KR101442279B1 - β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)페놀의 유도체 - Google Patents

β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)페놀의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112009019958847-pct00093
[식 중: R1 은 -CH2OH, -NH(CO)H 로부터 선택되는 기이고; R2 는 수소 원자이고; 또는 R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고; R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X 및 Y 는 독립적으로 직접 결합 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; n, m 및 q 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 가지며; p 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 갖고; R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 및 하기 기 (a) 및 (b)
Figure 112009019958847-pct00094
로부터 선택되고, 이 때, R7 은 C1-4 알킬 및 C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, R8 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고; R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다].
β2 아드레날린성 수용체, 아고니스트, 폐질환

Description

β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)페놀의 유도체 {DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR}
본 발명은 신규한 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유한 약학 조성물, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물의 제조에 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.
β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 과 같은 폐질환의 치료에 유효한 약물로 인지되어 있다. β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 또한 조기 진통, 녹내장의 치료에도 유용하며, 잠재적으로는 신경계 장애 및 심장 장애의 치료에 유용하다.
특정 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트로 이루어낸 성공에도 불구하고, 현재의 제제들이 지닌 효능, 선택성, 발현, 및/또는 작용의 지속은 바람직한 것에 미치지 못한다. 따라서, 향상된 특성들을 갖는 추가적인 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 존재한다. 바람직한 제제들은 다른 특성들 중에서도, 향상된 효능, 선택성, 발현, 향상된 안전역 (safety margin), 향상된 치 료 범위 및/또는 작용의 지속성을 지닐 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트 활성을 지닌 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체인 본 발명의 화합물이 제공된다:
Figure 112009019958847-pct00001
[식 중:
ㆍR1 은 -CH2OH, -NH(CO)H 로부터 선택되는 기이고
ㆍR2 는 수소 원자이고; 또는
ㆍR1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고,
ㆍR3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ㆍX 및 Y 는 독립적으로 직접 결합 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ㆍn, m 및 q 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 가지며,
ㆍp 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 갖고,
ㆍR4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 및 하기 기
Figure 112009019958847-pct00002
로부터 선택되고, 이 때, R7 은 C1-4 알킬 및 C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, R8 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고,
ㆍR6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다].
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 함유한 조합물 및 이러한 조합물을 함유한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 포유동물에서의 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태 (condition) (예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애, 또는 염증) 의 치료 방법으로서 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 치료제와의 조합물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
별개의 독립적인 측면들에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 공정 및 본원에 기재된 중간체들을 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 요법에서의 사용을 위한 본원에 기재된 바의 본 발명의 화합물, 및 포유동물에서 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태 (예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애, 또는 염증) 를 치료하기 위한 제형물 또는 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술할 때, 다른 지시가 없는 한 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료상 유효량"은 치료를 요하는 환자에 투여시 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질병 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:
(a) 상기 질병 또는 의학적 상태의 발생을 예방함, 즉, 환자에 대한 예방적 치료;
(b) 상기 질병 또는 의학적 상태를 개선함, 즉, 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 퇴행을 야기함;
(c) 상기 질병 또는 의학적 상태를 억제함, 즉, 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 발달을 더디게 함; 또는
(d) 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 증상를 완화시킴.
"β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태"라는 구절에는 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 것으로 현재 인정되는 또는 미래에 발견되는 모든 질병 용태 및/또는 상태가 포함된다. 이러한 질병 용태에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 과 같은 폐질환, 및 신경계 장애 및 심장 장애가 포함된다. β2 아드레날린성 수용체 활성은 또한 조기 진통 (참고: 국제특허출원 공개공보 제 WO 98/09632 호), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (참고: 국제특허출원 공개공보 제 WO 99/30703 호 및 특허출원 공개공보 제 EP 1 078 629 호) 과 관련된 것으로 공지되어 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물과 같은 환자에의 투여에 있어서 허용가능한, 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 것일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산에서 유래한 염에는, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산 (mucic), 질산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 지나포산 (xinafoic acid) (1-히드록시-2-나프토산), 나파디실산 (1,5-나프탈렌디술폰산) 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 지나포산 및 타르타르산에서 유래한 염이다.
약학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래한 염에는, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제3철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다.
약학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유래한 염에는, 치환된 아민, 고리형 아민, 천연 생성 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
용어 "용매화물"은 용질, 즉 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 분자, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이러한 용매화물은 전형적으로는 실질적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 등이 있다. 상기 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
용어 "또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체"는 화학식 (I) 의 화합물의 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같은, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열 (permutation) 을 포함하는 것으로 의도된 것임이 인지될 것이다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 질소에서의 원치 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노-보호기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 포르밀; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc); 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등이 있다.
용어 "히드록시-보호기"는 히드록시기에서의 원치 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시-보호기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 및 tert-부틸; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM); 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등이 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 본 발명에는, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물이 포함된다. 기재된 및 청구된 본 발명의 영역에는, 상기 화합물들의 라세미체 뿐 아니라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 입체이성질체-풍부 혼합물이 포함된다.
한 구현예에서 상기 화학식 (I) 의 화합물은 p 값이 1 이다.
또 다른 구현예에서 상기 화학식 (I) 의 화합물은 n 값이 0 이다.
또 다른 구현예에서 상기 화학식 (I) 의 화합물은 m 값이 1 또는 2, 바람직하게는 1 이다.
또 다른 구현예에서 상기 화학식 (I) 의 화합물은 q 값이 0 또는 1, 바람직하게는 0 이다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 X 가 산소 원자를 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 Y 가 직접 결합을 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R3a 는 수소 원자를 나타내고, R3b 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R3a 및 R3b 모두 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R4 가 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R4 는 수소 원자를 나타내고, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NHR8 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, R4 는 수소 원자를 나타내고, R5 는 수소 원자 및 -CONH2 및 -NHCONH2 기들로부터 선택되는 기이다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R6 은 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R6 은 수소 원자 및 메톡시기, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하는데, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합한다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하는데, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, n 및 q 는 0 의 값을 갖고, m 및 p 는 1 의 값을 갖는다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 X 는 산소 원자를 나타낸고, Y 는 직접 결합을 나타내고, R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 구현예에서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하는데, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, n 및 q 는 0 의 값을 갖고, m 및 p 는 1 의 값을 갖고, X 는 산소 원자를 나타내고, Y 는 직접 결합을 나타내고, R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 특정 개별 화합물들에는 하기가 있다:
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
포름산 - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐} 포름아미드 (1:1)
5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
{5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸} 아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드 - 포르메이트
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐} 에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤질]아미노}-1-히드록시에틸)]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}-아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 포르메이트
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 포르메이트
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온,
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
3-{1,1-디플루오로-2-[4-((1R,S)-2-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}벤즈아미드
N-((1R,S)-3-{1,1-디플루오로-2-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]에틸}페닐)우레아
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
특히 관심 대상은 하기 화합물들이다:
4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
포름산 - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐} 포름아미드 (1:1)
5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}-아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐} 에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤질]아미노}-1-히드록시에틸)]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}-에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디메틸-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
본 발명은 또한 치료상 유효량의 상기 본원에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서 상기 약학 조성물은 치료상 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 함유한다.
또한, 상기 약학 조성물이 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는 것도 본 발명의 구현예이다.
상기 본원에 정의된 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린성 제제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조합물은 상기 본원에 정의된 화학식 (I) 의 화합물, 및 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[-(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 모메타손 푸로에이트, 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 (3R)-1-페네틸-3-(9H-잔텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드로 이루어진 군에서 선택되는 약물을 함유한다.
본 발명은 또한, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 포유동물에서의 질병 또는 상태를 치료하는 방법으로서 본 발명에 따른 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트를 함유한 치료상 유효량의 약학 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이는 특히 폐질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 질병 또는 상태의 치료에 적용되는 방법에 관한 것이다.
상기 질병을 치료하는 방법은 또한 본 발명의 영역 내에서 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 상태의 치료에도 적용될 수 있다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차를 이용하여, 또는 유사한 방법 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력 등) 이 주어지는 경우에, 다른 언급이 없는 한 다른 공정 조건도 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있으나, 이러한 조건들은 당업계의 숙련된 자에 의해 일상적인 최적화 절차로 결정될 수 있다.
부가적으로, 당업계의 숙련된 자들에는 자명할 것인 바, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적당한 보호기, 및 보호 및 탈보호를 위한 적당한 조건들에 대한 선택은 당업계에 익히 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999] 및 이에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가적인 구현예로서 제공되며, 하기 절차들로 예시된다.
일반적으로 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112009019958847-pct00003
[식 중,
R1 은 -CH2OH, -NH-C(O)H 로부터 선택되는 기이고, R2 는 수소 원자이거나 또는
R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하는데 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고,
P1 은 벤질기 또는 p-메톡시벤질기와 같은 통상적인 히드록시 보호기이거나 또는
R1 은 P1 과 함께 -CH2O-C(CH3)2- 기를 형성하는데, 이 때 2 개의 수소 원자를 가진 탄소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고 2 개의 메틸기를 가진 탄소 원자는 P1 을 보유한 산소 원에 결합하고 R2 는 수소 원자임];
Figure 112009019958847-pct00004
[식 중:
R3a, R3b 는 독립적으로 수소 원자 및 저급 알킬기로부터 선택되고, G2 는 -NH2 및 NHP2 (이 때, P2 는 벤질기와 같은 통상적인 아미노 보호기임) 로부터 선택되는 기이거나
또는
R3a 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R3b 는 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하고,
R4 및 R5 는 수소 또는 할로겐 원자로부터 선택되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2,-NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, SO2NHR8 및 하기 기로부터 선택되는 기이고
Figure 112009019958847-pct00005
R6 은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기로부터 선택되고
R7 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬기이고
R8 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이고
X, Y, m, n, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다].
반응기들인 G1 및 G2 의 성질은 화학식 (I) 의 화합물을 수득하기 위해 이용되는 커플링 반응에 좌우된다. 화합물 (II) (페닐에탄올아민 부분) 및 대응하는 화합물 (III) (불소화 말단) 간의 상이한 커플링 반응은 반응식 1 에 요약되어 있으며, 하기에 기술되어 있다.
반응식 1
Figure 112009019958847-pct00006
[식 중, R 은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
Figure 112009019958847-pct00007
].
첫번째 대안에서는 화학식 (IIa) 의 페닐글리옥살 (식 중 G1 이 -CO-CHO 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 을 화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중 G2 가 -NH2 기인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 환원성 알킬화 단계에서, 화학식 (XI) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜로서의 알콜, 및 메탄올/테트라히드로푸란, 에탄올/테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드/메탄올과 같은 용매들의 혼합물과 같은 다양한 용매 중에서 이루어질 수 있으며, 이 때 온도 범위는 5° 내지 100℃ 이고; 더 구체적으로는 15° 내지 70℃ 이다. 환원제는 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐 뿐 아니라 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물일 수도 있다.
