MX2007014144A - Derivados fluorados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta-2 adrenergico. - Google Patents

Derivados fluorados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta-2 adrenergico.

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MX2007014144A
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MX2007014144A
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Eloisa Navarro Romero
Maria Isabel Crespo Crespo
Carlos Puig Duran
Julio Cesar Castro Palomino Laria
Silvia Gual Roig
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Almirall Lab
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) en donde: R1 es un grupo seleccionado de -CH2-OH, -NHC(O)H y R2 es un atomo de hidrogeno; o R1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en donde el atomo de hidrogeno esta unido al atomo de carbono en el anillo fenilo que contiene R1 y el atomo de carbono esta unido al atomo de carbono en el anillo fenilo que contiene R2; R3 se selecciona de los atomos de hidrogeno y halogeno o grupo seleccionados de -SO-R5, -SO2-R5, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, hidantoino, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, y -SO2NR5R6, R4 se selecciona de atomos de hidrogeno, atomos de halogeno, y grupos alquilo de C1-4,; R5 es un grupo alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C3-8; R6 se selecciona independientemente de atomos de hidrogeno y grupos alquilo de C1-4; n, p y q son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; m y n son independientemente 0, 1, 2, o 3; r es 0, 1, o 2; siempre que: al menos uno de m y r no sea 0; la suma de n+m+p+q+r+s sea 7, 8, 9, 19, 11, 12 o 13; la suma de p+r+s sea 2, 3, 4, 5 o 6 o una sal, solvato de estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS FLUORADOS DE 4- (2-AMINO-l-HIDROXSET?L) FENOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR BETA-2 ADRENERGICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos agonistas del ¡ receptor ß2 adrenérgico. La invención se refiere también a composibiones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad del receptor ß2 I adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas del receptor ß2 adrenérgico se conocen por ser fá::macos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) . Los agonistjas del receptor ß2 adrenérgico también son útiles para tratar ¡parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.
A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor ß2 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de otros REF.: 187546 i agonistas del receptor ß2 adrenérgico que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos puede poseer, entre otras propiedades, una potencia, selectividad, inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, ventana terapéutica y/o duración de la acción mejorados.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividlad agonista del receptor ß2 adrenérgico. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I) : • R2l es un átomo de hidrógeno; o • RJ junto con R forman el grupo -NH-C (O) -CH=CH-, estando el átomo de nitrógeno unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que tiene R1 y estando el átomo de carbono unido al átomo eje carbono en el anillo fenilo que tiene R2 La invención proporciona además un procedimiento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamíferD, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención proporciona además un procedimiento de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes, En aspectos separados y diferenciados, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en los mismos, que son útiles para preparar compuestos de la invención. La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para usar en| terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero. actualidad o que se encuentren en un futuro, que estén asociados con actividad del receptor ß2 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) , así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor ß2 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632), glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente EP 1 078 629) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una saJ preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u i orgánic s farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Sal4s derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosuLfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p- betaínaj, cafeína, colina N, N' -dibenciletilendiamina, i dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolajnina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamiha, glucosamina, histidina, hidrabamina, isoprop )ilamina, lisina, metiíglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometa.tiina y similares. El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más moléculas de disolvente. Dichos solvatos son de forma típica sólidos cristalinos que tienen una reJación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes representativos incluyen, a modo de ejemplo , agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato. Se apreciará que el término "o una de sus sales farmacé áticamente aceptable o solvato de sus estereoisómeros" se désea que incluya todas las combinaciones de sal, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I) . El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un nitrógeno amino. Grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como grupos terc-butoxicarbonilo (Boc) ; grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn) , tritilo (Tr) y 1, 1-di- (4' -metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares .
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un grupo hidroxi. Grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, grupos alquilo tales como metilo, etilo y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) ; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. Los compuestos de la invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enrriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal y como se describe y reivindica incluye las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas enrriquecidas en estereoisómeros. En una realización, los compuestos de la presente invención tienen al menos uno de m y r con un valor de 1. En otra realización, los compuestos de la presente invencíón tienen la suma m+r con un valor de 1. En otra realización más, los compuestos de la presente invención tienen la suma n+m+p+q+r+s con un valor de 8 , 9 ó 10. En otra realización más, los compuestos de la presente invención tienen la suma q+r+s con un valor de 2, 3 ó 4. En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen s con un valor de 0 ó 1 En otra realización más, los compuestos de la presente invención tienen la suma n+p con un valor de , 5 ó 6. En otra realización más, los compuestos de la presente invención tienen la suma q+s con un valor de 1, 2, 3 ó 4. En otra realización más, los compuestos de la presente invención tienen R3 seleccionado del grupo consistente en un átomo da hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo.
En otra realización más, los compuestos de la presente invencipn tienen R3 seleccionado del grupo consistente en un átomo de cloro o flúor. En otra realización más, los compuestos de la presente invencipn tienen R gue es un grupo metilo, En jotra realización más, los compuestos de la presente invención tienen R4 que es un átomo de hidrógeno. En [otra realización más, los compuestos de la presente invencijón tienen R4 que es un átomo de cloro. En otra realización más, los compuestos de la presente invencíón tienen m y s con un valor de 0, r y q con un valor de 1, la suma de n y p con un valor de 6 y R5 y R6 que son ambos átomos de hidrógeno. Son de particular interés los compuestos: (R S) -4- (2-{ [6- (2,2-Difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-l-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol (R,¿>) -4- (2- { [6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol (R,S) -4- (2-{ [4, -Difluoro-ß- (4-feniÍbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol (£,.!>; -4- (2-{ [6- (4, 4-Difluoro-4-fenilbutoxi) hexil] amino }-l-hidroxi -etil) -2- (hidroximetil) fenol (R/) -5- (2-{ [6- (2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxi -etil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona (R,S)-4-[2-{{6-[2, 2-Difluoro-2- (3-metilfenil) etoxi] hexil } amino) -l-hidroxietil]-2- (hidroximetil) fenol 4-( (lR)-2-{ [6- (2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol (R,S) -2- (Hidroximetil) -4- ( l-hidroxi-2- { [4,4,5,5-tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi) hexil] amino}etil) fenol (R,S)-[5-{2-{ [6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxi-etil) -2-hidroxifenil] formamida (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromofenil)-2,2-difluoroetoxi] hexil lamino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol R/S) -N- [3- (1, l-Difluoro-2-{ [6- ( { 2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- ¡hidroximetil) fenil] etil} amino) hexil] oxi } etil) fenil]urea (R,B) -3- [3- (1, l-difluoro-2-{ [6- ( { 2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil' fenil] e:il } amino) hexil] oxi } etil) fenil] imidazolidin-2, 4-diona (R,^)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoxifenil) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2-(hidrox Lmetil) fenol 5- ( lR) -2- { [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 ( 1H) -ona 4-((lR)-2-{[4, 4-difluoro-6- (4-fenilbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol ( R/ ) -4 - { 2- { [6- (3, 3-difluoro-3-fenilpropoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol ( R) --4-(2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) -4,4-difluor hexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximethil) fenol ( R/3) -4- (2-{ [6- (2, 2-difluoro-3-fenilpropoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol, hidrocloruro y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se ha definido antes y un vehículo farmacé ticamente aceptable. En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes . También constituye una realización de la presente invención que la composición farmacéutica se formule para administración por inhalación. Los compuestos de la presente invención como se ha definido antes también se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos diferentes, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo consistente en corticosteroides, un agente anticolinérgico e inhibidores de PDE4. En una realización preferida de la presente invención la combina ión comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido antes en la presente memoria y un fármaco seleccionado del grupo consistente en propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido ß , 9a-difluoro-17a- [- (¡2-furanilcarbonil) oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17ß-carbotioico y éster S- (2-oxo-tetrahidro- furan-3S-ílico) del ácido 6 , 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17 -propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17ß- I carbotipico . I La ¡invención también se refiere a un procedimiento para tratar j una enfermedad o estado patológico en un mamífero asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un agonista de receptor ß2 adrenérlgico conforme a la presente invención. Es de particular En una primera alternativa fenilglioxales de fórmula (lia) ,que co >rresponden a compuestos de fórmula general (II) en la que G .3J es un grupo -CO-CHO) pueden reaccionar con un compuesto de fórmula (Illf) (que corresponde a compuestos de fórmula general III) en la que G es un grupo -CH2NH2) dando, en una etapa de alquilación reductora, intermedios de fórmula (XI) Esta etapa se puede conseguir en una diversidad de disolventes como tetrahidrofurano, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como una mezcla de disolventes tales como metanol/tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido/metanol, variando la temperatura de 5° a 100° C; más específicamente de 15° a [70° C. El agente reductor puede ser un hidruro como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación como paladio sobre c rbón. En una segunda alternativa, se pueden hacer reaccionar aminoalbholes de fórmula (lie) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G3 es un grupo -CH(OH)- CH2NH2) con un compuesto aldehido de fórmula (IIIc) (gue corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G es un grupo -CHO) dando, en un proceso de alquilación reductora análogo, los mismos intermedios de fórmula (XI). Esta e:apa se lleva a cabo en condiciones y disolventes similares a la que se ha descrito antes. En una tercera alternativa, se convierten los compuestos de fórpjiula (He) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G3 es un grupo -CH (OH) -CH2NH2) en derivados de oxazolidinonas correspondientes de fórmula (Hf) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G3 és un grupo oxazolidinona) por medio de un reactivo de carbonilación como biscarbonildiimidazol o un proceso en dos etapas ique conlleva primero tratar con dicarbonato de di-terbutiÍLo para dar el derivado de N-BOC correspondiente y la posterior ciclación con una base como hidruro sódico. Las oxazolidinonas resultantes de fórmula (Hf) pueden reaccionar con un agente alquilante de fórmula (IHd) o (IHb) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G2 es un grupo -CH2Br o un grupo -CH2OMs (constituyendo Ms un grupo mesilato) ) en presencia de una base como hidruro sódico para dar intermedios de fórmula (XII). La posterior hidrólisis del resto oxazolidinona por medio de un reactivo básico como hidróxido alcalino o alcóxido como trimetilsilanolato de potasio proporciona el compuesto de fórmula (XI) (que correspjonde a compuestos de fórmula general (II) en la que G es un grupo -CH (OH) -CH2-NH-R) . En una cuarta alternativa, los bromuros de fenacilo de fórmula (Hb) (en la que G3 es un grupo -CO-CH2-Br) pueden reaccionar con aminas protegidas de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G2 es un grupo -CH2-NH-P2, siendo P2 un grupo protector de amina convencional tal como un grupo bencilo) , para dar cetoaminas de fórmula (VIII). Este proceso se puede llevar a cabo en muchos disolventes como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de un secuestrante de ácidos como una amina terciaria como trietilamina y a temperaturas de 5 a 60° C. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden reducir entonces para dar los aminoalcoholes de fórmula (IX). Esta etapa se puede conseguir en una diversidad de disolventes, como tetrahidrofurano, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como una mezcla de disolventes tales como metanol/tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido/metanol, variando la temperatura de 5° a 100° C; de forma más específica, de 15° a 70° C. El agente reductor puede ser un hidruro como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Finalmente, el grupo protector - normalmente un grupo bencilo- se puede retirar por medio de hidrogenación con I los mismos catalizadores y condiciones descritos antes, proporcionando los compuestos de fórmula (XI). En ¡una quinta alternativa, las bromohidrinas de fórmula (lid) (¡que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G es un grupo -CH (OP ) -CH2-Br (siendo P un grupo protectpr de hidroxilo convencional tal como éter sililo) ) pueden alquilar aminas primarias de fórmula (IHf) (que corresppnde a compuestos de fórmula general (III) en la que G¿ es un crupo -CH2NH2) dando intermedios de fórmula (X) . Esta Reacción se lleva a cabo en presencia de un secuestrante de ácidos, tal como una amina terciaria o bicarbonato sódico, en una diversidad de disolventes como dioxano, dimetiisulfóxido y también sin disolvente, en un intervalo de temperaturas de 60° a 140° C. La retirada del grupo protector PG, normalmente un éter sililo, se consigue por medio de un anión fluoruro, por ejemplo en forma de una sal de amonio cuaternario como fluoruro de tetrabutilamonio, dando los intermedios de fórmula (XI) . En una sexta alternativa, los epóxidos de fórmula (lie) ?(gue corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la gue G3 es un grupo oxirano) también pueden reaccionar con aminas protegidas de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) i en la jque G2 es un grupo -CH2-NH-P2, siendo P2 un grupo ¡ protector de amina convencional tal como un grupo i bencilp) , para dar los intermedios de fórmula (IX) . Este proceso se puede llevar a cabo en muchos alcoholes, tetrahidrofurano o sin en un intervalo de temperaturas de l, se desprotegen los compuestos de compuestos deseados de fórmula (I) por medios convencionales. Cuando el grupo protector P1 es un grupo bencilo, la desbencilación se lleva a cabo con hidrógeno y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Esta etapa se consigue usando una diversidad de disolventes como alcoholes, tetrahldrofurano o mezclas de los mismos y en un medio neutroi o ligeramente ácido. La presión de hidrógeno Por ejemplo, se pueden obtener las feniletanolaminas de fórmula (He) siguiendo procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, compuesto 19; documento DE 2461861, ejemplo 24. Los bromuros de fenacilo de fórmula (Hb) se pueden obtener siguiendo procedimientos descritos en Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368, compuesto EP de ndo 116 y de ndo 75, tir por 98, 75; upo la ner de de tetrahidrofurano o acetona y a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (Illa) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OB2:) también se pueden obtener a partir de derivados bromados de fórmula (IHd) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-Br) y alcohol bencílico. La reacción se puede llevar a cabo siguiendo los mismos procedimientos experimentales descritos para la reacción de alcoholes de fórmula (IHg) y bromuro de bencilo o cloruro de bencilo. Los alcoholes de fórmula (IHg) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OH) se pueden convertir en compuestos de fórmula (IHb) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OMs) mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, con un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano y a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente. La oxidación de derivados bromados de fórmula (IHd) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-Br) con un oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de 2-dimetilamino-N, N-dimetilanilina, N-óxido de piridina o N-óxido de trimetilamina proporciona compuesjtos de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G¿ es un grupo -COH). La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, Los aldehidos de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -COH) se pueden obtener también por oxidación de alcoholes de fórmula (IHg) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OH) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetilsulfóxido o reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal cpmo piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilsulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Los alcoholes de fórmula (IHg) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OH también se pueden sintetizar por reducción de aldehidos de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -COH). La reacción se puede llevar a cabo con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los derivados bromados de fórmula (IHd) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-Br) y compuestos de fórmula (IHb) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-0Ms) pueden reaccionar con ftalimida potásica dando compuestos de fórmula (XIV) . La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetiisulfóxido, acetonitrilo o tetrahidrofurano, i opcionalmente con un catalizador tal como bromuro de (n-hexadecil) tri-n-butilfosfonio y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente . ¡ La i reacción de compuestos de fórmula (IHh) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que , I G es uh grupo ftalimidometilo) con hidrazina en un disolvente tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano y a una temperatura de 50 a 90 °C proporciona aminas de fórmula (IHf) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-NH2) . Las aminas de fórmula (IHf) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-NH2) también se pueden obtener por alquilación de bencilamina con derivados bromados de fórmula (IHd) (que corresponde a compues|tos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-Brj o con compuestos fórmula (IHb) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OMÍS) , seguido por un proceso de desbencilación. La alquilación de bencilamina con compuestos de fórmula J Hb ) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-0Ms) o con compuestos de fórmula (IHd) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la gue G es un grupo -CH2-Br) proporciona compuestos de fórmula (lile) (gue corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-NH-Bz) . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como ¡bencilamina, trietilamina, diisopropiletilamina o carbonato potásico, sin disolvente o en un disolvente tal como dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano o dioxano y a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente. El proceso de desbencilación para dar aminas de i fórmula (IHf) se puede llevar a cabo con un catalizador tal como paladio sobre carbón o dióxido de platino, en un disolvente tal como etanol, metanol, acetato de etilo, ácido acético o dimetilformamida, a una temperatura de temperatura ambiente a 70°C y a una presión de 1,38 x 105 a 2,76 x 105 Pa.
