JP4966297B2 - β2アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 - Google Patents
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- C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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Description
本発明は、β2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を所有する新規な化合物を提供する。したがって、式(I):
・R1は−CH2OH、−NHC(O)Hから選択される基であり、そして
・R2は水素原子であるか;もしくは
・R2と一緒にR1は、−NH−C(O)−CH=CH−基(式中、窒素原子はR1を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はR2を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・R3は、水素およびハロゲン原子もしくは−SO−R5、−SO2−R5、−NH−CO−NH2、−CO−NH2、ヒダントイノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−SO2−NR5R6から選択される基から選択され、
・R4は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
・R5は、C1〜4アルキル基もしくはC3〜8シクロアルキルであり、
・R6は、水素原子およびC1〜4アルキル基から独立して選択され、
・n、pおよびqは、独立して0、1、2、3もしくは4であり、
・mおよびsは、独立して0、1、2もしくは3であり、
・rは0、1もしくは2である。
だたし、
・mおよびrの少なくとも一方は0でなく、
・n+m+p+q+r+sの和は7、8、9、10、11、12もしくは13であり、
・q+r+sの和は2、3、4、5もしくは6である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または立体異性体である本発明の化合物が提供される。
別のかつ異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために有用である、本明細書中で記述される合成方法および中間体を提供する。
本発明の化合物、組成物および方法を説明するときには、それ以外の指示が無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。
(a)疾患もしくは病的状態が起こることを予防すること、即ち、患者の予防的処置;
(b)疾患もしくは病的状態を改善すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の退縮を引き起こすこと;
(c)疾患もしくは病的状態を抑制すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の発生を遅らせること;または
(d)患者における疾患もしくは病的状態の症状を軽減すること:
が含まれる。
もう一つの態様では、本発明の化合物は、1の値を持つm+rの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、2、3もしくは4の値を持つq+r+sの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、4、5もしくは6の値を持つn+pの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基からなる群より選択されるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、メチル基であるR3を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素原子であるR4を有する。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
医薬組成物が吸入による投与のために調剤されることは、また本発明の態様である。
本発明の化合物を、本明細書中で記述される方法および手順を用いて、もしくは同様な方法および手順を用いて、作製することができる。典型的なもしくは好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力、等)が与えられる場合には、それ以外の言及が無い限り、他の方法条件をまた使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒で変動し得るが、そのような条件を、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
スキーム5
もう一つの別の方法では、式(IIIg6)の化合物[一般式(III)(式中、G1、R4、s、r、qおよびmは上で規定される通りであり、pは1であり、mは2であって、nは3である)の化合物に相当する]を、スキーム6に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム7
スキーム10
スキーム11
式(XVc4)のアルコール[一般式(XV)(式中、xはn−4であって、G2は−COH基である)の化合物に相当する]を、スキーム12[式中、s、G1およびR4は上で規定される通りであって、反応を、生成物(XVa3)で停止するときにはxは整数1〜3のいずれかでありもしくはスキームを生成物(XVa4)の獲得まで従うときにはxは1である]に従って得ることができる。
スキーム14
スキーム15
スキーム16
スキーム17
スキーム18
スキーム19
式(III)(式中、R3はR5R6−NSO2−基であって、G2、R4、n、m、p、q、r、およびsは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム20に示されるように得ることができる。
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
塩化メチレン(10mL)中の2−オキソ−4−フェニルブタン酸エチル(1.0g、4.85mmol)の冷却した溶液に、DAST(1.6ml、12.1mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10×2mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を褐色の油(1.02g、91%)として得た。
2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
テトラヒドロフラン(15mL)中の中間体1(1.0g、4.45mmol)の冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.22g、5.78mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液に、水(0.3mL)、4N水酸化ナトリウム(0.3mL)および水(0.9mL)を加えた。生じた固体をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(10mL)、2N塩酸(2×10mL)および水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を褐色の油(0.6g、72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.10-2.35 (m, 2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.75 (t, JF-H=14.0 Hz, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−3,3−ジフルオロブチル}ベンゼン
1,6−ジブロモヘキサン(1.74mL、11.27mmol)中の中間体2(0.60g、3.22mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(21mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.2mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得て(2.1g、52%純度)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.50 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.75-2.90 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体3(0.385g、純粋な化合物0.57mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.31g、2.28mmol)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.26g、1.14mmol)を加えた。混合液を80℃で66時間攪拌した。粗製の反応液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール(98:2〜95:5)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.2g、71%)を褐色の油として得た。
MS (M+): 491
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
ジフルオロ(フェニル)酢酸エチル
(フェニル)(オキソ)酢酸エチル(7.5mL、47mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(13.2g、70%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.43-7.51 (m, 3H); 7.61-7.63 (m, 2H)。
2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタノール
中間体5(13.2g、66mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(6.88g、66%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体6(6.88g、43.5mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.9g、78%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.78-1.90 (m, 4H); 3.36-3.44 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
2−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
ジメチルホルムアミド(23mL)中の中間体7(10.9g、34mmol)の溶液に、カリウムフタルイミド(7.56g、40.8mmol)および触媒量の臭化(n−ヘキサデシル)トリ−n−ブチルホスホニウムを加えた。混合液を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンで溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.41g、49%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン
エタノール(50mL)中の中間体8(6.41g、16.5mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(12mL、247mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮して、残渣をイソプロピルアルコールで粉末化した。生じた固体をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(80:8:1)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.31g、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.32 (m, 4H); 1.39-1.44 (m, 2H); 1.53-1.58 (m, 2H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H =13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.51-7.54 (m, 2H)。
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(8mL)中の中間体9(0.71g、2.77mmol)および4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(0.75g、2.77mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。水を加えて(2mL)、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(20mL)および水で処理した。有機層を、水(2×10mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノールを油として得た(1.43g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.35 (m, 4H); 1.40-1.60 (m, 5H); 2.57-2.64 (m, 3H); 2.82-2.84 (m, 1H); 3.53 (d, J=5.2 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.30-5.32 (m, 1H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.26-7.50 (m, 10H)。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 1.25-1.33 (m, 4H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 2.51-2.74 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.79 (bs, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.1 Hz, 2H); 4.54 (dd, J1=8.8 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.08 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.52 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
[4−(アリルオキシ)ブチル]ベンゼン
1,3−ジブロモプロパン(2.14mL、10.60mmol)中の4−フェニルブタン−1−オール(0.60g、3.99mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(20mg、0.064mmol)および50%水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、n−ヘキサン(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物(1.90g、92%純度)を残渣の減圧下の蒸留により得て、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.50-2.70 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.90-4.00 (m, 2H); 5.10-5.35 (m, 2H); 5.80-6.00 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
