TWI413639B - 作為β２腎上腺素受體之促效劑的４-（2-胺基-１-羥基乙基）苯酚衍生物 - Google Patents

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Description

作為β2腎上腺素受體之促效劑的4-(2-胺基-1-羥基乙基)苯酚衍生物
本發明是關於新穎的β2腎上腺素受體促效劑(β2 adrenergic receptor agonist)。本發明亦關於包括所述化合物之醫藥組合物，使用所述化合物治療與β2腎上腺素受體活性相關之疾病之方法，以及適用於製備所述化合物之方法及中間物。
認為β2腎上腺素受體促效劑為治療肺病之有效藥物，所述肺病諸如哮喘(asthma)及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(包含慢性支氣管炎(chronic bronchitis)及肺氣腫(emphysema))。β2腎上腺素受體促效劑亦適用於治療早產(pre－term labor)、青光眼(glaucoma)且潛在性適用於治療神經病症(neurological disorder)及心臟病症(cardiac disorder)。
雖然某些β2腎上腺素受體促效劑已獲得成功，但當前藥劑具有不太想要的功效、選擇性、起始時間及/或作用持續時間。因此，對其他具有改良性質之β2腎上腺素受體促效劑存在需要。較佳藥劑在其他性質中可能具有改良的功效、選擇性、起始時間、改良的安全界限(safety margin)、改良的治療窗(therapeutic window)及/或作用持續時間。
本發明提供具有β2腎上腺素受體促效劑活性之新穎化合物。因此，提供一種本發明之化合物，其為式(I)化合物： 其中：．R1 為選自－CH2 OH、－NH(CO)H之基團；且．R2 為氫原子；或．R1 連同R2 一起形成基團－NH－C(O)－CH＝CH－，其中氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合；．R3a 及R3b 是獨立地選自由氫原子及C1－4 烷基組成之族群；．X及Y是獨立地選自由直接鍵(direct bond)及氧原子組成之族群；．n、m以及q各自獨立地為選自0、1、2以及3之值；．p為選自1、2以及3之值；．R4 及R5 是獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－CONH2 、－NHCONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 、－SO2 NHR8 以及以下基團 其中R7 是選自C1－4 烷基及C3－8 環烷基且R8 是選自氫原子及C1－4 烷基；．R6 是選自由氫原子、鹵素原子、C1－4 烷基以及C1－4 烷氧基組成之族群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構體。
本發明亦提供一種包括本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明更提供包括本發明之化合物及一或多種其他治療劑之組合以及包括所述組合之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之與β2腎上腺素受體活性相關之疾病或病狀(例如，肺病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病；早產；青光眼；神經病症；心臟病症；或炎症(inflammation))的方法，其包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物。本發明更提供一種治療方法，其包括投與治療有效量之本發明之化合物與一或多種其他治療劑之組合。
在獨立且不同之態樣中，本發明亦提供適用於製備本發明之化合物的本文所述之合成方法及中間物。
本發明亦提供醫學療法中使用之如本文所述的本發明之化合物，以及本發明之化合物在製造供治療哺乳動物之與β2腎上腺素受體活性相關之疾病或病狀(例如，肺病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病；早產；青光眼；神經病症；心臟病症；或炎症)用之調配物或藥物中的用途。
當描述本發明之化合物、組合物以及方法時，除非另有說明，否則下列術語具有下列含義。
術語“治療有效量”是指當投與需要治療之患者時，足以實現治療之量。
如本文所使用之術語“治療”是指治療人類患者之疾病或醫學病狀，包含：(a)預防疾病或醫學病狀發生，亦即，預防性治療患者；(b)改善疾病或醫學病狀，亦即，引起患者疾病或醫學病狀之消退；(c)抑止疾病或醫學病狀，亦即，減緩患者疾病或醫學病狀之發展；或(d)減輕患者疾病或醫學病狀之症狀。
短語“與β2腎上腺素受體活性相關之疾病或病狀”包含現在證實或將來發現與β2腎上腺素受體活性相關之所有疾病狀態及/或病狀。所述疾病狀態包含(但不限於)肺病，諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(包含慢性支氣管炎及肺氣腫)，以及神經病症及心臟病症。亦已知β2腎上腺素受體活性與早產(參見國際專利申請公開案第WO 98/09632號)、青光眼以及一些類型之炎症(參見國際專利申請公開案第WO 99/30703號及專利申請公開案第EP 1 078 629號)相關。
術語“醫藥學上可接受之鹽”是指由對於投與諸如哺乳動物之患者而言可接受之鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機或有機鹼及衍生自醫藥學上可接受之無機或有機酸。
衍生自醫藥學上可接受之酸之鹽包含乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥萘甲酸(xinafoic)(1－羥基－2－萘甲酸(1－hydroxy－2－naphthoic acid))鹽、萘二磺酸(napadisilic)(1,5－萘二磺酸(1,5－naphthalenedisulfonic acid))鹽以及其類似物。尤其較佳為衍生自反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲烷磺酸、羥萘甲酸以及酒石酸之鹽。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽以及其類似物。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以及鈉鹽。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包含下列物質之鹽：一級、二級以及三級胺，包含經取代之胺、環胺、天然存在之胺以及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'－二苯甲基乙二胺、二乙胺、2－二乙基胺基乙醇、2－二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎啉、N－乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)以及其類似物。
術語“溶劑合物”是指由一或多個溶質分子(亦即，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常為具有溶質與溶劑之實質上固定之莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包含例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸以及其類似物。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。
應瞭解術語“或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構體”意欲包含鹽、溶劑合物以及立體異構體之所有排列，諸如式(I)化合物之立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
術語“胺基保護基”是指適用於阻止胺基氮處之不想要反應之保護基。代表性胺基保護基包含(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)以及1,1－二－(4'－甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；以及其類似物。
術語“羥基保護基”是指適用於阻止羥基處之不想要反應之保護基。代表性羥基保護基包含(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基以及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、9－茀基甲基(Fm)以及二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；以及其類似物。
本發明之化合物含有至少一個對掌性中心。因此，本發明包含外消旋混合物、對映異構體以及富含一或多種立體異構體之混合物。如所述且所主張之本發明之範疇涵蓋化合物之外消旋形式以及個別對映異構體、非對映異構體以及富含立體異構體之混合物。
在一實施例中，式(I)化合物之p值為1。
在另一實施例中，式(I)化合物之n值為0。
在又一實施例中，式(I)化合物之m值為1或2，較佳為1。
在又一實施例中，式(I)化合物之q值為0或1，較佳為0。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，X表示氧原子。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，Y表示直接鍵。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，R3a 表示氫原子且R3b 是選自由氫原子及甲基組成之族群，較佳地，R3a 與R3b 表示氫原子。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，R4 表示氫原子。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4 表示氫原子且R5 是選自氫原子、鹵素原子、－CONH2 、－NHCONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 以及－SO2 NHR8 ，更佳地，R4 表示氫原子且R5 為選自氫原子以及基團－CONH2 及－NHCONH2 之基團。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，R6 是選自由氫原子、氟原子、甲基以及甲氧基組成之族群，R6 較佳表示氫原子及甲氧基，最佳表示氫原子。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R1 連同R2 一起形成基團－NH－C(O)－CH＝CH－，其中氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，R1 連同R2 一起形成基團－NH－C(O)－CH＝CH－，其中氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合，n及q為值0且m及p為值1。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，X表示氧原子，Y表示直接鍵且R4 、R5 以及R6 獨立地表示氫原子。
在又一實施例中，在式(I)化合物中，R1 連同R2 一起形成基團－NH－C(O)－CH＝CH－，其中氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合，n及q為值0，m及p為值1，X表示氧原子，Y表示直接鍵且R4 、R5 以及R6 獨立地表示氫原子。
本發明之特定個別化合物包含：5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮4－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚乙酸酯甲酸－{5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺(1：1)5－((1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮4－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚4－{(1R)－2－[((1R,S)－2－{3－[(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)甲基]苯基}－1－甲基乙基)胺基]－1－羥基乙基}－2－(羥基甲基)苯酚乙酸酯5－[2－({2－[(1R,S)－4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮4－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚{5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺－甲酸鹽5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮4－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚{5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]－1－甲基－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－[2－{[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯甲基]胺基}－1－羥基乙基)]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－[2－({2－[4－(2,2－二氟－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙基}－胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－[[2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮甲酸鹽5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮甲酸鹽5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－({2－[4－(4,4－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲基苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮3－{1,1－二氟－2－[4－((1R,S)－2－{[2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲醯胺N－((1R,S)－3－{1,1－二氟－2－[3－(2－{[(2R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基]胺基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－((1R,S)－(2－{[2－(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－((1R,S)－(2－{[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1,1－二甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮以及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
尤其受關注的是下列化合物：4－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚乙酸酯甲酸－{5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺(1：1)5－[2－({2－[(1R,S)－4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}－胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－{[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯甲基]胺基}－1－羥基乙基)]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}－乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1,1－二甲基－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮。
本發明亦包括醫藥組合物，其包括治療有效量之如上文所定義之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之一實施例中，醫藥組合物更包括治療有效量之一或多種其他治療劑。
本發明之又一實施例為醫藥組合物經調配以藉由吸入投藥。
如上文所定義之本發明之化合物亦可與一或多種其他治療劑、尤其一或多種選自由皮質類固醇(corticosteroid)、抗膽鹼劑(antichlolinergic agent)以及PDE4抑制劑組成之族群之藥物組合。
在本發明之較佳實施例中，組合包括如上文所定義之式(I)化合物及選自由下列物質組成之族群之藥物：丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α－二氟－17α－[－(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－側氧基－雄固－1,4－二烯－17β－硫代碳酸S－氟甲酯及6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－側氧基－17α－丙醯氧基－雄固－1,4－二烯－17β－硫代碳酸S－(2－側氧基－四氫－呋喃－3S－基)酯、糠酸莫米松(mometasone furoate)、3(R)－(2－羥基－2,2－二噻吩－2－基乙醯氧基)－1－(3－苯氧基丙基)－1－氮鎓雙環[2.2.2]辛烷溴化物以及(3R)－1－乙氧苯基－3－(9H－二苯並哌喃－9－羰氧基)－1－氮鎓雙環[2.2.2]辛烷溴化物。
本發明亦關於一種治療哺乳動物之與β2腎上腺素受體活性相關之疾病或病狀的方法，所述方法包括向哺乳動物投與治療有效量之包括本發明之β2腎上腺素受體促效劑的醫藥組合物。尤其關於用於治療為肺病、較佳哮喘或慢性阻塞性肺病之疾病或病狀的方法。
本發明之範疇內的治療疾病之方法亦可用於治療選自由早產、青光眼、神經病症、心臟病症以及炎症組成之族群之疾病或病狀。
一般合成程序
可使用本文所述之方法及程序或使用類似方法及程序製備本發明之化合物。應瞭解，當給定典型或較佳加工條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他加工條件。雖然最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但所述條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序確定。
另外，如熟習此項技術者將瞭解，可能必需習知保護基以阻止某些官能基經歷不想要之反應。特定官能基之合適保護基之選擇以及保護及去保護之合適條件在此項技術中為人所熟知。舉例而言，T.W.Greene及G.M.Wuts,PrOtecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999以及其中所引用之參考文獻中描述多種保護基以及其引入及移除。
提供製備本發明之化合物之方法以作為本發明之其他實施例且由以下程序對其進行說明。
大體而言，可藉由使式(II)化合物， 其中：R1 為選自－CH2 OH、－NH－C(O)H之基團且R2 為氫原子；或R1 連同R2 一起形成基團－NH－C(O)－CH＝CH－，其中氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合，且P1 為習知羥基保護基，諸如苯甲基或對甲氧基苯甲基，或R1 連同P1 一起形成基團－CH2 O－C(CH3 )2 －，其中具有兩個氫原子之碳原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且具有兩個甲基之碳原子與連接P1 之氧原子結合，且R2 為氫原子；與式(III)化合物反應： 其中：R3a 、R3b 是獨立地選自氫原子及低碳烷基，且G2 為選自－NH2 及NHP2 之基團，其中P2 為習知胺基保護基，諸如苯甲基；或R3a 為氫原子或低碳烷基且R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)；且R4 及R5 是選自氫或鹵素原子或選自下列基團之基團：C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－CONH2 、－NHCONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 、SO2 NHR8 以及以下基團 R6 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基及C1－4 烷氧基之基團；R7 為C1－4 烷基或C3－6 環烷基；R8 為氫原子或C1－4 烷基；且X、Y、m、n、p以及q如上文所定義，來獲得式(I)化合物。
反應基團G1 及G2 之性質是視用於獲得式(I)化合物之偶合反應而定。化合物(II)(苯基乙醇胺部分)與相應化合物(III)(氟化尾部)之間的不同偶合反應概括於流程1中且描述如下。
其中R表示下式之基團：
在第一替代中，可使式(IIa)之苯基乙二醛(phenylglyoxal)(對應於通式II化合物，其中G1 為－CO－CHO基團)與式(IIIa)化合物(對應於通式(III)化合物，其中G2 為基團－NH2 )反應以在還原烷基化步驟中產生式(XI)之中間物。
可在諸如四氫呋喃、醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)之多種溶劑以及諸如甲醇/四氫呋喃、乙醇/四氫呋喃或二甲亞碸/甲醇之溶劑混合物中，在5℃與100℃之間、更尤其15℃與70℃之間的溫度範圍內實現所述步驟。還原劑可為氫化物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；以及氫＋氫化觸媒，諸如鈀/炭。
在第二替代中，可使式(IIe)之胺基醇(對應於通式II之化合物，其中G1 為－CH(OH)－CH2 NH2 基團)與式(IIIb)之醛或酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成基團＝O)反應以在類似的還原烷基化過程中產生相同的式(XI)之中間物。在如先前所述之類似條件及溶劑中進行所述步驟。
在第三替代中，可使式(IIb)之苯甲醯甲基溴(phenacyl bromide)(對應於通式II之化合物，其中G1 為－CO－CH2 －Br基團)與式(IIIc)之受保護胺(對應於通式III之化合物，其中G2 為基團NHP2 (P2 為習知胺保護基，諸如苯甲基))反應以產生式(VIII)之酮胺。可在諸如四氫呋喃或二氯甲烷之多種溶劑中，在諸如三級胺(如三乙胺)之除酸劑存在下且在5℃與60℃之間的溫度下進行所述過程。隨後可將式(VIII)之化合物還原以產生式(IX)之胺基醇。可在諸如四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇之溶劑中或在諸如甲醇/四氫呋喃、乙醇/四氫呋喃或二甲亞碸/甲醇之溶劑混合物中且在5℃至100℃之溫度下進行所述反應。還原劑可為氫化物，諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉；以及氫＋氫化觸媒，諸如鈀/炭。最後，可在室溫至70℃之溫度下且在1巴至3巴之壓力下，在諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸或二甲基甲醯胺之溶劑中，在中性或弱酸性介質中，藉助於在作為觸媒之鈀/炭或二氧化鉑下氫化來移除通常為苯甲基之保護基P2 以產生式(XI)之化合物。
在第四替代中，式(IId)之受保護溴醇(bromohydrin)(對應於通式II之化合物，其中G1 為基團－CH(OP3 )－CH2 －Br(P3 為習知羥基保護基，諸如矽烷基醚))可使式(IIIa)之一級胺(對應於通式III之化合物，其中G2 為基團－NH2 )烷基化以產生式(X)之中間物。在諸如三級胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉之除酸劑存在下，在諸如二噁烷、二甲亞碸之多種溶劑中或亦在無溶劑之情況下且在60℃與140℃之間的溫度範圍內進行所述反應。藉助於例如呈四級銨鹽(諸如四丁基氟化銨)形式之氟陰離子實現通常為矽烷基醚之保護基P3 之移除，從而產生式(XI)之中間物。
在第五替代中，亦可使式(IIc)之環氧化物(對應於通式II之化合物，其中G1 為環氧乙烷(oxyran)基團)與式(IIIc)之受保護胺(對應於通式III之化合物，其中G2 為基團－NHP2 (P2 為習知胺保護基，諸如苯甲基))反應以產生式(IX)之中間物。可在諸如醇類、四氫呋喃之多種溶劑中或在完全無溶劑之情況下，在20℃與140℃之間的溫度範圍內進行所述過程。
作為最後步驟，由習知方法使式(XI)之化合物去保護為式(I)之目標化合物。當保護基P1 為苯甲基時，在氫與諸如鈀/炭之氫化觸媒下進行去苯甲基化。使用諸如醇類、四氫呋喃之多種溶劑或其混合物且在中性或弱酸性介質中實現所述步驟。氫之壓力介於0.6巴與3巴之間且溫度介於10℃與30℃之間。當保護基P1 為對甲氧基苯甲基時，可藉由氫解(使用上述相同觸媒及條件)或視情況在諸如水、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或二噁烷之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下藉由用例如乙酸、三氟乙酸或鹽酸之酸處理使其裂解。若R1 連同P1 一起形成基團－CH2 O－C(CH3 )2 －，則可藉由用酸處理(使用如上所述之相同酸及條件)來實現亞異丙基縮醛基之去保護。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)以及(IIe)之中間物可自市面上購得或可由文獻中熟知之方法由自相應式(IV)之苯乙酮製備之式(IIa)之苯基乙二醛或相應水合物起始而獲得。(例如，參見EP 147719，實例2；US 4,753,962描述54；或GB 1247370，實例1)。
舉例而言，可根據J.Med.Chem.,1976,19(9),1138，化合物19；DE 2461861，實例24中所述之方法獲得式(IIe)之苯基乙醇胺。可根據Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368，化合物II；J.Med.Chem.,1974,17(1),49；EP 147719，實例1中所述之方法獲得式(IIb)之苯甲醯甲基溴。可根據文獻US2004059116，實例9C；文獻WO2004/011416，實例2以及文獻WO2004/016578，實例1ii中所述之方法獲得式(IId)之受保護溴醇。可根據WO 01036375，製備12；J.Med.Chem.,1974,17(1),55中所述之方法獲得式(IIc)之環氧乙烷。
許多所述中間物亦可以對映異構純形式存在(參見，例如Organic Process Research & Development 1998,2,96；Tetrahedron Lett.,1994,35(50),9375；WO 02070490，實例1/X；EP 0147719)。
如先前已解釋，式(III)之化合物中之G2 基團的性質一方面是視用於獲得本發明之化合物(I)之偶合反應而定且另一方面是視基團R3a 、R3b 、R4 、R5 以及R6 之性質而定。流程2、3、4 以及5 說明具有不同G2 、R3a 、R3b 、R4 以及R5 基團之式(III)之化合物的製備：可使用流程2 中所示之路徑獲得式(IIIe)之化合物(對應於式(III)之化合物)，其中G2 為－NH2 基團，R3b 為氫，R3a 為C1－4 烷基，R4 及R5 各自獨立地選自由下列基團組成之族群：氫、氟原子、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－CONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 、－SO2 NHR8 ，且R6 是選自由氫、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基組成之族群。
