JP5411701B2 - β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体 - Google Patents

β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、新規のβ２アドレナリン受容体アゴニストに関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を用いてβ２アドレナリン受容体活性と関係する疾患を処置する方法、およびかかる化合物を製造するための方法および中間体にも関する。
発明の背景
β２アドレナリン受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬剤であると認識されている。β２アドレナリン受容体アゴニストはまた、早産、緑内障の処置にも有用であり、神経疾患および心臓疾患の処置にも有用である可能性がある。
特定のβ２アドレナリン受容体アゴニストによって成功が実現したにもかかわらず、現在使用されている薬剤は、望ましい有効性、選択性、効果の発現および／または作用の持続性が満たされていない。故に、改善された特性を有するさらなるβ２アドレナリン受容体アゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、種々の他の特性のうち、改善された有効性、選択性、効果の発現、改善された安全域、改善された治療域、および／または作用の持続性を有し得る。
発明の概要
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。従って、式(Ｉ)：
Figure 0005411701
［式中
・Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は、水素原子であるか；または
・Ｒ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、
・Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から独立して選択され、
・ＸおよびＹは、直接結合および酸素原子からなる群から独立して選択され、
・ｎ、ｍおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２および３から選択される値であり、
・ｐは、１、２および３から選択される値であり、
・Ｒ４およびＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ８および以下の基
Figure 0005411701
（式中、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから選択され、そしてＲ８は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される。）
から独立して選択され、
・Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１個以上の他の治療剤を含む組合せ剤、ならびにかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物において、β２アドレナリン受容体活性に関係する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経疾患、心臓疾患または炎症)を処置する方法であって、本治療的有効量の発明の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と１個以上の他の治療剤の組合せ剤を投与することを含む処置方法を提供する。
別の異なる局面において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医学的治療における使用、ならびに哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性と関係する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経疾患、心臓疾患または炎症)を処置するための製剤または医薬品の製造における本発明の化合物の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、他に特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
用語“治療的有効量”は、処置を必要とする患者に投与されるとき、処置を有効にするのに十分な量を意味する。
本明細書で用いる用語“処置”は、ヒト患者における疾患または病状の処置を意味し、
(ａ)疾患もしくは病状の発症を阻止すること、すなわち、患者の予防的処置；
(ｂ)疾患もしくは病状を緩和すること、すなわち、患者において該疾患もしくは病状の緩解をもたらすこと；
(ｃ)疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の進行を遅延すること；または
(ｄ)患者における疾患もしくは病状の症状を軽減すること：
が含まれる。
語句“β２アドレナリン受容体活性と関係する疾患または状態”は、β２アドレナリン受容体活性と関係すると現在認識されているか、または将来見出される全ての疾患状態および／または状態を含む。かかる疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患ならびに神経疾患および心臓疾患が含まれるが、それらに限定されない。β２アドレナリン受容体活性は、早産(国際特許出願公開番号第ＷＯ９８／０９６３２号を参照)、緑内障ならびに数タイプの炎症(国際特許出願公開番号第ＷＯ９９／３０７０３号および特許出願公開番号第ＥＰ １０７８６２９号を参照)に関連することも知られている。
用語“薬学的に許容される塩”は、哺乳動物のような、患者への投与に許容される塩基もしくは酸から製造される塩を意味する。かかる塩を、薬学的に許容される無機もしくは有機塩基から、および薬学的に許容される無機もしくは有機酸から誘導することができる。
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キナホン酸塩(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)等が含まれる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミン等を含む、第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。
用語“溶媒和物”は、１個以上の溶質分子、すなわち、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに１個以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に一定の分子比率を有する典型的な結晶固体である。代表的な溶媒には、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
用語“または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体”は、式(Ｉ)の化合物の立体異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての組合せ(permutation)を含むことを意図することが認識され得る。
用語“アミノ保護基”は、アミノ窒素における望ましくない反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基における望ましくない反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)のようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含有する。従って、本発明は、ラセミ混合物、エナンチオマーおよび１個以上の立体異性体が富化された混合物を含む。記載されかつ特許請求される本発明の範囲は、化合物のラセミ形態ならびに個別のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体が富化された混合物を包含する。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが０である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１または２、好ましくは１である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｑが０または１であり、好ましくは０である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは酸素原子である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは直接結合である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３ａは、水素原子であり、Ｒ３ｂは、水素原子およびメチル基からなる群から選択され、好ましくはＲ３ａおよびＲ３ｂは両方とも水素原子である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は水素原子である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＨＲ８から選択され、より好ましくは、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子ならびに基−ＣＯＮＨ２および−ＮＨＣＯＮＨ２から選択される基である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、メチル基およびメトキシ基からなる群から選択され、好ましくはＲ６は、水素原子およびメトキシ基であり、最も好ましくは水素原子である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成する。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、ｎおよびｑは０であり、ｍおよびｐは１である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは酸素原子であり、Ｙは直接結合であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、ｎおよびｑは０であり、ｍおよびｐは１であり、Ｘは酸素原子であり、Ｙは直接結合であり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子である。
特定の本発明の個々の化合物は、
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
ギ酸−｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（１：１）
５−（（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
４−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
５−［２−（｛２−［（１Ｒ，Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド−ホルメート
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−メチル−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−［［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−｛１，１−ジフルオロ−２−［４−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝ベンズアミド
Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−３−｛１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝フェニル）ウレア
５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−（（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−（（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
特に関心があるのは、化合物：
４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
ギ酸−｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（１：１）
５−［２−（｛２−［（１Ｒ，Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝−エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチル−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンである。
本発明はまた、治療的有効量の上記の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明の態様において、医薬組成物は、治療的有効量の１個以上の他の治療剤をさらに含む。
本発明の態様においてはまた、該医薬組成物は、吸入による投与のために製剤される。
上記の本発明の化合物はまた、１個以上の他の治療剤、特に、コルチコステロイド、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１個以上の薬剤と組み合わせることができる。
本発明の好ましい態様において、該組合せ剤は、上記の式（Ｉ）の化合物と、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［−（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、フロン酸モメタゾン、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよび臭化（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される薬剤を含む。
本発明はまた、哺乳動物においてβ２アドレナリン受容体活性と関係する疾患または状態を処置する方法も対象とし、該方法は、本発明のβ２アドレナリン受容体アゴニストを含む治療的有効量の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む。肺疾患、好ましくは、喘息または慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に適用される方法に、特に関連する。
疾患を処置する方法もまた、本発明の範囲内で、早産、緑内障、神経疾患、心臓疾患、および炎症からなる群から選択される疾患または状態の処置に適用することができる。
一般的合成手順
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または同様の方法および手順を用いて、製造することができる。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等)が与えられる場合には、他に特記しない限り、他の方法条件も使用できることが理解され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒によって変わってよく、そのような条件を、常套的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
加えて、当業者に明らかであるように、常套の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するために必要であり得る。特定の官能基に適する保護基の選択ならびに保護および脱保護に適する条件は、当分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene ＆ G.M. Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献に記載されている。
本発明の化合物を製造するための方法は、本発明の更なる態様として提供され、以下の手順により説明される。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0005411701
［式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される基であり、Ｒ２は水素原子であるか、
Ｒ１はＲ２と一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、炭素原子は、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、そして
Ｐ１は、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基のような常套のヒドロキシ保護基であるか、または
Ｒ１はＰ１と一体となって、基−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ここで、２個の水素原子を有する炭素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、２個のメチル基を有する炭素原子は、Ｐ１を有する酸素原子に結合している。）を形成し、Ｒ２は水素原子である。］
で示される化合物と、
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005411701
［式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、水素原子および低級アルキル基から独立して選択され、Ｇ２は、−ＮＨ２およびＮＨＰ２（ここで、Ｐ２は、ベンジル基のような常套のアミノ保護基である。）から選択される基であるか、
またはＲ３ａは、水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３ｂはＧ２と一体となって、＝Ｏ（オキソ）基を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ８から選択される基、および基
Figure 0005411701
から選択され、
Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、
そして、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物の反応により得られ得る。
反応基Ｇ１およびＧ２の性質は、式（Ｉ）の化合物を得るために用いるカップリング反応によって変わる。化合物（ＩＩ）（フェニルエタノールアミン部分）と対応する化合物（ＩＩＩ）（フッ素化末端）の異なるカップリング反応は、スキーム１にまとめ、以下に記載する。
スキーム１
Figure 0005411701
ここで、Ｒは、式：
Figure 0005411701
で示される基である。
第一の変法において、式（ＩＩａ）のフェニルグリオキサル（一般式ＩＩの化合物（式中、Ｇ１が−ＣＯ−ＣＨＯ基である。）に相当する）を、式（ＩＩＩａ）の化合物（一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｇ２が基−ＮＨ２である。）に相当する）と反応させて、還元的アルキル化工程で式（ＸＩ）の中間体を得ることができる。この工程は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール、ならびにメタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド／メタノールのような溶媒混合物のような種々の溶媒中、５℃ないし１００℃の温度範囲で；より具体的には、１５℃ないし７０℃の温度範囲で達成し得る。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物、ならびに水素とパラジウム炭素のような水素化触媒であり得る。
第二の変法において、式（ＩＩｅ）のアミノアルコール（一般式ＩＩの化合物（式中、Ｇ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２基である。）に相当する）を、式（ＩＩＩｂ）のアルデヒドまたはケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂがＧ２と一体となって基＝Ｏを形成する。）に相当する）と反応させて、同様の還元的アルキル化工程において、同じく式（ＸＩ）の中間体を得ることができる。この工程は、同様の条件および上記の溶媒下で行う。
第三の変法において、式（ＩＩｂ）の臭化フェナシル（一般式ＩＩの化合物（式中、Ｇ１が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ基である。）に相当する）は、式（ＩＩＩｃ）の保護アミン（一般式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｇ２が基ＮＨＰ２（ここで、Ｐ２は、ベンジル基のような常套のアミン保護基である。）である。｝に相当する）と反応させて、式（ＶＩＩＩ）のケトアミン（ketoamine）を得ることができる。この工程は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような多くの溶媒中、トリエチルアミンのような３級アミンのような酸スカベンジャーの存在下、５ないし６０℃の温度で実行可能である。次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）のアミノアルコールを得るために還元し得る。該反応を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのような溶媒中、またはメタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド／メタノールのような溶媒混合物中、５℃ないし１００℃の温度で実行可能である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物、ならびに水素とパラジウム炭素のような水素化触媒であり得る。最後に、保護基Ｐ２（通常、ベンジル基である。）を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸またはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし７０℃の温度で、１ないし３バールの圧力下で、触媒としてパラジウム炭素または二酸化白金を用いて水素化して除去し、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
第四の変法において、式（ＩＩｄ）の保護ブロモヒドリン（一般式ＩＩの化合物｛式中、Ｇ１が基−ＣＨ（ＯＰ３）−ＣＨ２−Ｂｒ（Ｐ３がシリルエーテルのような常套のヒドロキシ保護基である。）である。｝に相当する）を、式（ＩＩＩａ）の一級アミン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｇ２が基−ＮＨ２である。）に相当する）でアルキル化して、式（Ｘ）の中間体を得ることができる。この反応は、３級アミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジャーの存在下、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような種々の溶媒中で、または溶媒なしで、６０℃ないし１４０℃の温度で実行する。保護基Ｐ３、通常シリルエーテルの除去は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドのような４級アンモニウム塩の形態のフッ化物アニオンを用いて行われ、式（ＸＩ）の中間体を得る。
第五の変法において、式（ＩＩｃ）のエポキシド（一般式ＩＩの化合物（式中、Ｇ１がオキシラン基である。）に相当する）をまた、式（ＩＩＩｃ）の保護アミン（一般式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｇ２が基−ＮＨＰ２（ここで、Ｐ２は、ベンジル基のような常套のアミン保護基である。）である。｝に相当する）と反応させて、式（ＩＸ）の中間体を得る。この方法は、アルコール、テトラヒドロフランのような多くの溶媒中で、または全く溶媒なしで、２０℃ないし１４０℃の温度範囲で実行可能である。
