KR20080008371A - β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의4-(2-아미노-1-히드록시에틸)페놀의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
{식 중: R1 은 -CH2OH, -NHC(O)H 에서 선택되는 기이고, R2 는 수소 원자이고; 또는 R1 은 R2 와 함께, 질소 원자가 R1 을 보유한 페닐 고리 내에 있는 탄소 원자에 결합하고 탄소 원자가 R2 를 보유한 페닐 고리 내에 있는 탄소 원자에 결합한 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고; R3 은 수소 및 할로겐 원자, 또는 -SO-R5, -SO2-R5, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, 히단토이노 (hydantoino), C1-4알킬, C1-4알콕시 및 -SO2NR5R6 에서 선택되는 기에서 선택되고; R4 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고; R5 는 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬이고; R6 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고; n, p 및 q 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; m 및 s 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고; r 은 0, 1 또는 2 이고; 단: m 및 r 중 하나 이상은 0 이 아니고; 합계 n+m+p+q+r+s 는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 이고; 합계 q+r+s 는 2, 3, 4, 5 또는 6 이다}.
β2 아드레날린성 수용체, 아고니스트, 약학 조성물
Description
본 발명은 신규한 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유한 약학 조성물, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물의 제조에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 의 치료에 유효한 약물로 인지되어 있다. β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 또한 조기 진통, 녹내장의 치료에도 유용하며, 잠재적으로는 신경계 장애 및 심장 장애의 치료에 유용하다.
특정 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트로 이루어낸 성공에도 불구하고, 현재의 제제들이 지닌 효능, 선택성, 발현, 및/또는 작용의 지속은 바람직한 것에 미치지 못한다. 따라서, 향상된 특성들을 갖는 추가적인 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 존재한다. 바람직한 제제들은 다른 특성들 중에서도, 향상된 효능, 선택성, 발현, 향상된 안전역 (safety margin), 향상된 치 료 범위 및/또는 작용의 지속성을 지닐 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트 활성을 지닌 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체인 본 발명의 화합물이 제공된다:
{식 중:
R1 은 -CH2OH, -NHC(O)H 에서 선택되는 기이고,
ㆍR2 는 수소 원자이고; 또는
ㆍR1 은 R2 와 함께, 질소 원자가 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고 탄소 원자가 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합한 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고,
ㆍR3 는 수소 및 할로겐 원자, 또는 -SO-R5, -SO2-R5, -NH-CO-NH2, -CONH2, 히단토이노 (hydantoino), C1-4알킬, C1-4알콕시 및 -SO2NR5R6 에서 선택되는 기에서 선택되고,
ㆍR4 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고,
ㆍR5 는 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고,
ㆍR6 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고,
ㆍn, p 및 q 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
ㆍm 및 s 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고,
ㆍr 은 0, 1 또는 2 이고,
단:
ㆍm 및 r 중 하나 이상은 0 이 아니고,
ㆍ합계 n+m+p+q+r+s 는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 이고,
ㆍ합계 q+r+s 는 2, 3, 4, 5 또는 6 이다}.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 함유한 조합물 및 이러한 조합물을 함유한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 포유동물에서의 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태 (condition) (예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애, 또는 염증) 의 치료 방법으로서 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 치료제와의 치료상 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
별개의 독립적인 측면들에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 방법 및 본원에 기재된 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 요법에서의 사용을 위한 본원에 기재된 바의 본 발명의 화합물, 및 포유동물에서 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태 (예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애, 또는 염증) 를 치료하는 제형물 또는 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술할 때, 다른 지시가 없는 한 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료상 유효량"은 치료를 요하는 환자에 투여시 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 하기를 포함하는, 인간 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:
(a) 질병 또는 의학적 상태의 발생을 예방함, 즉, 환자에 대한 예방적 치료;
(b) 상기 질병 또는 의학적 상태를 개선함, 즉, 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 퇴행을 야기함;
(c) 상기 질병 또는 의학적 상태를 억제함, 즉, 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 발달을 더디게 함; 또는
(d) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 증상를 완화시킴.
"β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태"라는 구절에는 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 것으로 현재 인정되는 또는 미래에 발견되는 모든 질병 용태 및/또는 상태가 포함된다. 이러한 질병 용태에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함), 및 신경계 장애 및 심장 장애가 포함된다. β2 아드레날린성 수용체 활성은 또한 조기 진통 (참고: 국제특허출원 공개공보 제 WO 98/09632 호), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (참고: 국제특허출원 공개공보 제 WO 99/30703 호 및 특허출원 공개공보 제 EP 1 078 629 호) 과 관련된 것으로 공지되어 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물과 같은 환자에의 투여에 있어서 허용가능한, 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 것일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산에서 유래한 염에는, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산 (mucic), 질산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 지나포산 (xinafoic acid) (1-히드록시-2-나프토산) 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 지나포산 및 타르타르산에서 유래한 염이다.
약학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래한 염에는, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제3철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다.
약학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유래한 염에는, 치환된 아민, 고리형 아민, 천연 생성 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
용어 "용매화물"은 용질, 즉 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 분자, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이러한 용매화물은 전형적으로는 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 등이 있다. 상기 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
용어 "또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체"는 화학식 (I) 의 화합물의 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같은, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열 (permutation) 을 포함하는 것으로 의도하였다는 것이 인지될 것이다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 질소에서의 원치 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노-보호기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 포르밀; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc); 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등이 있다.
용어 "히드록시-보호기"는 히드록시기에서의 원치 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시-보호기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 및 tert-부틸; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM); 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등이 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 본 발명에는, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물이 포함된다. 기재된 및 청구된 본 발명의 영역에는, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 입체이성질체-풍부 혼합물 뿐 아니라 상기 화합물들의 라세미체가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 m 및 r 중 하나 이상이 1 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 합계 m+r 이 1 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 합계 n+m+p+q+r+s 가 8, 9 또는 10 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 합계 q+r+s 가 2, 3 또는 4 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 s 가 0 또는 1 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 합계 n+p 가 4, 5 또는 6 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 합계 q+s 가 1, 2, 3 또는 4 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 R3 을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 염소 또는 불소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 R3 을 갖는다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 R3 이 메틸기이다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 R4 가 수소 원자이다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 R4 가 염소 원자이다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 화합물은 m 및 s 가 0 의 값을 가지며, r 및 q 가 1 의 값을 가지며, n 및 p 의 합계가 6 의 값을 가지며, R5 및 R6 이 모두 수소 원자이다.
특히 관심 대상은 하기 화합물들이다:
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
4-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-2-(히드록시메틸)-4-(1-히드록시-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노}에틸)페놀
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아
(R,S)-3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시 에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시 에틸)-2-(히드록시메틸)페놀, 염산염
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 상기 본원에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서 약학 조성물은 치료상 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 함유한다.
또한, 상기 약학 조성물이 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는 것도 본 발명의 구현예이다.
상기 본원에 정의된 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린성 제제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조합물은 상기 본원에 정의된 화학식 (I) 의 화합물, 및 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[-(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 약물을 함유한다.
본 발명은 또한, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 포유동물에서의 질병 또는 상태를 치료하는 방법으로서 본 발명에 따른 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트를 함유한 치료상 유효량의 약학 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이는 특히 폐질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 질병 또는 상태의 치료에 적용되는 방법에 관한 것이다.
상기 질병을 치료하는 방법은 또한 본 발명의 영역 내에서 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 상태의 치료에도 적용될 수 있다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차를 이용하여, 또는 유사한 방법 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 주어지는 경우에, 다른 언급이 없는 한 다른 공정 조건도 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있으나, 이러한 조건들은 당업계의 숙련된 자가 일상적인 최적화 절차에 의해 결정할 수 있다.
부가적으로, 당업계의 숙련된 자들에는 자명할 것인 바, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적당한 보호기, 및 보호 및 탈보호를 위한 적당한 조건들에 대한 선택은 당업계에 익히 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999] 및 이에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가적인 구현예로서 제공되며, 하기 절차들로 도시된다.
일반적으로 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 수득된다:
{식 중, R1 및 R2 는 상기 본원에 정의된 바와 같고, P1 은 벤질기와 같은 통상적인 히드록시 보호기임};
{식 중, n, m , p, q, r 및 s 는 상기 본원에 정의된 바와 같고; G1 은 하기에서 선택되는 기이고: , 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S-R5, SO-R5 및 SO2-R5 (식 중, R5 는 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬임) 에서 선택되는 기; R4 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-4 알킬기에서 선택됨}.
반응기들인 G3 및 G2 의 성질은 화학식 (I) 의 화합물을 수득하기 위해 이용되는 커플링 반응에 좌우된다. 화합물 (II) (페닐에탄올아민 부분) 및 대응하는 화합물 (III) (불소화 부분) 간의 상이한 커플링 반응은 반응식 1 에 요약되어 있으며, 하기에 기술되어 있다.
반응식 1
{식 중, R 은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
첫번째 대안에서는 화학식 (IIa) 의 페닐글리옥살 (식 중 G3 가 -CO-CHO 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 을 화학식 (IIIf) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2NH2 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 환원성 알킬화 단계에서, 화학식 (XI) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜로서의 알콜, 및 메탄올/테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드/메탄올과 같은 용매들의 혼합물과 같은 다양한 용매 중에서 이루어질 수 있으며, 이 때 온도 범위는 5° 내지 100℃ 이고; 더 구체적으로는 15° 내지 70℃ 이다. 환원제는 수소 + 차콜 상의 팔라듐과 같은 수소화 촉매 뿐 아니라 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물일 수도 있다.
두번째 대안에서는 화학식 (IIe) 의 아미노알콜 (식 중 G3 이 -CH(OH)-CH2NH2 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 를 화학식 (IIIc) 의 알데히드 화합물 (식 중 G2 가 -CHO 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 유사한 환원성 알킬화 공정에서 동일한 화학식 (XI) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계는 앞서 기재한 바와 동일한 조건 및 용매 하에서 수행된다.
세번째 대안에서는 화학식 (IIe) 의 화합물 (식 중 G3 이 -CH(OH)-CH2NH2 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 을, 비스카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐화 시약을 이용하거나 또는 먼저 디-tert부틸디카르보네이트로 처리하여 대응 N-BOC 유도체를 생성하고 이어서 수소화나트륨과 같은 염기로 고리화하는 것을 수반하는 2-단계 공정을 이용하여 화학식 (IIf) 의 대응 옥사졸리디논 유도체 (식 중 G3 이 옥사졸리디논기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 로 전환시킨다. 생성된 화학식 (IIf) 의 옥사졸리디논을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식 (IIId) 또는 (IIIb) 의 알킬화제 (식 중 G2 가 -CH2Br 기 또는 -CH2OMs 기 (Ms 는 메실레이트기를 나타냄) 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 와 반응시켜 화학식 (XII) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서 상기 옥사졸리디논 부분을 염기성 시약, 예컨대 칼륨 트리메틸실라놀레이트와 같은 알칼라인 히드록시드 또는 알콕시드를 이용하여 가수분해하여 화학식 (XI) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH(OH)-CH2-NH-R 인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 을 수득한다.
네번째 대안에서는 화학식 (IIb) 의 펜아실 브로마이드 (식 중 G3 는 -CO-CH2-Br 기임) 를 화학식 (IIIe) 의 보호된 아민 (식 중 G2 가 -CH2-NH-P2 이고 이 때 P2 가 벤질기와 같은 통상적인 아민 보호기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 화학식 (VIII) 의 케토아민을 수득할 수 있다. 이 공정은 트리에틸아민으로서의 3차 아민과 같은 산 제거제 (acid scavenger) 의 존재하에서, 및 5 내지 60℃ 의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 다수의 용매 중에서 수행될 수 있다. 그 후, 화학식 (VIII) 의 화합물을 환원시켜 화학식 (IX) 의 아미노알콜을 수득할 수 있다. 이 단계는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜로서의 알콜, 및 메탄올/테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드/메탄올과 같은 용매들의 혼합물과 같은 다양한 용매 중에서 이루어질 수 있고, 이 때 온도 범위는 5° 내지 100℃ 이고; 더 구체적으로는 15° 내지 70℃ 이다. 환원제는 수소 + 차콜 상의 팔라듐과 같은 수소화 촉매 뿐 아니라 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물일 수도 있다. 마지막으로 상기 기재한 동일 촉매 및 조건들을 이용한 수소화에 의해 보호기 - 보통 벤질기임 - 를 제거하여 화학식 (XI) 의 화합물을 수득할 수 있다.
다섯번째 대안에서는, 화학식 (IId) 의 보호된 브로모히드린 (식 중 G3 이 -CH(OP3)-CH2-Br 기이고 이 때 P3 이 실릴 에테르와 같은 통상적인 히드록시 보호기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 은 화학식 (IIIf) 의 1차 아민 (식 중 G2 가 -CH2NH2 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 알킬화하여 화학식 (X) 의 중간체를 생성시킬 수 있다. 이 반응은 3차 아민 또는 탄산수소나트륨과 같은 산 제거제의 존재하에서, 디옥산, 디메틸술폭시드와 같은 다양한 용매 중에서 또는 또한 용매없이, 60° 내지 140℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 플루오라이드 음이온, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 4차 암모늄염의 형태의 것을 이용하여, 보통은 실릴 에테르인 보호기 PG 의 제거를 수행하여 화학식 (XI) 의 중간체를 수득한다.
