CN101522631B - 4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯酚的衍生物作为β2肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一分子式(I)的化合物：
Figure D2007800383469A00011
其中：R1是一选自-CH2OH，-NH(CO)H的基团，且；R2是氢原子；或R1和R2一起形成-NH-C(O)-CH＝CH-基团，在其中氮原子连接到持有R1的苯环上的碳原子，且该碳原子连接到持有R2的苯环上的碳原子；R3a和R3b是独立地选自氢原子和C1-4烷基基团；X和Y是独立地选自由直键和氧原子；n，m和q每个独立地有一个值，其选自0，1，2和3；p有一值选自1，2和3；R4和R5是独立的选自氢原子，卤族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-CONH2，-NHCONH2，-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO2NHR8和基团在其中R7是选自C1-4烷基和C3-8环烷基且R8是选自氢原子和C1-4烷基基团；R6是选自由氢原子，卤族原子，C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组或一配药学可容许的盐，溶剂或其立体异构体。

Description

4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯酚的衍生物作为β2肾上腺素能受体激动剂
技术领域
本发明涉及新型的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明也涉及包含这种化合物的药物组合物，用这种化合物治疗与β2肾上腺素能受体活性相关联的疾病以及对用来制备这种化合物的方法和中间体。
背景技术
β2肾上腺素能受体激动剂被公认为一种有效的药物，用来治疗肺病诸如哮喘和慢性阻碍性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)。β2肾上腺素能受体激动剂也能用来治疗早产，青光眼，并且潜在的能用来治疗神经障碍和心脏疾病。
虽然对于某些β2肾上腺素能受体激动剂而言已经有所成就被获得了，但是现在的药剂具有的特性小于理想中的效力，选择性，发病，和/或作用的持续时间。因此，需要一种另外的具有改进性能的β2肾上腺素能受体激动剂。较好的药剂能具有(除其他性能外)改进的效力，选择性，发病，改进的安全余量，改进的治疗窗和/或作用的持续时间。
发明内容
本发明涉及一种新的化合物，其具有β2肾上腺素能受体激动剂活性。相应地，本发明涉及的是具有分子式(I)的化合物:
Figure GDA00002466243100011
(I)
在其中：
R1是选自-CH2OH，-NH(CO)H的基团和
R2是一个氢原子；或
R1连同R2构成-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环的碳原子上，并且该碳原子被连接到持有R2的苯环的碳原子上
R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1-4烷基基团组成的组中
X和Y独立地选自由直接键和氧原子组成的组中
n,m和q每个独立地具有一个选自0，1，2和3的值
p的值选自1，2和3
R4和R5独立地选自氢原子，卤族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO2NHR8和基团
Figure GDA00002466243100021
其中R7选自C1-4烷基和C3-8环烷基，并且R8选自氢原子和C1-4烷基基团
R6选自由氢原子，卤族原子，C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组
或其中的一种药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体
本发明也涉及一种包含一种本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明进一步涉及包含一种本发明的化合物和一种或更多其他治疗剂的组合，和包含这样的组合的药物组合物。
本发明也涉及一种方法用来治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体激动剂活性相关联的疾病或情形（例如：一种肺病，诸如哮喘或慢性阻碍性肺病，早产，青光眼，神经障碍，心脏疾病，或炎症），包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步涉及一种治疗方法包括给予治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种治疗剂一起的组合。
在单独和有区别的方面，本发明也涉及在这里描述的合成方法和中间体，能用其来制备本发明的化合物。
本发明也涉及了一种在这里描述的用于医学治疗的本发明的化合物，和利用本发明的化合物来制造用来治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体激动剂活性相关联的疾病或情形(例如：一种肺病，诸如哮喘或慢性阻碍性肺病，早产，青光眼，神经障碍，心脏疾病，或炎症)的分子式或药剂。
发明的详细描述
在描述本发明的化合物，组合物和方法时，(除非另外指出)，接下来的术语有如下含义。
术语“治疗有效量”是指当给予一个需要治疗的患者的时候，能够充足用来有效治疗的量。
这里使用的术语“治疗”是指治疗一种在人类患者上的疾病或医学上的情形，其包括：
（a）预防来自于突发事件的疾病或医学上的情形，也就是，对患者的预防治疗；
（b）改善疾病或医学上的情形，也就是，导致在患者上的疾病或医学上的情形的衰退；
（c）抑制疾病或医学上的情形，也就是，减缓疾病或医学上的情况在患者身上的发展；或
（d）减轻在患者身上的疾病或医学上的情形的症状。
短语“与β2肾上腺素能受体激动剂活性相关联的疾病或情形”包括所有疾病状态和/或目前所公认的情形，或在将来被发现的，其与β2肾上腺素能受体激动剂活性相关联。这些疾病包括(但不限于)肺病，诸如哮喘和慢性阻碍性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)，和神经障碍和心脏疾病。β2肾上腺素能受体激动剂活性也被认为与早产有关联(见国际专利申请公布号WO98/09632)，青光眼和一些类型的发炎(见国际专利申请公布号WO 99/30703和专利申请公布号EP 1 078 629)。
术语“药学上可接受的盐”是指由碱或酸制备的盐，其是可接受的用来给予患者，诸如哺乳动物。这种盐可能源自药上可接受的无机或有机碱和源自药上可接受的无机或有机酸。
制备盐的药上可接受的酸包括：乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，半乳糖二酸，硝酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲基苯磺酸，1，2酸(Xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)，萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)等等。尤其较佳的是源自富马酸，氢溴酸，盐酸，乙酸，硫酸，甲烷磺酸，1，2酸和酒石酸。
制备盐的药上可接受的无机碱包括：铝，铵，钙，铜，三价铁，二价铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，纳，锌等等。尤其较佳的是铵，钙，镁，钾和钠盐。
制备盐的药上可接受的有机碱包括：伯胺，仲胺和叔胺，包括取代胺，环胺，天然胺等等，诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆硷，N,N’-二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海吧(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等等。
术语“溶剂化物”是指一种由一个或多个溶质分子形成的联合体或集合体，例如，一种本发明的化合物或其中的药学上可接受的盐，和一个或多个溶剂分子。这种溶剂化物是代表性的晶化固体，其具有充分固定的溶质与溶剂的摩尔比。代表性的溶剂包括例如，水，甲醇，乙醇，丙醇，乙酸等等。当溶剂为水时，形成的溶剂化物是水合物。
值得重视的术语“或其中的药学上可接受的盐或立体异构体的溶剂化物”预期包含了所有的盐，溶剂化物和立体异构体的置换，诸如一种分子式(I)的化合物的立体异构体的药上可接受的盐的溶剂化物。
术语“氨基保护基团”是指一种适合于防止在氨基氮上发生不必要反应的保护基团。有代表性的氨基保护基团包括(但不仅限于)甲酸基；酰基基团，例如链烷醇基团，诸如乙酰基；烷氧羟基基团，诸如叔丁氧羰基(Boc);芳基甲氧基羟基基团，诸如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基基团,诸如苯甲基(Bn),三苯甲甲基(Tr),和1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，诸如三甲基硅(TMS)和叔丁基二甲基硅(TBS)等等。
术语“羟基保护基团”是指一种适合于防止在羟基基团上发生不必要反应的保护基团。有代表性的羟基保护基团包括(但不仅限于)烷基基团，诸如甲基，乙基和叔丁基，酰基，例如链烷基基团，诸如乙酰基，芳基甲基基团，诸如苯甲基(Bn),对甲氧苄(PMB)，9-芴甲基(Fm)，和联苯甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，诸如三甲基硅(TMS)和叔丁基二甲基硅(TBS)等等。
本发明的化合物包含至少一个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物，对映体，和富集于一个或多个立体异构体的混合物。本发明描述和主张的范围包含化合物的外消旋形式以及独立的对映体，非对映异构体以及大量立体异构体的混合。
在一个分子式(I)的化合物的具体实施例中，有一个p其值为1。
在分子式(I)的化合物的另一个具体实施例中，有一个n其值为0。
在分子式(I)的化合物的还有一个具体实施例中，有一个m其值为1或2，较佳的是1。
在分子式(I)的化合物的又一个具体实施例中，有一个q其值为0或1，较佳的是0。
在分子式(I)的化合物的另一个具体实施例中，X代表一个氧原子。
在分子式(I)的化合物的还有一个具体实施例中，Y代表一个直接键合。
在分子式(I)的化合物的还有一个具体实施例中，R3a代表一个氢原子和R3b选自由氢原子和甲基基团组成的组，较佳的是R3a和R3b都代表一个氢原子。
在分子式(I)的化合物的另一个具体实施例中，R4代表一个氢原子。
在分子式(I)的化合物的又一个具体实施例中，R4代表一个氢原子，且R5选自氢原子，卤族原子，-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7和-SO2NHR8，更佳的，R4代表一个氢原子且R5是选自氢原子和-CONH2和-NHCONH2基团的基团。
在分子式(I)的化合物的另外一个具体实施例中，R6选自由氢原子，氟原子，甲基基团和甲氧基基团组成的组，较佳的R6代表一个氢原子和一个甲氧基基团，最佳的是一个氢原子。
在分子式(I)的化合物的另一个具体实施例中，R1和R2一起构成了-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，且碳原子被连接到持有R2基团的苯环上的碳原子上。
在分子式(I)的化合物的还有一个具体实施例中，R1和R2一起形成了-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，且该碳原子被连接到持有R2基团的苯环上的碳原子上，n和q有一个值为0，且m和p有一个值为1。
在分子式(I)的化合物的又一个具体实施例中，X代表一个氧原子，Y代表一个直接键合，且R4，R5和R6独立地代表氢原子。
在分子式(I)的化合物的还有一个具体实施例中，R1和R2一起构成了-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，且该碳原子被连接到持有R2基团的苯环上的碳原子上，n和q有一个为0的值，且m和p有一个为1的值，X代表一个氧原子，Y代表一个直接键合，且R4，R5和R6独立地代表氢原子。
本发明中尤其个别的化合物包括：
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯基乙酸盐
甲酸-{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺(1:1)
5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
{5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺-甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]氨基}-1-羟基乙基)]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
3-{1,1-二氟-2-[4-((1R,S)-2-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺
N-((1R,S)-3-{1,1-二氟-2-[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(环戊基硫代)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(环戊基磺酰基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
和其中的药学上可接受的盐和溶剂化物。
具有显著重要性的是化合物：
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐
甲酸-{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺(1:1)
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]氨基}-1-羟基乙基)]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}-乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
本发明也包含了由一定治疗有效量的在此上述定义的化合物和以药学上可接受的载体组成的药物组合物。
在一个本发明的具体实施例中，药物组合物进一步包含了治疗有效量的一种或多种治疗剂。
在本发明的又一个具体实施例中，将组合物配制成通过吸入式来给药。
如上文所定义的本发明的化合物也能被用来和一种或多种其它治疗剂结合，特别是一种或多种药，其选自由皮质激素类，一种抗胆碱激导性剂和PDE4抑制剂。
在本发明的一个较佳的具体实施例中，结合物包含一种分子式(I)的如这里上面定义的化合物和一种药，该药选自由氟替卡松丙酸酯，6α,9α-二氟-17α-[-(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-1,4-雄烯二酮-17β-羧硫酸氟替卡松丙酸酯,和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-1,4-雄烯二酮-17β-羧硫酸S-(2-氧-四氢-呋喃-3S-基)酯,莫米松糠酸酯,3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳双环[2.2.2]辛烷溴化物和(3R)-1-苯基基-3-(9H-氧杂蒽-9-羰基氧)-1-氮阳双环[2.2.2]辛烷溴化物组成的组。
本发明也涉及一种治疗在一种哺乳动物与β2肾上腺素能受体激动剂活性相关联的疾病或情形的方法，这种方法包含了给予哺乳动物，一定有效治疗量包含了依据本发明的β2肾上腺素能受体激动剂的药物组合物。方法详细的相关性的应用在治疗疾病或情形是肺病，较好的是哮喘或慢性阻碍性肺病。
在本发明的范围内，治疗疾病的方法能被应用于治疗的疾病或情形，其选自由早产，青光眼，神经障碍，心脏疾病和炎症。
一般合成步骤
本发明的化合物能通过使用这里描述的方法和步骤来制备，或使用相似的方法或步骤来制备。应该重视的是其中给与了典型的或较佳的制备条件(例如，反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等)，也能使用其他工艺条件(除非另作说明)。最适宜的反应条件可能随着使用的实际反应物或溶剂不同而变化，但对于一个对技术熟练的人员，这种条件可以通过常规的最优化步骤来确定。
另外，因为对于那些技术熟练的人员是显而易见的，通常保护的组可能需要防止经过不希望有的反应得到的某些官能团。为一种特别的官能团选择适当的保护基团，和保护及脱保护的条件，在技术上是公认的。例如，无数的保护的基团，和它们的引入和去除，都被记述在T.W.Greene和G.M.Wuts,有机物合成的保护基团,第三版,Wiley,纽约,1999,和其中引用的参考文献。
作为本发明进一步的具体实施例，以下是制备本发明的化合物的方法和步骤的图解。
概括地分子式(I)的化合物能通过分子式(II)的化合物在其中的反应来获得：
Figure GDA00002466243100121
R1是一个基团，其选自-CH2OH,-NH-C(O)H，且R2是一个氢原子或R1连同R2构成-NH-C(O)-CH=CH-基团，在其中氮原子被连接到持有R1的苯环的碳原子上，并且该碳原子被连接到持有R2的苯环的碳原子上，并且
P1是一种常规的羟基保护的基团诸如苯甲基基团或对甲氧基苯甲基基团或R1和P1取自基团-CH2O-C(CH3)2-，其中碳原子支撑2个氢原子被连接到持有R1的苯环的碳原子上，并且该碳原子支撑2个甲基基团被连接到持有P1和R2的氧原子上，其中R2是一个具有分子式(III)的化合物的氢原子：
Figure GDA00002466243100122
其中：
R3a，R3b是独立地选自氢原子和较小的烷基基团，且G2是一个基团选自-NH2和NHP2，在其中P2是常规的氨基保护的基团诸如苯甲基基团
或
R3a是一个氢原子或较小的烷基基团，且R3b和G2构成=O(oxo)基团，且
R4和R5选自氢原子或卤族原子或选自C1-4烷基,C1-4烷氧基,-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7,SO2NHR8和基团
Figure GDA00002466243100131
R6选自氢原子或卤族原子或选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团
R7是C1-4烷基或C3-6环烷基基团
R8一个氢原子或一个C1-4烷基基团
且X,Y，m,n,p和q都如上面所定义的。
反应基团G1和G2的性质取决于用于获得分子式(I)的化合物的耦合反应。化合物(II)(苯基乙醇胺部分)和相应的化合物(III)(氟化的末尾部分)之间的不同的耦合反应概括在如下描述的图式1中。
图式1
Figure GDA00002466243100141
在其中R代表了一个基团其分子式为：
Figure GDA00002466243100142
在第一选择中，分子式(IIa)的苯甲酰甲醛(对应于通式II在其中G1是-CO-CHO基团的化合物)能与分子式(IIIa)的化合物(对应于通式(III)在其中G2是一个-NH2基团的化合物)反应来获得(在一个还原性烷基化作用的步骤中)分子式(XI)的中间体。
这一步骤能在多种溶剂中实现，诸如四氢呋喃，醇例如甲醇，乙醇或异丙醇，也可以是一种溶剂混合物诸如甲醇/四氢呋喃，乙醇/四氢呋喃或二甲亚砜/甲醇，温度范围在5°到100℃之间；更明确的范围在15°到70℃之间。还原剂可以是一种氢化物诸如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和氢加上一种氢化催化剂诸如披钯木炭。
在第二选择中，分子式(IIe)的氨基醇(对应于通式II在其中G1是一个-CH(OH)-CH2NH2基团的化合物)能与分子式(IIIb)的一种醛或酮的化合物(对应于通式III在其中R3b和G2形成=O基团的化合物)反应，在一种相类似的还原性烷基化方法中，生成相同的分子式(XI)的中间体。如先前所记述的在相似条件和溶剂下进行这一步骤。
在第三选择中，分子式(IIb)的苯酰甲基溴(对应于通式II在其中G1是-CO-CH2-Br基团的化合物)能与分子式(IIIc)的保护的胺类(对应于通式III在其中G2是一种NHP2基团(其中P2为一常规的胺保护基团诸如苯甲基基团)的化合物)反应来获得分子式(VIII)的酮胺。这一方法可以在很多溶剂诸如四氢呋喃或二氯甲，在有拂酸剂诸如一种叔胺例如三乙胺存在，在温度范围在5到60℃之间的情况下进行。分子式(VIII)的化合物能接着被还原来产出分子式(IX)的氨基醇。反应能在溶剂诸如四氢呋喃，甲醇，乙醇或异丙醇或溶剂混合物诸如甲醇/四氢呋喃，乙醇/四氢呋喃或二甲亚砜/甲醇中，在温度范围为5°到100℃下进行。还原剂能是一种氢化物诸如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和氢加上一种氢化催化剂诸如披钯木炭。最后，保护的基团P2-通常是一种苯甲基基团，可通过加氢作用去除，加氢作用用披钯木炭或二氧化钯在一种溶剂诸如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙酸或二甲基甲酰胺，在一个中性或弱酸性媒介中，在温度范围为从室温到70℃，在1到3bar压力下来产出分子式(XI)的化合物。
在第四种选择中，被保护的分子式(IId)的溴醇基(bromohydrins)(对应于通式II，在其中G1是-CH(OP3)-CH2-Br(P3为一个常规的羟基保护基团诸如甲硅烷基醚)基团的化合物)能通过烷基化分子式(IIIa)中的主要胺(对应于通式III在其中G2是一个-NH2基团)来得到分子式(X)的中间体。在有拂酸剂诸如叔胺，碳酸钾或碳酸氢钠存在的情况下，在多种溶剂中诸如二氧杂环乙烷，二甲亚砜或也没有溶剂参与，在温度范围为60°到140℃下进行这一反应。去除保护基团P3，通常为甲硅烷基醚，通过氟化物阴离子来实现，例如以季铵盐的形式诸如氟化四丁基铵，来得到分子式(XI)的中间体。
在第五种选择中，分子式(IIc)的环氧化物(对应于通式II在其中G1是一个环氧乙烷(oxyran)基团的化合物)也能与分子式(IIIc)的保护的胺(对应于通式III在其中G2是一个-NHP2(其中P2为一常规的胺保护基团诸如苯甲基基团)基团的化合物)反应来得到分子式(IX)的中间体。这一方法可以在很多溶剂诸如醇，四氢呋喃或根本没有溶剂，在温度范围在20°到140℃之间的情况下进行。
作为最后一个步骤，分子式(XI)的化合物通过传统方法脱保护形成分子式(I)的目标化合物。当保护基团P1是一个苯甲基基团，用氢和一种氢化催化剂诸如披钯木炭来进行脱苄基作用。通过使用多种溶剂诸如醇，四氢呋喃或它们的混合物并且在一种中性或弱酸性条件下来完成这一步骤。氢压力在0.6-3bar之间，且温度在10°到30℃之间。当保护基团P1是一个对甲氧苯甲基基团，这可以通过氢解作用(用上面记述的相同的催化剂和条件)被裂开，或用酸处理，例如乙酸，三氟醋酸或盐酸，任意的在存在溶剂诸如水，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃或二氧杂环乙烷，且温度从室温到溶剂沸点的情况下。如果R1和P1形成-CH2O-C(CH3)2-基团，异亚丙基乙缩醛基的脱保护能通过用一种酸处理来完成(用上面记述的相同的酸和条件)。
分子式(IIa),(IIb),(IIc),(IId)和(IIe)的中间体可以在市场上买到或可以通过在文献中公知的方法获得，起始于分子式(IIa)的苯甲酰甲醛或相对应的氢氧化物，其制备自相应的分子式(IV)的苯乙酮(例如，见EP 147719,实施例2;美国专利号4,753,962说明书54或GB 1247370,例1)。