두번째 대안에서는 화학식 (IIe) 의 아미노알콜 (식 중 G1 이 -CH(OH)-CH2NH2 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 를 화학식 (IIIb) 의 알데히드 또는 케톤 (식 중 R3b 가 G2 와 함께 =O 기를 형성하는 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 유사한 환원성 알킬화 공정에서 동일한 화학식 (XI) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계는 앞서 기재한 바와 유사한 조건 및 용매 하에서 수행된다.
세번째 대안에서는 화학식 (IIb) 의 펜아실 브로마이드 (식 중 G1 은 -CO-CH2-Br 기인 일반식 (II) 의 화합물에 해당함) 를 화학식 (IIIc) 의 보호된 아민 (식 중 G2 가 NHP2 기이고 이 때 P2 는 벤질기와 같은 통상적인 아민 보호기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 화학식 (VIII) 의 케토아민을 수득할 수 있다. 이 공정은 트리에틸아민으로서의 3차 아민과 같은 산 제거제 (acid scavenger) 의 존재하에서, 및 5 내지 60℃ 의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 다수의 용매 중에서 수행될 수 있다. 그 후, 화학식 (VIII) 의 화합물을 환원시켜 화학식 (IX) 의 아미노알콜을 수득할 수 있다. 당해 반응은 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 용매, 및 메탄올/테트라히드로푸란, 에탄올/테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드/메탄올과 같은 용매들의 혼합물 중에서, 및 5° 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 환원제는 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐, 뿐 아니라 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물일 수 있다. 마지막으로 상기 보호기 P2 - 보통 벤질기임 - 를, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 중성 또는 약산성 매질 중에서, 실온 내지 70 ℃의 온도에서 및 1 내지 3 bar 의 압력에서 차콜 상의 팔라듐 또는 백금 이산화물을 이용한 수소화로 제거하여 화학식 (XI) 의 화합물을 수득할 수 있다.
네번째 대안에서는, 화학식 (IId) 의 보호된 브로모히드린 (식 중 G1 이 -CH(OP3)-CH2-Br 기이고 이 때 P3 이 실릴 에테르와 같은 통상적인 히드록시 보호기인 일반식 II 의 화합물에 해당함) 은 화학식 (IIIa) 의 1차 아민 (식 중 G2 가 -NH2 기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 을 알킬화하여 화학식 (X) 의 중간체를 생성시킬 수 있다. 이 반응은 3차 아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 산 제거제의 존재하에서, 디옥산, 디메틸술폭시드와 같은 다양한 용매 중에서 또는 또한 용매없이, 60° 내지 140℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 보통은 실릴 에테르인 보호기 P3 을, 플루오라이드 음이온, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 4차 암모늄염의 형태의 것을 이용하여 제거하여 화학식 (XI) 의 중간체를 수득한다.
다섯번째 대안에서는, 화학식 (IIc) 의 에폭시드 (식 중 G1 이 옥시란기인 일반식 II 의 화합물에 해당함) 를 또한 화학식 (IIIc) 의 보호된 아민 (식 중 G2 가 -NHP2 기이고 이때 P2 가 벤질기와 같은 통상적인 아민 보호기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 과 반응시켜, 화학식 (IX) 의 중간체를 수득할 수 있다. 이 공정은 알콜, 테트라히드로푸란과 같은 다수의 용매 중에서 또는 전혀 용매 없이, 20° 내지 140℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
마지막 단계로서 화학식 (XI) 의 화합물을 통상적인 방법에 의해 표적 화학식 (I) 의 화합물로 탈보호화한다. 보호기 P1 이 벤질기인 경우, 수소 및 수소화 촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐을 이용하여 탈벤질화를 수행한다. 이 단계는 중성 또는 약산성 매질 중에서 알콜, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 다양한 용매를 사용하여 수행된다. 수소의 압력은 0.6 내지 3 bar 이고, 온도는 10° 내지 30℃ 이다. 보호기 P1 이 p-메톡시벤질기인 경우, 이는 수소화분해로 (상기 기재한 동일 촉매 및 조건 사용) 또는 임의로는 물, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매의 존재 하에서 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 절단할 수 있다. R1 이 P1 과 함께 -CH2O-C(CH3)2- 기를 형성하는 경우, 이소프로필리덴 아세탈기의 탈보호화는 산으로 처리하여 달성할 수 있다(상기 기재한 동일 산 및 조건 사용).
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 및 (IIe) 의 중간체들은 화학식 (IIa) 의 페닐글리옥살 또는 대응 수화물 - 대응하는 화학식 (IV) 의 아세토페논으로부터 제조됨 - 로부터 출발하여, 문헌에 익히 공지된 방법들로 수득할 수 있다(예를 들어, 하기 참조: EP 147719, 실시예 2; US 4,753,962 상세한 설명 54 또는 GB 1247370, 실시예 1).
예를 들어 화학식 (IIe) 의 페닐에탄올아민은 문헌 [J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, 화합물 19; DE 2461861, 실시예 24] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IIb) 의 펜아실 브로마이드는 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368, 화합물 II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49; EP 147719, 실시예 1] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IId) 의 보호된 브로모히드린은 문헌 US2004059116 실시예 9C, WO2004/011416 실시예 2 및 WO2004/016578 실시예 1ii 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다. 화학식 (IIc) 의 옥시란은 문헌 [WO 01036375, 제조 12; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55)] 에 기재된 방법들을 따라 수득할 수 있다.
이들 중간체 중 다수는 또한 거울상이성질체상으로 순수한 형태로 존재할 수도 있다(예를 들어, 하기 참조: Organic Process Research & Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; WO 02070490 실시예 1/X; EP 0147719).
앞서 설명한 바와 같이, 화학식 (III) 의 화합물에서 G2 기의 성질은 한편으로는 본 발명의 화합물 (I) 을 수득하기 위해 수행되는 커플링 반응에 및 다른 한편으로는 R3a, R3b, R4, R5 및 R6 기들의 성질에 좌우된다.
반응식 2, 3, 4 및 5 는 G2, R3a, R3b, R4 및 R5 기들이 상이한 화학식 (III) 의 화합물들의 제조를 예시한다:
반응식 2 에 나타난 경로는 식 중, G2 가 -NH2 기이고, R3b 가 수소이고, R3a 가 C1-4 알킬이고, 각각의 R4 및 R5 가 독립적으로 수소, 불소 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6 이 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되는 화학식 (IIIe) 의 화합물 (화학식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수득하는데 사용될 수 있다.
반응식 2:
Figure 112009019958847-pct00008
[식 중:
R3a 은 C1-4 알킬이고
R4a 및 R5a 는 수소 또는 불소 원자 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시, -CONH2, -S-R7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NHR8 로부터 선택되는 기로부터 선택되고
R6a 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기로부터 선택되고
R9a 는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트를 나타내고
R7, n, m, p, q, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다].
화학식 (IIId) 의 케톤 (R3b 가 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하는 일반식 III 의 화합물에 해당함) 은 R9a 가 할로겐 원자 또는 술포네이트기를 나타내는 화학식 (XIII) 의 아릴 할라이드 또는 술포네이트의 팔라듐-매개 커플링으로 제조할 수 있다. 표준 절차에서는, 화학식 (XIII) 의 화합물을 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적당한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트, 및 포스핀, 예컨대 트리-오르토-톨릴포스핀의 존재 하에서 화학식 (XII) 의 치환된 비닐아세테이트를 트리-n-부틸틴 메톡시드로 처리하여 원위치에서 생성한 틴 엔올레이트와 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 110 ℃ 로 이루어진 온도에서 수행한다.
화학식 (IIId) 의 케톤 (R3b 가 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하는 일반식 III 의 화합물에 해당함) 을 환원제의 존재 하에서 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 히드록시드와 반응시켜 대응하는 화학식 (IIIe) 의 아민 (R3b 가 수소 원자이고 G2 가 -NH2 기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 다양한 용매들, 예컨대 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜로서의 알콜, 및 메탄올/테트라히드로푸란 또는 에탄올/테트라히드로푸란과 같은 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 온도 범위는 5 ℃ 내지 100 ℃일 수 있으나, 더욱 구체적으로는 15 ℃ 내지 90 ℃이다. 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물 및 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 Raney® 니켈일 수 있다.
화학식 (IIIe2) 의 화합물 (G2 가 -NH2 기이고, R3b 가 수소이고 R5 이 -NHCONH2 인 일반식 (III) 의 화합물에 해당함) 또는 하기 기:
Figure 112009019958847-pct00009
의 특수한 경우에는, 반응식 3 에 나타난 경로를 사용할 수 있다.
반응식 3:
Figure 112009019958847-pct00010
[식 중:
R3a 는 C1-4 알킬이고
R4b 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시, -CONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7 및 -SO2NHR8 로부터 선택되는 기로부터 선택되고,
R5f 는 -NHCONH2 또는 하기 기들로부터 선택되고:
Figure 112009019958847-pct00011
R6, R7, n, m, p, q, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다].
화학식 (IIId2) 의 케톤 (R3b 가 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하는 일반식 III 의 화합물에 해당함) 은 대응하는 화학식 (XIV) 의 아세탈의 탈보호화로 제조할 수 있다. 탈보호화는 물, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 산으로 처리하여 수행할 수 있다.
화학식 (IIId2) 의 케톤 (R3b 가 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하는 일반식 III 의 화합물에 해당함) 은 환원제의 존재 하에서 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 히드록시드와 반응시켜 용이하게 대응하는 화학식 (IIIe2) 의 아민 (R3b 가 수소 원자이고, R5 가 -NHCONH2 또는 하기 화학식의 기이고:
Figure 112009019958847-pct00012
,
G2 는 -NH2 기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 으로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 다양한 용매들, 예컨대 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜로서의 알콜, 뿐만 아니라 메탄올/테트라히드로푸란 또는 에탄올/테트라히드로푸란과 같은 용매들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 온도 범위는 5 ℃ 내지 100 ℃ 일 수 있으나, 더욱 특히는 15 ℃ 내지 90 ℃ 이다. 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물, 뿐만 아니라 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 Raney® 니켈일 수 있다.
G2 가 -NH2 기이고, R3b 가 수소가 아니고, R4 및 R5 가 수소, 할로겐 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -SR7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (IIIf) 의 화합물의 제조를 위해서는, 반응식 4 에 나타난 경로가 사용될 수 있다.
반응식 4:
Figure 112009019958847-pct00013
[식 중:
R3a 및 R3b 는 C1-4 알킬이고
R4d 및 R5d 는 수소 및 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및, -SR7 로부터 선택되는 기로부터 선택되고
R6, R7, n, m, p, q, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다].