流程2：
其中：R3a 為C1－4 烷基R4a 及R5a 是選自氫或氟原子或選自下列基團之基團：C1－4 烷基或C1－4 烷氧基、－CONH2 、－S－R7 、－SOR7 、－SO2 R7 以及－SO2 NHR8 R6a 是選自氫原子或選自C1－4 烷基及C1－4 烷氧基之基團R9a 表示鹵素原子或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯且R7 、n、m、p、q、X以及Y如上文所定義。
可藉由使式(XIII)之芳基鹵或磺酸芳酯(其中R9a 代表鹵素原子或磺酸酯基)進行經鈀調節之偶合來製備式(IIId)之酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)基團)。在標準程序中，藉由在諸如乙酸鈀之合適鈀觸媒及諸如三鄰甲苯基膦之膦存在下，在諸如甲苯之非極性溶劑中用三正丁基甲醇錫(tri－n－butyltin methoxide)處理式(XII)之經取代之乙酸乙烯酯而使式(XIII)之化合物與就地產生之烯醇錫反應。較佳地，在介於80℃與110℃之間的溫度下進行反應。
藉由在還原劑存在下與乙酸銨或氫氧化銨反應，可容易地使式(IIId)之酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)基團)轉化為相應式(IIIe)之胺(對應於通式III之化合物，其中R3b 為氫原子且G2 為－NH2 基團)。可在諸如四氫呋喃、醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)之多種溶劑以及諸如甲醇/四氫呋喃或乙醇/四氫呋喃之溶劑混合物中進行反應。溫度範圍可介於5℃與100℃之間，但更尤其介於15℃與90℃之間。還原劑可為氫化物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；以及氫＋氫化觸媒，諸如Raney鎳。
在式(IIIe2)之化合物之特例(對應於通式(III)之化合物，其中G2 為－NH2 基團，R3b 為氫且R5 為－NHCONH2 )或下列基團中：
可使用流程3 中所示之路徑。
流程3：
其中：R3a 為C1－4 烷基R4b 是選自氫或鹵素原子或選自下列基團之基團：C1－4 烷基或C1－4 烷氧基、－CONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 以及－SO2 NHR8 ，R5f 是選自－NHCONH2 或下列基團：
且R6 、R7 、n、m、p、q、X以及Y如上文所定義。
可藉由使式(XIV)之相應縮醛去保護來製備式(IIId2)之酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)基團)。可在諸如水、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下藉由用諸如鹽酸或硫酸之酸處理來進行去保護。
藉由在還原劑存在下與乙酸銨或氫氧化銨反應，可容易地使式(IIId2)之酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)基團)轉化為式(IIIe2)之相應胺(對應於通式III之化合物，其中R3b 為氫原子，R5 為－NHCONH2 或下式之基團：
且G2 為－NH2 基團)。可在諸如四氫呋喃、醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)之多種溶劑以及諸如甲醇/四氫呋喃或乙醇/四氫呋喃之溶劑混合物中進行反應。溫度範圍可介於5℃與100℃之間，但更尤其介於15℃與90℃之間。還原劑可為氫化物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；以及氫＋氫化觸媒，諸如Raney鎳。
為製備式(IIIf)之化合物(其中G2 為－NH2 基團，R3b 不為氫且R4 及R5 是選自由氫、鹵素原子、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－SR7 組成之族群)，可使用流程4 中所示之路徑。
流程4：
其中：R3a 及R3b 為C1－4 烷基R4d 及R5d 是選自氫及鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基以及－SR7 之基團且R6 、R7 、n、m、p、q、X以及Y如上文所定義。
可使式(IIId3)之酮(對應於通式III之化合物，其中R3b 連同G2 一起形成＝O(側氧基)基團)與式R3b MgCl之格林納試劑(Grignard reagent)在諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷之溶劑中且在－78℃至50℃之溫度下反應以產生式(XVI)之醇。
可在酸(諸如硫酸或乙酸)存在下用烷基腈(諸如乙腈或氯乙腈)處理式(XVI)之三級醇以產生中間物醯胺，其又藉由酸性水解裂解以產生式(IIIf)之相應胺(對應於通式III之化合物，其中G2 為－NH2 基團)。可視情況在溶劑(諸如水或乙醇)存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，在諸如乙酸或鹽酸之酸下進行中間物醯胺之裂解。
可使用流程5 中所示之路徑獲得式(IIIg)之化合物(對應於式(III)之化合物，其中G2 為－NH2 基團且R3a 與R3b 均為氫原子)。
其中R4 、R5 、R6 、n、m、p、q、X以及Y如上文所定義且Z是選自－CN及－CONH2 基團。
當R4 與R5 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基或C1－4 烷氧基或－SR7 之基團時，在諸如乙醚或四氫呋喃之溶劑中在中性或酸性介質中且在0℃至溶劑沸點之溫度下，還原劑可為氫化物，諸如氫化鋁鋰、二硼烷(diborane)或硼氫化鈉。當R4 及R5 如上文所定義且Z為－CN基團時，還原劑可為氫＋氫化觸媒，諸如二氧化鉑或Raney鎳。可在諸如甲醇或乙醇之溶劑中在中性、酸性或鹼性介質中在10℃至30℃之溫度及1巴至3巴之壓力下進行氫化。
可由多種方法獲得在流程2 至5 中用作起始物質之式(XIII)、(XIV)以及(XV)之化合物，一些所述方法描述於流程6 至13 中。
可如流程6 所示製備通式(XIIIa)之化合物(對應於式(XIII)之化合物，其中R4d 及R5d 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基及C1－4 烷氧基以及－SR7 基團之基團，R9a 為鹵素原子、CH2 CN基團或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯以及對甲苯磺酸酯)。
其中R10 表示鹵素原子或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯以及對甲苯磺酸酯可使式(XVIII)之醇與式(XVII)之鹵化物或磺酸酯反應以產生式(XIIIa)之醚。可視情況在諸如四丁基溴化銨之鹼轉移觸媒存在下，在諸如水、二甲基甲醯胺、二乙二醇二甲基醚或二甲亞碸之溶劑中且在20℃至100℃之溫度下在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉之鹼下進行反應。
可如流程7 所示製備通式(XIIIb)之化合物(對應於式(XIII)之化合物，其中R4c 及R5c 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、SR7 、SOR7 以及SO2 R7 之基團，R9a 為鹵素原子、基團CH2 CN或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯)。
可在諸如二氯甲烷及四氫呋喃之溶劑中在室溫至溶劑沸點之溫度下在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate，DEAD)下進行式(XIX)之酚與式(XX)之醇之間的反應。
可如流程8 所示製備通式(XIIIc)之化合物(對應於式(XIII)之化合物，其中Y代表單鍵，R4d 及R5d 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基以及SR7 之基團，R9a 為鹵素原子或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且R6a 是選自氫原子或選自C1－4 烷基或C1－4 烷氧基之基團)。
流程8
其中G3 為氯或溴原子。
在諸如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中，在室溫至溶劑沸點之溫度下在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼下進行式(XIXb)之酚與式(XXI)之酸之烷基化以產生式(XXII)之化合物。
在氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(1－(3－dimethylaminopropyl)－3－ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)或1－[雙(二甲基胺基)亞甲基]－1H－苯並三唑鎓3－氧化物六氟磷酸酯(1－[bis(dimethylamino)methylene]－1H－benzotriazolium 3－oxide hexafluorophosphate,HBTU)以及諸如三乙胺、二異丙基乙胺或二甲基胺基吡啶之胺存在下，在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲醯胺之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下藉由與N－甲基－N－甲氧基胺反應，可使式(XXII)之酸容易地轉化為式(XXIII)之相應Weinreb醯胺。
可使式(XXIII)之Weinreb醯胺與式(XXIV)之格林納衍生物在諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷之溶劑中且在－78℃至50℃之溫度下反應以產生式(XXV)之酮。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫((diethylamino)sulfur trifluoride，DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫([di(methoxyethyl)amino]sulfur trifluoride，DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XXV)之酮轉化為式(XIIIc)之氟化化合物。
可如流程9 所示製備通式(XIIId)之化合物(對應於式(XIII)之化合物，其中X為氧原子，n為0，且m、p以及q均為1)。
式(XXVII)之β－羥基醚之合成是由在胺存在下或在諸如1,4－二氮二環[2.2.2]辛烷、氟化銫、碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼性條件下在諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或乙醇之溶劑中且在80℃至150℃之溫度下環氧乙烷(XXVI)與酚(XIX)之開環反應組成。
在諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞碸或乙腈之溶劑中且在－78℃至130℃之溫度下，藉由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡錠、二甲亞碸中之乙二醯氯或戴斯－馬丁試劑(Dess－Martin reagent)反應，可使式(XXVII)之β－羥基醚轉化為式(XXVIII)之酮。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XXVIII)之酮轉化為式(XIIId)之氟化化合物。
可如流程10 所示製備通式(XIIIe)之化合物(對應於式(XIII)之化合物，其中X表示氧原子，n與q均為0，m與p均為1，Y代表單鍵，且R4g 及R5g 是選自由下列基團組成之族群：氫或鹵素原子以及基團C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－CONH2 、－SR7 、－SOR7 、－SO2 R7 )。
在諸如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下，在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼下進行式(XIX)之酚與式(XXIX)之苯甲醯甲基鹵之烷基化以產生式(XXX)之酮。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XXX)之酮轉化為式(XIIIe)之氟化化合物。
可如流程11 所示製備式(XVa)之化合物(對應於式(XV)之化合物，其中R5 為－NHCONH2 且Z為－CN基團)。
藉由還原相應硝基衍生物(XXXI)可容易地製備苯胺(XXXII)。在諸如二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、甲醇或乙醇之多種溶劑中在中性或酸性介質中且在室溫至溶劑沸點之溫度下可實現所述步驟。還原劑可為二氯化錫以及氫＋氫化觸媒，諸如Raney鎳或鈀/炭，壓力為1巴至3巴。
可在諸如鹽酸或乙酸之酸存在下藉由與氰酸鉀反應而由苯胺(XXXII)製備式(XVa)之脲。可在諸如水之溶劑中且在0℃至100℃之溫度下進行反應。
可如流程12 所示製備式(XIVa)之化合物，其中R3a 為C1－4 烷基，R4a 是選自由氫或氟原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、CONH2 、SR7 、SOR7 、SO2 R7 或SO2 NHR8 之基團組成之族群，R5f 為NHCONH2 且R6a 是選自氫或選自C1－4 烷基或C1－4 烷氧基之基團。
其中R9a 為鹵素原子或磺酸烷酯或磺酸芳酯，諸如磺酸甲酯、磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
可藉由使式(XXXIV)之芳基鹵或磺酸芳酯進行經鈀調節之偶合來製備式(IIIh)之酮。在標準程序中，藉由在諸如乙酸鈀之合適鈀觸媒及諸如三鄰甲苯基膦之膦存在下在諸如甲苯之非極性溶劑中用三正丁基甲醇錫處理式(XII)之經取代之乙酸乙烯酯而使式(XXXIV)之化合物與就地產生之烯醇錫反應。較佳地，在介於80℃與110℃之間的溫度下進行反應。
藉由在酸催化下與乙二醇反應可使式(IIIh)之酮容易地轉化為式(XXXV)之縮醛。可在諸如苯、甲苯或二氯甲烷之溶劑中在室溫至溶劑沸點之溫度下且在作為觸媒之對甲苯磺酸下進行所述步驟。當在作為溶劑之苯或甲苯中進行反應時，可使用迪恩－斯達克系統(Dean－Stark system)以除去反應中所形成之水且促使反應完成。
藉由還原式(XXXV)之相應硝基衍生物可容易地製備苯胺(XXXVI)。在諸如二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、甲醇或乙醇之多種溶劑中在中性或酸性介質中且在室溫至溶劑沸點之溫度下可實現所述步驟。還原劑可為二氯化錫以及氫＋氫化觸媒，諸如Raney鎳或鈀/炭，壓力為1巴至3巴。
可藉由在諸如乙酸之酸存在下與氰酸鉀反應而由式(XXXVI)之苯胺製備式(XIVa)之脲。可在諸如水之溶劑中且在0℃至100℃之溫度下進行反應。
可如流程13 所示製備式(XIIIh)之化合物，其中R4g 及R5g 是獨立地選自由氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、－CONH2 、SR7 、SOR7 以及SO2 R7 之基團組成之族群。
流程13：
在諸如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中在室溫至溶劑沸點之溫度下，在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼下進行式(XXXVIII)之酚與式(XXXVII)之苯甲醯甲基鹵之烷基化以產生式(XXXIX)之酮。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XXXIX)之酮轉化為式(XIIIh)之氟化化合物。
可如流程14所示製備式(XVb)之化合物(對應於式(XV)之化合物，其中n及m為0，X為直接鍵，p及q為1，且Y為氧，R4e 及R5e 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷氧基、－CONH2 、SR7 、SOR7 以及－SO2 R7 之基團，且R6b 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷氧基之基團)。
流程14：
在諸如2,2'－偶氮雙(異丁腈)(AIBN)或過氧苯甲醯之自由基引發劑存在下藉由與N－溴代丁二醯亞胺反應，可使式(XL)之化合物轉化為式(XLI)之相應苯甲基溴。可在諸如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯之多種溶劑中在室溫至溶劑沸點之溫度下進行反應。
可使式(XLI)之苯甲基溴與氰化鈉或氰化鉀反應以產生式(XVb)之苯甲腈。可在諸如乙腈、二甲亞碸或乙醇之多種溶劑中以及諸如二噁烷/水或乙醇/水之溶劑混合物中且在室溫至溶劑沸點之溫度下進行反應。
可由多種方法製備通式(XX)之醇(對應於式XVIII之化合物，其中R4g 及R5g 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、CONH2 、SR7 、SOR7 以及SO2 R7 之基團)及通式(XVIIIa)之醇(對應於式XVIII之化合物，其中R4d 及R5d 是選自氫或鹵素原子或選自C1－4 烷基、C1－4 烷氧基以及SR7 之基團)，一些所述方法描述於流程15－17 中：根據流程15 可製備式(XXa)之醇(對應於式(XX)之化合物，其中Y為直接鍵且m與p均為1)。
其中R10 為C1－4 烷基。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XLII)之化合物轉化為式(XLIII)之化合物。
在諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或甲醇之溶劑中且在0℃至溶劑沸點之溫度下藉由用諸如氫化鋁鋰、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁之氫化物處理式(XLIII)之酯可獲得式(XXa)之醇。
根據流程16 可製備式(XXb)之醇(對應於式(XX)之化合物，其中Y為直接鍵，q為0，p為1且m為2或3)。
其中G3 代表氯或溴原子。
可在諸如冰乙酸之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下使式(XLIV)之化合物與乙酸鈉或乙酸鉀、碘化鈉或碘化鉀反應以產生式(XLV)之化合物。
視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下，藉由與諸如(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(DEOXOFLUOR)之氟化劑反應，可使式(XLV)之酯轉化為式(XLVI)之氟化化合物。
可由式(XLVI)之氟化酯製備式(XXb)之氟化醇。可視情況在諸如乙醇、甲醇或異丙醇之溶劑存在下且在室溫至溶劑沸點之溫度下在氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉之水溶液下進行反應。
根據流程17 可製備式(XXc)之醇(對應於式(XX)之化合物，其中Y為直接鍵，q為0，p為1且m為3)。
其中R11 代表C1－4 烷基且R12 代表C1－4 烷基或苯基。
在諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞碸或乙腈之溶劑中且在－78℃至130℃之溫度下，藉由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡錠、二甲亞碸中之乙二醯氯或戴斯－馬丁試劑反應，可使式(XLVII)之醇轉化為式(XLVIII)之醛。
可使式(XLVIII)之醛與式(R12 )3 P＝CH－COOR11 之磷烷反應以產生式(XLIX)之酯。可在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或甲苯之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下進行反應。
式(XLIX)之化合物之氫化產生式(L)之酯。可在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲醯胺之溶劑中在室溫至70℃之溫度下且在1巴至3巴之壓力下，在諸如鈀/炭或二氧化鉑之觸媒下進行反應。
在諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或甲醇之溶劑中且在室溫至溶劑沸點之溫度下藉由用諸如氫化鋁鋰、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁之氫化物處理式(L)之酯可獲得式(XXc)之醇。
實例
概述： 試劑、起始物質以及溶劑均購自商業供應商且按原樣使用。濃縮是指在真空下使用Bchi旋轉蒸發器蒸發。必要時，經矽膠急驟層析(40－63微米)以所指示之溶劑系統純化反應產物。在Varian Gemini 300光譜儀及Varian Inova 400光譜儀上記錄光譜資料。在Bchi 535設備上記錄熔點。在配備有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空除氣器、Gilson液體處理器215、Gilson 189注射模組、Gilson Valvemate 7000、1/1000分離機、Gilson 307補給泵、Gilson 170二極體陣列偵測器以及Thermoquest Finnigan aQa偵測器之Gilson儀器上進行HPLC－MS。使用SunFire C18逆相管柱(100埃，5微米，19×100毫米，購自WATERS)進行半製備純化。
中間物1：2－(4－溴苯氧基)－1－苯基乙酮
向4－溴苯酚(4.56公克，26.38毫莫耳)及苯甲醯甲基溴(5.00公克，25.12毫莫耳)於乙腈(250毫升)中之溶液中添加碳酸鉀(3.86公克，27.63毫莫耳)。將所得混合物在回流下攪拌隔夜，之後在減壓下移除溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間分溶。將有機層分離且用2N氫氧化鈉(2×100毫升)、水(2×100毫升)以及鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(6.32公克，86%)。
中間物2：1－溴－4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯
向中間物1(5.65公克，19.40毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之懸浮液中添加DAST(7.8毫升，59.1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將粗反應物用二氯甲烷(50毫升)稀釋且傾入水(100毫升)與冰(100公克)之攪拌混合物中。將有機層分離，用水(2×100毫升)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×100毫升)以及鹽水(100毫升)洗滌，且乾燥(Na2 SO4 )。在減壓下移除溶劑且將殘餘物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(10：1至1：1)溶離純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(4.86公克，80%)。
中間物3：1－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]丙酮
使中間物2(3.86公克，12.33毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(2.04毫升，18.49毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(4.26毫升，14.79毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.14公克，0.62毫莫耳)以及三鄰甲苯基膦(0.38公克，1.23毫莫耳)於甲苯(200毫升)中之溶液脫氣且隨後在氬氣中在100℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋且添加氟化鉀(9.1公克，156.74毫莫耳)於水中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且經Celite墊過濾，同時用乙酸乙酯(100毫升)洗滌沈澱。將濾液之有機相分離，用水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(10：1至7：3)溶離純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.37公克，38%)。
中間物4：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
將中間物3(0.32公克，1.1毫莫耳)及(R,S)－5－(2－胺基－1－羥基乙基)－8－(苯甲氧基)喹啉－2(1H)－酮(0.34公克，1.1毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)與乙醇(4毫升)之混合物中之溶液在回流下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫且用四氫呋喃(2毫升)及乙醇(2毫升)稀釋。在0℃下，添加硼氫化鈉(0.13公克，3.3毫莫耳)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且將粗產物在二氯甲烷(50毫升)與碳酸氫鈉飽和溶液(50毫升)之間分溶。將有機層分離，用碳酸氫鈉飽和溶液(2×25毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(98：2至8：2)溶離純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.25公克，40%)。
實例1：5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物4(0.30公克，0.51毫莫耳)於甲醇(14毫升)中之溶液中添加7滴於乙醇中之飽和鹽酸溶液及鈀/炭(10%，32毫克)。將混合物在30磅/平方吋下氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨之80：20：2混合物(20毫升)中且在減壓下移除溶劑。將所得粗油狀物經管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90：10：1至80：20：2)溶離純化以產生呈泡沫狀之標題化合物(0.19公克，76%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：0.86(d,J＝6.0 Hz,6H)；2.30－2.50(m,2H)；2.50－2.80(m,8H)；4.54(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(一種非對映異構體))；4.56(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(另一種非對映異構體))；4.90－5.00(m,2H)；6.50(d,J＝9.0 Hz,2H)；6.80－6.93(m,6H)；6.95－7.08(m,6H)；7.45－7.55(m,6H),7.60－7.68(m,4H)；8.14(d,J＝9.0 Hz,1H(一種非對映異構體))；8.15(d,J＝9.0 Hz,1H(另一種非對映異構體))。
MS(M＋)：495。
