリメチル−3−オキサ−9−アゾニアトリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナン塩、7−ヒドロキシ−7,9,9−トリメチル−3−オキサ−9−アゾニアトリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナン9−メチル−9H−フルオレン−9−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステロマーおよびそれらの混合物の形に、ならびに任意にそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形にある。塩の中では、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
本発明の併用剤を呼吸器疾患の処置で使用し得て、そこでは気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性のもしくは慢性の気管支炎、肺気腫、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対して有益な効果を有すると期待されている。
併用剤の中の活性化合物、即ち、本発明のβ2−アゴニストならびにPDE4阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび/もしくは抗コリン作動性薬を、同一のもしくは異なる経路による別々の、同時の、並行のもしくは逐次の投与を意図した同一の医薬組成物の中でまたは異なる組成物の中で一緒に投与し得る。
全ての活性薬剤は同時にもしくは非常に近い時間で投与されることが、意図されている。あるいは、一つもしくは二つの活性物を朝に、そして他のもの(複数を含む)をその日の遅くに摂取することができる。またはもう一つのシナリオでは、一つもしくは二つの活性物を一日二回、そして他のもの(複数を含む)を一日二回投与の一回のときに同時に、または別々にのいずれかで、摂取することができる。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての、活性物を、同時に一緒に摂取する。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての活性体が、混合剤として投与されるであろう。
本発明にしたがう活性物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉剤吸入器、の助けで送達される吸入用の組成物の形で好ましく投与される、しかしながら、任意の他の形または非経口のもしくは経口の応用が可能である。ここで、吸入組成物の応用は、特に閉塞性肺疾患の治療でもしくは喘息の処置のために、好ましい応用形を取り入れている。
本発明の活性化合物の製剤用のさらに別の適当な担体を「レミントン:薬局の科学および実践、第20版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している。
生物学的アッセイ
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン作動性受容体に結合するべき化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力、および固有活性を、下記のA〜E試験を用いて実証することができるか、もしくは当分野において公知である他の試験を用いて実証することができる。
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン作動性受容体に結合するべき化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力、および固有活性を、下記のA〜E試験を用いて実証することができるか、もしくは当分野において公知である他の試験を用いて実証することができる。
A試験
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体への結合の試験を、それらが過剰発現されている、Sf9細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体への結合の試験を、それらが過剰発現されている、Sf9細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
アッセイ用緩衝液、12.5mM MgCl2および2mM EDTAを含有する75mM Tris/HCl pH=7.4、の中の膜懸濁液(β1については16μg/穴、β2については5μg/穴)を、0.14nM 3H−CGP12177(Amersham)および異なる濃度の試験化合物と250μlの最終容積で、+0.3%PEIで前処理したGFCマルチスクリーン96穴プレート(Millipore)の中でインキュベートした。1μMプロパノロール存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションは、60分間室温でおよび穏やかな振盪と共であった。ろ過および2.5倍量のTris/HCl 50mM pH=7.4での洗浄により結合反応を停止した。受容体に対するそれぞれの試検化合物の親和性を、少なくとも六つの異なる濃度を用いて二回行うことにより測定した。IC50値を、SASを用いる非線形回帰により得た。
本発明の例示的化合物は、β2受容体に対して25nM未満のおよびβ1受容体に対しては140nM以上のIC50値を有すると見出された。
本発明の例示的化合物は、β2受容体に対して25nM未満のおよびβ1受容体に対しては140nM以上のIC50値を有すると見出された。
B試験
ヒトアドレナリン作動性β3受容体結合アッセイ
the American Type Culture Collection由来のヒトSK−N−MC神経腫瘍細胞から調製された膜をβ3受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364の中に記述されている方法に従って、膜を調製した。
ヒトアドレナリン作動性β3受容体結合アッセイ
the American Type Culture Collection由来のヒトSK−N−MC神経腫瘍細胞から調製された膜をβ3受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364の中に記述されている方法に従って、膜を調製した。