화학식 (IIId3) 의 케톤 (R3b 가 G2 와 함께 =O (옥소) 기를 형성하는 일반식 III 의 화합물에 해당함) 을 -78 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 화학식 R3bMgCl 의 그리냐르 시약과 반응시켜, 화학식 (XVI) 의 알콜을 수득할 수 있다.
화학식 (XVI) 의 3차 알콜을 산 (예컨대, 황산 또는 아세트산) 의 존재 하에서 알킬 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴 또는 클로로아세토니트릴) 로 처리하여 중간체 아미드를 수득할 수 있는데, 다음으로 이를 산성 가수분해로 절단하면, 대응하는 화학식 (IIIf) 의 아민 (G2 가 -NH2 기인 일반식 III 의 화합물에 해당함) 이 수득된다. 상기 중간체 아미드의 절단은 아세트산 또는 염산과 같은 산을 이용하여, 임의로는 용매 (예컨대, 물 또는 에탄올) 의 존재하에서 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 수행할 수 있다.
반응식 5 에 나타난 경로는 화학식 (IIIg) 의 화합물 (G2 가 -NH2 기이고, R3a 및 R3b 가 모두 수소 원자인 화학식 (III) 의 화합물에 해당함) 을 수득하는데 사용될 수 있다.
반응식 5
Figure 112009019958847-pct00014
[식 중, R4, R5, R6, n, m, p, q, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 -CN 및 -CONH2 기들로부터 선택된다].
R4 및 R5 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 또는 -SR7 로부터 선택되는 기로부터 선택되는 경우, 환원제는 중성 또는 산성 매질 중에서 및 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서의, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 수소화물일 수 있다. R4 및 R5 가 상기 기술된 바와 같이 정의되고, Z 가 -CN 기인 경우, 상기 환원제는 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 백금 이산화물 또는 Raney® 니켈일 수 있다. 수소화는 중성, 산성 또는 염기성 매질에서, 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 및 1 내지 3 bar 의 압력에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 2 내지 5 에서 출발 물질로 사용된 화학식 (XIII), (XIV) 및 (XV) 의 화합물들은 다양한 방법으로 수득될 수 있는데, 그 중 일부가 반응식 6 내지 13 에 기재되어 있다.
일반식 (XIIIa) 의 화합물 (R4d 및 R5d 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 및, -SR7 기들로부터 선택되는 기로부터 선택되고, R9a 는 할로겐 원자, CH2CN 기 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 화학식 (XIII) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 6 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 6:
Figure 112009019958847-pct00015
[식 중, R10 은 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트를 나타낸다].
화학식 (XVIII) 의 알콜을 화학식 (XVII) 의 할라이드 또는 술포네이트와 반응시켜 화학식 (XIIIa) 의 에테르를 수득할 수 있다. 당해 반응은 용매, 예컨대 물, 디메틸포름아미드, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디메틸술폭시드와 함께, 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 임의로는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에서, 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨을 이용하여 수행할 수 있다.
일반식 (XIIIb) 의 화합물 (R4c 및 R5c 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, SR7, SOR7 및 SO2R7 로부터 선택되는 기로부터 선택되고, R9a 는 할로겐 원자, CH2CN 기 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 화학식 (XIII) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 7 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 7:
Figure 112009019958847-pct00016
화학식 (XIX) 의 페놀과 화학식 (XX) 의 알콜 간의 반응은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 를 이용하여 수행할 수 있다.
일반식 (XIIIc) 의 화합물 (Y 가 단일결합을 나타내고, R4d 및 R5d 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및, SR7 로부터 선택되는 기로부터 선택되고, R9a 가 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이고, R6a 가 수소 원자 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기로부터 선택되는 화학식 (XIII) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 8 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 8
Figure 112009019958847-pct00017
[식 중, G3 은 염소 또는 브롬 원자이다].
화학식 (XXI) 의 산을 이용한 화학식 (XIXb) 의 페놀의 알킬화는, 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 이용하여 수행하여, 화학식 (XXII) 의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXII) 의 산은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 이소부틸 또는 에틸 클로로포르메이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민의 존재 하에서 N-메틸-N-메톡시아민과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXIII) 의 Weinreb 아미드로 용이하게 전환시킬 수 있다.
화학식 (XXIII) 의 Weinreb 아미드는 -78℃ 내지 50℃의 온도에서 및 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 화학식 (XXIV) 의 그리냐르 유도체와 반응시켜, 화학식 (XXV) 의 케톤을 수득할 수 있다.
화학식 (XXV) 의 케톤은, 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜 화학식 (XIIIc) 의 불소화 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (XIIId) 의 화합물 (X 가 산소 원자이고, n 이 0 이고, m, p 및 q 가 모두 1 인 화학식 (XIII) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 9 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 9:
Figure 112009019958847-pct00018
화학식 (XXVII) 의 β-히드록시 에테르의 합성은, 80 내지 150℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 아민의 존재 하에서 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 세슘 플루오라이드, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리성 조건 하에서의 페놀 (XIX) 을 이용한 옥시란 (XXVI) 의 개환으로 이루어진다.
화학식 (XXVII) 의 β-히드록시 에테르는 -78°내지 130℃의 온도에서, 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 또는 디메틸술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드, 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트와 반응시켜 화학식 (XXVIII) 의 케톤으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XXVIII) 의 케톤은 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜 화학식 (XIIId) 의 불소화 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (XIIIe) 의 화합물 (X 는 산소 원자를 나타내고, n 및 q 는 모두 0 이고, m 및 p 는 모두 1 이고, Y 는 단일결합을 나타내고, R4g 및 R5g 는 수소 또는 할로겐 원자 및 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XIII) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 10 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 10:
Figure 112009019958847-pct00019
실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 이용하여 화학식 (XXIX) 의 펜아실 할라이드를 이용한 화학식 (XIX) 의 페놀의 알킬화를 수행하면, 화학식 (XXX) 의 케톤이 수득된다.
화학식 (XXX) 의 케톤은, 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜 화학식 (XIIIe) 의 불소화 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XVa) 의 화합물 (R5 가 -NHCONH2 이고, Z 가 -CN 기인 화학식 (XV) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 11 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 11:
Figure 112009019958847-pct00020
아닐린 (XXXII) 은 대응하는 니트로 유도체 (XXXI) 의 환원에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이 단계는 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 중성 또는 산성 매질에서 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 다양한 용매 중에서 이루어질 수 있다. 상기 환원제는 1 내지 3 bar 의 압력에서의 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 Raney® 니켈 또는 챠콜 상의 팔라듐, 뿐만 아니라 이염화주석일 수 있다.
화학식 (XVa) 의 요소는 염산 또는 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 시안산칼륨과 반응시킴에 의해 아닐린 (XXXII) 으로부터 제조할 수 있다. 당해 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
R3a 이 C1-4 알킬이고, R4a 가 수소 또는 불소 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, SR7, SOR7, SO2R7 또는 SO2NHR8 로부터 선택되는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5f 는 NHCONH2 이고, R6a 는 수소 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기로부터 선택되는 화학식 (XIVa) 의 화합물은 반응식 12 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 12:
Figure 112009019958847-pct00021
[식 중, R9a 는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다].
화학식 (IIIh) 의 케톤은 화학식 (XXXIV) 의 아릴 할라이드 또는 술포네이트의 팔라듐-매개 커플링으로 제조할 수 있다. 표준 절차에서는, 상기 화학식 (XXXIV) 의 화합물을, 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서 팔라듐 아세테이트와 같은 적당한 팔라듐 촉매 및 트리-오르토-톨릴포스핀과 같은 포스핀의 존재 하에서 화학식 (XII) 의 치환된 비닐아세테이트를 트리-n-부틸틴 메톡시드로 처리하여 원위치에서 생성한 틴 엔올레이트와 반응시킨다. 바람직하게는, 당해 반응은 80 ℃ 내지 110 ℃에 포함되는 온도에서 수행한다.
화학식 (IIIh) 의 케톤은 산 촉매작용 하에서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 화학식 (XXXV) 의 아세탈로 용이하게 전환시킬 수 있다. 이 단계는 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 및 촉매로서 p-톨루엔술폰산을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 반응을 용매로서의 벤젠 또는 톨루엔 중에서 수행하는 경우, 반응 중에 형성된 물을 제거하고 반응을 완료되도록 촉진하기 위해 딘-스탁 (Dean-Stark) 시스템을 이용할 수 있다.
아닐린 (XXXVI) 은 대응하는 화학식 (XXXV) 의 니트로 유도체의 환원에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이 단계는, 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 중성 또는 산성 매질에서, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 다양한 용매 중에서 이루어질 수 있다. 상기 환원제는 1 내지 3 bar 의 압력에서의 수소 + 수소화 촉매, 예컨대 Raney® 니켈 또는 챠콜 상의 팔라듐, 뿐만 아니라 이염화주석일 수 있다.
화학식 (XIVa) 의 요소는 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 시안산칼륨과 반응시킴에 의해 화학식 (XXXVI) 의 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
R4g 및 R5g 이 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, SR7, SOR7 및 SO2R7 로부터 선택되는 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XIIIh) 의 화합물은 반응식 13 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 13:
Figure 112009019958847-pct00022
실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 이용하여 화학식 (XXXVII) 의 펜아실 할라이드를 이용한 화학식 (XXXVIII) 의 페놀의 알킬화를 수행하면, 화학식 (XXXIX) 의 케톤이 수득된다.
화학식 (XXXIX) 의 케톤을, 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜 화학식 (XIIIh) 의 불소화 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XVb) 의 화합물 (n 및 m 이 0 이고, X 가 직접 결합이고, p 및 q 가 1 이고, Y 가 산소이고, R4e 및 R5e 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알콕시, -CONH2, SR7, SOR7 및 SO2R7 로부터 선택되는 기로부터 선택되고, R6b 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기로부터 선택되는 화학식 (XV) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 14 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다:
반응식 14:
Figure 112009019958847-pct00023
화학식 (XL) 의 화합물은 2-2'-아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 라디칼 개시제의 존재 하에서 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 대응하는 화학식 (XLI) 의 벤질릭 브로마이드로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 사염화탄소, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트와 같은 다양한 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (XLI) 의 벤질릭 브로마이드를 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 (XVb) 의 벤질릭 니트릴을 수득할 수 있다. 당해 반응은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 또는 에탄올과 같은 다양한 용매 중에서 뿐만 아니라 디옥산/물 또는 에탄올/물과 같은 용매들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
일반식 (XX) 의 알콜 (R4g 및 R5g 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CONH2, SR7, SOR7 및 SO2R7 로부터 선택되는 기로부터 선택되는 화학식 XVIII 의 화합물에 해당함) 및 일반식 (XVIIIa) 의 알콜 (R4d 및 R5d 가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및, SR7 로부터 선택되는 기로부터 선택되는 화학식 XVIII 의 화합물에 해당함) 은 다양한 방법으로 제조할 수 있으며, 그 중 일부가 반응식 15-17 에 기재되어 있다:
화학식 (XXa) 의 알콜 (Y 가 직접 결합이고, m 및 p 가 모두 1 인 화학식 (XX) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 15 에 따라 제조할 수 있다.