여섯번째 대안에서는, 화학식 (IIc) 의 에폭시드 (식 중 G3 이 옥시란기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 를 또한 화학식 (IIIe) 의 보호된 아민 (식 중 G2 가 _-CH2-NH-P2 기이고 이때 P2 가 벤질기와 같은 통상적인 아민 보호기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 화학식 (IX) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 공정은 알콜, 테트라히드로푸란과 같은 다수의 용매 중에서 또는 전혀 용매 없이, 20° 내지 140℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
마지막 단계로서 화학식 (XI) 의 화합물을 통상적인 방법에 의해 표적 화학식 (I) 의 화합물로 탈보호화한다. 보호기 P1 이 벤질기인 경우 수소 및 차콜 상의 팔라듐과 같은 수소화 촉매를 이용하여 탈벤질화를 수행한다. 이 단계는 중성 또는 약산성 매질 중에서 알콜, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 다양한 용매를 사용하여 수행된다. 수소의 압력은 6,90·104 Pa 내지 2,76·105 Pa 이고, 온도는 10° 내지 30℃ 이다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf) 의 중간체들은 화학식 (IIa) 의 페닐글리옥살 또는 대응 수화물 - 대응하는 화학식 (IV) 의 아세토페논으로부터 제조됨 - 로부터 출발하여, 문헌에 익히 공지된 방법들로 수득할 수 있다(예를 들어, 하기 참조: EP 85166454, 실시예 2; US 4,753,962 명세서 54 또는 GB 1247370, 실시예 1).
예를 들어 화학식 (IIe) 의 페닐에탄올아민은 문헌 [J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, 화합물 19; DE 2461861, 실시예 24] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IIb) 의 펜아실 브로마이드는 문헌 [Chem.Pharm.Bull., 1977, 25(6), 1368, 화합물 II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49; EP 85166454, 실시예 1)] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IId) 의 보호된 브로모히드린은 US2004059116 실시예 9C, WO 2004/011416 실시예 2 및 WO 2004/016578 실시예 1ii 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IIc) 의 옥시란은 문헌 [WO 01036375, 제조 12; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55)] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다.
이들 중간체 중 다수는 또한 거울상이성질체상으로 순수한 형태로 존재할 수도 있다(예를 들어, 하기 참조: Organic Process Research & Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; WO 02070490 실시예 1/X; EP 0147719).
앞서 설명된 바와 같이, 화학식 (III) 의 화합물에서 G2 기의 성질은 본 발명의 화합물 (I) 을 수득하기 위해 수행되는 커플링 반응에 좌우된다. 반응식 2 는 상이한 G2 기를 갖는 화학식 (III) 의 화합물들의 상호전환을 도시한다.
반응식 2
{식 중, G1, R4, n, m, p, q, r 및 s 는 상기 정의된 바와 같다}.
화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OBz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수소화하면 화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 이 수득된다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OBz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수득할 수 있다. 상기 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하고, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재하에서, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매를 이용하여, 20° 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 는 화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로부터, 임의로는 트리페닐포스핀과 같은 촉매를 이용하고, 피리딘, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 아세톤과 같은 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 브롬화리튬, 삼브롬화인, 브롬화수소산, 사브롬화탄소 또는 브롬화티오닐과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OBz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또한, 화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 및 벤질 알콜로부터 수득할 수 있다. 상기 반응은 화학식 (IIIg) 의 알콜 및 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드의 반응에 대해 기술한 동일 실험 절차를 따라 수행될 수 있다.
화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OMs 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 를 N-메틸모르폴린 N-옥시드, 2-디메틸아미노-N,N-디메틸아닐린 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드 또는 트리메틸아민 N-옥시드와 같은 산화제로 산화시켜 화학식 (IIIc) 의 화합물 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수득한다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행된다.
화학식 (IIIc) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 역시, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 및 -78° 내지 130℃ 의 온도에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과 반응시켜 화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 산화시킴에 의해 수득가능하다.
화학식 (IIIg) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또한, 화학식 (IIIc) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 의 환원에 의해 합성될 수 있다. 상기 반응은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물와 같은 수소화물을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 및 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OMs 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 포타슘 프탈이미드와 반응시켜, 화학식 (XIV) 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 임의로는 (n-헥사데실)트리-n-부틸포스포늄 브로마이드와 같은 촉매를 이용하여, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIIh) 의 화합물 (식 중 G2 가 프탈이미도메틸기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 50 내지 90℃ 의 온도에서 히드라진과 반응시키면 화학식 (IIIf) 의 아민 (식 중 G2 가 -CH2-NH2 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 이 수득된다.
화학식 (IIIf) 의 아민 (식 중 G2 가 -CH2-NH2 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또한, 화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또는 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OMs 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 벤질 아민을 알킬화한 후, 탈벤질화 공정에 의해 수득할 수 있다.
벤질 아민을 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OMs 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또는 화학식 (IIId) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 알킬화하면 화학식 (IIIe) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-NH-Bz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 이 수득된다. 상기 반응은 벤질 아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 용매 없이 또는 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 및 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (IIIf) 의 아민을 생성하는 탈벤질화 공정은 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 잇다.
화학식 (IIIe) 의 아민 (식 중 G2 가 -CH2-NH-Bz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또한, 화학식 (IIIc) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 및 벤질 아민으로부터 수득될 수 있다. 상기 반응은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물을 이용하여 수행될 수 있다.
한 가지 대안에서 화학식 (III) 의 화합물:
은 화학식 (XV) 의 화합물로부터 출발하여 후술되는 다양한 합성 방법을 통해 수득된다:
{식 중 G1, G2, R4, q, r, s 는 상기 본원에 정의된 바와 같고, G4 는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자 또는 히드록실기임}:
반응식 3
{식 중 G1, R4, s, r 및 q 는 상기 본원에 정의된 바와 같고; x 는 n-1 이고; z 는 (IIIc2) 가 아드레날린성 부분과 축합되는 화학식 (III) 의 생성물로서 사용되는 경우 p 이고, 또는 생성물 (XVIII) 가 사용되어 아드레날린성 부분과 축합되어 식 중 m 이 0 인 화학식 (I) 의 생성물을 수득하는 경우에는 p+n-1 이다}.
화학식 (IIId) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 화학식 (XVa) 의 알콜과 화학식 (XVI) 의 디브로모유도체와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재 하에서, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매와 함께, 20° 내지 100℃ 의 온도에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIId) 의 브로모유도체 (식 중 G2 가 -CH2-Br 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 는 N-메틸모르폴린 N-옥시드, 2-디메틸아미노-N,N-디메틸아닐린 N-옥시드, 피리딘 N-옥시드 또는 트리메틸아민 N-옥시드와 같은 산화제를 이용한 산화에 의해 화학식 (IIIc3) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환될 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행된다.
화학식 (IIIc3) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 화학식 (XIX) 의 할로유도체 {식 중, X 는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄} 및 마그네슘과 반응시키면, 화학식 (XX) 의 알콜이 생성된다. 상기 반응은 에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매를 이용하여, -78° 내지 80℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXI) 의 케톤을 생성하는 화학식 (XX) 의 알콜의 반응은 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, -78° 내지 130℃ 의 온도에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
화학식 (XXI) 의 케톤은, 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제와의 반응에 의해 화학식 (XXII) 의 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 (XXX) 의 알켄은 촉매량의 사산화오스뮴을 이용해 과요오드산나트륨 또는 과요오드산칼륨으로 산화시켜 화학식 (IIIc2) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
또 다른 대안에서 화학식 (III) 의 화합물 {식 중 G1, R4, s, r 및 q 는 상기 본원에 정의된 바와 같음} 은 반응식 4 에 도시된 방법을 따라 수득될 수 있다.
반응식 4
화학식 (XVa) 의 알콜 (식 중 G4 가 -OH 기인 일반식 (XV) 의 화합물에 해당함) 을 1,3-디브로모프로판과 반응시키면 화학식 (XXIII) 의 알켄이 수득된다. 상기 반응은 화학식 (IIId2) 의 화합물의 합성에 대해 기술한 동일한 실험 절차를 따라 수행될 수 있다.
화학식 (IIIg2) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, m 이 0 이고 p+n 이 2 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 화학식 (XXIII) 의 알켄으로부터, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중에서, 및 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 보레인 (borane) 테트라히드로푸란 복합체 또는 보레인-메틸 술피드 복합체 및 과산화수소와의 연속적인 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (IIIg2) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, m 이 0 이고 p+n 이 2 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 화학식 (IIIc4) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기이고, m 이 0 이고 p+n 이 2 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환시키는 것은 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, -78° 내지 130℃ 의 온도에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
또 다른 대안에서 화학식 (IIIi) 의 화합물 (식 중 G2 가 -OH 기이고, G1, R4, s, r, q 및 p 가 상기 본원에 정의된 바와 같고, m 및 n 이 모두 1 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 5 에 도시된 방법을 따라 수득될 수 있다.
반응식 5
화학식 (IIIc5) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CHO 기이고, m 이 0 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물과의 반응에 의해 알콜 (IIIg3) (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, m 이 0 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환될 수 있다.
화학식 (XXXI) 의 알켄은 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 화학식 (IIIg3) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, m 이 0 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 2-니트로페닐 셀레노시아네이트 및 트리부틸포스핀과 반응시킴으로써 수득할 수 있다(하기 참조문헌 참조: Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J.Am.Chem.Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J.Org.Chem. 1981, 46, 3576). 화학식 (XVIIb) 의 알콜은 또한 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메틸술포닐 클로라이드와 반응할 수 있다. 생성된 중간체는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 반응하여 화학식 (XXXI) 의 화합물을 생성한다. 상기 반응은 20 내지 250℃ 의 온도에서 용매 없이 또는 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XXXIII) 의 에스테르는 20 내지 60℃ 의 온도에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 임의로는 염화니켈 6수화물 및 물과 같은 촉매를 이용하여, 아연 또는 구리와 같은 금속의 존재 하에서 화학식 (XXXI) 의 알켄을 에틸 아이오도디플루오로아세테이트와 반응시켜 수득할 수 있다(참조문헌 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233 참조).
화학식 (XXXIII) 의 에스테르로부터 화학식 (IIIg4) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, m 이 1 이고, n 이 1 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 합성하는 것은, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로의 처리에 의해 이루어질 수 있다.
반응식 6
또 다른 대안적인 방법에서 화학식 (IIIg6) 의 화합물 (식 중 G1, R4, s, r, q 및 m 은 상기 본원에 정의된 바와 같고, p 는 1 이고, m 은 2 이고, n 은 3 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 6 에 도시된 방법을 따라 수득될 수 있다 .
화학식 (IIIg5) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, p 및 q 가 1 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 화학식 (XXXIV) 의 알콜을 화학식 (XVg) 의 브로모유도체 (식 중 G4 가 Br 원자인 일반식 (XV) 의 화합물에 해당함) 와 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 반응은, 20° 내지 100℃ 의 온도에서, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매를 이용하여, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재 하에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIIc3) 의 알데히드는, 화학식 (XXXV) 의 알콜로부터 -78° 내지 130℃ 의 온도에서 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (IIIc6) 의 알데히드 (식 중 G2 가 -COH 기이고, p 가 1 이고, n 이 1 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 는 화학식 (XXVIII) 의 포스포란 {식 중, R8 은 C1-4 알킬기를 나타내고, R9 는 C1-4 알킬 또는 페닐기를 나타냄} 과 반응하여 화학식 (XXXVI) 의 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXXVI) 의 화합물을 수소화하면 화학식 (XXXVII) 의 에스테르가 생성된다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIIg6) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, p 가 1 이고, n 이 3 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 화학식 (XXXVII) 의 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리함으로써 수득가능하다.
또 다른 대안적인 방법에서 식 중 G1 및 R4 가 상기 본원에 정의된 바와 같고, p 는 1 이고, r 은 0 이고, n 은 3 이고, q+s 는 3 이고, G2 는 -CH2-OH 기인 화학식 (III) 의 화합물은 반응식 7 에 도시된 방법을 따라 수득될 수 있다.
반응식 7
{식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R8 은 C1-4 알킬기를 나타내고, R9 는 C1-4 알킬 또는 페닐기를 나타낸다}.
화학식 (XXXIX) 의 알콜은 화학식 (XXXIV) 의 알콜과 화학식 (XXXVIII) 의 할로유도체와의 반응에 의해 수득가능하다. 상기 반응은, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매를 이용하여, 및 20° 내지 100℃ 의 온도에서, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재 하에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XL) 의 알데히드는, 화학식 (XXXIX) 의 알콜로부터 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 및 -78° 내지 130℃ 의 온도에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (XL) 의 알데히드는 화학식 (XXVIII) 의 포스포란과 반응하여 화학식 (XLI) 의 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (XLI) 의 화합물을 수소화하면 화학식 (XLII) 의 에스테르가 수득된다. 상기 반응은 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIIg7) 의 알콜 (식 중 G2 가 -CH2-OH 기이고, q+s 가 3 이고, r 이 0 이고, p 가 1 이고, n 이 3 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 화학식 (XLII) 의 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리함으로써 수득가능하다.
또 다른 대안에서는, 반응식 8 에 기재된 방법을 따라 화학식 (XLIII) 의 화합물
로부터 출발하여 화학식 (IIIa) 의 화합물
{식 중 G1, R4, n, m, p, q, r 및 s 는 상기 본원에 정의된 바와 같음} (식 중 G2 가 -CH2-O-Bz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수득한다.
반응식 8
화학식 (XLIII) 의 알콜을, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재 하에서, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매를 이용하여, 20° 내지 100℃ 의 온도에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식 (XVb) 의 브로모유도체와 반응시켜 화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중 G2 가 -CH2-O-Bz 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XLIII) 의 화합물은 후술되는 반응식 9 내지 10 의 합성 방법을 따라 수득할 수 있다:
한 가지 대안에서는 화학식 (XLIIIa) 의 화합물 {식 중, n 및 m 은 모두 1 임} 을 반응식 9 에 도시된 방법을 따라 수득할 수 있다.
반응식 9
화학식 (XLV) 의 화합물을 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물과 반응시켜 알콜 (XLVI) 로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XLVII) 의 알켄은 화학식 (XLVI) 의 알콜을 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 용매를 이용하여, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 2-니트로페닐 셀레노시아네이트 및 트리부틸포스핀과 반응시켜 수득할 수 있다(하기 참조문헌 참조: Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J.Am.Chem.Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J.Org.Chem. 1981, 46, 3576).