上記の論文に詳述されているアッセイ法は以下のように要約される:SK−N−MC細胞株は両方のβ1受容体およびβ3受容体を発現し、そしてその理由で、β3への選択的結合のために、5OmMのHEPES中の1nMの125I−CYP((−)−3−[125I]ヨードシアノピンドロール(Amersham))および0.3μMのCGP20712A(β1アンタゴニスト)、4mM MgCl2および0.4%ウシ血清アルブミン、pH=7.5(アッセイ緩衝液)、ならびに異なる濃度の試検化合物と、膜をインキュベートした。アッセイ液の最終容積は250μlであった。非特異的結合を100μMアルプレノロールにより規定した。試料を、30℃で90分振盪してインキュベートした。
結合反応を、BRANDEL M-24ハーベスターを用いて、40℃でアッセイ用緩衝液で予め湿らせた、Whatman GF/C膜を通してろ過することにより停止した。フィルターを、50mM Tris/HClおよび 4mM MgCl2 pH7.4のそれぞれ4mlで3回洗浄して、フィルターに保有された、放射能を測定した。
受容体へのそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも八つの異なる濃度を用いて二回行って測定した。IC50値を、SASを用いる非線形回帰により得た。本発明の例示的化合物は、β3受容体に対しては1200nM以上のIC50値を有すると見出された。
C試験
電気的に刺激したモルモット気管の上でアゴニスト活性、作用開始および作用停止の測定
単離気管細片の作成
成熟、雄モルモット(400〜500g)を頭部打撲に引き次いた放血により屠殺して、気管を摘出して、ペトリ皿中のKrebs溶液の中に置いた。付着している結合組織を切除して、内腔をKrebs溶液で緩やかに流した。それぞれの気管を、3〜4個の軟骨帯を含有しているリングに切り出して、リングを開いて、平滑筋帯の反対側の軟骨を通して切断することにより細片を形成した。長い綿糸を、歪ゲージに付着のために細片の一端で軟骨に付着して、綿糸のループを、2.8μMのインドメタシンを含有している灌流チャンバーの中で、組織を係留するために他端に付着した。双極白金電極を灌流組織に平行におよびその極く近くに位置した。次いで、組織を1時間静置して、安定化した。
電気的に刺激したモルモット気管の上でアゴニスト活性、作用開始および作用停止の測定
単離気管細片の作成
成熟、雄モルモット(400〜500g)を頭部打撲に引き次いた放血により屠殺して、気管を摘出して、ペトリ皿中のKrebs溶液の中に置いた。付着している結合組織を切除して、内腔をKrebs溶液で緩やかに流した。それぞれの気管を、3〜4個の軟骨帯を含有しているリングに切り出して、リングを開いて、平滑筋帯の反対側の軟骨を通して切断することにより細片を形成した。長い綿糸を、歪ゲージに付着のために細片の一端で軟骨に付着して、綿糸のループを、2.8μMのインドメタシンを含有している灌流チャンバーの中で、組織を係留するために他端に付着した。双極白金電極を灌流組織に平行におよびその極く近くに位置した。次いで、組織を1時間静置して、安定化した。
電気刺激
電気刺激(Coleman & Nials, 1989)を、5Hzの振動数、0.1msの持続時間で10秒列の正方形波のパルスとして2分毎に送達した。それぞれの実験において、電圧を、8〜16Vからの電圧依存性応答曲線の構築に従ってそして最大応答の10〜15%以内で超最大用量を選択して選んだ。ベースラインを確立するために、気管細片をこの超最大電圧で最低20分間(10ピーク)刺激した。
電気刺激(Coleman & Nials, 1989)を、5Hzの振動数、0.1msの持続時間で10秒列の正方形波のパルスとして2分毎に送達した。それぞれの実験において、電圧を、8〜16Vからの電圧依存性応答曲線の構築に従ってそして最大応答の10〜15%以内で超最大用量を選択して選んだ。ベースラインを確立するために、気管細片をこの超最大電圧で最低20分間(10ピーク)刺激した。
組織の潅流
これらの実験に使用された潅流装置は以前に記述されてきている(Coleman & Nials, 1989)。標本を静止張力1gの下で装置に取り付けた。実験の全期間中、気管細片を、酸素化した(O2中の5%CO2)Krebs Henseleit溶液と共に37℃で2ml/分の速度で潅流した。
これらの実験に使用された潅流装置は以前に記述されてきている(Coleman & Nials, 1989)。標本を静止張力1gの下で装置に取り付けた。実験の全期間中、気管細片を、酸素化した(O2中の5%CO2)Krebs Henseleit溶液と共に37℃で2ml/分の速度で潅流した。
薬物の調製
化合物を水の中に溶解することにより保存用薬物溶液を調製した。次いで、保存溶液をKrebs Henseleit溶液で希釈して、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
化合物を水の中に溶解することにより保存用薬物溶液を調製した。次いで、保存溶液をKrebs Henseleit溶液で希釈して、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
アゴニスト活性の測定
アゴニスト活性を、Krebs溶液中で調製された薬物を順次濃度を上げて30分の間遂次的に注入することにより測定した。それぞれの応答の大きさを測定して、電気的に誘発させた収縮応答に対する阻害のパーセンテージとして表した。βアドレナリン作動性受容体アゴニストに対する力価を、絶対値(50%阻害を誘発するために必要な濃度、EC50)で表した。
アゴニスト活性を、Krebs溶液中で調製された薬物を順次濃度を上げて30分の間遂次的に注入することにより測定した。それぞれの応答の大きさを測定して、電気的に誘発させた収縮応答に対する阻害のパーセンテージとして表した。βアドレナリン作動性受容体アゴニストに対する力価を、絶対値(50%阻害を誘発するために必要な濃度、EC50)で表した。
作用開始の測定
50%作用開始に達するための時間(T50作用開始)を、EC50の薬物濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の50%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
最大作用開始に達するための時間(Tmax)を、薬物のEC50濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の100%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
50%作用開始に達するための時間(T50作用開始)を、EC50の薬物濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の50%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