반응식 15:
Figure 112009019958847-pct00024
[식 중, R10 은 C1-4 알킬기이다].
화학식 (XLII) 의 화합물은, 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜, 화학식 (XLIII) 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XXa) 의 알콜은, 화학식 (XLIII) 의 에스테르를 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리하여 수득할 수 있다.
화학식 (XXb) 의 알콜 (Y 가 직접 결합이고, q 가 0 이고, p 가 1 이고, m 이 2 또는 3 인 화학식 (XX) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 16 에 따라 제조할 수 있다:
반응식 16
Figure 112009019958847-pct00025
[식 중, G3 은 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다].
화학식 (XLIV) 의 화합물을 빙초산과 같은 용매 중에서 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 아세트산나트륨 또는 -칼륨, 요오드화나트륨 또는 -칼륨과 반응시켜, 화학식 (XLV) 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (XLV) 의 에스테르는 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 [디(메톡시에틸)아미노] 황 트리플루오라이드 (DEOXOFLUOR®) 와 같은 불소화제와 반응시켜 화학식 (XLVI) 의 불소화 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XXb) 의 불소화 알콜은 화학식 (XLVI) 의 불소화 에스테르로부터 제조할 수 있다. 당해 반응은, 임의로는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 용매의 존재 하에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨의 수용액을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 (XXc) 의 알콜 (Y 가 직접 결합이고, q 가 0 이고, p 가 1 이고, m 이 3 인 화학식 (XX) 의 화합물에 해당함) 은 반응식 17 에 따라 제조할 수 있다:
반응식 17
Figure 112009019958847-pct00026
[식 중, R11 은 C1-4 알킬을 나타내고, R12 는 C1-4 알킬 또는 페닐기를 나타낸다].
화학식 (XLVII) 의 알콜은 -78° 내지 130℃의 온도에서 및 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디메틸술폭시드 또는 데스-마틴 시약 중에서 삼산화크롬, 이산화망간, 중크롬산칼륨, 피리디늄 클로로크로메이트, 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 (XLVIII) 의 알데히드로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XLVIII) 의 알데히드를 화학식 (R12)3P=CH-COOR11 의 포스포란과 반응시켜, 화학식 (XLIX) 의 에스테르를 수득할 수 있다. 당해 반응은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (XLIX) 의 화합물을 수소화하면 화학식 (L) 의 에스테르가 생성된다. 당해 반응은 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃의 온도에서, 및 1 내지 3 bar 의 압력에서 챠콜 상의 팔라듐 또는 백금 이산화물과 같은 촉매를 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 (XXc) 의 알콜은 화학식 (L) 의 에스테르를 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 및 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물로 처리하여 수득할 수 있다.
일반사항. 시약, 출발 물질 및 용매는 시중의 공급업체들에서 구매하여 수령받은대로 사용하였다. 농축은 Buchi 회전식 증발기를 사용한 진공 하에서의 증발을 지칭한다. 필요시, 반응 생성물을 지시된 용매 시스템을 이용하여 실리카 겔 (40-63 ㎛) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 분광학적 데이터는 Varian Gemini 300 분광기 및 Varian Inova 400 분광기 상에서 측정하였다. 융점은 Buchi 535 장치로 측정하였다. HPLC-MS 는 Gilson 피스톤 펌프 321, Gilson 864 진공 탈기 장치, Gilson 액체 분주기 (liquid handler) 215, Gilson 189 주입 모듈, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 스플리터 (splitter), Gilson 307 메이크업 펌프 (make-up pump), Gilson 170 다이오드 어레이 검출기, 및 Thermoquest Finnigan aQa 검출기가 장치된 Gilson 기기로 수행하였다. 반제조용 (semi-preparative) 정제는 SunFire C18 역상 컬럼 (100 Å, 5 μm, 19 x 100 mm, WATERS 로부터 구매함) 을 사용하여 수행하였다.
중간체 1. 2-(4-브로모페녹시)-1-페닐에타논
아세토니트릴 (250 mL) 중의 4-브로모페놀 (4.56 g, 26.38 mmol) 및 펜아실 브로마이드 (5.00 g, 25.12 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (3.86 g, 27.63 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 2N 수산화나트륨 (2 x 100 mL), 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였 다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄(trituration)하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(6.32 g, 86%).
중간체 2. 1-브로모-4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)벤젠
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 중간체 1 (5.65 g, 19.40 mmol) 의 현탁액에 DAST (7.8 mL, 59.1 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 해당 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 및 얼음 (100 g) 의 교반된 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 100 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 내지 1:1) 로 용출시켜 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(4.86 g, 80%).
중간체 3. 1-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]아세톤
톨루엔 (200 mL) 중의 중간체 2 (3.86 g, 12.33 mmol), 이소프로페닐 아세테이트 (2.04 mL, 18.49 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (4.26 mL, 14.79 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.14 g, 0.62 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.38 g, 1.23 mmol) 의 용액을 탈기한 후, 아르곤 하에서 100 ℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석하고, 물 (40 mL) 중의 불화칼륨 (9.1 g, 156.74 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 침전물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과액의 유기 상을 분리하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 7:3) 로 용출시키면서 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.37 g, 38%).
중간체 4. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
테트라히드로푸란 (4 mL) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물 중의 중간체 3 (0.32 g, 1.1 mmol) 및 (R,S)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (0.34 g, 1.1 mmol) 의 용액을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 로 희석하였다. 소듐 보로하이드라이드 (0.13 g, 3.3 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매들을 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mL) 으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 25 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 8:2) 로 용출시키면서 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(0.25 g, 40%).
실시예 1 . 5-[(1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00027
메탄올 (14 mL) 중의 중간체 4 (0.30 g, 0.51 mmol) 의 용액에 7 방울의 에탄올 중의 포화 염산 용액 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 32 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 psi 에서 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드의 80:20:2 혼합물 (20 mL) 에 용해시키고, 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (90:10:1 에서 80:20:2) 로 용출시키면서 정제하여, 표제 화합물 (0.19 g, 76%) 을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00028
중간체 5. (1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
이는 중간체 3 (0.40 g, 1.38 mmol) 및 (R,S)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.31 g, 1.38 mmol) 로부터 중간체 4 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (97:3:0.3) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.34 g, 49%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 2. 4-[(1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
Figure 112009019958847-pct00029
아세트산 (1.3 mL) 및 물 (0.7 mL) 의 혼합물 중의 중간체 5 (0.33 g, 0.66 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물 (0.31 g, 91%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00030
중간체 6. (2 R,S )-1-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]프로판-2-아민
메탄올 (6.7 mL) 중의 중간체 3 (0.2 g, 0.69 mmol) 의 용액에 암모늄 아세 테이트 (0.53 g, 6.9 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.17 g, 2.76 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 90 분간 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 0 ℃에서 물 (3 mL), 2N 염산 용액 (3 mL) 및 5N 염산 용액 (4 mL) 으로 연속하여 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 로 세정하였다. 그 후, 수성 상을 고체 탄산칼륨으로 pH = 8-9 가 될 때까지 염기화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.14 g, 70%).
중간체 7. {2-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)에틸]페닐} 포름아미드
디메틸술폭시드 (0.8 mL) 중의 (R,S)-[2-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-에틸) 페닐]포름아미드 (0.30 g, 0.65 mmol) 및 중간체 6 (0.19 g, 0.65 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (0.36 g, 2.59 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.1 g, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 125 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 물 (15 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.31 g, 70%) 을 수득하였다.
중간체 8. {2-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]페닐}포름아미드
테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중의 중간체 7 (0.18 g, 0.27 mmol) 의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.14 g, 0.43 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.12 g, 81%).
실시예 3. 포름산 - {5-[(1 R , S )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐} 포름아미드 (1:1)
Figure 112009019958847-pct00031
에탄올 (17 mL) 중의 중간체 8 (0.27 g, 0.483 mmol) 의 용액에 5 방울의 에탄올 중의 염산의 포화 용액 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 41 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 반제조용 HPLC 로, 물/아세토니트릴/암모늄 포르미에이트 (100/0/0.1 에서 50/50/0.1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.09 g, 37%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00032
중간체 9. 2-(3-브로모페녹시)-1-페닐에타논
이는 3-브로모페놀 (5.0 g, 28.9 mmol), 펜아실 브로마이드 (5.48 g, 27.52 mmol) 및 탄산칼륨 (4.39 g, 31.79 mmol) 으로부터 상기 중간체 1 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 표제 화합물 (7.62 g, 95%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 10. 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)벤젠
이는 중간체 9 (6.53 g, 22.42 mmol) 및 DAST (8.81 mL, 67.26 mmol) 로부터 상기 중간체 2 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 4:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.62 g, 80%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 11. 1-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]아세톤
이는 중간체 10 (0.80 g, 2.56 mmol), 이소프로페닐 아세테이트 (0.42 mL, 3.84 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (0.88 mL, 3.07 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.03 g, 0.13 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.08 g, 0.26 mmol) 으로부터 상기 중간체 3 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.47 g, 63%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 12. (2 R,S )-1-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]프로판-2-아민
이는 중간체 11 (1.00 g, 3.44 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.65 g, 34.4 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.87 g, 13.8 mmol) 및 2 방울의 아세트산으로부터 상기 중간체 6 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:20:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.73 g, 73%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 13. 8-(벤질옥시)-5-((1 R )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({(1 R , S )-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
디메틸술폭시드 (2.3 mL) 중의 8-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.84 g, 1.72 mmol) 및 중간체 12 (0.5 g, 1.72 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (0.94 g, 6.82 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.28 g, 1.89 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 125 ℃에서 90 분간 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 물 (45 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (97:3) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.58 g, 48%).
중간체 14. 8-(벤질옥시)-5-((1 R )-2-({(1 R , S )-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 13 (0.57 g, 0.82 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.41 g, 1.31 mmol) 로부터 상기 중간체 8 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5 에서 90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 72%) 을 수득하였다.
실시예 4. 5-((1 R )-2-({(1 R , S )-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00033
이는 중간체 14 (0.35 g, 0.59 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.05 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (90:10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.23 g, 78%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00034
중간체 15. (1 R )-2-({(1 R , S )-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
이는 중간체 11 (0.37 g, 1.26 mmol), (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.28 g, 1.26 mmol) 및 2 방울의 아세트산으로부터 중간체 4 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (97:3:0.3) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.34 g, 54%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 5. 4-[(1 R )-2-({(1 R , S )-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112009019958847-pct00035
이는 중간체 15 (0.34 g, 0.67 mmol), 아세트산 (1.33 mL) 및 물 (0.66 mL) 로부터 실시예 2 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:20:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.22 g, 72%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00036
중간체 16. 1-브로모-3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]벤젠
디메틸포름아미드 (2.2 mL) 중의 2,2-디플루오로-2-페닐에탄올 (0.30 g, 1.90 mmol) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.08 g, 2.09 mmol) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (0.52 g, 2.09 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석하고, 물 (3 x 50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 해당 조 물질을 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 를 사용하여 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (0.50 g, 81%) 을 고체로서 수득하였다.