最終工程として、式（ＸＩ）の化合物を、常套法により脱保護して式（Ｉ）の化合物とする。保護基Ｐ１がベンジル基であるとき、脱ベンジル化は、水素およびパラジウム炭素のような水素化触媒を用いて行う。この工程は、アルコール、テトラヒドロフランのような種々の溶媒、またはそれらの混合物を用いて、中性またはわずかに酸性の媒体中で実行する。水素圧は、０．６ないし３バールの間であり、温度は１０℃ないし３０℃である。保護基Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であるとき、これは、所望により水、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度での、水素化分解（同様の触媒および上記の条件を用いて）によるか、または酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸処理により切断され得る。Ｒ１がＰ１と一体となって、基−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成するとき、イソプロピリデンアセタール基の脱保護は、酸との処理により達成され得る（同様の酸および上記の条件を用いて）。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）の中間体は、市販されているか、または式（ＩＩａ）のフェニルグリオキサル、または対応する式（ＩＶ）のアセトフェノンから製造される対応する水和物から出発して、当技術分野で公知の方法により得られ得る（例えば、ＥＰ１４７７１９、実施例２；ＵＳ４，７５３，９６２、記載５４またはＧＢ１２４７３７０、実施例１を参照）。
例えば、式（ＩＩｅ）のフェニルエタノールアミンは、J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138、化合物１９；ＤＥ２４６１８６１、実施例２４に記載の方法に従い得られ得る。式（ＩＩｂ）の臭化フェナシルは、Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368、化合物ＩＩ；J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49；EP 147719、実施例１に記載の方法に従い得られ得る。式（ＩＩｄ）の保護ブロモヒドリンは、文献ＵＳ２００４０５９１１６、実施例９Ｃ；文献ＷＯ２００４／０１１４１６、実施例２および文献ＷＯ２００４／０１６５７８、実施例１ｉｉに記載の方法に従い得られ得る。式（ＩＩｃ）のオキシランは、ＷＯ０１０３６３７５、製造法１２；J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55に記載の方法に従い得られ得る。
これらの中間体の多くは、エナンチオマー的に純粋な形態で存在していてもよい（例えば、Organic Process Research ＆ Development 1998, 2, 96； Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375；ＷＯ０２０７０４９０、実施例１／Ｘ；ＥＰ０１４７７１９を参照）。
上記で説明したとおり、式（ＩＩＩ）の化合物中のＧ２基の性質は、一方で、本発明の式（Ｉ）の化合物を得るためのカップリング反応によって変わり、他方で、基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の性質によって変わる。
スキーム２、３、４および５は、異なるＧ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５基を有する式（ＩＩＩ）の化合物の製造を説明する。
スキーム２に示す経路は、式（ＩＩＩｅ）の化合物（式（ＩＩＩ）の化合物｛式中、Ｇ２が−ＮＨ２基であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ａがＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ８からなる群から選択され、そしてＲ６が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシを含む基から選択される。｝に相当する）を得るために用いられ得る。
スキーム２：
Figure 0005411701
式中：
Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、水素もしくはフッ素原子、またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＨＲ８から選択される基から選択され、
Ｒ６ａは、水素原子、またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される基から選択され、
Ｒ９ａは、ハロゲン原子またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールであり、
そして、Ｒ７、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ＸおよびＹは、上記に定義の通りである。
式（ＩＩＩｄ）のケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂがＧ２と一体となって＝Ｏ（オキソ）基を形成する。）に相当する）を、式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アリールまたはスルホン酸アリール（式中、Ｒ９ａは、ハロゲン原子またはスルホン酸基である。）の、パラジウムにより仲介されるカップリングにより製造できる。標準的方法において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の置換酢酸ビニルを、トルエンのような非極性溶媒中、パラジウムアセテートのような適当なパラジウム触媒およびトリ−オルト−トリルホスフィンのようなホスフィンの存在下、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシドで処理してインサイチュウで製造される錫エノラートと反応させる。好ましくは、該反応を８０℃ないし１１０℃の温度で行う。
式（ＩＩＩｄ）のケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂはＧ２と一体となって、＝Ｏ（オキソ）基を形成する。）に相当する）は、還元剤の存在下で、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムと反応させて、対応する式（ＩＩＩｅ）のアミン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂは水素原子であり、Ｇ２は−ＮＨ２基である。）に相当する）に容易に変換され得る。該反応を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようなアルコールのような種々の溶媒、ならびにメタノール／テトラヒドロフランもしくはエタノール／テトラヒドロフランのような溶媒混合物中で行うことができる。温度範囲は、５℃ないし１００℃であるが、より具体的には、１５℃ないし９０℃であり得る。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物、ならびに水素とラネー（登録商標）ニッケルのような水素化触媒であり得る。
式（ＩＩＩｅ２）の化合物（一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｇ２は−ＮＨ２基であり、Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ５は−ＮＨＣＯＮＨ２である。）に相当する）または基：
Figure 0005411701
である特定の例において、スキーム３に示す経路を用い得る。
スキーム３：
Figure 0005411701
式中：
Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＨＲ８から選択される基から選択され、
Ｒ５ｆは、−ＮＨＣＯＮＨ２または基：
Figure 0005411701
から選択され、
そして、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ＸおよびＹは、上記に定義の通りである。
式（ＩＩＩｄ２）のケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂはＧ２と一体となって、＝Ｏ（オキソ）基を形成する。）に相当する）を、対応する式（ＸＩＶ）のアセタールの脱保護により製造することができる。脱保護は、水、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、塩酸または硫酸のような酸と処置して行われ得る。
式（ＩＩＩｄ２）のケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂはＧ２と一体となって、＝Ｏ（オキソ）基を形成する。）に相当する）は、還元剤の存在下、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムとの反応により、対応する式（ＩＩＩｅ２）のアミン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂは、水素原子であり、Ｒ５は、−ＮＨＣＯＮＨ２または式：
Figure 0005411701
の基であり、
そして、Ｇ２は−ＮＨ２基である。）に相当する）に容易に変換され得る。該反応は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール類のような種々の溶媒、ならびにメタノール／テトラヒドロフランまたはエタノール／テトラヒドロフランのような溶媒混合物中で行われ得る。温度範囲は、５℃ないし１００℃であるが、より具体的には、１５℃ないし９０℃であり得る。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物、ならびに水素とラネー（登録商標）ニッケルのような水素化触媒であってよい。
式（ＩＩＩｆ）の化合物（式中、Ｇ２は−ＮＨ２基であり、Ｒ３ｂは、水素ではなく、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＲ７からなる群から選択される。）の製造について、スキーム４に示す経路を用い得る。
スキーム４：
Figure 0005411701
式中：
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、水素およびハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＳＲ７から選択される基から選択され、
そして、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ＸおよびＹは、上記に定義の通りである。
式（ＩＩＩｄ３）のケトン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂはＧ２と一体となって、＝Ｏ（オキソ）基を形成する。）に相当する）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中、−７８℃ないし５０℃までの温度で、式Ｒ３ｂＭｇＣｌのグリニャール試薬と反応させて、式（ＸＶＩ）のアルコールを得ることができる。
式（ＸＶＩ）の３級アルコールを、酸（例えば、硫酸または酢酸）の存在下、アルキルニトリル（例えば、アセトニトリルまたはクロロアセトニトリル）と処理して中間体アミドを得て、次にそれを酸加水分解により切断して、対応する式（ＩＩＩｆ）のアミン（一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｇ２は−ＮＨ２基である。）に相当する）を得ることができる。中間体アミドの切断を、酢酸または塩酸のような酸を用いて、所望により溶媒（例えば、水またはエタノール）の存在下で、室温ないし溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
スキーム５に示す経路を用いて、式（ＩＩＩｇ）の化合物（式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｇ２は−ＮＨ２基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方とも水素原子である。）に相当する）を得ることができる。
スキーム５
Figure 0005411701
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ＸおよびＹは、上記に定義の通りであり、そしてＺは、−ＣＮおよび−ＣＯＮＨ２基から選択される。
Ｒ４およびＲ５が、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシもしくは−ＳＲ７から選択される基から選択されるとき、還元剤は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、中性または酸性媒体中で、０℃ないし溶媒の沸点の温度で、水素化リチウムアルミニウム、ジボランまたは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物であり得る。Ｒ４およびＲ５は、上記に定義される通りであり、そしてＺは、−ＣＮ基であるとき、還元剤は、水素と二酸化白金またはラネー（登録商標）ニッケルのような水素化触媒であり得る。水素化は、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、中性、酸性または塩基性媒体中、１０℃ないし３０℃の温度で、１ないし３バールの圧力下で行われ得る。
スキーム２から５で出発物質として用いる式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、スキーム６から１３に記載の種々の方法により得られ得る。
一般式（ＸＩＩＩａ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシおよび−ＳＲ７基から選択される基から選択され、Ｒ９ａは、ハロゲン原子、ＣＨ２ＣＮ基またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールである。）に相当する）を、スキーム６に示す通りに製造できる。
スキーム６：
Figure 0005411701
式中、Ｒ１０は、ハロゲン原子またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールである。
式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールを、ハロゲン化物または式（ＸＶＩＩ）のスルホン化物と反応させて、式（ＸＩＩＩａ）のエーテルを得ることができる。該反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基と、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような相関移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中、２０℃ないし１００℃の温度で、行うことができる。
一般式（ＸＩＩＩｂ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７から選択される基から選択され、Ｒ９ａは、ハロゲン原子、基ＣＨ２ＣＮまたはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールであ。）に相当する）を、スキーム７に示す通りに製造することができる。
スキーム７：
Figure 0005411701
式（ＸＩＸ）のフェノールと式（ＸＸ）のアルコールの反応を、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を用いて実行できる。
一般式（ＸＩＩＩｃ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙは単結合であり、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＳＲ７から選択される基から選択され、Ｒ９ａは、ハロゲン原子またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールであり、そしてＲ６ａは、水素原子またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシから選択される基から選択される。）に相当する）を、スキーム８に示す通りに製造できる。
スキーム８
Figure 0005411701
式中、Ｇ３は、塩素または臭素原子である。
式（ＸＩＸｂ）のフェノールの式（ＸＸＩ）の酸を用いるアルキル化を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で行い、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＸＩＩ）の酸を、イソブチルもしくはクロロギ酸エチル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）もしくは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム・３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジメチルアミノピリジンのようなアミンの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミンと反応させることにより、対応する式（ＸＸＩＩＩ）のワインレブアミドに容易に変換され得る。
式（ＸＸＩＩＩ）のワインレブアミドを、エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中、−７８℃ないし５０℃までの温度で、式（ＸＸＩＶ）のグリニャール誘導体と反応させて、式（ＸＸＶ）のケトンを得る。
式（ＸＸＶ）のケトンは、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＩＩＩｃ）のフッ素化化合物に変換され得る。
一般式（ＸＩＩＩｄ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは酸素原子であり、ｎは０であり、ｍ、ｐおよびｑは１である。）に相当する）を、スキーム９に示す通りに製造できる。
スキーム９：
Figure 0005411701
式（ＸＸＶＩＩ）のβ−ヒドロキシエーテルの合成は、アミンの存在下または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、フッ化セシウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ性条件下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはエタノールのような溶媒中、８０℃ないし１５０℃の温度で、フェノール（ＸＩＸ）を用いるオキシラン（ＸＸＶＩ）の開環を含む。
式（ＸＸＶＩＩ）のβ−ヒドロキシエーテルは、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような溶媒中、−７８℃ないし１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、二クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド中塩化オキサリルまたはデス−マーチン試薬と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のケトンに変換され得る。
式（ＸＸＶＩＩＩ）のケトンは、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＩＩＩｄ）のフッ素化化合物に変換され得る。
一般式（ＸＩＩＩｅ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは酸素原子であり、ｎおよびｑは両方とも０であり、ｍおよびｐは１であり、Ｙは単結合であり、Ｒ４ｇおよびＲ５ｇは、水素またはハロゲン原子、および基Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択される。）に相当する）を、スキーム１０に示す通りに製造できる。
スキーム１０：
Figure 0005411701
式（ＸＩＸ）のフェノールの式（ＸＸＩＸ）のハロゲン化フェナシルを用いるアルキル化を、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて行い、式（ＸＸＸ）のケトンを得る。
式（ＸＸＸ）のケトンは、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＩＩＩｅ）のフッ素化化合物に変換され得る。
式（ＸＶａ）の化合物（式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ５は、−ＮＨＣＯＮＨ２であり、Ｚは、−ＣＮ基である。）に相当する）を、スキーム１１に示す通りに製造できる。
スキーム１１：
Figure 0005411701
アニリン（ＸＸＸＩＩ）は、対応するニトロ誘導体（ＸＸＸＩ）の還元により容易に製造され得る。この工程は、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールのような種々の溶媒中、中性または酸性媒体中で、室温ないし溶媒の沸点までの温度で達成され得る。還元剤は、１ないし３バールの圧力で、二塩化錫ならびに水素とラネー（登録商標）ニッケルもしくはパラジウム炭素のような水素化触媒であり得る。
式（ＸＶａ）のウレアは、塩酸または酢酸のような酸の存在下、シアン酸カリウムと反応させてアニリン（ＸＸＸＩＩ）から製造できる。該反応を、水のような溶媒中、０℃ないし１００℃の温度で実行できる。
式（ＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４ａは、水素またはフッ素原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２ＮＨＲ８から選択される基からなる群から選択され、Ｒ５ｆは、−ＮＨＣＯＮＨ２であり、Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシから選択される基から選択される。）を、スキーム１２に示す通りに製造できる。
スキーム１２：
Figure 0005411701
式中、Ｒ９ａは、ハロゲン原子またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールである。
式（ＩＩＩｈ）のケトンを、式（ＸＸＸＩＶ）のハロゲン化アリールまたはスルホン酸アリールのパラジウムにより仲介されるカップリングにより製造できる。標準的方法において、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の置換酢酸ビニルを、トルエンのような非極性溶媒中、パラジウムアセテートのような適当なパラジウム触媒およびトリ−オルト−トリルホスフィンのようなホスフィンの存在下、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシドで処理してインサイチュウで製造される錫エノラートと反応させる。好ましくは、該反応を、８０℃ないし１１０℃の温度で実行する。
式（ＩＩＩｈ）のケトンは、酸触媒下で、エチレングリコールと反応して式（ＸＸＸＶ）のアセタールに容易に変換され得る。この工程は、ベンゼン、トルエンまたはジクロロメタンのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて実行できる。該反応を溶媒としてベンゼンまたはトルエン中で行うとき、ディーン・スタークシステムを、該反応で形成される水を除去するため、そして反応を完了させるために用い得る。
アニリン（ＸＸＸＶＩ）を、対応する式（ＸＸＸＶ）のニトロ誘導体の還元により容易に製造できる。この工程を、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールのような種々の溶媒中、中性または酸性媒体中で、室温ないし溶媒の沸点までの温度で達成できる。還元剤は、１ないし３バールの圧力で、二塩化錫ならびに水素とラネー（登録商標）ニッケルもしくはパラジウム炭素のような水素化触媒であり得る。
式（ＸＩＶａ）のウレアを、酢酸のような酸の存在下、シアン酸カリウムと反応させて式（ＸＸＸＶＩ）のアニリンから製造できる。該反応を、水のような溶媒中、０℃ないし１００℃までの温度で実行できる。
式（ＸＩＩＩｈ）の化合物（式中、Ｒ４ｇおよびＲ５ｇは、水素またはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７から選択される基からなる群から独立して選択される。）を、スキーム１３に示す通りに製造できる。
スキーム１３：
Figure 0005411701
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のフェノールの式（ＸＸＸＶＩＩ）のハロゲン化フェナシルを用いるアルキル化を、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて行い、式（ＸＸＸＩＸ）のケトンを得る。
式（ＸＸＸＩＸ）のケトンは、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＩＩＩｈ）のフッ素化化合物に変換され得る。