例如分子式(IIe)的苯乙胺可以根据记述在J.Med.Chem.,1976,19(9),1138,化合物19;DE 2461861,实施例24的方法来获得。分子式(IIb)的苯酰甲基溴可以根据记述在Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368,化合物II;J.Med.Chem.,1974,17(1),49;EP 147719,实施例1的方法来获得。分子式(IId)的保护的溴醇基(bromohydrines)可以根据记述在美国专利号2004059116的文件,实施例9C;WO2004/011416文本,实施例2和WO2004/016578文本,实施例1ii的方法来获得。分子式(IIc)的环氧乙烷(oxyranes)可以根据记述在WO01036375,制备12;J.Med.Chem.,1974,17(1),55的方法来获得。
许多这些中间体也可以以一种光学纯的形式存在(参见,有机工艺流程研究和发展1998,2,96;Tetrahedron Lett.,1994,35(50),9375;WO 02070490实施例1/X;EP 0147719)。
如前面所说明的，在分子式(III)的化合物中的G2基团的物质(nature)，取决于耦合反应，接着制得本发明的化合物(I)在一边，且在R3a,R3b,R4,R5和R6基团在另一边的物质上。
图式2，3，4和5图解了制备分子式(III)具有不同G2,R3a,R3b,R4和R5基团的化合物：
图式2所展现的路径可以用来获得分子式(IIIe)的化合物(相应于分子式(III)的化合物，在其中G2是一个-NH2基团,R3b是氢，R3a是C1-4烷基，每个R4和R5独立地选自由氢，氟原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-CONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO2NHR8组成的组中，R6选自包含了氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基的组中)。
图式2：
Figure GDA00002466243100181
其中：
R3a是一个C1-4烷基
R4a and R5a选自氢或氟原子或选自C1-4烷基或C1-4烷氧基，-CONH2，-S-R7，-SOR7，-SO2R7和-SO2NHR8的基团
R6a选自氢原子或基团选自C1-4烷基和C1-4烷氧基
R9a代表一个卤族原子或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或甲苯磺酸甲酯
且R7、n、m、p、q、X和Y为上面所定义的
分子式(IIId)的酮(对应于通式III的化合物，在其中R3b和G2形成了和=O(oxo)基团)可以通过一种钯触媒耦合分子式(XIII)的芳基卤或磺酸酯来制备，其中R9a代表一个卤原子或一个磺酸酯基团。在一个标准的步骤中，分子式(XIII)的混合物与稀醇化锡通过用三正丁基甲氧基锡来替代分子式(XII)的乙酸乙烯酯的处理原位生成，在适合的钯催化剂诸如醋酸钯和磷化氢诸如三甲苯磷酸存在的情况下，在非极性溶剂中诸如甲苯。较佳的，反应在温度范围包含在80℃-110℃内的情况下进行。
分子式(IIId)的酮(对应于通式III的化合物，在其中R3b和G2形成了和=O(oxo)基团)可以容易地转换到相应的分子式(IIIe)的胺(对应于通式III的化合物，在其中R3b是一个氢原子且G2是一个-NH2基团)通过与醋酸铵或氢氧化铵反应，在有还原剂存在的情况下。反应可以在多种溶剂诸如四氢呋喃，醇例如甲醇，乙醇或异丙醇，也可以在一种溶剂混合物诸如甲醇/四氢呋喃或乙醇/四氢呋喃中进行。温度范围可以在5℃到100℃之间，但更明确的在15℃到90℃之间。还原剂可以是一种氢化物诸如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和氢加上一种氢化催化剂诸如Raney
Figure GDA00002466243100191
镍。
在特殊情况下，分子式(IIIe2)的化合物(对应于通式(III)的化合物，在其中G2是一个-NH2基团，R3b是氢且R5是-NHCONH2)或基团：
Figure GDA00002466243100192
可以用图式3所展现的路径：
图式3：
Figure GDA00002466243100193
其中：
R3a是一个C1-4烷基
R4b选自氢或卤族原子或选自C1-4烷基或C1-4烷氧基,-CONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7和-SO2NHR8的基团
R5f选自-NHCONH2或基团：
Figure GDA00002466243100201
且R6,R7,n,m,p,q,X和Y为上面所定义的
分子式(IIId2)的酮(对应于通式III的化合物，在其中R3b及G2构成了一个=O(oxo)基团)可以通过脱保护相应的分子式(XIV)乙缩醛来制备。脱保护可以通过一种酸诸如盐酸或硫酸在一种溶剂中诸如水中，甲醇，乙醇或四氢呋喃中，且温度范围为自室温到溶剂的沸点下，处理来进行。
分子式(IIId2)的酮(对应于通式III的化合物，在其中R3b和G2构成了一个=O(oxo)基团)可以容易地转换到相应的分子式(IIIe2)的胺(对应于通式III的化合物，在其中R3b是一个氢原子，R5是-NHCONH2基团或一种基团分子式为：
Figure GDA00002466243100202
且G2是一个-NH2基团)通过与醋酸铵或氢氧化铵反应，在有还原剂存在的情况下。反应可以在多种溶剂诸如四氢呋喃，醇例如甲醇，乙醇或异丙醇，也可以在一种溶剂混合物诸如甲醇/四氢呋喃或乙醇/四氢呋喃中进行。温度范围可以在5℃到100℃之间，但更明确的在15℃到90℃之间。还原剂可以是一种氢化物诸如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和氢加上一种氢化催化剂诸如Raney镍。
为了制备分子式(IIIf)的化合物，在其中G2是一个-NH2基团，R3b不同于氢，且R4和R5选自由氢，卤族原子，C1-4烷基,C1-4烷氧基,-SR7组成的组，可以用图式4所展现的路径：
图式4：
Figure GDA00002466243100211
其中：
R3a和R3b是C1-4烷基
R4d和R5d选自氢和卤族原子或基团选自C1-4烷基,C1-4烷氧基和-SR7。
且R6,R7,n,m,p,q,X和Y为上面所定义的
分子式(IIId3)的酮(对应于通式III的化合物，在其中R3b和G2形成了一个=O(oxo)基团)可以与分子式R3bMgCl的格氏试剂在溶剂诸如乙醚，四氢呋喃或二氧杂环乙烷，在温度为-78℃到50℃的范围内，来反应制得分子式(XVI)的醇。
分子式(XVI)的叔醇可以用一种脂肪腈(诸如乙腈或氯乙腈)处理，在一种酸(诸如硫酸或乙酸)存在的情况下来制得一种中间体胺，其反过来被酸性水解而断裂制得对应于分子式(IIIf)的胺(对应于通式III的化合物，在其中G2是一个-NH2基团)。中间体胺的断裂可以用酸诸如乙酸或盐酸，任意的在溶剂(诸如水或乙醇)存在下，且温度自室温到溶剂沸点的范围内进行。
图式5展现的路径可以用来获得分子式(IIIg)的化合物(对应于分子式(III)的化合物，在其中G2是一个-NH2基团，且R3a和R3b都是氢原子)。
图式5
Figure GDA00002466243100221
其中，R4,R5,R6,n,m,p,q,X和Y如上面所定义的，且Z选自-CN和-CONH2基团。
当R4和R5选自氢或卤素原子或选自C1-4烷基或C1-4烷氧基或-SR7基团，还原剂可以是氢化物诸如氢化铝锂，乙硼烷，硼氢化钠，在溶剂诸如二乙醚或四氢呋喃中，在中性或酸性媒介中，且温度在0℃到溶剂沸点的范围内。当R4and R5如上述所定义的，且Z是一个-CN基团，还原剂可以是氢加一种氢化催化剂诸如二氧化铂或Raney
Figure GDA00002466243100222
镍。加氢作用可以在溶剂诸如甲醇或乙醇中，在中性，酸性或碱性媒介中，在温度为10℃到30℃范围内，在1到3bar压力范围内进行。
在图式2到5中用作起始原料的分子式(XIII),(XIV)和(XV)的化合物，可以通过多种方法获得，其中的某些在图式6到13中进行描述。
通式(XIIIa)的化合物(对应于分子式(XIII)的化合物，在其中R4d和R5d选自氢或卤族原子或基团选自C1-4烷基和C1-4烷氧基和-SR7基团，R9a是一个卤族原子，一个CH2CN基团或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯)可以如图式6所展示的被制备得到。
图式6
Figure GDA00002466243100231
在其中R10代表一个卤族原子或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
分子式(XVIII)的醇可以与卤化物或分子式(XVII)的磺酸盐反应来制得分子式(XIIIa)的醚。反应可以用一种碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾或氢化钠，任意的在一种碱转移催化剂诸如四丁基溴化铵存在下，用一种溶剂诸如水，二甲基甲酰胺，二乙二醇二甲醚或二甲亚砜，且在温度自20到100℃范围内进行。
通式(XIIIb)的化合物(对应于分子式(XIII)的化合物，在其中R4c和R5c选自氢或卤族原子或基团选自C1-4烷基,C1-4烷氧基,SR7,SOR7和SO2R7，R9a是一个卤族原子，一个基团CH2CN或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯)可以如图示7所展示的被制备得到。
图式7
Figure GDA00002466243100232
分子式(XIX)的苯酚和分子式(XX)的醇之间的反应可以用三苯基膦，二乙酯(DEAD)，在一种溶剂诸如二氯甲烷和四氢呋喃中，在温度自室温到溶剂沸点的范围内来进行。
通式(XIIIc)的化合物(对应于分子式(XIII)的化合物，在其中Y代表一个单键，R4d和R5d选自氢或卤族原子或基团选自C1-4烷基,C1-4烷氧基和SR7，R9a是一个卤族原子或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯，且R6a选自氢原子或基团选自C1-4烷基或C1-4烷氧基)可以如图示8所展示的被制备得到。
图式8
Figure GDA00002466243100241
其中，G3是一个氯或溴原子。
用分子式(XXI)的酸来烷基化分子式(XIXb)的苯酚是用一种碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，在一种溶剂诸如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在温度自室温到溶剂沸点范围内来制得分子式(XXII)的化合物。
分子式(XXII)的酸可以容易的被转换到相应的分子式(XXIII)的魏因雷布(Weinreb)胺，通过与N-甲基N-甲氧基胺反应，在异丁基或乙酯，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)或1-[二(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三氮唑3-氧基六氟磷酸盐(HBTU)和一种胺诸如三乙胺，二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下，在一种溶剂诸如二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在温度自室温到溶剂沸点范围内进行的。
分子式(XXIII)的魏因雷布(Weinreb)胺可以与分子式(XXIV)的格氏衍生物反应，在一种溶剂中诸如二乙醚，四氢呋喃或二氧杂环乙烷，且温度自-78℃到50℃范围内来制得分子式(XXV)的酮。
分子式(XXV)的酮可以容易的被转换到相应的分子式(XIIIc)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR
Figure GDA00002466243100251
)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内进行。
通式(XIIId)的化合物(对应于分子式(XIII)的化合物，在其中X是一个氧原子，n是0且m,p和q都是1)可以如图示9所展示的被制备得到。
图式9：
分子式(XXVII)的β-羟基醚的合成由用苯酚(XIX)将环氧乙烷(oxyranes)(XXVI)的环打开构成，在胺存在下或在碱性条件下，诸如1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，氟化铯，碳酸钾或氢氧化钠，在溶剂中诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或乙醇，且温度自80到150℃范围内。
分子式(XXVII)的β-羟基醚可以容易地被转换到分子式(XXVIII)的酮，通过与三氧化铬，二氧化锰，重铬酸钾，氯铬酸吡啶嗡盐，在二甲亚砜或戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂中的乙二酰氯反应，在一种溶剂诸如吡啶，二氯甲烷，氯仿，二甲亚砜或乙腈，在温度自-78°到130℃范围内。
分子式(XXVIII)的酮可以容易的被转换到相应的分子式(XIIId)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内。
通式(XIIIe)的化合物(对应于分子式(XIII)的化合物，在其中X是一个氧原子，n和q都是0，m和p都是1，Y代表一个单键，且R4g和R5g选自由氢或卤族原子和基团C1-4烷基,C1-4烷氧基,-CONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7组成的组)可以如图示10所展示的被制备得到。
图式10：
Figure GDA00002466243100262
用分子式(XXIX)的苯甲酰甲基卤来烷基化分子式(XIX)的苯酚，在一种碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，在溶剂中诸如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在温度自室温到溶剂沸点的范围内来进行得到分子式(XXX)的酮
分子式(XXX)的酮可以容易的被转换到相应的分子式(XIIIe)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR
Figure GDA00002466243100263
)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内。
分子式(XVa)的化合物(对应于分子式(XV)的化合物，在其中R5是-NHCONH2，且Z是一个-CN基团)可以如图示11所展示的被制备得到。
图式11：
Figure GDA00002466243100271
苯胺(XXXII)可以容易地通过还原相应的硝基衍生物(XXXI)来制备。在中性或酸性媒介中，且在温度自室温到溶剂沸点的范围内，这一步骤可以在多种溶剂诸如二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，甲醇或乙醇中获得。还原剂可以是二氯化锡和氢加一个氢化催化剂诸如Raney
Figure GDA00002466243100272
镍或披钯木炭，在压力1-3bar范围内。
分子式(XVa)的化合物，可以从苯胺(XXXII)通过与氰酸钾在一种酸诸如盐酸或乙酸存在下反应来制备得到。反应可以在一种溶剂诸如水在温度自0℃到100℃范围内进行。
分子式(XIVa)的化合物，在其中R3a是一个C1-4烷基,R4a选自由氢或氟原子或基团选自由C1-4烷基,C1-4烷氧基,-CONH2,SR7,SOR7,SO2R7或SO2NHR8组成的组，R5f是NHCONH2,且R6a选自氢或选自C1-4烷基或C1-4烷氧基基团可以如图示12所展示的被制备得到。
图式12：
Figure GDA00002466243100281
其中，R9a是一个卤族原子或一个烷基或芳基磺酸酯诸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
分子式(IIIh)的酮可以由钯触媒偶联一个分子式(XXXIV)的芳基卤或磺酸酯来制备得到。在标准的步骤中，将分子式(XXXIV)的化合物与烯醇化锡反应，烯醇化锡是原位生成自通过用三正丁基甲氧基锡来处理一种置换的分子式(XII)的乙酸乙烯酯反应，在有适合的钯催化剂诸如乙酸钯和磷化氢诸如三甲苯磷酸存在下，在一种非极性的溶剂诸如甲苯中。较佳的是，反应在一个温度在80℃-110℃范围内进行。
分子式(IIIh)的酮可以容易地通过在酸催化剂下与乙二醇反应转换为分子式(XXXV)的乙缩醛。这一步骤可以在溶剂诸如苯，甲苯或二氯甲烷中，在温度自室温到溶剂沸点的范围内，且用对甲苯磺酸作为催化剂进行。当反应在苯或甲苯的溶剂中进行时，一个迪-斯二氏水分测定器可以用来除去在反应并推动反应完全中形成的水。
苯胺(XXXVI)可以容易地通过还原相应的硝基衍生物(XXXV)来制备。这一步骤可以在多种溶剂诸如二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，甲醇或乙醇中获得，在中性或酸性媒介中，且在温度自室温到溶剂沸点的范围内。还原剂可以是二氯化锡和氢加一个氢化催化剂诸如Raney
Figure GDA00002466243100291
镍或披钯木炭，在压力1-3bar范围内。
分子式(XIVa)的胺，可以从苯胺(XXXII)通过与氰酸钾在一种酸诸如乙酸存在下反应来制备得到。反应可以在一种溶剂诸如水在温度自0℃到100℃范围内进行。
分子式(XIIIh)的化合物，在其中R4g和R5g独立地选自由氢或卤素原子或基团选自C1-4烷基,C1-4烷氧基,-CONH2,SR7,SOR7和SO2R7，可以如图示13所展示的被制备得到。
图式13：
Figure GDA00002466243100292
用分子式(XXXVII)的苯甲酰甲基卤来烷基化分子式(XXXVIII)的苯酚，在一种碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，在溶剂中诸如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在温度自室温到溶剂沸点的范围内来进行得到分子式(XXXIX)的酮。
分子式(XXXIX)的酮可以容易的被转换到相应的分子式(XIIIh)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR
Figure GDA00002466243100293
)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内。
通式(XVb)的化合物(对应于分子式(XV)的化合物，在其中n和m为0，X是一个直键，p和q是1，且Y是氧，R4e和R5e选自氢或卤族原子或选自C1-4烷基,C1-4烷氧基,-CONH2,-SR7,-SOR7和-SO2R7的基团，且R6b选自氢或卤族原子或基团选自C1-4烷氧基)可以如图示14所展示的被制备得到。
图式14：
分子式(XL)的化合物可以通过与N-溴代琥珀酰亚胺反应转换为对应于分子式(XLI)的溴化苄，在自由基引发剂诸如偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰存在的情况下。反应可以在不同溶剂诸如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷或乙酸乙酯中，在温度为自室温至溶剂沸点的范围内进行。
分子式(XLI)的溴化苄可以与氰化钠或氰化钾反应来制得分子式(XVb)的苯甲基腈。反应可以在不同溶剂诸如乙腈，二甲亚砜或乙醇和溶剂混合物诸如二氧杂环乙烷/水或乙醇/水中，且温度自室温到溶剂沸点的范围内进行。
通式(XX)的醇(对应于分子式XVIII的化合物，在其中R4g和R5g选自氢或卤族原子或选自C1-4烷基,C1-4烷氧基,CONH2,SR7,SOR7和SO2R7的基团)和通式(XVIIIa)的醇(对应于分子式XVIII的化合物，在其中R4d和R5d选自氢或卤族原子或选自C1-4烷基,C1-4烷氧基和SR7的基团)可以由多种方法来制备，某些描述在图示15-17中。
分子式(XXa)的醇(对应于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一个直键，且m和p为1)可以如图式15所展示的被制备得到。
图式15：
Figure GDA00002466243100302
其中，R10是一个C1-4烷基基团
分子式(XLII)的酮可以被转换为分子式(XLIII)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR
Figure GDA00002466243100311
)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内。
分子式(XXa)的醇可以通过用分子式(XLIII)的酯通过一种氢化物诸如氢化铝锂，四氢化硼钠或氢化二异丁基铝在一种溶剂中诸如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃或甲醇，在温度为自0℃到溶剂沸点范围内处理来制到。
分子式(XXb)的醇(对应于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一个直键，q是0，p是1，且m是2或3)可以如图示16所展示的被制备得到。
图式16：
Figure GDA00002466243100312
其中G3代表一个氯或溴原子
分子式(XLIV)的化合物可以与乙酸钠或乙酸钾，碘化钠或碘化钾，在一种溶剂中诸如冰醋酸，且在温度为自室温到溶剂沸点的范围内反应来制得分子式(XLV)的化合物。
分子式(XLV)的酯可以被转换到相应的分子式(XLVI)的氟化化合物，通过与氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOR
Figure GDA00002466243100313
)反应，任意的在有一种溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下，且在温度自室温到溶剂沸点范围内。
分子式(XXb)的氟化醇可以由分子式(XLVI)的氟化酯制得。反应可以在一种氢氧化钠，氢氧化钾或碳酸钠的水溶液中，任意的在一种溶剂诸如乙醇，甲醇或异丙醇存在的情况下，在温度为自室温到溶剂沸点的范围内进行。
分子式(XXc)的醇(对应于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一个直键，q是0，p是1且m是3)可以如图示17所展示的被制备得到。
图式17：
其中，R11代表C1-4烷基且R12代表C1-4烷基或苯基基团。
分子式(XLVII)的醇可以通过与三氧化铬，二氧化锰，重铬酸钾，氯铬酸吡啶嗡盐，乙二酰氯在二甲亚砜或戴斯-马丁试剂中反应转换为分子式(XLVIII)的醛，在一种溶剂诸如吡啶，二氯甲烷，氯仿，二甲亚砜或乙腈，在温度自-78°到130℃范围内。
分子式(XLVIII)醛可以与分子式(R12)3P=CH-COOR11的正膦反应来得到分子式(XLIX)的酯。反应可以在溶剂诸如二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚或甲苯中，在温度为从室温到溶剂沸点内进行。
分子式(XLIX)的化合物的氢化得到分子式(L)的酯。反应可以用一种催化剂诸如披钯木炭或二氧化铂，在一种溶剂诸如乙醇，甲醇，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺，在温度为从室温到70℃内，压力为1-3bar内进行。
分子式(XXc)的醇可以通过用一种氢化物诸如氢化铝锂，硼氢化钠或二异丁基铝，在溶剂诸如乙酸乙酯，二异丙醚，四氢呋喃或甲醇中，且温度为从室温到溶剂沸点的范围内来处理分子式(L)的酯来获得。
具体实施方式