中間物5：(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇
根據中間物4中所述之程序由中間物3(0.40公克，1.38毫莫耳)及(R,S)－2－胺基－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇(0.31公克，1.38毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97：3：0.3)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.34公克，49%)。
實例2：4－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚乙酸酯
將中間物5(0.33公克，0.66毫莫耳)於乙酸(1.3毫升)與水(0.7毫升)之混合物中之溶液在80℃下加熱30分鐘。在減壓下移除溶劑以產生呈固體之標題化合物(0.31公克，91%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：0.87(d,J ＝6.0 Hz,6H)；2.33－2.56(m,4H)；2.48(s,6H)；2.58－2.70(m,4H)；2.73－2.83(m,2H)；4.42－4.47(m,2H)；4.44(s,4H)；4.54(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(一種非對映異構體))；4.55(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(另一種非對映異構體))；6.67(d,J＝9.0 Hz,2H)；6.82－6.89(m,4H)；6.93－6.98(m,2H)；7.01－7.09(m,4H)；7.23(s,2H)；7.48－7.55(m,6H)；7.59－7.65(m,4H)。
MS(M＋)：458。
中間物6：(2R,S)－1－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]丙－2－胺
向中間物3(0.2公克，0.69毫莫耳)於甲醇(6.7毫升)中之溶液中添加乙酸銨(0.53公克，6.9毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.17公克，2.76毫莫耳)且在氬氣下將所得混合物在回流下加熱90分鐘。在減壓下移除溶劑且將粗產物在0℃下依次用水(3毫升)、2N鹽酸溶液(3毫升)以及5N鹽酸溶液(4毫升)處理。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且用二氯甲烷(20毫升)洗滌。隨後將水相用固體碳酸鉀鹼化至pH＝8－9且用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將組合有機層用水(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.14公克，70%)。
中間物7：{2－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)乙基]苯基}甲醯胺
向(R,S)－[2－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－乙基)苯基]甲醯胺(0.30公克，0.65毫莫耳)及中間物6(0.19公克，0.65毫莫耳)於二甲亞碸(0.8毫升)中之溶液中添加碳酸鉀(0.36公克，2.59毫莫耳)及碘化鈉(0.1公克，0.75毫莫耳)。將混合物在125℃下加熱1小時。冷卻後，將反應用水(15毫升)稀釋且用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將組合有機萃取物用水(2×20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(95：5)溶離純化以產生標題化合物(0.31公克，70%)。
中間物8：{2－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]苯基}甲醯胺
向中間物7(0.18公克，0.27毫莫耳)於四氫呋喃(1.6毫升)中之溶液中添加三水合四正丁基氟化銨(0.14公克，0.43毫莫耳)。將混合物在45℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物在水(20毫升)與二氯甲烷(20毫升)之間分溶。將有機層分離，用水(2×20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(0.12公克，81%)。
實例3：甲酸－{5－[(1R,S)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺(1：1)
向中間物8(0.27公克，0.483毫莫耳)於乙醇(17毫升)中之溶液中添加5滴於乙醇中之飽和鹽酸溶液及鈀/炭(10%，41毫克)。將混合物在2.76巴下氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經半製備型HPLC用水/乙腈/甲酸銨(100/0/0.1至50/50/0.1)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.09公克，37%)。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：1.19(d,J＝6.0 Hz,3H(一種立體異構體))；1.20(d,J＝6.0 Hz,3H(另一種立體異構體))；2.72－2.61(m,2H)；3.22－3.05(m,6H)；3.47－3.35(m,2H)；4.44(t,JF－H ＝12 Hz,4H)；4.90－4.76(m,2H)；6.91－6.84(m,6H)；7.11－7.00(m,2H),7.16－7.13(m,4H)；7.49－7.44(m,6H)；7.61－7.57(m,4H)；8.13(bs,2H)；8.29(bs,2H)；8.52(bs,2H)。
MS(M＋)：471。
中間物9：2－(3－溴苯氧基)－1－苯基乙酮
根據中間物1中所述之程序由3－溴苯酚(5.0公克，28.9毫莫耳)、苯甲醯甲基溴(5.48公克，27.52毫莫耳)以及碳酸鉀(4.39公克，31.79毫莫耳)獲得。獲得呈黃色固體之標題化合物(7.62公克，95%)。
中間物10：1－溴－3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯
根據中間物2中所述之程序由中間物9(6.53公克，22.42毫莫耳)及DAST(8.81毫升，67.26毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(10：1至4：1)作為溶離劑純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(5.62公克，80%)。
中間物11：1－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]丙酮
根據中間物3中所述之程序由中間物10(0.80公克，2.56毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(0.42毫升，3.84毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(0.88毫升，3.07毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.03公克，0.13毫莫耳)以及三鄰甲苯基膦(0.08公克，0.26毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.47公克，63%)。
中間物12：(2R,S)－1－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]丙－2－胺
根據中間物6中所述之程序由中間物11(1.00公克，3.44毫莫耳)、乙酸銨(2.65公克，34.4毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(0.87公克，13.8毫莫耳)以及2滴乙酸獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)作為溶離劑純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.73公克，73%)。
中間物13：8－(苯甲氧基)－5－((1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({{1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－乙基]喹啉－2(1H)－酮
向8－(苯甲氧基)－5－((1R)－2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉－2(1H)－酮(0.84公克，1.72毫莫耳)及中間物12(0.5公克，1.72毫莫耳)於二甲亞碸(2.3毫升)中之溶液中添加碳酸鉀(0.94公克，6.82毫莫耳)及碘化鈉(0.28公克，1.89毫莫耳)。將混合物在125℃下加熱90分鐘。冷卻後，將反應用水(45毫升)稀釋且用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將組合有機萃取物用水(2×20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(97：3)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.58公克，48%)。
中間物14：8－(苯甲氧基)－5－((1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基)喹啉－2(1H )－酮
根據中間物8中所述之程序由中間物13(0.57公克，0.82毫莫耳)及三水合四正丁基氟化銨(0.41公克，1.31毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇(95：5至90：10)作為溶離劑純化以產生標題化合物(0.35公克，72%)。
實例4：5－((1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基)－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之程序由中間物14(0.35公克，0.59毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.05公克)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90：10：1)作為溶離劑純化以產生呈固體之標題化合物(0.23公克，78%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.06(d,J＝6.0 Hz,3H(一種非對映異構體))；1.08(d,J ＝6.0 Hz,3H(另一種非對映異構體))；2.56－2.69(m,4H)；2.71－2.82(m,2H)；2.87－3.03(m,4H)；4.41(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(一種非對映異構體))；4.44(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(另一種非對映異構體))；5.06－5.15(m,2H)；6.57－6.81(m,8H)；6.86－6.94(m,2H)；7.03－7.18(m,4H),7.42－7.48(m,6H)；7.53－7.62(m,4H)；8.28(d,J＝9.0 Hz,2H)。
MS(M＋)：495。
中間物15：(1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇
根據中間物4中所述之程序由中間物11(0.37公克，1.26毫莫耳)、(R)－2－胺基－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇(0.28公克，1.26毫莫耳)以及2滴乙酸獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97：3：0.3)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.34公克，54%)。
實例5：4－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚
根據實例2中所述之程序由中間物15(0.34公克，0.67毫莫耳)、乙酸(1.33毫升)以及水(0.66毫升)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)作為溶離劑純化以產生呈固體之標題化合物(0.22公克，72%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.04(d,J＝6.0 Hz,6H)；2.53－2.70(m,6H)；2.76－2.91(m,4H)；4.42(t,JF－H ＝12.0 Hz,2H(一種非對映異構體))；4.44(t,J F－H ＝12.0 Hz,2H(另一種非對映異構體))；4.56－4.60(m,2H)；4.60(s,2H(一種非對映異構體))；4.61(s,2H(另一種非對映異構體))；6.64－6.81(m,8H)；6.97－7.03(m,2H)；7.09－7.23(m,4H),7.45－7.52(m,6H)；7.56－7.63(m,4H)。
MS(M＋)：458。
中間物16：1－溴－3－[(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)甲基]苯
在0℃下向2,2－二氟－2－苯基乙醇(0.30公克，1.90毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2.2毫升)中之溶液中添加60%氫化鈉(0.08公克，2.09毫莫耳)及1－溴－3－(溴甲基)苯(0.52公克，2.09毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將粗產物用二氯甲烷(50毫升)稀釋且用水(3×50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。將粗產物經矽膠管柱層析使用正己烷/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑純化。獲得呈固體之標題化合物(0.50公克，81%)。
中間物17：1－{3－[(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)甲基]苯基}丙酮
根據中間物3中所述之程序由中間物16(0.50公克，1.54毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(0.25毫升，2.31毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(0.53毫升，1.84毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.02公克，0.08毫莫耳)以及三鄰甲苯基膦(0.05公克，0.15毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(9：1)作為溶離劑純化以產生標題化合物(0.28公克，60%)。
中間物18：(1R)－2[((1R,S)－2－{3－[(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)甲基]－苯基}－1－甲基乙基)胺基]－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇
根據中間物4中所述之程序由中間物17(0.28公克，0.92毫莫耳)、(R)－2－胺基－1－(2,2－二甲基－4H－1,3－苯並二氧雜環己烯－6－基)乙醇(0.21公克，0.92毫莫耳)以及2滴乙酸獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97：3：0.3)作為溶離劑純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.15公克，31%)。
實例6：4－{(1R)－2－[((1R,S)－2－{3－[(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)甲基]－苯基}－1－甲基乙基)胺基]－1－羥基乙基}－2－(羥基甲基)苯酚乙酸酯
根據實例2中所述之程序由中間物18(0.15公克，0.29毫莫耳)、乙酸(0.6毫升)以及水(0.3毫升)獲得。獲得呈黃色固體之標題化合物(0.15公克，95%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.16(d,J＝6.0 Hz,3H(一種非對映異構體))；1.17(d,J＝6.0 Hz,3H(另一種非對映異構體))；1.91(s,6H)；2.63－2.73(m,2H)；3.00－3.15(m,6H)；3.30－3.40(m,2H)；3.90(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(一種非對映異構體))；3.91(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H(另一種非對映異構體))；4.54(s,4H)；4.64(s,4H)；4.75－4.85(m,2H)；6.72－6.78(m,2H)；7.09－7.16(m,8H)；7.23－7.36(m,4H)；7.40－7.45(m,6H)；7.48－7.55(m,4H)。
MS(M＋)：472。
中間物19：[4－(2－側氧基－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
根據中間物1中所述之程序由(4－羥基苯基)乙腈(12.8公克，64.3毫莫耳)、苯甲醯甲基溴(9.00公克，67.59毫莫耳)以及碳酸鉀(9.8公克，71.01毫莫耳)獲得。獲得呈黃色固體之標題化合物(15.50公克，96%)。
中間物20：[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
根據中間物2中所述之程序由中間物19(15.50公克，56.71毫莫耳)及DAST(40.5毫升，309毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/正己烷(5：1至9：1)作為溶離劑純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(13.16公克，78%)。
中間物21：2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙胺
向中間物20(11.10公克，40.54毫莫耳)於乙醇(29毫升)中之溶液中添加氫氧化鈉(3.73公克，93.25毫莫耳)於乙醇(110毫升)中之溶液及Raney Nickel(10公克於水中之50%漿液)。將混合物在2.76巴下氫化3小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物在水(200毫升)與乙酸乙酯(350毫升)之間分溶。將水層分離且用乙酸乙酯(2×150毫升)洗滌。將組合有機萃取物用鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(100：0：0至90：10：1)溶離純化以產生呈橙色油狀物之標題化合物(11.01公克，98%)。
中間物22：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
將中間物21(0.57公克，2.07毫莫耳)及8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.57公克，1.76毫莫耳)於二甲亞碸(5.9毫升)中之溶液在室溫下攪拌3.5小時。所述反應時間後，依次添加甲醇(5.9毫升)及硼氫化鈉(0.2公克，5.31毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應粗產物在乙酸乙酯(90毫升)與碳酸氫鈉飽和溶液(60毫升)之間分溶。將有機層分離，用水(2×30毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(75：1至9：1)溶離純化以產生呈橙色油狀物之標題化合物(0.85公克，84%)。
實例7：5－[2－({2－[(1R,S)－4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}－胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之相同程序(反應時間：48小時)自中間物22(0.85公克，1.49毫莫耳)及鈀/炭(0.085公克，10%)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(75：1至10：1)溶離純化以獲得呈黃色固體之標題化合物(0.48公克，66%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.76－2.80(m,2H)；2.89－2.96(m,4H)；4.58(t,JF－H ＝13.46 Hz,2H)；5.22(bs,1H)；6.54(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.91－6.97(m,3H)；7.10－7.15(m,3H)；7.52－7.56(m,3H)；7.63－7.66(m,2H)；8.19(d,J＝9.89 Hz,1H)。
MS(M＋)：481。
中間物23：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物13中所述之程序由8－(苯甲氧基)－5－((1R)－2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉－2(1H)－酮(2.01公克，4.11毫莫耳)、中間物21(1.72公克，6.21毫莫耳)、碳酸鉀(1.72公克，12.47毫莫耳)以及碘化鉀(0.76公克，4.58毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以乙酸乙酯/甲醇(100：0至15：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.36公克，48%)。
中間物24：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物8中所述之程序由中間物23(1.70公克，2.48毫莫耳)及三水合四正丁基氟化銨(1.25公克，3.96毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(100：0：0至90：10：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.40公克，99%)。
實例8：5－[(1R)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之程序由中間物24(1.40公克，2.45毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.14公克)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)作為溶離劑純化以產生呈黃色固體之標題化合物(1.05公克，89%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.69－2.77(m,2H)；2.80－2.93(m,4H)；4.56(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H)；5.16(t,J＝6.0 Hz,1H)；6.52(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.88－6.97(m,3H)；7.07－7.12(m,3H)；7.50－7.55(m,3H)；7.61－7.64(m,2H)；8.17(d,J＝9.0 Hz,1H)。
MS(M＋)：481。
中間物25：(1R,S)－1－[4－(苯甲氧基)－3－{羥基甲基)苯基]－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙醇
根據中間物4中所述之程序由中間物21(0.33公克，1.19毫莫耳)及[4－(苯甲氧基)－3－(羥基甲基)苯基](側氧基)乙醛(0.32公克，1.19毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90：10：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.27公克，43%)。
實例9：4－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚
向中間物25(0.27公克，0.51毫莫耳)於甲醇(10毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，27毫克)。將混合物在20磅/平方吋下氫化6小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(100：0：0至80：20：2)溶離純化以產生標題化合物(0.14公克，63%)。
1 H－NMR(400 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.54－2.63(m,4H)；2.65－2.74(m,2H)；4.44(s,2H)；4.44－4.49(m,1H)；4.55(t,JF－H ＝14.0 Hz,2H)；4.90－4.95(bs,1H)；5.02－5.07(bs,1H)；6.66(d,J＝8.0 Hz,1H)；6.87(d,J＝8.0 Hz,2H)；6.95(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.09(d,J＝8.0 Hz,2H)；7.23(s,1H)；7.49－7.55(m,3H)；7.61－7.65(m,2H)；9.12－9.23(bs,1H)。
MS(M＋)：444。
中間物26：{2－(苯甲氧基)－5－[{1R,S)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－{{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙基]苯基}甲醯胺
根據中間物7中所述之程序由(R,S)－[2－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯基]甲醯胺(0.56公克，1.21毫莫耳)、中間物21(0.35公克，1.27毫莫耳)、碳酸鉀(0.66公克，3.63毫莫耳)以及碘化鈉(0.20公克，1.33毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇(95：5)作為溶離劑純化以產生標題化合物(0.37公克，46%)。
中間物27：{2－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]苯基}甲醯胺
根據中間物8中所述之程序由中間物26(0.37公克，0.55毫莫耳)及三水合四正丁基氟化銨(0.28公克，0.89毫莫耳)獲得。將殘餘物用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以產生呈淺黃色固體之標題化合物(0.27公克，88%)。
實例10：{5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺甲酸鹽
向中間物27(0.27公克，0.49毫莫耳)於乙醇(17毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，41毫克)。將混合物在2.76巴下氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經半製備型HPLC用水/乙腈/甲酸銨(100/0/0.1至50/50/0.1)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(83毫克，34%)。