Las aminas de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmala general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-NH-Bz) también se pueden obtener a partir de aldehidos de fórmula (lile) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la cue G2 es un grupo -COH) y bencilamina. La reacción se puede 1levar a cabo con un hidruro tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol o una mezcla ¡de los mismos y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente En una alternativa los compuestos de fórmula (III) (lll) se obtienen partiendo de compuestos de fórmula (XV) R4, q, r, s son como se han definido antes en la presente memoria y G4 es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo o un grupo hidroxilo a través de una diversidad de procedimientos de síntesis que se describen a continuación: compuestos de formula general (III), en la que G es un grupo -CH2-Br) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (XVa) con derivados dibromados de fórmula (XVI). La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o éter dimetílico de dietilenglicol y a una temperatura de 20° a 100°C. Los derivados bromados de fórmula (Illd) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-Br) se pueden convertir en aldehidos de fórmula (IIIc3) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), ¡en la que G2 es un grupo -COH) por oxidación con un oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina, N-óxido de 2-dimetilamino-N, N-dimetilanilina, N-óxido de piridina o N-óxido de trimetilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetonitrilo y a una temoeratura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. La ! reacción de aldehidos de fórmula (IIIc3) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -COH) con derivados halogenados de fórmula (XIX) en la que X representa un átomo de halógeno tal como cloro, i bromo o yodo y magnesio proporciona alcoholes de i fórmula] (XX) . La reacción se puede llevar a cabo con un disolvente tal como éter etílico o tetrahidrofurano y a una temperatura de -78° a 80°C. La reacción de alcoholes de fórmula (XX) para proporcionar cetonas de fórmula (XXI) se puede conseguir por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetiisulfóxido o reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilpulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Las cetonas de fórmula (XXI) se pueden transformar en compuestos de fórmula (XXII) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di (metoxietil) amino] azufre, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los alguenos de fórmula (XXX) se pueden convertir en aldehidos de fórmula (IIIc2) (que corresponde a compuestos de i fórmula! general (III), en la que G2 es un grupo -COH) por oxidacipn con peryodato sódico o peryodato potásico con una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetonitrilo o agua, o una mezcla de los mismos y a una temperatura de -78°C a 100°C. En otra alternativa, se pueden obtener los compuestos de fórmula (III), en la que G1, R4, s, r y q son como se han definido antes en la presente memoria siguiendo el procedimiento representado en el Esquema de reacción 4.
Es quema de reacción -CH2-OH; m es 0 y p+n es 2) se pueden obtener a partir de alqueno's de fórmula (XXIII) por reacción sucesiva con complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-sulfuro de metilo ly peróxido de hidrógeno, en presencia de una base tal I como hildróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, agua o éter dimetílico de dietilehglicol y a una temperatura de -78°C a 100°C, La conversión de compuestos de fórmula (IIIg2) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es ún grupo -CH2-OH, m es 0 y p+n es 2) a aldehidos de fórmula (IIIc4) (que corresponde a compuestos de fórmula compuestos de fórmula general (III), en la que G es un grupo -CHO y m es 0) se pueden convertir en alcoholes de fórmula (IIIg3) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OH, m es 0) por reacción con un hidruro tal como tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los alguenos de fórmula (XXXI) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (IIIg3) (gue corresponde a I compuestos de fórmula general (III), en la que G2 es un grupo -CH2-OH, m es 0) con selenocianato de 2-nitrofenilo y tributilfosfina, con un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico o dioxano y a una temperatura desde temperatura ambientje a la temperatura de ebullición del disolvente (véanse i las referencias Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am . Chem . Soc . 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem . 1981, 46, 3576). Los alcoholes de fórmula (XVIIb) también pueden reaccionar con cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metiisulfonilo, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano o cloruro de metileno y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. El intermedio resultante reacciona con una base tal como o La un co, de ner por reacción de alquenos de fórmula (XXXI) con yododi fluoroacetato de etilo en presencia de un metal tal como cinc o cobre, opcionalmente con un catalizador tal como cloruro de níquel hexahidratado y agua , en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrah dro furano, dimetiisulfóxido dioxano temperatura de 20 a 60°C (véase la referencia J . Ch em So c . Ch em . Comm 1992, 233) La síntesis de alcoholes de fórmula (IIIg4) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que¡ G es un grupo -CH2-OH, m es 1 y n es 1) partir de esteres de fórmula (XXXIII) se puede i conseguir por tratamiento con un hidruro tal como hidrurb de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullicjión del disolvente.
Es uema de reacción 6 En otro procedimiento alternativo, se pueden obtener los compuestos de fórmula (Illgß) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G1, R4, s, r, q y m son como se han definido antes en la presente memoria, p es 1 m es 2 y n es 3, siguiendo el procedimiento representado en el Esquema de reacción 6.
Los alcoholes de fórmula (IIIg5) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G es un grupo -CH2-OH y p y q son 1) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (XXXIV) con derivados bromados de fórmula (XVg) ( que corresponde a los compuestos de fórmula general (XV), e n la que G4 es un átomo de Br) . La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presenc a de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetil ?ormamida, dimetiisulfóxido o éter dimetílico de dietilenglicol y a una temperatura de 20° a 100°C. Los aldehidos de fórmula (IIIc3) se pueden obtener a partir de alcoholes de fórmula (XXXV) por reacción con trióxidb de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocrornato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetil sulfóxido o reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetil sulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Los aldehidos de fórmula (Illcß) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III), en la que G es un grupo -COH, p es 1 y n es 1) pueden reaccionar con un fosforano de fórmula (XXVIII) en la que R8 representa un grupo alquilo C?_ y R representa un grupo alquilo C?_4 o fenilo dando esteres de fórmula (XXXVI). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, un grupo alquilo C?_4 y R9 representa un grupo alquilo C?_ o fenilo . Los alcoholes de fórmula (XXXIX) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (XXXIV) con derivados halogenjados de fórmula (XXXVIII). La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o éter dimetílico de dietilenglicol y a una temperatura de 20° a 100°C. Los aldehidos de fórmula (XL) se pueden obtener a partir de alcoholes de fórmula (XXXIX) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetiisulfóxido o reactivo de Dess-YIartin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetiisulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Los aldehidos de fórmula (XL) pueden reaccionar con un fosfororano de fórmufLa (XXVIII) dando esteres de fórmula (XLI) . La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. La nidrogenación de los compuestos de fórmula (XLI) proporciona esteres de fórmula (XLII) . La reacción se puede llevar a cabo con un catalizador tal como paladio sobre carbón o dióxido de platino, en un disolvente tal como etanol, metanol, acetato de etilo o dimetilformamida, a una temperatura de temperatura ambiente a 70°C y a una presión de 1,38 x 105 a 2,76 x 105 Pa. Los alcoholes de fórmula (IIIg7) (que corresponde a compuestos de fórmula [general (III) , en la que G2 es un grupo -CH2-0H, q+s es 3, r es 0, p es 1 y n es 3) se pueden obtener por tratamiento de esteres de fórmula (XLII) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobuitilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. En otra alternativa, los compuestos de fórmula (Illa) 0-[CH2]n-[CF2]m-[CH2]p-OH O-1 (XLIII) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema de reacción Esquema de reacción 8 Los compuestos de fórmula (XLV) se pueden convertir en alcoholes (XLVI) por reacción con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los alquenos de fórmula (XLVII) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (XLVI) con selenocianato de 2-nitrofenilo y tributilfosfina, con un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico o dioxano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente (véanse las referencias Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am . \ Chem . Soc . 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem . 1981, 4¡6, 3576) . ¡ Los ¡ alcoholes de fórmula (XLVI) también pueden reaccionar con cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metiisulfonilo, en un idisolvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano) o cloruro de metileno y a una temperatura desde I temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. El intermedio resultante reacciona con una base tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico, trietilamina o diisopropiletilamina dando compuestos de fórmula (XLVII) . La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o con un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano o cloruro de metileno y a una temperatura de 20 a 250°C. Los esteres de fórmula (XLVIII) se pueden obtener por reacción de alquenos de fórmula (XLVII) con yododif Luoroacetato de etilo (XXXII) en presencia de un metal tal co o zinc o cobre, opcionalmente con un catalizador tal como clloruro de níquel hexahidratado y agua, en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido i o dioxaho y una temperatura de 20 a 60°C (véase la referencia.
J. Chem . Soc . Chem . Comm . , 1992, 233). La síntesis de alcoholes de fórmula (XLIIIa) a partir de esteres de fórmula (XLVIII) se puede conseguir por tratamiento con uní hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidriuro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un fórmula) (XLIIIc) en la que m es como se ha definido antes en la presiente memoria y R8 representa un grupo alquilo C?-4 o a un grupb fenilo, se pueden obtener siguiendo el procedimiento representado en el Esquema de reacción 10, Los alcoholes de fórmula (XLIIIb) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (XXXIV) con bromuro de I benciloj. La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o éter dinetílico de dietilenglicol y a una temperatura de 20° a 100°C.
Los aldehidos de fórmula (XLIX) se pueden obtener a partir de alccjholes de fórmula (XLIIIb) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de pirlidinio, cloruro de oxalilo en dimetiisulfóxido o Reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetiisulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Los aldehidos de fórmula (XLIX) pueden reaccionar con un fosforano de fórmula (XXVIII) dando esteres de fórmula (L) . La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno y a una temperatura desde temperatura ambiente a la i temperatura de ebullición del disolvente. La hidrogenación de los compuestos de fórmula (L) proporciona esteres de fórmula (Ll). La reacción se puede llevar a cabo con un catalizador tal como paladio sobre carbón o dióxido de platino, en un disolvente tal como etanol, metanol acetato de etilo o dimetilformamida, a una temperatura de temperatura ambiente a 70°C y a una presión de 1,38 x |l05 a 2,76 x 105 Pa . Los alcoholes de fórmula (XLIIIc) se pueden obtener por tratamiento de esteres de fórmula (Ll) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter iisopropílico, tetrahidrofurano o metanol una se pueden convertir en aldehidos de fórmula (XVc2) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetiisulfóxido o Reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilfeulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. j Los ¡ aldehidos de fórmula (XVc2) se pueden transformar en alquenofe de fórmula (XXVII) con reactivo de Tebbe o bromuro de metiltr Lfenilfosfonio en presencia de una base tal como hidruroi sódico o amida sódica con un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno o dimetiisulfóxido y a una temperatura de -78°C a 80°C. Los alcoholes de fórmula (XVa3) se pueden obtener a partir de alquenos de fórmula (XXVII) por reacción con complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-sulfuro de metilo con peróxido de hidrógeno, en presencia de una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, agua o éter dimetílico de ¡ dietile glicol y a una temperatura de -78°C a 100°C. Los alcoholes de fórmula (XVa3) se pueden convertir en aldehidos de fórmula (XVc3) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de pirjidinio, cloruro de oxalilo en dimetiisulfóxido Reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetiisulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78° a 130°C. Los aldehidos de fórmula (XVc3) pueden reaccionar con un fosforano de fórmula (XXVIII) en la que R8 es un grupo alquilo Ci- Rb es un grupo alquilo C?-4 o fenilo proporcionando ésteres de fórmula (XXIX) . La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. La hidrogenación de los compuestos de fórmula (XXIX) proporciona esteres de fórmula (XXX) . La reacción se puede llevar a cabo con un catalizador tal como paladio sobre carbón o dióxido de platino, en un disolvente tal como etanol, metanol, acetato de etilo o dimeti Lformamida, a una temperatura de temperatura ambiente a 70°C y a una presión de 1,38 x 105 a 2,76 x 105 Pa. Los alcoholes de fórmula (XVa4) se pueden obtener por tratamiento de esteres de fórmula (XXI) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. i Esquema de reacción 13 Los | alcoholes de fórmula (XVa5) en la que s es cero y G1 y alquilo (LVII) en la que R7 es un grupo alquilo C?_4 en presencia de cobre, opcionalmente con un catalizador tal como un complejo de paladio, en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido o dioxano y una temperatura de 20 a 60°C (véase la referencia Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125 (5), 763-765). Los alcoholes de fórmula (XVa5) se pueden obtener por tratamiento de esteres de fórmula (LVIII) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde tepperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los alcoholes de fórmula (XVa6) (que corresponden a los compuestos de fórmula general (XV) en la que s es 0, r es 1, q es 2 y G4 es un grupo -OH) y G1 y R4 son como se han definido antes en la presente memoria, se pueden obtener siguiendo el esquema de reacción 14.
Esquema de reacción 14 (XVa 6) Se hacen reaccionar las 3-cloro-l-fenilpropan-1-onas (LIX) con acetato sódico o potásico y yoduro sódico o potásico en un disolvente tal como ácido acético glacial y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, proporcionando los compuestos de fórmula (LX) . La posterior reacción de los compuestos de fórmula (LX) con un agente de fluoración tal como trifluoruro de (dietil.amino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di (metoxietil) amino] azufre (DEOXOFLUOR®) , opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano, y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente proporciona los compuestos de fórmula (XVd) . La hidrólisis del grupo éster en los compuestos de fórmula (XVd) en una solución acuosa de hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato sódico, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como etanol, metanol o alcohol isopropílico, y a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente proporciona los alcoholes de fórmula (XVad) . Los alcoholes de fórmula (XVa7) (que corresponde a los compuestos de fórmula general (XV) en la que q, r y s tienen todos el valor de 1, y G4 es un grupo -OH) y G1 y R4 son como se han definido antes en la presente memoria, se pueden obtener siguiendo el esquema de reacción 15, Essqquema de reacción 15 Las1 1-feniletanonas (LXI) se hacen reaccionar con bromo (difluoro ) acetato en presencia de Zn en un disolvíante tal como tetrahidrofurano, dioxano o éter etílico y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Losj compuestos resultantes (LXII) se hacen reaccionar entonces con CS2 en un disolvente tal como DMSO, | DMF, tetrahidrofurano o dioxano y a una temperatura desde temperatura ambiente a 60°C y i atmósfera inerte, proporcionando un tioácido (no hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal I como I éter etílico, éter diisopropílico, I tet rahLidrofurano o metanol y a una temperatura desde I temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, proporcionando los alcoholes (XVa7) . Comjpuestos de fórmula (Illb) en la que m, n, p, q, r y s, son como se han definido antes en la presente memoria, R es un grupo hidantoíno y R = átomo de hidrógeno o alquilo C?- , se pueden obtener como se muestra en el Esquema de reacción 16, a caboí con una base tal como etóxido sódico, carbonato potásico o fenóxido sódico, con una cantidad catalítica de una fosfina tal como diterc-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina o trifeniilfosfina y un catalizador de paladio tal como bis (dibéncilidenacetona) paladio o tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) , con un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano. tolueno o benceno y a una temperatura de -78°C a 80°C. Las aminas de fórmula (IIIa3) se pueden convertir en compuestos de fórmula (IIIa4) por reacción con isocianatos de fórmula (LII) en un disolvente tal como tolueno, benceno o dioxano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. La saponificación de compuestos de fórmula (IIIa4' proporciona compuestos de fórmula (IIIa5). La reacción se puede 1levar a cabo con una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, con un disolvente tal como metanol, etanol, agua o una mezcla de los mismos y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (Illaß) se puede obtener ciclando los compuestos de fórmula (IIIa5) con un ácido tal como acido clorhídrico o ácido acético, con un disolvente tal como me anol, ácido acético, etanol o agua o una mezcla de los mismos y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (Illaß) se pueden modificar al alcohol, derivado bromado, mesilato, aldehido o derivado amino correspondiente siguiendo la misma ruta mostrada en el Esquema L., Haiduke ych D., Mihelich E. D. , J 2787; Svenson R., Grono itz S., Chem rs A. I., Lutomski K. A., Syn thesi s, La 'reacción de compuestos de fórmula (IIIa8) o (IIId4) con oxicloruro de fósforo proporciona nitrilos de fórmula (IIIa9) o (IIId5) .