3−(4−フェニルブトキシ)プロパン−1−オール
THF(5mL)中の中間体11(0.40g、2.10mmol)の溶液を0℃に冷却した。THF中のBBNの0.5M溶液(5mL、2.52mmol)を加えて、生じた混合液を0℃で1時間および室温で2時間攪拌した。2M NaOH(1mL)および過酸化水素(1mL、35%)の溶液を引き続いて加えて、混合液を1時間室温で攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残渣をエーテル(25mL)の中に溶解し、水(2×15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル(ヘキサン/AcOEt、6:1)上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題化合物(0.24g、55%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
3−(4−フェニルブトキシ)プロピオンアルデヒド
CH2Cl2(20mL)中の中間体12(1.0g、4.8mmol)の溶液に、Dess-Martin過イオジナン(2.4g、5.76mmol)を加えて、反応液を2時間室温で攪拌した。次いで、溶液をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(2×20mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)および水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン、20:1)により精製して、表題化合物(580mg、58%)を、油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.55-2.75 (m, 4H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
THF(5mL)中の中間体13(0.55g、2.66mmol)の溶液を−30℃に冷却した。この溶液に、THF中の臭化3−ブテニルマグネシウムの0.5M溶液(5.8mL、2.92mmol)を加えて、生じた混合液を2時間−30℃で攪拌した。反応液を室温に到達させ;酢酸(0.1mL)を加えて、濃縮した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(410mg、54%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40-1.80 (m, 8H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.15-3.25 (bs, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.75-3.85 (m, 1H); 4.90-5.10 (m, 2H); 5.75-2.95 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
1−(4−フェニルブトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体14(0.41g、1.56mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.36mg、88%)を油として得た。
{4−[(3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル)オキシ]ブチル}ベンゼン
塩化メチレン(1mL)中の中間体15(0.36g、1.36mmol)の冷却した溶液に、DAST(0.8ml,6.0mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×5mL)および水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を溶離剤としての塩化メチレン/アセトン(20:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を褐色の油として得た(110mg、27%)。
4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキサナール
中間体16(110mg、0.39mmol)をTHF(3mL)および水(1mL)の混合液の中に溶解した。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(272mg、1.27mmol)および四酸化オスミウム(4%水溶液、1.5ml)を加えた。懸濁液を12時間室温で攪拌し、ろ過して、濃縮した。残渣を溶離剤としての塩化メチレン/アセトン(10:1)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(89mg、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.55-2.70 (m, 4H); 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.55 (t, J=9.0 Hz, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
(R,S)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
MeOH(5mL)中の中間体17(80mg、0.28mmol)の溶液に、酢酸(0.1mL)、分子篩(150mg)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(125mg、0.56mmol)を加えた。混合液を12時間室温で攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(21mg、0.33mmol)を加えて、混合液を1時間さらに攪拌した。混合液をろ過して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)の中に溶解して、食塩水(3×2mL)、水(2×2mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。残渣(200mg)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
MS (M+): 491
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6), 1.26-1.31 (m, 4H); 1.35-1.41(m, 2H); 1.46-1.55 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.58 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.65 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.91 (bs, 1H); 5.00 (bs, 1H); 6.7 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=7.9 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.19-7.31 (m, 6H); 9.17 (bs, 1H)。
MS (M+): 452。
ジフルオロ(フェニル)アセトアルデヒド
中間体6(1.0g、6.3mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.88g、86%)。
(2E)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタ−2−エン酸エチル
中間体19(0.88g、5.64mmol)をTHF(12mL)の中に溶解して、次いで、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.96g、5.64mmol)を加えた。溶液を50℃で12時間攪拌した。混合液を濃縮して、残渣をn−ヘキサン/AcOEt(5:1)を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を微黄色の油として得た(1.10g、89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.45 (d, JF-H =18 Hz, 1H); 7.15-7.30 (m, 1H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.70-7.75 (m, 2H)。
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン酸エチル
メタノール(20mL)中の中間体20(1g、4.42mmol)の溶液を、パラジウム炭(10mg、10%)の存在下で3時間水素添加した。次いで、混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣(0.91g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
4,4−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール
中間体21(0.9g、4.1mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.65g、85%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 2H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 7.15-7.45 (m, 5H)。
{4−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロブチル}ベンゼン
中間体22(0.6g、3.22mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.98g、63%純度)。
(R,S)−2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体23(0.4g、0.6mmol)から中間体4で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(0.21g、70%)。
MS (M+): 491
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(4.5mL)中の(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(1.58mg、3.25mmol)および中間体9(1.0mg、3.9mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.82g、9.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.73m、4.87mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×5mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(2.14g、99%)。
MS (M+): 664
(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(20mL)中の中間体25(2.14mg、3.21mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(1.68g、6.42mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R,S)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.27g、72%)を油として得た。
MS (M+): 550
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.14-1.21 (m, 2H); 1.28-1.65 (m, 6H); 2.61-2.72 (m, 2H); 3.14-3.18 (m, 2H); 3.90 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.96 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.47-7.54 (m, 5H); 8.16 (d, J=9.8 Hz, 1H)。
MS (M+): 496
(3−メチルフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(60mL)中の二酸化セレニウム(6.82mg、61.4mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(13.1g、61.4mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(9.6g、81%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.38-7.49 (m, 2H); 7.79-7.81 (d, J=6.6 Hz, 2H)。
ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチル
中間体27(9.6g、50mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メチルフェニル)酢酸エチルを油として得た(8.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.25-7.61 (m, 4H)。
2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エタノール
中間体28(9.5g、40mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(5.55g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H); 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H)。
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メチルベンゼン
中間体29(5.55g、32.2mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜10:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.99g、100%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.24-7.26 (m, 1H); 7.31-7.32 (m, 3H)
2−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
中間体30(8.77g、26.2mmol)から中間体8で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.0g、40%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.81 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.31 (m, 4H); 7.70-7.73 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミン
中間体31(4.0g、14.4mmol)から中間体9で記述された手順により得られた。{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミンを油として得た(1.93g、50%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29-1.32 (m, 4H); 1.37-1.44 (m, 2H); 1.52-1.58 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.83 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.32 (m, 4H)。