式（ＸＶｂ）の化合物（式（ＸＶ）の化合物（式中、ｎおよびｍは０であり、Ｘは直接結合であり、ｐおよびｑは１であり、Ｙは酸素であり、Ｒ４ｅおよびＲ５ｅは、水素またはハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７から選択される基から選択され、Ｒ６ｂは、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシから選択される基から選択される。）に相当する）を、スキーム１４に示す通りに製造できる。
スキーム１４：
Figure 0005411701
式（ＸＬ）の化合物を、２−２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させて対応する式（ＸＬＩ）の臭化ベンジルに変換させ得る。該反応は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような種々の溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で行われ得る。
式（ＸＬＩ）の臭化ベンジルを、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させて、式（ＸＶｂ）のベンジルニトリルを得ることができる。該反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはエタノール、ならびにジオキサン／水またはエタノール／水のような溶媒混合物中のような種々の溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で行われ得る。
一般式（ＸＸ）のアルコール（式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４ｇおよびＲ５ｇは、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７）から選択される基から選択される。）に相当する）および一般式（ＸＶＩＩＩａ）のアルコール（式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＳＲ７から選択される基から選択される。）に相当する）を、スキーム１５−１７に記載の種々の方法により製造できる。
式（ＸＸａ）のアルコール（式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｙは直接結合であり、ｍおよびｐは両方とも１である。）に相当する）を、スキーム１５の通りに製造できる。
スキーム１５：
Figure 0005411701
式中、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基である。
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物に変換され得る。
式（ＸＸａ）のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはメタノールのような溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、式（ＸＬＩＩＩ）のエステルを水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物で処理して得ることができる。
式（ＸＸｂ）のアルコール（式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｙは直接結合であり、ｑは０であり、ｐは１であり、ｍは２または３である。）に相当する）を、スキーム１６の通りに製造できる。
スキーム１６
Figure 0005411701
式中、Ｇ３は塩素または臭素原子である。
式（ＸＬＩＶ）の化合物を、氷酢酸のような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムと反応させて、式（ＸＬＶ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＬＶ）のエステルを、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）または［ジ（メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオライド（ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標））のようなフッ素化試薬と反応させて、式（ＸＬＶＩ）のフッ素化化合物に変換され得る。
式（ＸＸｂ）のフッ素化アルコールを、式（ＸＬＶＩ）のフッ素化エステルから製造できる。該反応を、所望によりエタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコールのような溶媒の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムの水溶液を用いて行うことができる。
式（ＸＸｃ）のアルコール（式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｙは直接結合であり、ｑは０であり、ｐは１であり、そしてｍは３である。）に相当する）を、スキーム１７に従い製造できる。
スキーム１７
Figure 0005411701
式中、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１２はＣ１−４アルキルまたはフェニル基である。
式（ＸＬＶＩＩ）のアルコールは、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような溶媒中、−７８℃ないし１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、二クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド中、塩化オキサリル、またはデス−マーチン試薬と反応させて、式（ＸＬＶＩＩＩ）のアルデヒドに変換され得る。
式（ＸＬＶＩＩＩ）のアルデヒドを、式（Ｒ１２）３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１１のホスホランと反応させて、式（ＸＬＩＸ）のエステルを得ることができる。該反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはトルエンのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で行い得る。
式（ＸＬＩＸ）の化合物の水素化により、式（Ｌ）のエステルを得る。該反応は、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし７０℃までの温度で、１ないし３バールの圧力下、パラジウム炭素または二酸化白金のような触媒を用いて行われ得る。
式（ＸＸｃ）のアルコールは、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはメタノールのような溶媒中、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、式（Ｌ）のエステルを、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物で処理して得られ得る。
実施例
一般的試薬、出発物質、および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いて真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒系を用いて、シリカゲル（４０−６３μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光データを、Varian Gemini 300 分光計およびVarian Inova 400 分光計で記録した。融点を、Buechi 535 装置で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Gilson ピストンポンプ321、Gilson 864 真空脱ガス器、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 インジェクションモジュール、Gilson Valvemate 7000、1／1000 スプリッター、Gilson 307 メークアップポンプ、Gilson 170 ダイオードアレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えるGilson装置で行った。準分取精製を、SunFire C18逆相カラム（１００Å、５μｍ、１９×１００ｍｍ、ＷＡＴＥＲＳから購入）を用いて行った。
中間体１． ２−（４−ブロモフェノキシ）−１−フェニルエタノン
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中、４−ブロモフェノール（４．５６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）および臭化フェナシル（５．００ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、還流下で一晩撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をｎ−ヘキサンを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．３２ｇ、８６％）。
中間体２． １−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ベンゼン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中、中間体１（５．６５ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＡＳＴ（７．８ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の撹拌混合物に注いだ。有機層を分離させ、水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし１：１）を用いて溶出して精製した。題化合物を黄色油状物として得た（４．８６ｇ、８０％）。
中間体３． １−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトン
トルエン（２００ｍＬ）中、中間体２（３．８６ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２．０４ｍＬ、１８．４９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（４．２６ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、次いで１００℃にて、アルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）中、フッ化カリウム（９．１ｇ、１５６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、セライトパッド（登録商標）を通して濾過し、沈殿を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし７：３）で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．３７ｇ、３８％）。
中間体４． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物中、中間体３（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を塩化メチレン（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×２５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし８：２）で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．２５ｇ、４０％）。
実施例１． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
メタノール（１４ｍＬ）中、中間体４（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中、飽和塩酸溶液を７滴、およびパラジウム炭素（１０％、３２ｍｇ）を添加した。混合物を３０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）の８０：２０：２混合物中に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、カラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１ないし８０：２０：２）で溶出して、表題化合物を泡状物として得た（０．１９ｇ、７６％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.86 (d, J＝6.0 Hz, 6H); 2.30−2.50 (m, 2H); 2.50−2.80 (m, 8H); 4.54 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.56 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 4.90−5.00 (m, 2H); 6.50 (d, J＝9.0 Hz, 2H); 6.80−6.93 (m, 6H); 6.95−7.08 (m, 6H); 7.45−7.55 (m, 6H), 7.60−7.68 (m, 4H); 8.14 (d, J＝9.0 Hz, 1H (一つのジアステレオ異性体)); 8.15 (d, J＝9.0 Hz, 1H (他のジアステレオ異性体)).
MS (M＋): 495.
中間体５． （１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール
中間体４に記載の方法により中間体３（０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール（０．３１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．３）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を油状物として得た（０．３４ｇ、４９％）。
実施例２． ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
Figure 0005411701
酢酸（１．３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物中、中間体５（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（０．３１ｇ、９１％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.87 (d, J＝6.0 Hz, 6H); 2.33−2.56 (m, 4H); 2.48 (s, 6H); 2.58−2.70 (m, 4H); 2.73−2.83 (m, 2H); 4.42−4.47 (m, 2H); 4.44 (s, 4H); 4.54 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.55 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 6.67 (d, J＝9.0 Hz, 2H); 6.82−6.89 (m, 4H); 6.93−6.98 (m, 2H); 7.01−7.09 (m, 4H); 7.23 (s, 2H); 7.48−7.55 (m, 6H); 7.59−7.65 (m, 4H).
MS (M＋): 458.
中間体６． （２Ｒ，Ｓ）−１−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］プロパン−２−アミン
メタノール（６．７ｍＬ）中、中間体３（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．５３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下で９０分間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、０℃にて、水（３ｍＬ）、２Ｎ塩酸溶液（３ｍＬ）および５Ｎ塩酸溶液（４ｍＬ）で連続して処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相を固形の炭酸カリウムでｐＨ＝８−９まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１４ｇ、７０％）。
中間体７． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ホルムアミド
ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中、（Ｒ，Ｓ）−［２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エチル）フェニル］ホルムアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体６（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で１時間加熱した。冷却後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製し、表題化合物を得た（０．３１ｇ、７０％）。
中間体８． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝ホルムアミド
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中、中間体７（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．１２ｇ、８１％）。
実施例３． ギ酸−｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（１：１）
Figure 0005411701
エタノール（１７ｍＬ）中、中間体８（０．２７ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中、飽和塩酸溶液を５滴およびパラジウム炭素（１０％、４１ｍｇ）を添加した。混合物を２．７６バールで一晩、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を準分取ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（１００／０／０．１ないし５０／５０／０．１）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．０９ｇ、３７％）。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): 1.19 (d, J＝6.0 Hz, 3H (１つの立体異性体)); 1.20 (d, J＝6.0 Hz, 3H (他の立体異性体)); 2.72−2.61 (m, 2H); 3.22−3.05 (m, 6H); 3.47−3.35 (m, 2H); 4.44 (t, JF−H ＝12 Hz, 4H); 4.90−4.76 (m, 2H); 6.91−6.84 (m, 6H); 7.11−7.00 (m, 2H), 7.16−7.13 (m, 4H); 7.49−7.44 (m, 6H); 7.61−7.57 (m, 4H); 8.13 (bs, 2H); 8.29 (bs, 2H); 8.52 (bs, 2H).
MS (M＋): 471.
中間体９． ２−（３−ブロモフェノキシ）−１−フェニルエタノン
３−ブロモフェノール（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、臭化フェナシル（５．４８ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法により得た。表題化合物を黄色固体として得た（７．６２ｇ、９５％）。
中間体１０． １−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ベンゼン
中間体９（６．５３ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（８．８１ｍＬ、６７．２６ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし４：１）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（５．６２ｇ、８０％）。
中間体１１． １−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトン
中間体１０（０．８０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルアセテート（０．４２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（０．８８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、中間体３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．４７ｇ、６３％）。
中間体１２． （２Ｒ，Ｓ）−１−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］プロパン−２−アミン
中間体１１（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．６５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸から、中間体６に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．７３ｇ、７３％）。
中間体１３． ８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（２．３ｍＬ）中、８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および中間体１２（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２５℃で９０分間、加熱した。冷却後、反応物を水（４５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９７：３）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．５８ｇ、４８％）。
中間体１４． ８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１３（０．５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（０．４１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５ないし９０：１０）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た（０．３５ｇ、７２％）。
実施例４． ５−（（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体１４（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０５ｇ）から、実施例１に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を固体として得た（０．２３ｇ、７８％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.06 (d, J＝6.0 Hz, 3H (一つのジアステレオ異性体)); 1.08 (d, J＝6.0 Hz, 3H (他のジアステレオ異性体)); 2.56−2.69 (m, 4H); 2.71−2.82 (m, 2H); 2.87−3.03 (m, 4H); 4.41 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.44 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 5.06−5.15 (m, 2H); 6.57−6.81 (m, 8H); 6.86−6.94 (m, 2H); 7.03−7.18 (m, 4H), 7.42−7.48 (m, 6H); 7.53−7.62 (m, 4H); 8.28 (d, J＝9.0 Hz, 2H).
MS (M＋): 495.