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como j piridinae, trietilamina o diisopropiletilamina, con un disolvente tal como piridina, benceno o tolueno y a tepperatura de tenperatura ambiente a la temoeratura de ebullición del disolvente. La síntesis de amidas de fórmula (IlIalO) o (IIId6) a partir de nitrilos de fórmula (IIIa9) o (IIId5) se puede conseguir por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Níquel-Raney, paladio sobre carbón o dióxido de platino, con un disolvente tal como metanol,¡ etanol, alcohol isopropílico o acetato de etilo, a una temperatura de temperatura ambiente a 60°C y a una presión de 1,38 x 105 a 2,76 xj 105 Pa. i Los nitrilos de fórmula (IIIa9) o (IIId5) también pueden reaccionar con ácido sulfúrico concentrado dando amidas de fórmula (IlIalO) o (Illdß).! La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o con un disolvente tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico y a una temperat ra de tepperatura ambiente a 150°C. La reacción de nitrilos de fórmula (IIIa9) o (IIId5) con peróxido de hidrógeno puede proporcionar también amidas de fórmula (IlIalO) o (IIIdß).?La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato potásico, en un disolvente tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, dimetiisulfóxido o acetona y a una temperatura de -20° a 120°C. Los derivados de fórmula (IlIalO) se pueden convertir en el alcohol, mesilato, aldehido o derivado apiino correspondiente siguiendo la misma ruta mostrada en el Esquema de reacción 2.
Esguema de reacción 18 Los compuestos de fórmula (I) en la que R es un grupo ureico, P1 es un grupo protector de oxígeno tal como un grupo bencilo , R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?- y R1, R2, n, m, p, q, r y s son como se han definido antes en la presentie memoria, se pueden obtener como se muestra en el Esquema) de reacción l í Las aminas de fórmula (LIV) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (Lili) por reacción con bis ( tr:.met ilsilil ) amida de litio, bis ( tr;.met ilsilil ) amida de sodio o carbamato de tercbutilo, con una base tal como etóxido sódico, carbonato potásico o fenóxido sódico, con una cantidad catalítica de una fosfina tal como diterc-but ilfosf ina , tri-o-tolilfosfina o trifenilfosfina y un catalizador de paladio tal como bis (dibencilidenacetona) paladio o t r is ( dibenci lidenacet ona ) -dipaladio ( 0 ) , con un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno o benceno y a una temperatura de -78°C a 80°C. Las aminas de fórmula (LIV) se pueden convertir en las urfeas de fórmula (LV) por reacción con cianato potásico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético en agua y a una temperatura de 0°C a 100°C. Los compuestos de fórmula (III) en la que R es un grupo R5-S0- o R5-S02- y G2, R4, n, m, p, q, r y s son como s e han definido antes en la presente memoria, se pueden obtener como se muestra en el Esquema de reacción 19 Esquema de reacción 19 Rl ) " — [CH2]s-[CF2]r-[CH2]q-0-[CH2]p-[CF2]m-[CH2]n. G2 X [CH2]s-[CF2]r-[CH2]q-0-[CH2]p-[CF2]m-[CH2]n.rG2 (llln) Los tioéteres de fórmula general (Illk) se pueden convertir en sulfóxidos de fórmula general (Illm) y en sulfona¡3 de fórmula general (Illn) por reacción con un agente oxidante tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, monoperbxiftalato de magnesio o monoperoxisulfato de potasio, en un disolvente tal como acetona, cloruro de metileno, metanol o etanol, o una mezcla de los mismos y a una temperatura de 10°C a 40°C, Esquema de reacción 20 Los compuestos de fórmula (III) en la que R3 es un grupo R5R6-NSC 2- y G2, R4, n, m, p, q, r y s son como se han definido antes en la presente memoria, se pueden obtener como se muestra en el Esquema de reacción 20. Los sulfóxidos de fórmula (IIIo) o (Illn) y las sulfonas Las sulfonas de fórmula (Illq) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Illr). La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol o una mezcla de los mismos y a una temperatura de 0°C a 80°C. La reacción de compuestos de fórmula (Illr) con ácido i hidroxijlamina-o-sulfónico da sulfonamidas de fórmula (IIIs).
El proceso se puede llevar a cabo en un disolvente tal como ácido aicético o agua, en presencia de acetato sódico y a una temperatura de 0°C a 100°C, Las sulfonamidas de fórmula (IIIs) también se pueden obtener a partir de sulfonas de fórmula (Hit). En una primera etapa, las sulfonas de fórmula (Hit) reaccionan con derivados de magn'esio tales como cloruro de metilmagnesio o cloruro de etilmag ¡hesio en presencia de un borano tal como trietil o tributijlborano y a temperatura ambiente. La sulfonamida final se consigue en un disolvente tal como ácido acético o agua, en presencia de acetato sódico y a una temperatura de 0°C 100°C.
EJEMPLOS General. Los reactivos, materiales de partida y disolventes se adquirieron de suministradores comerciales y se usaron ital y como se recibieron. Concentración se refiere a evapora :ión a vacío usando un evaporador rotatorio de Büchi.
Los productos de reacción se purificaron, cuando fue necesario, por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40-63 µm) con el sistema disolvente indicado. Los datos espectrpscópicos se registraron en un espectrómetro Varian Gemini ¡300 y un espectrómetro Varian Inova 400. Los puntos de fusión 'se registraron en un aparato Büchi 535 Intermedio 1. 2 , 2-Difluoro-4-fenilbutanoato de etilo Se añadió DAST (1,6 ml, 12,1 mmol) a una solución enfriada de 2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (1,0 g, 4,85 mmol) en cloruroi de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó ¡con cloruro de metileno (10 ml), se lavó con solución saturad de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y agua (10 ml) , se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite marrón (1,02 gl, 91%) .
Intermedio 2. 2 , 2-Difluoro-4-fenilbutan-l-ol Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,22 g, 5,78 mmol) a una solución enfriada del Intermedio 1 (1,0 g, 4,45 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a la mezcla de reacción bruta agua (0,3 ml), hidróxido sódico 4N (0,3 ml) y agua ( ,9 ml) . El sólido resultante se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con agua (10 ml) , ácido clorhídrico 2N (2 x 10 ml) y agua (10 ml), se secó (Na2S04) y se concentró. El compuesto del i epígrafíe se obtuvo como un aceite marrón (0,6 g, 72%). RMN i de 1ti (300 MHz, CDC13) : 2,10-2,35 (m, 2H) ; 2,75-2,85 Hz, 2H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,25- {4- [ (d-Bromohexil) oxi] -3, 3- Se aña eron romuro de tetrabutilamonio (21 mg, 0,064 mmol) e hidróxido sódico al 50% (1,2 ml) a una solución del Intermedio 2 (0,60 g, 3,22 mmol) en 1, 6-dibromohexano (1,74 ml, 11, 27 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con n- I hexano (20 ml) , se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (2,1 g, 52% de pureza) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 1,30-1,50 (m, 4H) ; 1,50-1,65 (m, 2H) ; 1,70-1,90 (m, 2H) ; 2,15-2,35 (m, 2H) ; 2,75-2,90 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H) ; 3,45-3,70 (m, 4H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7, 25-7, ¡35 (m, 2H) .
Intermedio 4. (R, S) -2- { [6- (2 , 2-Difluoro-4-fenilbu oxi) hexil] amino} -1- (2 , 2-dimetil-4H-l , 3-benzodioasin-S-il) etanol Se añadieron carbonato potásico (0,31 g, 2,28 mmol) y (R, S) -2-amino-1- (2, 2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) etanol (0,26 g, 1,14 mmol) a una solución del Intermedio 3 (0,385 g, 0,57 mmol de compuesto puro) en dimetilformamida (15 ml) . La mezcla se agitó a 80°C durante 66 horas. La mezcla de reacción bruta S2 filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 98:2 hasta 95:5), produciendo (R, S) -2- { [6- (2 , 2-difluoro-4-fenilbujtoxi) hexil] amino } -1- (2, 2-dimeti1-4H-l, 3-benzodioxin-6- reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (80:15:1,5), dando (R, S) -4- (2-{ [6-(2, 2-difluoro-4-feniIbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol (104 mg, 57%) como un aceite. RMN de XH (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) ; 1,25-1,31 (m, 4H); 1, 34-1,41 (m, 2H) ; 1,47-1,54 (m, 2H) ; 2,12-2,25 (m, 2H) ; 2,54-2,57 (m, 4H) ; 2,71-2,75 (m, 2H) ; 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H) ; 3,66 (ti, JF-H =13,3 Hz, 2H) ; 4,45-4,50 (m, 4H) ; 4,90-4,92 (m, 1H) 9 (s ancho, 1H) ; 6,68 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 6,97 (dd, J2=8,3 Hz, J2=2,l Hz, 1H) ; 7,17-7,31 (m, 6H) ; 9,14 (s ancho, Intermedio 5. Di luoro (fenil) acetato de etilo Se obtuvo a partir de (fenil) (oxo) acetato de etilo (7,5 ml, 47 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 1.
La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (a partir de n-hexano puro hasta 10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (13,2 g, 70%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H) ; 4,30 (c, J=l ,1 Hz, 2H) ; 7,43-7,51 (m, 3H) ; 7,61-7,63 (m, 2H) .
Intermedio 6. 2 , -Difluoro-2-feniletanol Se obtuvo a partir del Intermedio 5 (13,2 g, 66 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 2. El compuesto del epígrafe se obtuvo (6,88 g, 66%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 4,00 (t, JF-H=13,5 Hz, 2H) ; 7,45-7,148 (m, 3H) ; 7,50-7,54 (m, 2H) . 7. {2- [ (6-Bromohexil) oxi] -1,1- ir del Intermedio 6 (6,88 g, 43,5 mmol) por e procedimiento descrito en el Intermedio 3. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (10,9 g, 78%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1, 0-1, 60 (m, 2H) ; 1,78-1,90 (m, 4H) ; 3,36-3,44 (m, 4H) ; 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,84 (t, JF. „=13,2 Hz, 2H) ; 7,43-7,46 (m, 3H) ; 7,50-7,54 (m, 2H) .
Intermedio 8. 2- [S- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) exil] -Iff-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Se¡ añadieron ftalimida potásica (7,56 g, 40,8 mmol) y una cantidad catalítica de bromuro de (n-hexadecil) tri-n-butilfosfonio a una solución del Intermedio 7 (10,9 g, 34 mmol) en dimetilformamida (23 ml) . La mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida.
La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno proporcionó el compuesto del epígrafe (6,41 g, 49%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,28-1,33 (m, 4H) ; 1,51-1,56 (m, 2H) i; 1,62-1,66 (m, 2H) ; 3,50 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,63-3,68 (m, 2H) 3,82 (t, _H=13,2 Hz, 2H) ; 7,42-7,44 (m, 3H) ; 7,49- 7,52 (m[ 2H) ; 7,69-7,72 (m, 2H) ; 7,83-7,86 (m, 2H; Intermedio 9. [6- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amina Se añadió a una solución del Intermedio 8 (6,41 g, 16,5 mmol) en etanol (50 ml) hidrazina monohidratada (12 ml, 247 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y el residuo se trituró con alcohol isopropílico. El sólido resultante se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (80:8:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (2,31 g, 54%) como un 1 aceite. RMN j de XH (300 MHz, CDC13) : 1,27-1,32 (m, 4H) ; 1,39-1,44 (m, 2H)¡; 1,53-1,58 (m, 2H) ; 2,66 (t, J=6, 9 Hz, 2H) ; 3,52 (t, 84 (t, JF-„ =13,2 Hz, 2H) ; 7,43-7,46 (m, 3H) Intermedio 10. (R, S) -1- [4- (Benciloxi) -3- (hidroximetil) fenil] -2-{ [6- (2 , 2-difluoro-2- eniletoxi) hexil] amino}etanol Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución del Intermedio 9 (0,71 g, 2,77 mmol) y 4- (benciloxi) -3- (hidroximetil) fenil] (oxo) acetaldehído (0,75 g, 2,77 mmol) en tetrahi fdrofurano ml) y metanol (8 ml) . La solución se enfrió Ihasta 0°C y se añadió lentamente borohidruro sódico (0,25 g, 6,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua (2 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con cloruro de metileno (20 ml) y agua. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo (R, S) -1-[4- (benciloxi) -3- (hidroximetil) fenil] -2- { [6- (2, 2-difluoro-2-feniletbxi) hexil] aminojetanol (1,43 g, 100%) como un aceite.
RMN | de H (300 MHz, CDC13) : 1,25-1,35 (m, 4H) ; 1,40-1,60 I (m, 5H)|; 2,57-2,64 (m, 3H) ; 2,82-2,84 (m, 1H) ; 3,53 (d, J=5,2 I Hz, 2H) ; 3,79-3,88 (m, 2H) ; 4,60-4,70 (m, 1H) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 5,30-5,32 (m, 1H) ; 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,26-7,50 (m, 10H) . - n a 6 l e o - 7 (m, 2H) ; 1,50-1,56 (m, 2H) ; 2,51-2,74 (m, 4H) ; 3,51 (t, J=6,7 Hz, 2H) ; 3,79 (s ancho, 4H) ; 3,84 (t, JF-«=13,1 Hz, 2H) ; 4,54 (d (d, J=8,2 Hz Hz, 1H) ; 7, Intermedio 11. [4- (Aliloxi)butil]benceno Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (20 mg, 0,064 mmol) e hidróxido sódico al 50% (1,5 ml) a una solución de 4-fenilbujtan-1-ol (0,60 g, 3,99 mmol) en 1, 3-dibromopropano (2,14 ml, 10,60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con n-hexano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) , se secó (Ka2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe (1,90 g, 92% de pureza) se obtuvo por destilación del residuo a presión reducida y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,50-1,80 (m, 4H) ; 2,50-2,70 (m, 2H) ; 3,35-3,45 (m, 2H) ; 3,90-4,00 (m, 2H) ; 5,10-5,35 (m, 2H); 5, 30-6,00 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 3H) ; 7,20-7,35 (m, 2H) .
Intermedio 12. 3- (4-Fenilbutoxi) propan-l-ol Se enfrió hasta 0°C una solución del Intermedio 11 (0,40 2,10 mmol) en THF (5 ml) . Se añadió una solución 0,5 M de BBN (5 ml, 2,52 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó 1 hora a 0°C y 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió sucesivamente una solución de NaOH 2M (1 ml) y peróxido de hidrógeno (1 ml, 35%) y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró seguidamente y el residuo se disolvió en éter (25 ml), se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) , se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 6:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,24 g, 55%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,50-1,75 (m, 4H) ; 1,75-1,90 (m, 2H) ; 2,55-2,70 (m, 2H) ; 3,35-3,50 (m, 2H) ; 3,60 (t, J=6,0 i Hz, 2H)i; 3,70-3,85 (m, 2H) ; 7,15-7,20 (m, 3H) ; 7,20-7,35 (m, 2H) .
Intermedio 13. 3- (4-Fenilbutoxi)propionaldehido Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,4 g, 5,76 mmol) a una solución del Intermedio 12 (1,0 g, 4,8 mmol) en CH2C12 (20 ml) y 1.a reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó a continuación con CH2C12 (40 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml) , solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml) y agua (20 ml), se secó (Na2S0 ) y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (cloruro de met:.leno/acetona, 20:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (580 mg, 58%) como un aceite. i RMN j de XH (300 MHz, CDC13) : 1,50-1,75 (m, 4H) ; 2,55-2,75 (m, H: 3,35-3,50 (m, 2H) ; 3,70-3,80 (m, 2H) ; 7,15-7,20 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 2H) ; 9,80 (s ancho, 1H¡ Intermedio 14. 1- (4-Fenilbutoxi)hept-6-en-3-ol Se enfrió hasta -30°C una solución del Intermedio 13 (0,55 g, 2,66 mmol) en THF (5 ml) . Se añadió a esta solución una solución 0,5 M de bromuro de 3-butenilmagnesio (5,8 ml, 2,92 mmol) e¡ ¡n THF y la mezcla resultante se agitó 2 horas a -30°C.