MS (M+): 271
(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノール
中間体32(0.50g、1.85mmol)から中間体10で記述された手順により得られた。(R,S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノールを油として得た(0.98g、100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 5H); 2.39 (s, 3H); 2.61-2.67 (m, 3H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.53 (t, J=6. 5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.62-4.66 (m, 1H); 4.74 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.31-7.43 (m, 11H)。
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.25-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.58-2.70 (m, 4H); 2.76-2.82 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.57-4.60 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.30-7.32 (m, 3H)。
MS (M+): 437。
(R)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
クロロホルム(12mL)中の(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール (2.53mg、11.3mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.75g、17mmol)およびトリエチルアミン(2.37mL、17mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.63g、51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.55 (s, 6 H); 3.54 (t, J=8.1 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.10 (bs, 1H); 5.56 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04-7.07 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 1H)。
(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(7.5mL)中の60%水素化ナトリウム(0.37g、9.27mmol)の冷却した懸濁液に、ジメチルホルムアミド(15mL)中の中間体34(1.65g、6.62mmol)の溶液を加えた。混合液を0℃で1時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(9mL)中の中間体7(3.19g、9.93mmol)の溶液を同一の温度で加えた。混合液を室温に加熱して、2時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、2N HCl(1.5mL)および水(20mL)を加えた。溶液をエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機層を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(R)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.5g、46%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26-1.53 (m, 6H); 1.55 (s, 6H); 3.18-3.44 (m, 5H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 1H); 3.79-3.9 (m, 3H); 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.44 (m, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.41-7.46 (m, 3H); 7.50-7.53 (m, 2H)。
(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体35(1.5g、3.0mmol)の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(1.54g,12mmol)を加えた。混合液を70℃で不活性雰囲気下に2時間攪拌した。冷却した反応混合液に、塩化アンモニウムの飽和溶液(60mL)を加えた。懸濁液を塩化メチレン(2×30mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(900mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.2-1.32 (m, 6H); 1.53 (s, 6H); 2.58-2.69 (m, 5H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 1H); 4.09-4.13 (m, 1H); 4.58-4.61 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, J1=4.9 Hz, J2 =2.2 Hz, 3H); 7.50-7.51 (m, J=3.3 Hz, 2H)
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.27-1.31 (m, 4H); 1.41-1.57 (m, 4H); 2.18 (bs, 2H); 2.55.2.68 (m, 4H); 2.77-2.82 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.58 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.83 (d, 2H); 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタン−1−オール
ジメチルホルムアミド(30mL)中の2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタンジオール(2.0g、12.3mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.140g、18.4mmol)を加えた。混合液を室温で1.30時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(40mL)中の臭化シンナミル(3.2g、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で溶解し、水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよびn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.8g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.78-3.18 (bs, 1H); 3.80-4.05 (m, 4H); 4.28 (d, J=9Hz, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (m, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H)。
2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナール
中間体37(1.80g、6.47mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。2,2,3,3−テトラフルオロ−4−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ブタナールを油として得た(1.37g、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.80-4.05 (m, 4H); 4.20-4.40 (m, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (t, JF-H=18Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H); 9.50 (bs, 1H)。
(2E)−4,4,5,5−テトラフルオロ−6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−ヘキス−2−エン酸エチル
中間体38(1.37g、4.96mmol)から中間体20で記述された手順により得られた。溶離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル(15:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.2g、70%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.35 (m, 3H); 3.80-4.05 (m, 2H); 4.20-4.40 (m, 4H); 5.90-6.10 (q, JF-H=13.5Hz, 1H); 6.20-6.38 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 7.21-7.31 (m, 5H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチル
中間体39(1.2g、3.46mmol)から中間体21で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチルを油として得た(1.0g、82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22 (t, J=9Hz, 3H); 1.83-1.95 (m, 2H); 2.30-2.55 (m, 2H); 2.70-2.63 (m, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.80-3.95 (q, JF-H=18.0 Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H);7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.41 (m, 2H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサン−1−オール
中間体40(1.0g、2.85mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1〜5:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.68g、82%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.70-2.01 (m, 4H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 2H); 3.78-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナール
中間体41(0.68g、2.20mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキサナールを油として得た(0.32g、47%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.80-2.00 (m, 2H); 2.25-2.55 (m, 2H); 2.65-2.85 (m, 4H); 3.50-3.65 (m, 2H); 3.75-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
(R,S)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
中間体42(0.32g、1.05mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/トリエチルアミン(100:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.17g、32%)を油として得た。
MS (M+): 513
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.57-1.64 (m, 2H); 1.78-1.86 (m, 2H); 2.05-2.17 (m, 2H); 2.56-2.63 (m, 4H); 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.91 (d, JF-H=14.9 Hz, 3H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1H); 5.01 (d, J=3.7 Hz, 1H); 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 9.15 (bs, 1H)。
MS (M+): 473
N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン
中間体7(5.0g、15.6mmol)およびベンジルアミン(3.4mL、31.1mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液をエチルエーテルで処理して、生じた固体をろ過した。溶媒を濃縮して、生じた油をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/メタノール(99:1〜95:5)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−ベンジル−6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン(3.2g、59%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24-1.32 (m, 2H); 1.46-1.63 (m, 4H); 2.58-2.64 (m, 4H); 3.49-3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 4H); 7.30-7.33 (m, 5H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール
中間体44(3.2g、9.22mmol)および2−(3−ニトロ−4−フェノキシフェニル)−オキシラン(2.27g、8.38mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。粗製の反応液のHPLC−MS分析は、二つの主な生成物:(R,S)−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノールおよび相当する異性体(R,S)−1−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]エタノール(60:40)があることを明らかにした。反応液を冷却して、生じた油を(5.18g)さらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R,S)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−{ベンジル[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