1 H－NMR(400 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.67－2.75(m,4H)；2.81－2.90(m,2H)；4.55－4.60(m,1H)；4.56(t,JF－H ＝12.0 Hz,2H)；6.79－6.91(m,4H)；7.11(d,J＝8.0 Hz,2H)；7.50－7.54(m,3H)；7.61－7.64(m,2H)；8.05(s,1H)；8.25(s,1H)；8.30(s,1H)；9.58(s,1H)。
MS(M＋)：457。
中間物28：(3－羥基苯基)乙腈
在氮氣下，在0℃下，向(3－甲氧基苯基)乙腈(1.89毫升，13.59毫莫耳)於二氯甲烷(100毫升)中之溶液中逐滴添加三溴化硼於二氯甲烷(65.22毫升，65.22毫莫耳)中之1莫耳/公升溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，藉由在0℃下緩慢添加乙醇(100毫升)中止反應且傾入過量飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機層分離且用乙酸乙酯(3×100毫升)洗滌。將組合有機層用水(2×100毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。獲得呈棕色油狀物之標題化合物(1.78公克，98%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物29：[3－(2－側氧基－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
根據中間物1中所述之程序由中間物28(2.0公克，15.02毫莫耳)、苯甲醯甲基溴(2.85公克，14.30毫莫耳)以及碳酸鉀(2.28公克，16.52毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/正己烷(1：1至100：0)作為溶離劑純化以產生呈淺橙色固體之標題化合物(1.70公克，45%)。
中間物29：[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
根據中間物2中所述之程序由中間物28(1.70公克，6.76毫莫耳)及DAST(4.43毫升，33.8毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(10：1至10：4)作為溶離劑純化以產生呈棕色油狀物之標題化合物(1.55公克，84%)。
中間物30：[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
根據中間物2中所述之程序由中間物29(1.70公克，6.76毫莫耳)及DAST(4.43毫升，33.8毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(10：1至10：4)作為溶離劑純化以產生呈棕色油狀物之標題化合物(1.55公克，84%)。
中間物31：2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙胺
向中間物30(1.55公克，5.67毫莫耳)於甲醇(39毫升)中之溶液中添加濃鹽酸溶液(37%，1.12毫升)及氧化鉑(IV)(0.13公克，0.57毫莫耳)，且將所得混合物氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物在碳酸鉀飽和溶液(100毫升)與乙酸乙酯(100毫升)之間分溶。將水層分離且用乙酸乙酯(2×50毫升)洗滌。將組合有機萃取物用鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。獲得標題化合物(0.90公克，57%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物32：5－乙醯基－8－[(4－甲氧基苯甲基)氧基]喹啉－2(1H)－酮
向5－乙醯基－8－羥基喹啉－2(1H)－酮(14.40公克，71毫莫耳)於二甲基甲醯胺(360毫升)中之溶液中添加碳酸氫鈉(9.9公克，117.85毫莫耳)及碘化鈉(0.1公克，0.67毫莫耳)。隨後將所得懸浮液在40℃下加熱且在4小時內緩慢添加1－(氯甲基)－4－甲氧基苯(10.7毫升，79.25毫莫耳)於二甲基甲醯胺(47毫升)中之溶液。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。所述反應時間後，向反應混合物中添加碳酸氫鈉(3.30公克，39毫莫耳)，接著在4小時之時間內，在40℃下緩慢添加1－(氯甲基)－4－甲氧基苯(5.35毫升，39.63毫莫耳)於二甲基甲醯胺(23.5毫升)中之溶液。在相同溫度下繼續攪拌隔夜，之後在減壓下移除溶劑。將殘餘物依次用水及乙酸乙酯濕磨。將所得固體溶解於二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用乙醚濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(18.5公克，81%)。
中間物33：5－(二羥基乙醯基)－8－[{4－甲氧基苯甲基)氧基]喹啉－2(1H)－酮
向中間物32(2.5公克，7.73毫莫耳)於二噁烷(39毫升)及水(1.7毫升)中之溶液中添加二氧化硒(1.28公克，11.60毫莫耳)。將所得混合物在回流下攪拌隔夜，之後經Celite墊過濾。捨棄所述第一濾液。隨後將Celite用過量煮沸二噁烷洗滌數次。組合濾液且在減壓下移除溶劑以產生呈黃色固體之標題化合物(2.01公克，73%)。
中間物34：5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－[(4－甲氧基苯甲基)氧基]喹啉－2(1H)－酮
將中間物31(0.18公克，0.65毫莫耳)及中間物33(0.30公克，0.84毫莫耳)於二甲亞碸(3毫升)中之溶液在室溫下攪拌3小時。所述反應時間後，依次添加甲醇(3毫升)及硼氫化鈉(0.10公克，2.60毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後在乙酸乙酯(25毫升)與碳酸氫鈉飽和溶液(25毫升)之間分溶。將有機層分離，用水(2×20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(75：1：0至80：20：2)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.21公克，54%)。
實例11：5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物34(0.15公克，0.25毫莫耳)於二氯甲烷(1.5毫升)中之溶液中添加三氟乙酸(0.19毫升，2.5毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，之後在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇/氨水之80：20：2混合物(10毫升)中且在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗油狀物經管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(90：10：1至80：20：2)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.08公克，67%)。
1 H－NMR(400 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.65－2.73(m,2H)；2.76－2.79(m,4H)；2.82－2.90(m,2H)；4.57(t,JF－H ＝14.0 Hz,2H)；5.05－5.08(m,1H)；6.50(d,J＝8.0 Hz,1H)；6.80－6.83(m,3H)；6.91(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.06(d,J ＝8.0 Hz,1H)；7.18(t,J＝8.0 Hz,1H)；7.50－7.54(m,3H)；7.61－7.64(m,2H)；8.14(d,J＝8.0 Hz,1H)。
MS(M＋)：481。
中間物35：8－(苯甲氧基)－5－[{1R}－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
向8－(苯甲氧基)－5－((1R)－2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉－2(1H)－酮(0.64公克，1.31毫莫耳)及中間物31(0.4公克，1.36毫莫耳)於二甲亞碸(2毫升)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.13公克，1.57毫莫耳)及碘化鈉(0.18公克，0.12毫莫耳)。將混合物在140℃下加熱1小時。冷卻後，將反應用水(26毫升)稀釋且用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將組合有機萃取物用水(2×10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用己烷/乙酸乙酯(4：1至1：8)溶離純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.65公克，70%)。
中間物36：8－{苯甲氧基}－5－[(1R)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物8中所述之程序由中間物35(0.65公克，0.93毫莫耳)於四氫呋喃中之溶液及三水合四丁基氟化銨(0.47公克，1.49毫莫耳)獲得。經管柱層析以氯仿/甲醇(75：1至10：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.35公克，67%)。
實例12：5－[(1R)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物36(0.350公克，0.61毫莫耳)於甲醇(12毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，35毫克)。將混合物在2.76巴下氫化20小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗油狀物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(90：5：0.5至80：20：2)溶離純化以產生呈泡沫狀之標題化合物(0.21公克，70%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.80－2.85(m,2H)；2.90(d,J＝6.31 Hz,2H)；2.97(bs,2H)；4.63(t,JF－H ＝13.4 Hz,2H)；5.21(t,J＝5.50 Hz,1H)；6.56(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.80－6.88(m,3H)；6.99(d,J＝7.97 Hz,1H)；7.14(d,J＝7.97 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.41 Hz,3H)；7.50－7.58(m,3H)；7.65－7.70(m,2H)；8.22(d,J＝9.89Hz,1H)。
MS(M＋)：481。
中間物37：(1R,S)－1－[4－(苯甲氧基)－3－(羥基甲基)苯基]－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙醇
根據中間物4中所述之程序由中間物31(0.30公克，1.08毫莫耳)及[4－(苯甲氧基)－3－(羥基甲基)苯基](側氧基)乙醛(0.30公克，1.11毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氨水(15：1：0至90：10：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.26公克，45%)。
實例13：4－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－(羥基甲基)苯酚
根據實例8中所述之程序由中間物37(0.26公克，0.49毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.03公克)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氨水(90：10：1至80：20：2)作為溶離劑純化以產生呈固體之標題化合物(0.042公克，22%)。
1 H－NMR(400 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.83－2.99(m,4H)；3.05－3.12(m,2H)；4.46(s,2H)；4.59(t,JF－H ＝14.0 Hz,2H)；4.75－4.80(m,1H)；4.99－5.03(m,1H)；5.80－5.90(bs,1H)；6.74(d,J＝8.0 Hz,1H)；6.82－6.89(m,3H)；7.02(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.20－7.25(m,1H)；7.30(s,1H)；7.49－7.56(m,3H)；7.61－7.65(m,2H)；9.38－9.46(bs,1H)。
MS(M＋)：444。
中間物38：{2－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)乙基]苯基}甲醯胺
根據中間物7中所述之程序由(R,S)－[2－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯基]甲醯胺(0.45公克，0.97毫莫耳)、中間物31(0.30公克，1.08毫莫耳)、碳酸鉀(0.45公克，3.25毫莫耳)及碘化鈉(0.18公克，1.19毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇(10：1)作為溶離劑純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.43公克，61%)。
中間物39：{2－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]苯基}甲醯胺
根據中間物8中所述之程序由中間物38(0.43公克，0.65毫莫耳)及三水合四正丁基氟化銨(0.33公克，1.04毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.26公克，75%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例14：{5－[(1R,S)－2－({2－[3－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－2－羥基苯基}甲醯胺
根據實例10中所述之程序由中間物39(0.26公克，0.48毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.03公克)獲得。經矽膠管柱層析且以乙酸乙酯/甲醇(100：0至100：20)作為溶離劑純化以產生呈固體之標題化合物(0.09公克，41%)。
1 H－NMR(400 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.70－2.76(m,4H)；2.85－2.93(m,2H)；4.55－4.58(m,1H)；4.58(t,JF－H ＝14.0 Hz,2H)；5.40－5.60(bs,1H)；6.78－6.89(m,6H)；7.19(t,J＝8.0 Hz,1H)；7.50－7.55(m,3H)；7.61－7.65(m,2H)；8.06(s,1H)；8.25(s,1H)；9.56(s,1H)。
MS(M＋)：457。
中間物40：{4－[2－(2－甲氧基苯基)－2－側氧基乙氧基]苯基}乙腈
根據中間物1中所述之程序由(4－羥基苯基)乙腈(3.05公克，22.92毫莫耳)、2－溴－1－(2－甲氧基苯基)乙酮(5.00公克，21.87毫莫耳)以及碳酸鉀(3.32公克，24.00毫莫耳)獲得。獲得呈橙色固體之標題化合物(6.12公克，99%)。
中間物41：{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙腈
向中間物40(6.12公克，21.83毫莫耳)於二氯甲烷(22毫升)中之溶液中添加DAST(8.58毫升，65.48毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時且在回流下攪拌5小時。所述反應時間後，添加DAST(4毫升，30.52毫莫耳)且將反應混合物在回流下加熱隔夜。隨後將反應混合物用二氯甲烷(20毫升)稀釋且傾入碳酸鉀飽和溶液(100毫升)與冰(100公克)之攪拌混合物中。將水層分離且用二氯甲烷(2×50毫升)洗滌。將組合有機層用鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(10：1至1：1)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(4.71公克，71%)。
中間物42：2－{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙胺
向中間物41(1.00公克，3.29毫莫耳)於甲醇(22毫升)及四氫呋喃(8毫升)中之溶液中添加濃鹽酸溶液(37%，0.61毫升)及氧化鉑(IV)(0.07公克，0.30毫莫耳)。將所得混合物氫化4小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物在碳酸鉀飽和溶液(50毫升)與二氯甲烷(50毫升)之間分溶。將水層分離且用二氯甲烷(2×25毫升)洗滌。將組合有機萃取物用鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(95：5：0至80：20：2)溶離純化以產生標題化合物(0.51公克，51%)。
中間物43：8－(苯甲氧基)－5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}喹啉－2(1H)－酮
根據中間物34中所述之程序由中間物42(0.50公克，1.62毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.53公克，1.62毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.18公克，4.85毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇(100：0至9：1)作為溶離劑純化以產生標題化合物(0.44公克，46%)。
實例15：5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(2－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之程序由中間物43(0.44公克，0.74毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.04公克)獲得。經矽膠管柱層析且以二氯甲烷/甲醇/氨水(90：10：0.5至80：20：2)作為溶離劑純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.16公克，42%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.60－2.70(m,2H)；2.71－2.85(m,4H)；3.81(S,3H)；4.59(t,JF－H ＝13.5 Hz,2H)；5.02－5.08(m,1H)；6.50(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.80－6.95(m,3H)；7.01－7.18(m,5H)；7.45－7.56(m,2H)；8.15(d,J＝9.0 Hz,1H)。
MS(M＋)：511。
中間物44：1－(4－溴苯氧基)－3－苯基丙酮
向2－(4－溴苯氧基)乙酸(8.0公克，34.6毫莫耳)於無水四氫呋喃(120毫升)中之溶液中添加4－甲基嗎啉(11.4毫升，0.104莫耳)及2－氯－4,6－二甲氧基－1,3,5－三嗪(7.3公克，41.6毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後緩慢添加N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.38公克，34.6毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌隔夜。過濾所沈澱固體且將所得溶液冷卻至－40℃。隨後，在氮氣下緩慢添加苯甲基氯化鎂於無水四氫呋喃(17.6毫升，35.3毫莫耳)中之2莫耳/公升溶液。將混合物溫至室溫歷時2小時且添加氯化銨飽和溶液(200毫升)。在減壓下移除溶劑且將殘餘物水溶液用乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。將有機層用1N鹽酸(2×50毫升)、水(2×50毫升)以及鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。獲得呈油狀物之標題化合物(3.7公克，35%)。
中間物45：1－溴－4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯
將中間物44(8.0公克，30毫莫耳)於DAST(17.2毫升，130毫莫耳)中之溶液在45℃下在密封管中攪拌隔夜。冷卻後，將混合物用二氯甲烷(100毫升)稀釋且緩慢添加碳酸氫鈉飽和溶液之冷卻溶液直至混合物達到pH＝6。將有機相分離且用碳酸氫鈉飽和溶液(2×100毫升)及鹽水(75毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(純正己烷至90：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(5公克，58%)。
中間物46：1－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]丙酮
根據中間物3中所述之程序由中間物45(5.0公克，15.3毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(2.52毫升，22.9毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(5.28毫升，18.9毫莫耳)、乙酸鈀(II)(170毫克)以及三鄰甲苯基膦(470毫克)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(6：1至4：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之1－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)－苯基]丙酮(1.90公克，41%)。
中間物47：(2R,S)－1－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]丙－2－胺
根據中間物6中所述之程序由中間物46(1.90公克，6.2毫莫耳)、乙酸銨(4.81公克，62.4毫莫耳)以及氰基硼氫化鈉(1.60公克，25.0毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.88公克，42%)。
中間物48：8－(苯甲氧基)－5－[{1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物7中所述之程序(反應時間：3小時)自中間物47(0.88公克，2.88毫莫耳)、(R)－8－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉－2(1H)－酮(0.94公克，1.92毫莫耳)、碳酸鉀(0.80公克，3.01毫莫耳)以及碘化鈉(0.37公克，1.16毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(100：1至30：1)溶離純化以產生8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮(0.32公克，23%)。
中間物49：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－3－苯基－丙氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物8中所述之程序由中間物48(0.32公克，0.45毫莫耳)及三水合四正丁基氟化銨(0.23公克，0.73毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.26公克，92%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例16：5－[{1R}－2－({(1R,S)－2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]－1－甲基－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物49(0.26公克，0.43毫莫耳)於甲醇(15毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，40毫克)。將混合物在2.76巴下氫化42小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗油狀物經管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(150：40：1至40：8：1)溶離純化以產生呈奶白色固體之標題化合物(15毫克，7%)。
1 H－NMR(300 MHz,Cl3 CD)：1.08(t,J＝5.2 Hz,3H)；2.58－2.99(m,5H)；3.34(t,J＝16.5 Hz,2H)；3.93(t,J＝11.3 Hz,2H)；4.81(bs,1H)；5.37(bs,2H)6.59－6.61(m,1H)；6.80(d,J＝8.2 Hz,2H)；6.86－6.89(m,1H)；7.06(d,J＝8.0 Hz,2H)；7.26－7.33(m,7H)；8.42(bs,1H)。
MS(M＋)：509。
中間物50：乙酸3－側氧基－3－苯基丙酯
向3－氯－1－苯基丙－1－酮(30.0公克，0.18莫耳)於乙酸(240毫升)中之溶液中添加乙酸鈉(73公克，0.89莫耳)及碘化鉀(3.0公克，20毫莫耳)。將混合物分配於3個密封管中且在130℃下加熱隔夜。冷卻後，將組合反應混合物用水(200毫升)稀釋且用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。將組合有機萃取物用水(2×100毫升)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×100毫升)以及鹽水(75毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。獲得呈橙色固體之標題化合物(28.0公克，82%)。
中間物51：乙酸3,3－二氟－3－苯基丙酯
根據中間物45中所述之程序由中間物47(14.0公克，70.0毫莫耳)及DAST(95毫升，0.73莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(純正己烷至4：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(4公克，26%)。
中間物52：3,3－二氟－3－苯基丙－1－醇
向中間物51(9.4公克，43.9莫耳)於乙醇(125毫升)中之懸浮液中添加35%氫氧化鈉(30毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將粗反應物用二氯甲烷(150毫升)稀釋，用水(1×50毫升)及1N鹽酸(2×50毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。獲得呈油狀物之標題化合物(6.5公克，86%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物53：[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈
向中間物52(0.80公克，4.65毫莫耳)於無水四氫呋喃(25毫升)中之溶液中添加2－(4－羥基苯基)乙腈(0.62公克，4.66毫莫耳)、三苯基膦(1.80公克，6.98毫莫耳)以及偶氮二甲酸二乙酯(1.30毫升，6.98毫莫耳)。在氮氣下，將混合物回流48小時。冷卻後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50毫升)中，用碳酸氫鈉飽和溶液(2×25毫升)及水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(15：1至10：1)溶離純化以產生呈油狀物之[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈(0.42公克，31%)。
中間物54：{2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺
根據中間物31中所述之程序(反應時間：3小時)自中間物53(0.54公克，1.9毫莫耳)、氧化鉑(IV)(43毫克)以及濃鹽酸(0.3毫升)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.40公克，73%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物55：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－[2－({2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)－苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
將中間物54(0.38公克，124毫莫耳)及8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.40公克，1.37毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)與乙醇(20毫升)之混合物中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃。在相同溫度下添加硼氫化鈉(0.1公克，3.4毫莫耳)且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且將粗產物在乙酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)之間分溶。將有機層分離，用水(25毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(40：1至20：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.42公克，58%)。
實例17：5－[(1R,S)－2－{[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯甲基]胺基}－1－羥基乙基]]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例16中所述之程序(反應時間：5小時)自中間物55(0.42公克，0.72毫莫耳)及鈀/炭(10%，80毫克)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇9：1溶離純化以產生呈奶白色固體之5－[(1R,S)－[2－{[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯甲基]胺基}－1－羥基乙基)]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮(95毫克，27%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.74－2.96(m,6H)；3.52－3.61(m,2H)；4.12(t,J＝6.3 Hz,2H)；4.85(bs,1H)；5.08(t,J ＝5.7 Hz,1H)；5.15(t,J＝5.7 Hz,1H)；5.40(s,1H)；6.56－6.65(m,2H)；6.81－6.87(m,1H)；6.94(bs,1H)；6.69－7.05(m,2H)；7.14－7.19(m,3H)；7.57－7.66(m,3H)；8.22－8.32(m,2H)。
MS(M＋)：495。
中間物56：[4－(2－羥基－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
向(4－羥基苯基)乙腈(5.03公克，37.8毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(100毫升)中之溶液中添加2－(苯氧基甲基)環氧乙烷(5.0毫升，33.3毫莫耳)及1,4－二氮二環[2.2.2]辛烷(0.42公克，3.7毫莫耳)。在氮氣下，將混合物在130℃下攪拌6小時。再添加1,4－二氮二環[2.2.2]辛烷(0.40公克，3.6毫莫耳)且在相同條件下將混合物再攪拌2小時。冷卻後，將混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋且傾入2N冷卻鹽酸(200毫升)中。將有機相分離，用2N鹽酸(3×50毫升)、水(2×50毫升)以及鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯4：1溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(4.28公克，45%)。
中間物57：[4－(2－側氧基－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
向中間物56(5.55公克，19.6毫莫耳)於無水二氯甲烷(60毫升)中之溶液中添加戴斯－馬丁試劑(12.5公克，29.4毫莫耳)。在氮氣下，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和溶液(2×30毫升)、水(2×30毫升)以及鹽水(30毫升)洗滌。藉由過濾分離固體。將有機相乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經矽膠管柱層析用二氯甲烷溶離純化以產生呈油狀物之[4－(2－側氧基－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙腈(2.77公克，50%)。
中間物58：[4－(2,2－二氟－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙腈
根據中間物45中所述之程序由中間物57(2.77公克，9.85毫莫耳)及DAST(6.5毫升，49.6毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(3.0公克，100%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物59：{2－[4－(2,2－二氟－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙基}胺
向中間物58(3.07公克，10.1毫莫耳)於甲醇(100毫升)中之溶液中添加濃鹽酸(1.3毫升)及氧化鉑(IV)(240毫克)。將混合物在2.76巴下氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物溶解於二氯甲烷(100毫升)中，用碳酸氫鈉飽和溶液(3×100毫升)、水(2×50毫升)以及鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.11公克，純度75%，產率27%)。
實例18：5－[(1R,S)－[2－({2－[4－(2,2－二氟－3－苯氧基丙氧基)苯基]乙基}－胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
將中間物59(0.80公克，純度75%，1.95毫莫耳)及8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.60公克，1.95毫莫耳)於二甲亞碸(7毫升)中之溶液在室溫下攪拌4小時。所述反應時間後，依次添加甲醇(7毫升)及硼氫化鈉(0.22公克，5.87毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，之後在乙酸乙酯(50毫升)與碳酸氫鈉飽和溶液(50毫升)之間分溶。將有機層分離，用水(2×20毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離部分純化。將所得油狀物(0.85公克，純度54%)溶解於甲醇(20毫升)中，之後添加10滴於甲醇中之1.25莫耳/公升鹽酸溶液及鈀/炭(10%，72毫克)。將混合物在2.76巴下氫化隔夜。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇/氨水之40：8：1混合物(40毫升)中。將所得固體過濾且經C18逆相管柱層析用水(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ，pH＝7)及乙腈/甲醇(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ，pH＝7)(100：30至100：80)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.175公克，總產率18%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.54－2.84(m,6H)；4.32－4.69(m,4H)；5.02(bs,1H)；6.50(d,J＝9.61 Hz,1H)；6.78－7.20(m,9H)；7.32(t,J＝7.28 Hz,2H)；8.17(d,J＝9.89Hz,1H)
EM(M＋)：511
中間物60：[3－甲氧基－4－(2－側氧基－2－苯基乙氧基)苯基]乙腈
向2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)乙腈(2.27公克，13.9毫莫耳)及碳酸鉀(2.90公克，21.27毫莫耳)於水(100毫升)中之溶液中添加四丁基溴化銨(250毫克，0.74毫莫耳)及2－溴－1－苯基乙酮(2.80公克，14.1毫莫耳)於二氯甲烷(100毫升)中之溶液。將所得混合物回流隔夜。將有機層分離，用水(2×50毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(3.60公克，92%)。
中間物61：[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]乙腈
根據中間物45中所述之程序由中間物60(3.60公克，12.8毫莫耳)及DAST(8.40毫升，64.1毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷溶離純化以產生呈油狀物之[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]乙腈(3.0公克，77%)。
中間物62：{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]乙基}胺
根據中間物59中所述之程序(反應時間：2.5小時)自中間物61(3.21公克，10.58毫莫耳)、氧化鉑(IV)(240毫克)以及濃鹽酸(1.3毫升)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.3公克，40%)。
中間物63：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－[2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物34中所述之程序由中間物62(0.65公克，2.11毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.65公克，2.12毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.24公克，6.34毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.76公克，60%)。
實例19：5－[(1R,S)－[[2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮甲酸鹽
向中間物63(0.76公克，1.27毫莫耳)於甲醇(25毫升)中之溶液中添加10滴於甲醇中之1.25莫耳/公升鹽酸溶液及鈀/炭(10%，72毫克)。將混合物在2.76巴下氫化3.5小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇/氨水之40：8：1混合物(40毫升)中。將所得固體過濾且經C18逆相管柱層析用水/乙腈/甲醇(HCOONH4 ，pH＝3)(100/0/0至0/50/50)溶離純化以產生呈奶白色固體之標題化合物(0.22公克，4031%)。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：2.93－2.99(m,2H)；3.20－3.18(m,4H)；3.79(s,3H)；4.41(t,J＝12.5 Hz,2H)；5.35－5.39(m,1H)；6.68(d,J＝9.8 Hz,1H)；6.75－6.78(m,1H)；6.85－6.89(m,2H)；7.01(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.27(d,J＝8.2 Hz,1H)；7.45－7.49(m,2H)；7.59－7.62(m,2H)；8.35(d,J＝9.8 Hz,1H)；8.53(bs,1H)。
MS(M＋)：511
中間物64：[4－(2－羥基－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈
根據中間物56中所述之程序由(4－羥基苯基)乙腈(4.96公克，37.3毫莫耳)、2－苯甲基環氧乙烷(5.00公克，37.3毫莫耳)以及1,4－二氮二環[2.2.2]辛烷(0.8公克，7.5毫莫耳)獲得。將所得固體用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈奶白色固體之標題化合物(7.44公克，75%)。
中間物65：[4－(2－側氧基－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈
根據中間物57中所述之程序由中間物64(7.00公克，26.2毫莫耳)及戴斯－馬丁試劑(16.6公克，39.3毫莫耳)獲得。將殘餘物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(4：1至1：1)溶離純化以產生[4－(2－側氧基－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈(4.54公克，65%)。
中間物66：[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙腈
根據中間物45中所述之程序由中間物65(4.54公克，17.1毫莫耳)及DAST(11.2毫升，85.5毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用正己烷/二氯甲烷(2：1至純二氯甲烷)溶離純化以產生標題化合物(3.45公克，70%)。
中間物67：{2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺鹽酸鹽
根據中間物59中所述之程序(反應時間：1小時)自中間物66(2.10公克，7.31毫莫耳)、濃鹽酸(1.1毫升)以及氧化鉑(IV)(200毫克)獲得。將所得固體用正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈奶白色固體之標題化合物(1.73公克，72%)。
中間物68：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－[2－({2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)－苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮甲酸鹽
根據中間物34中所述之程序由中間物67(1.10公克，3.78毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(1.16公克，3.77毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.4公克，11.4毫莫耳)獲得。經C18逆相管柱層析用水/乙腈/甲醇(HCOONH4 ,pH＝3)(100/0/0至0/50/50)溶離純化以產生呈奶白色固體之標題化合物(0.83公克，36%)。
實例20：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基1－8－羥基喹啉－2(1H)－酮甲酸鹽
根據實例16中所述之程序(反應時間：12小時)自中間物68(0.83公克，1.32毫莫耳)及鈀/炭(10%，85毫克)獲得。將殘餘物用乙醚/正己烷濕磨且藉由過濾收集沈澱以獲得呈奶白色固體之標題化合物(0.52公克，72%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.65－2.95(m,6H)；3.39(t,J＝17.58 Hz,2H)；4.18(t,J＝12.64 Hz,2H)；5.12(t,J＝5.91 Hz,1H)；6.52(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.87－6.98(m,3H)；7.03－7.19(m,3H)；7.25－7.39(m,5H)；8.17(d,J＝9,89 Hz,1H)；8.29(s,1H)
EM(M＋)：495
中間物69：2－(4－溴苯氧基)－N－甲氧基－N－甲基乙醯胺
向2－(4－溴苯氧基)乙酸(8公克，34.6毫莫耳)於四氫呋喃(120毫升)中之溶液中添加4－甲基嗎啉(11.4公克，103.8毫莫耳)及2－氯－4,6－二甲氧基－1,3,5－三嗪(7.3公克，41.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將N,O－二甲基羥基胺(3.38公克，34.6毫莫耳)緩慢添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。過濾沈澱且溶液作為標題化合物未經進一步純化即用於下一反應中。
中間物70：1－(4－溴苯氧基)－4－苯基丁－2－酮
在氮氣下，在－78℃下向中間物69(4.4公克，16.09毫莫耳)於無水四氫呋喃中之溶液中緩慢添加苯乙基氯化鎂(16毫升，16毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將氯化銨添加至反應混合物中且在減壓下移除溶劑。將粗產物在乙酸乙酯與水之間分溶且將有機層用水、稀鹽酸、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑且將殘餘物經矽膠管柱層析由二氯甲烷溶離純化以產生呈固體之標題化合物(4公克，78%)。
中間物71：1－溴－4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯
根據中間物45中所述之程序由中間物70(5.4公克，17.17毫莫耳)及DAST(11.25毫升，85.85毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(4.3公克，73%)。
中間物72：1－[4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]丙酮
根據中間物3中所述之程序由中間物71(4.27公克，12.52毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(2.07毫升，18.77毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(4.3毫升，15.02毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.1公克，0.63毫莫耳)以及三鄰甲苯基膦(400毫克，1.25毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(20：1至8：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.68公克，17%)。
中間物73：(2R,S)－{2－[4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺
根據中間物6中所述之程序由中間物72(0.68公克，2.14毫莫耳)、乙酸銨(l.6公克，21.41毫莫耳)以及氰基硼氫化鈉(0.53公克，8.53毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析由二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.68公克，67%)。
中間物74：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－((1R,S)－{2－[4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之程序由中間物73(0.46公克，1.43毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.44公克，1.43毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.16公克，4.31毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用二氯甲烷/乙醇/氨水(100/8/1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.87公克，85%)。
實例21：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物74(0.75公克，1.22毫莫耳)於甲醇(14毫升)中之溶液中添加7滴於乙醇中之飽和鹽酸溶液及鈀/炭(10%，32毫克)。將混合物在2.76巴下氫化2天。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗油狀物經管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(80：8：1至40：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.23公克，61%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：0.94(d,J＝6.04 Hz,3H)；2.31－2.51(m,4H)；2.64－2.89(m,7H)；4.36(t,JF－H ＝13.19 Hz,2H)；5.03(bs,1H)；6.56(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.93－6.98(m,3H)；7.08－7.16(m,3H)；7.24－7.38(m,5H)；8.22(d,J＝9.90 Hz,1H)。
MS(M＋)：523。
中間物75：1－(4－溴苯基)－2－苯氧基乙酮
根據中間物1中所述之相同程序由2－溴－1－(4－溴苯基)乙酮(10.3公克，37.06毫莫耳)、苯酚(3.66公克，38.89毫莫耳)以及碳酸鉀(5.63公克，40.74毫莫耳)獲得。獲得呈棕色固體之標題化合物(10.68公克，89%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物76：1－溴－4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯
根據中間物2中所述之相同程序由中間物75(5公克，17.17毫莫耳)及DAST(6.75毫升，51.51毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(10：1至3：1)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(4.5公克，83%)。
中間物77：1－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]丙酮
根據中間物3中所述之程序由中間物76(2公克，6.39毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(1.06毫升，9.62毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(2.21毫升，7.67毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.07公克)以及三鄰甲苯基膦(190毫克)獲得。經矽膠管柱層析且以正己烷/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.02公克，55%)。
中間物78：(2R,S)－{2－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]－1－甲基乙基}胺
根據中間物6中所述之程序由中間物77(0.76公克，2.64毫莫耳)、乙酸銨(2.03公克，26.35毫莫耳)以及氰基硼氫化鈉(0.66公克，10.53毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/乙醇/氨水(100：8：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.59公克，76%)。
中間物79：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－{{(1R,S)－2－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物13中所述之程序(反應時間：隔夜)自中間物78(0.25公克，0.88毫莫耳)、(R)－8－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉－2(1H)－酮(0.38公克，0.8毫莫耳)、碳酸氫鈉(0.1公克，1.19毫莫耳)以及碘化鈉(0.01公克，0.08毫莫耳)獲得。獲得未經進一步純化之呈固體之標題化合物(0.45公克，80%)。
中間物80：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－2－{{(1R,S)－2－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物8中所述之相同程序由中間物79(0.4公克，0.58毫莫耳)及三水合四丁基三氟化銨(0.29公克，0.93毫莫耳)獲得。獲得呈固體之標題化合物(0.29公克，88%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例22：5－[(1R)－2－({(1R,S)－2－[4－(1,1－二氟－2－苯氧基乙基)苯基]－1－甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據中間物1中所述之相同程序由中間物80(0.3公克，0.51毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.05公克)獲得所述化合物。將粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇/氨水(90：10：1)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(0.21公克，86%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.08(bs,3H)；2.60－3.06(m,5H)；4.36(t,JF－H ＝12.08 Hz,2H)；5.17(bs,1H)；6.64(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.88－6.96(m,3H)；7.16(d,J＝8.24 Hz,1H)；7.22－7.33(m,3H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,2H)；8.34(d,J＝9.88 Hz,1H)。