화학식 (XLVI) 의 알콜은 또한 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메틸술포닐 클로라이드와 반응할 수 있다. 생성된 중간체는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 반응하여, 화학식 (XLVII) 의 화합물을 생성한다. 상기 반응은 20 내지 250℃ 의 온도에서 용매 없이 또는 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XLVIII) 의 에스테르는 화학식 (XLVII) 의 알켄을 아연 또는 구리와 같은 금속의 존재 하에서, 임의로는 염화니켈 6수화물 및 물과 같은 촉매를 이용하여, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 및 20 내지 60℃ 의 온도에서, 에틸 아이오도디플루오로아세테이트 (XXXII) 와 반응시켜 수득할 수 있다(하기 문헌 참조: J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233).
화학식 (XLVIII) 의 에스테르로부터의 화학식 (XLIIIa) 의 알콜의 합성은, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
또 다른 대안적인 방법에서 화학식 (XLIIIc) 의 화합물 {식 중, m 은 상기 본원에 정의된 바와 같고, R8 은 C1-4 알킬기 또는 페닐기를 나타냄} 은 반응식 10 에 도시된 방법을 따라 수득될 수 있다.
반응식 10
화학식 (XLIIIb) 의 알콜은 화학식 (XXXIV) 의 알콜을 벤질 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 반응은, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 염기 전이 촉매의 존재 하에서, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매를 이용하여, 및 20° 내지 100℃ 의 온도에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XLIX) 의 알데히드는, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 및 -78° 내지 130℃ 의 온도에서, 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과 반응시킴에 의해 화학식 (XLIIIb) 의 알콜로부터 수득될 수 있다.
화학식 (XLIX) 의 알데히드는 화학식 (XXVIII) 의 포스포란과 반응하여 화학식 (L) 의 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (L) 의 화합물을 수소화하면 화학식 (LI) 의 에스테르가 생성된다. 상기 반응은, 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XLIIIc) 의 알콜은, 화학식 (LI) 의 에스테르를 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리함으로써 수득가능하다.
화학식 (XV) 의 화합물은 후술되는 반응식 11 내지 13 의 합성 방법을 따라 수득될 수 있다:
반응식 11
{식 중, s 및 R4 는 상기 본원에 정의된 바와 같고, G1 는 , 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S-R5, SO-R5 및 SO2-R5 (식 중, R5 는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬임) 에서 선택되는 기에서 선택되고; R4 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-4 알킬기에서 선택되고, R7 은 C1-4 알킬기이다}.
화학식 (XXV) 의 화합물은 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제와 반응시켜 화학식 (XXVI) 의 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 (XVa) 의 알콜은, 화학식 (XXVI) 의 에스테르를 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리하여 수득가능하다.
반응식 12
화학식 (XVc4) 의 알콜 (식 중 x 가 n-4 이고 G2 가 -COH 인 일반식 (XV) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 12 {식 중, s, G1 및 R4 는 상기 본원에 정의된 바와 같거나, x 는 반응이 생성물 (XVa3) 에서 중지되는 경우 1 내지 3 의 정수 중 하나이고, 또는 x 는 반응식이 생성물 (XVa4) 의 수득시까지 진행되는 경우 1 임} 를 따라 수득될 수 있다.
화학식 (XVa2) 의 알콜 {식 중, x 는 1 이상임} 은 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 및 -78° 내지 130℃ 의 온도에서, 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과 반응시켜 화학식 (XVc2) 의 알데히드로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XVc2) 의 알데히드는, 수소화나트륨 또는 나트륨아미드와 같은 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매와 함께, -78℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 테베 (Tebbe) 시약 또는 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 이용하여 화학식 (XXVII) 의 알켄으로 변환시킬 수 있다.
화학식 (XVa3) 의 알콜은, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중에서, 및 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 과산화수소를 이용하여 보레인 테트라히드로푸란 복합체 또는 보레인-메틸 술피드 복합체와의 반응에 의해 화학식 (XXVII) 의 알켄으로부터 수득가능하다.
화학식 (XVa3) 의 알콜은 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 및 -78° 내지 130℃ 의 온도에서, 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드 또는 Dess-Martin 시약과 반응시켜 화학식 (XVc3) 의 알데히드로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XVc3) 의 알데히드는 화학식 (XXVIII) 의 포스포란 {식 중, R8 은 C1-4 알킬기이고 R9 는 C1-4 알킬 또는 페닐기임} 과 반응하여 화학식 (XXIX) 의 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXIX) 의 화합물을 수소화하면 화학식 (XXX) 의 에스테르가 생성된다. 상기 반응은, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XVa4) 의 알콜은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 화학식 (XXI) 의 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리하여 수득할 수 있다.
반응식 13
화학식 (XVa5) 의 알콜 {식 중, s 는 0 이고, G1 및 R4 는 상기 본원에 정의된 바와 같음} 은 반응식 13 을 따라 수득될 수 있다.
화학식 (LVIII) 의 에스테르는 구리의 존재하에서, 임의로는 팔라듐 착물과 같은 촉매와 함께, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 및 20 내지 60℃ 의 온도에서, 화학식 (LVI) 의 페닐아이오다이드를 알킬 아이오도테트라플루오로프로피오네이트 (LVII) {식 중, R7 은 C1-4 알킬기임} 와 반응시켜 수득할 수 있다(하기 문헌 참조: Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125 (5), 763-765).
화학식 (XVa5) 의 알콜은 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 화학식 (LVIII) 의 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리하여 수득할 수 있다.
화학식 (XVa6) 의 알콜 {식 중, G1 및 R4 는 상기 본원에 정의된 바와 같음} (식 중 s 가 0 이고, r 이 1 이고, q 가 2 이고, G4 가 -OH 기인 일반식 (XV) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 14 를 따라 수득될 수 있다.
반응식 14
3-클로로-1-페닐프로판-1-온 (LIX) 을 빙초산과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 아세트산나트륨 또는 -칼륨 및 요오드화나트륨 또는 -칼륨과 반응시켜 화학식 (LX) 의 화합물을 수득할 수 있다.
이어서, 화학식 (LX) 의 화합물을 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 플루오르화제와 반응시키면 화학식 (XVd) 의 화합물이 수득된다.
수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨의 수용액 중에서, 임의로는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 화학식 (XVd) 의 화합물의 에스테르기를 가수분해하면, 화학식 (XVa6) 의 알콜이 수득된다.
화학식 (XVa7) 의 알콜 {식 중, G1 및 R4 는 상기 본원에 정의된 바와 같음} (식 중 q, r 및 s 가 모두 1 의 값을 가지며, G4 는 -OH 기인 일반식 (XV) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 15 를 따라 수득될 수 있다.
반응식 15
1-페닐에탄온 (LXI) 을 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중에서 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 Zn 의 존재하에서 브로모(디플루오로)아세테이트와 반응시킨다.
생성된 화합물 (LXII) 은 그 후, DMSO, DMF, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 및 실온 내지 60℃ 의 온도 및 불활성 대기 중에서 CS2 와 반응하여 티오산 (나타나지 않음) 을 생성하는데, 이는 실온에서 메틸 아이오다이드 또는 디메틸술페이트와 반응시 화학식 (LXIII) 의 화합물을 생성한다.
이후의 단계에서 화학식 (LXIII) 의 화합물을 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 디페닐포스핀 옥시드 및 tBuOOtBu (디tert부틸 퍼옥시드) 와 반응시켜 화학식 (LXIV) 의 화합물을 수득한다.
마지막 단계에서 화학식 (LXIV) 의 화합물을 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물과 반응시켜, 알콜 (XVa7) 을 수득한다.
화학식 (IIIb) 의 화합물 {식 중, m, n, p, q, r 및 s 는 상기 본원에 정의된 바와 같고, R3 은 히단토이노기이고, R4 = 수소 원자 또는 C1-4 알킬임} 은 반응식 16 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 16
화학식 (IIIa3) 의 아민은 화학식 (IIIa2) 의 화합물로부터 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 tert-부틸 카르바메이트와의 반응에 의해 수득가능하다. 상기 반응은 소듐 에톡시드, 탄산칼륨 또는 소듐 펜옥시드와 같은 염기를 이용하고, 디tert-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 과 같은 팔라듐 촉매의 촉매량을 이용하고, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매를 이용하여, -78℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIIa3) 의 아민은 톨루엔, 벤젠 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 화학식 (LII) 의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 (IIIa4) 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (IIIa4) 의 화합물을 비누화하면 화학식 (IIIa5) 의 화합물이 수득된다. 상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 이용하고, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 (IIIa6) 의 화합물은, 염산 또는 아세트산과 같은 산을 이용하고, 메탄올, 아세트산, 에탄올 또는 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 화학식 (IIIa5) 의 화합물을 고리화하여 수득할 수 있다.
화학식 (IIIa6) 의 화합물은 반응식 2 에 나타난 동일 경로를 따라, 대응 알콜, 브로모유도체, 메실레이트, 알데히드 또는 아미노유도체로 변형될 수 있다.
식 중, R4, m, n, p, q, r 및 s 이 상기 본원에 정의된 바와 같고, R3 이 아미도기이고 G2 가 -CH2-Br 기 (IIId) 또는 벤질옥시메틸 (IIIa) 중 하나인 화합물은 반응식 17 에 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 17
화학식 (IIIa8) 또는 (IIId4) 의 화합물은 문헌에 기재된 공지의 절차들에 의해 화학식 (IIIa7) 또는 (IIId3) 의 화합물로부터 수득가능하다(Meyers A. I., Temple D. L., Haidukewych D., Mihelich E. D., J Org Chem, 1974, 39(18), 2787; Svenson R., Gronowitz S., Chem Scr, 1982, 19, 149; Meyers A. I., Lutomski K. A., Synthesis, 1983, 105).
화학식 (IIIa8) 또는 (IIId4) 의 화합물을 옥시염화인과 반응시키면 화학식 (IIIa9) 또는 (IIId5) 의 니트릴이 생성된다. 상기 반응은 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 피리딘, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIIa9) 또는 (IIId5) 의 니트릴로부터 화학식 (IIIa10) 또는 (IIId6) 의 아미드를 합성하는 것은, 니켈-라니 (Nickel-Raney), 차콜 상의 팔라듐 또는 플래티넘 디옥시드와 같은 촉매의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 60℃ 의 온도 및 1,38·105 Pa 내지 2,76·105 Pa 의 압력에서 수소와 반응시켜 성취할 수 있다.
화학식 (IIIa9) 또는 (IIId5) 의 니트릴은 또한 진한 황산과 반응하여 화학식 (IIIa10) 또는 (IIId6) 의 아미드를 생성할 수 있다. 상기 반응은 용매 없이 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 용매를 이용하여, 실온 내지 150℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 화학식 (IIIa9) 또는 (IIId5) 의 니트릴을 과산화수소와 반응시켜도 화학식 (IIIa10) 또는 (IIId6) 의 아미드를 수득할 수 있다. 상기 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸술폭시드 또는 아세톤과 같은 용매 중에서, 및 -20° 내지 120℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIIa10) 의 유도체는 반응식 2 에 나타난 동일 경로를 따라 대응 알콜, 메실레이트, 알데히드 또는 아미노 유도체로 전환될 수 있다.
식 중, R3 이 우레익기 (ureic group) 이고, P1 이 벤질기와 같은 산소 보호기이고, R4 가 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이고, R1, R2, n, m, p, q, r 및 s 가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 반응식 18 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 18
화학식 (LIV) 의 아민은, 소듐 에톡시드, 탄산칼륨 또는 소듐 펜옥시드와 같은 염기를 이용하고, 디tert-부틸포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 촉매량을 이용하고, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매를 이용하여, -78℃ 내지 80℃ 의 온도에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 tert-부틸 카르바메이트와의 반응에 의해 화학식 (LIII) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (LIV) 의 아민은 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 물 중에서 염산 또는 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 시안산칼륨과 반응시켜 화학식 (LV) 의 우레아로 전환시킬 수 있다.
식 중, R3 이 R5-SO- 또는 R5-SO2- 기이고, G2, R4, n, m, p, q, r 및 s 가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (III) 의 화합물은 반응식 19 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 19
일반식 (IIIk) 의 티오에테르를 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 및 10℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 3-클로로퍼옥시벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 칼륨 퍼옥시모노술페이트와 같은 산화제와 반응시켜 일반식 (IIIm) 의 술폭시드 및 일반식 (IIIn) 의 술폰으로 전환시킬 수 있다.
반응식 20
식 중, R3 이 R5R6-NSO2- 기이고, G2, R4, n, m, p, q, r 및 s 가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (III) 의 화합물은 반응식 20 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
화학식 (IIIo) 또는 (IIIn) 의 술폭시드 및 화학식 (IIIt) 또는 (IIIm) 의 술폰은 R5 가 메틸기인 경우에만 화학식 (IIIs) 의술폰아미드로 전환될 수 있다.
화학식 (IIIo) 의 술폭시드를 화학식 (IIIp) 의 화합물로 전환시키는 것은 100° 내지 160℃ 의 온도에서 아세트산나트륨 및 아세트산 무수물을 이용하여 실시될 수 있다.
화학식 (IIIp) 의 화합물을 산화시키면 화학식 (IIIq) 의 술폰이 수득된다. 상기 반응은, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 및 10℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 3-클로로퍼옥시벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 칼륨 퍼옥시모노술페이트와 같은 산화제를 사용하여 달성할 수 있다.