普遍情况.试剂，起始原料和溶剂从市场上购买获得的情况下使用。通过压力下蒸发的浓缩过程是用Büchi旋转蒸发器进行的。必要时，在硅凝胶(40-63μm)和所指出的溶剂系统用急骤层析(法)将反应产物提纯。光谱数据记录于Varian Gemini 300型光谱仪和Varian Gemini 400型光谱仪。熔点记录于Büchi535仪器。HPLC-MS在装备有Gilson活塞泵321，Gilson864真空除气器，Gilson液体输送装置215，Gilson307补给水泵，Gilson170二极管阵列检测器，和Thermoquest Finnigan aQa检测器的Gilson仪器上执行操作。
中间体1、2-(4-溴苯氧基)-1-苯乙酮
将碳酸钾(3.86g,27.63mmol)加入到4-溴苯酚(4.56g,26.38mmol)和苯酰甲基溴(5.00g,25.12mmol)在乙腈(250mL)中的溶液。在溶剂在减压下去除前，生成的混合物在回流条件下搅拌过夜。残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分隔开。将有机层分离，并用2N氢氧化钠(2x100mL)，水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)和在减压下去除的溶剂。残余物用正己烷粉碎，且沉淀物通过过滤来收集，从而得到如标题所示的作为浅黄固体(6.32g,86%)的化合物。
中间体2、1-溴-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯
将DAST(7.8mL,59.1mmol)加入到中间体1(5.65g,19.40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的的悬浮液。混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)来稀释这一未经加工的反应，并且将其倒入一种搅拌的由水(100mL)和冰(100g)组成的混合物。将有机层分离，用水(2x100mL)，饱和的碳酸氢钠(2x100mL)溶液和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下将溶剂去除，且残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到1:1)来洗提。得到如标题所示的作为黄色油状(4.86g,80%)的化合物。
中间体3、1-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙酮
将中间体2(3.86g,12.33mmol)，醋酸异丙烯基酯(2.04mL,18.49mmol)，三正丁基甲氧基锡(4.26mL,14.79mmol)，醋酸钯(II)(0.14g,0.62mmol)和三甲苯磷酸(0.38g,1.23mmol)在甲苯(200mL)中的溶液脱气，接着在100℃在氩气气氛下加热过夜。将反应混合物降至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并加入一种氟化钾(9.1g,156.74mmol)在水(40mL)中的溶液。结果混合物在室温下搅拌2个小时，并通过Celite
Figure GDA00002466243100341
垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)来洗涤沉淀物。将有机层分离，用水(50mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，和在减压下去除的溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到7:3)来洗提，得到如标题所示的作为黄色油状(1.37g,38%)的化合物。
中间体4、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
将中间体3(0.32g,1.1mmol)和(R,S)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(0.34g,1.1mmol)在四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)的混合物中的溶液在回流下加热5小时。将反应混合物降至室温，用四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)稀释。在0℃下，将硼氢化钠(0.13g,3.3mmol)加入，并将结果混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在减压下去除，且未经加工物质在二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠溶液(50mL)之间分隔开。将有机层分离，并用饱和的碳酸氢钠溶液(2x25mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)和在减压下去除的溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到8:2)来洗提，得到如标题所示的作为黄色油状(0.25g,40%)的化合物。
实施例1、5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
将7滴在乙醇中饱和的盐酸溶液和披钯木炭(10%,32mg)加入到中间体4(0.30g,0.51mmol)在甲醇(14mL)中的溶液。将混合物在30psi下氢化过夜。通过Celite
Figure GDA00002466243100352
来过滤催化剂，并在减压下将溶剂去除。将未经加工的物质溶解在80:20:2的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(20mL)的混合物中，且在减压下去除溶剂。未经加工的油状物质通过色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(自90:10:1到80:20:2)洗提来得到如标题所示的作为泡沫(0.19g,76%)的化合物。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):0.86(d,J＝6.0Hz,6H);2.30-2.50(m,2H);2.50-2.80(m,8H);4.54(t,JF-H=13.5Hz,2H(一个非对映异构体));4.56(t,JF-H=13.5Hz,2H(其它非对映异构体));4.90-5.00(m,2H);6.50(d,J＝9.0Hz,2H);6.80-6.93(m,6H);6.95-7.08(m,6H);7.45-7.55(m,6H),7.60-7.68(m,4H);8.14(d,J＝9.0Hz,1H(一个非对映异构体));8.15(d,J＝9.0Hz,1H(其它非对映异构体)).
MS(M+):495.
中间体5、(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3苯并二恶烷-6-基)乙醇
从中间体3(0.40g,1.38mmol)和(R,S)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶烷-6-基)乙醇(0.31g,1.38mmol)通过在中间体4中的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97:3:0.3)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.34g,49%)。
实施例2、4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐
将一中间体5(0.33g,0.66mmol)在乙酸(1.3mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液在80℃下加热30分钟。溶剂在减压下去除来得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.31g,91%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):0.87(d,J＝6.0Hz,6H);2.33-2.56(m,4H);2.48(s,6H);2.58-2.70(m,4H);2.73-2.83(m,2H);4.42-4.47(m,2H);4.44(s,4H);4.54(t,JF-H=13.5Hz,2H(一个非对映异构体));4.55(t,JF-H=13.5Hz,2H(另一个非对映异构体));6.67(d,J＝9.0Hz,2H);6.82-6.89(m,4H);6.93-6.98(m,2H);7.01-7.09(m,4H);7.23(s,2H);7.48-7.55(m,6H);7.59-7.65(m,4H).
MS(M+):458.
中间体6、(2R,S)-1-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙-2-胺
将醋酸铵(0.53g,6.9mmol)和氰基硼氢化钠(0.17g,2.76mmol)加入到中间体3(0.2g,0.69mmol)在甲醇(6.7mL)中的溶液，且在氩气气氛，回流条件下加热90分钟。在减压下去除溶剂，并接着将未经加工的物质在0℃下用水(3mL)，2N盐酸溶液(3mL)和5N盐酸溶液(4mL)来处理。结果溶液在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷(20mL)洗涤。接着将水相用碳酸钾碱化直到pH=8-9，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。结合的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)来洗提，从而得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.14g,70%)。
中间体7、{2-(苄氧基)-5-[(1R,S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)乙基]苯基}甲酰胺
将碳酸钾(0.36g,2.59mmol)和碘化钠(0.1g,0.75mmol)加入到(R，S)-[2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基)苯基]甲酰胺(0.30g,0.65mmol)和中间体6(0.19g,0.65mmol)在二甲亚砜(0.8mL)中的溶液。将混合物在125℃下加热1小时。在冷却后，反应用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。结合的有机层用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，和减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95:5)来洗提，从而得到如标题所示的化合物(0.31g,70%)。
中间体8、{2-(苄氧基)-5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]苯基}甲酰胺
将四正丁基三水氟化物(0.14g,0.43mmol)加入到中间体7(0.18g,0.27mmol)在四氢呋喃(1.6mL)中的溶液。将混合物在45℃下加热3小时。在减压下去除溶剂，且残余物在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间分隔开。将有机层分离，用水(2x20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，在减压下去除溶剂。残余物用正己烷粉碎，且沉淀物通过过滤来收集，从而得到如标题所示的作为浅黄固体(0.12g,81%)的化合物。
实施例3、甲酸-{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺(1:1)
Figure GDA00002466243100371
将5滴饱和的盐酸在乙醇中的溶液和披钯木炭(10%,41mg)加入到中间体8(0.27g,0.483mmol)在乙醇(17mL)中的溶液。混合物在2.76bar下氢化过夜。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100381
过滤，且溶剂在减压下去除。结果油状物质通过半制备型高性能液体色谱纯化，用水/乙腈/甲酸铵(自100/0/0.1到50/50/0.1)来得到如标题所示的作为黄色固体的化合物(0.09g,37%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.19(d,J＝6.0Hz,3H(一种立体异构体));1.20(d,J＝6.0Hz,3H(另一种立体异构体));2.72-2.61(m,2H);3.22-3.05(m,6H);3.47-3.35(m,2H);4.44(t,JF-H=12Hz,4H);4.90-4.76(m,2H);6.91-6.84(m,6H);7.11-7.00(m,2H),7.16-7.13(m,4H);7.49-7.44(m,6H);7.61-7.57(m,4H);8.13(bs,2H);8.29(bs,2H);8.52(bs,2H).
MS(M+):471.
中间体9、2-(3-溴苯氧基)-1-苯乙酮
从3-溴苯酚(5.0g,28.9mmol)，苯酰甲基溴(5.48g,27.52mmol)和碳酸钾(4.39g,31.79mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。获得如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(7.62g,95%)。
中间体10、1-溴-3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯
从中间体9(6.53g,22.42mmol)和DAST(8.81mL,67.26mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且正己烷/乙酸乙酯(自10:1到4:1)作为洗提液得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(5.62g,80%)。
中间体11、1-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙酮
从中间体10(0.80g,2.56mmol)，醋酸异丙烯基酯(0.42mL,3.84mmol),三正丁基甲氧基锡(0.88mL,3.07mmol),醋酸钯(II)(0.03g,0.13mmol)和三甲苯磷酸(0.08g,0.26mmol)通过在中间体3中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且正己烷/乙酸乙酯(10:1)作为洗提液得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(0.47g,63%)。
中间体12.(2R,S)-1-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙-2-胺
从中间体11(1.00g,3.44mmol)，醋酸铵(2.65g,34.4mmol),氰基硼氢化钠(0.87g,13.8mmol)和两滴醋酸通过在中间体6中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)作为洗提液产出如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(0.73g,73%)。
中间体13、8-(苄氧基)-5-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-乙基]喹啉-2(1H)-酮
将碳酸钾(0.94g,6.82mmol)和碘化钠(0.28g,1.89mmol)加入到8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.84g,1.72mmol)和中间体12(0.5g,1.72mmol)在二甲亚砜(2.3mL)中的溶液。将混合物在125℃下加热90分钟。冷却后，将反应物用水(45mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。有机物结合的提取物用水(2x20mL)和盐水(20mL)，干燥(MgSO4)，和在减压下去除的溶剂进行洗涤。残余物通过具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97:3)来得到如标题所示的作为一种油状物质的化合物(0.58g,48%)。
中间体14、8-(苄氧基)-5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体13(0.57g,0.82mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.41g,1.31mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(自95:5到90:10)作为洗提液，产出如标题所示的化合物(0.35g,72%)。
实施例4、5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100401
从中间体14(0.35g,0.59mmol)和披钯木炭(10%,0.05g)通过在实施例1中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗提液得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.23g,78%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.06(d,J＝6.0Hz,3H(一个非对映异构体));1.08(d,J＝6.0Hz,3H(另一非对映异构体));2.56-2.69(m,4H);2.71-2.82(m,2H);2.87-3.03(m,4H);4.41(t,JF-H=13.5Hz,2H(一个非对映异构体));4.44(t,JF-H=13.5Hz,2H(另一非对映异构体));5.06-5.15(m,2H);6.57-6.81(m,8H);6.86-6.94(m,2H);7.03-7.18(m,4H),7.42-7.48(m,6H);7.53-7.62(m,4H);8.28(d,J＝9.0Hz,2H).
MS(M+):495.
中间体15、(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
从中间体11(0.37g,1.26mmol)，(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.28g,1.26mmol)和2滴醋酸通过在中间体4中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97:3:0.3)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.34g,54%)。
实施例5、4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
Figure GDA00002466243100402
从中间体15(0.34g,0.67mmol)，醋酸(1.33mL)和水(0.66mL)通过在实施例2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种固体的化合物(0.22g,72%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.04(d,J＝6.0Hz,6H);2.53-2.70(m,6H);2.76-2.91(m,4H);4.42(t,JF-H=12.0Hz,2H(一个非对映异构体));4.44(t,JF-H=12.0Hz,2H(另一非对映异构体));4.56-4.60(m,2H);4.60(s,2H(一个非对映异构体));4.61(s,2H(另一非对映异构体));6.64-6.81(m,8H);6.97-7.03(m,2H);7.09-7.23(m,4H),7.45-7.52(m,6H);7.56-7.63(m,4H).MS(M+):458.
中间体16、1-溴-3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯
在0℃下，将60%氢化钠(0.08g,2.09mmol)和1-溴-3(溴甲基)苯(0.52g,2.09mmol)加入2,2-二氟-2-苯基乙醇(0.30g,1.90mmol)在二甲亚砜(2.2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。未加工的物质用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(3x50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)以及浓缩。未加工的物质用具有硅胶的色谱柱来纯化，用正己烷/乙酸乙酯(10:1)作为洗提液。得到如标题所示的作为固体的化合物(0.50g,81%)。
中间体17、1-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯基}丙酮
从中间体16(0.50g,1.54mmol)，醋酸异丙烯酸(0.25mL,2.31mmol)，三正丁基甲氧基锡(0.53mL,1.84mmol),醋酸钯(II)(0.02g,0.08mmol)和三甲苯磷酸(0.05g,0.15mmol)通过在中间体3中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(9:1)作为洗提液，产出如标题所示的化合物(0.28g,60%)。
中间体18、(1R)-2[((1R,S)-2-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]-苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
从中间体17(0.28g,0.92mmol)，(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.21g,0.92mmol)和2滴醋酸通过在中间体4中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97:3:0.3)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.15g,31%)。
实施例6、4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]-苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐
Figure GDA00002466243100421
从中间体18(0.15g,0.29mmol)，醋酸(0.6mL)和水(0.3mL)通过在实施例2中描述的步骤来获得。得到出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.15g,95%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.16(d,J＝6.0Hz,3H(一个非对映异构体));1.17(d,J＝6.0Hz,3H(另一非对映异构体));1.91(s,6H);2.63-2.73(m,2H);3.00-3.15(m,6H);3.30-3.40(m,2H);3.90(t,JF-H=13.5Hz,2H(一个非对映异构体));3.91(t,JF-H=13.5Hz,2H(另一非对映异构体));4.54(s,4H);4.64(s,4H);4.75-4.85(m,2H);6.72-6.78(m,2H);7.09-7.16(m,8H);7.23-7.36(m,4H);7.40-7.45(m,6H);7.48-7.55(m,4H).
MS(M+):472.