最大作用開始に達するための時間(Tmax)を、薬物のEC50濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の100%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
作用停止の測定
50%作用停止への時間を、薬物投与の最後から50%の弛緩回復に到達するまでに経過した時間として規定する。
同じ実験において、作用の停止は、薬物投与後8時間に到達された回復のパーセンテージとしてまた表される。
このアッセイ法で試験された本発明の例示的化合物は、50%回復までの時間として500分以上でもって10nM以下のEC50値を示している。
50%作用停止への時間を、薬物投与の最後から50%の弛緩回復に到達するまでに経過した時間として規定する。
同じ実験において、作用の停止は、薬物投与後8時間に到達された回復のパーセンテージとしてまた表される。
このアッセイ法で試験された本発明の例示的化合物は、50%回復までの時間として500分以上でもって10nM以下のEC50値を示している。
D試験
覚醒モルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支痙攣
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらのあるものは、10%ポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。ヒスタミンHClは、Sigma(code H 7250)により供給されて、蒸留水の中に溶解された。
覚醒モルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支痙攣
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらのあるものは、10%ポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。ヒスタミンHClは、Sigma(code H 7250)により供給されて、蒸留水の中に溶解された。
実験手順
雄性モルモット(325〜45Og)はHarlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋の換気で維持した。12時間サイクルの人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物を実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
雄性モルモット(325〜45Og)はHarlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋の換気で維持した。12時間サイクルの人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物を実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
一回の実験当り5匹の動物を、超音波噴霧器(Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA)に連結されたメタアクリレート製の箱(47×27×27cm)の中に入れた。試験化合物(β2アドレナリン作動性受容体アゴニスト)を、0.1〜1000μg/mlの濃度で30秒の間エアゾールにより投与した。試験化合物投与後5もしくは180分のいずれかで、ヒスタミン250μg/mlを30秒の間噴霧して、気管支痙攣を誘発した。ヒスタミン投与後5分の間動物を観察して、投与から最初の気管支痙攣までに経過した時間を記録した。
活性測定、作用持続時間、および計算
それぞれの処置および投与量について、気管支痙攣遅延のパーセンテージを以下の式を用いて計算した:%気管支痙攣遅延=[(t'−t)/(tmax−t)]×100[式中、tmax=最大観察時間(5分)、t=対照群の動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間、およびt'=化合物処置動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間]。EC50を気管支痙攣の50%遅延を引き起こす濃度服用量として規定した。
ヒスタミンチャレンジ前の5分もしくは180分に投与された化合物についてEC50を計算して、5分時EC50および180分時EC50と、それぞれ、命名した。
それぞれの処置および投与量について、気管支痙攣遅延のパーセンテージを以下の式を用いて計算した:%気管支痙攣遅延=[(t'−t)/(tmax−t)]×100[式中、tmax=最大観察時間(5分)、t=対照群の動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間、およびt'=化合物処置動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間]。EC50を気管支痙攣の50%遅延を引き起こす濃度服用量として規定した。
ヒスタミンチャレンジ前の5分もしくは180分に投与された化合物についてEC50を計算して、5分時EC50および180分時EC50と、それぞれ、命名した。
試験化合物の作用持続時間を、5分時EC50/180分時EC50の比により測定した。100未満で5分時EC50/180分時EC50の比を呈示している化合物は、持続作用性と考えられた。
本発明の例示的化合物は長い作用持続時間を示している。
本発明の例示的化合物は長い作用持続時間を示している。
E試験
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水の中に溶解した。それらのあるものは、最大10%のポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。アセチルコリンHClは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水の中に溶解した。それらのあるものは、最大10%のポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。アセチルコリンHClは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
実験手順
雄モルモット(450〜60Og)は、Harlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋換気で維持された。12時間サイクルで人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