La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente; se añadió ácido acético (0,1 ml) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/acetona (20:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (410 mg, 54%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,40-1,80 (m, 8H) ; 2,00-2,15 (m, 2H) ; 2,55-2,70 (m, 2H) ; 3,15-3,25 (s ancho, 1H) ; 3,35-3,50 (m, 2H)|; 3,75-3,85 (m, 1H) ; 4,90-5,10 (m, 2H) ; 5,75-2,95 (m, 1H) ; 7,15-7,20 (m, 3H) ; 7,20-7,35 (m, 2H) . 1 1 Intermedio 15. 1- (4-Fenilbutoxi) hept-6-en-3-ona Se obtuvo a partir del Intermedio 14 (0,41 g, 1,56 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 13. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloru'ro de metileno/acetona (20:1) como eluyente proporcionó I el compjuesto del epígrafe (0,36 g, 88%) como un aceite.
Intermedio 16. {4- [ (3 , 3-Difluorohept-d-en-1-il) oxi] util}benceno Se añadió DAST (0,8 ml, 6,0 mmol) a una solución enfriada de Intermedio 15 (0,36 g, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) . L¿ mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con cloruro de metilenlo (10 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml) y agua (5 ml) , se secó (Na2S04) y el disolve nte se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/acetona (20:1) como eluyente. El compues to del epígrafe se obtuvo (110 mg, 27%) como un aceite marrón.
Intermedio 17. , 4-Difluoro-6- (4-fenilbutoxi)hexanal Se disolvió el Intermedio 16 (110 mg, 0,39 mmol) en una mezcla de THF (3 ml) y agua (1 ml) . Se añadió a esta solución metaperyodato sódico (272 mg, 1,27 mmol) y tetraóxido de osmio (solución en agua al 4%, 0,15 ml) . La suspensión se agitó 12 horas a. temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/acetona (10:1) como eluyents, proporcionando el compuesto del epígrafe (89 mg, 81%) cojtio un aceite. RMN I de XH (300 MHz, CDC13) : 1,50-1,75 (m, 4H) ; 2,00-2,30 (m, 4H)|; 2,55-2,70 (m, 4H) ; 3,40 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 3,55 (t, J=9,0 Hz, 2H) ; 7,15-7,20 (m, 3H) ; 7,20-7,35 (m, 2H) ; 9,80 (s ancho, p-H) Intermedio 18. (R, S) -2-{ [ , -Difluoro-6- (4-fenilbutoxi) hexil] amino} -1- (2 , 2-dimetil-4H-l , 3-benzodiossin-6-il) etanbil Se añadieron ácido acético (0,1 ml), tamices moleculares EJEMPLO 3. (R, S) - - {2- { [4 , 4-Difluoro-6- (4-fenilbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol Se pbtuvo a partir del Intermedio 18 (0,20 g, 0,4 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por croitiatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro' de metileno/metanol/hidróxido de amonio (80:15:1,5) proporcionó (R, S) -4- (2-{ [4, 4-difluoro-6- (4-feniÍbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol (69 mg 38%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) , 1,26-1,31 (m, (m, 2H) Hz, 2H) ; s ancho, ,97 (dd, s ancho, Intermedio 19. Difluoro (fenil) acetaldehido e obtuvo a partir del Intermedio 6 (1,0 g, 6,3 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 13. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,88 g, 86%) como un aceite.
Intermedio 20. (2£?) -4 , 4-Difluoro-4-fenilbut-2-enoato de etilo Se disolvió el Intermedio 19 (0,88 g, 5,64 mmol) en THF (12 ml) y se añadió entonces (carbetoximetileno) trifeni lfosforano (1,96 g, 5,64 mmol) . La solución se agitó a 50°C durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano/AcOEt (5:1) como eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo (1,10 g, 89%) como un aceite amarillo claro, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,45 (t, J=7,l Hz, 3H) ; 4,45 (c, J=Í , 1 Hz, 2H) ; 6,45 (d, JF-H =18 Hz, 1H) ; 7,15-7,30 (m, 1H); 7, 60-7,70 (m, 3H) ; 7,70-7,75 (m, 2H) Intermedio 21. 4, 4-Difluoro-4-fenilbutanoato de etilo Se sometió una solución del Intermedio 20 (1 g, 4,42 mmol) en met nol (20 ml) a hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón (10 mg, 10%) durante 3 horas. La mezcla se filtró seguidamente sobre Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo (0,91 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 22. , 4-Difluoro-4-fenilbutan-l-ol e obtuvo a partir del Intermedio 21 (0,9 g, 4,1 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 2. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (0,65 g, 85%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,50-1,75 (m, 2H) ; 2,10-2,30 (m, 2H) ; 3,55-3,65 (m, 2H) ; 7,15-7,45 (m, 5H¡ Intermedio 23. {4- [ (S-Bromohexil)oxi] -1, 1-difluorbbutil}benceno Se obtuvo a partir del Intermedio 22 (0,6 g, 3,22 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 3. El compuesto del epígrafe se obtuvo (1,98 g, 63% de pureza) como un aceite.
Intermedio 24. (R, S) -2-{ [d- (4 , 4-Diflporo-4-fenilbu oxi) hexil] amino}-!- (2 ,2-dimetil-4H-l ,3-benzodi?3SÍn-6-il) tanol Se obtuvo a partir del Intermedio 23 (0,4 g, 0,6 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. El compuesto del epíjgrafe se obtuvo (0,21 g, 70%) como un aceite. MS (M+) : 491 [6- (4 , 4-Difluoro-4- (hidroximetil) enol e obtuvo a partir del Intermedio 24 (0,2 g, 0,4 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El compuesto del epígrafe se obtuvo (98 mg, 51%) como un aceite. ?lN de XH (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) ; 1,25-1,31 (m, I 4H) ; 1,¡34-1, 41 (m, 2H) ; 1,47-1,54 (m, 2H) ; 2,12-2,25 (m, 2H) ; 2, 54-2, ¡57 (m, 4H) ; 2,71-2,75 (m, 2H) ; 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H) ; 3 Hz, 2H) ; 4,45-4,50 (m, 4H) ; 4,90-4,92 (m, ho, 1H) ; 6,68 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 6,97 (dd, Hz, 1H) ; 7,17-7,31 (m, 6H) ; 9,14 (s ancho, Intermedio 25. (R, S) -8- (Benciloxi) -5- (l-{ [ erc-butil (dimetil) silil] oxi}-2-{ [6- (2 , 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino}etil) quinolin-2 (1H) -ona Se añadieron bicarbonato sódico (0,82 g, 9,7 mmol) y yoduro sódico (0,73 m, 4,87 mmol) a una solución de (R, S) -8- (benciloxi) -5- (2-bromo-l-{ [ tere-butil (dlimetil) silil] oxi}etil) quinolin-2 (1H) -ona (1,58 g, 3,25 mmol) é Intermedio 9 (1,0 g, 3,9 mmol) en dimetiisulfóxido (4,5 ml) . La mezcla se calentó a 140°C durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (20 ml' Intermedio 26. (R, S) -8- (Benciloxi) -5- (2-{ [6- (2 ,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] -amino} -1-hidroxietil) quinolin-2 (1H) -ona Se ¡añadió fluoruro de tetra-n-butil amonio (1,68 g, 6,42 mmol) a! una solución del Intermedio 25 (2,14 g, 3,21 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna usando cloruro de metileno/metanol (desde 95:5 hasta 85:15) como eluyent proporcionó (R, S) -8- (benciloxi) -5- (2- { [6-(2,2-difluorb-2-feniletoxi) hexil] -amino} -1-hidroxietil) quinolin- 2 (lH)-o:na (1,27 g, 72%) como un aceite. MS M+) : 550 R, S) -5- (2- { [6- (2 ,2-Difluoro-2- i-etil) -8-hidroxiquinolin- sobre carbón (300 mg) a una 7 g, 2,3 mmol) en metanol (50 ml) . La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,07 x 10 Pa durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite y se condentró el disolvente. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (desde 80:8:1 hasta 40:8:1) proporcionando (R, S) -5- (2- { [ 6- (2 , 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxi-etil) -8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (0,44 g, 41%) como un aceite. RMJ de XH (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) : 1,14-1,21 (m, 2H) ; 1,28-1,65 (m, 6H) ; 2,61-2,72 (m, 2H) ; 3,14-3,18 (m, 2H) ; 3,90 (tj, JF-H=13,9 Hz, 2H) ; 4,96 (dd, Ji=8,2 Hz, J2=4,3 Hz, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H) ; 2,43 (s, 3H)i; 4,46 (c, J= 7,1 Hz, 2H) ; 7,25-7, 61 (m, 4H) Intermedio 29. 2 , 2-Difluoro-2- (3-metilfenil) etanol Se obtuvo a partir del Intermedio 28 (9,5 g, 40 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 2. El compuesto del epígrafe se obtuvo (5,55 g, 80%) como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 2,43 (s, 3H) ; 4,00 (t, JF-H=13,5 Hz, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 4H) .
Intermedio 30. l-{2- [ (6-Bromohexil) oxi] -1 , 1-difluoroßtil}-3-metilDenceno Se obtuvo a partir del Intermedio 29 (5,55 g, 32,2 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 3. La purific ción por cromatografía en columna sobre gel de sílice 1 1 y n-hex'ano/acetato de etilo (a partir de n-hexano puro hasta 10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (10,99 g, 100%) como un aceite. RMN| de ?H (300 MHz, CDC13) : 1, 40-1, 60 (m, 2H) ; 1,81-1,91 (m, 4H); 2,39 (s, 3H) ; 3,36-3,43 (m, 4H) ; 3,53 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,82 (tp JF-H=13,2 Hz, 2H) ; 7,24-7,26 (m, 1H) ; 7,31-7,32 (m, 3H) del epígrafe (4,0 g, 40%) como un aceite. RMN de 1ti (300 MHz, CDC13) : 1,28-1,33 (m, 4H) ; 1,51-1,56 (m, 2H) ; 1,62-1,66 (m, 2H) ; 2,39 (s, 3H) ; 3,51 (t, =6,5 Hz, 2H) ; 3,63-3,68 (m, 2H) ; 3,81 (t, JF-p=13,2 HZ, 2H) ; 7,30-7,31 (m, 4H) ; 7,70-7,73 (m, 2H) ; 7,83-7,86 (m, 2H) . (m, 2 H ) ; 1,52-1,58 (m, 2H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,66 (t, J=6, 9 Hz, Hz, 2H) ; 7,30- Intermedio 33. (R/ S) -1- [4- (Benciloxi) -3- (hidroximetil)fenil]-2- ( { 6- [2 , 2-difluoro-2- (3-metilfenil) etoxi] hexil}amino) etanol Se obtuvo a partir del Intermedio 32 (0,50 g, 1,85 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 10. Se obtuvo (R, S) -l- [ 4 - (benciloxi) -3- (hidroximetil) fenil] -2- ({6- [2, 2-difluoro-2- (3-metilfenil) etoxi] hexil }amino) etanol (0,98 g, 100%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,31-1,33 (m, 4H) ; 1,43-1,56 (m, 5H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,61-2,67 (m, 3H) ; 2,83-2,88 (m, 1H) ; 3,53 (t, J=6. 5 Hz, 2H) ; 3,82 (t, JF-H=13,3 Hz, 2H) ; 4,62-4,66 (m, 1H) ; 4,74 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,31-7,43 (m, 11H) . metilfenil) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroxjimetil) fenol (0,44 g, 55%) como un aceite, RMN de 1 (300 MHz, C13CD) , 1,25-1,33 (m, 4H) ; 1,43-1,56 (m, 4H); 2,39 (s, 3H) ; 2,58-2,70 (m, 4H) ; 2,76-2,82 (m, 2H) ; 1H); 5, 56 (t, J=8,l Hz, 1H) ; 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,04-7,07 (m, 1H) ; 7,15-7, 18 (m, 1H) .
Intermedio 35. (R) -3- [6- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] -5- (2 , 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Se añadió una solución del Intermedio 34 (1,65 g, 6,62 mmol) en dimetilformamida (15 ml) a una suspensión enfriada de hidruro sódico al 60% (0,37 g, 9,27 mmol) en dimetilformamida (7,5 ml ). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Luego se añadió una solución del Intermedio 7 (3,19 g, 9,93 mmol) en dimetil|formamida (9 ml) a la misma temperatura. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, La mezsla de reacción bruta se enfrió hasta 0°C y luego se añadieron HCl 2N (1,5 ml) y agua (20 ml) . La solución se extrajo con éter etílico (2 x 20 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) proporcionó (R) -3- [ 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] -5- (2, 2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (1,5 g, 46%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,26-1,53 (m, 6H) ; 1,55 (s, 6H) ; 3,18-3,44 (m, 5H) ; 3,52 (t, J=6,3 Hz, 1H) ; 3,79-3,9 (m, 3H) ; 4,12 (c, J=7,l Hz, 1H) ; 4,84 (s, 2H) ; 5,37-5,44 (m, 1H) ; 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 1 7,41-7,46 (m, 3H) ; 7,50-7,53 (m, 2H) Intermedio 36. (IR) -2- { [6- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino}-!- (2 ,2-dimetil-4H-l ,3-benzodioxin-6-il) etanol Se añadió trimetilsilanolato potásico (1,54 g, 12 mmol) a una solución del Intermedio 35 (1,5 g, 3,0 mmol) en tetrahiarofurano (60 ml) . La mezcla se agitó a 70°C en atmósfera inerte durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción enfriada solución saturada de cloruro amónico (60 ml). La suspensión se extrajo con cloruro de metileno (2 x 30 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml)> se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio ¡(100:8:1) como eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo ¡(900 mg, 65%) como un aceite. RMNIde XH (300 MHz, CDC13) : 1,2-1,32 (m, 6H) ; 1,53 (s, 6H) ; 2,58-2,^9 (m, 5H) ; 2,83-2,88 (m, 1H) ; 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,84 (t , Hz, 1H) ; 4,09-4,13 (m, 1H) ; 4,58-4,61 (m, 1H); 4, 34 (s, 2H) ; 6,78 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 7,12 (d, Hz, J2 =2,2 Hz, 3H) ; 7,50 EJEMPLO 7. 4-( (lR)-2-{ [6- (2 ,2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino}-!-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol Se, obtuvo a partir del Intermedio 35 (0,90 g, 1,94 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (40:8:1) como eluyente proporcionó 4-( (lR)-2-{ [ 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol (0,44 gl, 55%) como un aceite. RMN de 1ti (300 MHz, C13CD) , 1,27-1,31 (m, 4H) ; 1,41-1,57 (m, 4H) ; 2,18 (s ancho, 2H) ; 2,55,2,68 (m, 4H) ; 2,77-2,82 (m, 1H) ; 3, 50 (s, 1H) ; 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H) ; 3,84 (t, JF-H=13,3 Hz, 2 H ) 1 ; 4,58 (dd, J2=9,2 Hz, J2=3,4 Hz, 1H) ; 4,83 (d, 2H) ; 6,84 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,02 (d, J=2 , 0 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, I J2=8,4 Hz, J2=2,l Hz, 1H) ; 7,42-7,44 (m, 3H) ; 7,50-7,54 (m, 2H) MS ¡(M+) : 423 Intermedio 37. 2 ,2 , 3 , 3-Tetrafluoro-4-{ [ (2E) -3-fenilprop-2-en-1-il?] oxi}butan-l-ol Se añadió hidruro sódico al 60% (0,140 g, 18,4 mmol) a una solución de 2, 2, 3, 3-tetrafluoro-1, 4-butanodiol (2,0 g, 12,3 mmol) en dimetilformamida (30 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,30 horas. Seguidamente, se añadió una solución de bromuro de cinamilo (3,2 g, 12,3 mmol) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml) , se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (desde n-hexano puro hasta 5:1) proporcionó el compuesto del epígrape (1,8 g, 54%) como un aceite. RMN , de XH (300 MHz, CDC13) : 2,78-3,18 (s ancho, 1H) ; 3,80-4,05 (m, 4H) ; 4,28 (d, J=9Hz, 2H) ; 6,18-6,32 (m, 1H) ; 6,58-6,62 (m 1H¡ 7,20-7,35 (m, 5H) .