中間体１５． （１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール
Figure 0005411701
中間体１１（０．３７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸から、中間体４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．３）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（０．３４ｇ、５４％）。
実施例５． ４−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
中間体１５（０．３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．３３ｍＬ）および水（０．６６ｍＬ）から、実施例２に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を固体として得た（０．２２ｇ、７２％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.04 (d, J＝6.0 Hz, 6H); 2.53−2.70 (m, 6H); 2.76−2.91 (m, 4H); 4.42 (t, JF−H ＝12.0 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.44 (t, JF−H ＝12.0 Hz, 2H他のジアステレオ異性体)); 4.56−4.60 (m, 2H); 4.60 (s, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.61 (s, 2H (他のジアステレオ異性体)); 6.64−6.81 (m, 8H); 6.97−7.03 (m, 2H); 7.09−7.23 (m, 4H), 7.45−7.52 (m, 6H); 7.56−7.63 (m, 4H).
MS (M＋): 458.
中間体１６． １−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］ベンゼン
ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）中、２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタノール（０．３０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（０．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（０．５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離剤として用いて精製した。表題化合物を固体として得た（０．５０ｇ、８１％）。
中間体１７． １−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］フェニル｝アセトン
中間体１６（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（０．２５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（０．５３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、中間体３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た（０．２８ｇ、６０％）。
中間体１８． （１Ｒ）−２［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］−フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール
中間体１７（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸から、中間体４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．３）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、３１％）。
実施例６． ４−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］−フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
Figure 0005411701
中間体１８（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）から、実施例２に記載の方法を用いて得られた。表題化合物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、９５％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.16 (d, J＝6.0 Hz, 3H (一つのジアステレオ異性体体)); 1.17 (d, J＝6.0 Hz, 3H (他のジアステレオ異性体)); 1.91 (s, 6H); 2.63−2.73 (m, 2H); 3.00−3.15 (m, 6H); 3.30−3.40 (m, 2H); 3.90 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 3.91 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 4.54 (s, 4H); 4.64 (s, 4H); 4.75−4.85 (m, 2H); 6.72−6.78 (m, 2H); 7.09−7.16 (m, 8H); 7.23−7.36 (m, 4H); 7.40−7.45 (m, 6H); 7.48−7.55 (m, 4H).
MS (M＋): 472.
中間体１９． ［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトニトリル
（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１２．８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、臭化フェナシル（９．００ｇ、６７．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．８ｇ、７１．０１ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法を用いて得られた。表題化合物を黄色固体として得た（１５．５０ｇ、９６％）。
中間体２０． ［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体１９（１５．５０ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（４０．５ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン（５：１ないし９：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１３．１６ｇ、７８％）。
中間体２１． ２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エタミン
エタノール（２９ｍＬ）中、中間体２０（１１．１０ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（３．７３ｇ、９３．２５ｍｍｏｌ）の溶液およびラネーニッケル（登録商標）（水中５０％スラリーの１０ｇ）を添加した。混合物を、２．７６バールで３時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（１００：０：０ないし９０：１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を橙色油状物として得た（１１．０１ｇ、９８％）。
中間体２２． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（５．９ｍＬ）中、中間体２１（０．５７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３．５時間、撹拌した。この反応時間後、メタノール（５．９ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物を、酢酸エチル（９０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（６０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（７５：１ないし９：１）で溶出して精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（０．８５ｇ、８４％）。
実施例７． ５−［２−（｛２−［（１Ｒ，Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体２２（０．８５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（０．０８５ｇ、１０％）から、実施例１に記載の同様の方法により得られた（反応時間：４８時間）。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（７５：１ないし１０：１）で溶出して精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、６６％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.76−2.80 (m, 2H); 2.89−2.96 (m, 4H); 4.58 (t, JF−H ＝13.46 Hz, 2H); 5.22 (bs, 1H); 6.54 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.91−6.97 (m, 3H); 7.10−7.15 (m, 3H); 7.52−7.56 (m, 3H); 7.63−7.66 (m, 2H); 8.19 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 481.
中間体２３． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、中間体２１（１．７２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．７６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）から、中間体１３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール（１００：０ないし１５：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（１．３６ｇ、４８％）。
中間体２４． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体２３（１．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（１．２５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（１００：０：０ないし９０：１０：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得る（１．４０ｇ、９９％）。
実施例８． ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体２４（１．４０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．１４ｇ）から、実施例１に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．０５ｇ、８９％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.69−2.77 (m, 2H); 2.80−2.93 (m, 4H); 4.56 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H); 5.16 (t, J＝6.0 Hz, 1H); 6.52 (d, J＝9.0 Hz, 1H); 6.88−6.97 (m, 3H); 7.07−7.12 (m, 3H); 7.50−7.55 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.17 (d, J＝9.0 Hz, 1H).
MS (M＋): 481.
中間体２５． （１Ｒ，Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エタノール
中間体２１（０．３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２７ｇ、４３％）。
実施例９． ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
Figure 0005411701
メタノール（１０ｍＬ）中、中間体２５（０．２７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、２７ｍｇ）を添加した。混合物を、２０ｐｓｉで６時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（１００：０：０ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．１４ｇ、６３％）。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.54−2.63 (m, 4H); 2.65−2.74 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.44−4.49 (m, 1H); 4.55 (t, JF−H ＝14.0 Hz, 2H); 4.90−4.95 (bs, 1H); 5.02−5.07 (bs, 1H); 6.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J＝8.0 Hz, 2H); 6.95 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J＝8.0 Hz, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.49−7.55 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 9.12−9.23 (bs, 1H).
MS (M＋): 444.
中間体２６． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ホルムアミド
（Ｒ，Ｓ）−［２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ホルムアミド（０．５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、中間体２１（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、中間体７に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た（０．３７ｇ、４６％）。
中間体２７． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝ホルムアミド
中間体２６（０．３７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（０．２８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。該残渣をｎ−ヘキサンを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．２７ｇ、８８％）。
実施例１０． ギ酸｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
Figure 0005411701
エタノール（１７ｍＬ）中、中間体２７（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、４１ｍｇ）を添加した。混合物を、２．７６ｂａｒで一晩、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、準分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（１００／０／０．１ないし５０／５０／０．１）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（８３ｍｇ、３４％）。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.67−2.75 (m, 4H); 2.81−2.90 (m, 2H); 4.55−4.60 (m, 1H); 4.56 (t, JF−H ＝12.0 Hz, 2H); 6.79−6.91 (m, 4H); 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 2H); 7.50−7.54 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.58 (s, 1H).
MS (M＋): 457.
中間体２８． （３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル
塩化メチレン（１００ｍＬ）中、（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．８９ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、窒素下で、１Ｍ溶液の塩化メチレン中、三臭化ホウ素（６５．２２ｍＬ、６５．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、エタノール（１００ｍＬ）を０℃でゆっくり添加してクエンチし、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を褐色油状物として得て（１．７８ｇ、９８％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体２９． ［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体２８（２．０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）、臭化フェナシル（２．８５ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン（１：１ないし１００：０）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を淡橙色固体として得た（１．７０ｇ、４５％）。
中間体３０． ［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体２８（１．７０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（４．４３ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし１０：４）を溶離剤として用いて、表題化合物を褐色油状物として得た（１．５５ｇ、８４％）。
中間体３１． ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エタンアミン
メタノール（３９ｍＬ）中、中間体３０（１．５５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３７％、１．１２ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を一晩水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、炭酸カリウム飽和溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を得て（０．９０ｇ、５７％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体３２． ５−アセチル−８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）中、５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４．４０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（９．９ｇ、１１７．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた懸濁液を４０℃で加熱し、ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．７ｍＬ、７９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間の間、ゆっくり添加した。反応混合物を、４０℃で一晩、撹拌した。この反応時間後、重炭酸ナトリウム（３．３０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を該反応混合物に添加し、次いで、４０℃で、ジメチルホルムアミド（２３．５ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．３５ｍＬ、３９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間の間、ゆっくり添加した。撹拌を同じ温度で一晩継続し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水および酢酸エチルで連続して粉末化した。得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た（１８．５ｇ、８１％）。
中間体３３． ５−（ジヒドロキシアセチル）−８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサン（３９ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中、中間体３２（２．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（１．２８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流下で一晩撹拌し、その後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。この第一濾液を廃棄した。次いで、セライト（登録商標）を、過剰量の沸騰ジオキサンで数回洗浄した。濾液を合わせて、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色固体として得た（２．０１ｇ、７３％）。
中間体３４． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中、中間体３１（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体３３（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間、撹拌した。この反応時間後、メタノール（３ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、連続して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（７５：１：０ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２１ｇ、５４％）。
実施例１１． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中、中間体３４（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１０ｍＬ）の８０：２０：２混合物中に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８ｇ、６７％）。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.65−2.73 (m, 2H); 2.76−2.79 (m, 4H); 2.82−2.90 (m, 2H); 4.57 (t, JF−H ＝14.0 Hz, 2H); 5.05−5.08 (m, 1H); 6.50 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 6.80−6.83 (m, 3H); 6.91 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.18 (t, J＝8.0 Hz, 1H); 7.50−7.54 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.14 (d, J＝8.0 Hz, 1H).
MS (M＋): 481.
中間体３５． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中、８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および中間体３１（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物を水（２６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１ないし１：８）で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（０．６５ｇ、７０％）。
中間体３６． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン中、中間体３５（０．６５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．４７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（７５：１ないし１０：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（０．３５ｇ、６７％）。
実施例１２． ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
メタノール（１２ｍＬ）中、中間体３６（０．３５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、３５ｍｇ）を添加した。混合物を２．７６ｂａｒで２０時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９０：５：０．５ないし８０：２０：２）で溶出して精製して、表題化合物を泡状物として得た（０．２１ｇ、７０％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.80−2.85 (m, 2H); 2.90 (d, J＝6.31 Hz, 2H); 2.97 (bs, 2H); 4.63 (t, JF−H ＝13.4 Hz, 2H); 5.21 (t, J＝5.50 Hz, 1H); 6.56 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.80−6.88 (m, 3H); 6.99 (d, J＝7.97 Hz, 1H); 7.14 (d, J＝7.97 Hz, 1H); 7.25 (t, J＝7.41 Hz, 3H); 7.50−7.58 (m, 3H); 7.65−7.70 (m, 2H); 8.22 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 481.
中間体３７． （１Ｒ，Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エタノール
中間体３１（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（オキソ）アセトアルデヒド（０．３０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、中間体４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５：１：０ないし９０：１０：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２６ｇ、４５％）。
実施例１３． ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
Figure 0005411701
中間体３７（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）から、実施例８に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１ないし８０：２０：２）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を固体として得た（０．０４２ｇ、２２％）。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.83−2.99 (m, 4H); 3.05−3.12 (m, 2H); 4.46 (s, 2H); 4.59 (t, JF−H ＝14.0 Hz, 2H); 4.75−4.80 (m, 1H); 4.99−5.03 (m, 1H); 5.80−5.90 (bs, 1H); 6.74 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 6.82−6.89 (m, 3H); 7.02 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.20−7.25 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.49−7.56 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 9.38−9.46 (bs, 1H).
MS (M＋): 444.
中間体３８． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ホルムアミド
（Ｒ，Ｓ）−［２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ホルムアミド（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、中間体３１（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、中間体７に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．４３ｇ、６１％）。
中間体３９． ｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝ホルムアミド
中間体３８（０．４３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て（０．２６ｇ、７５％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
実施例１４． ｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
Figure 0005411701
中間体３９（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）から、実施例１０に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール（１００：０ないし１００：２０）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を固体として得た（０．０９ｇ、４１％）。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.70−2.76 (m, 4H); 2.85−2.93 (m, 2H); 4.55−4.58 (m, 1H); 4.58 (t, JF−H ＝14.0 Hz, 2H); 5.40−5.60 (bs, 1H); 6.78−6.89 (m, 6H); 7.19 (t, J＝8.0 Hz, 1H); 7.50−7.55 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.56 (s, 1H).
MS (M＋): 457.
中間体４０． ｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝アセトニトリル
（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（３．０５ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（５．００ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法により得た。表題化合物を橙色固体として得た（６．１２ｇ、９９％）。
中間体４１． ｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アセトニトリル
塩化メチレン（２２ｍＬ）中、中間体４０（６．１２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（８．５８ｍＬ、６５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、還流温度で５時間撹拌した。この反応時間後、ＤＡＳＴ（４ｍＬ、３０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩、加熱還流した。その後、反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の撹拌混合物中に注いだ。水層を分離させ、塩化メチレンで洗浄した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし１：１）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（４．７１ｇ、７１％）。
中間体４２． ２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エタンアミン
メタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、中間体４１（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３７％、０．６１ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を４時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、炭酸カリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離させ、塩化メチレンで洗浄した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９５：５：０ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．５１ｇ、５１％）。
中間体４３． ８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体４２（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）から、中間体３４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た（０．４４ｇ、４６％）。
実施例１５． ５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体４３（０．４４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０４ｇ）から、実施例１に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：０．５ないし８０：２０：２）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．１６ｇ、４２％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.60−2.70 (m, 2H); 2.71−2.85 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 4.59 (t, JF−H ＝13.5 Hz, 2H); 5.02−5.08 (m, 1H); 6.50 (d, J＝9.0 Hz, 1H); 6.80−6.95 (m, 3H); 7.01−7.18 (m, 5H); 7.45−7.56 (m, 2H); 8.15 (d, J＝9.0 Hz, 1H).