中间体19、[4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
从(4-羟基苯基)乙腈(12.8g,64.3mmol)，苯酰甲基溴(9.00g,67.59mmol)和碳酸钾(9.8g,71.01mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。得到出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(15.50g,96%)。
中间体20、[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
从中间体19(15.50g,56.71mmol)和DAST(40.5mL,309mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/正己烷(自5:1到9:1)作为洗提液，得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(13.16g,78%)。
中间体21、2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙胺
将氢氧化钠(3.73g,93.25mmol)在乙醇(110mL)中的溶液和RaneyNickel
Figure GDA00002466243100431
(10g的50%的在水中的浆)的溶液加入到中间体20(11.10g,40.54mmol)在乙醇(29mL)中的溶液。将混合物在2.76bar下氢化3小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100432
过滤，且在减压下去除溶剂。将未经加工的物质在水(200mL)和乙酸乙酯(350mL)之间分隔开。将水层分离并用乙酸乙酯洗涤(2x150mL)。将结合的有机层用盐水(20mL)洗涤，并干燥(Mg2SO4)和在减压下去除的溶剂。残余物用用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(自100:0:0到90:10:1)来洗提，从而得到如标题所示的作为一种橙色油状的化合物(11.01g,98%)。
中间体22、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
将中间体21(0.57g,2.07mmol)和8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.57g,1.76mmol)在二甲亚砜(5.9mL)中的溶液在室温下搅拌3.5小时。在这一反应后，接着加入甲醇(5.9mL)和硼氢化钠(0.2g,5.31mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将未经加工的反应物质在乙酸乙酯(90mL)和碳酸氢钠饱和溶液(60mL)之间分隔开。将有机层分离，用水(2x30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，和在减压下去除的溶液。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自75:1到9:1)来洗提，得到如标题所示的作为橙色油状的化合物(0.85g,84%)。
实施例7、5-[2-({2-[(1R，S)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
从中间体22(0.85g,1.49mmol)和披钯木炭(0.085g,10%)通过在实施例1中描述的步骤来获得(反应时间：48小时)。获得的未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(自75:1到10:1)洗提来得到如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.48g,66%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.76-2.80(m，2H);2.89-2.96(m,4H);4.58(t,JF-H=13.46Hz,2H);5.22(bs,1H);6.54(d,J=9.89Hz,1H);6.91-6.97(m,3H);7.10-7.15(m,3H);7.52-7.56(m,3H);7.63-7.66(m,2H);8.19(d,J=9.89Hz,1H).
MS(M+):481.
中间体23、8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
从8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(2.01g,4.11mmol)，中间体21(1.72g,6.21mmol)，碳酸钾(1.72g,12.47mmol)和碘化钾(0.76g,4.58mmol)通过在中间体13中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用乙酸乙酯/甲醇(自100:0到15:1)作为洗提液，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(1.36g,48%)。
中间体24、8-(苄氧基)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体23(1.70g,2.48mmol)和四丁基氟化铵三水合物(1.25g,3.96mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(自100:0:0到90:10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(1.40g,99%)。
实施例8、5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100451
从中间体24(1.40g,2.45mmol)和披钯木炭(10%,0.14g)通过在实施例1中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80:20:2)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(1.05g,89%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.69-2.77(m,2H);2.80-2.93(m,4H);4.56(t,JF-H=13.5Hz,2H);5.16(t,J＝6.0Hz,1H);6.52(d,J＝9.0Hz,1H);6.88-6.97(m,3H);7.07-7.12(m,3H);7.50-7.55(m,3H);7.61-7.64(m,2H);8.17(d,J＝9.0Hz,1H).
MS(M+):481.
中间体25、(1R，S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟基甲基)苯基]-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇
从中间体21(0.33g,1.19mmol)和[4-(苄氧基)-3-(羟基甲基)苯基](氧基)乙醛(0.32g,1.19mmol)通过在中间体4中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90:10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.27g,43%)。
实施例9、4-[(1R，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
Figure GDA00002466243100452
将披钯木炭(10%,27mg)加入中间体25(0.27g,0.51mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将混合物在20psi下氢化6小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100461
过滤，且在减压下去除溶剂。结果油状物质用色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(自100:0:0到80:20:2)洗提得到如标题所示的化合物(0.14g,63%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):2.54-2.63(m,4H);2.65-2.74(m,2H);4.44(s,2H);4.44-4.49(m,1H);4.55(t,JF-H=14.0Hz,2H);4.90-4.95(bs,1H);5.02-5.07(bs,1H);6.66(d,J＝8.0Hz,1H);6.87(d,J＝8.0Hz,2H);6.95(d,J＝8.0Hz,1H);7.09(d,J＝8.0Hz,2H);7.23(s,1H);7.49-7.55(m,3H);7.61-7.65(m,2H);9.12-9.23(bs,1H).
MS(M+):444.
中间体26、{2-(苄氧基)-5-[(1R，S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}甲酰胺
从(R,S)-[2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]甲基}乙基)苯基]甲酰胺(0.56g,1.21mmol),中间体21(0.35g,1.27mmol),碳酸钾(0.66g,3.63mmol)和碘化钠(0.20g,1.33mmol)通过在中间体7中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(95:5)作为洗提液，产出如标题所示的化合物(0.37g,46%)。
中间体27、{2-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]苯基}甲酰胺
从中间体26(0.37g,0.55mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.28g,0.89mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。残余物用正己烷粉碎，且沉淀物通过过滤来收集，从而得到如标题所示的作为浅黄固体(0.27g,88%)的化合物。
实施例10、{5-[(1R，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺甲酸酯
Figure GDA00002466243100471
将披钯木炭(10%,41mg)加入到中间体27(0.27g,0.49mmol)在乙醇(17mL)中的溶液。将混合物在2.76bar下氢化过夜。通过Celite
Figure GDA00002466243100472
过滤催化剂，且在减压下去除溶剂。结果油状物质通过半制备型高性能液体色谱进行纯化，用水/乙腈/甲酸铵(自100/0/0.1到50/50/0.1)来洗提，得到标题所示的作为黄色固体的化合物(83mg,34%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):2.67-2.75(m,4H);2.81-2.90(m,2H);4.55-4.60(m,1H);4.56(t,JF-H=12.0Hz,2H);6.79-6.91(m,4H);7.11(d,J＝8.0Hz,2H);7.50-7.54(m,3H);7.61-7.64(m,2H);8.05(s,1H);8.25(s,1H);8.30(s,1H);9.58(s,1H).
MS(M+):457.
中间体28、(3-羟基苯基)乙腈
在0℃氮气气氛下，将1M的三溴化硼在二氯甲烷(65.22mL,65.22mmol)中的溶液逐滴加入(3-甲氧基苯基)乙腈(1.89mL,13.59mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌3小时，接着在0℃下缓慢地加入乙醇，再倒入一过饱和的碳酸氢钠溶液。将有机层分离，并用乙酸乙酯(3x100mL)洗涤。将结合的有机层用水(2x100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)和在减压下去除的溶剂。得到标题所示的作为褐色油状的化合物(1.78g,98%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体29、[3-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
从中间体28(2.0g,15.02mmol)，苯酰甲基溴(2.85g,14.30mmol)和碳酸钾(2.28g,16.52mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/正己烷(自1:1到100:0)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种浅橙色固体的化合物(1.70g,45%)。
中间体29、[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
从中间体28(1.70g,6.76mmol)和DAST(4.43mL,33.8mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到10:4)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种褐色油状的化合物(1.55g,84%)。
中间体30、[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
从中间体29(1.70g,6.76mmol)和DAST(4.43mL,33.8mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到10:4)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种褐色油状的化合物(1.55g,84%)。
中间体31、2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙胺
将一浓盐酸(37%,1.12mL)溶液和二氧化铂(IV)(0.13g,0.57mmol)加入到一中间体30(1.55g,5.67mmol)在甲醇(39mL)中的溶液中，并将结果的混合物氢化过夜。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100481
过滤，且在减压下去除溶剂。将未经加工的物质在碳酸钾饱和溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分隔开。将水层分离并用乙酸乙酯洗涤(2x50mL)。将结合的有机的萃取物用盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，和在减压下去除的溶剂。得到如标题所示的化合物(0.90g,57%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体32、5-乙酰基-8-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]喹啉-2(1H)-酮
将碳酸氢钠(9.9g,117.85mmol)和碘化钠(0.1g,0.67mmol)加入到5-乙酰基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(14.40g,71mmol)在二甲基甲酰胺(360mL)中的溶液中。接着将得到的悬浮液在40℃下加热，并在4个小时中缓慢将1-(氯甲基)-4-茴香醚(10.7mL,79.25mmol)在二甲基甲酰胺(47mL)中的溶液加入。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。这一反应时间后，将碳酸氢钠(3.30g,39mmol)加入反应混合物，接着在40℃下，在4小时的期间内，缓慢加入1-(氯甲基)-4-茴香醚(5.35mL,39.63mmol)在二甲基甲酰胺(23.5mL)中的溶液。在减压下溶剂去除前，在相同温度搅拌继续过夜。残余物接着用水和乙酸乙酯弄碎。结果固体溶入二氯甲烷，用水洗涤，并干燥(MgSO4)和减压下去除溶剂。残余物用二乙醚弄碎，并且通过过滤收集沉淀物来得到标题所示的作为浅黄色固体的化合物(18.5g,81%)。
中间体33、5-(二羟基乙酰基)-8-[(4-甲氧基苯基)氧基]喹啉-2(1H)-酮
将二氧化硒(1.28g,11.60mmol)加入到中间体32(2.5g,7.73mmol)在二氧杂环乙烷(39mL)和水(1.7mL)中的溶液中。在通过Celite
Figure GDA00002466243100491
垫过滤前，得到的混合物在回流条件下搅拌过夜。丢弃这种第一次滤出液。接着用过量的沸点的二氧杂环乙烷洗涤Celite
Figure GDA00002466243100492
数次。将滤出液相结合，并在减压条件下去除溶剂来产出标题所示的作为黄色固体的化合物(2.01g,73%)。
中间体34.5-[(1R，S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]喹啉-2(1H)-酮
将一中间物31(0.18g,0.65mmol)和中间物33(0.30g,0.84mmol)在二甲亚砜(3mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在这个反应后，接着加入甲醇(3mL)和硼氢化钠(0.10g,2.60mmol)，且反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(25mL)和碳酸氢钠饱和溶液(25mL)分隔开。将有机层分离，用水(2x20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，并在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自75:1:0到80:20:2)来洗提，得到标题所示的作为一油状的化合物(0.21g,54%)。
实施例11、5-[(1R，S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100493
将三氟醋酸(0.19mL,2.5mmol)加入到中间体34(0.15g,0.25mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下将溶剂去除。未加工的物质溶解于80:20:2二氯甲烷/甲醇/氨水(10mL)的混合物，并在减压下将溶剂去除。得到的未加工的油状化合物通过色谱柱来纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)来洗提来得到标题所示的作为一黄色固体的化合物(0.08g,67%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):2.65-2.73(m,2H);2.76-2.79(m,4H);2.82-2.90(m,2H);4.57(t,JF-H=14.0Hz,2H);5.05-5.08(m,1H);6.50(d,J＝8.0Hz,1H);6.80-6.83(m,3H);6.91(d,J＝8.0Hz,1H);7.06(d,J＝8.0Hz,1H);7.18(t,J＝8.0Hz,1H);7.50-7.54(m,3H);7.61-7.64(m,2H);8.14(d,J＝8.0Hz,1H).
MS(M+):481.
中间体35、8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
将碳酸氢钠(0.13g,1.57mmol)和碘化钠(0.18g,0.12mmol)加入8-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.64g,1.31mmol)和中间体31(0.4g,1.36mmol)在二甲亚砜(2mL)中的溶液中。混合物在140℃下加热一小时。冷却后，用水(26mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。结合的有机的萃取物用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1到1:8)来洗提，得到标题所示的作为一黄色油状的化合物(0.65g,70%)。
中间体36、8-(苄氧基)-5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体35(0.65g,0.93mmol)在四氢呋喃中的溶液和四丁基氟化铵三水合物(0.47g,1.49mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。用色谱柱纯化，用氯仿/甲醇(自75:1到10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.35g,67%)。
实施例12、5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100511
将披钯木炭(10%,35mg)加入一中间体36(0.350g,0.61mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中。混合物在2.76bar下氢化20小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100512
过滤，且在减压下去除溶剂。获得的未经加工的油状物质通过具有硅胶的色谱柱来纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:5:0.5到80:20:2)洗提来制得标题所示的作为一泡沫状态的化合物(0.21g,70%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.80-2.85(m,2H);2.90(d,J=6.31Hz,2H);2.97(bs,2H);4.63(t,JF-H=13.4Hz,2H);5.21(t,J=5.50Hz,1H);6.56(d,J=9.89Hz,1H);6.80-6.88(m,3H);6.99(d,J=7.97Hz,1H);7.14(d,J=7.97Hz,1H);7.25(t,J=7.41Hz,3H);7.50-7.58(m,3H);7.65-7.70(m,2H);8.22(d,J=9.89Hz,1H).
MS(M+):481.
中间体37、(1R，S)-1-[4-(苄氧基)-3-(羟基甲基)苯基]-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇
从中间体31(0.30g,1.08mmol)和[4-(苄氧基)-3-(羟基甲基)苯基](氧基)乙醛(0.30g,1.11mmol)通过在中间体4中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(自15:1:0到90:10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.26g,45%)。
实施例13、4-[(1R，S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
从中间体37(0.26g,0.49mmol)和披钯木炭(10%,0.03g)通过在实施例8中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种固体的化合物(0.042g,22%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):2.83-2.99(m,4H);3.05-3.12(m,2H);4.46(s,2H);4.59(t,JF-H=14.0Hz,2H);4.75-4.80(m,1H);4.99-5.03(m,1H);5.80-5.90(bs,1H);6.74(d,J＝8.0Hz,1H);6.82-6.89(m,3H);7.02(d,J＝8.0Hz,1H);7.20-7.25(m,1H);7.30(s,1H);7.49-7.56(m,3H);7.61-7.65(m,2H);9.38-9.46(bs,1H).
MS(M+):444.
中间体38、{2-(苄氧基)-5-[(1R，S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}甲酰胺
从(R,S)-[2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲酰胺(0.45g,0.97mmol),中间体31(0.30g,1.08mmol),碳酸钾(0.45g,3.25mmol)和碘化钠(0.18g,1.19mmol)通过在中间体7中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(0.43g,61%)。
中间体39、{2-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]苯基}甲酰胺
从中间体38(0.43g,0.65mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.33g,1.04mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。得到如标题所示的化合物(0.26g,75%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例14、{5-[(1R，S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺
Figure GDA00002466243100531
从中间体39(0.26g,0.48mmol)和披钯木炭(10%,0.03g)通过在实施例10中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用乙酸乙酯/甲醇(自100:0到100:20)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种固体的化合物(0.09g,41%)。
1H-NMR(400MHz,二甲亚砜-D6):2.70-2.76(m,4H);2.85-2.93(m,2H);4.55-4.58(m,1H);4.58(t,JF-H=14.0Hz,2H);5.40-5.60(bs,1H);6.78-6.89(m,6H);7.19(t,J＝8.0Hz,1H);7.50-7.55(m,3H);7.61-7.65(m,2H);8.06(s,1H);8.25(s,1H);9.56(s,1H).
MS(M+):457.
中间体40、{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧基乙氧基]苯基}乙腈
从(4-羟基苯基)乙腈(3.05g,22.92mmol),2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(5.00g,21.87mmol)和碳酸钾(3.32g,24.00mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种橙色固体的化合物(6.12g,99%)。
中间体41、{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙腈
将DAST(8.58mL,65.48mmol)加入一中间体40(6.12g,21.83mmol)在二氯乙烷(22mL)中的溶液中。反应混合物在放射性示踪物(rt)下搅拌12小时，并在回流下搅拌5小时。在这反应时间之后，加入DAST(4mL,30.52mmol)并将反应混合物在回流条件下加热过夜。接着将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并倒入搅拌中的饱和的碳酸钾(100mL)和冰(100g)溶液。将水层分离，并用二氯甲烷(2x50mL)洗涤。将结合的有机层用盐水(100mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到1:1)洗提，产出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(4.71g,71%)。
中间体42、2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙胺
将浓盐酸(37%,0.61mL)和二氧化铂(IV)(0.07g,0.30mmol)加入到一中间体41(1.00g,3.29mmol)在甲醇(22mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液中。将合成的混合物氢化4小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100541
过滤，并在减压下将溶剂去除。将未经加工的物质在饱和的碳酸钾溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)分隔开。将水层分离并用二氯甲烷(2x25mL)洗涤。结合的有机的萃取物用盐水(50mL)洗涤,并干燥(MgSO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自95:5:0到80:20:2)洗提，产出如标题所示的化合物(0.51g,51%)。
中间体43、8-(苄氧基)-5-{(1R，S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}喹啉-2(1H)-酮
从中间体42(0.50g,1.62mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.53g,1.62mmol)和硼氢化钠(0.18g,4.85mmol)通过在中间体34中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(自100:0到9:1)作为洗提液，产出如标题所示的化合物(0.44g,46%)。
实施例15、5-{(1R，S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100542
从中间体43(0.44g,0.74mmol)和披钯木炭(10%,0.04g)通过在实施例1中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:0.5到80:20:2)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.16g,42%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.60-2.70(m,2H);2.71-2.85(m,4H);3.81(s,3H);4.59(t,JF-H=13.5Hz,2H);5.02-5.08(m,1H);6.50(d,J＝9.0Hz,1H);6.80-6.95(m,3H);7.01-7.18(m,5H);7.45-7.56(m,2H);8.15(d,J=9.0Hz,1H).
MS(M+):511.
中间体44.1-(4-溴苯氧基)-3-苯基丙酮
将4-甲基吗啉(11.4mL,0.104mol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(7.3g,41.6mmol)加入到2-(4-溴苯氧基)醋酸(8.0g,34.6mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，接着缓慢地加入N,O-二甲基羟基胺氢氯化物(3.38g,34.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体过滤掉，并将合成的溶液冷却到-40℃。接着，在氮气气氛下，缓慢加入2M苄基氯化镁在无水四氢呋喃(17.6mL,35.3mmol)中的溶液。将混合物加热到室温保持2小时，再加入一饱和的氯化铵(200mL)溶液。在减压下将溶剂去除，并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取水性残余物。将有机层用1N盐酸(2x50mL),水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和在减压下去除溶剂。得到标题所示的油状化合物(3.7g,35%)。
中间体45、1-溴-4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯
将中间体44(8.0g,30mmol)在DAST(17.2mL,130mmol)中的溶液在45℃下在密封管内搅拌过夜。冷却后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并缓慢地加入一冷却的饱和的碳酸氢钠溶液直到混合物达到pH=6。将有机层分离，并用饱和的碳酸氢钠(2x100mL)溶液和盐水(75mL)洗涤,并干燥(Na2SO4),，和减压下去除溶剂。合成的油状物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自纯正己烷到90:1)洗提，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(5g,58%)。
中间体46、1-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]丙酮
从中间体45(5.0g,15.3mmol),乙酸-3-甲基-3-丁烯酯(2.52mL,22.9mmol),三正丁基甲氧基锡(5.28mL,18.9mmol),醋酸钯(II)(170mg),和三甲苯磷酸(470mg)通过在中间体3中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自6:1到4:1)作为洗提液，得到作为一种油状的1-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)-苯基]丙酮(1.90g,41%)。
中间体47、(2R,S)-1-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-胺
从中间体46(1.90g,6.2mmol),醋酸铵(4.81g,62.4mmol),和氰基硼氢化钠(1.60g,25.0mmol)通过在中间体6中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.88g,42%)。
中间体48、8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体47(0.88g,2.88mmol),(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.94g,1.92mmol),碳酸钾(0.80g,3.01mmol),和碘化钠(0.37g,1.16mmol)通过在中间体7中描述的步骤来获得(反应时间：3小时)。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇(自100:1到30:1)洗提，得到8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮(0.32g,23%)。
中间体49、8-(苄氧基)-5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基-丙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体48(0.32g,0.45mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.23g,0.73mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.26g,92%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例16、5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
将披钯木炭(10%,40mg)加入一中间体49(0.26g,0.43mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。将混合物在2.76bar下氢化42小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100572
过滤，且溶剂在减压下去除。未经加工的油状物质用色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自150:40:1到40:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(15mg,7%)。
1H-NMR(300MHz,Cl3CD):1.08(t,J＝5.2Hz,3H);2.58-2.99(m,5H);3.34(t,J=16.5Hz,2H);3.93(t,J=11.3Hz,2H);4.81(bs,1H);5.37(bs,2H)6.59-6.61(m,1H);6.80(d,J＝8.2Hz,2H);6.86-6.89(m,1H);7.06(d,J＝8.0Hz,2H);7.26-7.33(m,7H);8.42(bs,1H).