エタノール(110mL)中の中間体45(5.18g、8.38mmol)の溶液に、二塩化スズ(6.34g、33.5mmol)を加えた。混合液を2時間還流した。反応液を冷却して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油 (3.92g)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R,S)−[5−(2−{[6−[2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.17-1.18 (m, 4H); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.36-1.44 (m, 2H); 2.44-2.47 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (d, J=13.7 Hz, 2H); 4.42-4.48 (m, 1H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 5H); 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.51 (bs, 1H)。
MS (M+): 436
(3−ブロモフェニル)(オキソ)酢酸エチル
2−ブロモ−1−m−ブロモフェニルエタノン(27.7g、0.10mol)から中間体27で記述された手順により得られた。塩化メチレンを溶離剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(20.7g、81%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H)。
(3−ブロモフェニル)ジフルオロ酢酸エチル
中間体47(28.80g、0.112mol)から中間体1で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのn−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(26.3g、84%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H)。
2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノール
中間体48(21.1g、75.6mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(17.2g、96%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (t, JF-H=13.5 Hz,2 H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H)。
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体49(17.6g、74mmol)から中間体3で記述された手順により得られた。粗製の油を蒸留により精製して、表題化合物を純度60%の油(9.5g)として得た。蒸留残渣をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純度65%(15.2g)(全収率:53%)の1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼンの第二バッチを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.55 (m, 8H); 1.81-1.88 (m, 1H); 3.37-3.41 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.78-3.86 (m, 2H); 7.30-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
(R,S)−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
塩化メチレン(100mL)中の(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(5.0g、22.3mmol)の溶液に、二炭酸ジtertブチル(5.35g、24.5mmol)およびトリエチルアミン(3.4mL、24.5mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。有機層を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。エチルエーテルでの粉末化は、保護された出発アミン(6.8g、94%)を灰白色の固体として得た。ジメチルホルムアミド(30mL)中のこの固体の溶液を、ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(1.07g、27mmol)の冷却した懸濁液に滴下して加えた。混合液を室温に到達させて、次いで、40℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(60mL)で希釈して、有機層を2N HClで酸性化し、水(2×30mL)、食塩水(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に減少した。表題化合物を油として得た(4.4g、85%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52-1.61 (m, 6H); 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 5.55 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.17 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H)。
(R,S)−3−{6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体50(50%純度4.6g、5.7mmol)および中間体51(1.14g、4.56mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.06g、80%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.32 (m, 4H); 1.52-1.58 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 3.18-3.43 (m, 4H); 3.48-3.54 (m, 2H); 3.77-3.88 (m, 3H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.12 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.56-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
(R,S)−2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体52(1.24g、2.18mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.9g、76%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 6H); 1.54 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 3H); 2.84-2.89 (m, 1H); 3.49-3.53 (m, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.59-4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.11-7.14 (m, 1H); 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.27-1.30 (m, 4H); 1.41-1.56 (m, 4H); 2.51-2.77 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.53 (bs, 4H); 3.82 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.53-4.57 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.11 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.56-7.59 (m, 1H); 7.67 (s, 1H)。
MS (M+): 502。
(R,S)−3−{6−[2−(3−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トルエン(20mL)中の中間体52(4.65g、8.18mmol)の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(230mg、0.4mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(83μL、0.4mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ヘキサン中1M溶液(9mL、9mmol)を不活性雰囲気下に加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。反応液をエチルエーテル(20mL)で希釈して、2N HClを加えた(0.25mL)。有機層を2N水酸化ナトリウム(2×20mL)、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し;そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.71g、66%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.3 0-1.38 (m, 4H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.23-3.43 (m, 3H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.76-3.89 (m, 4H); 4.85 (s, 2 H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.72-6.76 (m, 1H); 6.82-6.89 (m, 3H); 7.01 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.11-7.22 (m, 2H)。
(R,S)−N−{3−[2−({6−[5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ヘキシル}オキシ)−1,1−ジフルオロエチル]フェニル}ウレア
酢酸(20mL)および水(10mL)中の中間体54(2.71g、5.4mmol)の溶液に、水(20mL)中のシアン化カリウム(0.87g、10.7mmol)の溶液を加えた。混合液を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。粗製の反応液を水で希釈して、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×15mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。シリカゲルおよび溶離剤としての酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、73%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.38 (m, 4H); 1.47-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.25-3.41 (m, 3H); 3.45-3.51 (m, 2H); 3.79-3.93 (m, 4H); 4.85 (s, 2H); 5.15 (bs, 2H); 5.46 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.88-7.90 (m, 1H); 8.00 (bs, 1H)。
(R,S)−N−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)ウレア
中間体55(2.2g、4mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.12g、54%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.28 (m, 4H); 1.39-1.49 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.56-2.87 (m, 3H); 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.68 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.95 (bs, 2H); 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.11-7.20 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.58-7.61 (m, 1H)。
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.20-1.26 (m, 4H); 1.32-1.47 (m, 4H); 2.54-2.57 (m, 4H); 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.46-4.51 (m, 3H); 4.94 (bs, 1H); 5.04 (bs, 1H); 5.92 (s, 2H); 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.98 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.74 (s, 1H)。
MS (M+): 481。
1−ブロモ−3−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}ベンゼン
ジメチルホルムアミド(100mL)中のベンジルアルコール(3.2mL、30.9mmol)の溶液を0℃に冷却して、60%水素化ナトリウム(1.23g、30.9mmol)をゆっくりと加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、0℃に再び冷却して、ジメチルホルムアミド(65mL)中の中間体50(12.72g、20.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温で4時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、水(3mL)を加えて、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(150mL)で溶解し、水(2×75mL)および食塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5. 1g、57%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.36 (m, 4 H); 1.50-1.62 (m, 4 H); 3.43-3.52 (m, 4 H); 3.81 (t, J=12.8 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 7.26-7.35 (m, 6 H); 7.43-7.46 (m, 1 H); 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。