화학식 (IIIq) 의 술폰은 화학식 (IIIr) 의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 및 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (IIIr) 의 화합물을 히드록실아민-o-술폰산과 반응시키면 화학식 (IIIs) 의술폰아미드가 수득된다. 상기 공정은 아세트산 또는 물과 같은 용매 중에서, 아세트산나트륨의 존재하에서, 및 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IIIs) 의술폰아미드는 또한 화학식 (IIIt) 의 술폰으로부터 수득될 수도 있다. 첫번째 단계에서, 화학식 (IIIt) 의 술폰은 트리에틸 또는 트리부틸보레인과 같은 보레인의 존재 하에서 및 실온에서 메틸마그네슘 클로라이드 또는 에틸 마그네슘 클로라이드와 같은 마그네슘 유도체와 반응한다. 최종 술폰아미드는 아세트산 또는 물과 같은 용매 중에서, 아세트산나트륨의 존재하에서, 및 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 이루어진다.
일반사항. 시약, 출발 물질 및 용매는 시중의 공급업체들에서 구매하여 수령하는대로 사용하였다. 농축은 Buchi 회전식 증발기를 사용한 진공 하에서의 증발을 지칭한다. 필요시, 반응 생성물을 표시된 용매 시스템을 이용하여 실리카 겔 (40-63 ㎛) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 분광학적 데이터는 Varian Gemini 300 분광기 및 Varian Inova 400 분광기 상에서 측정하였다. 융점은 Buchi 535 장치로 측정하였다.
중간체 1. 에틸 2,2-디플루오로-4-페닐부타노에이트
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 에틸 2-옥소-4-페닐부타노에이트 (1.0 g, 4.85 mmol) 의 냉각 용액에 DAST (1.6 ml, 12.1 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 희석하고, 탄산수소나트륨 (2 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 의 포화 용액으로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(1.02 g, 91%).
중간체 2. 2,2-디플루오로-4-페닐부탄-1-올
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 중간체 1 (1.0 g, 4.45 mmol) 의 냉각 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.22 g, 5.78 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물에 물 (0.3 mL), 4N 수산화나트륨 (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL) 을 첨가하였다. 생성된 고체를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL), 2N 염산 (2 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(0.6 g, 72%).
중간체 3. {4-[(6-브로모헥실)옥시]-3,3-디플루오로부틸}벤젠
1,6-디브로모헥산 (1.74 mL, 11.27 mmol) 중의 중간체 2 (0.60 g, 3.22 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (21 mg, 0.064 mmol) 및 50% 수산화나트륨 (1.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 n-헥산 (20 mL) 으로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물을 수득하고 (2.1 g, 52% 순도), 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4.
(R,S)-
2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 중간체 3 (0.385 g, 순수 화합물 0.57 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (0.31 g, 2.28 mmol) 및 (R,S)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.26 g, 1.14 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 66 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-2-{[6- (2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.2 g, 71%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 491
실시예 1
. (R,S)-
4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
아세트산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물 중의 중간체 4 (0.20 g, 0.4 mmol) 의 용액을 70℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:15:1.5) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 (104 mg, 57%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 5. 에틸 디플루오로(페닐)아세테이트
중간체 1 에서 기재된 절차에 의해 에틸 (페닐)(옥소)아세테이트 (7.5 mL, 47 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서의 n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산에서 10:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.2 g, 70%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 6. 2,2-디플루오로-2-페닐에탄올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 5 (13.2 g, 66 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (6.88 g, 66%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 7. {2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}벤젠
중간체 3 에서 기재한 절차에 의해 중간체 6 (6.88 g, 43.5 mmol) 으로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서의 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.9 g, 78%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 8. 2-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-1
H
-이소인돌-1,3(2
H
)-디온
디메틸포름아미드 (23 mL) 중의 중간체 7 (10.9 g, 34 mmol) 의 용액에 칼륨 프탈이미드 (7.56 g, 40.8 mmol) 및 촉매량의 (n-헥사데실)트리-n-부틸포스포늄 브 로마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6.41 g, 49%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 9. [6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아민
에탄올 (50 mL) 중의 중간체 8 (6.41 g, 16.5 mmol) 의 용액에 히드라진 1수화물 (12 mL, 247 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축한 후, 잔류물을 이소프로필 알콜로 분쇄 (trituration) 하였다. 생성된 고체를 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (80:8:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.31 g, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 10.
(R,S)-
1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}에탄올
테트라히드로푸란 (8 mL) 및 메탄올 (8 mL) 중의 중간체 9 (0.71 g, 2.77 mmol) 및 4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐](옥소)아세트알데히드 (0.75 g, 2.77 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (0.25 g, 6.65 mmol) 를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 (2 mL) 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 물로 처리하였다. 유기층을 물 (2 x 10 mL), 탄산수소나트륨의 포화 용액 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. (R,S)-1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}에탄올 (1.43 g, 100%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 2.
(R,S)-
4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
메탄올 (100 mL) 중의 중간체 10 (1.43 g, 2.78 mmol) 의 용액에 차콜 상의 팔라듐 (150 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 psi 에서 6 시간동안 수소화하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을, 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐 에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 (0.75 g, 64%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 11. [4-(알릴옥시)부틸]벤젠
1,3-디브로모프로판 (2.14 mL, 10.60 mmol) 중의 4-페닐부탄-1-올 (0.60 g, 3.99 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (20 mg, 0.064mmol) 및 50% 수산화나트륨 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 n-헥산 (20 mL) 으로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 감압하에서 증류하여 표제 화합물 (1.90 g, 92% 순도) 을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 12. 3-(4-페닐부톡시)프로판-1-올
THF (5 mL) 중의 중간체 11 (0.40 g, 2.10 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. THF 중의 BBN (5 mL, 2.52 mmol) 의 0.5 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 교반하였다. 2M NaOH (1 mL) 및 과산 화수소 (1 mL, 35%) 의 용액을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 에테르 (25 mL) 에 용해시키고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/AcOEt, 6:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.24 g, 55%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 13. 3-(4-페닐부톡시)프로피온알데히드
CH2Cl2 (20 mL) 중의 중간체 12 (1.0 g, 4.8 mmol) 의 용액에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (periodinane) (2.4 g, 5.76 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 CH2Cl2 (40 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 20 mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (2 x 20 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/아세톤, 20:1) 로 정제하여 표제 화합물 (580 mg, 58%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 14. 1-(4-페닐부톡시)헵트-6-엔-3-올
THF (5 mL) 중의 중간체 13 (0.55 g, 2.66 mmol) 의 용액을 -30℃ 로 냉각시 켰다. 상기 용액에 THF 중의 3-부테닐마그네슘 브로마이드 (5.8 mL, 2.92 mmol) 의 0.5 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -30℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 도달하게 하고; 아세트산 (0.1mL) 을 첨가하고, 농축하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서의 메틸렌 클로라이드/아세톤 (20:1) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (410 mg, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 15. 1-(4-페닐부톡시)헵트-6-엔-3-온
중간체 13 에 대해 기술한 절차에 의해 중간체 14 (0.41 g, 1.56 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서의 메틸렌 클로라이드/아세톤 (20:1) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.36 g, 88%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 16. {4-[(3,3-디플루오로헵트-6-엔-1-일)옥시]부틸}벤젠
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중의 중간체 15 (0.36 g, 1.36 mmol) 의 냉각 용액에 DAST (0.8 ml, 6.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액 (2 x 5 mL) 및 물 (5 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 용리액으로서 메틸렌 클로 라이드/아세톤 (20:1) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (110 mg, 27%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 17. 4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥사날
중간체 16 (110 mg, 0.39 mmol) 을 THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (272 mg, 1.27 mmol) 및 사산화오스뮴 (4% 수용액, 0.15 ml) 을 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 12 시간 교반하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 메틸렌 클로라이드/아세톤 (10:1) 을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (89 mg, 81%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 18.
(R,S)-
2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
MeOH (5 mL) 중의 중간체 17 (80 mg, 0.28 mmol) 의 용액에 아세트산 (0.1 mL), 분자체 (150 mg) 및 (R,S)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (125 mg, 0.56 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (21 mg, 0.33 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 에 용해시키고, 염수 (3 x 2 mL), 물 (2 x 2 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물 (200 mg) 을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (M+): 491
실시예 3.
(R,S)-
4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 18 (0.20 g, 0.4 mmol) 로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:15:1.5) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 (69 mg, 38%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 19. 디플루오로(페닐)아세트알데히드
중간체 13 에 대해 기술한 절차에 의해 중간체 6 (1.0 g, 6.3 mmol) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물 (0.88 g, 86%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 20. 에틸 (2
E
)-4,4-디플루오로-4-페닐부트-2-에노에이트
중간체 19 (0.88 g, 5.64 mmol) 를 THF (12 mL) 에 용해시킨 후, (카르브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 (1.96 g, 5.64 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 n-헥산/AcOEt (5:1) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (1.10 g, 89%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 21. 에틸 4,4-디플루오로-4-페닐부타노에이트
메탄올 (20 mL) 중의 중간체 20 (1 g, 4.42 mmol)의 용액을 차콜 상의 팔라듐 (10 mg, 10%) 의 존재 하에서 3 시간동안 수소화하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물 (0.91 g) 을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 22. 4,4-디플루오로-4-페닐부탄-1-올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 21 (0.9 g, 4.1 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.65 g, 85%).
중간체 23. {4-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로부틸}벤젠
중간체 3 에서 기재한 절차에 의해 중간체 22 (0.6 g, 3.22 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (1.98 g, 63% 순도) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 24.
(R,S)-
2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
중간체 4 에 기재된 절차에 의해 중간체 23 (0.4 g, 0.6 mmol) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물 (0.21 g, 70%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 491
실시예 4.
(R,S)-
4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 24 (0.2 g, 0.4 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (98 mg, 51%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 25.
(R,S)-
8-(벤질옥시)-5-(1-{[
tert-
부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}에틸)퀴놀린-2(1
H
)-온
디메틸술폭시드 (4.5 mL) 중의 (R,S)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.58 g, 3.25 mmol) 및 중간체 9 (1.0 g, 3.9 mmol) 의 용액에 탄산수소나트륨 (0.82 g, 9.7 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.73 m, 4.87 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물 (2.14 g, 99%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 664
중간체 26.
(R,S)-
8-(벤질옥시)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-아미노}-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1
H
)-온
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 중간체 25 (2.14 g, 3.21 mmol) 의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (1.68 g, 6.42 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5 에서 85:15) 을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R,S)-8-(벤질옥시)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-아미노}-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.27 g, 72%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 550
실시예 5.
(R,S)-
5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1
H
)-온
메탄올 (50 mL) 중의 중간체 26 (1.27 g, 2.3 mmol) 의 용액에 차콜 상의 20% 팔라듐 (300 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 psi 에서 3 시간동안 수소화하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 농축하였다. 생성된 오일을, 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (80:8:1 에서 40:8:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (0.44 g, 41%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 27. 에틸 (3-메틸페닐)(옥소)아세테이트
에탄올 (60 mL) 중의 이산화셀레늄 (6.82 g, 61.4 mmol) 의 현탁액을 10 분간 환류시킨 후, 2-브로모-1-m-톨릴에탄온 (13.1 g, 61.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 냉각시킨 반응물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (9.6 g, 81 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 28. 에틸 디플루오로(3-메틸페닐)아세테이트
중간체 1 에서 기재한 절차에 의해 중간체 27 (9.6 g, 50 mmol) 로부터 수득하였다. 에틸 디플루오로(3-메틸페닐)아세테이트 (8.55 g, 80%) 를 오일로서 수득하였다.
중간체 29. 2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에탄올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 28 (9.5 g, 40 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (5.55 g, 80%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 30. 1-{2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}-3-메틸벤젠
중간체 3 에서 기재한 절차에 의해 중간체 29 (5.55 g, 32.2 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산에서 10:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (10.99 g, 100%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 31. 2-{6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}-1
H
-이소인돌-1,3(2
H
)-디온
중간체 8 에 기재된 절차에 의해 중간체 30 (8.77 g, 26.2 mmol) 으로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 40%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 32. {6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아민
중간체 9 에 기재된 절차에 의해 중간체 31 (4.0 g, 14.4 mmol) 로부터 수득하였다. {6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아민 (1.93 g, 50%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 33.
(R,S)-
1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)에탄올
중간체 10 에서 기재한 절차에 의해 중간체 32 (0.50 g, 1.85 mmol) 로부터 수득하였다. (R,S)-1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-({6-[2,2-디플루 오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)에탄올 (0.98 g, 100%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 6.
(R,S)-
4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 2 에 기재된 절차에 의해 중간체 33 (0.98 g, 1.85 mmol) 으로부터 수득하였다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 를 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 (0.44 g, 55%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 34. (
R
)-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
클로로포름 (12 mL) 중의 (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (2.53 g, 11.3 mmol) 의 용액에 카르보닐디이미다졸 (2.75 g, 17 mmol) 및 트리에틸아민 (2.37 mL, 17 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 희석하였다. 유기층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 감소시켰다. 실리카 겔 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.63 g, 51%) 을 수득하였다.
중간체 35.
(R)-
3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디메틸포름아미드 (7.5 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.37 g, 9.27 mmol) 의 차가운 현탁액에 디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 중간체 34 (1.65 g, 6.62 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 (9 mL) 중의 중간체 7 (3.19 g, 9.93 mmol) 의 용액을 동일 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하고, 2 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 2N HCl (1.5 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 에테르 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.5 g, 46%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 36.
(1R)-
2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 중간체 35 (1.5 g, 3.0 mmol) 의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (1.54 g, 12 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 불활성 대기 중에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 상기 반응 혼합물에 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (60 mL) 을 첨가하였다. 현탁물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (100:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (900 mg, 65%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 7. 4-(
(1R)-
2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 35 (0.90 g, 1.94 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 (0.44 g, 55%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 423.