중간체 17. 1-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]페닐}아세톤
이는 중간체 16 (0.50 g, 1.54 mmol), 이소프로페닐 아세테이트 (0.25 mL, 2.31 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (0.53 mL, 1.84 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이 트 (0.02 g, 0.08 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.05 g, 0.15 mmol) 으로부터 상기 중간체 3 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.28 g, 60%) 을 수득하였다.
중간체 18. (1 R )-2[((1 R , S )-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]-페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
이는 중간체 17 (0.28 g, 0.92 mmol), (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올 (0.21 g, 0.92 mmol) 및 2 방울의 아세트산으로부터 중간체 4 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (97:3:0.3) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.15 g, 31%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 6. 4-{(1 R )-2-[((1 R , S )-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]-페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
Figure 112009019958847-pct00037
이는 중간체 18 (0.15 g, 0.29 mmol), 아세트산 (0.6 mL) 및 물 (0.3 mL) 로부터 실시예 2 에 기재된 절차로 수득하였다. 상기 표제 화합물 (0.15 g, 95%) 은 황색 고체로서 수득되었다.
Figure 112009019958847-pct00038
중간체 19. [4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
이는 (4-히드록시페닐)아세토니트릴 (12.8 g, 64.3 mmol), 펜아실 브로마이드 (9.00 g, 67.59 mmol) 및 탄산칼륨 (9.8 g, 71.01 mmol) 으로부터 상기 중간체 1 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 표제 화합물 (15.50 g, 96%) 은 황색 고체로서 수득되었다.
중간체 20. [4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 19 (15.50 g, 56.71 mmol) 및 DAST (40.5 mL, 309 mmol) 로부터 상기 중간체 2 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/n-헥산 (5:1 내지 9:1) 으로 정제하여 표제 화합물 (13.16 g, 78%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 21. 2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에탄아민
에탄올 (29 mL) 중의 중간체 20 (11.10 g, 40.54 mmol) 의 용액에 에탄올 (110 mL) 중의 수산화나트륨 (3.73 g, 93.25 mmol) 의 용액 및 Raney 니켈® (10 g 의 물 중 50% 슬러리) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 3 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제 거하였다. 해당 조 물질을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (350 mL) 로 분할하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (100:0:0 에서 90:10:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (11.01 g, 98%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
중간체 22. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
디메틸술폭시드 (5.9 mL) 중의 중간체 21 (0.57 g, 2.07 mmol) 및 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.57 g, 1.76 mmol) 의 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시간 후, 메탄올 (5.9 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.2 g, 5.31 mmol) 를 연속하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 조 물질을 에틸 아세테이트 (90 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (60 mL) 으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 30 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (75:1 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.85 g, 84%).
실시예 7. 5-[2-({2-[(1 R,S )-4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}-아 미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00039
이는 중간체 22 (0.85 g, 1.49 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (0.085 g, 10%) 으로부터 실시예 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 48 시간). 수득된 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (75:1 에서 10:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.48 g, 66%).
Figure 112009019958847-pct00040
중간체 23. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 8-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸) 퀴놀린-2(1H)-온 (2.01 g, 4.11 mmol), 중간체 21 (1.72 g, 6.21 mmol), 탄산칼륨 (1.72 g, 12.47 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.76 g, 4.58 mmol) 으로부터 중간체 13 에 대해 기재한 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0 내지 15:1) 로 정제하여, 표제 화합 물 (1.36 g, 48%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 24. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-페닐] 에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 23 (1.70 g, 2.48 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (1.25 g, 3.96 mmol) 로부터 상기 중간체 8 에 대해 기재한 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (100:0:0 에서 90:10:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 99%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 8. 5-[(1 R )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00041
이는 중간체 24 (1.40 g, 2.45 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.14 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (80:20:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.05 g, 89%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00042
중간체 25. ( 1R,S )-1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에탄올
이는 중간체 21 (0.33 g, 1.19 mmol) 및 [4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐](옥소)아세트알데히드 (0.32 g, 1.19 mmol) 로부터 중간체 4 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 히드록시드 (90:10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.27 g, 43%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 9. 4-[( 1R,S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐] 에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112009019958847-pct00043
메탄올 (10 mL) 중의 중간체 25 (0.27 g, 0.51 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 27 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 psi 에서 6 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모 늄 히드록시드 (100:0:0 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.14 g, 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00044
중간체 26. {2-(벤질옥시)-5-[( 1R,S )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에틸]페닐} 포름아미드
이는 (R,S)-[2-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 에틸)페닐]포름아미드 (0.56 g, 1.21 mmol), 중간체 21 (0.35 g, 1.27 mmol), 탄산칼륨 (0.66 g, 3.63 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.20 g, 1.33 mmol) 으로부터 중간체 7 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.37 g, 46%) 을 수득하였다.
중간체 27. {2-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]페닐}포름아미드
이는 중간체 26 (0.37 g, 0.55 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.28 g, 0.89 mmol) 로부터 상기 중간체 8 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.27 g, 88%).
실시예 10. {5-[(1 R,S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸} 아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드 포르메이트
Figure 112009019958847-pct00045
에탄올 (17 mL) 중의 중간체 27 (0.27 g, 0.49 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 41 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 반제조용 HPLC 로, 물/아세토니트릴/암모늄 포르미에이트 (100/0/0.1 에서 50/50/0.1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (83 mg, 34%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00046
중간체 28. (3-히드록시페닐)아세토니트릴
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 (3-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.89 mL, 13.59 mmol) 의 용액에 질소 하에서 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드의 1M 용액 (65.22 mL, 65.22 mmol) 을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 에탄올 (100 mL) 을 서서히 가하여 켄 칭(quenching)하고, 이를 과량의 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기층들을 물 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물 (1.78 g, 98%) 을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 29. [3-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 28 (2.0 g, 15.02 mmol), 펜아실 브로마이드 (2.85 g, 14.30 mmol) 및 탄산칼륨 (2.28 g, 16.52 mmol) 으로부터 상기 중간체 1 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/n-헥산 (1:1 에서 100:0) 으로 정제하여, 표제 화합물 (1.70 g, 45%) 을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
중간체 29. [3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 28 (1.70 g, 6.76 mmol) 및 DAST (4.43 mL, 33.8 mmol) 로부터 상기 중간체 2 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 10:4) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.55 g, 84%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 30. [3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 29 (1.70 g, 6.76 mmol) 및 DAST (4.43 mL, 33.8 mmol) 로부터 상기 중간체 2 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬 럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 10:4) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.55 g, 84%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 31. 2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에탄아민
메탄올 (39 mL) 중의 중간체 30 (1.55 g, 5.67 mmol) 의 용액에 진한 염산 (37%, 1.12 mL) 의 용액 및 산화백금(IV) (0.13 g, 0.57 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 탄산칼륨의 포화 용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 분할하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물을 수득하고(0.90 g, 57%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 32. 5-아세틸-8-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2(1 H )-온
디메틸포름아미드 (360 mL) 중의 5-아세틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (14.40 g, 71 mmol) 의 용액에 중탄산나트륨 (9.9 g, 117.85 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.1 g, 0.67 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 그 후 40 ℃에서 가열하고, 디메틸포름아미드 (47 mL) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (10.7 mL, 79.25 mmol) 의 용액을 4 시간 동안 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 시간 후, 중탄산나트륨 (3.30 g, 39 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 4 시간의 기간에 디메틸포름아미드 (23.5 mL) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (5.35 mL, 39.63 mmol) 의 용액을 40 ℃에서 서서히 가하였다. 동일 온도에서 하룻밤 교반을 계속한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 연속하여 분쇄하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(18.5 g, 81%).
중간체 33. 5-(디히드록시아세틸)-8-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2(1 H )-온
디옥산 (39 mL) 및 물 (1.7 mL) 중의 중간체 32 (2.5 g, 7.73 mmol) 의 용액에 이산화셀레늄 (1.28 g, 11.60 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반한 후, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 당해 첫번째 여과액을 폐기하였다. 그 후, Celite® 를 과량의 비등 디옥산으로 수 회 세정하였다. 여과액들을 수합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물 (2.01 g, 73%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 34. 5-[(1 R,S )-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2(1 H )-온
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 중간체 31 (0.18 g, 0.65 mmol) 및 중간체 33 (0.30 g, 0.84 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시간 후, 메탄올 (3 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.10 g, 2.60 mmol) 를 연속하 여 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (25 mL) 으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (75:1:0 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.21 g, 54%).
실시예 11. 5-[(1 R,S )-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00047
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중의 중간체 34 (0.15 g, 0.25 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.19 mL, 2.5 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아의 80:20:2 혼합물 (10 mL) 에 용해시키고, 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (90:10:1 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.08 g, 67%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00048
중간체 35. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1H)-온
디메틸술폭시드 (2 mL) 중의 8-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.64 g, 1.31 mmol) 및 중간체 31 (0.4 g, 1.36 mmol) 의 용액에 탄산수소나트륨 (0.13 g, 1.57 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.18 g, 0.12 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 물 (26 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸 아세테이트 (4:1 에서 1:8) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(0.65 g, 70%).