[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミン
中間体57(5.04g、11.88mmol)から中間体54で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜99:1)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(3.9g、90%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.38 (m, 4 H); 1.52-1.66 (m, 4 H); 3.43-3.54 (m, 4 H); 3.80 (t, J=13.5 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 6.73 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.81-6.82 (m, 1 H); 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.27-7.31 (m, 1 H); 7.32-7.38 (m, 4H)。
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)グリシン酸エチル
塩化メチレン(35mL)中の中間体58(3.9g、10.7mmol)の溶液に、イソシアネート酢酸エチル(1.38mL、12.3mmol)を加えた。混合液を室温で5時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、メタノール(2.3mL)を加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌して、溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン/メタノール(純粋な塩化メチレン〜98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5.1g、95%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.36 (m, 7H); 1.49-1.65 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 6H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
N−({[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシン
エタノール(30mL)中の中間体59(5.09g、10mmol)の溶液に、2N NaOH(18mL、35mmol)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(50mL)希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。水層をHClでpH2に酸性化して、次いで、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得た(4.23g、88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.34 (m, 4H); 1.49-1.58 (m, 4H); 3.49 (t, J=6.6 Hz, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 5.81 (bs, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.29-7.34 (m, 6H); 7.40 (d, J=1.9 Hz, 2H); 7.66 (bs, 1H)。
3−[3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−1,1−ジフルオロエチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
中間体60(3.42g、7.4mmol)、水(20mL)および濃HCl(5.5mL)の溶液を140℃で12時間加熱した。反応液を冷却した。粗製の反応液を酢酸エチル(50mL)で抽出して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)、水(2×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.52g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.33 (bs, 4H); 1.58 (bs, 4H); 3.43-3.54 (m, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 5.56 (bs, 1H); 7.34 (bs, 6H); 7.53 (bs, 3H); 7.61 (s, 1H)。
3−(3−{1,1−ジフルオロ−2−[(6−(ヒドロキシヘキシル)オキシ]エチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(120mL)中の中間体61(2.52g、5.65mmol)の溶液に、パラジウム炭(300mg)を加えた。混合液を40psiで4時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(1.94g、96%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 4H); 1.50-1.59 (m, 3H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.73 (q, J=7.1 Hz, 1H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.99 (bs, 1H); 7.52-7.56 (m, 4H); 7.61 (bs, 1H).
メタンスルホン酸6−{2−[3−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}ヘキシル
中間体62(1.94g、5.45mmol)を塩化メチレン(15mL)の中に溶解して、次いで、トリエチルアミン(1.21mL、8.72mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却して、塩化メチレン(5mL)中の塩化メタンスルホニル(0.680mL、8.72mmol)の溶液を同一の温度でゆっくりと加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。粗製の反応液を0℃に冷却して、次いで、水/水酸化アンモニウムの50%溶液(40mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)、食塩水(1×40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(2.4g、100%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34-1.43 (m, 4H); 1.54-1.72 (m, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.53 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.88 (bs, 1H); 7.54 (bs, 4H); 7.62 (bs, 1H)。
3−(3−{2−[(6−{[2−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体63(2.4g、5.4mmol)の溶液に、(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(1.64g、7.33mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(1.74g、5.4mmol)を加えた。混合液を室温で98時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン/エタノール/水酸化アンモニウム(100:8:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.67g、22%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.33 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 2.57-2.67 (m, 3H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.69-3.76 (m, 2H); 3.81-3.90 (m, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.62 (bs, 1H)。
(R,S)−3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.30 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 2.60-2.80 (m, 4H); 3.46-3.50 (m, 2H); 3.95 (t, J=13.9 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.51-7.61 (m, 4H); 8.34 (bs, 1H)。
2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン
クロロホルム(100mL)中の1−(3−メトキシフェニル)エタノン(5.5mL、40mmol)の溶液に、クロロホルム(20mL)中の臭素(2.05mL、40mmol)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(8.44g、84%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.9 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.14-7.18 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 1H); 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.51-7.58 (m, 2H)。
(3−メトキシフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(35mL)中の二酸化セレニウム(4.08g、37mmol)の懸濁液を10分間還流して、次いで、中間体65(8.44g、37mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×25mL)洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(4.12g、53%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H)。
ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチル
中間体66(4.12g、20mmol)から中間体1で記述された手順により得られた。ジフルオロ(3−メトキシフェニル)酢酸エチルを油として得た(4.35g、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.02 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エタノール
中間体67(4.35g、19mmol)から中間体2で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(3.19g、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=13.5 Hz, 2H); 6.99-7.11 (m, 3H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
1−{2−[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−1,1−ジフルオロエチル}−3−メトキシベンゼン
ジメチルホルムアミド(20mL)中の中間体68(3.19g、16.95mmol)の冷却した溶液に、60%水素化ナトリウム(1.36g、33.9mmol)および1,6−ジブロモヘキサン(5.2mL、33.9mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(3×50mL)洗浄し、乾燥(MgSO4)して、濃縮した。過剰の1,6−ジブロモヘキサンを減圧(P=0.15〜0.18mmHg、T=60〜65℃)での蒸留により除去して、粗製の生成物を、溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(3.41g、57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.48 (m, 4H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 2H); 3.38 (t, J=6.87 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.457 Hz, 2H); 3.78-3.87 (m, 5H); 6.98 (dd, J=8.24 Hz, J=1.92 Hz, 1H); 7.05-7.10 (m, 2H); 7.34 (t, J=7.97 Hz, 1H)。
3−{6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体69(3.41g、9.7mmol)および中間体51(1.37g、5.49mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのヘキサン/酢酸エチル(1:2)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.96g、69%)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.41 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.16-3.45 (m, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
(R,S)−2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体70(1.96g、3.77mmol)から中間体36で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(1.78g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.38 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.53-2.74 (m, 4H); 2.81-2.90 (m, 1H); 3.46-3.57 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.18-1.34 (m, 4H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.56-1.69 (m, 2H); 2.85 (d, J=20.1 Hz, 4H); 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.72-3.87 (m, 5H); 4.49 (s, 2H); 4.80 (bs, 1H); 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.87-7.32 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H); 8.04 (bs, 1H)。