MS(M+):509.
中间体50、醋酸3-氧基-3-苯丙酯
将醋酸钠(73g,0.89mol)和碘化钾(3.0g,20mmol)加入到3-氯-1-苯基丙-1-酮(30.0g,0.18mol)在醋酸(240mL)中的溶液中。将混合物分入三个密封的管内，并在130℃下加热过夜。冷却后，用水(200mL)稀释结合的反应混合物，并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。结合的有机的萃取物用水(2x100mL),饱和的碳酸氢钠溶液(2x100mL)和盐水(75mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和减压下去除溶剂来得到如标题所示的作为一种橙色固体的化合物(28.0g,82%)。
中间体51、醋酸3,3-二氟-3-苯丙酯
从中间体47(14.0g,70.0mmol)和DAST(95mL,0.73mol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自纯正己烷到4:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(4g,26%)。
中间体52、3,3-二氟-3-苯丙酯-1-醇
将35%氢氧化钠(30mL)加入中间体51(9.4g,43.9mol)在乙醇(125mL)中的悬浮溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。未经加工的反应物质用二氯甲烷(150mL)稀释,用水(1x50mL)和1N盐酸(2x50mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和在减压去除溶剂。得到如标题所示的油状的化合物，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体53、[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈
将2-(4-羟基苯基)乙腈(0.62g,4.66mmol),三苯基膦(1.80g,6.98mmol),和偶氮二甲酸二乙酯(1.30ml,6.98mmol)加入一中间体52(0.80g,4.65mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的溶液中。在氮气气氛下混合物回流48小时。冷却后，在减压下去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50mL),用饱和的碳酸氢钠溶液(2x25mL)和水(50mL)洗涤,并干燥(Na2SO4),和在减压下去除溶剂。合成的混合物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二正己烷/乙酸乙酯(自15:1到10:1)洗提，产出作为一种油状的[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈(0.42g,31%)。
中间体54、{2-[4-(3,3-二氯-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}胺
从中间体53(0.54g,1.9mmol),二氧化铂(IV)(43mg),和浓盐酸(0.3mL)通过在中间体31中描述的步骤来获得(反应时间：3小时)。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.40g,73%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体55、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-[2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)-苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
将一中间体54(0.38g,124mmol)和8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.40g,1.37mmol)在四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)混合物中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃。在相同温度下，加入碳酸氢钠(0.1g,3.4mmol)，生成的混合物在室温下搅拌3小时。在减压下去除溶剂，并将未经加工的物质在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分隔开。将有机层分离开，用水(25mL)和盐水(50mL)洗涤,并干燥(MgSO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自40:1到20:1)洗提，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.42g,58%)。
实施例17、5-[(1R，S)-2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯乙基]氨基}-1-羟基乙基)]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100591
从中间体55(0.42g,0.72mmol)和披钯木炭(10%,80mg)通过在实施例16中描述的步骤来获得(反应时间：5小时)。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇9:1洗提，得到作为一种白色固体的实施例5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯甲基]氨基}-1-羟基乙基)]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(95mg,27%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.74-2.96(m,6H);3.52-3.61(m,2H);4.12(t,J＝6.3Hz,2H);4.85(bs,1H);5.08(t,J＝5.7Hz,1H);5.15(t,J＝5.7Hz,1H);5.40(s,1H);6.56-6.65(m,2H);6.81-6.87(m,1H);6.94(bs,1H);6.69-7.05(m,2H);7.14-7.19(m,3H);7.57-7.66(m,3H);8.22-8.32(m,2H).
MS(M+):495.
中间体56、[4-(2-羟基-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
将2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(5.0mL,33.3mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.42g,3.7mmol)加入到(4-羟基苯基)乙腈(5.03g,37.8mmol)在无水二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。在氮气气氛下将混合物在130℃下搅拌6小时。进一步加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.40g,3.6mmol)，并将混合物在相同的条件下搅拌2小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(100mL)来稀释并倒入冷的2N盐酸(200mL)中。将有机相分离，用2N盐酸(3x50mL),水(2x50mL),和盐水(100mL)洗涤,并干燥(Na2SO4),和在减压下去除溶剂。生成的油状物质具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯4:1洗提，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(4.28g,45%)。
中间体57、[4-(2-氧基-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
将戴斯-马丁试剂(12.5g,29.4mmol)加入到中间体56(5.55g,19.6mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中。将混合物在室温下氮气气氛下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(2x30mL),水(2x30mL),和盐水(30mL)洗涤。固体通过过滤分离。有机相被干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。生成的油状物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷洗提，得到作为一种油状的[4-(2-氧基-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙腈(2.77g,50%)。
中间体58、[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
从中间体57(2.77g,9.85mmol)和DAST(6.5mL,49.6mmol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(3.0g,100%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体59、{2-[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}胺
将浓盐酸(1.3mL)和二氧化铂(IV)(240mg)加入到一中间体58(3.07g,10.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将混合物在2.76bar下氢化过夜。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100601
过滤并在减压下去除溶剂。将生成的油状物质溶解于二氯甲烷(100mL),用饱和的碳酸氢钠溶液(3x100mL)，水(2x50mL)，和盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，和减压下去除溶剂。生成的油状物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(1.11g 75%纯度,27%产率)。
实施例18、5-[(1R，S)-[2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}-氨基]-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
将中间体59(0.80g纯度为75%,1.95mmol)和8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.60g,1.95mmol)在二甲亚砜(7mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。在这个反应之后，接着加入甲醇(7mL)和碳酸氢钠(0.22g,5.87mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，再将其在乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)分隔开。将有机层分离，用水(2x20mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100:8:1)洗提。将生成的油状物质(0.85g of 54%纯度)溶解于甲醇(20mL)，再加入10滴1.25M盐酸在甲醇中的溶液和披钯木炭(10%,72mg)。将混合物在2.76bar下氢化过夜。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100612
过滤，并在减压下去除溶剂。将未经加工的物质溶于40:8:1的二氯甲烷/甲醇/氨水(40mL)的混合物中。将生成的固体过滤，并用具有C18反相的色谱柱纯化，用水(20mM CH3COONH4,pH=7)和乙腈/甲醇(20mM CH3COONH4，pH=7)(自100:30到100:80)洗提，得到作为一种黄色固体的化合物(0.175g,全部产率18%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.54-2.84(m,6H);4.32-4.69(m,4H);5.02(bs,1H);6.50(d,J＝9.61Hz,1H);6.78-7.20(m,9H);7.32(t,J＝7.28Hz,2H);8.17(d,J＝9.89Hz,1H)
EM(M+):511
中间体60、[3-甲氧基-4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈
将四丁基溴化铵(250mg,0.74mmol)和2-溴-1-苯乙酮(2.80g,14.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入到2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙腈(2.27g,13.9mmol)和碳酸钾(2.90g,21.27mmol)在水(100mL)中的溶液中。生成的混合物回流过夜。将有机层分离，用水(2x50mL)和盐水(100mL)洗涤,并干燥(Na2SO4)，和在减压下去除溶剂。残余物用正己烷弄碎，且通过过滤来收集沉淀物，从而得到如标题所示的作为一种浅黄色固体的化合物(3.60g,92%)。
中间体61、[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙腈
从中间体60(3.60g,12.8mmol)和DAST(8.40mL,64.1mmol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷洗提得到作为一种油状的[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙腈(3.0g，77%)。
中间体62、{2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}胺
从中间体61(3.21g,10.58mmol),二氧化铂(IV)(240mg)和浓盐酸(1.3mL)通过在中间体59中描述的步骤来获得(反应时间：2.5小时)。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(1.3g,40%)。
中间体63、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-[2-({2-[4-(2,2-二氯-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体62(0.65g,2.11mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.65g,2.12mmol)和硼氢化钠(0.24g,6.34mmol)通过在中间体34中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到作为一种油状的化合物(0.76g,60%)。
实施例19、5-[(1R，S)-[[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸盐
Figure GDA00002466243100631
将10滴1.25M盐酸在甲醇中的溶液和披钯木炭(10%,72mg)加入到中间体63(0.76g,1.27mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中。将混合物在2.76bar下氢化3.5小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100632
过滤，且在减压下降溶剂去除。将未经加工的物质溶于40:8:1的二氯甲烷/甲醇/氨水(40mL)的混合物。生成的固体通过过滤，且用具有C18反相的色谱柱纯化，用水/乙腈/甲醇(HCOONH4,pH=3)(自100/0/0到0/50/50)洗提，得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.22g,4031%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.93-2.99(m,2H);3.20-3.18(m,4H);3.79(s,3H);4.41(t,J=12.5Hz,2H);5.35-5.39(m,1H);6.68(d,J=9.8Hz,1H);6.75-6.78(m,1H);6.85-6.89(m,2H);7.01(d,J=8.2Hz,1H);7.27(d,J=8.2Hz,1H);7.45-7.49(m,2H);7.59-7.62(m,2H);8.35(d,J=9.8Hz,1H);8.53(bs,1H).
MS(M+):511
中间体64、[4-(2-羟基-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈
从(4-羟基苯基)乙腈(4.96g,37.3mmol),2-苄氧基嘌呤(5.00g,37.3mmol),和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.8g,7.5mmol)通过在中间体56中描述的步骤来获得。生成的固体用正己烷将其弄碎，且通过过滤收集沉淀物，从而得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(7.44g,75%)。
中间体65、[4-(2-Oxo-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈
从中间体64(7.00g,26.2mmol)和戴斯-马丁试剂(16.6g,39.3mmol)通过在中间体57中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1到1:1)洗提，产出[4-(2-氧基-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈(4.54g,65%)。
中间体66、[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈
从中间体65(4.54g,17.1mmol)和DAST(11.2mL,85.5mmol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/二氯甲烷(自2:1到纯二氯甲烷)洗提，得到如标题所示的化合物(3.45g,70%)。
中间体67、{2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}胺,氢氯化物
从中间体66(2.10g,7.31mmol),浓盐酸(1.1mL),和二氧化铂(IV)(200mg)通过在中间体59中描述的步骤来获得(反应时间：1小时)。生成的固体用正己烷将其弄碎，且通过过滤收集沉淀物，从而得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(1.73g,72%)。
中间体68、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-[2-({2-[4-(2,2-二氯-3-苯基丙氧基)-苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮,甲酸盐
从中间体67(1.10g,3.78mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(1.16g,3.77mmol)和硼氢化钠(0.4g,11.4mmol)通过在中间体34中描述的步骤来获得。用具有C18反相的色谱柱纯化，用水/乙腈/甲醇(HCOONH4,pH=3)(自100/0/0到0/50/50)洗提从而得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.83g,36%)。
实施例20、5-[(1R，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸盐
Figure GDA00002466243100641
从中间体68(0.83g,1.32mmol)和披钯木炭(10%,85mg)通过在实施例16中描述的步骤来获得(反应时间：12小时)。残余物用正己烷将其弄碎，且通过过滤收集沉淀物，从而得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.52g,72%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.65-2.95(m,6H);3.39(t,J＝17.58Hz,2H);4.18(t,J＝12.64Hz,2H);5.12(t,J＝5.91Hz,1H);6.52(d,J＝9.89Hz,1H);6.87-6.98(m,3H);7.03-7.19(m,3H);7.25-7.39(m,5H);8.17(d,J＝9.89Hz,1H);8.29(s,1H)
EM(M+):495
中间体69.2-(4-溴苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
将4-甲基吗啉(11.4g,103.8mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(7.3g,41.5mmol)加入到2-(4-溴苯氧基)醋酸(8g,34.6mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。缓慢地将N,O-二甲基羟基胺(3.38g,34.6mmol)加入反应混合物并在室温下搅拌过夜。过滤掉沉淀物，且溶液在没有进一步纯化的情况下用于下一步反应。
中间体70、1-(4-溴苯氧基)-4-苯基丁基-2-酮
在-78℃氮气气氛下，将苯乙基氯化镁(16mL,16mmol)缓慢加入一中间体69(4.4g,16.09mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将氯化铵加入到反应混合物中，并在减压下去除溶剂。将未经加工的物质在乙酸乙酯和水之间隔开，并用水，稀盐酸和盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(4g,78%)。
中间体72、1-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]丙酮
从中间体71(4.27g,12.52mmol),乙酸异戊烯醇酯(2.07mL,18.77mmol),三正丁基甲氧基锡(4.3mL,15.02mmol),醋酸钯(II)(0.1g,0.63mmol),和三甲苯磷酸(400mg,1.25mmol)通过在中间体3中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(自20:1到8:1)作为洗提液，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.68g,17%)。
中间体73、(2R,S)-{2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}胺
从中间体72(0.68g,2.14mmol),醋酸铵(1.6g,21.41mmol),和氰基硼氢化钠(0.53g,8.53mmol)通过在中间体6中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.68g,67%)。
中间体74、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-((1R,S)-{2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酯
从中间体73(0.46g,1.43mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.44g,1.43mmol)和硼氢化钠(0.16g,4.31mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100/8/1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.87g,85%)。
实施例21、5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100661
将7滴饱和的盐酸在乙醇中的溶液和披钯木炭(10%,32mg)加入到中间体74(0.75g,1.22mmol)在甲醇(14mL)中的溶液中。将混合物在2.76bar下氢化2天。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100662
过滤，且在减压下去除溶剂。得到的未经加工的物质用色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自80:8:1到40:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.23g,61%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):0.94(d,J=6.04Hz,3H);2.31-2.51(m,4H);2.64-2.89(m,7H);4.36(t,JF-H=13.19Hz,2H);5.03(bs,1H);6.56(d,J=9.89Hz,1H);6.93-6.98(m,3H);7.08-7.16(m,3H);7.24-7.38(m,5H);.22(d,J=9.90Hz,1H).
MS(M+):523.
中间体75、1-(4-溴苯基)-2-苯氧基乙酮
从2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(10.3g,37.06mmol),苯酚(3.66g,38.89mmol)和碳酸钾(5.63g,40.74mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种褐色固体的化合物(10.68g,89%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体76、1-溴-4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯
从中间体75(5g,17.17mmol)和DAST(6.75mL,51.51mmol)通过在中间体2中描述的同样的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到3:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(4.5g,83%)。
中间体77、1-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]丙酮
从中间体76(2g,6.39mmol),乙酸异戊烯醇酯(1.06mL,9.62mmol),三正丁基甲氧基锡(2.21mL,7.67mmol),醋酸钯(II)(0.07g),和三甲苯磷酸(190mg)通过在中间体3中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，且用正己烷/乙酸乙酯(10:1)作为洗提液，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(1.02g,55%)。
中间体78、(2R,S)-{2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}胺
从中间体77(0.76g,2.64mmol),醋酸铵(2.03g,26.35mmol),和硼氢化钠(0.66g,10.53mmol)通过在中间体6中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.59g,76%)。
中间体79、8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体78(0.25g,0.88mmol),(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.38g,0.8mmol),碳酸氢钠(0.1g,1.19mmol),和碘化钠(0.01g,0.08mmol)通过在中间体13中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。得到如标题所示的作为一种固体的没有进一步纯化的化合物(0.45g,80%)。
中间体80、8-(苄氧基)-5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体79(0.4g,0.58mmol)和四丁基三氟化铵三水合物(0.29g,0.93mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种固体的没有进一步纯化的化合物(0.29g,88%)。
实施例22、5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100681
这一化合物从中间体80(0.3g,0.51mmol)和披钯木炭(10%,0.05g)通过在中间体1中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(90:10:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.21g,86%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.08(bs,3H);2.60-3.06(m,5H);4.36(t,JF-H=12.08Hz,2H);5.17(bs,1H);6.64(d,J＝9.89Hz,1H);6.88-6.96(m,3H);7.16(d,J＝8.24Hz,1H);7.22-7.33(m,3H);7.52(t,J＝7.5Hz,2H);8.34(d,J＝9.88Hz,1H).
MS(M+):495.
中间体81、8-(苄氧基)-5-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)乙基]喹啉-2(1H)-酮
将二异丙基乙胺(0.8mL,4.81mmol)加入到中间体55(1.4g,4.81mmol)和(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.95g,3.99mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。将反应物在120℃下搅拌3小时。在减压下去除溶剂，且未经加工的物质在乙酸乙酯和水之间分隔开。将有机层用水,碳酸氢盐洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(150:2.5:0.1)洗提，产出如标题所示的作为一种油状的化合物(0.64g,23%)。
中间体82、8-(苄氧基)-5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体81(0.64g,0.92mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.36g,1.38mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得(反应时间：1小时)。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.51g,95%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
实施例23、5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100691
从中间体82(0.5g,0.86mmol)和披钯木炭(10%,0.1g)通过在实施例1中描述的步骤来获得(反应时间：5小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:1到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.15g,34%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.70-3.17(m,10H);4.10(t,JF-H=6.32Hz,2H);5.48(d,J＝9.62Hz,1H);6.61(d,J＝9.89Hz,1H);6.85(d,J＝8.79Hz,2H);7.06(d,J＝8.24Hz,2H);7.17-7.22(m,3H);7.54-7.62(m,5H);8.3(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):495.