Intermedio 38. ,2 , 3, 3-Tetrafluoro-4-{ [ (2E) -3-fenilprop-2-en-l-il ] oxi}b tanal Se; obtuvo a partir del Intermedio 37 (1,80 g, 6,47 mmol¡ por el Iprocedimiento descrito en el Intermedio 13. Se obtuvo 2,2,3,3 -tetrafluoro-4-{ [ ( 2E) -3-fenilprop-2-en-l-il] oxi }butanal (1,37 g, 77%) como un aceite, RMN de *H (300 MHz, CDC13) : 3,80-4,05 (m, 4H) ; 4,20-4,40 (m, 2H; ; 6,18-6,32 (m, 1H) ; 6,58-6,62 (t, JF-H= 18 Hz, 1H) ; 7,20-7, 35 (m, 5H) ; 9,50 (s ancho, 1H) .
Intermedio 39. (2E) -4 , 4 ,5 , 5-Tetrafluoro-6-{ [ (2E) -3-fenilprop-2-en-l-il] oxi}-hex-2-enoato de etilo Se obtuvo a partir del Intermedio 38 (1,37 g, 4,96 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 20. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo (15:1) como eluyente proporc ionó el compuesto del epígrafe (1,2 g, 70%) como un aceite. RMN de XW (300 MHz, CDC13) : 1,20-1,35 (m, 3H) ; 3,80-4,05 (m, 2H) ; 4,20-4,40 (m, 4H) ; 5,90-6,10 (c, JF-H= 13,5 Hz, 1H) ; 6,20-6,38 (m, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 1H) ; 7,21-7,31 (m, 5H) Intermedio 40. 4 , 4 , 5 ,5-Tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi) hexanoato de etilo Se obtuvo a partir del Intermedio 39 (1,2 g, 3,46 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 21. Se obtuvo 4,4,5,5 -tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi) hexanoato de etilo (1,0 g, 82%) como un aceite, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,22 (t, J=9Hz, 3H) ; 1,83-1,95 (m, 2H) ; 2,30-2,55 (m, 2H) ; 2,70-2,63 (m, 2H) ; 2,65-2,80 (m, 2H); 3, 50-3,60 (m, 2H) ; 3,80-3,95 (c, JF-H=18,0 HZ, 2H) ; 4,10- 4,20 (mL 2H) ,-7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,25-7,41 (m, 2H) .
Intermedio 43. (R, S) -1- (2 , 2-Dimetil-4H-l , 3-benzodiosein-ß-il) -2- { [4 , 4 , 5 , 5-tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi) hexil] amino}etanol Se obtuvo a partir del Intermedio 42 (0,32 g, 1,05 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 18. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/trietilamina (100:1) como eluyente i proporcionó el compuesto del epígrafe (0,17 g, 32%) como un -4- (l-hidroxi-2- {[4, amino}etil) fenol 17 g, 0,33 mmol) por el ¡procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (40:4:0,2) como eluyente i proporcionó ( R, S) -2- (hidroximetil) -4- (l-hidroxi-2-{ [4,4,5,5-tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi) hexil] amino}etil) fenol (0,15 g, 96%) como un aceite. RMN de 1ti (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) : 1,57-1,64 (m, 2H); 1, 78-1,86 (m, 2H) ; 2,05-2,17 (m, 2H) ; 2,56-2,63 (m, 4H) ; 3H) ; 4,45-4,51 Hz, 1H) ; 6,68 Hz, 1H) ; 7,15- 1H) .
Intermedio 44. N-Bencil-6- (2 , 2-difluoro-2-feniletoxi) hexan-1-amina Se calentó a 120°C durante dos horas una solución del Intermedio 7 (5,0 g, 15,6 mmol) y bencil amina (3,4 ml, 31,1 mmol). La mezcla de reacción bruta se trató con éter etílico y I se filt|ró el sólido resultante. El disolvente se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gjel de sílice y cloruro de metileno/metanol (desde 99:1 hasta 95:5) como eluyente, proporcionando N-bencil- 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexan-1-amina (3,2 g, 59%) como un aceite. I RM? | de 1H (300 MHz, CDC13) : 1,24-1,32 (m, 2H) ; 1,46-1,63 (m, 4H)i; 2,58-2,64 (m, 4H) ; 3,49-3,53 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,79-3,88 (m., 4H) ; 7,30-7,33 (m, 5H) ; 7,42-7,44 (m, 3H) ; 7,50-7,54 (m, 2H) .
Intermedio 45. (R, S) -2- {Bencil [6- (2 ,2-difluoro-2-feniletoxi) exil] amino}-!- [4- (benciloxi) -3-nitro enil] etanol Se calentó a 120°C durante 2 horas una solución del ) - la os 2- y 2- g) 2- na 10 ón El in 2- Se calentó a 50°C durante 15 minutos una mezcla de ácido fórmico (0,62 ml, 13,32 mmol) y anhídrido acético (0,78 g, 7,65 mmol). La mezcla se enfrió hasta 10°C y se añadió gota a gota una solución del Intermedio 46 (3,2 g) en tetrahidrofurano (18 ml) y tolueno (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (desde 98:2 hasta 95:5) como eluyente proporcionando la ( R, S) - [5- (2- { [ 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] -amino} -1-hidroxi-etil) -2-hidroxifenil] formamida dibencilada bruta (2,44 g) como un aceite, i Se sometió a hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón (0,3 g) durante 4 horas una solución de este aceite en etanol (150 ml) . La mezcla se filtró a continuación sobre Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuol se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 1 y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio ( 80 : 8 : 1|) como eluyente proporcionando ( R, S) - [ 5- (2- { [ 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxi-etil) -2-hidroxifenil] formamida (464 mg, rendimiento total de las tres etapas del 14%) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6) : 1,17-1,18 (m, 4H); 1, 26-1,33 (m, 2H) ; 1,36-1,44 (m, 2H) ; 2,44-2,47 (m, 2H) ; 2,50-2, 57 (m, 2H) ; 3,41-3,45 (d, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,90 (d, (c, J=l [ I 1 Hz, 2H) ; 7,40 (t, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,98 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 8,20 (s, 1H) .
Intermedio 48. (3-Bromofenil) difluoroacetato de etilo Se obtuvo a partir del Intermedio 47 (28,80 g, 0,112 I mol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (26,3 g, 84%) como un aceite. RMN l de XH (300 MHz, CDC13) : 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H) ; 4,30 (c, J= ,l Hz, 2H) ; 7,30 (t, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1 1H) ; 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,78 (s, 1H) .
Intermedio 51. (R, S) -5- (2 , 2-Dimetil-4H-l , 3-benzodioxin-6-il)-l,3 -oxazolidin-2-ona Se añadieron dicarbonato de diterc-butilo (5,35 g, 24,5 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 24,5 mmol) a una solución de ( R, S) -2-amino-1- (2, 2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) etanol (5,0 g,| 22,3 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) , se secó (Na2S04) y se redujo el disolvente a presión reducida. La trituración con éter etílico proporcionó la amina de partida protegida (6,8 g, 94%) como un sólido blanguecino. Se añadió gota a gota una solución de este sólido en dimetilformamida (30 ml)? a una suspensión enfriada de hidruro sódico (1,07 g, 27 moi) en dimetilformamida (30 ml) . Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y luego se agitó a 40°C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y la fase I orgánic¡a se acidificó con HCl 2N, se lavó con agua (2 x 30 i ml) , sa'lmuera (2 x 30 ml), se secó (Na2S04) y el disolvente se redujo a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo ¡4,4 g, 85%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,52-1,61 (m, 6H) ; 3,55 (t, J=8,2 Hz, 1H) ; 3,94 (t, J=8,7 Hz, 1H) ; 4,86 (s, 2H) ; 5,42 (s ancho, 1H) ; 5,55 (t, J=8,l Hz, 1H) ; 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H) 7,04 (d, J=l,6 Hz, 1H) ; 7,17 (dd, <J2=8,4 Hz, J2=2,3 Hz, 1H) 76%) como un aceite. RMN j de XH (300 MHz, CDC13) : 1,23-1,32 (m, 6H) ; 1,54 (s, 6H); 2,58-2,70 (m, 3H) ; 2,84-2,89 (m, 1H) ; 3,49-3,53 (m, 2H) ; 3,69-3,86 (m, 4H) ; 4,59-4,64 (dd, J2=9,2 Hz, J=3,4 Hz, 1H) ; 4,85 ( s ,> 2H); 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 7,11-7,14 (d, ,2- Sej obtuvo a partir del Intermedio 53 (0,90 g, 1,66 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación j por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro¡ de metileno/etanol/hidróxido de amonio (40:8:1) como eluyente proporcionó ( R, S) -4- [2- ( { 6- [2- (3-bromofenil) -2 , 2-difluoroetoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol (0,36 g, 55%) como un sólido blanquecino.
RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,27-1,30 (m, 4H) ; 1,41-1,56 (m, 4H) ; 2,51-2,77 (m, 4H) ; 3,51 (t, J=6,3 Hz, 2H) ; 3,53 (s ancho, 4H) ; 3,82 (t, JF_H=12,8 Hz, 2H) ; 4,53-4,57 (m, 1H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 6,96 (d, J=l,9 Hz, 1H) ; 7,11 Intermedio 55. (R,S) -N-{3- [2- ( {6- [5- (2 ,2-Dimetil-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il] hexil}oxi) -1 , 1-difluoroetil] fenil}urea Se añadió una solución de cianuro potásico (0,87 g, 10,7 mmol) en agua (20 ml) a una solución del Intermedio 54 (2,71 I g, 5,4 | mmol) en ácido acético (20 ml) y agua (10 ml) . La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera inerte. La mezcla de reacción bruta se diluyó con agua y se extrajo con acetato! de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 15 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y acetato de etilo como eluyenté proporcionó el compuesto del epígrafe (2,2 g, 73%) como un¡ aceite . ! RMN J de H (300 MHz, CDC13) : 1,30-1,38 (m, 4H) ; 1,47-1,58 (m, 3H)1; 1,55 (s, 6H) ; 3,25-3,41 (m, 3H) ; 3,45-3,51 (m, 2H) ; 3,79-3,93 (m, 4H) ; 4,85 (s, 2H) ; 5,15 (s ancho, 2H) ; 5,46 (t, J=8,2 Hz, 1H) ; 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J=l,9 Hz, 1H) ; i 7,12-7,16 (m, 2H) ; 7,30-7,38 (m, 2H) ; 7,88-7,90 (m, 1H) ; 8,00 (s ancho, 1H) .
Intermedio 56. (R, S) -N- (3-{2- [ (6-{ [2- (2 ,2-Dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) -2-hidroxietil] amino}hexil) oxi] -1 , 1-difluorpetil}fenil) urea Se obtuvo a partir del Intermedio 55 (2,2 g, 4 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 36. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de i sílice | y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (100:8:11) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,12 g , 54%) como un aceite, RMN de 1 (300 MHz, CDC13) : 1,22-1,28 (m, 4H) ; 1,39-1,49 (m, 4H) ; 1,53 (s, 6H) ; 2,56-2,87 (m, 3H) ; 3,48 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3, 69-3,86 (m, 4H) ; 4,68 (dd, J?=9 , 2 Hz, J2=3,7 Hz, 1H) ; 4,82 (s , 2H) ; 4,95 (s ancho, 2H) ; 6,79 (d, J=8 , 2 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J=l ,6 Hz, 1H) ; 7,11-7,20 (m, 2H) ; 7,33-7,39 (m, 2H) ; 7,58- 7,61 (m¡, 1H) . hasta OrC y se añadió agua (3 ml) y luego se concentró. El residuo se disolvió con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (1 x 50 ml) , se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe I (5,1 g, 57%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,25-1,36 (m, 4 H) ; 1,50-1,62 (m, 4 H) ; 3,43-3,52 (m, 4 H) ; 3,81 (t, J=12,8 Hz, 2 H) ; 4,50 (s, 2 H) ; 7,26-7,35 (m, 6 H) ; 7,43-7,46 (m, 1 H) ; 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=l,6 Hz, 1 H) .
Intermedio 58. [3- (2-{ [6- (benciloxi) hexil] oxi}-l , 1-difluoroetil) fenil] amina Se obtuvo a partir del Intermedio 57 (5,04 g, 11,88 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 54. La I purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (desde cloruro de metileno puro hasta 99:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epí 38 (m, 4 H) ; 1,52-1,66 (m, J=13,5 Hz, 2 H) ; 4,50 (s, z, 1 H) ; 6,81-6,82 (m, 1 H J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27-7,3 Intermedio 59. N- ({ [3- (2- { [6- (Benciloxi) exil] oxi} -1 , 1-difluoroetil) fenil] -amino}carbonil) glicinato de etilo Se añadió isocianatoacetato de etilo (1,38 ml, 12,3 mmol) a una solución del Intermedio 58 (3,9 g, 10,7 mmol) en cloruro de metileno (35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta 0°C y luego se añadió metanol (2,3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna usando cloruro de metileno/metanol (desde cloruro de met:.leño puro hasta 98:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (5,1 g, 95 %) como un aceite. RMN de ?ñ (300 MHz, CDC13) : 1,27-1,36 (m, 7H) ; 1,49-1,65 (m, 4H) ; 3,51 (m, 4H) ; 3,80 (t, JF-p=12,9 Hz, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,22 (c, J=7,2 Hz, 2H) ; 4,53 (s, 2H) ; 7,13-7,18 (m, 2H) ; 7,30-7,36 (m, 6H) ; 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H) .
Intermedio 60. N- ({ [3- (2-{ [6- (benciloxi) exil] oxi} -1 , 1-difluoroetil) fenil] amino} carbonil) glicina Se añadió NaOH 2N (18 ml, 35 mmol) a una solución del Intermedio 59 (5,09 g, 10 mmol) en etanol (30 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) . La fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con HCl y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S0 ) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo sl compuesto del epígrafe (4,23 g, 88%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,25-1,34 (m, 4H) ; 1,49-1,58 (m, 4H) ; 3,49 (t, J=6,6 Hz, 4H) ; 3,80 (t, JF-H=12,9 HZ, 2H) ; 3,92 (s , 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 5,81 (s ancho, 1H) ; 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H) ; 7,29-7,34 (m, 6H) ; 7,40 (d, J=l,9 Hz, 2H) ; 7,66 (s ancho, 1H) .
Intermedio 61. 3- [3- (2- { [6- (benciloxi) exil] oxi }-!,!-di luoroetil) fenil] imidazolidin-2 , 4-diona Se ¡calentó a 140°C durante 12 horas una solución del Intermedio 60 (3,42 g, 7,4 mmol), agua (20 ml) y HCl concentrado (5,5 ml) . Se enfrió la reacción. La mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml) , agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na2S04) y se concentró. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (2,52 g, 76%) como un aceite, RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 1,33 (s ancho, 4H) ; 1,58 (s ancho, 4H) ; 3,43-3,54 (m, 4H) ; 3,84 (t, JF-H=13,0 HZ, 2H) ; 4,13 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 5,56 (s ancho, 1H) ; 7,34 (s ancho, 6H) ; 7,53 (s ancho, 3H) ; 7, 61 (s, 1H) .
Intermedio 62. 3- (3-{l , 1-difluoro-2- [ (6-hidroxihexil) oxi] etil}fenil) imidazolidin-2 ,4-diona Se añadió paladio sobre carbón (300 mg) a una solución del Intermedio 61 (2,52 g, 5,65 mmol) en etanol (120 ml) . La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 105 Pa durante 4 horas. El catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (1,94 g, 96%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,23-1,32 (m, 4H) ; 1,50-1,59 (m, 3H) ; 3,50-3,62 (m, 4H) ; 3,73 (c, J=7,l Hz, 1H) ; 3,86 (t, 8 Hz, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 5,99 (s ancho, 1H) ; 7,52-7,56 (m, 4H) ; 7,61 (s ancho, 1H) .