MS(M＋)：495。
中間物81：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－({2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)乙基]喹啉－2(1H)－酮
向中間物55(1.4公克，4.81毫莫耳)及(R)－8－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉－2(1H)－酮(1.95公克，3.99毫莫耳)於甲苯(20毫升)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.8毫升，4.81毫莫耳)。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且將粗產物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層用水、碳酸氫鹽洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑且將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(150：2.5：0.1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.64公克，23%)。
中間物82：8－(苯甲氧基)－5－[(1R)－2－({2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物8中所述之相同程序(反應時間：1小時)自中間物81(0.64公克，0.92毫莫耳)及三水合四丁基氟化銨(0.36公克，1.38毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.51公克，95%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例23：5－[(1R)－2－({2－[4－(3,3－二氟－3－苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之相同程序(反應時間：5小時)自中間物82(0.5公克，0.86毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.1公克)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：1至9：1)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(0.15公克，34%)。
1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.70－3.17(m,10H)；4.10(t,JF－H ＝6.32 Hz,2H)；5.48(d,J＝9.62 Hz,1H)；6.61(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.85(d,J＝8.79 Hz,2H)；7.06(d,J＝8.24 Hz,2H)；7.17－7.22(m,3H)；7.54－7.62(m,5H)；8.3(d,J＝9.89 Hz,1H)。
MS(M＋)：495。
中間物83：乙酸4－側氧基－4－苯基丁酯
根據中間物50中所述之相同程序由4－氯－1－苯基丁－1－酮(25公克，0.14莫耳)、乙酸鈉(26.95公克，0.33莫耳)以及碘化鉀(1.1公克，0.01莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(10：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(11公克，39%)。
中間物84：乙酸4,4－二氟－4－苯基丁酯
根據中間物45中所述之相同程序由中間物83(11公克，0.05莫耳)及DAST(69.9毫升，0.53莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(45：1至2：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(3.19公克，26%)。
中間物85：4,4－二氟－4－苯基丁－1－醇
根據中間物52中所述之相同程序由中間物84(3.16公克，13.85毫莫耳)及氫氧化鈉(37%，10毫升)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(1.43公克，55%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物86：[4－(4,4－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]乙腈
根據中間物53中所述之相同程序(反應時間：54小時)自中間物85(1.1公克，5.91毫莫耳)、2－(4－羥基苯基)乙腈(0.76公克，5.71毫莫耳)、三苯基膦(2.4公克，9.07毫莫耳)以及偶氮二甲酸二乙酯(1.6毫升，9.3毫莫耳)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析由正己烷/乙酸乙酯(15：1至3：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.72公克，42%)。
中間物87：{2－[4－(4,4－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]乙基}胺
根據中間物31中所述之相同程序(反應時間：4小時)自中間物86(0.7公克，2.32毫莫耳)、氧化鉑(IV)(0.2公克，0.88毫莫耳)以及濃鹽酸(37%，0.5毫升)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(0.5公克，71%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物88：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({2－[4－(4,4－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序由中間物87(0.5公克，1.64毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.50公克，1.63毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.2公克，4.76毫莫耳)獲得。經C18逆相管柱層析用水(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ,pH＝7)及乙腈/甲醇(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ,pH＝7)(100：30至100：80)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(0.26公克，27%)。
實例24：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(4,4－二氟－4－苯基丁氧基)苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例12中所述之相同程序(反應時間：20小時)自中間物88(0.27公克，0.44毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.05公克)獲得。將粗產物經C18逆相管柱層析用水(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ,pH＝7)及乙腈/甲醇(20毫莫耳/公升CH3 COONH4 ,pH＝7)(100：30至100：80)溶離純化以產生呈甲酸鹽形式之標題化合物(0.06公克，23%)。
1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )：1.73－1.82(m,2H)；2.29－2.45(m,3H)；2.51(bs,2H)；2.70－2.89(m,4H)；3.95(t,JF－H ＝6.05 Hz,2H)；5.15(bs,1H)；6.52(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.82(d,J＝8.78 Hz,2H)；6.95(d,J＝7.96 Hz,12H)；7.07－7.11(m,3H)；7.51－7.53(m,5H)；8.18(d,J＝9.89Hz,1H)。
MS(M＋)：555。
中間物89：1－[4－(苯甲氧基)－3－甲基苯基]乙酮
將1－(4－羥基－3－甲基苯基)乙酮(15公克，0.10莫耳)於丙酮(150毫升)中之溶液和碳酸鉀(20.7公克，0.15莫耳)在室溫下攪拌20分鐘。隨後，將(溴甲基)苯(13.7毫升，0.11莫耳)添加至溶液中且將反應混合物在回流下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且將粗產物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層用稀氨水、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除有機萃取物且將殘餘物用己烷/乙醚之混合物濕磨以獲得固體，將其藉由過濾分離且用乙醚洗滌。獲得呈白色固體之標題化合物(20公克，83%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物90：[4－(苯甲氧基)－3－甲基苯基]乙酸
將中間物89(16公克，0.07莫耳)、嗎啉(6.45毫升，0.07莫耳)以及硫(2.1公克，0.07莫耳)之溶液在回流下攪拌18小時。將所獲得之粗產物在乙酸乙酯/水之間分溶且將有機層萃取且用水、1莫耳/公升鹽酸、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。將殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(1：2至98：2)溶離純化以產生油狀物，將其用250毫升乙醇、70毫升水以及50公克氫氧化鉀之溶液處理。將反應混合物在回流下攪拌隔夜且將所獲得之殘餘物用鹽酸處理且用二氯甲烷萃取。在減壓下移除溶劑以產生呈固體之標題化合物(8.1公克，48%)。
中間物91：2－[4－(苯甲氧基)－3－甲基苯基]乙醯胺
向中間物90(8.1公克，31.60毫莫耳)於甲苯(60毫升)中之溶液中添加亞硫醯氯(3.46毫升，47.41毫莫耳)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且將所獲得之粗產物添加至於甲醇中之飽和氨溶液中。藉由過濾分離沈澱且獲得呈固體之標題化合物(5.1公克，63%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物92：2－{4－羥基－3－甲基苯基)乙醯胺
向中間物91(5.1公克，19.98毫莫耳)於乙酸(100毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，0.5公克)。將反應混合物在2.76巴下氫化4天。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用二氯甲烷濕磨且藉由過濾分離所獲得之固體以產生呈固體之標題化合物(2.12公克，64%)。
中間物93：2－[3－甲基－4－(2－側氧基－2－苯基乙氧基)苯基]乙醯胺
向中間物92(2.12公克，12.83毫莫耳)於乙腈(70毫升)中之溶液中添加2－溴－1－苯基乙酮(2.81公克，14.12毫莫耳)及碳酸鉀(2公克，14.11毫莫耳)。將反應混合物在回流下攪拌2小時。過濾沈澱且在減壓下移除溶劑且在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑且將所獲得之殘餘物用己烷及乙醚濕磨以獲得固體，藉由過濾收集所述固體以產生呈固體之標題化合物(3公克，82%)。
中間物94：2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲基苯基]乙醯胺
根據中間物45中所述之相同程序由中間物93(3公克，10.59毫莫耳)及DAST(6.94公克，52.96毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(10：1至5：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.43公克，13%)。
中間物95：{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲基苯基]乙基}胺
在氮氣下，向中間物94(0.43公克，1.41毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中之溶液中添加硼烷－甲硫醚複合物(2.01毫升，21.17毫莫耳)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。冷卻後，將1N鹽酸(3毫升)添加至反應混合物中且將溶液用5莫耳/公升氫氧化鈉鹼化，濃縮且用乙酸乙酯萃取。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(98：1至9：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.15公克，37%)。
中間物96：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲基苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序(反應時間：隔夜)由中間物95(0.15公克，0.51毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.16公克，0.52毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.06公克，1.59毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：2至9：1)溶離純化以產生標題化合物(0.18公克，52%)。
實例25：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－甲基苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例12中所述之相同程序(反應時間：隔週末)自中間物96(0.18公克，0.3毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.03公克)獲得。將殘餘物自乙醚結晶且藉由過濾分離所獲得之固體以產生呈固體之標題化合物(0.07公克，50%)。
1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.05(s,3H)；2.56(bs,2H)；2.71－2.76(m,2H)；2.86－2.93(m,2H)；4.6(t,JH－F ＝12.9 Hz,2H)；5.19(bs,1H)；6.58(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.95－7.01(m,4H)；7.14(d,J＝9.89 Hz,1H)；7.55－7.61(m,3H)；7.68－7.71(m,3H)；8.23(d,J＝9.88 Hz,1H)。
MS(M＋)：495。
中間物97：(3－氟－4－羥基苯基)乙酸乙酯
將2－(3－氟－4－羥基苯基)乙酸(5公克，29.39毫莫耳)於60毫升氯化氫飽和之乙醇中之溶液在密封管中在85℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且獲得呈油狀物之標題化合物(5.80公克，99%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物98：[3－氟－4－(2－側氧基－2－苯基乙氧基)苯基]乙酸乙酯
向中間物97(5.8公克，29.26毫莫耳)於乙腈(55毫升)中之溶液中添加2－溴－1－苯基乙酮(6.12公克，30.75毫莫耳)及碳酸鉀(4.5公克，32.2毫莫耳)。將反應混合物回流3小時。濾除碳酸鉀且在減壓下移除溶劑。將粗產物在乙酸乙酯與水之間分溶且將有機層用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。獲得呈油狀物之標題化合物(9.2公克，99%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物99：[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙酸乙酯
根據中間物41中所述之相同程序由中間物98(4公克，12.65毫莫耳)及DAST(7.46毫升，56.93毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/正己烷(1：3至1：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(3.5公克，82%)。
中間物100：[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙酸
向中間物99(3.5公克，10.35毫莫耳)於乙醇(20毫升)中之溶液中添加氫氧化鈉(2莫耳/公升，15.5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗產物用鹽酸處理，用二氯甲烷萃取且在減壓下移除溶劑以獲得呈油狀物之標題化合物，其發生結晶(2.89公克，90%)。
中間物101：2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙醯胺
根據中間物91中所述之相同程序由中間物100(2.89公克，9.31毫莫耳)及亞硫醯氯(1.02毫升，13.97毫莫耳)獲得。獲得呈固體之標題化合物(2.05公克，71%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物102：{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙基}胺
根據中間物95中所述之相同程序由中間物101(1.3公克，4.2毫莫耳)及硼烷－甲硫醚複合物(5.99毫升，63.08毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(100：0至90：10)溶離純化以獲得呈油狀物之標題化合物(0.48公克，39%)。
中間物103：8－(苯甲氧基)－5－[2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序(反應時間：隔夜)自中間物102(0.46公克，1.56毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.48公克，1.56毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.2公克，4.76毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：2至90：10)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.53公克，58%)。
實例26：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－3－氟苯基]乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例14中所述之相同程序(反應時間：24小時)自中間物103(0.53公克，0.9毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.07公克)獲得。將所獲得之殘餘物用乙醚濕磨以獲得呈固體之標題化合物(0.25公克，78%)。
1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.59－2.77(m,6H)；4.65(t,JH－F ＝13.45 Hz,2H)；4.98－5.02(m,1H)；6.49(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.89－6.93(m,2H)；7.04－7.15(m,3H)；7.51－7.56(m,2H)；7.62－7.65(m,2H)；8.15(d,J＝9.88 Hz,1H)。
MS(M＋)：499。
中間物104：3－(溴乙醯基)苯甲醯胺
根據Bioorg.Med.Chem .C.Y.Watson等人,6(1998)721－734中所述之程序由於乙酸(342毫升)中之3－乙醯基苯甲醯胺(3.7公克，22.77毫莫耳)及溴(1.17毫升，22.84毫莫耳)獲得。獲得標題化合物(5.9公克，83%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物105：3－{[4－(氰基甲基)苯氧基]乙醯基}苯甲醯胺
根據中間物1中所述之相同程序由中間物104(4.47公克，18.47毫莫耳)、2－(4－羥基苯基)乙腈(2.58公克，19.39毫莫耳)以及碳酸鉀(2.8公克，20.31毫莫耳)獲得。藉由過濾收集所獲得之沈澱以產生呈固體之標題化合物(3.56公克，66%)。
中間物106：3－{2－[4－(氰基甲基)苯氧基]－1,1－二氟乙基}苯甲醯胺
根據中間物41中所述之相同程序由中間物105(3.26公克，11.08毫莫耳)及DAST(4.35毫升，33.19毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(1：2)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(1.8公克，51%)。
中間物107：3－{2－[4－(2－胺基乙基)苯氧基]－1,1－二氟乙基}苯甲醯胺
根據中間物21中所述之相同程序由中間物106(0.6公克，1.9毫莫耳)、Ni－Raney(0.06公克，1.02毫莫耳)以及氫氧化鈉(0.17公克，4.38毫莫耳)獲得。獲得呈白色固體之標題化合物(0.41公克，66%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物108：3－(2－{4－[2－({(1R,S)－2－[8－(苯甲氧基)－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基]－2－羥基乙基}胺基)乙基]苯氧基}－1,1－二氟乙基)苯甲醯胺
根據中間物43中所述之相同程序(反應時間：隔夜)由中間物107(0.212公克，0.66毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.48公克，1.56毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.2公克，4.76毫莫耳)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇/氨水(90：10：1)溶離純化以產生呈黃色泡沫狀之標題化合物(0.28公克，65%)。
實例27：3－{1,1－二氟－2－[4－((1R,S)－2－{[2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲醯胺
根據實例1中所述之相同程序由中間物108(0.18公克，0.3毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.03公克)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇/氨水(85：15：1.5至80：20：2)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.115公克，72%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.74－2.78(m,2H)；2.83－2.97(m,4H)；4.48(t,JH－F ＝12.36 Hz,2H)；5.17－5.21(m,1H)；6.63(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.81(d,J＝8.22 Hz,2H)；6.94(d,J ＝8.24 Hz,1H)；7.07(d,J＝8.24 Hz,2H)；7.16(d,J＝8.24 Hz,1H)；7.6(d,J＝7.96 Hz,1H)；7.8(d,J＝7.96 Hz,1H)；8.01(d,J＝7.69 Hz,1H)；8.15(s,1H)；8.33(d,J＝9.89 Hz,1H)。
MS(M＋)：524。
中間物109：2－(3－溴苯氧基)－1－(3－硝基苯基)乙酮
根據中間物1中所述之相同程序由2－溴－1－(3－硝基苯基)乙酮(10公克，39.75毫莫耳)、3－溴苯酚(7.44公克，42.14毫莫耳)以及碳酸鉀(6.3公克，45.06毫莫耳)獲得。藉由過濾收集所獲得之沈澱且將其用乙醚及正己烷洗滌以產生呈棕色固體之標題化合物(8.12公克，61%)。
中間物110：3－溴苯基2,2－二氟－2－(3－硝基苯基)乙基醚
根據中間物2中所述之相同程序由中間物109(6公克，17.85毫莫耳)及DAST(7.02毫升，53.57毫莫耳)獲得。經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(15：1至8：1)溶離純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(5.67公克，86%)。
中間物111：1－{3－[2,2－二氟－2－(3－硝基苯基)乙氧基]苯基}丙酮
根據中間物3中所述之相同程序由中間物110(5.67公克，15.36毫莫耳)、乙酸異丙烯酯(2.62毫升，23.58毫莫耳)、三正丁基甲醇錫(5.5毫升，18.51毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.18公克，0.79毫莫耳)以及三鄰甲苯基膦(0.48公克，1.54毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由正己烷/乙酸乙酯(10：1至1：1)溶離純化以產生標題化合物(2.89公克，54%)。
中間物112：2－{3－[2,2－二氟－2－(3－硝基苯基)乙氧基]苯甲基}－2－甲基－1,3－二氧戊環
將中間物111(2.89公克，8.62毫莫耳)於甲苯(20毫升)、乙－1,2－二醇(0.53毫升，9.55毫莫耳)以及單水合對甲苯磺酸(0.1公克，0.28毫莫耳)中之溶液在回流下攪拌4小時且在室溫下攪拌隔夜。將無水硫酸鎂添加至溶液中且逐滴添加己烷(50毫升)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。隨後，將混合物過濾，且將濾液用氫氧化鈉(2×50毫升)及水(2×50毫升)洗滌。在減壓下移除溶劑以產生呈黃色油狀物之標題化合物(2.86公克，80%)。
中間物113：[3－(1,1－二氟－2－{3－[(2－甲基－1,3－二氧戊環－2－基)甲基]苯氧基}－乙基)苯基]胺
向中間物112(1.8公克，4.49毫莫耳)於無水甲醇(21.6毫升)中之溶液中添加鈀/炭(10%，0.21公克)。將反應在30磅/平方吋下氫化2小時。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.64公克，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物114：N－[3－(1,1－二氟－2－{3－[(2－甲基－1,3－二氧戊環－2－基)甲基]－苯氧基}乙基)苯基]脲