MS (M＋): 511.
中間体４４． １−（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニルアセトン
無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェノキシ）酢酸（８．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（１１．４ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７．３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、得られた溶液を−４０℃まで冷却した。次いで、無水テトラヒドロフラン中、塩化ベンジルマグネシウムの２Ｍ溶液（１７．６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくり添加した。混合物を、２時間、室温まで温め、塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得た（３．７ｇ、３５％）。
中間体４５． １−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンゼン
ＤＡＳＴ（１７．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中、中間体４４（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中、４５℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液の冷却溶液を、該混合物がｐＨ＝６に達するまでゆっくり添加した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（純粋なｎ−ヘキサンないし９０：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（５ｇ、５８％）。
中間体４６． １−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトン
中間体４５（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、酢酸イソプレニル（２．５２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（５．２８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４７０ｍｇ）から、中間体３に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１ないし４：１）を溶離剤として用いて精製し、１−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）−フェニル］アセトンを油状物として得た（１．９０ｇ、４１％）。
中間体４７． （２Ｒ，Ｓ）−１−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパン−２−アミン
中間体４６（１．９０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．８１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得た（０．８８ｇ、４２％）。
中間体４８． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体４７（０．８８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から、中間体７に記載の方法を用いて得られた（反応時間：３時間）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：１ないし３０：１）で溶出して精製し、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た（０．３２ｇ、２３％）。
中間体４９． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニル−プロポキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体４８（０．３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て（０．２６ｇ、９２％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
実施例１６． ５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−メチル−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
メタノール（１５ｍＬ）中、中間体４９（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、４０ｍｇ）を添加した。混合物を、２．７６ｂａｒで４２時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、カラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０：４０：１ないし４０：８：１）で溶出して精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５ｍｇ、７％）。
1H−NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.08 (t, J＝5.2 Hz, 3H); 2.58−2.99 (m, 5H); 3.34 (t, J＝16.5 Hz, 2H); 3.93 (t, J＝11.3 Hz, 2H); 4.81 (bs, 1H); 5.37 (bs, 2 H) 6.59−6.61 (m, 1H); 6.80 (d, J＝8.2 Hz, 2H); 6.86−6.89 (m, 1H); 7.06 (d, J＝8.0 Hz, 2H); 7.26−7.33 (m, 7H); 8.42 (bs, 1H).
MS (M＋): 509.
中間体５０． ３−オキソ−３−フェニルプロピルアセテート
酢酸（２４０ｍＬ）中、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（３０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（７３ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３個の密封管に分け、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、合わせた反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を橙色固体として得た（２８．０ｇ、８２％）。
中間体５１． ３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロピルアセテート
中間体４７（１４．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（９５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（純粋なｎ−ヘキサンないし４：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（４ｇ、２６％）。
中間体５２． ３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロパン−１−オール
エタノール（１２５ｍＬ）中、中間体５１（９．４ｇ、４３．９ｍｏｌ）の懸濁液に、３５％水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応物を塩化メチレンで希釈し（１５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得て（６．５ｇ、８６％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体５３． ［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、中間体５２（０．８０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（０．６２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．３０ｍｌ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４８時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１５：１ないし１０：１）で溶出して精製し、［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル（０．４２ｇ、３１％）を油状物として得た。
中間体５４． ｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミン
中間体５３（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（４３ｍｇ）および濃塩酸（０．３ｍＬ）から、中間体３１に記載の方法により得られた（反応時間：３時間）。表題化合物を油状物として得て（０．４０ｇ、７３％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体５５． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）−フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物中、中間体５４（０．３８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、水（２５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（４０：１ないし２０：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．４２ｇ、５８％）。
実施例１７． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体５５（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）から、実施例１６に記載の方法により得られた（反応時間：５時間）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール９：１で溶出して精製し、５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、２７％）をオフホワイト色固体として得た。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.74−2.96 (m, 6H); 3.52−3.61 (m, 2H); 4.12 (t, J＝6.3 Hz, 2H); 4.85 (bs, 1H); 5.08 (t, J＝5.7 Hz, 1H); 5.15 (t, J＝5.7 Hz, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.56−6.65 (m, 2H); 6.81−6.87 (m, 1H); 6.94 (bs, 1H); 6.69−7.05 (m, 2H); 7.14−7.19 (m, 3H); 7.57−7.66 (m, 3H); 8.22−8.32 (m, 2H).
MS (M＋): 495.
中間体５６． ［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（５．０３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（フェノキシメチル）オキシラン（５．０ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で窒素下、６時間撹拌した。さらに、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ条件でさらに２時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、冷２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離させ、２Ｎ塩酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（４．２８ｇ、４５％）。
中間体５７． ［４−（２−オキソ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
無水塩化メチレン（６０ｍＬ）中、中間体５６（５．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１２．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で、室温にて１，５時間、撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過により分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製し、［４−（２−オキソ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］アセトニトリルを油状物として得た（２．７７ｇ、５０％）。
中間体５８． ［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体５７（２．７７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６．５ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て（３．０ｇ、１００％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体５９． ｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミン
メタノール（１００ｍＬ）中、中間体５８（３．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１．３ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（２４０ｍｇ）を添加した。混合物を２．７６ｂａｒで一晩、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（７５％純度の１．１１ｇ、２７％収率）。
実施例１８． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中、中間体５９（７５％純度の０．８０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間、撹拌した。この反応時間後、メタノール（７ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離させ、水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）で溶出して部分的に精製した。得られた油状物（５４％純度の０．８５）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、メタノール中、１．２５Ｍ塩酸溶液を１０滴およびパラジウム炭素（１０％、７２ｍｇ）を添加した。混合物を、２．７６ｂａｒで一晩、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を塩化メチレン／メタノール／アンモニア水の４０：８：１混合物（４０ｍＬ）中に溶解した。得られた固体を濾過し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、水（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）およびアセトニトリル／メタノール（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）（１００：３０ないし１００：８０）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．１７５ｇ、１８％総収率）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.54−2.84 (m, 6H); 4.32−4.69 (m, 4H); 5.02 (bs, 1H); 6.50 (d, J＝9.61 Hz, 1H); 6.78−7.20 (m, 9H); 7.32 (t, J＝7.28 Hz, 2H); 8.17 (d, J＝9.89 Hz, 1H)
EM (M＋): 511
中間体６０． ［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトニトリル
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．２７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に、臭化テトラブチルアンモニウム（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−１−フェニルエタノン溶液（２．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流した。有機層を分離させ、水（２×５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物を淡黄色固体として得た（３．６０ｇ、９２％）。
中間体６１． ［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトニトリル
中間体６０（３．６０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（８．４０ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製し、［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトニトリルを油状物として得た（３．０ｇ、７７％）。
中間体６２． ｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］エチル｝アミン
中間体６１（３．２１ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（２４０ｍｇ）および濃塩酸（１．３ｍＬ）から、中間体５９に記載の方法により得られた（反応時間：２．５時間）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（１．３ｇ、４０％）。
中間体６３． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体６２（０．６５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）から、中間体３４に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．７６ｇ、６０％）。
実施例１９． ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−［［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
メタノール（２５ｍＬ）中、中間体６３（０．７６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中、１．２５Ｍ塩酸溶液を１０滴およびパラジウム炭素（１０％、７２ｍｇ）を添加した。混合物を、２．７６ｂａｒで３．５時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（４０ｍＬ）の４０：８：１混合物中に溶解した。得られた固体を濾過し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／メタノール（ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）（１００／０／０ないし０／５０／５０）で溶出して精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．２２ｇ、４０３１％）。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): 2.93−2.99 (m, 2H); 3.20−3.18 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 4.41 (t, J＝12.5 Hz, 2H); 5.35−5.39 (m, 1H); 6.68 (d, J＝9.8 Hz, 1H); 6.75−6.78 (m, 1H); 6.85−6.89 (m, 2H); 7.01 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.27 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.45−7.49 (m, 2H); 7.59−7.62 (m, 2H); 8.35 (d, J＝9.8 Hz, 1H); 8.53 (bs, 1H).
MS (M＋): 511
中間体６４． ［４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（４．９６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシラン（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）から、中間体５６に記載の方法により得た。得られた固体をｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７．４４ｇ、７５％）。
中間体６５． ［４−（２−オキソ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体６４（７．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびデス−マーチン試薬（１６．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）から、中間体５７に記載の方法により得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１ないし１：１）で溶出して精製し、［４−（２−オキソ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリルを得た（４．５４ｇ、６５％）。
中間体６６． ［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体６５（４．５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１１．２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／塩化メチレン（２：１ないし純粋な塩化メチレン）により溶出して精製し、表題化合物を得た（３．４５ｇ、７０％）。
中間体６７． 塩酸｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミン
中間体６６（２．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．１ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）から、中間体５９に記載の方法により得られる（反応時間：１時間）。得られた固体をｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．７３ｇ、７２％）。
中間体６８． ギ酸８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）−フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン，
中間体６７（１．１０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から、中間体３４に記載の方法により得た。Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／メタノール（ＨＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝３）（１００／０／０ないし０／５０／５０）で溶出して精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．８３ｇ、３６％）。
実施例２０． ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体６８（０．８３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、８５ｍｇ）から、実施例１６に記載の方法により得られた（反応時間：１２時間）。残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．５２ｇ、７２％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.65−2.95 (m, 6H); 3.39 (t, J＝17.58 Hz, 2H); 4.18 (t, J＝12.64 Hz, 2H); 5.12 (t, J＝5.91 Hz, 1H); 6.52 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.87−6.98 (m, 3H); 7.03−7.19 (m, 3H); 7.25−7.39 (m, 5H); 8.17 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 8.29 (s, 1H)
EM (M＋): 495
中間体６９． ２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェノキシ）酢酸（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（１１．４ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、溶液を表題化合物としてさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体７０． １−（４−ブロモフェノキシ）−４−フェニルブタン−２−オン
無水テトラヒドロフラン中、中間体６９（４．４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化フェネチルマグネシウム（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で窒素下で、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムを反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、酢酸エチルと水の間に分配させ、有機層を水、希塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製して、表題化合物を固体として得た（４ｇ、７８％）。
中間体７１． １−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ベンゼン
中間体７０（５．４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１１．２５ｍＬ、８５．８５ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た（４．３ｇ、７３％）。
中間体７２． １−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］アセトン
中間体７１（４．２７ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、酢酸イソプレニル（２．０７ｍＬ、１８．７７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（４．３ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、中間体３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１ないし８：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（０．６８ｇ、１７％）。
中間体７３． （２Ｒ，Ｓ）−｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミン
中間体７２（０．６８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）により溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．６８ｇ、６７％）。
中間体７４． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（（１Ｒ，Ｓ）−｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体７３（０．４６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、中間体４３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００／８／１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．８７ｇ、８５％）。
実施例２１． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

Figure 0005411701
メタノール（１４ｍＬ）中、中間体７４（０．７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中、飽和塩酸溶液を７滴およびパラジウム炭素（１０％、３２ｍｇ）を添加した。混合物を、２．７６ｂａｒで２日間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（８０：８：１ないし４０：８：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２３ｇ、６１％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.94 (d, J＝6.04 Hz, 3H); 2.31−2.51 (m, 4H); 2.64−2.89 (m, 7H); 4.36 (t, JF−H＝13.19 Hz, 2H); 5.03 (bs, 1H); 6.56 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.93−6.98 (m, 3H); 7.08−7.16 (m, 3H); 7.24−7.38 (m, 5H); 8.22 (d, J＝9.90 Hz, 1H).
MS (M＋): 523.
中間体７５． １−（４−ブロモフェニル）−２−フェノキシエタノン
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１０．３ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）、フェノール（３．６６ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法により得た。表題化合物を、褐色固体として得て（１０．６８ｇ、８９％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体７６． １−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）ベンゼン
中間体７５（５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６．７５ｍＬ、５１．５１ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし３：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（４．５ｇ、８３％）。
中間体７７． １−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］アセトン
中間体７６（２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、酢酸イソプレニル（１．０６ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（２．２１ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１９０ｍｇ）から、中間体３に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た（１．０２ｇ、５５％）。
中間体７８． （２Ｒ，Ｓ）−｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミン
中間体７７（０．７６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．０３ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／エタノール／アンモニア水（１００：８：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．５９ｇ、７６％）。
中間体７９． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体７８（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、中間体１３に記載の方法により得た（反応時間：一晩）。表題化合物を、さらなる精製なしに固体として得た（０．４５ｇ、８０％）。
中間体８０． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体７９（０．４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および三フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．２９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法と同様の方法で得た。表題化合物を固体として得て（０．２９ｇ、８８％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
実施例２２． ５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
この化合物を、中間体８０（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０５ｇ）から、中間体１に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．２１ｇ、８６％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.08 (bs, 3H); 2.60−3.06 (m, 5H); 4.36 (t, JF−H＝12.08 Hz, 2H); 5.17 (bs, 1H); 6.64 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.88−6.96 (m, 3H); 7.16 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.22−7.33 (m, 3H); 7.52 (t, J＝7.5 Hz, 2H); 8.34 (d, J＝9.88 Hz, 1H).