Intermedio 63. Metanosulfonato de 6-{2- [3- (2 ,5-dioxoimidazolidin-1-il) fenil] -2 ,2-difluoroetoxi}hexilo Se disolvió el Intermedio 62 (1,94 g, 5,45 mmol) en ¡ cloruro' de metileno (15 ml) y se añadió seguidamente trietilamina (1,21 ml, 8,72 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente a la misma temperatura una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,680 ml, 8,72 mmol) en cloruro I de metijleno (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta 0°C y luego se añadió solución acuosa al 50% /hidróxido de amonio (40 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 40 ml) salmuera (1 x 40 ml), se secó (Na2S04) y se concentró. El compues to del epígrafe se obtuvo (2,4 g, 100%) como un aceite, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,34-1,43 (m, 4H) ; 1,54-1,72 (m, 6H) ; 3,0 (s, 3H) ; 3,53 (t, J=6,2 Hz, 2H) ; 3,86 (t, JF. «=12,8 Hz, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 5,88 (s ancho, 1H) ; 7,54 (s ancho, 4H) ; 7, 62 (s ancho, 1H) .
Intermedio 64. 3- (3-{2- [ (6-{ [2- (2 ,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il) -2-hidroxietil] amino}hexil) oxi] -1 , 1-difluoroetil }fenil) imidazolidin-2 , 4-diona Se añadieron (R,S) -2-amino-l- (2, 2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) etanol (1,64 g, 7,33 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,74 g, 5,4 mmol) a una solución del Intermedio 63 (2,4 g, 5,4 mmol) en dimetilformamida (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 98 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró y el residuo se diluyó con clcjruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 i ml) . Se secó la fase orgánica (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en col?|?mna usando cloruro de metileno/etanol/ hidróxido de amonio 100:8:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,67 g, 22 %) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDCI3) : 1,22-1,33 (m, 3H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2, 57-2,67 (m, 3H) ; 2,82-2,87 (m, 1H) ; 3,52 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3, 69-3,76 (m, 2H) ; 3,81-3,90 (m, 2H) ; 4,13 (s, 2H) ; 4,64 (dd, Jj>9,2 Hz, J2=3,4 Hz, 1H) ; 4,85 2H) ; 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 7,13 (dd, J:=8,4 Hz, J2=2,l Hz, 1H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,51-7,56 (m, 2H) ; 7,62 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 12. (J?,S-)3-[3-(l,l-difluoro-2-{ [6-({2-hidroxi-2- [4-hidroxii-3- (hidroximetiill)) fenil] etil} mino) hexil] oxi}etil) fenil] imidazolid in-2 ,4-diona Se bbtuvo a partir del Intermedio 64 (0,67 g, 1,20 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (40:8:1) como eluyente proporcionó 3- [3- (1, 1-difluoro-2-{ [6- ( { 2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil } amino) hexil] oxi }etil) fenil] imidazolidin-2, 4-diona (0,04 g, 10%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6) : 1,15-1,30 (m, 4H) ; 1,35-1,45 (m, 4H) ; 2,60-2,80 (m, 4H) ; 3,46-3,50 (m, 2H) ; 3,95 (t, J=13,9 Hz, 2H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H) ; 4,60-4,70 ( , 1H) ; 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,51-7,61 (m, 4H) ; 8,34 (s ancho, 1H) .
Intermedio 65. 2-bromo-l- (3-metoxifenil) tanona Se añadió gota a gota una solución de bromo (2,05 ml, 40 mmol) en cloroformo (20 ml) a una solución de l-(3-metoxifsnil) etanona (5,5 ml, 40 mmol) en cloroformo (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) . Se secó la fase orgánica (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna usando I cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (8,44 g, 84%) como un aceite, RMN de 1ti (300 MHz, CDC13) : 3,9 (s, 3H) ; 4,5 (s, 2H) ; 7,14- 7 , 18 ( dd, J=7 , 8 , 3 , 2 Hz , 1H ¡ 7 , 43 J=8 , 0 Hz , 1H) ; 7 , 51- 7 , 58 (m| 2 H ; Intermedio 66. (3-Metoxif enil) (oxo) acetato de etilo Se llevó a reflujo durante 10 minutos una suspensión de dióxido de selenio (4,08 g, 37 mmol) en etanol (35 ml) y luego se añadió el Intermedio 65 (8,44 g, 37 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción enfriada se i filtró ¡a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) , se lavó con agua (2 x 25 ml) , se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno como eluyente I proporcionó el compuesto del epígrafe (4,12 g, 53 %) como un aceite .
RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H) ; 3,87 (s [ 3H) ; 4,46 (c, J=7,3 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, J=8,2, 2,7 Hz, 1H); 7, 32 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,54-7,59 ( , 2H) .
Intermedio 67. Difluoro (3-metoxifenil) acetato de etilo Se obtuvo a partir del Intermedio 66 (4,12 g, 20 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 1. Se obtuvo difluorb (3-metoxifenil) acetato de etilo (4,35 g, 94%) como un i aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,31 (t, J=7,l Hz, 3H) ; I 3,84 (si, 3H) ; 4,29 (c, J=7,l Hz, 2H) ; 7,02 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H) ; 7,Í13 (s, 1H) ; 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1H) ; 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H) .
Intermedio 68. 2 , 2-difluoro-2- (3-metoxifenil) etanol Se obtuvo a partir del Intermedio 67 (4,35 g, 19 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 2. El compuesto ¡ del epíjgrafe se obtuvo (3,19 g, 90%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 3,84 (s, 3H) ; 3,97 (t, J=13,5 Hz, 2H) ; 6,99-7,11 (m, 3H) ; 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H) .
Intermedio 69. 1- {2- [ (6-bromohexil) oxi] -1 , 1-difluoroetil}-3-metoxibenceno Se añadieron hidruro sódico al 60% (1,36 g, 33,9 mmol) y 1, 6-ídibromohexano (5,2 ml, 33,9 mmol) a una solución enfriada del Intermedio 68 (3,19 g, 16,95 mmol) en dimetil ormamida (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente; durante 2 horas. La mezcla bruta se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) , se secó (MgS04) y se concentró. Se eliminó por destilación a presión reducida (P = 0,15-0,18 mmHg, T 60-65°C) el exceso de 1, 6-dibromohexano y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno como eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo (3,41 g, 57 %) como un aceite, RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,22-1,48 (m, 4H) ; 1,50-1,64 (m, 2H) ; 1,76-1,90 (m, 2H) ; 3,38 (t, J=6,87 Hz, 2H) ; 3,52 (t, J=6,457 Hz, 2H) ; 3,78-3,87 (m, 5H) ; 6,98 (dd, J=8,24 Hz, =l,92 Hz, 1H) ; 7,05-7,10 (m, 2H) ; 7,34 (t, J=7,97 Hz, 1H¡ Intermedio 70. 3-{6- [2 ,2-difluoro-2- (3-metoxifenil) etoxi] hexil} -5- (2 ,2-dimetil-4H-l, 3-benzodiossin-d-il) -1 , 3 -oxazolidin-2-ona Ss obtuvo a partir del Intermedio 69 (3,41 g, 9,7 mmol) y el Intermedio 51 (1,37 g, 5,49 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 35. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y hexano / acetato de etilo (1:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,96 g, 69%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,22-1,41 (m, 4H) ; 1,49-1,63 por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/trietilamina (91:8:1) como eluyente proporcionó ( R, S) -4- [2- ( { 6- [2, 2-difluoro-2- (3-metoxifenil) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidrox:.metil) fenol (1,52 g, 93%) como un aceite. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 1,18-1,34 (m, 4H) ; 1,43-1,50 (m, 2H) ; 1,56-1,69 (m, 2H) ; 2,85 (d, J=20,l Hz, 4H) ; 3,48 (t, J=6,3 Hz, 2H) ; 3,72-3,87 (m, 5H) ; 4,49 (s, 2H) ; 4,80 (s ancho, 1H) ; 6,70 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 6,87-7,32 (m, 5H) ; 7,34 (t, J=7,8 Hz, 1H) ; 8,04 (s ancho, 1H) .
Intermedio 72. 8- (Benciloxi) -5- ( (IR) -l- { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi} -2- { [6- (2 , 2-difluoro-2- eniletoxi) hexil] amino}etil) quinolin-2 (1H) -ona Se añadieron bicarbonato sódico (2,49 g, 29,4 mmol) y yoduro sódico (2,22 g, 14,8 mmol) a una solución de (8- (benciloxi) -5- ( ( IR) -2-bromo-l- { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi }etil) guinolin-2 ( 1H) -ona (4,80 g, 9,83 mmol) e Intermedio 9 (3,04 g, 11,8 mmol) en dimetiisulfóxido (13,5 ml) . La mezcla se calentó a 140°C durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml) , se secaron (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo (6,40 g, Intermedio 18. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,42 g, 60%) como aceite y se usó en la siguiente etapa sin purific ción.
EJEMPLO 15. 4-((lR)-2-{ [4 , 4-Difluoro-d- (4-fenilbutoxi) hexil] amino} -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol Se obtuvo a partir del Intermedio 74 (0,41 g, 0,83 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El aceite resultante se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del epígrafe (0,12 g, 31%) como aceite. RM(VI de XH (300 MHz, C13CD) : 1,54-1,63 (m, 4H) ; 1,82-1,90 (m, 4H) ; 2,01-2,12 (m, 4H) ; 2,55-2,61 (m, 4H) ; 3,37 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 3,50 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 4,38 (s ancho, 2H) ; 4,78 (s anc (s ancho, 1H) ; 6,83 (s ancho, 1H) ; 6,95 (s anc -26 (m, 5H) ; 8,34 (s ancho, 1H¡ Intermedio 75. Acetato de 3-oxo-3-fenilpropilo Se añadió a una solución de 3-cloro-l-fenilpropan-l-ona (1,0 g( 5,93 mmol) en ácido acético (8 ml) acetato sódico (2,43 g¡, 29,7 mmol) y yoduro potásico (100 mg) . La mezcla se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 130°C durante toda la noch¡e . Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (20 mi; y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 50 ml) , solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (Na2S0 ) y el disolvente se eliminó a presión! reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo (1,0 g, 88%) somo un sólido naranja.
Intermedio 76. Acetato de 3, 3-difluoro-3-fenilpropilo ón del Intermedio 75 (1,0 g, 5,20 mmol) en 2-metoxietil) aminoazufre (deoxofluor®) (1,7 añadió complejo de trifluoruro de boro - éter dimetílico (99 DD, 0,78 mmol). La mezcla se calentó I durantel la noche a 85°C y en argón. Después de enfriar hasta i 0°C, lá reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y luego, ' se añadió muy lentamente solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . La fase orgánica reunida se lavó con agua (2 x 20 ml) , se secó (Na2S04), y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columnaj con gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (desde n-hexano puro hasta 6:4) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,30 g, 30%) como aceite naranja. RMN de 1H (300 MHz, C13CD) : 1,94 (s, 3H) ; 2,47-2,57 (m, 2H) ; 4,22 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 7,42-7,48 ( m, 5H) .
Intermedio 77. 3 , 3-Difluoro-3-fenilpropan-l-ol Se añadió una solución de hidruro sódico al 35% (1 ml) a una suspensión del Intermedio 76 (0,30 g, 1,40 mol) en etanol (4 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción bruta se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) , se lavó con agua (1 x 30 ml) y ácido clorhídrico 1N (2 x 30 ml), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,22 g, 89%) como aceite naranja y se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMJ de XH (300 MHz, C13CD) : 2,36-2,52 (m, 2H) ; 3,85 (t, J=6,0 Hjz, 2H) ; 7,44-7,51 (m, 5H) .
Intermedio 78. Éter 6-bromohexil 3 , 3-difluoro-3-fenilpropilico Se obtuvo a partir del Intermedio 77 (0,41 g, 0,83 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 69. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (desde n-hexano puro hasta 9:1) dando el compuesto del epígrafe (0,85 g de 66% de pure?a, 64%) como aceite. RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,42-1,47 (m, 4H) ; 1,81-1,89 (m, 4H) ; 2,46-2,5?. (m, 2H) ; 3,32-3,43 (m, 4H) ; 3,54 (t, =6,0 Hz, 2H) ; 7,42-7,47 (m, 5H) .
Intermedio 79. (JR,S) -3- [6-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)haxil] -5-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il) -1,3-oxazolidin-2-ona Se obtuvo a partir del Intermedio 78 (0,85 g, of 66% de pureza, 1,86 mmoll) y el Intermedio 51 (0,93 g, 3,72 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 35. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (desde n-hexano| puro hasta 1:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,44 g, I 47%) como aceite. RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,32-1,61 (m, 8H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,46 Hz, 2H) ; 3,73 (c, (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,00 (s, i lH); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,41-7,47 (m, 5H) . MS (M+) : 503.
EJEMPLO 16. (R,S) -4- (2-{ [6- (3, 3-Dif luoro-3- I fenilpr poxi) hexil] amino}-l-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol Se obtuvo a partir del Intermedio 79 (0,44 g, 1,0 mmol) por los procedimientos descritos en el Intermedio 36 y Ejemplo 1. El aceite resultante se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del epígrafe (44 mg, 10%) como aceite. RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,22-1,66 (m, 8H) ; 1,87-2,03 (m, 4H)i; 2,40-2,54 (m, 4H) ; 3,29-3,38 (m, 2H) ; 3,50-3,56 (m, 2H) ; 4,?49 (s ancho, 2H) ; 4,83 (s ancho, 1H) ; 6,68-6,89 (m, 1H) (s ancho, 1H) ; 7,38-7,49 (m, 5H) . 2 , 2-difluoro-2-feniletilico Intermedio 6 (10,0 g, 63 mmol) y bromuro de alilo (6,5 ml, 76 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 11. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno proporcionó el compuesto del epígrafe (11,2 gi, 89%) como aceite. RMN de XH (400 MHz, C13CD) : 3,76-3,90 (m, 2H) ; 3,98-4,12 i (m, 2H)I; 5,14-5,32 (m, 2H) ; 5,70-5,90 (m, 1H) ; 7,35-7,59 (m, 5H) .
Intermedio 81. 3- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) ropan-1-ol Se obtuvo a partir del Intermedio 80 (10,6 g, 53 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 12. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendp con acetato de etilo/n-hexano (desde 1:4 hasta acetato de etilo puro) proporcionó el compuesto del epígrafe (10,7 g, 96%) como aceite. RMN de XH (200 MHz, C13CD) : 1,80 (ct, J=5,8 Hz, 2H) , 3, 66-3, ¡73 (m, 4H) ; 3,86 (t, JF-H=12,9 Hz, 2H) , 7,43-7,54 (m, 5H) . ¡ Intermedio 82. 3- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) ropanal Se obtuvo a partir del Intermedio 81 (3,0 g, 14,4 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 13. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno proporcionó el compuesto del epígrafje (1,86 g, 60%) como aceite. RM?SI de XH (200 MHz, C13CD) : 2,67 (td, Jl=6,0 Hz, J2=l,8 Hz, 2H) ; 3,89 (t, JF-„=13,3 HZ, 2H) ; 3,89 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 7,40-7, 53 (m, 5H); 9,72 (t, J=l,8 Hz, 1H) Intermedio 83. 1- (2 , 2-Difluoro-2-fenilßtoxi)hept-6-©n-3-ol I Sej obtuvo a partir del Intermedio 82 (1,86 g, 8,7 mmol) por el] procedimiento descrito en el Intermedio 14. La purific¡ ¡ación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:6¡ proporcionó el compuesto del epígrafe (1,24 g, 53%) como aceite RMN de ?H (200 MHz, C13CD) : 1,46-1,88 (m, 4H) ; 2,06-2,20 (m, 2H) ; 3,63-3,83 (m, 3H) ; 3,86 (t, JF-H=12,9 Hz, 2H) ; 4,92- 5 , 07 (ml 2H) ; 5 , 75-5 , 92 (m, 1H ) ; 7 , 43-7 , 55 (m, 5H ¡ Intermedio 84 . 1- (2 , 2-Dif luoro-2-f eniletoxi) hept-S-en-3-ona Se obtuvo a partir del Intermedio 83 (4,3 g, 15,8 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 13. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendb con acetato de etilo/n-hexano (1:5) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,82 g, 43%) como aceite. RMN de XH (200 MHz, C13CD) : 2,25-2,34 (m, 2H) ; 2,48 (dt, J2=6,6 Hz, J2=l,6 Hz, 2H) ; 2,64 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 3,81 (t, J=6,0 Hz, 2H) ; 3,87 (t, JF-H= 13 , 3 HZ, 2H) ; 4,94-5,06 (m, 2H) ; 5,67-5,ß7 (m, 1H) ; 7,41-7,52 (m, 5H) .