중간체 37. 2,2,3,3-테트라플루오로-4-{[(2
E
)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}부탄-1-올
디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 2,2,3,3-테트라플루오로-1,4-부탄디올 (2.0 g, 12.3 mmol) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.140 g, 18.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.30 시간동안 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 신나밀 브로마이드 (3.2 g, 12.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 용해시키고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 및 n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산으로부터 5:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 38. 2,2,3,3-테트라플루오로-4-{[(2
E
)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}부타날
중간체 13 에서 기재한 절차에 의해 중간체 37 (1.80 g, 6.47mmol) 로부터 수득하였다. 2,2,3,3-테트라플루오로-4-{[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}부타날 (1.37 g, 77%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 39. 에틸 (2
E
)-4,4,5,5-테트라플루오로-6-{[(2
E
)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}-헥스-2-에노에이트
중간체 20 에 기재된 절차에 의해 중간체 38 (1.37 g, 4.96 mmol) 로부터 수 득하였다. 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (15:1) 를 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 70%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 40. 에틸 4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥사노에이트
중간체 21 에 기재된 절차에 의해 중간체 39 (1.2 g, 3.46 mmol) 로부터 수득하였다. 에틸 4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥사노에이트 (1.0 g, 82%) 를 오일로서 수득하였다.
중간체 41. 4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥산-1-올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 40 (1.0 g, 2.85 mmol) 으로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 5:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.68 g, 82%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 42. 4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥사날
중간체 13 에서 기재한 절차에 의해 중간체 41 (0.68 g, 2.20 mmol) 로부터 수득하였다. 4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥사날 (0.32 g, 47%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 43.
(R,S)-
1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노}에탄올
중간체 18 에서 기재한 절차에 의해 중간체 42 (0.32 g, 1.05 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/트리에틸아민 (100:1) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.17 g, 32%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 513
실시예 8.
(
R,S
)-2-(히드록시메틸)-4-(1-히드록시-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노}에틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 43 (0.17 g, 0.33 mmol) 으로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (40:4:0.2) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-2-(히드록시메틸)-4-(1-히드록시-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아 미노}에틸)페놀 (0.15 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 44.
N-
벤질-6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥산-1-아민
중간체 7 (5.0 g, 15.6 mmol) 및 벤질 아민 (3.4 mL, 31.1 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 상기 조 반응물을 에틸 에테르로 처리하고, 생성된 고체를 여과하였다. 용매를 농축하고, 생성된 오일을 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99:1 에서 95:5) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥산-1-아민(3.2 g, 59%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 45. (
R,S
)-2-{벤질[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-[4-(벤질옥시)-3-니트로페닐]에탄올
중간체 44 (3.2 g, 9.22 mmol) 및 2-(3-니트로-4-페녹시페닐)-옥시란 (2.27 g, 8.38 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 조 반응물의 HPLC-MS 분석 결과, 하기 2 개의 주된 생성물이 존재하였다: (R,S)-2-{벤질[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-[4-(벤질옥시)-3-니트로페닐]에탄올 및 대응 이성질체 (R,S)-1-{벤질[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-[4-(벤질옥시)-3-니트로페닐]에탄올 (60:40). 반응물을 냉각시키고, 생성된 오일 (5.18 g) 을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 46. (
R,S
)-1-[3-아미노-4-(벤질옥시)페닐]-2-{벤질[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}에탄올
에탄올 (110 mL) 중의 중간체 45 (5.18 g, 8.38 mmol) 의 용액에 이염화주석 (6.34 g, 33.5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일 (3.92 g) 을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 9. (
R,S
)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드
포름산 (0.62 mL, 13.32 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.78 g, 7.65 mmol) 의 혼합물을 50℃ 에서 15 분간 가열하였다. 상기 혼합물을 10℃ 로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (18 mL) 및 톨루엔 (18 mL) 중의 중간체 46 (3.2 g) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을, 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 95:5) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 디 벤질화 (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 (2.44 g) 를 오일로서 수득하였다. 에탄올 (150 mL) 중의 상기 오일의 용액을 차콜 상의 팔라듐 (0.3 g) 의 존재 하에서 4 시간동안 수소화하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (80:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드 (464 mg, 14% 3 단계 전체 수율) 를 오일로서 수득하였다.
중간체 47. 에틸 (3-브로모페닐)(옥소)아세테이트
중간체 27 에 기재된 절차에 의해 2-브로모-1-m-브로모페닐에탄온 (27.7 g, 0.10 mol) 으로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (20.7 g, 81 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 48. 에틸 (3-브로모페닐)디플루오로아세테이트
중간체 1 에서 기재한 절차에 의해 중간체 47 (28.80 g, 0.112 mol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (26.3 g, 84%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 49. 2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에탄올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 48 (21.1 g, 75.6 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (17.2 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 50. 1-브로모-3-{2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}벤젠
중간체 3 에서 기재한 절차에 의해 중간체 49 (17.6 g, 74 mmol) 로부터 수득하였다. 조 오일을 증류로 정제하여, 표제 화합물을 60% 순도의 오일로서 수득하였다(9.5 g). 상기 증류 잔류물을, 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 65 % 순도의 1-브로모-3-{2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}벤젠의 제 2 뱃치 (batch) 를 수득하였다(15.2 g)(전체 수율: 53%).
중간체 51. (
R,S
)-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 (R,S)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (5.0 g, 22.3 mmol) 의 용액에 디tert부틸 디카르보네이트 (5.35 g, 24.5 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 유기층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 감소시켰다. 에틸 에테르로 분쇄하여, 보호된 출발 아민 (6.8 g, 94%) 을 백색에 가까운 (off-white) 고체로서 수득하였다. 디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 상기 고체의 용액을 디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 수소화나트륨 (1.07 g, 27 mmol) 의 차가운 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 도달하게 한 후, 40℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 희석하고, 유기층을 2N HCl 로 산성화한 후, 물 (2 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 감소시켰다. 표제 화합물 (4.4 g, 85%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 52. (
R,S
)-3-{6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 35 에 기재된 절차에 의해 중간체 50 (50% 순도의 4.6 g, 5.7 mmol) 및 중간체 51 (1.14 g, 4.56 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (순수 메틸렌 클로라이드로부터 98:2) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.06 g, 80%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 53. (
R,S
)-2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
중간체 36 에 기재된 절차에 의해 중간체 52 (1.24 g, 2.18 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (100:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.9 g, 76%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 10. (
R,S
)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 53 (0.90 g, 1.66 mmol) 으로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 (0.36 g, 55%) 을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
중간체 54. (
R,S
)-3-{6-[2-(3-아미노페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
톨루엔 (20 mL) 중의 중간체 52 (4.65 g, 8.18 mmol) 의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (230 mg, 0.4 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (83 □L, 0.4 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥산 중 1M 용액 (9 mL, 9 mmol) 을 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 에테르 (20 mL) 로 희석하고, 2N HCl 을 첨가하였다(0.25 mL). 유기층을 2N 수산화나트륨 (2 x 20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건 조시킨 후 (Na2SO4); 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (순수 메틸렌 클로라이드로부터 98:2) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.71 g, 66 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 55. (
R,S
)-
N
-{3-[2-({6-[5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)-1,1-디플루오로에틸]페닐}우레아
아세트산 (20 mL) 및 물 (10 ml) 중의 중간체 54 (2.71 g, 5.4 mmol) 의 용액에 물 (20 mL) 중의 시안화칼륨 (0.87 g, 10.7 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 불활성 대기 하에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 에틸 아세테이트를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 73%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 56. (
R,S
)-
N
-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-2- 히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}페닐)우레아
중간체 36 에 기재된 절차에 의해 중간체 55 (2.2 g, 4 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (100:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.12 g, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 11. (
R,S
)-
N
-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 56 (1.12 g, 2.15 mmol) 으로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아 (0.49 g, 46%) 를 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
중간체 57. 1-브로모-3-{2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}벤젠
디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 벤질 알콜 (3.2 mL, 30.9 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 (1.23 g, 30.9 mmol) 을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반한 후, 다시 0℃ 로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (65 mL) 중의 중간체 50 (12.72 g, 20.6 mmol) 의 용액을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 상기 조 반응물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 물 (3 mL) 을 첨가하고, 그 후 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 로 용해시키고, 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.1g, 57%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 58. [3-(2-{[6-(벤질옥시)헥실]옥시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]아민
중간체 54 에 기재된 절차에 의해 중간체 57 (5.04g, 11.88 mmol) 로부터 수 득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (순수 메틸렌 클로라이드로부터 99:1) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.9 g, 90 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 59. 에틸
N
-({[3-(2-{[6-(벤질옥시)헥실]옥시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]-아미노}카르보닐)글리시네이트
메틸렌 클로라이드 (35 mL) 중의 중간체 58 (3.9 g, 10.7 mmol) 의 용액에 에틸 이소시아나토아세테이트 (1.38 mL, 12.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 메탄올 (2.3 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (순수 메틸렌 클로라이드로부터 98:2) 을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.1 g, 95 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 60.
N
-({[3-(2-{[6-(벤질옥시)헥실]옥시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]아미노}카르보닐)글리신
에탄올 (30 mL) 중의 중간체 59 (5.09 g, 10 mmol) 의 용액에 2N NaOH (18 mL, 35 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 25mL) 로 세정하였다. 수성 층을 HCl 로 pH 2 로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물을 수득하였다(4.23 g, 88%).
중간체 61. 3-[3-(2-{[6-(벤질옥시)헥실]옥시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
중간체 60 (3.42 g, 7.4 mmol), 물 (20 mL) 및 진한 HCl (5.5 mL) 의 용액을 140℃ 에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 (2 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 농축하였다. 표제 화합물 (2.52 g, 76%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 62. 3-(3-{1,1-디플루오로-2-[(6-히드록시헥실)옥시]에틸}페닐)이미다졸리딘-2,4-디온
에탄올 (120 mL) 중의 중간체 61 (2.52 g, 5.65 mmol) 의 용액에 차콜 상의 팔라듐 (300 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 psi 에서 4 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과하고, 상기 용매를 압력하에서 제거하여, 표제 화합물 (1.94 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 63. 6-{2-[3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}헥실 메탄술포네이트
중간체 62 (1.94 g, 5.45 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 에 용해시키고, 그 후, 트리에틸아민 (1.21 mL, 8.72 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.680 mL, 8.72 mmol) 의 용액을 동일 온도에서 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 50% 용액 물/암모늄 히드록시드 (40 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 물 (2 x 40 mL), 염수 (1 x 40 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 농축하였다. 표제 화합물 (2.4 g, 100%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 64. 3-(3-{2-[(6-{[2-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}페닐)이미다졸리딘-2,4-디온
디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 중간체 63 (2.4 g, 5.4 mmol) 의 용액에 (R,S)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (1.64 g, 7.33 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.74 g, 5.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 98 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 25mL) 로 세정하였다. 유기층을 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/에탄올/ 암모늄 히드록시드 (100:8:1) 를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.67 g, 22 %) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 12. (
R,S-
)3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 64 (0.67 g, 1.20 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모늄 히드록시드 (40:8:1) 를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실] 옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (0.04 g, 10%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 65. 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온
클로로포름 (100 mL) 중의 1-(3-메톡시페닐)에탄온 (5.5 mL, 40 mmol) 의 용액에 클로로포름 (20 mL) 중의 브롬 (2.05 mL, 40 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 희석시키고, 물 (2 x 25mL) 로 세정하였다. 유기층을 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (8.44 g, 84%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 66. 에틸 (3-메톡시페닐)(옥소)아세테이트
에탄올 (35 mL) 중의 이산화셀레늄 (4.08 g, 37 mmol) 중의 현탁액을 10 분간 환류시킨 후, 중간체 65 (8.44 g, 37 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 냉각시킨 반응물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용 리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.12 g, 53 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 67. 에틸 디플루오로(3-메톡시페닐)아세테이트
중간체 1 에서 기재한 절차에 의해 중간체 66 (4.12 g, 20 mmol) 으로부터 수득하였다. 에틸 디플루오로(3-메톡시페닐)아세테이트 (4.35 g, 94%) 를 오일로서 수득하였다.
중간체 68. 2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에탄올
중간체 2 에서 기재한 절차에 의해 중간체 67 (4.35 g, 19 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (3.19 g, 90%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 69. 1-{2-[(6-브로모헥실)옥시]-1,1-디플루오로에틸}-3-메톡시벤젠
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 중간체 68 (3.19 g, 16.95 mmol) 의 냉각 용액에 60% 수소화나트륨 (1.36 g, 33.9 mmol) 및 1,6-디브로모헥산 (5.2 mL, 33.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (3 x 50 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 과량의 1,6-디브로모헥산을 감압 (P = 0.15-0.18 mmHg, T = 60-65℃) 에서 증류로 제거하고, 조 생성물을, 메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (3.41 g, 57 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 70. 3-{6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}-5-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 35 에 기재된 절차에 의해 중간체 69 (3.41g, 9.7 mmol) 및 중간체 51 (1.37 g, 5.49 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.96 g, 69%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 71. (
R,S
)- 2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
중간체 36 에 기재된 절차에 의해 중간체 70 (1.96 g, 3.77 mmol) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물 (1.78 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 13. (
R,S
)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 71 (1.78 g, 3.61 mmol) 로부터 수득하였다. 실리카 겔 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (91:8:1) 을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 (1.52g, 93%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 72. 8-(벤질옥시)-5-((1
R
)-1-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}에틸)퀴놀린-2(1
H
)-온
디메틸술폭시드 (13.5 mL) 중의 (8-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (4.80 g, 9.83 mmol) 및 중간체 9 (3.04 g, 11.8 mmol) 의 용액에 탄산수소나트륨 (2.49g, 29.4 mmol) 및 요오드화나트륨 (2.22 g, 14.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 에서 2 시간동 안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 (40 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물 (6.40 g, 98%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 73. 8-(벤질옥시)-5-((1
R
)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실] 아미노}-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1
H
)-온
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 중간체 72 (6.4 g, 9.63 mmol) 의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (5.02 g, 19.26 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5 에서 85:15) 을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-(벤질옥시)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.1 g, 20%) 을 오일로서 수득하였다.