中间体83、4-氧基-4-苯丁醇乙酸酯
从4-氯-1-苯基丁基-1-酮(25g,0.14mol),醋酸钠(26.95g,0.33mol)和碘化钾(1.1g,0.01mol)通过在中间体50中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(10:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(11g,39%)。
中间体84、4,4-二氟-4-苯丁醇乙酸酯
从中间体83(11g,0.05mol)和DAST(69.9mL,0.53mol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自45:1到2:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(3.19g,26%)。
中间体85、4,4-二氟-4-苯基-1-丁醇
从中间体84(3.16g,13.85mmol)和氢氧化钠(37%,10mL)通过在中间体52中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(1.43g,55%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体86、[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙腈
从中间体85(1.1g,5.91mmol),2-(4-羟基苯基)乙腈(0.76g,5.71mmol),三苯基膦(2.4g,9.07mmol),和偶氮二甲酸二乙酯(1.6ml,9.3mmol)通过在中间体53中描述的步骤来获得(反应时间：54小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自15:1到3:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.72g,42%)。
中间体87、{2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}胺
从中间体86(0.7g,2.32mmol),二氧化铂(IV)(0.2g,0.88mmol)和浓盐酸(37%,0.5mL)通过在中间体31中描述的步骤来获得(反应时间：4小时)。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.5g,71%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体88、8-(苄氧基)-5-[(1R，S)-2-({2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体87(0.5g,1.64mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.50g,1.63mmol)和硼氢化钠(0.2g,4.76mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得。用具有C18反相的色谱柱纯化，用水(20mM CH3COONH4，pH=7)和乙腈/甲醇(20mM CH3COONH4，pH=7)(自100:30到100:80)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物((0.26g，27%)。
实施例24、5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100711
从中间体88(0.27g,0.44mmol)和披钯木炭通过在实施例12中描述的步骤来获得(反应时间：20小时)。未经加工的物质用具有C18反相的色谱柱纯化，用水(20mM CH3COONH4,pH=7)和乙腈/甲醇(20mM CH3COONH4,pH=7)(自100:30到100:80)洗提，得到如标题所示的作为一种甲酸盐的化合物(0.06g,23%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.73-1.82(m,2H);2.29-2.45(m,3H);2.51(bs,2H);2.70-2.89(m,4H);3.95(t,JF-H＝6.05Hz,2H);5.15(bs,1H);6.52(d,J＝9.89Hz,1H);6.82(d,J＝8.78Hz,2H);6.95(d,J＝7.96Hz,12H);7.07-7.11(m,3H);7.51-7.53(m,5H);8.18(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):555.
中间体89、1-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]乙酮
将1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(15g,0.10mol)在丙酮(150mL)和碳酸钾(20.7g,0.15mol)溶液在室温下搅拌20分钟。接着，将(溴甲基)苯(13.7mL,0.11mol)加入到溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。在减压下去除溶剂，并且未经加工的物质在乙酸乙酯和水之间分隔开。有机层用稀释的氨水，水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。有机萃取物在减压下去除，且残余物用一种正己烷/乙醚的混合物弄碎得到一种固体，其通过过滤分离并用乙醚洗涤。得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(20g,83%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体90、[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]醋酸
将一中间体89(16g,0.07mol),吗啉(6.45mL,0.07mol)和硫磺(2.1g,0.07mol)溶液在回流下搅拌18小时。得到的未经加工的物质在乙酸乙酯/水之间分隔开，且将有机层萃取并用水，盐酸1N和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自1:2到98:2)洗提，得到一油状物质，将其用250mL的乙醇，70mL水和50g氢氧化钾的溶液处理。将反应混合物在回流下搅拌过夜，且获得的残余物用盐酸处理，且用二氯甲烷萃取。在减压下去除溶剂来得到如标题所示的作为一种固体的化合物(8.1g,48%)。
中间体91、2-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺
将亚硫酰二氯(3.46mL,47.41mmol)加入中间体90(8.1g,31.60mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。在减压下去除溶剂，且将未经加工的物质加入到饱和氨水在甲醇中的溶液中。通过过滤分离沉淀物，得到如标题所示作为一种固体的化合物(5.1g,63%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体92、2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酰胺
将披钯木炭(10%,0.5g)加入到中间体91(5.1g,19.98mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中。将反应混合物在2.76bar下氢化4天。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100731
过滤，并在减压下去除溶剂。用二氯甲烷将残余物弄碎，通过过滤来分离得到的固体，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(2.12g，64%)。
中间体93、2-[3-甲基-4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]乙酰胺
将2-溴-1-苯乙酮(2.81g,14.12mmol)和碳酸钾(2g,14.11mmol)加入中间体92(2.12g,12.83mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。过滤沉淀物并在减压下去除溶剂，且在乙酸乙酯和水之间分隔开。将有机层用水，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且获得的残余物用正己烷和乙醚弄碎来得到一固体，其通过过滤来收集得到如标题所示的作为一固体的化合物(3g,82%)。
中间体94、2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺
从中间体93(3g,10.59mmol)和DAST(6.94g,52.96mmol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自10:1到5:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.43g,13%)。
中间体95、{2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}胺
在氮气气氛下，将硼烷甲基硫醚(2.01mL,21.17mmol)加入到中间体94(0.43g,1.41mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。反应混合物在回流下搅拌1小时。冷却后，将盐酸1N(3mL)加入反应混合物，并将溶液用氢氧化钠5N碱化，用乙酸乙酯来浓缩和萃取。获得的未经反应的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:1到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.15g,37%)。
中间体96、8-(苄氧基)-5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体95(0.15g,0.51mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.16g,0.52mmol)和硼氢化钠(0.06g,1.59mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如标题所示的化合物(0.18g,52%)。
实施例25、5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100741
从中间体96(0.18g,0.3mmol)和披钯木炭(10%,0.03g)通过在实施例12中描述的步骤来获得(反应时间：整个周末)。从乙醚中晶化的残余物，且得到的固体通过过滤分离，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.07g,50%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.05(s,3H);2.56(bs,2H);2.71-2.76(m,2H);2.86-2.93(m,2H);4.6(t,JH-F=12.9Hz,2H);5.19(bs,1H);6.58(d,J＝9.89Hz,1H);6.95-7.01(m,4H);7.14(d,J＝9.89Hz,1H);7.55-7.61(m,3H);7.68-7.71(m,3H);8.23(d,J＝9.88Hz,1H).
MS(M+):495.
中间体97、乙基(3-氟-4-羟基苯基)醋酸酯
将2-(3-氟-4-羟基苯基)醋酸酯(5g,29.39mmol)在60mL氯化氢饱和乙醇中的溶液在85℃下在密封罐内搅拌3小时。在减压下去除溶剂，并得到如标题所示的作为一种油状的化合物(5.80g,99%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体98、乙基[3-氟-4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]醋酸酯
将2-溴-1-苯乙酮(6.12g,30.75mmol)和碳酸钾(4.5g,32.2mmol)加入一中间体97(5.8g,29.26mmol)在乙腈(55mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下反应3小时。过滤去除碳酸钾，并在减压下去除溶剂。未经加工的物质在乙酸乙酯和水之间分隔开，且有机层用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(9.2g,99%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体99、乙基[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]醋酸酯
从中间体98(4g,12.65mmol)和DAST(7.46mL,56.93mmol)通过在中间体41中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/正己烷(自1:3到1:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(3.5g,82%)。
中间体100、[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]醋酸
将氢氧化钠(2N,15.5mL)加入到中间体99(3.5g,10.35mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂。得到的未经加工的物质用盐酸处理，用二氯甲烷萃取，并在减压下去除溶剂得到如标题所示的作为一油状的化合物(2.89g,90%)，其是结晶的。
中间体101、2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙酰胺
从中间体100(2.89g,9.31mmol)和亚硫酰二氯(1.02mL,13.97mmol)通过在中间体91中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种固体的化合物(2.05g,71%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体102、{2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}胺
从中间体101(1.3g,4.2mmol)和硼烷二甲硫醚(5.99mL,63.08mmol)通过在中间体95中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自100:0到90:10)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.48g,39%)。
中间体103、8-(苄氧基)-5-[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体102(0.46g,1.56mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.48g,1.56mmol)和硼氢化钠(0.2g,4.76mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到90:10)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.53g,58%)。
实施例26、5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100761
从中间体103(0.53g,0.9mmol)和披钯木炭(10%,0.07g)通过在实施例14中描述的步骤来获得(反应时间：24小时)。用乙醚来弄碎残余物来得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.25g,78%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.59-2.77(m,6H);4.65(t,JH-F=13.45Hz,2H);4.98-5.02(m,1H);6.49(d,J＝9.89Hz,1H);6.89-6.93(m,2H);7.04-7.15(m,3H);7.51-7.56(m,2H);7.62-7.65(m,2H);8.15(d,J＝9.88Hz,1H).
MS(M+):499.
中间体104、3-(溴乙酰基)苯甲酰胺
从3-乙酰基苯甲酰胺(3.7g,22.77mmol)和溴(1.17mL,22.84mmol)在醋酸(342mL)中的溶液通过在Bioorg.Med.Chem.C.Y.Watson et al.6(1998)721-734中描述的步骤来获得。得到如标题所示的化合物(5.9g,83%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体105、3-{[4-(氰甲基)苯氧基]乙酰基}苯甲酰胺
从中间体104(4.47g,18.47mmol),2-(4-羟基苯基)乙腈(2.58g,19.39mmol)和碳酸钾(2.8g,20.31mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。得到的沉淀物通过过滤来收集，得到标题所示的作为一种固体的化合物(3.56g,66%)。
中间体106、3-{2-[4-(氰甲基)苯氧基]-1,1-二氟乙基}苯甲酰胺
从中间体105(3.26g,11.08mmol)和DAST(4.35mL,33.19mmol)通过在中间体41中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1:2)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(1.8g,51%)。
中间体107、3-{2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-1,1-二氟乙基}苯甲酰胺
从中间体106(0.6g,1.9mmol),镍-阮内(Ni-Raney)(0.06g,1.02mmol)和氢氧化钠(0.17g,4.38mmol)通过在中间体21中描述的步骤来获得。得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.41g,66%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体108、3-(2-{4-[2-({(1R,S)-2-[8-(苄氧基)-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]苯氧基}-1,1-二氟乙基)苯甲酰胺
从中间体107(0.212g,0.66mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.48g,1.56mmol)和硼氢化钠(0.2g,4.76mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇/氨水(90:10:1)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色泡沫的化合物(0.28g,65%)。
实施例27、3-{1,1-二氟-2-[4-((1R,S)-2-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-yl)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA00002466243100781
从中间体108(0.18g,0.3mmol)和披钯木炭(10%,0.03g)通过在实施例1中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇/氨水(自85:15:1.5到80:20:2)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.115g,72%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.74-2.78(m,2H);2.83-2.97(m,4H);4.48(t,JH-F=12.36Hz,2H);5.17-5.21(m,1H);6.63(d,J＝9.89Hz,1H);6.81(d,J＝8.22Hz,2H);6.94(d,J＝8.24Hz,1H);7.07(d,J＝8.24Hz,2H);7.16(d,J＝8.24Hz,1H);7.6(d,J＝7.96Hz,1H);7.8(d,J＝7.96Hz,1H);8.01(d,J＝7.69Hz,1H);8.15(s,1H);8.33(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):524.
中间体109、2-(3-溴苯氧基)-1-(3-硝基苯基)乙酮
从2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(10g,39.75mmol),3-溴苯酚(7.44g,42.14mmol)和碳酸钾(6.3g,45.06mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。获得的沉淀物通过过滤来收集，并用乙醚和正己烷来洗涤，得到如标题所示的作为一种深褐色固体的化合物(8.12g,61%)。
中间体110、3-溴苯基2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)二乙醚
从中间体109(6g,17.85mmol)和DAST(7.02mL,53.57mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自15:1到8:1)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(5.67g,86%)。
中间体111、1-{3-[2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙氧基]苯基}丙酮
从中间体110(5.67g,15.36mmol),乙酸异戊烯醇酯(2.62mL,23.58mmol),三正丁基甲氧基锡(5.5mL,18.51mmol),醋酸钯(II)(0.18g,0.79mmol)和三甲苯磷酸(0.48g,1.54mmol)通过在中间体3中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到1:1)洗提，得到如标题所示的化合物(2.89g,54%)。
中间体112、2-{3-[2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙氧基]苯甲基}-2-甲基-1,3-二氧戊环
将中间体111(2.89g,8.62mmol)在甲苯(20mL)中的溶液,乙烷-1,2-二醇(0.53mL,9.55mmol)和对甲苯磺酸-水合物(0.1g,0.28mmol)在回流条件下搅拌四小时，再在室温下过夜。将无水硫酸镁加入到溶液中并逐滴加入正己烷(50mL)。将这一混合物在室温下搅拌20分钟。接着过滤混合物并将滤出液用氢氧化钠(2x50mL)和水(2x50mL)洗涤。在减压下去除溶剂来得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(2.86g,80%)。
中间体113、3-(1,1-二氟-2-{3-[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]苯氧基}-乙基)苯基]胺
将披钯木炭(10%,0.21g)加入到中间体112(1.8g,4.49mmol)在无水甲醇(21.6mL)中的溶液中。将反应在30psi下氢化2小时。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100791
过滤，并在减压下去除溶剂，得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(1.64g,92%)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体114、N-[3-(1,1-二氟-2-{3-[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]-苯氧基}乙基)苯基]脲
在0℃下，将中间体113(2.13g,5.41mmol)在一醋酸(24.3mL)和水(12.2mL)中的混合物加入到异氰酸钾(0.94g,11.12mmol)在水(24.3mL)中的溶液中。生成的反应混合物在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。得到的沉淀物通过过滤来收集，并用水和正己烷洗涤，来得到如标题所示的作为一种固体的化合物(2.48g,93%)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体115、N-(3-{1,1-二氟-2-[3-(2-氧基丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
将中间体114(1.83g,4.04mmol)在一醋酸(17.5mL)和水(8.6mL)的混合物中的溶液在80℃下搅拌3小时。将乙酸乙酯加入溶液并萃取。有机层用水(2x50mL)、盐酸1N(2x50mL)、碳酸钾溶液和盐水(50mL)来洗涤，并干燥(MgSO4),和在减压下去除溶剂。残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自20:1到1:5)洗提，得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(1.3g,93%)。
中间体116、N-(3-{2-[3-((2R,S)-2-氨基丙基)苯氧基]-1,1-二氟乙基}-苯基)脲
从中间体115(1.3g,3.78mmol),醋酸铵(2.9g,38.1mmol)和硼氢化钠(1g,15.24mmol)通过在中间体6中描述的步骤来获得(反应时间：1小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自95:1到90:10)洗提，得到如标题所示的作为一种泡沫的化合物(1.12g,77%)。
中间体117、N-[(1R,S)-3-(2-{3-[2-(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{[8-(苄氧基)-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]脲
从中间体116(0.92g,2.41mmol),(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.14g,2.34mmol),碳酸氢钠(0.23g,2.71mmol)和碘化钠(0.036g,0.24mmol)通过在中间体35中描述的步骤来获得(反应时间：1小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自1:2到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(1.06g,39%)。
中间体118、N-[(1R,S)-3-(2-{3-[2-({(2R)-2-[8-(苄氧基)-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯氧基}-1,1-二氟乙基)苯基]脲
从中间体117(0.333g,0.42mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.21g,0.68mmol)通过在中间体8中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇(自50:1到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种泡沫的化合物(0.25g,94%)。
实施例28、N-((1R,S)-3-{1,1-二氟-2-[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧基-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
Figure GDA00002466243100811
从中间体118(0.25g,0.39mmol)和披钯木炭(10%,0.022g)通过在实施例12中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇/氨水(自90:5:0.5到80:20:2)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色泡沫的化合物(0.18g,86%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):0.89(d,J＝6.04Hz,3H);2.45(q,J＝6.04Hz,1H);2.65-2.86(m,2H);4.52(t,JH-F=13.46Hz,2H);4.97(bs,1H);5.94(s,2H);6.5(d,J＝9.89Hz,1H);6.76-6.82(m,3H);6.89(d,J＝8.24Hz,1H);7.04(d,J＝8.24Hz,1H);7.14-7.20(m,2H);7.35(t,J＝7.69Hz,1H);7.5(d,J＝8.24Hz,1H);7.75(s,1H);8.15(d,J＝9.88Hz,1H);8.78(s,1H).
MS(M+):553.