Intermedio 85. Éter 3 , 3-difluorohept-6-en-l-il 2,2-difluoro-2-feniletilico Se añadió DAST (4,70 ml, 40 mol) a una solución enfriada del Intermedio 84 (1,6 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (8 mi' La mezcla se agitó durante toda la noche a 40°C y en argón El producto de reacción bruto se diluyó con cloruro de eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo (600 mg, 21%) como aceite. RMN de 1ti (300 MHz, C13CD) : 1,80-1,94 (m, 2H) ; 2,08-2,24 (m, 4H) ; 3,71 (t, J=6,5 Hz, 2H) ; 3,85 (t, JF-H=13,0 HZ, 2H) ; 4,97-5,06 (m, 2H) ; 5,70-5,81 (m, 1H) 7,44-7,50 (m, 5H¡ Intermedio 86. 6- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) - , 4-difluorohexanal Se obtuvo a partir del Intermedio 85 (0,80 g, 2,7 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 17. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:5) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,48 g, 60%) como aceite. RMÜ de XH (300 MHz, C13CD) : 2,05-2,19 (m, 4H) ; 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 3,71 (t, J=6,2 Hz, 2H) ; 3,86 (t, JF-H=13,0 HZ, 2H) ; 7,44-7,52 (m, 5H) ; 9,72 (s, 1H) .
Intermedio 87. (R) -2-{ [6- (2 , 2-Difluoro-2-feniletoxi) -4 , 4-difluorohexil] amino}-!- (2 ,2-dimetil-4H-l, 3-bensodioxin-6-il) etanol Se obtuvo a partir del Intermedio 86 (0,49 g, 1,66 mmol) y (R) -2-amino-1- (2 , 2-dimeti1-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) etanol (0,74 g, 3,31 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 18. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,50 g, 83%) ao o aceite y se usó en la siguiente etapa sin I purificcición.
Eje?plo 17. (R) -4- (2-{ [6- (2 ,2-Difluoro-2-f niletoxi) -4 , difluor<i>hexil] amino}-l-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol Se obtuvo a partir del Intermedio 87 (0,50 g, 1,0 mmol) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (desde 200:20:1 hasta 150:20:1) proporcionó (R) -4- (2-{ [ 6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) - , 4-difluorohexil] amino }-l-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol (0,12 g, 26% de rendimiento total) como aceite. benzaldehído (3,0 g, 28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) La mezcla se calentó a 75°C en atmósfera inerte y se añadió lentamente 2-bromo-2, 2-difluoroacetato de etilo (4,4 ml, 34 mmol) . La mezcla se calentó en las mismas condiciones durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 2N (25 ml) hasta que que el zinc sin reaccionar se consumió completamente. El disolvente se elimió a presión reducid^. El producto de reacción bruto se disolvió en éter Intermedio 91. 2 ,2-Difluoro-3-fenilpropan-l-ol Se añadió borohidruro sódico (1,94 g, 51 mmol) a una solucion enfriada del Intermedio 90 (2,2 g, 10,3 mmol) en metanol (30 ml) . La mezcla se agitó a 5°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (1 ml) a la reacción bruta y los disolventes se redujeron a presión reducidk . El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (2 x 25 ml), se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano 1:5 proporcionó el compuesto del epígrafe (0,75 g, 42%) como aceite . RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,87 (s ancho, 1H) ; 3,25 (t, JF-H=16, 5 Hz, 2H) ; 3,67 (t, JF-H=12,5 Hz, 2H) ; 7,27-7,36 (m, 5H) .
Intermedio 92. Éter 6-bromohexil 2 , 2-difluoro-3-fenilpropilico Se obtuvo a partir del Intermedio 91 (0,75 g, 4,36 mmol) I por el¡ procedimiento descrito en el Intermedio 69. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (desde n-hexano puro I hasta 40:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,53 g, 36%) cono aceite. RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,40-1,52 (m, 4H) ; 1,57-1,68 (m, 2H) ; 1,83-1,94 (m, 2H) ; 3,23 (t, JF.„=16,5 Hz, 2H) ; 3,39-3,53 (m, 6H) ; 7,28-7,40 (m, 5H) .
Intermedio 93. {R, S) -3- [6- (2 , 2-Difluoro-3-fenilpropoxi) hexil] -5- (2 , 2-dimetil-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) -1 , 3-oxazolidin-2-ona Sej obtuvo a partir del Intermedio 92 (0,53 g, 1,58 mmol) í y el Intermedio 51 (0,38 g, 1,52 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 35. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (desde 5:1 hasta 1:1) proporcionó el compues[to del epígrafe (0,30 g, 39%) como aceite. RMN de XH (300 MHz, C13CD) : 1,33-1,44 (m, 4H) ; 1,52-1,67 (m, 7H) ; 1H) ; Hz, Ejemplo 18. Hidrocloruro de (R, S) -4- (2-{ [! i- (2 , 2-dif luoro3-fenilpropoxi) hexil] amino} -1-hidroxi etil) -2-(hidroximetil) fenol Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del Intermedio 93 (30 mg, 0,06 mmol) en dioxano (1 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) . El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 15:1 hasta 10:1) proporcionó el compues :o del epígrafe (5 mg, 19%) como aceite, RMN de 1H (300 MHz, C13CD) : 1,21-1,44 (m, 4H) ; 1,48-1,68 (m, 4H) ; 2,66-2,76 (m, 4H) ; 3,21 (t, JF.H=16,5 Hz, 2H) ; 3,41-3,50 (ni, 4H) ; 4,58 (s ancho, 8H) ; 6,72 (d, J=l , 1 Hz, 1H) ; 6,93-6, 98 (m, 2H) ; 7,23-7,36 (m, 5H) . MS (M+) : 437 Composiciones farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente o ingredientes activos en contacto con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de modo uniforme e íntimo el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos y a continuación, si se considera necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida| agua en aceite. El ingrediente activo también puede I presentarse en forma de inyección de gran tamaño, polvo medicinal mezclado con miel o sirope o pomada espesa. Una formulación de jarabe consistirá por lo general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede ?|?sar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales ¡vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y i sacarosa. Se puede preparar un comprimido por compresión o I moldeo,? opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. i Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma tluida tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un ligante, diluyente inerte, lubricante, agente tensioaptivo o de dispersión. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o se puede practicar una ranura opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos .| i Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuadla cualguier encapsulación de rutina, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula] de gelatina blanda, se puede considerar cualquier I vehículb farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula ¡ de gelatina blanda. Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemploi, gelatina o blisters de, por ejemplo, una hoja de aluminip laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulabiones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener por lo general de 2 µg a 15 0 µg de cada uno de los ingredientes terapéuticamente activos Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la liberación de dosis unitarias o de varias dosis. En el caso de liberación de varias dosis, la formulación se puede dosificar previamente o dosificar en el momento de usar. Así, los inhaladores de polvo se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitaria múltiple y (c) dispositivos I multido'sis . Para los inhaladores del primer tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pegúenos contenedores, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula se tiene que extraer de un cajón o recipiente separado e insertarse en un área de recepción del inhalador. A continuación, se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalacion. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que remirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar] la cápsula, que es una operación que puede ser difícil e inconveniente para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otro lado, para una serie de inhaladores de cápsula, se ha descrito una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997) . Algunos inhaladores de cápsula tienen un depósito del cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para cápsula que se pueden alinear con el conducto de aire para l'a descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias múltiples con inhaladores de blister , que tienen un número limitado de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira, Los inhaladores de blister proporcionan una mejor protección frente a la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta, así como la lámina del blister, o despegando la lámina de cubierta. Cuando se usa una tira blister en lugar de un disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente para el paciente reemplazar una ti::a vacía. Por tanto, dichos dispositivos son con I frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los alvéolos del blister. i Los i inhaladores de múltiples dosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El recipiente tiene múltiples dosis que se aislan individualmente del resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de la dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo, el documento EP0069715) o discos ¡(por ejemplo, los documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y conos truncados rotatorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771) , disponiendo todos ellos de cavidades que tienen que llenarse con polvo desde el contenedor. Otros dispositivos multidosis tienen placas correderas dosificadoras (por ejemplo, los documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con un rehundido local o circunferencial para desplazar un cierto volumen! de polvo del contenedor a una cámara de liberación o a un conc-ucto de aire, por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928. La medida reproducible de dosis es uno de los problemas principales para los dispositivos de inhalación multidosis. La formulación de polvo tiene que presentar unas propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de dosis está basado fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la gravedad. Para la recarga de inhaladores de dosis única y de dosis unitaria múltiple, la exactitud en la medida de la dosis i y la reproductibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores de múltiples dosis pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones para el llenado de una dosis es por lo general menor. Debido a que la corriente de aire de inspiraoión en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido á que los sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no se pueden agitar por esta corriente de aire de inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga. i Por| consiguiente, son necesarios medios adicionales de i disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no forman parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosijs en los dispositivos multidosis, se debe minimizar la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos i de airé y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posibleí la limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis [restantes en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen recipientes de fármaco desechables que se pueden reemplazar después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703).
Para ':ales inhaladores multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación de fármaco. Apa::te de las aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden I administrar en aerosoles que funcionan a través de gases propulspres o por medio de los denominados atomizadores, a través ' de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancjias farmacológicamente activas a alta presión de modo gue se produce una niebla de partículas inhalables. La ventaja de esto's atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases propulsores. Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT N° WO 91/14468 y en la solicitud de patente internacional n° WO 97/12687, a las que se hace referencia al contenido de las mismas. Las composiciones en pulverizador para liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y por lo general contienen el ingrediente (s) activo (s) y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, hidrofluoroalcanos en forma de partículas, por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorbfluormetano, diclorotetrafluormetano, en especial 1,1, 1, 2-tetrafluoretano, 1,1,1,2, 3,3, 3-heptafluor-n-propano o una de sus mezclas. También se pueden usar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales i como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina o disolve ¡ntes comunes tales como etanol. Las formulaciones a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla. Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el sistema bronqui .1 varía normalmente de 1 a lOµ, con preferencia de 2 a 5µ. Por lo general, las partículas con un tamaño superior a 20µ son! demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño las partículas del ingrediente activo producido por medios convencionales, por ejemplo', por micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las partículas serán cristalinas. Conseguir un alta reproductibilidad de dosis con polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientra están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto respiratorio. Así, se emplea por lo I general; un excipiente tal como lactosa o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando ¡el excipiente es lactosa, estará presente típicamente en forrtia de lactosa molida, con preferencia alfa lactosa cristalina monohidratada. Las composiciones de aerosol a presión se llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar opcionalmente recubiertos con un materia 1 plástico, por ejemplo, un polímero fluorocarbono como se describe en el documento WO 96/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para liberación bucal. Las composiciones típicas para liberación nasal incluyen las mencionadas antes para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en comjbinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo nasal. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pomada espesa o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicado. Con preferencia, la composición está en forma de dosis unitari¡a, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol) medida, de modo que el paciente puede administrar una í única dpsis. Cada unidad de dosis contiene adecuadamente de 1 µg a 100 i µg y, jcon preferencia, de 5 µg a 50 µg de un agonista ß2 conformé a la invención. i La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Los ingredientes activos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada.
Con preferencia, los ingredientes activos se administran una o ¡ dos veceis al día. Las ; composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se conoceni por ser útiles en el tratamiento de trastornos i respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, y/o anticolinérgicos. Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se pueden I combinar con antagonistas de M3 y agonistas D2 son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, í lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6- [2- (3, 4-dietoxi fenil) tiazol-4-il] piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-feniletil] piridina, N- (3, 5-dicloro-4-piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-1H-indol- i 3-il] -2r?xoacetamida, 9- (2-fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluprometil) adenina, N- (3, 5-dicloro-4-piridinil) -8-metoxiguinolin-5-carboxamida, N- [ 9-metil-4-oxo-1-fenil- 3,4,6, 7 -tetrahidropirrolo [3,2,1-jk] [1,4] benzodiazepin-3 (R) -il] piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxibencil] -6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina, i 4- [6, 7-dietoxi-2, 3-bis (hidroximetil) naftalen-1-il] -1- (2-metoxietil) piridin-2 (1H) -ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 2 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados son pre n so ona, met pre n so ona, exametasona, na ocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptaínato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de haldbetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocolrtisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona. Ejemplos de antagonistas M3 (anticolinérgicos) adecuados que se j pueden combinar con agonistas D2 son las sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3- [2-hidroxi-2, 2-bis (2-tienil) acetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, sales de 1- (2-feniletil) -3- ( 9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, sales del éster del ácido 2-oxo-l, 2 , 3, -tetrahidroquinazolin-3-carboxílico endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo (DAU-5884 ) , 3- (4-bencilpiperazin-1-il) -1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N- [1- ( 6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il] -2 (R) - [3, 3-difluoro-l (R) -ciclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2 (R) -ciclopentil-2-hidroxi¡-N- [1- [4 (S) -metilhexil] piperidin-4-il] -2-fenilacetamida ( J-1063J66) , 2 (R) -ciclopentil-2-hidroxi-N- [1- (4-metil-3-pentenill) -4-piperidinil] -2-fenilacetamida (J-104129), l-[4-(2-aminoetil) piperidin-1-il] -2 (R) - [3, 3-difluorociclopent-1 (R) -il]-2-hidroxi-2-feniletan-l-ona (Banyu-280634 ) , N- [N- [2- [N- [1- (cicloh|exilmetil ) piperidin-3 (R) -ilmetil] carbamoil] etil] carbamoilmetil] -3, 3, 3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP) , éster del ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético 4- (3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinilo (Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de la casa Merck, sales de 7-endo- (2-hidroxi-2, 2-difenilacetoxi) -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0 (2, 4) ] nonano, sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi) -7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0* (2, 4*) ] nonano, sales del éster del ácido 7-hidroxi-7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0*(2,4*) ] nonano 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico, todos ellos están opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácico farmacológicamente compatibles. Entre las sales, los cloruro]s, bromuros, yoduros y metanosulfonatos son preferejntes . Se J contempla gue todos los agentes activos se adminisjtrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos1 por la mañana y el (los) otro(s) a lo largo del día. O en otro escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos: dos veces al día y el (los) otro(s) una vez al día, bien al¡ mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al díalo por separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos. Con preferencia, se administrarán en i forma de mezcla al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancia activa conforme a la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores, en especial inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la aplicación de composiciones inhalad.as constituye la realización de la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de asma. Vehículos adecuados adicionales para formulaciones de los compuestos activos de la presente invención se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
Ejemploi de Formulación (Suspensión oral' Ejemplo de Formulación 2 (Cápsula de gelatina dura para administración oral) Ejemplo! de Formulación 3 [Cartucho de gelatina para inhalación) Ejemplo de Formulación 4 (Formulación para inhalación con un DPI) Ingrediente Cantidad Compuesto activo 15 mg (micrionizado) Lactosa 3000 mg Ejemplo de Formulación 5 (Formulación para un MDI) Ingrediente Cantidad Compuesto activo 10 g (micronizado) 1,1,1,2,3,3,3- c.s.p. 200 ml heptaf1uoro-n-propano Ensayos biológicos Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéjuticamente aceptables muestran actividad biológica y son útiles para tratamiento médico. La capacidad de un I compuesto para unirse a receptores ß adrenérgicos, así como su selectividad, potencia agonista y actividad intrínseca se pueden demostrar usando los Ensayos A a E siguientes, o se pueden demostrar usando otros ensayos que se conocen en la técnica.