MS (M+): 550
실시예 14. 5-((1
R
)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1
H
)-온
실시예 5 에 기재된 절차에 의해 중간체 73 (1.10 g, 2.0 mmol) 으로부터 수득하였다. 생성된 오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) 로 용출시키는 실리카 겔을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.50 g, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 74. (1
R
)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4
H
-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
중간체 18 에서 기재한 절차에 의해 중간체 17 (0.39 g, 1.38 mmol) 및 (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.62 g, 2.77 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (0.42 g, 60%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 15. 4-((1
R
)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 74 (0.41 g, 0.83 mmol) 로부터 수득하였다. 생성된 오일을 반-제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 31%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 75. 3-옥소-3-페닐프로필 아세테이트
아세트산 (8 mL) 중의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 (1.0 g, 5.93 mmol) 의 용액에 아세트산나트륨 (2.43 g, 29.7 mmol) 및 요오드화칼륨 (100 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 130℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL), 탄산수소나트륨의 포화 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물 (1.0 g, 88%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
중간체 76. 3,3-디플루오로-3-페닐프로필 아세테이트
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (Deoxofluor®) (1.7 mL, 7.80 mmol) 중의 중간체 75 (1.0 g, 5.20 mmol) 의 현탁액에 삼불화붕소 디메틸 에테르 복합체 (99 ㎕, 0.78 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃ 에서 및 아르곤 하에서 하룻밤 가열하였다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 희석하고, 그 후 탄산수소나트륨의 포화 용액 (20 mL) 을 아주 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산으로부터 6:4) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.30 g, 30%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
중간체 77. 3,3-디플루오로-3-페닐프로판-1-올
에탄올 (4 mL) 중의 중간체 76 (0.30 g, 1.40 mol) 의 현탁액에 35% 수산화나트륨 (1 mL) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (1 x 30 ML) 및 1N 염산 (2 x 30 mL) 으로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물 (0.22 g, 89%) 을 오렌지색 오일로서 수득하 고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 78. 6-브로모헥실 3,3-디플루오로-3-페닐프로필 에테르
중간체 69 에 기재된 절차에 의해 중간체 77 (0.41 g, 0.83 mmol) 로부터 수득하였다. 생성된 오일을, n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산으로부터 9:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (66% 순도의 0.85 g, 64%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 79. (
R,S
)-3-[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 35 에 기재된 절차에 의해 중간체 78 (0.85 g, 66% 순도, 1.86 mmol) 및 중간체 51 (0.93 g, 3.72 mmol) 로부터 수득하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산에서 1:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g, 47%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 16. (
R,S
)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
중간체 36 및 실시예 1 에 기재된 절차들에 의해 중간체 79 (0.44 g, 1.0 mmol) 로부터 수득하였다. 생성된 오일을 반-제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (44 mg, 10%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 80. 알릴 2,2-디플루오로-2-페닐에틸 에테르
중간체 11 에서 기재한 절차에 의해 중간체 6 (10.0 g, 63 mmol) 및 알릴 브로마이드 (6.5 mL, 76 mmol) 로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (11.2 g, 89%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 81. 3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)프로판-1-올
중간체 12 에서 기재한 절차에 의해 중간체 80 (10.6 g, 53 mmol) 으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:4 에서 순수 에틸 아세테이트) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (10.7 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 82. 3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)프로파날
중간체 13 에서 기재한 절차에 의해 중간체 81 (3.0 g, 14.4 mmol) 로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.86 g, 60%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 83. 1-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헵트-6-엔-3-올
중간체 14 에서 기재한 절차에 의해 중간체 82 (1.86 g, 8.7 mmol) 로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:6) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.24 g, 53%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 84. 1-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헵트-6-엔-3-온
중간체 13 에서 기재한 절차에 의해 중간체 83 (4.3 g, 15.8 mmol) 으로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:5) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.82 g, 43%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 85. 3,3-디플루오로헵트-6-엔-1-일 2,2-디플루오로-2-페닐에틸 에테르
메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 중간체 84 (1.6 g, 10 mmol) 의 냉각 용액에 DAST (4.70 ml, 40 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃ 및 아르곤 하에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 냉각수 (25 mL) 및 탄산수소나트륨의 포화 용액 (2 x 25 mL) 으로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:8 에서 1:6) 을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (600 mg, 21%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 86. 6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥사날
중간체 17 에서 기재한 절차에 의해 중간체 85 (0.80 g, 2.7 mmol) 로부터 수득하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:5) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.48 g, 60%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 87. (
R
)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
중간체 18 에서 기재한 절차에 의해 중간체 86 (0.49 g, 1.66 mmol) 및 (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.74 g, 3.31 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물 (0.50 g, 83%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 17. (
R
)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀
실시예 1 에 기재된 절차에 의해 중간체 87 (0.50 g, 1.0 mmol) 로부터 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (200:20:1 에서 150:20:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀 (0.12 g, 26% 전체 수율) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 88. 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-페닐프로파노에이트
무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 벤즈알데히드 (3.0 g, 28 mmol) 의 용액에 아연 (2.4 g, 36 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃ 에서 불활성 대기 하에서 가열하고, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (4.4 mL, 34 mmol) 를 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 동일 조건 하에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 미반응 아연이 완전히 소모될 때까지 2N 염산 (25 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 조 반응물을 에틸 에테르 (150 mL) 에 용해시키고, 염수 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 표제 화합물 (6.4 g, 99%) 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 89. 에틸 2,2-디플루오로-3-{[(메틸티오)카르보노티오일]옥시}-3-페닐 프로파노에이트
디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 중간체 88 (6.4 g, 28 mmol) 의 용액에 1,5-디아자비시클로(5,4,0)운데스-5-엔 (DBU) (17.0 mL, 0.11 mol) 및 이황화탄소 (16.9 mL, 0.28 mol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 불활성 대기 하에서 및 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 아이오다이드 (17.5 mL, 280 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 조건 하에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 생성물을 물 (200 mL) 로 처리하 고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (순수 n-헥산에서 1:9) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6.8 g, 76%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 90. 에틸 2,2-디플루오로-3-페닐프로파노에이트
디옥산 (100 mL) 중의 중간체 89 (8.0 g, 25 mmol) 의 용액에 디페닐포스핀 옥시드 (5.0 g, 25 mmol) 및 tert-부틸 퍼옥시드 (2.0 mL, 11 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃ 에서 불활성 대기 하에서 48 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:8) 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 42%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 91. 2,2-디플루오로-3-페닐프로판-1-올
메탄올 (30 mL) 중의 중간체 90 (2.2 g, 10.3 mmol) 의 냉각 용액에 소듐 보로하이드라이드 (1.94 g, 51 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5℃ 에서 20 분간 및 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 조 반응물에 물 (1 mL) 을 첨 가하고, 용매를 감압하에서 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고, 염수 (2 x 25 mL) 로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 1:5 으로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 42%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 92.
6-브로모헥실 2,2-디플루오로-3-페닐프로필 에테르
중간체 69 에 기재된 절차에 의해 중간체 91 (0.75 g, 4.36 mmol) 로부터 수득하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산으로부터 40:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.53 g, 36%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 93. (
R,S
)-3-[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
중간체 35 에 기재된 절차에 의해 중간체 92 (0.53 g, 1.58 mmol) 및 중간체 51 (0.38 g, 1.52 mmol) 로부터 수득하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (5:1 에서 1:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.30 g, 39%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 18. (
R,S
)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀, 염산염
디옥산 (1 mL) 및 진한 염산 (0.1 mL) 중의 중간체 93 (30 mg, 0.06 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (15:1 에서 10:1) 로 용출시키는 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 19%) 을 오일로서 수득하였다.
약학 조성물
약학 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 제약 업계에 익히 알려져 있는 방법 중 임의의 것으로도 제조할 수 있다. 모든 방법에는, 활성 성분(들)을 담체와 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로 상기 제형물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 밀 접하게 결합시킨 후, 필요할 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유한 캡슐, 카세 (cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위들로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한, 볼루스 (bolus), 활제 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
시럽 제형물은 일반적으로 향신제 또는 착색제가 함유된 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
상기 조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형물을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로서는, 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 있다. 정제는, 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계 내에서 활성 성분을, 임의로는 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다.
성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계 내에서 성형함으로써 만들어질 수 있다. 상기 정제를 임의로는 코팅 또는 스코어링 (scoring) 할 수 있고, 그 안의 활성 성분이 지속 방출 또는 제어 방출되도록 제형화할 수 있다.
상기 조성물이 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내에 상기 언급한 담체를 사용하는, 임의의 일상적인 캡슐화가 적당하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우에는, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있는데, 이들을 연질 젤라틴 캡슐 내에 혼입시킨다. 흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기 (insufflator) 에서의 사용을 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터 (blister) 에 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제 (담체 물질) 의 흡입용 분말 믹스를 함유한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다.
각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각 치료상의 활성 성분을 2 ㎍ 내지 150 ㎍ 함유한다. 다르게는, 상기 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공될 수 있다.
제형물을 포장하는 것은 단위 투여량 또는 다회 투여량 전달에 적당할 수 있다. 다회 투여량 전달의 경우, 제형물을 사전 계량하거나 또는 사용시 계량할 수 있다. 따라서 건조 분말 흡입기는 하기 3 개 군으로 분류된다: (a) 단일 투여량 장치, (b) 다중 단위 투여량 장치 및 (c) 다회 투여량 장치.
첫번째 유형의 흡입기에 있어서는, 제조자가 단일 투여량을 중량을 재어 주 로 경질 젤라틴 캡슐인 작은 용기 내로 넣었다. 캡슐은 별개의 상자 또는 용기에서 취해져서 흡입기의 저장 영역에 삽입되어야 한다. 다음으로, 상기 캡슐은 핀 또는 절삭날 (cutting blade) 로 개방 또는 천공되어, 흡기류의 일부가 캡슐을 통과하여 분말 비말동반이 허용되도록 하거나 또는 흡입 동안의 원심력에 의해 상기 천공들을 통해 캡슐로부터 분말이 배출되도록 해야 한다. 흡입 후, 비워진 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대개의 경우, 상기 캡슐의 삽입 및 제거를 위해서는 상기 흡입기의 분해가 필요한데, 이는 일부 환자들에게는 부담이 되고 곤란할 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련된 기타 결점은 (a) 주위 공기로부터 수분 흡수에 대한 보호 불량, (b) 캡슐이 극한 상대습도 (이는 파편화 또는 새김눈 형성 (indenture) 을 야기함) 에 사전 노출된 후의 개방 또는 천공에 있어서의 문제, 및 (c) 캡슐 파편의 흡입 가능성이다. 나아가, 다수의 캡슐 흡입기에 있어서, 불완전한 배출이 보고되었다 (예컨대, Nielsen 등, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175 에 기재된 바와 같이, 그로부터 개별 캡슐이 수용 챔버로 이송될 수 있는 저장고 (magazine) 를 갖고 있는데, 여기에서 천공 및 배출이 일어난다. 다른 캡슐 흡입기들은 1회분량 배출용의 공기 도관과 일치하게 일렬로 있을 수 있는 캡슐 챔버들을 가진 회전 저장고 (revolving magazine) 를 갖는다(예컨대, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 투여량 흡입기의 유형을 포함하는데, 이들은 디스크 또는 스트립 (strip) 상에 공급시 제한된 수의 단위 투여량을 갖는다.
블리스터 흡입기는 약제에 대해 캡슐 흡입기보다 더 나은 방습을 제공한다. 블리스터 호일 뿐만 아니라 커버 (cover) 를 천공함으로써, 또는 커버 호일을 벗겨냄으로써 분말에의 접근이 이루어진다. 디스크 대신 블리스터 스트립을 사용하는 경우, 1회분량의 수를 증가시킬 수 있으나, 빈 스트립을 대체하는 것이 환자에게 불편하다. 따라서, 이러한 장치는, 스트립을 이동시키고 블리스터 포켓을 개방하기 위해 사용되는 기술을 포함하여, 편입된 투약 시스템과 함께 종종 1회용이다.
다회-투여량 흡입기는 사전-계량된 양의 분말 제형물을 포함하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 작동되어야 하는 1회분량 측정 요소 (principle) 로 이루어져 있다. 상기 용기는 체적 이동 (volumetric displacement) 에 의해 대부분의 분말로부터 개별적으로 단리된 복수의 1회분량을 지닌다. 회전 평막 (rotatable membrane) (예컨대, EP0069715) 또는 디스크 (예컨대, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전 실린더 (예컨대, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전 프러스텀 (rotatable frustum) (예컨대, WO 92/00771) 을 비롯하여 다양한 1회분량 측정 요소가 존재하는데, 이들은 모두 상기 용기로부터의 분말이 채워지는 캐비티 (cavity) 를 갖는다. 기타 다회 투여 장치는 용기로부터의 일정 부피의 분말을 전달 챔버 또는 공기 도관으로 옮기는 국지적인 또는 주위의 오목한 부분을 갖는 계량 플런저 (measuring plunger) (예컨대, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928) 또는 계량 슬라이드 (measuring slide) (예컨대, US 5201308 및 WO 97/00703) 를 갖는다.
재현가능한 1회분량 측정은 다회 투여 흡입기 장치에 있어서의 주요 관심사 중 하나이다. 1회분량 측정 컵 또는 캐비티의 충전은 주로 중력의 영향 아래 있기 때문에, 상기 분말 제형물은 양호하고 안정한 유동 특성을 나타내야 한다. 재적재된 단일 투여 및 다중 단위 투여 흡입기에 있어서, 1회분량 측정 정확도 및 재현성은 제조자에 의해 보장될 수 있다. 다회 투여 흡입기는 한편으로 훨씬 더 많은 수의 1회분량을 포함할 수 있는 반면, 1회분량을 장전하기 위한 취급 횟수는 일반적으로 더 적다.