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(13.5mL)中の(8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(4.80g、9.83mmol)および中間体9(3.04g、11.8mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(2.49g、29.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.22g、14.8mmol)を加えた。混合液を140℃で2時間加熱した。冷却後、反応液を水(40mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×10mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(6.40g、98%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.20-0.31 (m, 5H); 1.03-1.11 (m, 10 H); 1.38-1.49 (m, 5H); 1.63-1.80 (m, 5H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.08-3.15 (m, H); 3.66-3.73 (m, 2H); 3.98-4.07 (m, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.85 (d, J =9.9Hz, 1H); 7.19 (d, J =8.5Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.58-7.65 (m, 6H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.50 (d, J =9.9Hz, 1H)。
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体72(6.4g、9.63mmol)の溶液に、フッ化tert−n−ブチルアンモニウム(5.02g,19.26mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン/メタノール(95:5〜85:15)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(1.1g、20%)を油として得た。
MS (M+): 550
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキノリン−2(1H)−オン
1H-NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.35 (m, 5H); 1.40-1.50 (m, 3H); 1.55-1.65 (m, 2H); 2.80-3.02 (m, 6H); 3.88-3.98 (m, 2H); 5.35-5.45 (m, 1H); 6.55 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.45-7.62 (m, 5H); 8.26 (d, J=9.6Hz, 1H)。
(1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体17(0.39g、1.38mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.62g、2.77mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.42g、60%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.54-1.63 (m, 4H); 1.82-1.90 (m, 4H); 2.01-2.12 (m, 4H); 2.55-2.61 (m, 4H); 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (bs, 2H); 4.78 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.83 (bs, 1H); 6.95 (bs, 1H); 7.12-7-26 (m, 5H); 8.34 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
酢酸3−オキソ−3−フェニルプロピル
酢酸(8mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(1.0g、5.93mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(2.43g、29.7mmol)およびヨウ化カリウム(100mg)を加えた。混合液を封管の中で130℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を水(20mL)で希釈して、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(2×50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た(1.0g、88%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.03 (s, 3H); 3.32 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.63 (m, 3H); 7.89-8.02 (m, 2H)。
MS (M+): 192。
酢酸3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピル
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor[登録商標])(1.7mL、7.80mmol)中の中間体75(1.0g、5.20mmol)の懸濁液に、三フッ化ボロンジメチルエーテル複合体(99μL、0.78mmol)を加えた。混合液を85℃でおよびアルゴン下に終夜加熱した。0℃に冷却後、反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈して、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を非常にゆっくりと加えた。混合液を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合併した有機相を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜6:4)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、30%)をオレンジ色の油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.94 (s, 3H); 2.47-2.57 (m, 2H); 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.48 ( m, 5H)。
3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
エタノール(4mL)中の中間体76(0.30g、1.40mmol)の懸濁液に、35%水酸化ナトリウムの溶液(1mL)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(1×30mL)および1N塩酸(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の油として得て(0.22g、89%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.36-2.52 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.44-7.51 (m, 5H)。
6−ブロモヘキシル3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体77(0.41g、0.83mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。生じた油をn−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜9:1)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(66%純度0.85g、64%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.42-1.47 (m, 4H); 1.81-1.89 (m, 4H); 2.46-2.51 (m, 2H); 3.32-3.43 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.47 (m, 5H)。
(R,S)−3−[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体78(66%純度0.85g、1.86mmol)および中間体51(0.93g、3.72mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜1:1)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.44g、47%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.32-1.61 (m, 8H); 1.54 (s, 6H); 2.46 (h, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.44 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (q, J=6.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.43 (m, 1H); 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.41-7.47 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ) ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.22-1.66 (m, 8H); 1.87-2.03 (m, 4H); 2.40-2.54 (m, 4H); 3.29-3.38 (m, 2H); 3.50-3.56 (m, 2H); 4.49 (bs, 2H); 4.83 (bs, 1H); 6.68-6.89 (m, 1H); 6.91-6.93 (m, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.38-7.49 (m, 5H)。
MS (M+): 437。
アリル2,2−ジフルオロ−3−フェニルエチルエーテル
中間体6(10.0g、63mmol)および臭化アリル(6.5mL、76mmol)から中間体11で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(11.2g、89%)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 3.76-3.90 (m, 2H); 3.98-4.12 (m, 2H); 5.14-5.32 (m, 2H); 5.70-5.90 (m, 1H); 7.35-7.59 (m, 5H)。
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパン−1−オール
中間体80(10.6g、53mmol)から中間体12で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:4〜純粋な酢酸エチル)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(10.7g、96%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.80 (qt, J=5.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 5H)。
3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)プロパナール
中間体81(3.0g、14.4mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.86g、60%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.67 (td, J1=6.0 Hz, J2=1.8 Hz, 2H); 3.89 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.53 (m, 5H); 9.72 (t, J=1.8 Hz, 1H)。
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オール
中間体82(1.86g、8.7mmol)から中間体14で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:6)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.24g、53%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.46-1.88 (m, 4H); 2.06-2.20 (m, 2H); 3.63-3.83 (m, 3H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.92-5.07 (m, 2H); 5.75-5.92 (m, 1H); 7.43-7.55 (m, 5H)。
1−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘプト−6−エン−3−オン
中間体83(4.3g、15.8mmol)から中間体13で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(1.82g、43%)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.25-2.34 (m, 2H); 2.48 (dt, J1=6.6 Hz, J2=1.6 Hz, 2H); 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.87 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.94-5.06 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 1H); 7.41-7.52 (m, 5H)。
3,3−ジフルオロヘプト−6−エン−1−イル2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチルエーテル
塩化メチレン(8mL)中の中間体84(1.6g、10mmol)の冷却した溶液に、DAST(4.70ml、40mmol)を加えた。混合液を40℃でおよびアルゴン下に終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、冷水(25mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8〜1:6)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、油として得た(600mg、21%)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.80-1.94 (m, 2H); 2.08-2.24 (m, 4H); 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.85 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.97-5.06 (m, 2H); 5.70-5.81 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 5H).