ENSAYO A Ensayos de unión a los receptores ßl y S2 adrenérgicos humanos El estudio de unión a los receptores ßl y ß2 adrenérgicos humanos se llevó a cabo usando membranas comerciales preparadas a partir de células Sf9 (Perkin Elmer) en las que los receptores estaban sobreexpresados Las suspensiones de membrana (16 µg/pocillo para ßl y 5µg/poctllo para ß2) en tampón de ensayo, Tris /HCl 75 mM con MgCl2 12,5 mM y EDTA 2 mM pH=7,4, se incubaron con 3H-CGP12177 0,14 nM (Amersham) y diferentes concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen final de 250 µl, placas de 96 pocilios GFC Multiscreen (Millipore) previamente tratadas con PEÍ + 0,3%. La unión no específica se midió en presencia de propanolol lµM. La incubación se realizó durante 60 minutos a temperatura ambiente y con agitación suave. Las reacciones de unión se finalizaron por filtración y lavado con 2,5 volúmenes de Tris/HCl 50mM pH=7,4. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó usando al menos seis concentraciones diferentes probadas por duplicado. Los valores de CI50 se obtuvieron por regresión no lineal usando ISAS. Se encontró que los compuestos ejemplificados de esta invención tenían valores de CI50 menores que 25 nM para el receptor ß2 y mayores que 140 nM para el receptor ßl células! SK-N-MC expresa ambos receptores ßl y ß3 y, por dicho motivo, para la unión selectiva a ß3 se incubaron las membranas con 125- I-CYP ( ( - ) -3- [ 112Z53I ] yodocianopindolol InM (Amersh¡am) ) y CGP20712A 0,3µM (un antagonista ßl) en HEPES 50mM, MgCl2 4mM y albúmina sérica bovina al 0,4%, pH=7,5 1 (tampónj de ensayo) y diferentes concentraciones de los I compuestos de ensayo. El volumen final del ensayo fue de 250µl. ¡La unión no específica se definió por alprenolol lOOµM.
Las muéstras se incubaron 90 minutos a 30°C con agitación. Las reacciones se unión finalizaron por filtración a través de membranas Whatman GF/C, previamente humedecidas en tampón de ensayo a 4°C usando un recolector BRANDEL M-24. Los filtros se lavaron tres veces con 4 ml cada vez de Tris 50 mM /HC1 y MgCl2 4mM pH 7,4 y se midió la radiactividad retenida en los filtros. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptot se determinó usando al menos ocho concentraciones diferentes probadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI50 por regresión no lineal usando SAS. Se encontró que los compuestos ejemplificados tenían valores de CI50 mayores que 1200 nM para el receptor ß3.
ENSAYO C Determinación de la actividad agonista, inicio inal sobre la tráquea de cobayos estimulada eléctricamente Preparación de tiras de tráquea aislada Se sacrificaron cobayos adultos macho (400-500 g) por un golpe en la cabeza con posterior desangrado y se extirparon las traqueas y colocaron en solución de Krebs en una placa Petri. Se separó por disección el tejido conjuntivo adherente y se enjuagó el interior suavemente con solución de Krebs. Cada tráquea se cortó en anillos que contenían 3 a 4 bandas de cartílago y se abrieron los anillos formando tiras cortando el cartílago en el lado contrario a la banda del músculo liso. Se fijó un hilo largo de algodón al cartílago en un extremo de la tira para la fijación al medidor de deformación y un lazo de algodón al otro extremo para anclar el tejido a la cámara de superfusión que contiene indometacina 2,8 µM. Se colocaron electrodos de platino bipolares en paralelo con y próximos al tejido superfundido . Se dejó que los tejidos se estabilizaran durante una hora Esti1mulación eléctrica La ¡estimulación eléctrica (Coleman & Nials, 1989) se administró en forma de impulsos de onda cuadrada de trenes de i 10 segundos cada 2 minutos a una frecuencia de 5 Hz y una duración de 0,1 ms . En cada experimento, se eligió la tensión después de la construcción de una curva de respuesta dependiente de la tensión de 8 a 16 V y seleccionando una dosis supramáxima en el 10-15% de la respuesta máxima. Para estableber un punto de inicio, se estimularon las tiras de tráquea] durante un mínimo de 20 minutos (10 picos) a esta tensión supramaxima , Supérfusión del tejido El ¡aparato de superfusión empleado en estos experimentos se ha ' descrito previamente (Coleman & Nials, 1989) . Las preparaciones se montaron con una tensión de reposo de 1 g.
Durante toda la duración del experimento se superfundieron tiras de traguea a una velocidad de 2 ml min" con solución de Krebs Henseleit oxigenada (C02 al 5% en 02) a 37°C.
Preparación del fármaco Se prepararon soluciones madre del fármaco disolviendo los compuestos en agua. Las soluciones madre se diluyeron seguidamente en solución de Krebs Henseleit para preparar diferentes intervalos de concentración para cada compuesto.
Determinación de la actividad agonista La actividad agonista se determinó infundiendo de modo secuencial concentraciones crecientes de fármaco preparado en la solución de Krebs durante 30 minutos. Se midió la magnitud de cada respuesta y se expresó como porcentaje de inhibición sobre Ja respuesta contráctil inducida eléctricamente. Los valores de potencia para los agonistas de receptores ß-adrenérgicos se expresaron en términos absolutos (concentración necesaria para inducir una inhibición del 50%, CE50) • Det4rminación del inicio de acción El tiempo para alcanzar el inicio de acción del 50% (T50 inicio) se define como el tiempo gue transcurre desde la administración del fármaco agonista para obtener un 50% de la respuesta máxima a una concentración de fármaco igual a la CE50. El ¡tiempo para alcanzar el inicio de acción máximo (Tmax) se de ine como el tiempo que transcurre desde la administración del fármaco agonista para conseguir un 100% de la respuesta máxima a una concentración de fármaco igual a la CE50 • Determinación del final de la acción El iempo del 50% de finalización de acción se define como el tiempo que transcurre desde que finaliza la administración de fármaco hasta que se alcanza una recuperación de la relajac ón del 50%. En el mismo experimento, la compensación de la acción también se expresó como porcentaje de recuperación alcanzado 8 horas después de la administración de fármaco. Los compuestos ejemplificados de esta invención que se ensayarbn en este ensayo mostraron valores de CE50 menores que 10 nM con más de 500 minutos hasta la recuperación al 50%.
ENSAYO D Broricoespasmo inducido por histamina en cobayos consciesnnttes Compuestos y producto de ensayo Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada, Algunos de ellos necesitaron para disolverse polietilenglicol 300 al 10%. El hidrocloruro de histamina se suministró por Sigma ( oódigo H 7250) y se disolvió en agua destilada.
Procedimiento experimental Se suministraron cobayos macho (325-450 g) por Harían (Países Bajos) y se mantuvieron a una temperatura constante de 22 ± 2 °C, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiental por hora. Se iluminaron con luz artificial en ciclos de 12 horas (de 7 am a 7 pm) . Se dejó un mínimo de 5 días como período de adaptación antes de dosificar los compuestos de ensayo en los animales. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del experimento con agua ad libi tum .
Se colocaron cinco animales por sesión en un cajón de metracrilato (47x27x27 cm) gue estaba conectado a un nebulizador ultrasónico (Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, i PA, EEUU) . Los compuestos de ensayo (agonistas ß2-adrenérgicos) se administraron por medio de aerosol durante 30 segundos en concentraciones de 0,1 a 1000 µg/ml. Se nebulizaron 250 µg/ml de histamina durante 30 s para inducir broncoespasmo bien 5 ó 180 min después de la administración de los cortipuestos de ensayo, . Los animales fueron sometidos a observapión durante 5 minutos después de la administración de histamina y se registró el tiempo transcurrido desde dicha administración hasta que se produjo el primer broncoespasmo.
Determinación de la actividad, duración de la acción y cálculo Para cada tratamiento y dosificación se calculó el porcent aje de retraso del broncoespasmo usando la fórmula siguien te: % de retraso en el broncoespasmo = [(f- t) / (tmax - t)] x 100, donde tmax = tiempo máximo de observación (5 min), t= tiempo transcurrido hasta el primer broncoespasmo en los animale s del grupo control y t'= tiempo transcurrido hasta el primer broncoespasmo en los animales tratados con compuesto, Las CE. o se definieron como la dosis de concentración que provoca un 50% de retraso en el broncoespasmo. Se calculó una CE50 para los compuestos administrados 5 minutos o 180 minutos antes de la estimulación provocada con histamina y se denominaron CE50 a 5 min y CE50 a 180 min, respectivamente. La ¡duración de la acción de los compuestos de ensayo se determinó por la relación CE50 a 5 min/ CE50 a 180 min. Se consideró que los compuestos que presentaron una relación CE50 a 5 min/ CE50 a 180 min inferior a 100 tenían una acción prolong da. Los compuestos ejemplificados de esta invención muestran una larga duración de la acción.
ENSAYO E Broncoconstricción inducida por acetilcolina en cobayos Compuestos y productos de ensayo Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos necesitaron disolverse usando un máximo de 10% de polietilenglicol 300 al 10%. Se disolvió en solución Bajos) ¡se mantuvieron a una temperatura constante de ± °C, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiental por hora. Se iluminaron con luz artificial en ciclos de 12 horas (de 7 am a 7 pm) . Se dejó un mínimo de 5 días como período de adaptación antes de dosificar los compuestos de ensayo en los animales. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas ahtes del experimento con agua ad libi tum . ¡ i Los i cobayos se expusieron a un aerosol de un compuesto de ensayo ? vehículo. Estos aerosoles se generaron a partir de soluciones acuosas usando un nebulizador Devilbiss (Modelo 1 Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA) . Se insufló una mezcla de gases (C02=5%, 02=21%, N2=74%) a través del nebulizador a 3 l/minuto. El nebulizador se conectó a un cajón de metacrilato (17x17x25 cm) en el que los animales se colocaron i individualmente por sesión. Cada cobayo permaneció en el cajón durante' un total de 10 minutos. Los aerosoles se generaron a 0 y 5 minutos durante 60 segundos cada uno (se nebulizaron aproximadamente 5 ml de solución) . Se administraron concentraciones de aerosol de 0,1 a 300 µg/ml de los compuestos. Los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo se evaluaron una hora o veinticuatro horas después de la dosis con un sistema Mumed PR 800 Determinación del efecto broncoprotector y cálculos Los cobayos se anestesiaron con una inyección intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (83,5 mg/kg) y acepromazina (1,05 mg/kg) a un volumen de 1 ml/kg. Después de haber afeitado el sitio de cirugía, se practicó una incisióni central del cuello de 2-3 cm. Se aisló la vena yugular y se canuló con un catéter de polietileno (Portex Ld.) pata permitir una inyección intravenosa de gran tamaño de acetilcolina (10 y 30 µg/kg iv) a intervalos de 4 minutos. Se canuló la arteria carótida y se midió la tensión arterial por un transductor Bentley Tracer. Se diseccionó la tráquea y se canuló ¡con un tubo de teflón y se conectó a un pneumotacógrafo Fleischj para medir el flujo de aire. Se ventiló el animal usando ¡una bomba Ugo Basile con un volumen de 10 ml/kg a una I frecuencia de 60 respiraciones/minuto. Se midió la presión i transpplmonar con una cánula esofágica (Venocath-14 , Venisystems) conectada a un transductor Celesco. Una vez que se completaron las canulaciones un programa informático de mediciójn pulmonar permitió obtener una serie de valores pulmonares. Los valores básales estaban en el intervalo de 0,3-0,9 ml/cm H20 para el cumplimiento terapéutico y en el intervalo de 0,1-0,199 cm H20/ml por segundo para la resistencia pulmonar (RL) .
El fecto broncoprotector de los compuestos inhalados se determinó con la concentración del compuesto de ensayo que provocabba una inhibición de la broncoconstricción del 50% (CE50) inducida por acetilcolina a 30 µg/kg iv.
Determinación de la duración de la acción Los compuestos ejemplificados de esta invención muestran una larga duración de la acción. Se nace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. A compuesto de fórmula (I): caracterizado porque R1 es un grupo seleccionado de -CH2OH, -NHC(0)H y • R íes un átomo de hidrógeno ; o • R1 ¡ j unto con R2 forman el grupo -NH-C (O) -CH=CH- en el que I el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo ifenilo gue soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2 • RJ se selecciona de hidrógeno y átomos de halógeno grupos ¡seleccionados de -SO-R5, -S02-R5, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, hidantoji.no, alquilo C?_4, alcoxi C?_4 y -S02NR R R4 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C?_4 es un grupo alquilo C?_ o cicloalquilo C3_8 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la suma n+p es 4, 5 ó 6. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma q+s es 1, 2, 3 ó 4. ! ! 9. ¡Un compuesto de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es un átomo de cloro o flúor. 11. i Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es un grupo metilo. 12. j Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 es un i átomo dß hidrógeno. 13.| Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 es un átomo de cloro. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones anteriores, caracterizado porque m y s son iguales a 0, r y g son iguales a 1, la suma de n y p es igual a 6 y R3 y R6 son ambos átomos de hidrógeno. 15. ' Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo consistente en: (R,B)-4- (2-{ [6- (2, 2-Difluoro- -fenilbutoxi) hexil] amino }-l-hidroxi -etii: ) -2- (hidroximetil) fenol (R,S)- - (2-{ [6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxi -etii: ) -2- (hidroximetil) fenol (R,B)-4- (2-{ [4, -Difluoro-6- (4-feniÍbutoxi) hexil] amino }-l-hidroxi -etil¡ ) -2- (hidroximetil) fenol (R,p) -4- (2-{ [6- (4, 4-Difluoro-4 -fenilbutoxi) hexil] amino }-l-hidroxi •etil; ) -2- (hidroximetil) fenol (R,B)-5- (2- { [6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino } -1-hidroxi-etil )] -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona (R,S)-A- [2- ({6-[2,2-Difluoro-2-(3-metilfenil) etoxi] hexil } amino) -l-hidroxietil]-2- (hidroxjimetil) fenol - hidroxü-etil) -2-hidroxifenil] formamida (ÍJS)-4-[2-({6-[2-(3-Bromofenil)-2,2-difluoroetoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol (R,S) -N- [3- (1, 1-Difluoro-2-{ [6- ( { 2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil lamino) hexil] oxi} etil) fenil] urea 3- [3- (1, 1-difluoro-2-{ [6- ( { 2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil } amino) hexil] oxi } etil) fenil] imidazolidin-2, 4-diona ( R, S) -4- [2- ( { 6- [2 , 2-difluoro-2- (3-metoxifenil) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2-(hidroximetil) fenol 5- ( (lR)-2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino }-l-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 ( 1H) -ona 4- (|(1R) -2-{ [4, 4-difluoro-6- (4-fenilbutoxi) hexil] amino } -1-hidroxietil) -2- (hidroximetil) fenol (i?,S) -4- (2-{ [6- (3, 3-difluoro-3-fenilpropoxi) hexil] amino}- 1-hidrol?ietil) -2- (hidroximetil) fenol ( R) - (2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) -4,4-difluorohexil] amino} -1-hidroxietil) -2- (hidroximethil) fenol (R,iS)-4-(2-{ [6- (2, 2-difluoro-3-fenilpropoxi) hexil] animo }-1-hidrojxietil) -2- (hidroximetil) fenol, hidrocloruro y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 16.¡) Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17.? La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos diferentes. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la 20 Una combinación caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y uno o más agentes terapéuticos diferentes . 21. | La combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada orque el agente terapéutico diferente es un cortico teroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4. 22. Un procedimiento caracterizado porque es para tratar una enfermedad o estado patológico en un mamífero asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 a 19. 23, El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o estado patológico es una enfermedad pulmonar. 24 El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o estado patológico se i selecciona del grupo consistente en parto prematuro, glaucoma, trastorpos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación. 26. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes. 27.! El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el agente terapéutico diferente es un costicosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4. ' 28. | Un procedimiento caracterizado porque es para modular la actividad de un receptor ß2 adrenérgico, comprendiendo el procedimiento estimular un receptor ß2 adrenérgico con una cantidad moduladora de un compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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