다회 투여 장치 내의 흡기류가 종종 1회분량 측정 캐비티를 가로질러 일직선이고, 다회 투여 흡입기의 육중하고 단단한 1회분량 측정 시스템이 상기 흡기류에 의해 교란될 수 없으므로, 상기 분말 덩어리는 상기 캐비티로부터 간단히 비말동반되고, 배출 동안 탈응집이 거의 이루어지지 않는다.
결과적으로, 별도의 붕괴 수단이 필요하다. 그러나 실제에서, 이들이 항상 흡입기 설계의 일부인 것은 아니다. 다회 투여 장치에서 1회분량의 수가 많음으로 인해, 상기 장치 내의 잔류 1회분량들에 영향이 없으면서 상기 탈응집 수단 및 공기 도관의 내벽으로의 분말 부착이 최소화되어야 하고/하거나 이들 부분들에 대한 정기적인 세정이 가능해야 한다. 일부 다회 투여 흡입기는 지정된 수의 1회분량이 취해진 후 대체될 수 있는 1회용 약물 용기를 갖는다(예컨대, WO 97/000703). 1회용 약물 용기들을 가진 이러한 반영구 다회 투여 흡입기에 있어서, 약물 축적을 방지하는 요건들은 훨씬 더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용과는 별개로, 본 발명의 조성물은 추진제 기체 를 통해 작동하는 에어로졸 내에서 또는 소위 분무기 (atomiser) 에 의해 투여될 수 있는데, 이들을 통해 약학적으로 활성인 물질들의 용액이 고압 하에서 분무될 수 있어 흡입가능 입자들의 미스트 (mist) 가 발생한다. 이들 분무기의 장점은 추진제 기체를 완전히 사용하지 않을 수 있다는 것이다. 이러한 분무기는, 예를 들어, PCT 특허출원 제 W0 91/14468 호 및 국제특허출원 제 WO 97/12687 호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에서 참조된다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 분무 조성물은 예를 들어, 적당한 액화 추진제를 사용하여, 계량된 1회분량 흡입기와 같은 가압 팩 (pressurised pack) 으로부터 전달된 에어로졸로서 또는 수용액 또는 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적당한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액 중 하나일 수 있고, 일반적으로 상기 활성 성분(들) 및 적당한 추진제, 예컨대 플루오르화탄소 또는 수소-함유 클로로플루오르화탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특별히 1,1, 1, 2-테트라플루오로에탄, 1,1, 1,2, 3,3, 3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체도 또한 추진제로 사용될 수 있다.
상기 에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않을 수도 있고, 또는 임의로는 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 레시틴, 및 공통용매, 예컨대 에탄올과 같은 당업계에 익히 알려져 있는 부가적인 제형 부형제를 함유할 수도 있다. 가압 제형물은 일반적으로, 마우스피스 (mouthpiece) 가 장치된 작동장치 (actuator) 에 맞 게 되어 있고 밸브 (예컨대, 정량 밸브) 로 닫혀진 카니스터 (canister) (예컨대, 알루미늄 카니스터) 에 보유될 것이다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지계 내로의 흡입용으로 최적인 입자 크기는 보통 1-10μ, 바람직하게는 2-5μ이다. 크기가 20 μ 이상인 입자는 일반적으로 흡입시에 너무 커서 작은 기도에 도달할 수 없다. 이들 입자 크기를 이루기 위해, 제조되는 활성 성분의 입자들의 크기를, 미세화 (micronisation) 와 같은 통상적인 수단에 의해 축소시킬 수 있다. 목적하는 분획은 공기 분급 또는 체분리 (sieving) 에 의해 분리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 입자는 결정질일 것이다.
미세화된 분말은 유동성이 불량하고, 응집 경향이 극심하기 때문에, 이를 이용하여 높은 1회분량 재현성을 달성하는 것은 어렵다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위해서, 입자들은 흡입기 내에 있는 동안에는 커야 하고, 기도 내로 배출시에는 작아야 한다. 따라서, 락토오스 또는 글루코오스와 같은 부형제가 일반적으로 이용된다. 상기 부형제의 입자 크기는 보통 본 발명에서의 흡입 약제보다는 훨씬 더 클 것이다. 상기 부형제가 락토오스인 경우, 이는 전형적으로는 제분 (milled) 락토오스, 바람직하게는 결정성 알파 락토오스 1수화물로서 제공될 것이다. 가압 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 정량 밸브가 설비된 카니스터 내에 충전될 것이다. 카니스터는 임의로는 플라스틱 물질 예컨대, WO96/32150 에 기재된 바와 같은 플루오르화탄소 중합체로 코팅될 수 있다. 카니스터는 구강 전달용으로 적합하게 된 작동장치 내로 설치될 것이다.
전형적인 비강 전달용 조성물에는, 상기 언급한 흡입용의 것들이 포함되며, 또한 비강 펌프로 투여될 수 있는 것으로서, 임의로는 완충액, 항균제, 삼투성 조절제 및 점도 조절제와 같은 통상적인 부형제와 조합된, 물과 같은 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액 형태의 비(非)가압 조성물이 포함된다.
전형적인 진피 및 경피 제형물은 통상적인 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 또는 약물첨가 반창고 (plaster), 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게는 상기 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 1회분이어서, 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 한다.
각 투여 단위는 적당하게는 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 및 바람직하게는 5 ㎍ 내지 50 ㎍ 의 본 발명에 따른 β2-아고니스트를 함유한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성 성분의 양은, 물론, 특정 활성 성분, 투여 경로, 치료 대상, 및 치료되는 특정 장애 또는 질병에 따라 다를 것이다.
활성 성분은, 목적 활성을 나타내기에 충분하도록 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.
본 발명의 조성물은 임의로는 호흡기 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 부가적인 활성 물질들, 예컨대 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린성제를 함유할 수 있다.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 PDE4 저해제의 예는 하기이다: 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 (cipamfylline), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 메소프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 염산염, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), 실로밀라스트 (cilomilast), 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 염산염, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, cis [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허출원 제 WO03/097613 호 및 PCT/EP03/14722 및 스페인 특허출원 제 P200302613 호에 청구된 화합물.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 하기이다: 프레드니솔론 (prednisolone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 덱사메타손, 나플로코트 (naflocort), 데플라자코트 (deflazacort), 할로프레돈 (halopredone) 아세테이트, 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 (beclomethasone) 디프로피오네이트, 히드로코르티손 (hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 (fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노니드 (fluocinonide), 클로코르톨론 (clocortolone) 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손 (halometasone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트 (suleptanate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 (betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisolide), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 소듐 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트 (probutate).
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 M3 안타고니스트 (항콜린성제) 의 예는, 티오트로피움 (tiotropium) 염, 옥시트로피움 (oxitropium) 염, 플루트로피움 (flutropium) 염, 이프라트로피움 (ipratropium) 염, 글리코피로늄 (glycopyrronium) 염, 트로스피움 (trospium) 염, 레바트로페이트 (revatropate), 에스파트로페이트 (espatropate), 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐- 9-일카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염이고, 이들 모두 임의로는 이들의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물의 형태, 및 임의로는 이들의 약학적으로 혼화가능한 산 부가 염의 형태이다. 상기 염들 중 염화물, 브 롬화물, 요오드화물 및 메탄술폰산염이 바람직하다.
본 발명의 조합물을 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 의 치료에 사용할 수 있는데, 이 때, 기관지 확장제의 사용은 유익한 효과를 갖는 것으로 기대된다.
상기 조합물 중의 활성 화합물, 즉 본 발명의 β2-아고니스트 및 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린성제를, 동일 약학 조성물에서 함께, 또는 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별적, 동시적, 병합 (concomitant) 또는 순차적 투여용으로 의도한 상이한 조성물 중에 투여할 수 있다.
모든 활성제는 동시에 또는 시간적으로 매우 근접하게 투여되는 것이 고려된다. 다르게는, 1 개 또는 2 개의 활성제를 오전에 및 나머지(들)를 그 날 중 더 늦게 취할 수 있다. 또는 또 다른 시나리오에서는, 1 개 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회 취하고 나머지(들)를, 상기 1 일 2 회 투여 중 하나가 일어나는 것과 동시에, 또는 별개로, 1 일 1 회 취할 수 있다. 바람직하게는 활성제들 중 2 개 이상, 더욱 바람직하게는 활성제 전부가 동시에 함께 취해질 것이다. 바람직하게는, 활성제들 중 2 개 이상, 더욱 바람직하게는 활성제 전부가 부가 혼합물로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특별히 건조 분말 흡입기의 조력에 의해 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되나, 임의의 다른 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은, 특별히 폐쇄성 폐질환의 치료에서 또는 천식의 치료에 있어서 바람직한 적용 형태를 구현한다.
본 발명의 활성 화합물의 제형물을 위한 부가적인 적당한 담체는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 20 판, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에서 발견할 수 있다. 하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.
제형예 1 (경구용 현탁액)
성분 | 양 |
활성 화합물 | 3 mg |
시트르산 | 0,5 g |
염화나트륨 | 2,0 g |
메틸 파라벤 | 0,1 g |
과립 설탕 (granulated sugar) | 25 g |
소르비톨 (70% 용액) | 11 g |
비검 K (Veegum K) | 1,0 g |
향신제 | 0,02 g |
염료 | 0,5 mg |
증류수 | 100 mL 가 되도록 하는 적량 |
제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)
성분 | 양 |
활성 화합물 | 1 mg |
락토오스 | 150 mg |
스테아르산마그네슘 | 3 mg |
제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)
성분 | 양 |
활성 화합물 (미세화) | 0,2 mg |
락토오스 | 25 mg |
제형예 4 (DPI 를 이용한 흡입용 제형물)
성분 | 양 |
활성 화합물 (미세화) | 15 mg |
락토오스 | 3000 mg |
제형예 5 (MDI 용 제형물)
성분 | 양 |
활성 화합물 (미세화) | 10 g |
1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 | 200 ml 가 되도록 하는 적량 |
생물학적 검정
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 생물학적 활성을 나타내며, 의학적 치료에 유용하다. 화합물의 β 아드레날린성 수용체들에의 결합능, 및 이의 선택성, 아고니스트 효능, 및 내재 활성은 하기 시험 A 내지 E 를 사용하여 입증하거나, 또는 당업계에 공지된 다른 시험을 사용하여 입증할 수 있다.
시험 A
인간 아드레날린성 β1 및 β2 수용체 결합 검정
인간 아드레날린성 β1 및 β2 수용체들에의 결합에 대한 연구는, 상기 수용체들이 과발현된 Sf9 세포로부터 제조된 시중의 막을 사용하여 수행하였다(Perkin Elmer).
검정 완충액 (12.5mM MgCl2 및 2mM EDTA 가 함유된 75mM Tris/HCl, pH=7.4) 중의 상기 막 현탁액 (β1 에 대해서는 16 ㎍/웰 및 β2 에 대해서는 5 ㎍/웰) 을 0.14 nM 3H-CGP12177 (Amersham) 및 상이한 농도의 시험 화합물들과 함께, + 0.3% PEI 로 사전 처리한 GFC Multiscreen 96 웰 플레이트 (Millipore) 중에서 최종 농도 250 ㎕ 로 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 1 μM 프로파놀올 (propanolol) 의 존재하에서 측정하였다. 실온에서 온건하게 진탕하면서 60 분간 인큐베이션하였다. 여과 및 2.5 배 부피의 Tris/HCl 50mM pH=7.4 를 이용한 세정에 의해 상기 결합 반응을 종료시켰다. 6 개 이상의 상이한 농도를 사용하여 이중으로 진행하여 각 시험 화합물의 상기 수용체에의 친화성을 측정하였다. SAS 를 사용하는 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 수득하였다.
예시된 본 발명의 화합물은 IC50 값이 β2 수용체에 대하여는 25 nM 미만이고 β1 수용체에 대하여는 140 nM 초과인 것으로 나타났다.
시험 B
인간 아드레날린성 β3 수용체 결합 검정
American Type Culture Collection 로부터의 인간 SK-N-MC 신경종양 (neurotumor) 세포로부터 제조한 막을 β3 수용체의 공급원으로 사용하였다. 상기 세포를 배양하고, 문헌 [P.K. Curran 및 P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364] 에 기재된 방법들을 따라 막을 제조하였다.
상기 언급한 문헌에 상세히 나와 있는 검정 절차는 하기와 같이 요약할 수 있다: 상기 SK-N-MC 세포주는 β1 및 β3 수용체를 모두 발현하며, 그러한 이유로, β3 에 대한 선택적 결합을 위해, 막들을 50 mM HEPES, 4mM MgCl2 및 0.4% 소 혈청 알부민, pH=7.5 (검정 완충액) 중의 1 nM 125I-CYP ((-)-3-[125I]아이오도시아노핀돌롤 (Amersham)) 및 0.3 μM CGP20712A (β1 안타고니스트), 및 상이한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 상기 검정의 최종 부피는 250 ㎕ 이었다. 100 μM 알프레놀롤 (alprenolol) 에 의해 비특이적 결합을 정의하였다. 시료들을 30℃ 에서 진탕하면서 90 분 인큐베이션하였다.
BRANDEL M-24 수확기를 사용하여 4℃ 의 검정 완충액에 미리 적셔놓은 Whatman GF/C 막을 통해 여과하여, 상기 결합 반응을 종료시켰다. 필터를 각각 4 ml 의 50 mM Tris/HCl 및 4 mM MgCl2 pH 7.4 로 3 회 세정하고, 상기 필터에 보유된 방사능을 측정하였다.