中间体119、2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮
将溴(1.77mL,34.56mmol)在氯仿(89mL)中的溶液逐滴地加入1-(3-氟苯基)乙酮(5g,36.2mmol)在氯仿(34mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于二氯甲烷(90mL)，并用碳酸氢钠(30mL)中和。将混合物搅拌几分钟。将有机层萃取，并用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，来得到如标题所示的化合物(5.99g,79%)。
中间体120、{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧基乙氧基]苯基}乙腈
从中间体119(5.99g,27.6mmol),2-(4-羟基苯基)乙腈(3.86g,28.99mmol)和碳酸钾(4.2g,30.39mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得。将未经加工的物质晶化用二氯甲烷/乙醚/正己烷，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(2.7g,36%)。
中间体121、{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙腈
从中间体120(2.7g,10.03mmol)和DAST(4mL,30.52mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/二氯甲烷(自1:3到1:9)洗提，得到如标题所示的化合物(1.09g,37%)。
中间体122、(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺
从中间体121(1.09g,3.74mmol),氢氧化钠(0.35g,8.75mmol)在乙醇(10mL)中的溶液和Raney镍
Figure GDA00002466243100821
(1g的50%浆在水中)通过在中间体21中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇(自50:1到10:1)洗提，得到如标题所示的无色的油状的化合物(0.75g,68%)。
中间体123、8-(苄氧基)-5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}喹啉-2(1H)-酮
从中间体122(0.75mg,2.55mmol),8-(苄氧基)-5-(二氢基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.83g,2.55mmol)和硼氢化钠(0.25g,6.56mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自75:1到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种泡沫的化合物(1.07g,69%)。
实施例29、5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}-乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100831
从中间体123(0.86g,1.46mmol)和披钯木炭(10%,0.08g)通过在中间体10中描述的步骤来获得(反应时间：24小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇(自75:1到15:1)洗提，得到如标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.64g,88%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):2.60-2.65(m,2H);2.69-2.76(m,4H);4.6(t,JH-F=13.18Hz,2H);5.02(bs,1H);6.5(d,J＝9.89Hz,1H);6.89(s,1H);6.89(t,J＝8.24Hz,2H);7.06(d,J＝8.51Hz,1H);7.1(d,J＝8.24Hz,2H);7.42(t,J＝7.69Hz,2H);7.51(d,J＝7.69Hz,2H);7.56-7.64(m,1H);8.16(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):499。
中间体124、1-(3-疏苯基)乙酮
将亚硝酸钠(2.4g,34.78mmol)在水(3mL)中的溶液加入用12g冰稀释的1-(3-氨基苯基)乙酮(5g,36.99mmol)在盐酸(6.5mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃下，将乙基黄原酸钾(5.9g,36.81mmol)在水(8mL)中的溶液缓慢的加入到反应混合物中，接着将溶液加温并在50℃下搅拌2小时。未经加工的物质用乙醚萃取，并将有机层用稀释的氢氧化钠和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，从而得到一种油状的物质，将其用氢氧化钾(10g)在乙醇(20mL)中的溶液处理。将混合物在回流下搅拌1.5小时。在减压下去除溶剂，并将未经加工的物质在水和乙醚之间分隔开。将有机层用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，从而得到如标题所示的作为一种褐色固体的化合物(2.58g,54%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体125、1-[3-(环戊基硫代)苯基]乙酮
将中间体124(0.5g,3.28mmol)在二氧杂环乙烷(6mL)中的溶液缓慢地加入氢氧化钠(0.12g,3mmol)在水(2.5mL)中的溶液中。将溴环戊烷(0.416mL,3.88mmol)在二氧杂环乙烷(20mL)中的溶液逐滴加入反应的混合物，在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯倒入反应的混合物，且将有机层萃取并用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，从而得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.23g，36%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体126、2-溴-1-[3-(环硫代戊基)苯基]乙酮
在氮气气氛下在30分钟内，将溴(0.29mL,5.78mmol)在氯仿(4.3mL)中的溶液加入中间体125(1.2g,5.78mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌10分钟。在减压下将溶剂去除，并将残余物有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/正己烷(1:1.5)洗提，得到如标题所示的化合物(0.92g,53%)。
中间体127、(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2-氧基乙基}苯基)乙腈
从中间体126(0.92g,3.09mmol),2-(4-羟基苯基)乙腈(0.43g,3.24mmol)和碳酸钾(0.47g,3.4mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得(反应时间：3小时)。得到如标题所示的作为一种褐色油状的化合物(1.03g,93%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体128、(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)-乙腈
从中间体127(1.04g,2.96mmol)和DAST(1.16mL,8.87mmol)通过在中间体2中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1:2)洗提，得到如标题所示的化合物(0.66g,59%)。
中间体129、[2-(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)-乙基]胺
在0℃下，将中间体128(0.41g,1.10mmol)在无水乙醚(3mL)中的溶液缓慢加入氢化铝锂(0.15g,4.1mmol)在无水乙醚(4mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌3小时。在0℃下，未经加工的物质用水(5mL)，氢氧化钠(4N,5mL)稀释，并用水再次稀释。催化剂通过Celite
Figure GDA00002466243100851
过滤，并在减压下去除溶剂。得到如标题所示的作为一种橙色油状的化合物(0.213g,51%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体130、5-((1R,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2,2-二氟-乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-[(4-甲氧基苯甲基)氢氧基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体125(0.34g,0.89mmol),中间体33(0.32g,0.89mmol)和硼氢化钠(0.13g,3.57mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得。未经加工的物质具有硅胶的色谱柱纯化，用氯仿/甲醇(93:3)洗提，得到如标题所示的化合物(0.23g,37%)。
实施例30、5-((1R,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}-苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100852
将三氟乙酸(0.2mL,2.6mmol)加入中间体130(0.18g,0.26mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中。在减压下去除溶剂前，将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将未经加工物溶解于80:20:2二氯甲烷/甲醇/氨水(10mL)的混合物中，并在减压下去除溶剂。得到的未经加工的油状用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色固体的化合物(0.12g,79%)。
1H-NMR(300MHz,二甲亚砜-D6):1.44-1.73(m,6H);2.00-2.09(m,2H);2.60-2.76(m,6H);3.74-3.82(m,1H);4.59(t,JH-F=13.46Hz,2H);5.01(bs,1H);6.5(d,J＝9.89Hz,1H);6.86-6.92(m,3H);7.04-7.11(m,3H);7.45-7.49(m,3H);7.53(s,1H);8.16(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):581.
中间体131、叔丁基[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸盐
在0℃下，将在二氧杂环乙烷(35mL)中的碳酸钾(9g,0.07mol)和叔丁基碳酸氢钠(14.3g,0.07mol)加入4-(2-氨基乙基)苯酚(9g,0.07mol)在一种二氧杂环乙烷(60mL)和水(60mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。将有机层萃取并用水、碳酸氢钠(4%)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(15.45g,99%)，在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体132、叔丁基[2-(4-{2-[3-(环硫代戊基)苯基]-2-氧基乙氧基}-苯基)乙基]氨基甲酸盐
从中间体131(5.7g,24.02mmol),中间体126(7.19g,24.03mmol)和碳酸钾(3.3g,24.02mmol)通过在中间体1中描述的步骤来获得(反应时将：整个周末)。得到如标题所示的作为一种油状的化合物(10.5g,95%)，并在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体133、叔丁基[2-(4-{2-[3-(环磺酰戊基)苯基]-2-氧基乙氧基}-苯基)乙基]氨基甲酸盐
在-78℃下，将3-间氯过氧苯甲酸(4.5g,26.37mmol)缓慢地加入到中间体132(3.7g,8.12mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。在-78℃，将反应混合物搅拌20分钟，再在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，并用亚硫酸氢钠(10%)、碳酸氢钠(4%)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂并用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1到3:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(2.27g,59%)。
中间体134、叔丁基[2-(4-{2-[3-(环磺酰戊基)苯基]-2,2-二氟-乙氧基}苯基)乙基]氨基甲酸盐
从中间体133(2.27g,4.66mmol)和DAST(3.05mL,23.27mmol)通过在中间体45中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1到3:1)洗提，得到如标题所示的作为一种油状的化合物(0.73g,31%)。
中间体135、[2-(4-{2-[3-(环磺酰戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}-苯基)乙基]胺
将在氯化氢1.25M中的中间体133(0.73g,1.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，在室温下搅拌5小时。在减压下去除溶剂，且未经加工的物质从乙醚和几滴二氯甲烷被晶化，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.46g,77%)。
中间体136、8-(苄氧基)-5-((1R,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(环磺酰戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮
从中间体135(0.61g,1.49mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.46g,1.5mmol)和硼氢化钠(0.17g,4.49mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得(反应时间：过夜)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如标题所示的化合物(0.095g,9%)。
实施例31、5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(环磺酰戊基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100881
从中间体136(0.095g,0.14mmol)和披钯木炭(10%,0.01g)通过在中间体10中描述的步骤来获得(反应时间：6小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如标题所示的作为一种固体的化合物(0.02g,35%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.60-1.99(m,8H);2.96(bs,2H);3.21(bs,4H);3.67-3.74(m,1H);4.55(t,JH-F=12.08Hz,2H);5.38(bs,1H);6.69(d,J＝9.61Hz,1H);6.87-6.91(m,1H);7.00-7.04(m,1H);7.17-7.20(m,2H);7.28(d,J＝7.97Hz,1H);7.79(t,J=7.69Hz,1H);7.99(d,J＝7.69Hz;1H);8.06(d,J＝7.69Hz,1H);8.12(bs,1H);8.37(d,J＝9.62Hz,1H).
MS(M+):613.
中间体137、1-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲基丙-2-醇
在氩气气氛在5℃，将溴化甲基镁(3.79mL,11.37mmol)逐滴加入中间体3(1.5g,5.17mmol)在无水乙醚(2mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃搅拌5分钟，并在室温下搅拌3小时。在减压下去除溶剂，且残余物用具有硅胶的色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯((4:1)洗提，得到如标题所示的作为一种黄色油状的化合物(1.04g,66%)。
中间体138、2-氯-N-{2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基乙基}乙酰胺
将氯乙腈(0.343mL,5.42mmol)加入中间体137(0.83g,2.71mmol)在冰醋酸(1.66mL)中的溶液中。将反应混合物冷却到0℃，并将浓硫酸(1.66mL)缓慢地加入，将温度维持在低于10℃。将反应混合物倒入水和冰的混合物中，并用碳酸钾碱化。有机物用乙酸乙酯萃取，且有机层用水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷洗提，得到如标题所示的化合物(0.45g,44%)。
中间体139、{2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基乙基}-胺.
将硫脲(0.068g,0.90mmol)和冰醋酸(0.36mL)加入中间体137(0.28g,0.75mmol)在无水乙醇(1.79mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。通过过滤分离沉淀物，并在减压下去除溶剂。将获得的残余物溶于二氯甲烷并用氢氧化钠1M碱化。有机层用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂来得到如标题所示的作为一种无色油状的化合物(0.21g,92%)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
中间体140、8-(苄氧基)-5-[(1R,S)2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-苯基]-1,1-二甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮
从中间体139(0.36g,1.19mmol),8-(苄氧基)-5-(二羟基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.32g,1.19mmol)和硼氢化钠(0.18g,4.76mmol)通过在中间体43中描述的步骤来获得。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如标题所示的化合物(0.5g,69%)。
实施例32、5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
Figure GDA00002466243100891
从中间体140(0.24g,0.4mmol)和披钯木炭(10%,0.04g)通过在实施例1中描述的步骤来获得(反应时间：24小时)。未经加工的物质用具有硅胶的色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(自95:1到8:1)洗提，得到如标题所示的化合物(0.17g,82%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):1.06(s,6H);2.66(bs,2H);2.83-3.00(m,2H);4.43(t,JH-F=12.36Hz,2H);5.13-5.18(m,1H);6.66(d,J＝9.89Hz,1H);6.78(d,J＝7.97Hz,2H);6.96(d,J＝8.24Hz,1H);7.02(d,J＝8.24Hz,2H);7.21(d,J＝7.96Hz,1H);7.48(bs,3H);7.61(bs,2H);8.39(d,J＝9.89Hz,1H).
MS(M+):509.
药物组合物
药物的剂型可以以单位剂量形式方便的表现出来，并可以通过在制药业背景技术中任何公知的方法来制备。所有的方法包括了将活性组分引入与载体结合的步骤。一般而言，剂型都是均一制备的，并且将活性组分直接引入与液相载体或高度分散的固体载体或这两种载体结合。接着，如必要的话，将产品修整到需要的剂型。
本发明的剂型适合于口服，可以表现为离散单元诸如胶囊，扁囊剂或药片，每种包含一定预先确定的量的活性组分；表现为一种粉末或颗粒；表现为一种在水相液体或非水相液体中的溶液或悬浮液；或表现为一种水包油液体乳剂或一种油包水液体乳剂。活性组分还可能表现为一种大丸药，干药糖剂或浆剂。
一种糖浆剂型通常由一种在液相载体诸如乙醇，花生油，橄榄油，甘油或具有增香剂或着色剂的水中的化合物或者盐的悬浮液或溶液组成。
组合物以药片的形式存在的情况下，可以用任何通常用作制备固体剂型的药物载体。例如这些载体的包括硬脂酸镁，滑石粉，胶质，阿拉伯树胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。
一种药片可以通过任意地与一种或多种助剂压制或模制来制备。压制的药片可以在一种适当的机器中，活性组分在处于一种自由流动的形态诸如一种粉末或颗粒，任意地与一种粘接剂，润滑剂，惰性稀释液，润滑油，表面活性或分散剂混合通过压制来制备。
模制的药片可以在一个适当的机器中一种被惰性稀释液湿润的粉末状化合物通过模制来制备。药片可以被任意地涂层或划，且可以制成剂型，这样就能提供在其中的活性组分缓慢或可控的释放。
组合物以胶囊的形式存在的情况下，任何通常的胶囊包都是适当的，例如在一种坚固的胶质胶囊中使用上述的载体。组合物以胶质胶囊的形式存在的情况下，可以考虑用任何通常被用来制备分散剂或混悬剂的药物载体，例如水性树胶，纤维素，硅酸盐或油类，并将其掺入一软的明胶胶囊。
通过吸入用来局部传递到肺部的干燥的粉末成分，例如可以存在于例如明胶的胶囊和管或例如铝箔的泡，用在一种吸附器或吹入器。剂型通常包含一种用来吸入本发明的化合物和适当的粉末基质(载体物质)诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。较佳的是使用乳糖。
每个胶囊或管通常可以含有2μg到150μg之间的每种治疗活性成分。另一种，活性组分可以存在于没有赋形剂的情况下。
剂型的包装可以适合于单位剂量或多剂量传递。至于多剂量传递，剂型可以预先订量或在使用中订量。干的粉末吸入器被定义为三组：(a)单剂量,(b)多剂量和(c)多剂量装置。
对于吸入器的第一型，制造者将单剂量称重到小的容器，这些通常都是很硬的明胶胶囊。必须将胶囊从一分离盒或容器中拿出，并插入一吸收器的可接受区域。接着，必须将胶囊打开或用针穿孔或刀片切割为了让部分吸入的空气气流通过胶囊带走粉末或为了依靠在吸入过程中的地心引力通过这些穿孔剔除来自于胶囊的粉末。吸入后，必须将空的胶囊从吸入其中在此移除。通常，分解吸入器对于插入或移除胶囊是必要的，其对于一些病人可能是一种困难和繁重的操作。
关于使用硬的明胶胶囊来吸入粉末的其他缺点是(a)对于摄取自周围空气的湿气保护较弱，(b)在胶囊先前被暴露于极度相对湿度下，关于打开或穿孔的问题，其导致分裂或缺口，和(c)可能吸入胶囊碎片。而且，对于一定数量的胶囊吸入器，已经有不完整的排气报告了(例如Nielsen et al,1997)。
一些胶囊吸入器具有一储存仓，从其中个体的胶囊可以被转移到一收集器，在其中发生穿孔和倒空，如在WO 92/03175描述的。其他胶囊吸入器具有旋转的储存仓，其具有胶囊室，可使剂量卸载与空气导管相符合(例如WO91/02558和GB 2242134)。它们包含多单位剂量吸入器和气孔吸入器的型号，其在提供到一个盘状物或一个带状物上具有一限定数量的单位剂量。
比起胶囊吸入器，气孔吸入器提供了更好的药物的湿润保护。通过在盖子上穿孔和气孔箔或通过剥离的盖箔来达到接近于粉末。当用一个气孔带代替一圆盘状的时候，可以增加剂量的数量，但对于病人来说替换一个空的带是不方便的。因此，这种装置通常可与掺入剂量系统任意使用，包括传送这一带和打开气孔开口的技术。
多剂量吸入器不包含预先测定粉末剂型的数量。其有一相对大的容器和一测定准则的剂量，其必须由病人来操作组成。容器具有多剂量，其独立的孤立于通过体积排量的大多数粉末。存在多种剂量的测试规测，包括旋转膜(例如EP0069715)或圆盘(例如GB 2041763;EP 0424790;DE 4239402和EP0674533)和旋转圆筒(例如EP 0166294;GB 2165159和WO 92/09322)和旋转平截头体(例如WO 92/00771)，都具有空穴其必须被用取自容器的粉末填满。其他多剂量装置有测量滑片(例如US 5201308和WO 97/00703)或测量活塞其具有一局部或圆周的凹处来置换某些粉末的容积，其来自于到一传递室或一空气导管的容器。例如EP 0505321,WO 92/04068和WO 92/04928。
可再生的剂量测量对于多剂量吸入器装置是主要关注的一种。
粉末剂型必须展现出好的和稳定的流动性，因为填满剂量测量杯或洞穴通常是在重力的影响下的。
为了再装填单剂量和多单位剂量吸入器，剂量测量的精确性和再生性可以由制造者保证。在另一方面，多剂量吸入器能够包含一更高数量的剂量，但是持有一主要的剂量的数量通常是较低的。
因为在多剂量装置中吸入空气气流通常是通过剂量测试空穴，并且因为多剂量吸入器的大体积刚性的剂量测试系统不会被这个吸入空气气流所摇动，粉末物质只是从空穴中被带走，且在去除时得到小的结块分解的物质。