MS (M＋): 495.
中間体８１． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
トルエン（２０ｍＬ）中、中間体５５（１．４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．９５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、重炭酸溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１５０：２．５：０．１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．６４ｇ、２３％）。
中間体８２． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体８１（０．６４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．３６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：１時間）。表題化合物を油状物として得て（０．５１ｇ、９５％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
実施例２３． ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体８２（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．１ｇ）から、実施例１に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：５時間）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：１ないし９：１）により溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．１５ｇ、３４％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.70−3.17 (m, 10H); 4.10 (t, JF−H＝6.32 Hz, 2H); 5.48 (d, J＝9.62 Hz, 1H); 6.61 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.85 (d, J＝8.79 Hz, 2H); 7.06 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 7.17−7.22 (m, 3H); 7.54−7.62 (m, 5H); 8.3 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 495.
中間体８３． ４−オキソ−４−フェニルブチルアセテート
４−クロロ−１−フェニルブタン−１−オン（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２６．９５ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）から、中間体５０に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（１１ｇ、３９％）。
中間体８４． ４，４−ジフルオロ−４−フェニルブチルアセテート
中間体８３（１１ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６９．９ｍＬ、０．５３ｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４５：１ないし２：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（３．１９ｇ、２６％）。
中間体８５． ４，４−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール
中間体８４（３．１６ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３７％、１０ｍＬ）から、中間体５２に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を油状物として得て（１．４３ｇ、５５％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体８６． ［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］アセトニトリル
中間体８５（１．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（０．７６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．６ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）から、中間体５３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：５４時間）。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１５：１ないし３：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．７２ｇ、４２％）。
中間体８７． ｛２−［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝アミン
中間体８６（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３７％、０．５ｍＬ）から、中間体３１に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：４時間）。表題化合物を油状物として得て（０．５ｇ、７１％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体８８． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体８７（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た。Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、水（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）およびアセトニトリル／メタノール（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）（１００：３０ないし１００：８０）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（０．２６ｇ、２７％）。
実施例２４． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体８８（０．２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０５ｇ）から、実施例１２に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：２０時間）。粗物質を、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、水（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）およびアセトニトリル／メタノール（２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４、ｐＨ＝７）（１００：３０ないし１００：８０）で溶出して精製し、表題化合物をギ酸塩として得た（０．０６ｇ、２３％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 1.73−1.82 (m, 2H); 2.29−2.45 (m, 3H); 2.51 (bs, 2H); 2.70−2.89 (m, 4H); 3.95 (t, JF−H＝6.05 Hz, 2H); 5.15 (bs, 1H); 6.52 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.82 (d, J＝8.78 Hz, 2H); 6.95 (d, J＝7.96 Hz, 12H); 7.07−7.11 (m, 3H); 7.51−7.53 (m, 5H); 8.18 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 555.
中間体８９． １−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］エタノン
アセトン（１５０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１５ｇ、０．１０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、室温で２０分間、撹拌した。その後、（ブロモメチル）ベンゼン（１３．７ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を該溶液に添加し、反応混合物を、還流温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を、希アンモニア、水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機抽出物を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン／エーテル混合物で粉末化して固体を得て、それを濾過により分離し、エーテルで洗浄した。表題化合物を白色固体として得て（２０ｇ、８３％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体９０． ［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］酢酸
中間体８９（１６ｇ、０．０７ｍｏｌ）、モルホリン（６．４５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）および硫黄（２．１ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液を、還流温度で１８時間撹拌した。得られた粗物質を、酢酸エチル／水の間に分配させ、有機層を抽出し、水、１Ｎ塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化エチレン／メタノール（１：２ないし９８：２）で溶出して精製し、油状物を得て、それを２５０ｍＬのエタノール、７０ｍＬの水および５０ｇの水酸化カリウムの溶液で処理した。反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、得られた残渣を、塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得た（８．１ｇ、４８％）。
中間体９１． ２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］アセトアミド
トルエン（６０ｍＬ）中、中間体９０（８．１ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．４６ｍＬ、４７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、メタノール中、アンモニア飽和溶液中に添加した。沈殿を濾過により分離し、表題化合物を固体として得て（５．１ｇ、６３％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体９２． ２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド
酢酸（１００ｍＬ）中、中間体９１（５．１ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．５ｇ）を添加した。反応混合物を、２．７６ｂａｒで４日間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレンで粉末化し、得られた固体を濾過により分離し、表題化合物を固体として得た（２．１２ｇ、６４％）。
中間体９３． ２−［３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセトアミド
アセトニトリル（７０ｍＬ）中、中間体９２（２．１２ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２．８１ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流温度で２時間撹拌した。沈殿を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をヘキサンおよびエーテルで粉末化し、固体を得て、それを濾過により集め、表題化合物を固体として得た（３ｇ、８２％）。
中間体９４． ２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］アセトアミド
中間体９３（３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６．９４ｇ、５２．９６ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１０：１ないし５：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．４３ｇ、１３％）。
中間体９５． ｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝アミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、中間体９４（０．４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ボラン−硫化メチル複合体（２．０１ｍＬ、２１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流温度で１時間、撹拌した。冷却後、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：１ないし９：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１５ｇ、３７％）。
中間体９６． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体９５（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．１８ｇ、５２％）。
実施例２５． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体９６（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）から、実施例１２に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：週末の間）。残渣を、エーテルから結晶化し、得られた固体を濾過により分離して、表題化合物を固体として得た（０．０７ｇ、５０％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.05 (s, 3H); 2.56 (bs, 2H); 2.71−2.76 (m, 2H); 2.86−2.93 (m, 2H); 4.6 (t, JH−F＝12.9 Hz, 2H); 5.19 (bs, 1H); 6.58 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.95−7.01 (m, 4H); 7.14 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 7.55−7.61 (m, 3H); 7.68−7.71 (m, 3H); 8.23 (d, J＝9.88 Hz, 1H).
MS (M＋): 495.
中間体９７． エチル（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート
６０ｍＬの塩化水素飽和のエタノール中、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（５ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中、８５℃で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得て（５．８０ｇ、９９％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体９８． エチル［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］アセテート
アセトニトリル（５５ｍＬ）中、中間体９７（５．８ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（６．１２ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間還流した。炭酸カリウムを濾過により除き、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させて、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。表題化合物を油状物として得て（９．２ｇ、９９％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体９９． エチル［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセテート
中間体９８（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（７．４６ｍＬ、５６．９３ｍｍｏｌ）から、中間体４１に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン（１：３ないし１：１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（３．５ｇ、８２％）。
中間体１００． ［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］酢酸
エタノール（２０ｍＬ）中、中間体９９（３．５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１５．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て、それを結晶化した（２．８９ｇ、９０％）。
中間体１０１． ２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］アセトアミド
中間体１００（２．８９ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）から、中間体９１に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を固体として得て（２．０５ｇ、７１％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１０２． ｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝アミン
中間体１０１（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびボラン−硫化メチル複合体（５．９９ｍＬ、６３．０８ｍｍｏｌ）から、中間体９５に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００：０ないし９０：１０）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得る（０．４８ｇ、３９％）。
中間体１０３． ８−（ベンジルオキシ）−５−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１０２（０．４６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９０：１０）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．５３ｇ、５８％）。
実施例２６． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体１０３（０．５３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０７ｇ）から、実施例１４に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：２４時間）。得られた残渣をエーテルで粉末化し、表題化合物を固体として得た（０．２５ｇ、７８％）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.59−2.77 (m, 6H); 4.65 (t, JH−F＝13.45 Hz, 2H); 4.98−5.02 (m, 1H); 6.49 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.89−6.93 (m, 2H); 7.04−7.15 (m, 3H); 7.51−7.56 (m, 2H); 7.62−7.65 (m, 2H); 8.15 (d, J＝9.88 Hz, 1H).
MS (M＋): 499.
中間体１０４． ３−（ブロモアセチル）ベンズアミド
酢酸（３４２ｍＬ）中、３−アセチルベンズアミド（３．７ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）および臭素（１．１７ｍＬ、２２．８４ｍｍｏｌ）から、Bioorg. Med. Chem. C.Y. Watson et al. 6 (1998) 721−734に記載の方法により得た。表題化合物を得て（５．９ｇ、８３％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１０５． ３−｛［４−（シアノメチル）フェノキシ］アセチル｝ベンズアミド
中間体１０４（４．４７ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．５８ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法と同様に得た。得られた沈殿を濾過により集め、表題化合物を固体として得た（３．５６ｇ、６６％）。
中間体１０６． ３−｛２−［４−（シアノメチル）フェノキシ］−１，１−ジフルオロエチル｝ベンズアミド
中間体１０５（３．２６ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（４．３５ｍＬ、３３．１９ｍｍｏｌ）から、中間体４１に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（１．８ｇ、５１％）。
中間体１０７． ３−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−１，１−ジフルオロエチル｝ベンズアミド
中間体１０６（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎｉ−ラネー（０．０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）から、中間体２１に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を白色固体として得て（０．４１ｇ、６６％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１０８． ３−（２−｛４−［２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝−１，１−ジフルオロエチル）ベンズアミド
中間体１０７（０．２１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得た（０．２８ｇ、６５％）。
実施例２７． ３−｛１，１−ジフルオロ−２−［４−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝ベンズアミド
Figure 0005411701
中間体１０８（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０３ｇ）から、実施例１に記載の方法と同様の方法により得た。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニア水（８５：１５：１．５ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．１１５ｇ、７２％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.74−2.78 (m, 2H); 2.83−2.97 (m, 4H); 4.48 (t, JH−F＝12.36 Hz, 2H); 5.17−5.21 (m, 1H); 6.63 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.81 (d, J＝8.22 Hz, 2H); 6.94 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.07 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 7.16 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.6 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.8 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 8.01 (d, J＝7.69 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.33 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 524.
中間体１０９． ２−（３−ブロモフェノキシ）−１−（３−ニトロフェニル）エタノン
２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（１０ｇ、３９．７５ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（７．４４ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法と同様の方法により得た。得られた沈殿を濾過により集め、エーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を褐色固体として得た（８．１２ｇ、６１％）。
中間体１１０． ３−ブロモフェニル ２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）エチルエーテル
中間体１０９（６ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（７．０２ｍＬ、５３．５７ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法と同様の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１５：１ないし８：１）で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５．６７ｇ、８６％）。
中間体１１１． １−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）エトキシ］フェニル｝アセトン
中間体１１０（５．６７ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）、酢酸イソプレニル（２．６２ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド（５．５ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．４８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、中間体３に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし１：１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（２．８９ｇ、５４％）。
中間体１１２． ２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−２−メチル−１，３−ジオキソラン
トルエン（２０ｍＬ）中、中間体１１１（２．８９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．５３ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で４時間、および室温で一晩、撹拌した。無水硫酸マグネシウムを該溶液に添加し、ヘキサン（５０ｍＬ）を滴下した。混合物を、室温で２０分、撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色油状物として得た（２．８６ｇ、８０％）。
中間体１１３． ［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛３−［（２−メチル−１，３−ジオキソｌａｎ−２−イル）メチル］フェノキシ｝−エチル）フェニル］アミン
無水メタノール（２１．６ｍＬ）中、中間体１１２（１．８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．２１ｇ）を添加した。反応物を、３０ｐｓｉで２時間、水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得て（１．６４ｇ、９２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１１４． Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛３−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−フェノキシ｝エチル）フェニル］ウレア
水（２４．３ｍＬ）中、イソシアン酸カリウム（０．９４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸（２４．３ｍＬ）および水（１２．２ｍＬ）の混合物中、中間体１１３（２．１３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、０℃で１時間および室温で１時間、撹拌した。得られた沈殿を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を固体として得て（２．４８ｇ、９３％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１１５． Ｎ−（３−｛１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−オキソプロピル）フェノキシ］エチル｝フェニル）ウレア
酢酸（１７．５ｍＬ）および水（８．６ｍＬ）の混合物中、中間体１１４（１．８３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間、撹拌した。酢酸エチルを該溶液に添加し、抽出した。有機層を、水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、炭酸カリウム溶液、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１ないし１：５）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ、９３％）。
中間体１１６． Ｎ−（３−｛２−［３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノプロピル）フェノキシ］−１，１−ジフルオロエチル｝−フェニル）ウレア
中間体１１５（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）から、中間体６に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：１時間）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：１ないし９０：１０）で溶出して精製し、表題化合物を泡状物として得た（１．１２ｇ、７７％）。
中間体１１７． Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ）−３−（２−｛３−［２−（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロピル］フェノキシ｝−１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ウレア
中間体１１６（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、中間体３５に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：１時間）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２ないし９：１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（１．０６ｇ、３９％）。
中間体１１８． Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ）−３−（２−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロピル］フェノキシ｝−１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ウレア
中間体１１７（０．３３３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、中間体８に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし９：１）で溶出して精製し、表題化合物を泡状物として得た（０．２５ｇ、９４％）。
実施例２８． Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−３−｛１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝フェニル）ウレア
Figure 0005411701
中間体１１８（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０２２ｇ）から、実施例１２に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール／アンモニア水（９０：５：０．５ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得た（０．１８ｇ、８６％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.89 (d, J＝6.04 Hz, 3H); 2.45 (q, J＝6.04 Hz, 1H); 2.65−2.86 (m, 2H); 4.52 (t, JH−F＝13.46 Hz, 2H); 4.97 (bs, 1H); 5.94 (s, 2H); 6.5 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.76−6.82 (m, 3H); 6.89 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.04 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.14−7.20 (m, 2H); 7.35 (t, J＝7.69 Hz, 1H); 7.5 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.15 (d, J＝9.88 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H).