在0℃下，向異氰酸鉀(0.94公克，11.12毫莫耳)於水(24.3毫升)中之溶液中添加於乙酸(24.3毫升)與水(12.2毫升)之混合物中之中間物113(2.13公克，5.41毫莫耳)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集所獲得之沈澱且將其用水及己烷洗滌以產生呈固體之標題化合物(2.48公克，93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物115：N－(3－{1,1－二氟－2－[3－(2－側氧基丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
將中間物114(1.83公克，4.04毫莫耳)於乙酸(17.5毫升)與水(8.6毫升)之混合物中之溶液在80℃下攪拌3小時。將乙酸乙酯添加至溶液中且萃取。將有機層用水(2×50毫升)、1N鹽酸(2×50毫升)、碳酸鉀溶液、鹽水(50毫升)洗滌且乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物經矽膠管柱層析由正己烷/乙酸乙酯(20：1至1：5)溶離純化以產生呈白色固體之標題化合物(1.3公克，93%)。
中間物116：N－(3－{2－[3－((2R,S)－2－胺基丙基)苯氧基]－1,1－二氟乙基}－苯基)脲
根據中間物6中所述之相同程序(反應時間：1小時)由中間物115(1.3公克，3.78毫莫耳)、乙酸銨(2.9公克，38.1毫莫耳)以及氰基硼氫化鈉(1公克，15.24毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(95：1至90：10)溶離純化以產生呈泡沫狀之標題化合物(1.12公克，77%)。
中間物117：N－[(1R,S)－3－(2－{3－[2－(2R)－1－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－2－{[8－(苯甲氧基)－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基]－2－羥基乙基}胺基)丙基]苯氧基}－1,1－二氟乙基)苯基]脲
根據中間物35中所述之相同程序(反應時間：1小時)由中間物116(0.92公克，2.41毫莫耳)、(R)－8－(苯甲氧基)－5－(2－溴－1－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉－2(1H)－酮(1.14公克，2.34毫莫耳)、碳酸氫鈉(0.23公克，2.71毫莫耳)以及碘化鈉(0.036公克，0.24毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(1：2至9：1)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(1.06公克，39%)。
中間物118：N－[(1R,S)－3－(2－{3－[2－({(2R)－2－[8－(苯甲氧基)－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基]－2－羥基乙基}胺基)丙基]苯氧基}－1,1－二氟乙基)苯基]脲
根據中間物8中所述之相同程序由中間物117(0.333公克，0.42毫莫耳)及三水合四丁基氟化銨(0.21公克，0.68毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由氯仿/甲醇(50：1至9：1)溶離純化以產生呈泡沫狀之標題化合物(0.25公克，94%)。
實例28：N－((1R,S)－3－{1,1－二氟－2－[3－(2－{[(2R)－2－羥基－2－(8－羥基－2－側氧基－1,2－二氫喹啉－5－基)乙基]胺基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲
根據實例12中所述之相同程序(反應時間：隔夜)由中間物118(0.25公克，0.39毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.022公克)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇/氨水(90：5：0.5至80：20：2)溶離純化以產生呈黃色泡沫狀之標題化合物(0.18公克，86%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：0.89(d,J＝6.04 Hz,3H)；2.45(q,J＝6.04 Hz,1H)；2.65－2.86(m,2H)；4.52(t,JH－F ＝13.46 Hz,2H)；4.97(bs,1H)；5.94(s,2H)；6.5(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.76－6.82(m,3H)；6.89(d,J＝8.24 Hz,1H)；7.04(d,7＝8.24 Hz,1H)；7.14－7.20(m,2H)；7.35(t,J＝7.69 Hz,1H)；7.5(d,J＝8.24 Hz,1H)；7.75(s,1H)；8.15(d,J＝9.88Hz,1H)；8.78(8,1H)。
MS(M＋)：553。
中間物119：2－溴－1－(3－氟苯基)乙酮
向1－(3－氟苯基)乙酮(5公克，36.2毫莫耳)於氯仿(34毫升)中之溶液中逐滴添加溴(1.77毫升，34.56毫莫耳)於氯仿(89毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷(90毫升)中且用碳酸氫鈉(30毫升)中和。將混合物攪拌一段時間。將有機層萃取且用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生標題化合物(5.99公克，79%)。
中間物120：{4－[2－(3－氟苯基)－2－側氧基乙氧基]苯基}乙腈
根據中間物1中所述之相同程序由中間物119(5.99公克，27.6毫莫耳)、2－(4－羥基苯基)乙腈(3.86公克，28.99毫莫耳)以及碳酸鉀(4.2公克，30.39毫莫耳)獲得。使用二氯甲烷/乙醚/正己烷之混合物使粗產物結晶以產生呈固體之標題化合物(2.7公克，36%)。
中間物121：{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}乙腈
根據中間物2中所述之相同程序由中間物120(2.7公克，10.03毫莫耳)及DAST(4毫升，30.52毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/二氯甲烷(1：3至1：9)溶離純化以產生標題化合物(1.09公克，37%)。
中間物122：(2－{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺
根據中間物21中所述之相同程序由中間物121(1.09公克，3.74毫莫耳)、於乙醇(10毫升)中之氫氧化鈉(0.35公克，8.75毫莫耳)以及Raney Nickel(1公克於水中之50%漿液)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇(50：1至10：1)溶離純化以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.75公克，68%)。
中間物123：8－(苯甲氧基)－5－{(1R,S)－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]－1－羥基乙基}喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序(反應時間：隔夜)由中間物122(0.75毫克，2.55毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.83公克，2.55毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.25公克，6.56毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(75：1至9：1)溶離純化以產生呈泡沫狀之標題化合物(1.07公克，69%)。
實例29：5－{{1R,S}－2－[(2－{4－[2,2－二氟－2－(3－氟苯基)乙氧基]苯基}－乙基)胺基]－1－羥基乙基}－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據中間物10中所述之相同程序(反應時間：24小時)由中間物123(0.86公克，1.46毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.08公克)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇(75：1至15：1)溶離純化以產生呈白色固體之標題化合物(0.64公克，88%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：2.60－2.65(m,2H)；2.69－2.76(m,4H)；4.6(t,JH－F ＝13.18 Hz,2H)；5.02(bs,1H)；6.5(d,J ＝9.89 Hz,1H)；6.89(s,1H)；6.89(t,J＝8.24 Hz,2H)；7.06(d,J＝8.51 Hz,1H)；7.1(d,J＝8.24 Hz,2H)；7.42(t,J＝7.69 Hz,2H)；7.51(d,J＝7.69 Hz,2H)；7.56－7.64(m,1H)；8.16(d,J＝9.89 Hz,1H)。
MS(M＋)：499。
中間物124：1－(3－巰基苯基)乙酮
向1－(3－胺基苯基)乙酮(5公克，36.99毫莫耳)於經12公克冰稀釋之鹽酸(6.5毫升)中之溶液中添加亞硝酸鈉(2.4公克，34.78毫莫耳)於水(3毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下，將乙基黃原酸鉀(5.9公克，36.81毫莫耳)於水(8毫升)中之溶液緩慢添加至反應混合物中，隨後溶液保持溫和且在50℃下將其攪拌2小時。將粗產物用乙醚萃取且將有機層用稀氫氧化鈉、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生油狀物，將其用氫氧化鉀(10公克)於乙醇(20毫升)中之溶液處理。將混合物在回流下攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑且將粗產物在水與乙醚之間分溶。將有機層用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生呈棕色固體之標題化合物(2.58公克，54%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物125：1－[3－(環戊基硫基)苯基]乙酮
向氫氧化鈉(0.12公克，3毫莫耳)於水(2.5毫升)中之溶液中緩慢添加中間物124(0.5公克，3.28毫莫耳)於二噁烷(6毫升)中之溶液。逐滴添加溴環戊烷(0.416毫升，3.88毫莫耳)於二噁烷(20毫升)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將乙酸乙酯傾入反應混合物中且將有機層萃取且用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生呈油狀物之標題化合物(0.23公克，36%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物126：2－溴－1－[3－(環戊基硫基)苯基]乙酮
在氮氣下，在30分鐘內，向中間物125(1.2公克，5.78毫莫耳)於氯仿(10毫升)中之溶液中添加溴(0.29毫升，5.78毫莫耳)於氯仿(4.3毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下移除溶劑且將所獲得之殘餘物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/正己烷(1：1.5)溶離純化以產生標題化合物(0.92公克，53%)。
中間物127：(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2－側氧基乙氧基}苯基)乙腈
根據中間物1中所述之相同程序(反應時間：3小時)由中間物126(0.92公克，3.09毫莫耳)、2－(4－羥基苯基)乙腈(0.43公克，3.24毫莫耳)以及碳酸鉀(0.47公克，3.4毫莫耳)獲得。獲得呈棕色油狀物之標題化合物(1.03公克，93%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物128：(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)－乙腈
根據中間物2中所述之相同程序由中間物127(1.04公克，2.96毫莫耳)及DAST(1.16毫升，8.87毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(1：2)溶離純化以產生標題化合物(0.66公克，59%)。
中間物129：[2－(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)－乙基]胺
在0℃下，向氫化鋁鋰(0.15公克，4.1毫莫耳)於無水乙醚(4毫升)中之溶液中緩慢添加中間物128(0.41公克，1.10毫莫耳)於無水乙醚(3毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下，將粗反應物用水(5毫升)、氫氧化鈉(4莫耳/公升，5毫升)稀釋且再次用水(10毫升)稀釋。將觸媒經Celite過濾且在減壓下移除溶劑。獲得呈橙色油狀物之標題化合物(0.213公克，51%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物130：5－((1R,S)－2－{[2－{4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2,2－二氟－乙氧基}苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)－8－[(4－甲氧基苯甲基)氧基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序由中間物125(0.34公克，0.89毫莫耳)、中間物33(0.32公克，0.89毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.13公克，3.57毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析用氯仿/甲醇(93：3)溶離純化以產生標題化合物(0.23公克，37%)。
實例30：5－((1R,S)－2－{[2－(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}－苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
向中間物130(0.18公克，0.26毫莫耳)於二氯甲烷(3.5毫升)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2毫升，2.6毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，之後在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇/氨水之80：20：2混合物(10毫升)中且在減壓下移除溶劑。將所獲得之粗油狀物經矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇/氨水(90：10：1至80：20：2)溶離純化以產生呈黃色固體之標題化合物(0.12公克，79%)。
1 H－NMR(300 MHz,二甲亞碸－D6 )：1.44－1.73(m,6H)；2.00－2.09(m,2H)；2.60－2.76(m,6H)；3.74－3.82(m,1H)；4.59(t,JH－F ＝13.46 Hz,2H)；5.01(bs,1H)；6.5(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.86－6.92(m,3H)；7.04－7.11(m,3H)；7.45－7.49(m,3H)；7.53(s,1H)；8.16(d,J＝9.89Hz,1H)。
MS(M＋)：581。
中間物131：[2－(4－羥基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向4－(2－胺基乙基)苯酚(9公克，0.07莫耳)於二噁烷(60毫升)、水(60毫升)以及四氫呋喃(120毫升)之混合物中之溶液中添加於二噁烷(35毫升)中之碳酸鉀(9公克，0.07莫耳)及二碳酸二第三丁酯(14.3公克，0.07莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔週末。將有機層萃取且用水、碳酸氫鈉(4%)、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生呈油狀物之標題化合物(15.45公克，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物132：[2－(4－{2－[3－(環戊基硫基)苯基]－2－側氧基乙氧基}－苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
根據中間物1中所述之相同程序(反應時間：隔週末)由中間物131(5.7公克，24.02毫莫耳)、中間物126(7.19公克，24.03毫莫耳)以及碳酸鉀(3.3公克，24.02毫莫耳)獲得。獲得呈油狀物之標題化合物(10.5公克，95%)且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物133：[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2－側氧基乙氧基}－苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在－78℃下，向中間物132(3.7公克，8.12毫莫耳)於二氯甲烷(70毫升)中之溶液中緩慢添加3－氯過氧苯甲酸(4.5公克，26.37毫莫耳)。將反應混合物在－78℃下攪拌20分鐘且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用二氯甲烷稀釋且用亞硫酸氫鈉(10%)、碳酸氫鈉(4%)、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑且將粗產物經矽膠管柱層析用正己烷/乙酸乙酯(4：1至3：1)溶離純化。獲得呈固體之標題化合物(2.27公克，59%)。
中間物134：[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2,2－二氟－乙氧基}苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
根據中間物45中所述之相同程序由中間物133(2.27公克，4.66毫莫耳)及DAST(3.05毫升，23.27毫莫耳)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由正己烷/乙酸乙酯(4：1至3：1)溶離純化以產生呈油狀物之標題化合物(0.73公克，31%)。
中間物135：[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}－苯基)乙基]胺
將中間物133(0.73公克，1.43毫莫耳)於乙醇(10毫升)中之1.25莫耳/公升氯化氫中之溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除溶劑且將粗產物自乙醚及數滴二氯甲烷中結晶以產生呈固體之標題化合物(0.46公克，77%)。
中間物136：8－(苯甲氧基)－5－((1R,S)－2－{[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序(反應時間：隔夜)由中間物135(0.61公克，1.49毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.46公克，1.5毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.17公克，4.49毫莫耳)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：2至9：1)溶離純化以產生標題化合物(0.095公克，9%)。
實例31：5－((1R,S)－(2－{[2－(4－{2－[3－(環戊基磺醯基)苯基]－2,2－二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}－1－羥基乙基)－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據中間物10中所述之相同程序(反應時間：6小時)由中間物136(0.095公克，0.14毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.01公克)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：2至9：1)溶離純化以產生呈固體之標題化合物(0.02公克，35%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.60－1.99(m,8H)；2.96(bs,2H)；3.21(bs,4H)；3.67－3.74(m,1H)；4.55(t,JH－F ＝12.08 Hz,2H)；5.38(bs,1H)；6.69(d,J＝9.61 Hz,1H)；6.87－6.91(m,1H)；7.00－7.04(m,1H)；7.17－7.20(m,2H)；7.28(d,J＝7.97 Hz,1H)；7.79(t,J＝7.69 Hz,1H)；7.99(d,J＝7.69 Hz；1H)；8.06(d,J＝7.69 Hz,1H)；8.12(bs,1H)；8.37(d,J＝9.62 Hz,1H)。
MS(M＋)：613。
中間物137：1－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－2－甲基丙－2－醇
在氬氣下，在5℃下向中間物3(1.5公克，5.17毫莫耳)於無水乙醚(2毫升)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3.79毫升，11.37毫莫耳)。將反應混合物在5℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且將所獲得之殘餘物經矽膠管柱層析由正己烷/乙酸乙酯(4：1)溶離純化以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.04公克，66%)。
中間物138：2－氯－N－{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1,1－二甲基乙基}乙醯胺
向中間物137(0.83公克，2.71毫莫耳)於冰乙酸(1.66毫升)中之溶液中添加氯乙腈(0.343毫升，5.42毫莫耳)。將混合物在0℃下冷卻且緩慢添加濃硫酸(1.66毫升)以將溫度維持在10℃以下。將反應混合物傾入水與冰之混合物中且用碳酸鉀鹼化。將有機相用乙酸乙酯萃取且將有機層用水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑且將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷溶離純化以產生標題化合物(0.45公克，44%)。
中間物139：{2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1,1－二甲基乙基}－胺
向中間物137(0.28公克，0.75毫莫耳)於無水乙醇(1.79毫升)中之溶液中添加硫脲(0.068公克，0.90毫莫耳)及冰乙酸(0.36毫升)。將反應混合物在回流下攪拌2小時。藉由過濾分離沈澱且在減壓下移除溶劑。將所獲得之殘餘物用二氯甲烷溶解且用1莫耳/公升氫氧化鈉鹼化。將有機層用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.21公克，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物140：8－(苯甲氧基)－5－[(1R,S)2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)－苯基]－1,1－二甲基乙基}胺基)－1－羥基乙基]喹啉－2(1H)－酮
根據中間物43中所述之相同程序由中間物139(0.36公克，1.19毫莫耳)、8－(苯甲氧基)－5－(二羥基乙醯基)喹啉－2(1H)－酮(0.32公克，1.19毫莫耳)以及硼氫化鈉(0.18公克，4.76毫莫耳)獲得。將所獲得之粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(98：2至9：1)溶離純化以產生標題化合物(0.5公克，69%)。
實例32：5－[(1R,S)－2－({2－[4－(2,2－二氟－2－苯基乙氧基)苯基]－1,1－二甲基－乙基}胺基)－1－羥基乙基]－8－羥基喹啉－2(1H)－酮
根據實例1中所述之相同程序(反應時間：24小時)由中間物140(0.24公克，0.4毫莫耳)及鈀/炭(10%，0.04公克)獲得。將粗產物經矽膠管柱層析由二氯甲烷/甲醇(95：1至8：1)溶離純化以產生標題化合物(0.17公克，82%)。
1 H－NMR(300 MHz,CD3 OD)：1.06(s,6H)；2.66(bs,2H)；2.83－3.00(m,2H)；4.43(t,JH－F ＝12.36 Hz,2H)；5.13－5.18(m,1H)；6.66(d,J＝9.89 Hz,1H)；6.78(d,J ＝7.97 Hz,2H)；6.96(d,J＝8.24 Hz,1H)；7.02(d,J＝8.24 Hz,2H)；7.21(d,J＝7.96 Hz,1H)；7.48(bs,3H)；7.61(bs,2H)；8.39(d,J＝9.89 Hz,1H)。
MS(M＋)：509。
醫藥組合物
醫藥調配物可方便地以單位劑型提供且可由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。所有方法均包含使活性成分與載劑締合之步驟。通常藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且精細地締合且隨後(必要時)使產物成形為所要調配物來製備調配物。
適於經口投藥之本發明之調配物可以如下形式提供：離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分；散劑或顆粒物；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。活性成分亦可以大丸劑、糖劑或糊劑形式提供。
糖漿調配物通常將由化合物或鹽於液體載劑(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)以及調味劑或著色劑中之懸浮液或溶液組成。
當組合物呈錠劑形式時，可使用製備固體調配物通常所用之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以及蔗糖。
可藉由視情況與一或多種配合劑壓縮或模製來製造錠劑。可藉由在合適機器中將視情況與黏合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating agent)、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如散劑或顆粒劑)之活性成分壓縮來製備壓縮錠劑。
可藉由在合適機器中使濕潤粉末化合物與惰性液體稀釋劑之混合物模製來製造模製錠劑。可視情況將錠劑包衣或刻痕且可使錠劑經調配以提供其中之活性成分之緩釋或控釋。
當組合物呈膠囊形式時，任何常規封裝均為合適的，例如使用上述於硬質明膠膠囊中之載劑。當組合物呈軟質明膠膠囊形式時，可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油類，且可將其併入軟質明膠膠囊中。
用於藉由吸入局部傳送至肺之乾燥粉末組合物可(例如)於用於吸入器或吹入器中之明膠膠囊及藥筒或層壓鋁箔發泡包裝中提供。調配物通常含有本發明之化合物與諸如乳糖或澱粉之合適粉末基質(載劑物質)之用於吸入的粉末混合物。較佳為使用乳糖。
各膠囊或藥筒通常可含有2微克與150微克之間的各治療活性成分。或者，可提供無賦形劑之活性成分。