중간체 36. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.47 g, 1.49 mmol) 및 테트 라히드로푸란 중의 중간체 35 (0.65 g, 0.93 mmol) 의 용액으로부터 상기 중간체 8 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 용리액으로서 클로로포름/메탄올 (75:1 에서 10:1) 을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.35 g, 67%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 12. 5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸} 아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00049
메탄올 (12 mL) 중의 중간체 36 (0.350 g, 0.61 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 35 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 20 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (90:5:0.5 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.21 g, 70%) 을 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00050
중간체 37. (1 R,S )-1-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에탄올
이는 중간체 31 (0.30 g, 1.08 mmol) 및 [4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐](옥소)아세트알데히드 (0.30 g, 1.11 mmol) 로부터 중간체 4 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (15:1:0 에서 90:10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.26 g, 45%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 13. 4-[(1 R,S )-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112009019958847-pct00051
이는 중간체 37 (0.26 g, 0.49 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.03 g) 으로부터 실시예 8 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (90:10:1 에서 80:20:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.042 g, 22%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00052
중간체 38. {2-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2- ({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)에틸]페닐}포름아미드
이는 (R,S)-[2-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸) 페닐]포름아미드 (0.45 g, 0.97 mmol), 중간체 31 (0.30 g, 1.08 mmol), 탄산칼륨 (0.45 g, 3.25 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.18 g, 1.19 mmol) 으로부터 중간체 7 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.43 g, 61%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 39. {2-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]페닐}포름아미드
이는 중간체 38 (0.43 g, 0.65 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.33 g, 1.04 mmol) 로부터 상기 중간체 8 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 표제 화합물 (0.26 g, 75%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 14. {5-[(1 R,S )-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드
Figure 112009019958847-pct00053
이는 중간체 39 (0.26 g, 0.48 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.03 g) 으로부터 실시예 10 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로 마토그래피 및 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0 내지 100:20) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.09 g, 41%) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00054
중간체 40. {4-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}아세토니트릴
이는 (4-히드록시페닐)아세토니트릴 (3.05 g, 22.92 mmol), 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (5.00 g, 21.87 mmol) 및 탄산칼륨 (3.32 g, 24.00 mmol) 으로부터 상기 중간체 1 에 대해 기재한 절차에 의해 수득하였다. 표제 화합물 (6.12 g, 99%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
중간체 41. {4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐}아세토니트릴
메틸렌 클로라이드 (22 mL) 중의 중간체 40 (6.12 g, 21.83 mmol) 의 용액에 DAST (8.58 mL, 65.48 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 및 환류 하에 5 시간 교반하였다. 상기 반응 시간 후, DAST (4 mL, 30.52 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 로 희석하고, 탄산칼륨의 포화 용액 (100 mL) 및 얼음 (100 g) 의 교반된 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기층들을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 내지 1:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (4.71 g, 71%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 42. 2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐}에탄아민
메탄올 (22 mL) 및 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 중간체 41 (1.00 g, 3.29 mmol) 의 용액에 진한 염산의 용액 (37%, 0.61 mL) 및 산화백금(IV) (0.07 g, 0.30 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 탄산칼륨의 포화 용액 (50 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 분할하였다. 수성 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 25 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (95:5:0 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.51 g, 51%) 을 수득하였다.
중간체 43. 8-(벤질옥시)-5-{(1 R,S )-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐) 에톡시]페닐}에틸)아미노]-1-히드록시에틸}퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 42 (0.50 g, 1.62 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.53 g, 1.62 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.18 g, 4.85 mmol) 로부터 중간체 34 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100:0 내지 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g, 46%) 을 수득하였다.
실시예 15. 5-{(1 R,S )-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐} 에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00055
이는 중간체 43 (0.44 g, 0.74 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.04 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (90:10:0.5 에서 80:20:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.16 g, 42%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00056
중간체 44. 1-(4-브로모페녹시)-3-페닐아세톤
무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)아세트산 (8.0 g, 34.6 mmol) 의 용액에 4-메틸모르폴린 (11.4 mL, 0.104 mol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (7.3 g , 41.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.38 g, 34.6 mmol) 를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 생성된 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 무수 테트라히드로푸란 중의 벤질마그네슘 클로라이드의 2M 용액 (17.6 mL, 35.3 mmol) 을 질소 하에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온시키고, 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (200 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL) 로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL), 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물 (3.7 g, 35%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 45. 1-브로모-4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤젠
DAST (17.2 mL, 130 mmol) 중의 중간체 44 (8.0 g, 30 mmol) 의 용액을 밀봉 튜브 내에서 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물이 pH=6 에 이를 때까지 중탄산나트륨 포화 용액의 냉각된 용액을 서서히 가하였다. 유기 상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (75 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산에서 90:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (5 g, 58%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 46. 1-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]아세톤
이는 중간체 45 (5.0 g, 15.3 mmol), 이소프레닐 아세테이트 (2.52 mL, 22.9 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (5.28 mL, 18.9 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (170mg), 및 트리-o-톨릴포스핀 (470 mg) 으로부터 중간체 3 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (6:1 에서 4:1) 로 정제하여, 1-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)-페닐]아세톤 (1.90 g, 41%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 47. (2 R,S )-1-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]프로판-2-아민
이는 중간체 46 (1.90 g, 6.2 mmol), 암모늄 아세테이트 (4.81 g, 62.4 mmol), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.60 g, 25.0 mmol) 로부터 중간체 6 에 기재된 절차로 수득하였다. 표제 화합물 (0.88 g, 42%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 48. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R )-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 47 (0.88 g, 2.88 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.94 g, 1.92 mmol), 탄산칼륨 (0.80 g, 3.01 mmol), 및 요오드화나트륨 (0.37 g, 1.16 mmol) 으로부터 중간체 7 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 3 시간). 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100:1 에서 30:1) 로 용출시켜 정제하 여, 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1H)-온 (0.32 g, 23%) 을 수득하였다.
중간체 49. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐-프로폭시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 48 (0.32 g, 0.45 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.23 g, 0.73 mmol) 로부터 중간체 8 에 기재된 절차로 수득하였다. 표제 화합물 (0.26 g, 92%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 16. 5-[(1 R )-2-({(1 R , S )-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00057
메탄올 (15 mL) 중의 중간체 49 (0.26 g, 0.43 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 40 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 42 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (150:40:1 에서 40:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 7%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00058
중간체 50. 3-옥소-3-페닐프로필 아세테이트
아세트산 (240 mL) 중의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 (30.0 g, 0.18 mol) 의 용액에 아세트산나트륨 (73 g, 0.89 mol) 및 요오드화칼륨 (3.0 g, 20 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 개의 밀봉 튜브 내로 분배하고, 130℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, 수합한 반응 혼합물들을 물 (200 mL) 로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 (2 x 100 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (75 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물 (28.0 g, 82%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
중간체 51. 3,3-디플루오로-3-페닐프로필 아세테이트
이는 중간체 47 (14.0 g, 70.0 mmol) 및 DAST (95 mL, 0.73 mol) 로부터 중간체 45 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (순수 n-헥산에서 4:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (4 g, 26%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 52. 3,3-디플루오로-3-페닐프로판-1-올
에탄올 (125 mL) 중의 중간체 51 (9.4 g, 43.9 mol) 의 현탁액에 35% 수산화나트륨 (30 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 해당 조 반응물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 로 희석하고, 물 (1 x 50 mL) 및 1N 염산 (2 x 50 mL) 으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물 (6.5 g, 86%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 53. [4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴
무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 중간체 52 (0.80 g, 4.65 mmol) 의 용액에 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴 (0.62 g, 4.66 mmol), 트리페닐포스핀 (1.80 g, 6.98 mmol), 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.30 ml, 6.98 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 48 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 25 mL) 및 물 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (15:1 에서 10:1) 로 용출시켜 정제하여, [4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴 (0.42 g, 31 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 54. {2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아민
이는 중간체 53 (0.54 g, 1.9 mmol), 산화백금(IV) (43 mg), 진한 염산 (0.3 mL) 으로부터 중간체 31 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 3 시간). 표제 화합물 (0.40 g, 73%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 55. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-[2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)-페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물 중의 중간체 54 (0.38 g, 124 mmol) 및 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.40 g, 1.37 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (0.1 g, 3.4 mmol) 를 동일 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매들을 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물 (25 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (40:1 에서 20:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.42 g, 58%).
실시예 17. 5-[(1 R,S )-2-{[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤질]아미노}-1-히드록시에틸)]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00059
이는 중간체 55 (0.42 g, 0.72 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 80 mg) 으로부터 실시예 16 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 5 시간). 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1 로 용출시켜 정제하여, 5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤질]아미노}-1-히드록시에틸)]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (95 mg, 27%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00060
중간체 56. [4-(2-히드록시-3-페녹시프로폭시)페닐]아세토니트릴
무수 디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 (4-히드록시페닐)아세토니트릴 (5.03 g, 37.8 mmol) 의 용액에 2-(페녹시메틸)옥시란 (5.0 mL, 33.3 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.42 g, 3.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 질소 하에 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.40 g, 3.6 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 조건하에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희 석하고, 냉각시킨 2N 염산 (200 mL) 에 부었다. 유기 상을 분리하고, 2N 염산 (3 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL), 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (4.28 g, 45 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 57. [4-(2-옥소-3-페녹시프로폭시)페닐]아세토니트릴
무수 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중의 중간체 56 (5.55 g, 19.6 mmol) 의 용액에 데스-마틴 시약 (12.5 g, 29.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 30 mL), 물 (2 x 30 mL), 및 염수 (30 mL) 로 세정하였다. 고체를 여과로 분리하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 정제하여, [4-(2-옥소-3-페녹시프로폭시)페닐]아세토니트릴 (2.77 g, 50 %) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 58. [4-(2,2-디플루오로-3-페녹시프로폭시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 57 (2.77 g, 9.85 mmol) 및 DAST (6.5 mL, 49.6 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 절차로 수득하였다. 표제 화합물 (3.0 g, 100%) 을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 59. {2-[4-(2,2-디플루오로-3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}아민
메탄올 (100 mL) 중의 중간체 58 (3.07 g, 10.1 mmol) 의 용액에 진한 염산 (1.3 mL) 및 산화백금(IV) (240 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (3 x 100 mL), 물 (2 x 50 mL), 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (75% 순도의 1.11 g, 27 % 수율) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 18. 5-[(1 R,S )-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}-아미노]-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112009019958847-pct00061
디메틸술폭시드 (7 mL) 중의 중간체 59 (0.80 g, 75% 순도, 1.95 mmol) 및 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.60 g, 1.95 mmol) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시간 후, 메탄올 (7 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.22 g, 5.87 mmol) 를 연속하여 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 중탄산나트륨 포 화 용액 (50 mL) 으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 부분적으로 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하였다. 생성된 오일 (54% 순도의 0.85 g) 을 메탄올 (20 mL) 에 용해시킨 후, 10 방울의 메탄올 중의 1.25 M 염산 용액 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 72 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 하룻밤 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아의 40:8:1 혼합물 (40 mL) 에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과하고, C18 역상을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 물 (20 mM CH3COONH4, pH = 7) 및 아세토니트릴/메탄올 (20mM CH3COONH4, pH = 7) (100:30 내지 100:80) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.175 g, 전체 수율 18%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00062
중간체 60. [3-메톡시-4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]아세토니트릴
물 (100 mL) 중의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세토니트릴 (2.27 g, 13.9 mmol) 및 탄산칼륨 (2.90 g, 21.27 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (250 mg, 0.74 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 2-브로모-1-페닐에타논 (2.80 g, 14.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(3.60 g, 92%).