MS (M＋): 553.
中間体１１９． ２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン
クロロホルム（３４ｍＬ）中、１−（３−フルオロフェニル）エタノン（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（８９ｍＬ）中、臭素（１．７７ｍＬ、３４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン（９０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で中和させた。混合物を数分間撹拌した。有機層を抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た（５．９９ｇ、７９％）。
中間体１２０． ｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝アセトニトリル
中間体１１９（５．９９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（３．８６ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、塩化メチレン／エーテル／ｎ−ヘキサンの混合物を用いて結晶化し、表題化合物を固体として得た（２．７ｇ、３６％）。
中間体１２１． ｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝アセトニトリル
中間体１２０（２．７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（４ｍＬ、３０．５２ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／塩化メチレン（１：３ないし１：９）で溶出して精製し、表題化合物を得た（１．０９ｇ、３７％）。
中間体１２２． （２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミン
中間体１２１（１．０９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．３５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、およびラネーニッケル（登録商標）（水中、５０％スラリーの１ｇ）から、中間体２１に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし１０：１）で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７５ｇ、６８％）。
中間体１２３． ８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１２２（０．７５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン／メタノール（７５：１ないし９：１）で抽出して精製し、表題化合物を泡状物として得た（１．０７ｇ、６９％）。
実施例２９． ５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝−エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体１２３（０．８６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０８ｇ）から、中間体１０に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：２４時間）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（７５：１ないし１５：１）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．６４ｇ、８８％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.60−2.65 (m, 2H); 2.69−2.76 (m, 4H); 4.6 (t, JH−F＝13.18 Hz, 2H); 5.02 (bs, 1H); 6.5 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.89 (t, J＝8.24 Hz, 2H); 7.06 (d, J＝8.51 Hz, 1H); 7.1 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 7.42 (t, J＝7.69 Hz, 2H); 7.51 (d, J＝7.69 Hz, 2H); 7.56−7.64 (m, 1H); 8.16 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 499.
中間体１２４． １−（３−メルカプトフェニル）エタノン
１２ｇの氷で希釈した塩酸（６．５ｍＬ）中、１−（３−アミノフェニル）エタノン（５ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、硝酸ナトリウム（２．４ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１０分間、撹拌した。水（８ｍＬ）中、エチルキサントゲン酸カリウム（５．９ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）を、０℃で、反応混合物にゆっくり添加し、その後、溶液を、５０℃にして、その温度で２時間撹拌した。粗物質をエーテルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それを、エタノール（２０ｍＬ）中、水酸化カリウム（１０ｇ）の溶液で処理した。混合物を、還流温度で１．５時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水とエーテルの間に分配させた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体として得て（２．５８ｇ、５４％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１２５． １−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］エタノン
水（２．５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中、中間体１２４（０．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。ジオキサン（２０ｍＬ）中、ブロモシクロペンタン（０．４１６ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に注ぎ、有機層を抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得て（０．２３ｇ、３６％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１２６． ２−ブロモ−１−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］エタノン
クロロホルム（１０ｍＬ）中、中間体１２５（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、３０分間、クロロホルム（４．３ｍＬ）中、臭素（０．２９ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン（１：１．５）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．９２ｇ、５３％）。
中間体１２７． （４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２−オキソエトキシ｝フェニル）アセトニトリル
中間体１２６（０．９２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（０．４３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：３時間）。表題化合物を褐色油状物として得て（１．０３ｇ、９３％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１２８． （４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）−アセトニトリル
中間体１２７（１．０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１．１６ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）から、中間体２に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．６６ｇ、５９％）。
中間体１２９． ［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）−エチル］アミン
無水エーテル（４ｍＬ）中、水素化リチウムアルミニウム（０．１５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、無水エーテル（３ｍＬ）中、中間体１２８（０．４１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で３時間、撹拌した。粗反応物を、０℃にて、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４Ｎ、５ｍＬ）および再び、水（１０ｍＬ）で希釈した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を橙色油状物として得て（０．２１３ｇ、５１％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１３０． ５−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−エトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１２５（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、中間体３３（０．３２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（９３：３）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．２３ｇ、３７％）。
実施例３０． ５−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝−フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
塩化メチレン（３．５ｍＬ）中、中間体１３０（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（１０ｍＬ）の８０：２０：２混合物中に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１ないし８０：２０：２）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．１２ｇ、７９％）。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.44−1.73 (m, 6H); 2.00−2.09 (m, 2H); 2.60−2.76 (m, 6H); 3.74−3.82 (m, 1H); 4.59 (t, JH−F＝13.46 Hz, 2H); 5.01 (bs, 1H); 6.5 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.86−6.92 (m, 3H); 7.04−7.11 (m, 3H); 7.45−7.49 (m, 3H); 7.53 (s, 1H); 8.16 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 581.
中間体１３１． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
ジオキサン（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の混合物中、４−（２−アミノエチル）フェノール（９ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ジオキサン（３５ｍＬ）中、炭酸カリウム（９ｇ、０．０７ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．３ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、週末の間、撹拌した。有機層を抽出し、水、炭酸水素ナトリウム（４％）、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て（１５．４５ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１３２． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２−オキソエトキシ｝−フェニル）エチル］カルバメート
中間体１３１（５．７ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）、中間体１２６（７．１９ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）から、中間体１に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：週末中）。表題化合物を、油状物として得て（１０．５ｇ、９５％）、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１３３． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２−オキソエトキシ｝−フェニル）エチル］カルバメート
塩化メチレン（７０ｍＬ）中、中間体１３２（３．７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．５ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム（１０％）、重炭酸ナトリウム（４％）、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１ないし３：１）で溶出して精製した。表題化合物を固体として得た（２．２７ｇ、５９％）。
中間体１３４． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロ−エトキシ｝フェニル）エチル］カルバメート
中間体１３３（２．２７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（３．０５ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）から、中間体４５に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１ないし３：１）により抽出して精製し、表題化合物を油状物として得た（０．７３ｇ、３１％）。
中間体１３５． ［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝−フェニル）エチル］アミン
エタノール中、塩化水素１．２５Ｍ（１０ｍＬ）中、中間体１３３（０．７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をエーテルから結晶化し、塩化メチレンを数滴添加し、表題化合物を固体として得た（０．４６ｇ、７７％）。
中間体１３６． ８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１３５（０．６１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：一晩）。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）により溶出して精製し、表題化合物を得た（０．０９５ｇ、９％）。
実施例３１． ５−（（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体１３６（０．０９５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０１ｇ）から、中間体１０に記載の方法と同様の方法を用いて得た（反応時間：６時間）。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出して、表題化合物を固体として得た（０．０２ｇ、３５％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.60−1.99 (m, 8H); 2.96 (bs, 2H); 3.21 (bs, 4H); 3.67−3.74 (m, 1H); 4.55 (t, JH−F＝12.08 Hz, 2H); 5.38 (bs, 1H); 6.69 (d, J＝9.61 Hz, 1H); 6.87−6.91 (m, 1H); 7.00−7.04 (m, 1H); 7.17−7.20 (m, 2H); 7.28 (d, J＝7.97 Hz, 1H); 7.79 (t, J＝7.69 Hz, 1H); 7.99 (d, J＝7.69 Hz; 1H); 8.06 (d, J＝7.69 Hz, 1H); 8.12 (bs, 1H); 8.37 (d, J＝9.62 Hz, 1H).
MS (M＋): 613.
中間体１３７． １−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−メチルプロパン−２−オール
無水エーテル（２ｍＬ）中、中間体３（１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、５℃にて、臭化メチルマグネシウム（３．７９ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、５℃で５分間および室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．０４ｇ、６６％）。
中間体１３８． ２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アセトアミド
氷酢酸（１．６６ｍＬ）中、中間体１３７（０．８３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトニトリル（０．３４３ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、濃硫酸（１．６６ｍＬ）を、温度を１０℃以下に維持しながら添加した。反応混合物を、水および氷の混合物中に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性とした。有機層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで抽出して、表題化合物を得た（０．４５ｇ、４４％）。
中間体１３９． ｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝−アミン．
無水エタノール（１．７９ｍＬ）中、中間体１３７（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオウレア（０．０６８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、還流温度で２時間、撹拌した。沈殿を濾過により分離し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を塩化メチレンで溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とした。有機層を塩化メチレンで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物として得て（０．２１ｇ、９２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体１４０． ８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ，Ｓ）２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１３９（０．３６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）から、中間体４３に記載の方法と同様の方法により得た。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９８：２ないし９：１）で溶出して精製して、表題化合物を得た（０．５ｇ、６９％）。
実施例３２． ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチル−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005411701
中間体１４０（０．２４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．０４ｇ）から、実施例１に記載の方法と同様の方法により得た（反応時間：２４時間）。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：１ないし８：１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（０．１７ｇ、８２％）。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.06 (s, 6H); 2.66 (bs, 2H); 2.83−3.00 (m, 2H); 4.43 (t, JH−F＝12.36 Hz, 2H); 5.13−5.18 (m, 1H); 6.66 (d, J＝9.89 Hz, 1H); 6.78 (d, J＝7.97 Hz, 2H); 6.96 (d, J＝8.24 Hz, 1H); 7.02 (d, J＝8.24 Hz, 2H); 7.21 (d, J＝7.96 Hz, 1H); 7.48 (bs, 3H); 7.61 (bs, 2H); 8.39 (d, J＝9.89 Hz, 1H).
MS (M＋): 509.