調配物之封裝可適用於單位劑量或多劑量傳送。在多劑量傳送之情況下，調配物可經預計量或在使用中計量。因此，乾粉吸入器分為3類：(a)單一劑量裝置，(b)多單位劑量裝置以及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器而言，單一劑量已由製造商稱重於通常為硬質明膠膠囊之小容器中。須將膠囊自獨立盒子或容器中取出且插入吸入器之插孔區域。接著，須用大頭針或刀片將膠囊打開或穿孔以使部分吸入氣流穿過膠囊以捕集粉末或藉助於吸入期間之離心力使粉末自膠囊穿過所述孔排出。吸入後，須再次自吸入器移除空膠囊。通常，為插入及移除膠囊必需拆開吸入器，此對一些患者而言可能為困難且繁重的操作。
與使用用於吸入粉末之硬質明膠膠囊相關之其他缺點為(a)不能有效防止自周圍空氣中吸收水分，(b)打開或穿孔所伴隨之問題，在膠囊事先已暴露於極端的相對濕度下之後，引起破碎或凹痕，以及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對大量膠囊吸入器而言，已報導不完全排出(例如，Nielsen等人，1997)。
如WO 92/03175所述，一些膠囊吸入器具有暗盒，個別膠囊可自所述暗盒中轉移至進行穿孔及排空之接收腔室中。其他膠囊吸入器具有含有膠囊腔室之旋轉暗盒，可使所述膠囊腔室與空氣管道成一直線以用於劑量排放(例如，WO 91/02558及GB 2242134)。其包括多單位劑量吸入器以及泡罩吸入器類型，其在盤狀物或條帶上之供應中具有有限量數目之單位劑量。
泡罩吸入器提供較膠囊吸入器更佳之藥劑防潮性。對粉末之獲取藉由穿孔覆蓋物以及泡罩箔片獲得或藉由剝離覆蓋箔片獲得。當使用泡罩條帶代替盤狀物時，雖然可增加劑量數目，但對患者而言更換空條帶不方便。因此，所述裝置之併入劑量系統(包含用於運輸條帶及打開泡罩袋之技術)通常為拋棄式的。
多劑量吸入器並不含有預量測量之粉末調配物。其由相對大之容器及須由患者操作之劑量量測元件(dose measuring principle)組成。容器具有由體積排量(volumetric displacement)自大量粉末個別分離之多劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜(例如EP0069715)或盤狀物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159以及WO 92/09322)及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，其均具有須由容器中之粉末填滿之腔穴。其他多劑量裝置具有量測載物片(例如US 5201308及WO 97/00703)或含有局部或圓周凹穴以將一定體積之粉末自容器轉移至傳送腔室或空氣管道中之量測柱塞，例如EP 0505321，WO 92/04068以及WO 92/04928。
可重現劑量量測是多劑量吸入裝置之一個主要問題。
粉末調配物須展示良好且穩定的流動性質，因為通常在重力影響下填充劑量量測杯或腔穴。
對於再裝填式單劑量及多單位劑量吸入器而言，劑量量測精度及重現性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有高得多的劑量數，而填裝劑量之裝卸次數通常較低。
因為多劑量裝置中之吸入氣流通常直線穿過劑量量測腔穴，且因為多劑量吸入器之粗大且剛性的劑量量測系統不能由所述吸入氣流攪動，所以排放期間粉末塊可自腔穴帶走，而僅有微量粉末可能自該粉末塊脫離。
因此，必需獨立的崩解構件。然而，實務上，其並不總是吸入器設計之部分。由於多劑量裝置中之高劑量數，因此須使空氣管道及去凝聚構件之內壁上之粉末附著最小化及/或須可能定時清潔所述部分，而不影響裝置中之殘餘劑量。一些多劑量吸入器具有在已服用所開數目之劑量後可更換的拋棄式藥物容器(例如WO 97/000703)。對於所述具有拋棄式藥物容器之半永久型多劑量吸入器而言，防止藥物積聚之要求甚至更為嚴格。
除經由乾粉吸入器施用外，本發明之組合物可以氣霧劑形式投與，其經由推進劑氣體或藉助於所謂的噴霧器進行操作，經由噴霧器藥理學活性物質之溶液可在高壓下噴霧以致產生可吸入粒子之霧。所述噴霧器之優點在於可完全省去使用推進劑氣體。
所述噴霧器描述於例如PCT專利申請案第WO 91/14468號及國際專利申請案第WO 97/12687號中，本文參考其內容。
藉由吸入局部傳送至肺之噴霧劑組合物可(例如)調配為水性溶液或懸浮液形式或藉助於合適液化推進劑自諸如定劑量吸入器之加壓封裝傳送的氣霧劑形式。適於吸入之氣霧劑組合物可為懸浮液或溶液且通常含有活性成分及合適推進劑，所述推進劑諸如氟碳化合物或含氫之氯氟碳化合物或其混合物，尤其氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其1,1,1,2－四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3－七氟正丙烷或其混合物。亦可使用二氧化碳或其他合適氣體作為推進劑。
氣霧劑組合物可不含賦形劑或可視情況含有此項技術中熟知之其他調配賦形劑，諸如界面活性劑，例如油酸或卵磷脂；及輔溶劑，例如乙醇。加壓調配物通常將保留在靠近閥門(例如計量閥)且安裝於具有吹口之致動器中的罐(例如鋁罐)中。
用於藉由吸入投與之藥劑理想地具有受控粒度。用於吸入支氣管系統中之最佳粒度通常為1－10微米，較佳為2－5微米。當吸入到達小氣管時，具有20微米以上之尺寸之粒子通常太大。為實現所述粒度，可由例如微米尺寸化之習知方式使所製造之活性成分之粒子的尺寸減小。可由空氣分級或篩分分離出所要部分。粒子較佳為結晶。
因為微米尺寸化粉末之不良流動性及極端凝聚傾向，所以實現其高劑量重現性存在困難。為改良乾燥粉末組合物之效率，雖然當在吸入器中時粒子應較大，但當排放至呼吸道中時應較小。因此，通常使用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。賦形劑之粒度通常應比本發明之吸入藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其通常應以經研磨之乳糖、較佳結晶α乳糖單水合物之形式存在。
加壓氣霧劑組合物通常應填充於配備有閥門、尤其計量閥之罐中。罐可視情況塗佈有塑膠材料，例如如W0 96/32150中所述之氟碳聚合物。罐應安裝於用以頰傳送之致動器中。
經鼻傳送之典型組合物包含以上所提及之用於吸入之組合物且更包含呈於諸如水之惰性媒劑中之溶液或懸浮液形式的可經鼻用泵投與之非加壓組合物，所述非加壓組合物視情況與諸如緩衝液、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑之習知賦形劑組合。
典型皮膚用及經皮調配物包括例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑之習知水性或非水性媒劑或呈藥用硬膏劑、貼片或膜形式。
組合物較佳為單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量氣霧劑劑量，如此患者可投與單劑量。
各劑量單位適當含有1微克至100微克且較佳5微克至50微克本發明之β2促效劑。
實現治療效應所需之各活性劑之量當然將隨特定活性、投藥途徑、所治療之受檢者以及所治療之特定病症或疾病而變化。
可1天投與1至6次活性成分，以足以展示所要活性。較佳地，1天投與1次或2次活性成分。
本發明之組合物視情況可包括一或多種已知適用於治療呼吸病症之其他活性物質，諸如PDE4抑制劑、皮質類固醇或糖皮質激素及/或抗膽鹼藥。
可與β2促效劑組合之合適PDE4抑制劑之實例為登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、麥索普蘭(mesopram)、屈他維林鹽酸鹽(drotaverine hydrochloride)、立米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6－[2－(3,4－二乙氧基苯基)噻唑－4－基]吡啶－2－甲酸、(R)－(＋)－4－[2－(3－環戊基氧基－4－甲氧基苯基)－2－苯基乙基]吡啶、N－(3,5－二氯－4－吡啶基)－2－[1－(4－氟苯甲基)－5－羥基－1H－吲哚－3－基]－2－側氧基乙醯胺、9－(2－氟苯甲基)－N6－甲基－2－(三氟甲基)腺嘌呤、N－(3,5－二氯－4－吡啶基)－8－甲氧基喹啉－5－甲醯胺、N－[9－甲基－4－側氧基－1－苯基－3,4,6,7－四氫吡咯並[3,2,1－jk][1,4]苯並二氮呯－3(R)－基]吡啶－4－甲醯胺、3－[3－(環戊基氧基)－4－甲氧基苯甲基]－6－(乙基胺基)－8－異丙基－3H－嘌呤鹽酸鹽、4－[6,7－二乙氧基－2,3－雙(羥基甲基)萘－1－基]－1－(2－甲氧基乙基)吡啶－2(1H)－酮、2－甲氧羰基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己－1－酮、順[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己－1－醇、ONO－6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45)：摘要2557)以及PCT專利申請案第WO03/097613號及PCT/EP03/14722以及西班牙專利申請案第P200302613號中所主張之化合物。
可與β2促效劑組合之合適皮質類固醇及糖皮質激素之實例為潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17－戊酸倍他米松(betamethasone 17－valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)以及氫化可的松(hydrocortisone probutate)。
可與β2促效劑組合之合適M3拮抗劑(抗膽鹼藥)之實例為噻托銨鹽(tiotropium salt)、氧托銨鹽(oxitropium salt)、氟托銨鹽(flutropium salt)、異丙托銨鹽(ipratropium salt)、格隆銨鹽(glycopyrronium salt)、曲司銨鹽(trospium salt)、瑞伐托鹽(revatropate)、艾帕托鹽(espatropate)、3－[2－羥基－2,2－雙(2－噻吩基)乙醯氧基]－1－(3－苯氧基丙基)－1－氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、1－(2－苯基乙基)－3－(9H－二苯並哌喃－9－基羰基氧基)－1－氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、2－側氧基－1,2,3,4－四氫喹唑啉－3－甲酸內－8－甲基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基酯鹽(DAU－5884)、3－(4－苯甲基哌嗪－1－基)－1－環丁基－1－羥基－1－苯基丙－2－酮(NPC－14695)、N－[1－(6－胺基吡啶－2－基甲基)哌啶－4－基]－2(R)－[3,3－二氟－1(R)－環戊基]－2－羥基－2－苯基乙醯胺(J－104135)、2(R)－環戊基－2－羥基－N－[1－[4(S)－甲基己基]哌啶－4－基]－2－苯基乙醯胺(J－106366)、2(R)－環戊基－2－羥基－N－[1－(4－甲基－3－戊烯基)－4－哌啶基]－2－苯基乙醯胺(J－104129)、1－[4－(2－胺基乙基)哌啶－1－基]－2(R)－[3,3－二氟環戊－1(R)－基]－2－羥基－2－苯基乙－1－酮(Banyu－280634)、N－[N－[2－[N－[1－(環己基甲基)哌啶－3(R)－基甲基]胺基甲醯基]乙基]胺基甲醯基甲基]－3,3,3－三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)－環戊基－2－羥基－2－苯基乙酸4－(3－氮雜雙環[3.1.0]己－3－基)－2－丁炔酯(Ranbaxy 364057)、UCB－101333、Merck's Or M3、7－內－(2－羥基－2,2－二苯基乙醯氧基)－9,9－二甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、7－(2,2－二苯基丙醯氧基)－7,9,9－三甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環[3.3.1.0＊ 2,4＊ ]壬烷鹽、7－羥基－7,9,9－三甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環[3.3.1.0＊ 2,4＊ ]壬烷9－甲基－9H－茀－9－甲酸酯鹽，所有實例視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體及其混合物形式且視情況呈其藥理學相容之酸加成鹽形式。在鹽中，較佳為氯化物、溴化物、碘化物以及甲烷磺酸鹽。
本發明之組合可用於治療呼吸疾病，其中預期使用支氣管擴張劑具有有利效應，所述疾病例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。
組合中之活性化合物，亦即，本發明之β2促效劑及PDE4抑制劑、皮質類固醇或糖皮質激素及/或抗膽鹼藥可於同一醫藥組合物中一起投與或於意欲獨立、同時、伴隨或相繼投與之不同組合物中經相同或不同途徑投與。
預期所有活性劑應同時或以極靠近之時間投與。或者，一或兩種活性劑可在上午服用且其他活性劑當日稍後服用。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日服用兩次，且其他活性劑每日服用一次，可與進行每天兩次之給藥同時服用或獨立服用。較佳至少兩種且更佳所有活性劑應同時一起服用。較佳至少兩種且更佳所有活性劑應以混合物形式投與。
本發明之活性物質組合物較佳以藉助於吸入器、尤其乾粉吸入器傳送之用於吸入之組合物形式投與，然而，任何其他形式或非經腸或經口施用形式均有可能。此處，施用吸入組合物體現較佳施用形式，尤其在阻塞性肺病療法或哮喘治療中。
本發明之活性化合物之調配物的其他合適載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。下列非限定性實例說明本發明之代表性醫藥組合物。
調配物實例1(口服懸浮液)
調配物實例2(用於經口投藥之硬質明膠膠囊)
調配物實例3(用於吸入之明膠藥筒)
調配物實例4(用於經乾粉吸入器(DPI)吸入之調配物)
調配物實例5(用於定劑量吸入器(MDI)之調配物)
生物檢定
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽展示生物活性且適用於醫學治療。化合物與β腎上腺素受體結合之能力以及其選擇性、促效劑效能及固有活性可使用以下測試A至E證明或可使用此項技術中已知之其他測試證明。
測試A 人類腎上腺素β1及β2受體結合檢定
使用由人類腎上腺素β1及β2受體在其中過量表現之Sf9細胞製備之商業膜(Perkin Elmer)進行與人類腎上腺素β1及β2受體之結合之研究。
將於檢定緩衝液(具有12.5毫莫耳/公升MgCl2 及2毫莫耳/公升EDTA之75毫莫耳/公升Tris/HCl，pH＝7.4)中之膜懸浮液(β1為16微克/孔且β2為5微克/孔)與0.14奈莫耳/公升3 H－CGP12177(Amersham)及不同濃度之測試化合物以250微升之最終體積在經＋0.3% PEI預處理之GFC Multiscreen 96孔板(Millipore)中一起培育。在1微莫耳/公升之普萘洛爾(propanolol)存在下量測非特異結合。在室溫下且在輕微震盪下培育60分鐘。藉由過濾且用2.5倍體積之50毫莫耳/公升之Tris/HCl(pH＝7.4)洗滌來終止結合反應。藉由使用至少6種不同濃度測定各測試化合物與受體之親和性，以雙份操作。使用SAS由非線性回歸(non－linear regression)獲得IC50 值。
發現所選擇之本發明之化合物對β2受體具有小於13奈莫耳/公升之IC50 值且對β1受體具有大於68奈莫耳/公升之IC50 值，其中β1/β2比率為30至200。
測試B 人類腎上腺素β3受體結合檢定
使用由來自美國典型微生物菌種保藏中心(American Type Culture Collection)之人類SK－N－MC神經腫瘤細胞製備之膜作為β3受體之來源。使細胞生長且根據P.K.Curran及P.H.Fishman,Cell.Signal ,1996,8(5),355－364中所述之方法製備膜。
所提及之公開案中詳細描述之檢定程序可概述如下：SK－N－MC細胞株表現β1與β3受體，且出於此原因，為與β3選擇性結合，將膜與於50毫莫耳/公升HEPES、4毫莫耳/公升MgCl2 及0.4%牛血清白蛋白中之1奈莫耳/公升125 I－CYP((－)－3－[125 I]碘氰基品多洛爾((－)－3－[125 I]Iodocyanopindolol)(Amersham))及0.3微莫耳/公升CGP20712A(β1拮抗劑)(pH＝7.5)(檢定緩衝液)以及不同濃度之測試化合物一起培育。檢定之最終體積為250微升。由100微莫耳/公升阿普洛爾(alprenolol)定義非特異結合。將樣品在30℃下在震盪下培育90分鐘。
使用BRANDEL M－24收集器藉由經Whatman GF/C膜(其在4℃下預濕潤於檢定緩衝液中)過濾來終止結合反應。將過濾器洗滌3次，每次用4毫升50毫莫耳/公升Tris/HCl及4毫莫耳/公升MgCl2 (pH 7.4)洗滌，且量測過濾器中仍保留之放射能。
藉由使用至少8種不同濃度測定各測試化合物與受體之親和性，以雙份操作。使用SAS由非線性回歸獲得IC50 值。發現本發明之例示性化合物對β3受體具有大於1200奈莫耳/公升之IC50 值。
測試C 對分離天竺鼠氣管環(靜止狀態)之促效劑活性及作用偏移時間之測定
測試化合物及產品 將測試化合物溶解於蒸餾水中。部分測試化合物需要使用10%聚乙二醇300及數滴0.1莫耳/公升之HCl來溶解。將異丙腎上腺素半硫酸鹽(isoprenaline hemisulfate)(Sigma I 5752)溶解於蒸餾水中。隨後，將儲備溶液稀釋於Krebs Henseleit溶液(118毫莫耳/公升NaCl、4.7毫莫耳/公升KCl、2.52毫莫耳/公升CaCl2 、1.66毫莫耳/公升MgSO4 、24.9毫莫耳/公升NaHCO3 、1.18毫莫耳/公升KH2 PO4 、5.55毫莫耳/公升葡萄糖、2毫莫耳/公升丙酮酸鈉)中以製備各化合物之不同濃度範圍。
實驗程序 根據先前所述之程序(Cortijo等人,Eur J Pharmacol.1991,198,171－176)評定化合物在氣管環中之活性。簡言之，藉由擊頭且即刻放血(腹主動脈)將成年雄性天竺鼠(400－500公克)處死。切除氣管且將其置放於皮氏培養皿(Petri dish)中之Krebs溶液中。割除附著之結締組織且用Krebs溶液輕輕沖洗內腔。將各氣管解剖成單環。首先，將棉線連接於平滑肌兩側之軟骨上。藉由在與平滑肌帶相對之側切開軟骨使環打開。隨後，在1公克之靜止張力(resting tension)下將環之一端連接於應變計且另一端連接於器官浴，且使用等長傳感器(isometric transducer)量測環之張力變化。器官浴含有在37℃下用於氧氣中之5% CO2 充氣之Krebs溶液。隨後，將組織擱置1小時以穩定。
在實驗開始時，投與濃度為0.1微莫耳/公升之異丙腎上腺素以測試環鬆弛。隨後，將環用Krebs溶液洗滌兩次且擱置以恢復15－30分鐘。對各化合物而言，投與遞增且累積之濃度範圍(0.01奈莫耳/公升至0.1微莫耳/公升)，其中各投藥之間的最大等待時間為30分鐘。最大濃度(實現完全鬆弛)後，在1小時內每15分鐘洗滌環製劑。實驗結束時，將0.1微莫耳/公升之異丙腎上腺素投與各製劑以產生最大反向鬆弛。
促效劑活性及作用偏移時間之測定 藉由檢定在Krebs溶液中製備之累積遞增濃度之測試化合物來測定促效劑活性。量測各反應之量值且表示為相對於異丙腎上腺素所誘導之最大鬆弛之百分率。以絕對值(誘導50%鬆弛所需之濃度，EC50 )表示測試化合物之效能值。
作用偏移50%之時間被定義為自投與測試化合物結束時至達成50%恢復之時間。恢復時間被表示為投與測試化合物後1小時所達到之恢復百分率(鬆弛損失)。所選擇之本發明之化合物展示小於5奈莫耳/公升之EC50 值，其中在60分鐘時恢復小於1%。
測試D 天竺鼠體內乙醯膽鹼誘導之支氣管收縮
測試化合物及產品 將測試化合物溶解於蒸餾水中。部分測試化合物需要使用最大量之10%聚乙二醇300來溶解。乙醯膽鹼鹽酸鹽是由Sigma(代碼A 6625)供應且溶解於鹽水溶液中。
實驗程序 雄性天竺鼠(450－600公克)由Harlan(Netherlands)供應且維持在22±2℃之恆溫、40－70%之濕度以及每小時10次室內空氣循環下。在12小時週期(早上7點至晚上7點)中用人造光對其進行照明。在給予動物測試化合物之前留出最少5天之馴化時間。在實驗之前18小時，使動物禁食，水可隨意攝取。
將天竺鼠暴露於測試化合物或媒劑之氣霧劑中。所述氣霧劑是使用Devilbiss霧化器(Model Ultraneb 2000,Somerset,PA,SA)由水溶液產生。使氣體混合物(CO2 ＝5%,O2 ＝21%,N2 ＝74%)以3公升/分鐘流過霧化器。將所述霧化器與每段時間置放一隻動物之甲基丙烯酸酯盒(17×17×25公分)連接。每隻天竺鼠在盒中停留總計10分鐘。氣霧劑在0分鐘及5分鐘時產生，每次在60秒內(霧化約5毫升溶液)。
投與氣霧劑濃度介於0.1微克/毫升與300微克/毫升之間的化合物。在用Mumed PR 800系統給藥後1小時或24小時評估測試化合物之支氣管保護效應。
支氣管保護效應之測定及計算 以1毫升/公斤之體積肌肉內注射開他敏(ketamine)(43.75毫克/公斤)、甲苯噻嗪(xylazine)(83.5毫克/公斤)以及乙醯丙嗪(acepromazine)(1.05毫克/公斤)使天竺鼠麻醉。剃削外科位點後，進行2－3公分之頸部中線切開。分離頸靜脈且插入聚乙烯導管(Portex Ld.)以使得在4分鐘間隔下靜脈內團注乙醯膽鹼(靜脈內，10及30微克/公斤)。插管於頸動脈中且由Bentley Tracer傳感器量測血壓。剖開氣管且插入鐵氟龍管(teflon tube)且連接於呼吸速度描記器(pneumotachograph)Fleisch以量測氣流。使用Ugo Basile泵以10毫升/公斤之體積在60次呼吸/分鐘之速率下使動物換氣。用連接於Celesco傳感器之食道插管(Venocath－14,Venisystems)量測跨肺壓(transpulm onary pressure)。一旦套管插入完成，Mumed肺量測電腦程式使得能夠收集肺值。對於順應性而言，基準值在0.3－0.9毫升/公分H2 O之範圍內，且對於肺耐藥性(RL )而言，基準值在每秒0.1－0.199公分H2 O/毫升之範圍內。
以引起由靜脈內30微克/公斤之乙醯膽鹼誘導之支氣管收縮之50%抑制的測試化合物濃度(EC50 )確定所吸入之化合物之支氣管保護效應。
作用持續時間之測定 所選擇之本發明之化合物展示長作用持續時間。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1 連同R2 一起形成基團-NH-C(O)-CH=CH-，其中所述氮原子與苯環上連接R1 之碳原子結合且所述碳原子與苯環上連接R2 之碳原子結合；R3a 及R3b 是獨立地選自由氫原子及C1-4 烷基組成之族群；X及Y是獨立地選自由直接鍵及氧原子組成之族群；n以及m各自獨立地為選自0、1、2以及3之值；q為選自0或1之值；p為選自1、2以及3之值；R4 及R5 是獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-CONH2 、-NHCONH2 、-SR7 、-SOR7 、-SO2 R7 、-SO2 NHR8 以及以下基團 其中R7 是選自C1-4 烷基及C3-8 環烷基且R8 是選自氫原 子及C1-4 烷基；R6 是選自由氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基以及C1-4 烷氧基組成之族群；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中p為1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n為0。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為選自1及2之值。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中m為值1。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中q為值0。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X表示氧原子。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y表示直接鍵。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3a 表示氫原子且R3b 是選自由氫原子及甲基組成之族群。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中R3a 與R3b 均表示氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 示氫原子。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 表示氫原子且R5 為選自氫原子、鹵素原子、-CONH2 、-NHCONH2 、-SR7 、-SOR7 、-SO2 R7 以及-SO2 NHR8 之基團。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R5 為選自氫原子及基團-CONH2 及-NHCONH2 之基團。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R6 是選自由氫原子及甲氧基組成之族群。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R6 表示氫原子。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n及q為值0且m及p為值1。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X表示氧原子，Y表示直接鍵且R4 、R5 以及R6 獨立地表示氫原子。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其是選自由下列物質組成之族群：5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯 基]-1-甲基-乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯甲基]胺基}-1-羥基乙基)]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}-胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮3-{1,1-二氟-2-[4-((1R,S)-2-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲醯胺N-((1R,S)-3-{1,1-二氟-2-[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)胺基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(環戊基硫基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(環戊基磺醯基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]胺基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1,1-二甲基乙基}胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮以及其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  19. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物及醫藥學可接受之載劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之醫藥組合物，其中所述組合物更包括治療有效量之一或多種其他治療劑，所述其他治療劑為皮質類固醇、抗膽鹼劑或PDE4抑制劑。
  21. 如申請專利範圍第19至20項中任一項所述之醫藥組合物，其中所述組合物經調配以藉由吸入投藥。
  22. 一種組合，其包括如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物及一或多種其他治療劑，所述其他治療劑為皮質類固醇、抗膽鹼劑或PDE4抑制劑。
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