8 개 이상의 상이한 농도를 사용하여 이중으로 진행하여 각 시험 화합물의 상기 수용체에 대한 친화성을 결정하였다. SAS 를 사용한 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 수득하였다. 예시된 본 발명의 화합물은 IC50 값이 β3 수용체에 대하여 1200 nM 초과인 것으로 나타났다.
시험 C
전기로 자극시킨 기니피그 기도 상에서 아고니스트 활성, 발현 (onset) 및 상쇄 (offset) 의 측정
단리한 기도 스트립 (trachea strip) 의 제조
수컷 성체 기니피그 (400-500g) 의 두부를 가격하여 실혈을 일으켜 희생시키고, 기도를 절제해 내고, 페트리 접시 내 Krebs 용액 중에 두었다. 유착성 결합조직을 절개해 내고, 기도관 (lumen) 에 Krebs 용액을 온건하게 흘려주었다. 각각의 기도를 3-4 개의 연골 밴드 (cartilage band) 가 포함된 고리들로 절개하고, 평활근 밴드의 반대 측면의 연골을 통해 절단하여 상기 고리를 개방하여 스트립을 형성시켰다. 인장계 (strain gauge) 에의 부착을 위해 상기 스트립의 한쪽 말단에서 긴 면사를 상기 연골에 부착시키고, 2.8 μM 인도메타신 (indomethacin) 이 담긴 과융해 (superfusion) 챔버에서 조직을 고정시키기 위해 나머지 한쪽 말단에 면 루프 (cotton loop) 를 부착시켰다. 상기 과융해 조직에 아주 근접하게 양극성 백금 전극을 평행하게 위치시켰다. 그 후 조직을 1 시간동안 방치하여 안정화시켰다.
전기 자극
5 Hz 의 주파수 및 0.1 ms 지속시간으로 2 분마다 10-초 트레인 (train) 의 방형파 (square wave) 펄스로서 전기 자극 (Coleman & Nials, 1989) 을 전달하였다. 각 실험에서, 8-16 V 로부터의 전압-의존성 응답 곡선을 작도하고 최대 응답의 10-15% 내의 최대상 선량을 선택하여 전압을 선택하였다. 기준선을 확립하기 위해, 기도 스트립들에 상기 최대상 전압에서 최소 20 분간 (10 개 피크) 자극을 가하였다.
조직 과융해
이들 실험에서 이용된 과융해 장치는 이전에 기술되었다(Coleman & Nials, 1989). 표본들을 1 g 의 안정 장력 하에서 올려놓았다. 전체 실험 기간 동안, 기도 스트립을 37℃ 의 산소화 (O2 중 5% CO2) Krebs Henseleit 용액으로 2 ml 분-1 의 속도로 과융해시켰다.
약물 제조
상기 화합물들을 물에 용해시켜 스탁 (stock) 약물 용액을 제조하였다. 그 후, 스탁 용액들을 Krebs Henseleit 용액에 희석시켜, 각 화합물당 상이한 농도 범위를 준비하였다.
아고니스트 활성의 측정
상기 제조한 증가하는 농도의 약물을 Krebs 용액에 30 분 동안 순차적으로 주입하여 아고니스트 활성을 측정하였다. 각 반응의 크기를 측정하고, 이를 전기 유도된 수축 반응에 대한 저해율 (%) 로 표현하였다. β-아드레날린 수용체 아고니스트에 대한 효능 값을 절대항으로 표현하였다(50% 저해를 유도하는데 필요한 농도, EC50).
작용의 발현 측정
작용의 50% 발현에 도달하는 시간 (T50 발현) 은 약물 아고니스트 투여로부터 EC50 약물 농도에서 최대 응답의 50% 달성에 이르기까지의 시간으로 정의된다.
작용의 최대 발현에 도달하는 시간 (Tmax) 은 약물 아고니스트 투여로부터 EC50 약물 농도에서 최대 응답의 100% 에 이르기까지의 시간으로 정의된다.
작용의 상쇄 (offset) 의 측정
작용의 50% 상쇄의 시간은 약물 투여의 종료시로부터 50% 경감 회복의 도달에까지 걸리는 시간으로 정의된다.
동일 실험에서, 작용의 상쇄는 또한 약물 투여 후 8 시간 후에 도달하는 회복율로도 표현되었다.
본 검정에서 시험된 예시된 본 발명의 화합물들은 EC50 값이 10 nM 미만이 고, 50 % 회복까지의 시간으로서는 500 분 초과이다.
시험 D
의식이 있는 기니피그에서 히스타민-유도 기관지 경련
시험 화합물 및 생성물
상기 시험 화합물을 증류수에 용해시켰다. 이들 중 일부는 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 을 사용하여 용해시켜야 한다. 히스타민 HCl 을 Sigma (코드 H 7250) 로부터 공급받아, 증류수에 용해시켰다.
실험 절차
수컷 기니피그 (325-450g) 를 Harlan (Netherlands) 에서 공급받아, 22±2℃ 의 항온, 습도 40-70% 에서 시간당 실내 공기를 10 회 순환시켜 유지시켰다. 이들에 12 시간 주기 (오전 7h 부터 오후 7h 까지) 로 인공 광을 조명하였다. 동물들에 시험 화합물을 투여하기 전에 최소 5 일의 순응 기간을 두었다. 임의로 물을 이용한 실험 전에 18 시간 동안 동물들을 단식시켰다.
단위 (session) 당 5 마리의 동물들을 초음파 네불라이저 (ultrasonic nebuliser) (Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA) 에 연결된 메타크릴레이트 상자 (47x27x27 cm) 에 두었다. 시험 화합물 (β2-아드레날린성 아고니스트) 을 0.1 내지 1000 ㎍/ml 농도로 30 초 동안 에어로졸로 투여하였다. 시험 화합물 투여 후 5 또는 180 분 후에, 250 ㎍/ml 의 히스타민을 30 초 동안 분무하여 기관지 경련을 유도하였다. 히스타민 투여 후 5 분 동안 동물들을 관찰하고, 투여로부터 최초의 기관지 경련까지 걸리는 시간을 기록하였다.
활성의 측정, 작용의 지속성 및 계산
각각의 처리 및 투여량에 있어서, 하기 식을 사용하여 기관지 경련의 지연율을 계산하였다: % 지연 기관지 경련 = [(t'- t) / (tmax - t)] x 100 {이 때, tmax = 최대 관찰 시간 (5 분), t= 대조군의 동물에서 최초의 기관지 경련까지 걸리는 시간, 및 t'= 화합물-처리된 동물에서 최초의 기관지 경련까지 걸리는 시간}. EC50 은 기관지 경련의 50 % 지연을 야기하는 농도 투여량으로 정의되었다. EC50 은 히스타민을 투여하기 5 분 또는 180 분 전에 투여된 화합물에 대하여 계산되었고, 각각 5 분에서의 EC50 및 180 분에서의 EC50 로 명명되었다.
시험 화합물의 작용의 지속성을 EC50 5 분/ EC50 180 분의 비로 결정하였다. EC505 분/ EC50180 분의 비가 100 미만인 화합물은 장기 작용하는 것으로 간주되었다.
예시된 본 발명의 화합물은 작용의 장기 지속성을 나타낸다.
시험 E
기니피그에서 아세틸콜린-유도된 기관지 수축
시험 화합물 및 생성물
시험 화합물을 증류수에 용해시켰다. 이들 중 일부는 최대 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 을 사용하여 용해시켜야 한다. 아세틸콜린 HCl 을 Sigma (코드 A 6625) 에서 공급받아, 식염수에 용해시켰다.
실험 절차
수컷 기니피그 (450-600g) 를 Harlan (Netherlands) 에서 공급받아, 22±2℃ 의 항온, 습도 40-70% 에서 시간당 실내 공기를 10 회 순환시켜 유지시켰다. 이들에 12 시간 주기 (오전 7h 부터 오후 7h 까지) 로 인공 광을 조명하였다. 동물들에 시험 화합물을 투여하기 전에 최소 5 일의 순응 기간을 두었다. 임의로 물을 이용한 실험 전에 18 시간 동안 동물들을 단식시켰다.
기니피그를 시험 화합물 또는 비히클의 에어로졸에 노출시켰다. 이들 에어로졸은 Devilbiss 네불라이저 (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA) 를 사용하여 수용액으로부터 생성되었다. 상기 네불라이저를 통해 기체 혼합물 (CO2=5%, O2=21%, N2=74%) 을 3 L/분으로 흘려주었다. 상기 네불라이저는 상기 동물들이 위치한 메타크릴레이트 상자 (17x17x25 cm) 에 단위당 1 개씩 연결되었다. 모든 기니피그는 총 10 분간 상기 상자에 체류하였다. 각각 0 및 5 분에 60 초 동안 에어로졸을 생성시켰다(대략 5 mL 의 용액이 분무됨).
0.1 내지 300 ㎍/ml 의 에어로졸 농도의 상기 화합물이 투여되었다. Mumed PR 800 시스템을 이용하여 투여 후 1 시간 또는 24 시간에 시험 화합물들의 기관지보호 효과를 평가하였다.
기관지보호 효과의 측정 및 계산
기니피그에 케타민 (ketamine) (43.75 mg/kg), 자일라진 (xylazine) (83.5 mg/kg) 및 아세프로마진 (acepromazine) (1.05 mg/kg) 을 1 ml/kg 의 부피로 근육 내 주사하여 마취시켰다. 수술 부위를 면도한 후, 경부를 2-3 cm 정중선 절개하였다. 경정맥을 단리시켜, 폴리에틸렌 카테터 (Portex Ld.) 를 삽입하여 4-분 간격으로 정맥 볼루스의 아세틸콜린 (10 및 30 ㎍/kg iv) 을 허용시켰다. 경동맥을 삽관하고, Bentley Tracer 변환기로 혈압을 측정하였다. 기도를 절개하고, 테플론 튜브를 삽입하고, 호기류 측정을 위한 호흡유량계 Fleisch 에 연결하였다. 동물을 Ugo Basile 펌프를 사용하여 분당 60 회 호흡의 속도로 10 ml/kg 부피로 환기시켰다. Celesco 변환기에 연결된 식도 캐뉼러 (cannula) (Venocath-14, Venisystems) 로 경폐 압력을 측정하였다. 상기 삽관이 완료되면, Mumed 폐 측정 컴퓨터 프로그램에 의해 폐 수치가 수집되었다. 기준선 값은 탄성 (compliance) 에 있어서 0.3-0.9 mL/cm H2O 범위내이었고, 폐 저항 (RL) 에 있어서는 초당 0.1-0.199 cm H2O/mL 범위내이었다.
흡입된 화합물의 기관지보호 효과는 30 ㎍/kg iv 의 아세틸콜린에 의해 유도된 기관지 수축에 대해 50 % 저해를 유발하는 시험 화합물의 농도 (EC50) 로 결정되었다.
작용의 지속성의 측정
예시된 본 발명의 화합물들은 작용의 장기 지속성을 나타낸다.
Claims (28)
- 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:{식 중:ㆍR1 은 -CH2OH, -NHC(O)H 에서 선택되는 기이고,ㆍR2 는 수소 원자이고; 또는ㆍR1 은 R2 와 함께, 질소 원자가 R1 을 보유한 페닐 고리 내에 있는 탄소 원자에 결합하고 탄소 원자가 R2 를 보유한 페닐 고리 내에 있는 탄소 원자에 결합한 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고,ㆍR3 은 수소 및 할로겐 원자, 또는 -SO-R5, -SO2-R5, -NH-CO-NH2, -CONH2, 히단토이노 (hydantoino), C1-4알킬, C1-4알콕시 및 -SO2NR5R6 에서 선택되는 기에서 선택되고,ㆍR4 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고,ㆍR5 는 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고,ㆍR6 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4알킬기에서 선택되고,ㆍn, p 및 q 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,ㆍm 및 s 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고,ㆍr 은 0, 1 또는 2 이고,단:ㆍm 및 r 중 하나 이상은 0 이 아니고,ㆍ합계 n+m+p+q+r+s 는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 이고,ㆍ합계 q+r+s 는 2, 3, 4, 5 또는 6 이다}.
- 제 1 항에 있어서, m 및 r 중 하나 이상이 1 인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 합계 m+r 이 1 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 합계 n+m+p+q+r+s 가 8, 9 또는 10 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 합계 q+r+s 가 2, 3 또는 4 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, s 가 0 및 1 에서 선택되는 정수인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 합계 n+p 가 4, 5 또는 6 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 합계 q+s 가 1, 2, 3 또는 4 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R3 이 염소 또는 불소 원자인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R3 이 메틸기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 염소 원자인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 s 가 0 이고, r 및 q 가 1 이고, n 및 p 의 합이 6 이고, R5 및 R6 이 모두 수소 원자인 화합물.
- 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온(R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드 록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀4-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-2-(히드록시메틸)-4-(1-히드록시-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노}에틸)페놀(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-히드록시페닐]포름아미드(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸) 페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온(R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시 에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)페놀(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-히드록시 에틸)-2-(히드록시메틸)페놀, 염산염및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
- 치료상 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 치료상 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 함유하는 약학 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 기타 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린성 제제, 또는 PDE4 저해제인 약학 조성물.
- 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 함유한 조합물.
- 제 20 항에 있어서, 기타 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린성 제제, 또는 PDE4 저해제인 조합물.
- β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 포유동물에서의 질병 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 치료상 유효량의 제 16 항 내지 제 19 항의 약학 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 질병 또는 상태가 폐질환인 방법.
- 제 23 항에 있어서, 폐질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 질병 또는 상태가 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
- 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료상 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 기타 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린성 제제, 또 는 PDE4 저해제인 방법.
- β2 아드레날린성 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, β2 아드레날린성 수용체를 조절성 양의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물로 자극하는 것을 포함하는 방법.
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