6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキサナール
中間体85(0.80g、2.7mmol)から中間体17で記述された手順により得られた。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:5)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.48g、60%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.05-2.19 (m, 4H); 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 7.44-7.52 (m, 5H); 9.72 (s, 1H)。
(R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール
中間体86(0.49g、1.66mmol)および(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.74g、3.31mmol)から中間体18で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(0.50g、83%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.59-1.90 (m, 4H); 2.03-2.18 (m, 2H); 2.58-2.79 (m, 4H); 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.28 (bs, 4H); 4.55-4.59 (m, 1H); 4.69 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.32-7.50 (m, 5H)。
MS (M+): 459。
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸エチル
無水テトラヒドロフラン(80mL)中のベンズアルデヒド(3.0g、28mmol)の溶液に、亜鉛(2.4g、36mmol)を加えた。混合液を75℃で不活性雰囲気下に加熱して、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.4mL、34mmol)をゆっくりと加えた。混合液を同一条件下に2時間加熱した。冷却後、2N塩酸(25mL)を、未反応の亜鉛の完全な消費まで、加えた。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液をエチルエーテル(150mL)の中に溶解して、食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を黄色の油として得て(6.4g、99%)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.22 (bs, 1H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 5.15 (dd, J1(F-H)=15.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.37-7.44 (m, 5H).
2,2−ジフルオロ−3−{[(メチルチオ)カルボノチオニル]オキシ}−3−フェニルプロパン酸エチル
ジメチルホルムアミド(50mL)中の中間体88(6.4g、28mmol)の溶液に、1,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデシ−5−エン(DBU)(17.0mL、0.11mol)および二硫化炭素(16.9mL、0.28mol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下でおよび室温で1時間30分攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加えて(17.5mL、280mmol)、混合液を同一条件下で1時間30分攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液を水(200mL)で処理して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合併した有機相を食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(純粋なn−ヘキサン〜1:9)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(6.8g、76%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.57 (s, 3H); 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.97 (dd, J1(F-H)=16.5 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.38-7.44 (m, 5H)。
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン酸エチル
ジオキサン(100mL)中の中間体89(8.0g、25mmol)の溶液に、酸化ジフェニルホスフィン(5.0g、25mmol)および過酸化tert−ブチル(2.0mL、11mmol)を加えた。混合液を110℃で不活性雰囲気下に48時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘキサン(1:8)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.2g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.38 (t, JF-H=16.3 Hz, 2H); 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H)。
2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロパン−1−オール
メタノール(30mL)中の中間体90(2.2g、10.3mmol)の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.94g、51mmol)を加えた。混合液を5℃で20分間および室温で2時間攪拌した。粗製の反応液に水(1mL)を加えて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)の中に溶解して、食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。酢酸エチル/n−ヘキサン1:5で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.75g、42%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.87 (bs, 1H); 3.25 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.67 (t, JF-H=12.5 Hz, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H)。
6−ブロモヘキシル2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピルエーテル
中間体91(0.75g、4.36mmol)から中間体69で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサン〜40:1)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.53g、36%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.40-1.52 (m, 4H); 1.57-1.68 (m, 2H); 1.83-1.94 (m, 2H); 3.23 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.39-3.53 (m, 6H); 7.28-7.40 (m, 5H).
(R,S)−3−[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−5−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体92(0.53g、1.58mmol)および中間体51(0.38g、1.52mmol)から中間体35で記述された手順により得られた。n−ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜1:1)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(0.30g、39%)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.33-1.44 (m, 4H); 1.52-1.67 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.23 (t, J=16.8 Hz, 2H); 3.31-3.52 (m, 7H); 3.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (dd, J1=8.5 Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.21-1.44 (m, 4H); 1.48-1.68 (m, 4H); 2.66-2.76 (m, 4H); 3.21 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.41-3.50 (m, 4H); 4.58 (bs, 8H); 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H); 6.93-6.98 (m, 2H); 7.23-7.36 (m, 5H)。
MS (M+): 437
医薬製剤を単位投与剤型で便利に提示し得て、調剤の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体または両方と均一にかつ密接に混合することおよび次いで、必要により、製品を望ましい製剤に形成することにより調製される。
それぞれの投与量単位は、本発明にしたがうβ2−アゴニストの適当に1μg〜100μgを、そして好ましくは5μg〜50μgを含有する。
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン作動性受容体に結合するべき化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力、および固有活性を、下記のA〜E試験を用いて実証することができるか、もしくは当分野において公知である他の試験を用いて実証することができる。
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体への結合の試験を、それらが過剰発現されている、Sf9細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