중간체 61. [4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]아세토니트릴
이는 중간체 60 (3.60 g, 12.8 mmol) 및 DAST (8.40 mL, 64.1 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 정제하여, [4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]아세토니트릴 (3.0 g, 77%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 62. {2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]에틸}아민
이는 중간체 61 (3.21 g, 10.58 mmol), 산화백금(IV) (240 mg) 및 진한 염산 (1.3 mL) 으로부터 중간체 59 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 2.5 시간). 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 40%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 63. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R,S )-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1 H )-온
이는 중간체 62 (0.65 g, 2.11 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.65 g, 2.12 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.24 g, 6.34 mmol) 로부터 중간체 34 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.76 g, 60%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 19. 5-[(1 R,S )-[[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1 H )-온, 포르미에이트
Figure 112009019958847-pct00063
메탄올 (25 mL) 중의 중간체 63 (0.76 g, 1.27 mmol) 의 용액에 10 방울의 메탄올 중의 1.25 M 염산 용액 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 72 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 3.5 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아의 40:8:1 혼합물 (40 mL) 에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과하고, C18 역상을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 물/아세토니트릴/메탄올 (HCOONH4, pH=3) (100/0/0 에서 0/50/50) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.22 g, 4031%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00064
중간체 64. [4-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴
이는 (4-히드록시페닐)아세토니트릴 (4.96 g, 37.3 mmol), 2-벤질옥시란 (5.00 g, 37.3 mmol), 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.8 g, 7.5 mmol) 으로부터 중간체 56 에 기재된 절차로 수득하였다. 생성된 고체를 n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(7.44 g, 75%).
중간체 65. [4-(2-옥소-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 64 (7.00 g, 26.2 mmol) 및 데스-마틴 시약 (16.6 g, 39.3 mmol) 으로부터 중간체 57 에 기재된 절차로 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1 에서 1:1) 로 용출시켜 정제하여, [4-(2-옥소-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴 (4.54 g, 65%) 을 수득하였다.
중간체 66. [4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 65 (4.54 g, 17.1 mmol) 및 DAST (11.2 mL, 85.5 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/메틸렌 클로라이드 (2:1 에서 순수 메틸렌 클로라이드) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (3.45 g, 70%) 을 수득하였다.
중간체 67. {2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아민, 히드로클로라이드
이는 중간체 66 (2.10 g, 7.31 mmol), 진한 염산 (1.1 mL), 및 산화백금(IV) (200 mg) 으로부터 중간체 59 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 1 시간). 생성된 고체를 n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.73 g, 72%).
중간체 68. 8-(벤질옥시)-5-[( 1R,S )-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)-페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2( 1H )-온, 포르미에이트
이는 중간체 67 (1.10 g, 3.78 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.16 g, 3.77 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.4 g, 11.4 mmol) 로부터 중간체 34 에 기재된 절차로 수득하였다. C18 역상을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 물/아세토니트릴/메탄올 (HCOONH4, pH=3) (100/0/0 에서 0/50/50) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.83 g, 36%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20. 5-[( 1R,S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2( 1H )-온, 포르미에이트
Figure 112009019958847-pct00065
이는 중간체 68 (0.83 g, 1.32 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 85 mg) 으로부터 실시예 16 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 12 시간). 잔류물을 에틸 에테르/n-헥산으로 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.52 g, 72%).
Figure 112009019958847-pct00066
중간체 69. 2-(4-브로모페녹시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
테트라히드로푸란 (120 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)아세트산 (8 g, 34.6 mmol) 의 용액에 4-메틸모르폴린 (11.4 g, 103.8 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (7.3 g, 41.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 (3.38 g, 34.6 mmol) 을 반응 혼합물 내로 서서히 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과하고, 용액을 추가 정제 없이 다음 반응에서 표제 화합물로 사용하였다.
중간체 70. 1-(4-브로모페녹시)-4-페닐부탄-2-온
무수 테트라히드로푸란 중의 중간체 69 (4.4 g, 16.09 mmol) 의 용액에 펜에틸마그네슘 클로라이드 (16 mL, 16 mmol) 를 질소 하에서 -78 ℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 암모늄 클로라이드를 상기 반응 혼합물 내로 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하고, 유기층을 물, 묽은 염산, 염수로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4 g, 78%).
중간체 71. 1-브로모-4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)벤젠
이는 중간체 70 (5.4 g, 17.17 mmol) 및 DAST (11.25 mL, 85.85 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (4.3 g, 73%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 72. 1-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]아세톤
이는 중간체 71 (4.27 g, 12.52 mmol), 이소프레닐 아세테이트 (2.07 mL, 18.77 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (4.3 mL, 15.02 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.1 g, 0.63 mmol), 및 트리-o-톨릴포스핀 (400 mg, 1.25 mmol) 으로부터 중간체 3 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (20:1 에서 8:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.68 g, 17%).
중간체 73. (2 R , S )-{2-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]-1-메틸에틸}아민
이는 중간체 72 (0.68 g, 2.14 mmol), 암모늄 아세테이트 (1.6 g, 21.41 mmol), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.53 g, 8.53 mmol) 로부터 중간체 6 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.68 g, 67%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 74. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-2-((1 R , S )-{2-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 73 (0.46 g, 1.43 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.44 g, 1.43 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.16 g, 4.31 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100/8/1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.87 g, 85%) 을 오일로서 수득하였다.
실시예 21. 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00067
메탄올 (14 mL) 중의 중간체 74 (0.75 g, 1.22 mmol) 의 용액에 7 방울의 에탄올 중의 포화 염산 용액 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 32 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.76 bar 에서 2 일간 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (80:8:1 에서 40:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.23 g, 61%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00068
중간체 75. 1-(4-브로모페닐)-2-페녹시에타논
이는 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (10.3 g, 37.06 mmol), 페놀 (3.66 g, 38.89 mmol) 및 탄산칼륨 (5.63 g, 40.74 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고(10.68 g, 89%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 76. 1-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)벤젠
이는 중간체 75 (5 g, 17.17 mmol) 및 DAST (6.75 mL, 51.51 mmol) 로부터 중간체 2 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 3:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.5 g, 83%).
중간체 77. 1-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]아세톤
이는 중간체 76 (2 g, 6.39 mmol), 이소프레닐 아세테이트 (1.06 mL, 9.62 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (2.21 mL, 7.67 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.07 g), 및 트리-o-톨릴포스핀 (190 mg) 으로부터 중간체 3 에 기재된 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피 및 용리액으로서 n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(1.02 g, 55%).
중간체 78. (2 R , S )-{2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아민
이는 중간체 77 (0.76 g, 2.64 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.03 g, 26.35 mmol), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.66 g, 10.53 mmol) 로부터 중간체 6 에 기재된 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올/수성 암모니아 (100:8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.59 g, 76%) 을 오일로서 수득하였다.
중간체 79. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({(1 R , S )-2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 78 (0.25 g, 0.88 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.38 g, 0.8 mmol), 탄산수소나트륨 (0.1 g, 1.19 mmol), 및 요오드화나트륨 (0.01 g, 0.08 mmol) 으로부터 중간체 13 에 기재된 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 표제 화합물을 추가 정제 없이 고체로서 수득하였다(0.45 g, 80%).
중간체 80. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-({(1 R , S )-2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 79 (0.4 g, 0.58 mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리플루오라이드 3수화물 (0.29 g, 0.93 mmol) 로부터 중간체 8 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고(0.29 g, 88%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 22. 5-[(1R)-2-({(1 R , S )-2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00069
당해 화합물은 중간체 80 (0.3 g, 0.51 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.05 g) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 (90:10:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.21 g, 86%).
Figure 112009019958847-pct00070
중간체 81. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)에틸]퀴놀린-2(1H)-온
톨루엔 (20 mL) 중의 중간체 55 (1.4 g, 4.81 mmol) 및 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.95 g, 3.99 mmol) 의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.8 mL, 4.81 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 물, 중탄산염으로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물 을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (150:2.5:0.1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.64 g, 23%).
중간체 82. 8-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 81 (0.64 g, 0.92 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.36 g, 1.38 mmol) 로부터 중간체 8 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 1 시간). 표제 화합물을 오일로서 수득하고(0.51 g, 95%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 23. 5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00071
이는 중간체 82 (0.5 g, 0.86 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.1 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 5h). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:1 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.15 g, 34%).
Figure 112009019958847-pct00072
중간체 83. 4-옥소-4-페닐부틸 아세테이트
이는 4-클로로-1-페닐부탄-1-온 (25 g, 0.14 mol), 아세트산나트륨 (26.95 g, 0.33 mol) 및 요오드화칼륨 (1.1 g, 0.01 mol) 으로부터 중간체 50 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(11 g, 39%).
중간체 84. 4,4-디플루오로-4-페닐부틸 아세테이트
이는 중간체 83 (11 g, 0.05 mol) 및 DAST (69.9 mL, 0.53 mol) 로부터 중간체 45 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (45:1 에서 2:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(3.19 g, 26%).
중간체 85. 4,4-디플루오로-4-페닐부탄-1-올
이는 중간체 84 (3.16 g, 13.85 mmol) 및 수산화나트륨 (37%, 10 mL) 으로부터 중간체 52 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고(1.43 g, 55%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 86. [4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]아세토니트릴
이는 중간체 85 (1.1 g, 5.91 mmol), 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴 (0.76 g, 5.71 mmol), 트리페닐포스핀 (2.4 g, 9.07 mmol), 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.6 ml, 9.3 mmol) 로부터 중간체 53 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 54h). 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (15:1 에서 3:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.72 g, 42%).
중간체 87. {2-[4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]에틸}아민
이는 중간체 86 (0.7 g, 2.32 mmol), 산화백금(IV) (0.2 g, 0.88 mmol) 및 진한 염산 (37%, 0.5 mL) 으로부터 중간체 31 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 4 시간). 표제 화합물을 오일로서 수득하고(0.5 g, 71%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 88. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 87 (0.5 g, 1.64 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.50 g, 1.63 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.2 g, 4.76 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. C18 역상을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 물 (20 mM CH3COONH4, pH = 7) 및 아세토니트릴/메탄올 (20mM CH3COONH4, pH = 7) (100:30 에서 100:80) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.26 g, 27%).
실시예 24. 5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00073
이는 중간체 88 (0.27 g, 0.44 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.05 g) 으로부터 실시예 12 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 20 시간). 해당 조 물질을 C18 역상을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 물 (20 mM CH3COONH4, pH = 7) 및 아세토니트릴/메탄올 (20mM CH3COONH4, pH = 7) (100:30 에서 100:80) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 포르미에이트 염으로서 수득하였다(0.06 g, 23%).
Figure 112009019958847-pct00074
중간체 89. 1-[4-(벤질옥시)-3-메틸페닐]에타논
탄산칼륨 (20.7 g, 0.15 mol) 및 아세톤 (150 mL) 중의 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)에타논 (15 g, 0.10 mol) 의 용액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그런 다음, (브로모메틸)벤젠 (13.7 mL, 0.11 mol) 을 상기 용액 내로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 묽은 암모니아, 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 유기 추출물을 감압 하에 서 제거하고, 잔류물을 헥산/에테르의 혼합물로 분쇄하여, 고체를 수득하고, 이를 여과로 분리하고, 에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고(20 g, 83%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 90. [4-(벤질옥시)-3-메틸페닐]아세트산
중간체 89 (16 g, 0.07 mol), 모르폴린 (6.45 mL, 0.07 mol) 및 황 (2.1 g, 0.07 mol) 의 용액을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 수득한 조 물질을 에틸 아세테이트/물로 분할하고, 유기층을 추출하고, 물, 염산 1N, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 에틸렌 클로라이드/메탄올 (1:2 에서 98:2) 로 용출시켜 정제하여 오일을 수득하고, 이를 250 mL 의 에탄올, 70 mL 의 물 및 50 g 의 수산화칼륨의 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반하고, 수득한 잔류물을 염산으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(8.1 g, 48%).