医薬組成物
医薬製剤は、単位投与形態で提供されるのが好都合であり、そして、医薬分野で周知の何れかの方法によって製造できる。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両者と均一かつ均質に混合すること、次いで、必要ならば、製品を望ましい製剤に形成することにより製造される。
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有しているカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような；粉剤もしくは顆粒剤のような；水性液体もしくは非水性液体の液剤または懸濁剤のような；または、水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤のような別個の単位として存在し得る。活性成分は、ボーラス、舐剤もしくはペースト剤としても存在し得る。
シロップ製剤は、一般的に、風味剤もしくは着色剤と共に、例えば、エタノール、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリンもしくは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁剤または溶液からなる。
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体を使用し得る。このような担体としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが含まれる。錠剤は、圧縮もしくは成形により、所望により１種以上の副成分と共に、製造することができる。
錠剤は、圧縮または成形により、所望により１個以上の副成分と共に製造させ得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造され得る。
成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。所望により、錠剤は、コーティングされるか、または割線を入れられてよく、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出を供するように製剤化され得る。
組成物がカプセルの形態であるとき、例えば、上記に硬ゼラチンカプセルにおいて記載の担体を用いるような、なんらかの常套的な封入法が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために常用される何らかの薬学的担体が考慮されてよく、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセル中に組み込まれる。吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは注入器での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジ、または例えば、はり合わせアルミニウム箔のブリスターの中に提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適切な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が望ましい。
それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、一般的に、２μｇ〜１５０μｇのそれぞれの治療的活性成分を含み得る。あるいは、活性成分(複数を含む)を、賦形剤を使用せずに提供することができる。
製剤の包装は、単回用量もしくは複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するか、または使用時に定量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３群：(ａ)単回用量、(ｂ)複数回単位用量、および(ｃ)複数回用量デバイスに分類される。
第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられている。カプセルは、分離している箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されねばならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散させるか、排出させるために、吸気流が通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されねばならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)環境空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(ｂ)極度な相対湿度にカプセルが以前暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込みを引き起こす）、および(ｃ)カプセル破片の吸入の可能性である。更に、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載のように、それから個々のカプセルを受入チャンバー(receiving chamber)（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらは、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉末の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用い、廃棄可能である。
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者により用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容量置換（volumetric displacement）により大量の粉剤から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所のまたは周辺のくぼみを持つ測定用スライド(例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)もしくは測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）を有している。
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な関心の一つである。粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。再充填された単回用量および複数回用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができ、投与量を充填するための操作数は一般的により減少する。
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞の端から端までがしばしば直線であり、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量を測定するシステムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
その結果として、個別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの一部でなくてよい。複数回用量デバイス中の多数の用量のために、空気路の内壁の上の粉末付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなしに、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、規定数の投与量が取られた後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器用に、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介してもしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスの使用を完全に不要にできることである。そのような噴霧器は、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に包含される。
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、活性成分(複数を含む)およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用することができる。
エアロゾル組成物は、賦形剤不含有か、または所望により界面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールのような当分野で周知の更なる製剤賦形剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)の中に保持され得る。
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
微分化粉剤で高用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器中では大きいが、気道中に排出されるときには小さくなければならない。故に、ラクトースもしくはグルコースのような賦形剤が一般的に使用される。賦形剤の粒子サイズは、本発明内では吸入される薬剤より通常は遥かに大きいであろう。賦形剤がラクトースであるとき、それは、典型的に、粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、ＷＯ９６／３２１５０に記載のように、所望により，例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料で被膜され得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置の中に組み込まれるであろう。
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常用の賦形剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧性組成物を含む。
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセルもしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
それぞれの投与量単位は、適当には、１μｇ〜１００μｇ、そして好ましくは５μｇ〜５０μｇの本発明のβ２アゴニストを含有する。
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
活性成分は、望ましい活性を呈示するのに十分な、１日１〜６回投与することができる。活性成分を１日１回もしくは２回投与するのが好ましい。
本発明の組成物は、所望により、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬のような呼吸器障害の処置に有用であることが知られている１個以上のさらなる活性物質を含んでいてよい。
β２アゴニストと組合せ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセタミド、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ ０３／０９７６１３号およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１４７２２号の中でならびにスペイン特許出願第Ｐ２００３０２６１３号において特許請求される化合物がある。
β２アゴニストと組合せ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメサゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フロン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニソン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニソロンリン酸ナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテートがある。
β２アゴニストと組合せ得る適当なＭ３アンタゴニスト（抗コリン薬）の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロペート、エスパトロペート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）］−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペンタ−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Banyu−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド(Banyu ＣＰＴＰ)、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル(Ranbaxy ３６４０５７)、ＵＣＢ−１０１３３３、ＭｅｒｃｋのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２．４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２．４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２．４＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩があり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ化合物、その鏡像異性体、そのジアステロマーおよびそれらの混合物の形、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形である。塩の中では、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性もしくは慢性気管支炎、肺気腫、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に対して有益な効果を有すると期待されている。
組合せ剤中の活性化合物、即ち、本発明のβ２アゴニストならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬は、同一のもしくは異なる経路により、個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した同一の医薬組成物で、または異なる組成物で共に投与することができる。
全ての活性物質は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の活性物質を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日午後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に投与することができる。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての、活性物が、同時に一緒に投与されるであろう。好ましくは、少なくとも２個の、そして更に好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
本発明の活性物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉剤吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、任意の他の形態または非経腸もしくは経口適用が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
本発明の活性化合物の製剤用のさらなる適当な担体を「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。下記の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
製剤実施例１(経口懸濁剤)
Figure 0005411701
製剤例２(経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤)
Figure 0005411701
製剤例３(吸入用のゼラチンカートリッジ)
Figure 0005411701
製剤例４(ＤＰＩで吸入用の製剤)
Figure 0005411701
製剤例５(ＭＤＩ用の製剤)
Figure 0005411701
生物学的アッセイ
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン受容体に結合する化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト有効性、および固有活性を、以下のＡ〜Ｅ試験を用いて、または当分野において公知の他の試験を用いて実証することができる。
Ａ試験
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されている、Ｓｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
アッセイ用緩衝液、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ＝７．４中の膜懸濁液（β１については１６μｇ／ウェル、β２については５μｇ／ウェル）を、０．１４ｎＭ ３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７(Amersham)および異なる濃度の試験化合物と２５０μｌの最終容量で、＋０．３％ＰＥＩで前処理したＧＦＣマルチスクリーン９６ウェルプレート(Millipore)中でインキュベートした。１μＭプロパノロール存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションは、穏やかに振とうさせながら、室温で６０分間行った。ろ過および２．５容量のＴｒｉｓ／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ＝７．４での洗浄により結合反応を停止した。受容体に対するそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも６種の異なる濃度を用いてデュプリケートで行うことにより測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。
本発明の選択化合物は、β２受容体に対して１３ｎＭ未満のＩＣ５０値およびβ１受容体に対しては６８ｎＭ以上のＩＣ５０値を有ことが見出され、β１／β２比は、３０ないし２００であった。
Ｂ試験
ヒトアドレナリン作動性β３受容体結合アッセイ
American Type Culture Collection由来のヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経腫瘍細胞から調製された膜をβ３受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355−364に記載の方法に従い膜を調製した。
上記の文献に詳述されているアッセイ法は、以下のように要約することができる：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株はβ１受容体およびβ３受容体の両方を発現し、そしてその理由で、β３への選択的結合のために、５ＯｍＭのHEPES中の１ｎＭ １２５Ｉ−ＣＹＰ((−)−３−[１２５Ｉ]ヨードシアノピンドロール(Amersham))および０.３μＭ ＣＧＰ２０７１２Ａ(β１アンタゴニスト)、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および０.４％ウシ血清アルブミン、ｐＨ＝７.５(アッセイ緩衝液)、ならびに異なる濃度の試験化合物と共に膜をインキュベートした。アッセイ液の最終容量は２５０μｌであった。非特異的結合を１００μＭアルプレノロールにより定義した。サンプを、３０℃で９０分振とうしながらインキュベートした。
結合反応を、BRANDEL M−24ハーベスターを用いて、４℃でアッセイ緩衝液中予め湿らせたWhatman GF／C膜を通してろ過することにより終了させた。フィルターを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌおよび ４ｍＭ ＭｇＣｌ２ ｐＨ７．４のそれぞれ４ｍｌで３回洗浄して、フィルターに保持された放射能を測定した。
受容体へのそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも８種の異なる濃度を用いてデュプリケートで測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。本発明の例示的化合物は、β３受容体に対しては１２００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有すると見出された。
Ｃ試験
単離モルモット気管リングに対するアゴニスト活性および活性中和（offset of action）の測定
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。これらのうちいくつかは、１０％ポリエチレングリコール３００および数滴の０．１Ｎ ＨＣｌを用いて溶解する必要があった。イソプレナリンヘミ硫酸塩(Sigma I 5752)を蒸留水に溶解した。次いでストック溶液をクレーブスヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２．５２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．６６ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２４．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．１８ｍＭ、グルコース ５．５５ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム ２ｍＭ）中に希釈し、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
実験手順
気管リング中の化合物の活性を、上記の手順(Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171−176)に従って評価した。簡単には、雄モルモット成体(400−500g)を、頭部を一撃し、直ちに放血し（腹部大動脈）屠殺した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、そして管腔(lumen)を静かにクレブス溶液で洗浄した。それぞれの気管を切断し、一つのリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側で軟骨に取り付けた。このリングを、平滑筋バンドの反対側で、軟骨を切ることによって開いた。次いで、このリングの一端をストレインゲージに取り付け、そして他の一端を静止張力１ｇのもとでオーガンバス(organ−bath)に取り付け、そしてこのリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーを用いて測定した。このバスは、３７℃で酸素中に５％ＣＯ２でガス化されているクレブス溶液を含んでいた。次いで、この組織を１時間そのままにして安定化させた。
本実験のはじめに、イソプレナリンを、試験リング弛緩(relaxation)のために０．１μＭの濃度で投与した。次いで、このリングをクレブス溶液で２回洗浄し、そして１５−３０分間で回復させた。それぞれの化合物は、各投与の間の最大間隔を３０分にして、上昇および累積濃度の範囲で（０．０１ｎＭ〜０．１μＭ）投与された。最大濃度（完全な弛緩の達成）後、リング調製物（ring preparation)は、１時間の間に１５分毎に洗浄した。この実験の最後に、０．１μＭのイソプレナリンを各調製物に投与し、最大の弛緩バック(relaxation back)を生み出した。
アゴニスト活性および活性中和の測定
アゴニスト活性を、クレブス溶液中で調製された試験化合物の累積的増加濃度をアッセイすることによって決定した。各応答のマグニチュードが測定され、そして、イソプレナリンによって誘発された最大弛緩に対する割合として現された。試験化合物の有効性値を、絶対項で表した（５０％弛緩をもたらすのに必要な濃度、ＥＣ５０）。
５０％活性中和までの時間を、試験化合物の投与終了から、５０％回復を達成するまでの時間として定義する。回復時間は、試験化合物の投与終了後１時間で達成される回復（弛緩の喪失）の割合として表した。本発明の選択化合物は、６０分での１％未満の回復で、５ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
Ｄ試験
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水中に溶解した。それらのいくつかは、最大１０％のポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要があった。アセチルコリンＨＣｌは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
実験手順
雄モルモット(４５０〜６００ｇ)を、Harlan(Netherlands)により供給されて、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０サイクルの部屋換気で維持した。１２時間サイクルで、人工照明でそれらを照らした(午前７時から午後７時まで)。最低５日間の馴化期間後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA)を用いて水溶液から発生させた。混合ガス(ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％)を３Ｌ／分で噴霧器から流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタクリレート製の箱(１７×１７×２５cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計１０分間維持された。エアロゾルを、０分および５分の時にそれぞれ６０秒の間発生させた(およそ５ｍＬの溶液を噴霧した)。
０.１〜３００μg／mlのエアロゾル濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後１時間もしくは２４時間にMumed PR 800システムで評価した。
気管支保護作用の測定および計算
モルモットを、容量１ｍｌ／ｋｇでケタミン(４３.７５ｍｇ／ｋｇ)、キシラジン(８３.５ｍｇ／ｋｇ)、およびアセプロマジン(１.０５ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の２〜３ｃｍの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入し、４分間隔でアセチルコリン(１０および３０μｇ／ｋｇ ｉｖ)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロン（登録商標）チューブを挿入し、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積１０ml／kgで、呼吸回数６０回／分の割合で換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては０.３−０.９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内でそして肺抵抗(ＲＬ)については１秒当り０.１−０.１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍｌの範囲内であった。
吸入された化合物の気管支保護作用を、３０μｇ／ｋｇ ｉｖでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の５０％阻害をもたらしている試験化合物濃度(ＥＣ５０)を用いて測定した。
作用持続時間の決定
本発明の選択化合物は、長期作用を示す。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005411701
    ［式中
    ・Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈから選択される基であり、そして
    ・Ｒ２は、水素原子であるか；または
    ・Ｒ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、
    ・Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から独立して選択され、
    ・ＸおよびＹは、直接結合および酸素原子からなる群から独立して選択され、
    ・ｎは、０および１から選択される値であり、
    ・ｍは、０、１、２および３から選択される値であり、
    ・ｑは、０、１および２から選択される値であり、
    ・ｐは、１、２および３から選択される値であり、
    ・Ｒ４は、水素原子であり、
    ・Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７ （式中、Ｒ ７ は、Ｃ １−４ アルキルおよびＣ ３−８ シクロアルキルから選択される。）から選択され、
    ・Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
  2. ｐが１である、請求項１記載の化合物。
  3. ｎが０である、請求項１または２記載の化合物。
  4. ｍが、１および２から選択される値である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
  5. ｍが１である、請求項４記載の化合物。
  6. ｑが、０または１から選択される値である、請求項１から５のいずれか一項記載の化合物。
  7. ｑが０である、請求項６記載の化合物。
  8. Ｘが酸素原子である、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｙが直接結合である、請求項１から８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ３ａが、水素原子であり、Ｒ３ｂが、水素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素原子である、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ４が水素原子である、請求項１から１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７から選択される基である、請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ５が、水素原子ならびに基−ＣＯＮＨ２および−ＮＨＣＯＮＨ２から選択される基である、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ６が、水素原子およびメトキシ基からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. Ｒ６が水素原子である、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ１とＲ２が一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子が、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子が、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成する、請求項１から１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. Ｒ１とＲ２が一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子が、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子が、Ｒ２を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、ｎおよびｑが０であり、ｍおよびｐが１である、請求項１から１７のいずれか一項記載の化合物。
  19. Ｘが酸素原子であり、Ｙが直接結合であり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子である、請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
    ギ酸−｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（１：１）
    ５−（（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ４−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
    ４−｛（１Ｒ）−２−［（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）メチル］フェニル｝−１−メチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールアセテート
    ５−［２−（｛２−［（１Ｒ，Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
    ｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド−ホルメート
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ４−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
    ｛５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
    ５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１−メチル−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェノキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−［［２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ギ酸５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−［（１Ｒ）−２−（｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［４−（１，１−ジフルオロ−２−フェノキシエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ３−｛１，１−ジフルオロ−２−［４−（（１Ｒ，Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝ベンズアミド
    Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−３−｛１，１−ジフルオロ−２−［３−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝フェニル）ウレア
    ５−｛（１Ｒ，Ｓ）−２−［（２−｛４−［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−（（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルチオ）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−（（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［２−（４−｛２−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジフルオロエトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    ５−［（１Ｒ，Ｓ）−２−（｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
JP2009532718A 2006-10-20 2007-10-17 β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体 Expired - Fee Related JP5411701B2 (ja)

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