本発明の例示的化合物は、β2受容体に対して25nM未満のおよびβ1受容体に対しては140nM以上のIC50値を有すると見出された。
ヒトアドレナリン作動性β3受容体結合アッセイ
the American Type Culture Collection由来のヒトSK−N−MC神経腫瘍細胞から調製された膜をβ3受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364の中に記述されている方法に従って、膜を調製した。
電気的に刺激したモルモット気管の上でアゴニスト活性、作用開始および作用停止の測定
単離気管細片の作成
成熟、雄モルモット(400〜500g)を頭部打撲に引き次いた放血により屠殺して、気管を摘出して、ペトリ皿中のKrebs溶液の中に置いた。付着している結合組織を切除して、内腔をKrebs溶液で緩やかに流した。それぞれの気管を、3〜4個の軟骨帯を含有しているリングに切り出して、リングを開いて、平滑筋帯の反対側の軟骨を通して切断することにより細片を形成した。長い綿糸を、歪ゲージに付着のために細片の一端で軟骨に付着して、綿糸のループを、2.8μMのインドメタシンを含有している灌流チャンバーの中で、組織を係留するために他端に付着した。双極白金電極を灌流組織に平行におよびその極く近くに位置した。次いで、組織を1時間静置して、安定化した。
電気刺激(Coleman & Nials, 1989)を、5Hzの振動数、0.1msの持続時間で10秒列の正方形波のパルスとして2分毎に送達した。それぞれの実験において、電圧を、8〜16Vからの電圧依存性応答曲線の構築に従ってそして最大応答の10〜15%以内で超最大用量を選択して選んだ。ベースラインを確立するために、気管細片をこの超最大電圧で最低20分間(10ピーク)刺激した。
これらの実験に使用された潅流装置は以前に記述されてきている(Coleman & Nials, 1989)。標本を静止張力1gの下で装置に取り付けた。実験の全期間中、気管細片を、酸素化した(O2中の5%CO2)Krebs Henseleit溶液と共に37℃で2ml/分の速度で潅流した。
化合物を水の中に溶解することにより保存用薬物溶液を調製した。次いで、保存溶液をKrebs Henseleit溶液で希釈して、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
アゴニスト活性を、Krebs溶液中で調製された薬物を順次濃度を上げて30分の間遂次的に注入することにより測定した。それぞれの応答の大きさを測定して、電気的に誘発させた収縮応答に対する阻害のパーセンテージとして表した。βアドレナリン作動性受容体アゴニストに対する力価を、絶対値(50%阻害を誘発するために必要な濃度、EC50)で表した。
50%作用開始に達するための時間(T50作用開始)を、EC50の薬物濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の50%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
最大作用開始に達するための時間(Tmax)を、薬物のEC50濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の100%に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
50%作用停止への時間を、薬物投与の最後から50%の弛緩回復に到達するまでに経過した時間として規定する。
同じ実験において、作用の停止は、薬物投与後8時間に到達された回復のパーセンテージとしてまた表される。
このアッセイ法で試験された本発明の例示的化合物は、50%回復までの時間として500分以上でもって10nM以下のEC50値を示している。
覚醒モルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支痙攣
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらのあるものは、10%ポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。ヒスタミンHClは、Sigma(code H 7250)により供給されて、蒸留水の中に溶解された。
雄性モルモット(325〜45Og)はHarlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋の換気で維持した。12時間サイクルの人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物を実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
それぞれの処置および投与量について、気管支痙攣遅延のパーセンテージを以下の式を用いて計算した:%気管支痙攣遅延=[(t'−t)/(tmax−t)]×100[式中、tmax=最大観察時間(5分)、t=対照群の動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間、およびt'=化合物処置動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間]。EC50を気管支痙攣の50%遅延を引き起こす濃度服用量として規定した。
ヒスタミンチャレンジ前の5分もしくは180分に投与された化合物についてEC50を計算して、5分時EC50および180分時EC50と、それぞれ、命名した。
本発明の例示的化合物は長い作用持続時間を示している。
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水の中に溶解した。それらのあるものは、最大10%のポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要がある。アセチルコリンHClは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
雄モルモット(450〜60Og)は、Harlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10回の部屋換気で維持された。12時間サイクルで人工照明(午前7時から午後7時まで)でそれらを照らした。最低5日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
0.1〜300μg/mlのエアゾール濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後1時間もしくは20時間にMumed PR 800システムで評価した。
モルモットを、容量1ml/kgでケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(83.5mg/kg)、およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の2〜3cmの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入して、4分間隔でアセチルコリン(10および30μg/kg iv)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロンチューブを挿入して、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積10ml/kgで、呼吸回数60回/分にて換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては0.3〜0.9mL/cm H2Oの範囲内でそして肺抵抗(RL)については1秒当り0.1〜0.199cm H2O/mlの範囲内であった。
吸入された化合物の気管支保護作用を、30μg/kg ivでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の50%阻害を引き起こしている試験化合物濃度(EC50)でもって測定した。
本発明の例示的化合物は、長い作用持続時間を示す。
Claims (14)
- 式(I):
・R1は−CH2OH、−NHC(O)Hから選択される基であり、そして
・R2は水素原子であるか;もしくは
・R2と一緒にR1は−NH−C(O)−CH=CH−基(式中、窒素原子はR1を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はR2を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・R3は水素およびハロゲン原子もしくは−SO−R5、−SO2−R5、−NH−CO−NH2、−CO−NH2、ヒダントイノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−SO2−NR5R6から選択される基から選択され、
・R4は水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
・R5はC1〜4アルキル基もしくはC3〜8シクロアルキルであり、
・R6は水素原子およびC1〜4アルキル基から独立して選択され、
・n、pおよびqは独立して0、1、2、3もしくは4であり、
・mおよびsは独立して0、1、2もしくは3であり、
・rは0、1もしくは2である。
ただし、
・mおよびrの少なくとも一方は0でなく、
・n+m+p+q+r+sの和は7、8、9、10、11、12もしくは13であり、
・q+r+sの和は2、3、4、5もしくは6である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。 - mおよびrの少なくとも一方が1である、請求項1に記載の化合物。
- m+rの和が1である、請求項2に記載の化合物。
- n+m+p+q+r+sの和が8、9もしくは10である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- q+r+sの和が2、3もしくは4である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- sが0および1から選択される整数である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- n+pの和が4、5もしくは6である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- q+sの和が1、2、3もしくは4である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が塩素もしくはフッ素原子である、請求項9に記載の化合物。
- R3がメチル基である、請求項9に記載の化合物。
- R4が水素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が塩素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- (R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
4−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5,5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群より選択される化合物。
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