因此，分离瓦解的方法是必须的。但在实践中，它们总是吸入器设计的一部分。因为在多剂量装置中的大量的剂量，粘附于空气导管内壁上的粉末和结块分解的物质方法必须最小化，且/或必须有可能在没有影响的在装置中的残余剂量条件下，定期的清洁这些部件。某些多剂量吸入器具有可任意使用的药物容器，其能在采取处方的数量的剂量后被置换(例如WO97/000703)。对于这种暂时的具有可任意使用的药物容器的多剂量吸入器，防止药物积聚的必要条件更严格。
除通过干粉吸入器之外，本发明的组成物能以气雾剂形式给药，其通过推进气体或通过所谓的雾化器的方法来操作，通过其药物学活性物质的溶液可以在高压下喷溅，所以结果为一种可吸入颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可以完全免去推进气体。
这种雾化器被描述，例如，在PCT专利申请No.W091/14468和国际专利申请No.WO 97/12687，涉及其中被用在这里的内容。
通过吸入器的用来局部转递到肺部的喷雾组合物可以例如为水溶液或悬浮液的剂型或为来自于增压包的浮质的剂型，诸如一计量剂量吸入器，具有使用合适的液体化的推进物。浮质组成物适合于吸入器可以是一悬浮液或也可以是一溶液，且通常包含活性组分和一适当的推进物诸如碳氟化物或含氢的氟氯碳或其中的混合物，独特地氟代烷，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟甲烷，特别是1,1,1,2-四氟甲烷,1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷或其中的混合物。二氧化碳或其他适当的气体也可以用作推进物。
浮质组成物可以自由的赋形或可以任意地包含附加剂型赋形剂，在技术领域公知的诸如表面活性剂例如有酸或蛋黄素和共溶剂例如乙醇。增压剂型通常可以保留在一小罐子中(例如铝罐)，用一个阀关闭(例如一剂量阀)，并能装进有一个口的传动装置。
通过吸入给予药物希望具有一种可控的颗粒尺寸。对于吸入支气管系统最优颗粒尺寸通常是1-10μ,较佳的是2-5μ。具有一大于20μ尺寸的颗粒在吸入到一个小的气孔中通常太大。为了获得这些颗粒尺寸，作为伸长形状的颗粒活性成分可以通过传统的方法例如通过微粉化来将其尺寸减小。希望得到的小的部分可以通过风筛或筛分来分离。较佳的是，颗粒会成为晶体。
获得一高剂量用微粉化再生的粉末是很难的，因为它们流动性和很差且它们有很强的团聚趋势。为了提高干粉组成物的效率，应该将颗粒在吸入器中变大，但是当被泻入呼吸道的时候变小。因此，通常引入一种赋形剂诸如乳糖或葡萄糖。赋形剂的颗粒尺寸通常比吸入带有本发明的药物更大。当赋形剂是乳糖时，其将典型地表现为粉碎的乳糖，较佳的是晶化的α乳糖一水合物。
增压浮质组成物通常将填入小罐子，其具有一合适尺寸的阀，尤其是一计量阀。小罐子可以任意地用一塑料材料覆盖。例如一碳氟化合物聚合物如在W096/32150中所描述的。小罐子可以装入一适合口腔内传递的转动装置。
典型的用来鼻腔传递的组合物包括上述用在吸入器的，并进一步包括非增压组合物，其以一种溶液或悬浮液的形式存在于一种惰性运输载体诸如水中，任意地与传统的可以以鼻喷雾给药的赋形剂诸如缓冲液，抗菌剂，强健增进剂和粘性改进剂相结合。
典型的皮肤的和经皮进入的剂型包括一种典型的水性或非水性运载载体，例如一种乳膏，油膏或膏或是以一种加入药的石膏，粘贴膏或膜的形式存在的。
较佳的组合物是存在于单位计量形式的，例如一种药片，胶囊或计量的浮质剂量，因此可以给予病人一单独的剂量。
根据本发明，每一剂量单位包含合适的包含有从1μg到100μg，且较佳的含有从5μg到50μg的β2-促效药。
每一活性组分的量是根据需要获得的治疗效果来定的，当然，随颗粒尺寸，给予的方式，在治疗中的科目，和在治疗的特定的颗粒或疾病的不同而变化。
在一天内，活性组分可以给予1-6次，充分展示了希望得到的活性。较佳的是，活性组分一天给予一次到两次。
本发明的组合物可以任选地包含一种或更多种添加的活性物质，其被认为有助于治疗呼吸系统疾病，诸如PDE4抑制剂，皮质类固醇或糖皮质激素和/或抗胆碱剂。
适当的可以与β2-激动剂结合的PDE4抑制剂的实施例为登布茶碱,咯利普兰,西潘茶碱,阿罗茶碱,非明司特,吡拉米司特,迈斯皮瑞姆(mesopram),屈他维林氢氯化物,利米司特,罗氟司特,西洛司特,6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸,(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基本级)-2-苯基乙基]吡啶,N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰胺,9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤,N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羰酰胺,N-[9-甲基-4-氧-1-苯基-3,4,6,7-四氢吡咯[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-羰酰胺,3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙胺)-8-异丙基-3H-嘌呤氢氯化物,4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮,2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-酮,顺势[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇,ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45):Abst 2557)和根据在PCT专利申请号WO03/097613和PCT/EP03/14722在西班牙专利申请号P200302613中权利要求的化合物。
适合的皮质类固醇和糖皮质激素其可以和β2-激动剂相结合的实施例是氢化泼尼松,甲基强的松龙,地塞米松,萘非可特,地夫可特,卤泼尼松醋酸盐,布地缩松,倍氯米松二丙酸盐,氢化可的松,氟羟氢化泼尼松丙酮化合物,氟轻松丙酮化合物,氟轻松醋酸酯,氯可托龙三甲基乙酸盐,醋丙甲泼尼龙,地塞米松棕榈酸酯,替泼尼旦,氢化可的松醋丙酯,泼尼卡酯,双丙阿氯米松,卤米松,磺庚甲泼尼龙,糠酸莫米松,双甲丙酰龙,法呢酸泼尼松龙酯,环索奈德,地泼罗酮丙酸酯,丙酸氟替卡松,卤倍他索丙酸酯,氯替泼诺,倍他米松丁酸丙酸酯,氟尼缩松,泼尼松,地塞米松磷酸钠,氟羟氢化泼尼松,倍他米松17-戊酸酯,倍他米松,二丙酸倍他米松,醋酸氢化可的松,氢化可的松琥珀酸钠,氢化泼尼松磷酸钠和氢化可的松(hydrocortisoneprobutate)。
适合的M3对抗剂(抗胆碱能的药物)其可以和β2-激动剂相结合的实施例是噻托溴铵盐,氧托溴铵盐,氟托溴铵盐,抗乙醯胆碱盐,格隆溴铵盐,曲司氯铵盐,瑞伐托酯,艾帕托酯,3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐,1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羧基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐,2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羧基酸endo-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884),3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695),N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环苯基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135),2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366),2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶]-2-苯基乙酰胺(J-104129),1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊基-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634),N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰]-3,3,3-三苯基哌啶胺(Banyu CPTP),2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁基酯(Ranbaxy364057),UCB-101333,Merck’s OrM3,7-endo-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧)-9,9-二甲基-3-氧杂-9--氮杂双环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐,7-(2,2-二苯基哌啶氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐,7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐,所有的任意地以它们的外消旋酸盐，它们的对映体，它们的非对映体和其中的混合物形式存在，且任意地以它们的药理学的可协调的酸添加盐形式存在。在这些盐中较佳的是氯化物，溴化物，碘化物和甲烷磺酸盐。
本发明的组合可以用在治疗呼吸道疾病，其中使用支气管扩张剂被认为具有一个有益的效果，例如哮喘，急性或慢性支气管炎，肺气肿，或慢性阻碍性肺病(COPD)。
在组合中的活性化合物，例如，本发明的β2-激动剂和PDE4抑制剂，皮质类固醇或糖皮质激素和/或抗胆碱能的药物在相同的药物组合物或在不同的组合物中可以一起给予，用于通过相同或不同途径分离，同时进行，共存或连续给予。
可以预期所有的活性剂可以在同一时间被给予或在非常接近于及时的时候。另外，可以在早上使用一个或两个活性组分，在一天中的其他时候使用其他的。或在另一种情况，可以每天使用两次一个或两个活性组分，其他的每天一次，也可以在一天两次中的一次中同时出现剂量，或者分开。较佳的是至少两次，且更佳的是，所有的活性组分可以在同一时间一起使用。较佳的，至少两次，且更佳的是所有的活性组分可以作为一种混合物来给予。
根据本发明的活性物质组合物较好的是以通过吸入器，特别是干粉吸入器的帮助来吸入传入的形式给予。但是，任何其他的形式或注射或口服的应用也是可能存在的。这里，吸入的组合物的应用是较佳的应用形式的实施例，特别在治疗阻碍性肺病或用来治疗哮喘。
用作本发明的活性化合物的剂型的附加的适当的载体可以在雷明顿中找到：药剂科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Lippincott Williams&Wilkins,费城，宾夕法尼亚州，2000。以下非限定性实施例举例说明了代表性的本发明的药物组合物。
剂型实施例1(口服悬浮液)
  成分   含量
  活性化合物   3mg
  柠檬酸   0,5g
  氯化纳   2,0g
  苯甲酸甲脂防腐剂   0,1g
  砂糖   25g
  山梨醇(70%溶液)   11g
  天然植物萃取的黄原胶   1,0g
  香料   0,02g
  染液   0,5mg
  蒸馏水   足够用量到100mL
剂型实施例2(用来口服给予的硬明胶外壳)
  成分   含量
  活性化合物   1mg
  乳糖   150mg
  硬脂酸镁   3mg
剂型实施例3(用来吸入的明胶容器)
  成分   含量
  活性化合物(微粉化)   0,2mg
  乳糖   25mg
剂型实施例4(用在一干粉吸入器作为吸入器上的剂型)
  成分   含量
  活性化合物(微粉化)   15mg
  乳糖   3000mg
剂型实施例5(用在一刻度剂量吸入器上的剂型)
  成分   含量
  活性化合物(微粉化)   10g
  1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷   足够用量到200ml
生物测定
本发明的化合物，和它们的药学上可接受的盐，显示出生物活性，且能用在医学治疗上。一种化合物结合到β肾上腺素受体的能力，和它的选择性，激动剂效能，和固有的活性可以用下面的测试A到E来说明，或用其他的在背景技术里面公知的测试来说明。
测试A
人体激动剂β1和β2受体结合测定
对结合到人体激动剂β1和β2受体的研究，可以用制备自Sf9细胞的商品化的膜(其被充分说明了(珀金埃尔默))来进行。
在测定的缓冲溶液中的膜的悬浮液(β1为16μg/孔，β2为5μg/孔)，75mM的三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐和12.5mM的MgCl2和2mM乙二胺四乙酸，pH=7.4，与0.14nM3H-CGP12177(安玛西亚)和不同的浓缩的测试的混合物，在最终容积为250μl，在由+0.3%PEI预处理的GFC多屏幕96孔盘(微孔)中来一起培养。在有1μM丙醇存在下检测不明确的结合。在室温下用温和的摇动来培养60分钟。结合反应结束后，通过过滤并在2.5容积的三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐50mM pH=7.4下洗涤。每个测试的混合物与受体的密切相关性通过在副本中用至少六个不同的浓缩管来决定。IC50值获得自用SAS的非线性回归。
本发明选择的化合物被发现对于β2受体具有低于13nM的IC50值，对于β1受体具有高于68nM的IC50值，其具有β1/β2比例自30到200。
测试B
人体激动剂β3受体结合测定
膜制备自人体SK-N-MC神经元介质细胞，其制备自美国模式菌种收集，将其用作β3受体的原料。细胞长大了，且膜依据在P.K.Curran和P.H.Fishman,Cell.Signal,1996,8(5),355-364中描述的方法来制备。
测定步骤如在提及的公布中详细说明的可以总结如下：SK-N-MC细胞线同时表现β1和β3受体，且因为这些原因，来选择性的结合到β3，膜和1nM125I-CYP((-)-3-[125I]心得静(Iodocyanopindolol)(安玛西亚))和0.3μMCGP20712A(一种β1对抗剂)在50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸中，4mMMgCl2and 0.4%牛血清蛋白，pH=7.5(测定缓冲液)，和不同浓度的测试混合物一起培养。测定的最终容积为250μl。非确切结合由100μM烯丙心安来定义。样品在30℃用摇动培养90分钟，
结合反应结束后，通过Whatman GF/C膜来过滤，在4℃在测定的缓冲液中预湿，使用BRANDEL M-24收获装置。用50mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐和4mM MgCl2,pH=7.4来洗涤过滤物三次，测试保留在过滤器中的放射能。
每个测试的混合物与受体的亲和性由副本中的至少八个不同的浓缩管来决定。IC50值获得自用SAS的非线性回归。发现本发明的示例化合物对于β3受体具有大于1200nM的IC50值。
测试C
激动剂的活性和的结论和在隔离豚鼠气管环上的抵消作用(静止基调)
测试化合物和产物
将测试的化合物溶解于蒸馏水。其中一些需用10%的聚乙二醇300和几滴HCl 0.1N来溶解。异丙肾上腺素硫酸盐(Sigma I 5752)溶解于蒸馏水。将准备好的溶液在克雷布斯循环Henseleit溶液(NaCl 118mM,KCl 4.7mM,CaCl22.52mM,MgSO4 1.66mM,NaHCO3 24.9mM,KH2PO4 1.18mM,葡萄糖5.55mM,丙酮酸钠2mM)中稀释来制备各种化合物的不同浓度范围。
实验步骤
在气管环中的化合物的活性根据前面描述的步骤(Cortijo et al.,Eur JPharmacol.1991,198,171-176)来评估。将短的，成年的，雄性豚鼠(400-500g)用一种突然击打头部伴随立即放血(腹部大动脉)来牺牲。将气管切离并放置入在皮氏培养皿中的的克雷布斯循环溶液中。将粘附的结缔体素分割开，且用克雷布斯循环溶液轻轻地将内腔冲走。每个气管分割开放入单独的环。首先，将棉线连接到在平滑肌两边的软骨。通过在对着平滑肌带的侧面上软骨切开来将环打开。接着，将一个环的末端连接到变形测量器，且其他末端连接到在一静止应力为1g下的器官浴，且环的应力的变化可以用一等容传感器来测定。浴中包含了克雷布斯循环溶液和在氧气中的5%CO2气体，在37℃下。接着将组织放置一小时来稳定。
实验一开始，给予一浓度为0.1μM的异丙肾上腺素来测试环的松弛。接着，将环用克雷布斯循环溶液洗涤两次，且为了恢复将其放置15-30分钟。对于每一种化合物，一定范围的增长和浓度的累积(0.01nM到0.1μM)是用来给予的，在每次给予的中间最大的等待时间为30分钟。在最大浓度之后(获得了完全的松弛)，在一小时内每隔15分钟洗涤一次。在实验的最后，给予0.1μM异丙肾上腺素到每次制备中来产生最大松弛返回。
激动剂的活性的结论和抵消作用
激动剂活性取决于在克雷布斯循环溶液中累积增加的测试化合物浓度的化验。检测每次响应的的大小并作为百分比对异丙肾上腺素诱导的最大松弛来表达出来。对于测试的化合物的基数值表现在绝对相中(浓度必需引起50%的松弛，EC50)。
50%抵消作用的时间被定义为自给予测试的化合物到达到50%恢复的时间。恢复时间表现为在给予测试化合物一小时后达到的恢复百分数(失去松弛)。选择的本发明的化合物显示了小于5nM的EC50值和60分钟时小于1%的恢复。
测试D
在豚鼠中，乙酰胆碱-诱导的支气管缩小
测试混合物和产物
将测试的化合物溶解于蒸馏水。其中一些需要用10%的聚乙二醇300来溶解。乙酰胆碱HCl由Sigma(code A 6625)提供并溶于盐溶液。
实验步骤
雄性豚鼠(450-600g)由Harlan(荷兰)提供，且保存于22±2℃恒温，湿度40-70%且每小时有10次室内空气循环的条件下。他们通过人工灯光照亮，在12小时中循环一次(自早上7点到下午7点)。在将动物给予测试混合物的剂量前，最少要有5天的累积时期。在用任意的水进行实验以前，将动物牢固18小时。
将豚鼠暴露于有测试化合物或媒介物的浮质中。这些浮质通常产生于用Devilbiss喷雾(Model Ultraneb 2000,Somerset,PA,SA)得到的水溶液。将一气体混合物(CO2=5%,O2=21%,N2=74%)在喷雾以3L/分钟进行流动。这一喷雾凝聚到一甲基丙烯酸酯的盒中(17x17x25cm)，每一段时间将动物放进去一次。每个豚鼠在盒子中待一共十分钟。浮质产生于0和5分钟，每次持续60秒(大约5mL的溶液被气雾化)。
给予浮质浓度在0.1和300μg/ml之间的混合物。测试的化合物对支气管保护的效果通过1小时或24小时用Mumed PR 800系统服用一剂来评估。
支气管保护的效果和计算
用可他命(43.75mg/kg)，甲苯噻嗪(83.5mg/kg)，和乙酰丙嗪(1.05mg/kg)在一容积为1ml/kg的肌肉注射来麻痹豚鼠。在削去用于外科的部位后，将颈部中线切开一个2-3cm的切口。将颈静脉分离开来并插入一聚乙烯导管(Portex Ld.)使得4分钟间隔内乙酰胆碱(10和30μg/kg iv)的静脉大药丸通过。将经动脉的动脉插入导管并用Bentley追踪传感器来检测血压。将气管切割开并用插入一聚四氟乙烯管子，并连接于一呼吸速度描记器Fleisch来检测气流。用一Ugo Basile泵为动物通风，在速度为60次呼吸/分钟下容积为10ml/kg。肺与肺内腔之间的压差由一连接于Celesco传感器的食管套管(Venocath-14,Venisystems)来检测。一旦管子被Mumed肺部检测装置所充满，电脑程序能够使其收集肺部的指数。在依从下其基线值在0.3-0.9mL/cm的范围内，且在肺部抵抗(RL)范围为每秒0.1-0.199cm H2O/mL之内。
吸入化合物的支气管保护的效果取决于测试化合物的浓度，其导致由乙酰胆碱在30μg/kg静脉内诱导的50%的支气管缩小(EC50)的抑制。
作用的持续时间的结论
选择的本发明的化合物显示了长的作用持续时间。

Claims (23)

1.如式（I）的化合物：
Figure FDA00002466243000011
在其中：
R1是选自-CH2OH，-NH(CO)H的基团；以及
R2是一个氢原子；或
R1连同R2形成-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，并且该碳原子被连接到持有R2的苯环上的碳原子上；
R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1-4烷基基团组成的组中；
X和Y独立地选自由直接键和氧原子组成的组中；
n,m和q每个独立地具有一个选自0，1，2和3的值；
p的值为1；
R4代表一个氢原子，且R5是一个基团其选自氢原子，卤族原子，-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7,-SO2R7和-SO2NHR8
其中R7选自C1-4烷基和C3-8环烷基，并且R8选自氢原子和C1-4烷基基团；
R6选自由氢原子，卤族原子，C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组中或其中的一种药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为0。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m有一个选自1和2的值。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，m的值为1。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，q有一个选自0或1的值。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，q的值为0。 
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表一个氧原子。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y代表一个直接键合。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3a代表一个氢原子以及R3b选自由氢原子和甲基基团组成的组中。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3a和R3b都代表一个氢原子。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4代表一个氢原子。
12.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R5是一个基团其选自氢原子和基团-CONH2和-NHCONH2。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自由氢原子和甲氧基基团组成的组中。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R6代表一个氢原子。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成了-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，且该碳原子被连接到持有R2基团的苯环上的碳原子上。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成了-NH-C(O)-CH=CH-基团，其中氮原子被连接到持有R1的苯环上的碳原子上，且该碳原子被连接到持有R2基团的苯环上的碳原子上，n和q的值为0，且m和p的值为1。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表一个氧原子，Y代表一个直接键合，且R4，R5和R6独立地代表氢原子。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物组成的组中：
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐 
甲酸-{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺(1:1)
5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚乙酸盐
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
{5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺-甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺 
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基乙基]氨基}-1-羟基乙基)]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,甲酸酯
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
3-{1,1-二氟-2-[4-((1R,S)-2-{[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺 
N-((1R,S)-3-{1,1-二氟-2-[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(环戊基硫代)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(环戊基磺酰基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基乙基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
和其中的药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，包含一治疗有效量的根据权利要求1～18任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
20.一种如权利要求19所述的药物组合物在用于制造治疗哺乳动物体内与β2肾上腺素能受体活性相关的疾病或情形的药物中的应用。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述疾病或情形为肺病。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述肺病为哮喘或慢性阻碍性肺病。
23.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述疾病或情形选自由早产，青光眼，神经障碍，心脏疾病和炎症组成的组中。 
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