雄モルモット(450〜60Og)は、Harlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋換気で維持された。12時間サイクルで人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアゾールに曝露した。これらのエアゾールを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA)を用いて水溶液から発生した。混合ガス(CO2=5%、O2=21%、N2=74%)を3L/分で噴霧器に流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタアクリレート製の箱(17×17×25cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計10分間残留した。エアゾールを、0分および5分時にそれぞれ60秒の間発生した(溶液およそ5mlを噴霧した)。
0.1〜300μg/mlのエアゾール濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後1時間もしくは20時間にMumed PR 800システムで評価した。
0.1〜300μg/mlのエアゾール濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後1時間もしくは20時間にMumed PR 800システムで評価した。
気管支保護作用の測定および計算
モルモットを、容量1ml/kgでケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(83.5mg/kg)、およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の2〜3cmの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入して、4分間隔でアセチルコリン(10および30μg/kg iv)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロンチューブを挿入して、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積10ml/kgで、呼吸回数60回/分にて換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては0.3〜0.9mL/cm H2Oの範囲内でそして肺抵抗(RL)については1秒当り0.1〜0.199cm H2O/mlの範囲内であった。
吸入された化合物の気管支保護作用を、30μg/kg ivでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の50%阻害を引き起こしている試験化合物濃度(EC50)でもって測定した。
モルモットを、容量1ml/kgでケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(83.5mg/kg)、およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の2〜3cmの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入して、4分間隔でアセチルコリン(10および30μg/kg iv)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロンチューブを挿入して、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積10ml/kgで、呼吸回数60回/分にて換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては0.3〜0.9mL/cm H2Oの範囲内でそして肺抵抗(RL)については1秒当り0.1〜0.199cm H2O/mlの範囲内であった。
吸入された化合物の気管支保護作用を、30μg/kg ivでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の50%阻害を引き起こしている試験化合物濃度(EC50)でもって測定した。
作用持続時間の測定
本発明の例示的化合物は、長い作用持続時間を示す。
本発明の例示的化合物は、長い作用持続時間を示す。
Claims (6)
- 遊離形またはその薬学的に許容される塩形、溶媒和物形態もしくは立体異性体形態の、式(I):
・R1は−CH2OH、−NHC(O)Hから選択される基であり、そして
・R2は水素原子であるか;もしくは
・R2と一緒にR1は−NH−C(O)−CH=CH−基(式中、窒素原子はR1を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はR2を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・R3は水素およびハロゲン原子もしくは−SO−R5、−SO2−R5、−NH−CO−NH2、−CO−NH2、ヒダントイノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−SO2−NR5R6から選択される基から選択され、
・R4は水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
・R5はC1〜4アルキル基もしくはC3〜8シクロアルキルであり、
・R6は水素原子およびC1〜4アルキル基から独立して選択され、
・n、pおよびqは独立して0、1、2、3もしくは4であり、
・mおよびsは独立して0、1、2もしくは3であり、
・rは0、1もしくは2である。
ただし、
・mおよびrの少なくとも一方は0でなく、
・n+m+p+q+r+sの和は7、8、9、10、11、12もしくは13であり、
・q+r+sの和は2、3、4、5もしくは6である。]
で示される化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。 - 組成物が1種以上の他の治療剤の治療的有効量をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはPDE4阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 組成物が吸入による投与用に調剤される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物および1種以上の他の治療剤を含む併用剤。
- 他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはPDE4阻害剤である、請求項5に記載の併用剤。
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