중간체 91. 2-[4-(벤질옥시)-3-메틸페닐]아세트아미드
톨루엔 (60 mL) 중의 중간체 90 (8.1 g, 31.60 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.46 mL, 47.41 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 조 물질을 메탄올 중의 포화 암모니아의 용액 내로 첨가하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하고(5.1 g, 63%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 서 사용하였다.
중간체 92. 2-(4-히드록시-3-메틸페닐)아세트아미드
아세트산 (100 mL) 중의 중간체 91 (5.1 g, 19.98 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.5 g) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.76 bar 에서 4 일간 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 수득한 고체를 여과로 분리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.12 g, 64%).
중간체 93. 2-[3-메틸-4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]아세트아미드
아세토니트릴 (70 mL) 중의 중간체 92 (2.12 g, 12.83 mmol) 의 용액에 2-브로모-1-페닐에타논 (2.81 g, 14.12 mmol) 및 탄산칼륨 (2 g, 14.11 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 잔류물을 헥산 및 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과로 수집하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(3 g, 82%).
중간체 94. 2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]아세트아미드
이는 중간체 93 (3 g, 10.59 mmol) 및 DAST (6.94 g, 52.96 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10:1 에서 5:1) 로 용출시 켜 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.43 g, 13%).
중간체 95. {2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]에틸}아민
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 중간체 94 (0.43 g, 1.41 mmol) 의 용액에 질소 하에 보란-메틸 술피드 복합체 (2.01 mL, 21.17 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 염산 1N (3 mL) 을 상기 반응 혼합물 내로 첨가하고, 상기 용액을 수산화나트륨 5N 으로 염기화하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:1 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.15 g, 37%).
중간체 96. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 95 (0.15 g, 0.51 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸) 퀴놀린-2(1H)-온 (0.16 g, 0.52 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.06 g, 1.59 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.18 g, 52%) 을 수득하였다.
실시예 25. 5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00075
이는 중간체 96 (0.18 g, 0.3 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.03 g) 으로부터 실시예 12 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 주말에 걸쳐). 잔류물을 에테르로부터 결정화하고, 수득한 고체를 여과로 분리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.07 g, 50%).
Figure 112009019958847-pct00076
중간체 97. 에틸 (3-플루오로-4-히드록시페닐)아세테이트
60 mL 의 염화수소 포화 에탄올 중의 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트산 (5 g, 29.39 mmol) 의 용액을 밀봉 튜브 내에서 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 표제 화합물을 오일로서 수득하고(5.80 g, 99%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 98. 에틸 [3-플루오로-4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]아세테이트
아세토니트릴 (55 mL) 중의 중간체 97 (5.8 g, 29.26 mmol) 의 용액에 2-브로모-1-페닐에타논 (6.12 g, 30.75 mmol) 및 탄산칼륨 (4.5 g, 32.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 탄산칼륨을 여과제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 표제 화합물을 오일로서 수득하고(9.2 g, 99%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 99. 에틸 [4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]아세테이트
이는 중간체 98 (4 g, 12.65 mmol) 및 DAST (7.46 mL, 56.93 mmol) 로부터 중간체 41 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/n-헥산 (1:3 에서 1:1) 으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(3.5 g, 82%).
중간체 100. [4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]아세트산
에탄올 (20 mL) 중의 중간체 99 (3.5 g, 10.35 mmol) 의 용액에 수산화나트륨 (2N, 15.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득한 조 물질을 염산으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 결정화하는 오일로서 수득하였다(2.89 g, 90%).
중간체 101. 2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]아세트아미드
이는 중간체 100 (2.89 g, 9.31 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.02 mL, 13.97 mmol) 으로부터 중간체 91 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고(2.05 g, 71%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 102. {2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]에틸}아민
이는 중간체 101 (1.3 g, 4.2 mmol) 및 보란-메틸 술피드 복합체 (5.99 mL, 63.08 mmol) 로부터 중간체 95 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100:0 내지 90:10) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.48 g, 39%).
중간체 103. 8-(벤질옥시)-5-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 102 (0.46 g, 1.56 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.48 g, 1.56 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.2 g, 4.76 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 90:10) 로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.53 g, 58%).
실시예 26. 5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00077
이는 중간체 103 (0.53 g, 0.9 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.07 g) 으로부터 실시예 14 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 24 시간). 수득한 잔류물을 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.25 g, 78%).
Figure 112009019958847-pct00078
중간체 104. 3-(브로모아세틸)벤즈아미드
이는 아세트산 (342 mL) 중의 브롬 (1.17 mL, 22.84 mmol) 및 3-아세틸벤즈아미드 (3.7 g, 22.77 mmol) 로부터 문헌 [Bioorg. Med. Chem. C.Y. Watson 등 6 (1998) 721-734] 에 기재된 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 수득하고(5.9 g, 83%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 105. 3-{[4-(시아노메틸)페녹시]아세틸}벤즈아미드
이는 중간체 104 (4.47 g, 18.47 mmol), 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴 (2.58 g, 19.39 mmol) 및 탄산칼륨 (2.8 g, 20.31 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 수득한 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(3.56 g, 66%).
중간체 106. 3-{2-[4-(시아노메틸)페녹시]-1,1-디플루오로에틸}벤즈아미드
이는 중간체 105 (3.26 g, 11.08 mmol) 및 DAST (4.35 mL, 33.19 mmol) 로부터 중간체 41 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.8 g, 51%).
중간체 107. 3-{2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]-1,1-디플루오로에틸}벤즈아미드
이는 중간체 106 (0.6 g, 1.9 mmol), Ni-Raney (0.06 g, 1.02 mmol) 및 수산화나트륨 (0.17 g, 4.38 mmol) 으로부터 중간체 21 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고(0.41 g, 66%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 108. 3-(2-{4-[2-({(1 R , S )-2-[8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일]-2-히드록시에틸}아미노)에틸]페녹시}-1,1-디플루오로에틸)벤즈아미드
이는 중간체 107 (0.212 g, 0.66 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸) 퀴놀린-2(1H)-온 (0.48 g, 1.56 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.2 g, 4.76 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 (90:10:1) 로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다(0.28 g, 65%).
실시예 27. 3-{1,1-디플루오로-2-[4-((1 R , S )-2-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}벤즈아미드
Figure 112009019958847-pct00079
이는 중간체 108 (0.18 g, 0.3 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.03 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 (85:15:1.5 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.115 g, 72%).
Figure 112009019958847-pct00080
중간체 109. 2-(3-브로모페녹시)-1-(3-니트로페닐)에타논
이는, 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논 (10 g, 39.75 mmol), 3-브로모페놀 (7.44 g, 42.14 mmol) 및 탄산칼륨 (6.3 g, 45.06 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 에테르 및 n-헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(8.12 g, 61%).
중간체 110. 3-브로모페닐 2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에틸 에테르
이는 중간체 109 (6 g, 17.85 mmol) 및 DAST (7.02 mL, 53.57 mmol) 로부터 중간체 2 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (15:1 에서 8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(5.67 g, 86%).
중간체 111. 1-{3-[2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에톡시]페닐}아세톤
이는 중간체 110 (5.67 g, 15.36 mmol), 이소프레닐 아세테이트 (2.62 mL, 23.58 mmol), 트리-n-부틸틴 메톡시드 (5.5 mL, 18.51 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.18 g, 0.79 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.48 g, 1.54 mmol) 으로부터 중간체 3 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (10:1 에서 1:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (2.89 g, 54%) 을 수득하였다.
중간체 112. 2-{3-[2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에톡시]벤질}-2-메틸-1,3-디옥솔란
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.1 g, 0.28 mmol), 에탄-1,2-디올 (0.53 mL, 9.55 mmol) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 중간체 111 (2.89 g, 8.62 mmol) 의 용액을 환류 하에 4 시간 동안 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 상기 용액 내로 첨가하고, 헥산 (50 mL) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 수산화나트륨 (2x50 mL) 및 물 (2x50 mL) 로 세정하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.86 g, 80%).
중간체 113. [3-(1,1-디플루오로-2-{3-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]페 녹시}-에틸)페닐]아민.
무수 메탄올 (21.6 mL) 중의 중간체 112 (1.8 g, 4.49 mmol) 의 용액에 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.21 g) 을 첨가하였다. 상기 반응물을 30 psi 에서 2 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고(1.64 g, 92%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 114. N-[3-(1,1-디플루오로-2-{3-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-페녹시}에틸)페닐]우레아
물 (24.3 mL) 중의 포타슘 이소시아네이트 (0.94 g, 11.12 mmol) 의 용액에 아세트산 (24.3 mL) 및 물 (12.2 mL) 의 혼합물 중의 중간체 113 (2.13 g, 5.41 mmol) 을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하고(2.48 g, 93%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 115. N-(3-{1,1-디플루오로-2-[3-(2-옥소프로필)페녹시]에틸}페닐)우레아
아세트산 (17.5 mL) 및 물 (8.6 mL) 의 혼합물 중의 중간체 114 (1.83 g, 4.04 mmol) 의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 용액 내로 첨가하고, 추출하였다. 유기층을 물 (2x50 mL), 염산 1N (2x50 mL), 탄산칼륨의 용액, 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (20:1 에서 1:5) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 93%).
중간체 116. N-(3-{2-[3-((2 R , S )-2-아미노프로필)페녹시]-1,1-디플루오로에틸}-페닐)우레아
이는 중간체 115 (1.3 g, 3.78 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.9 g, 38.1 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (1 g, 15.24 mmol) 로부터 중간체 6 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 1 시간). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:1 에서 90:10) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다(1.12 g, 77%).
중간체 117. N-[(1 R , S )-3-(2-{3-[2-(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일]-2-히드록시에틸}아미노)프로필]페녹시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]우레아
이는 중간체 116 (0.92 g, 2.41 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1.14 g, 2.34 mmol), 탄산수소나트륨 (0.23 g, 2.71 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.036 g, 0.24 mmol) 으로부터 중간체 35 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 1 시간). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.06 g, 39%).
중간체 118. N-[(1 R , S )-3-(2-{3-[2-({(2R)-2-[8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일]-2-히드록시에틸}아미노)프로필]페녹시}-1,1-디플루오로에틸)페닐]우레아
이는 중간체 117 (0.333 g, 0.42 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (0.21 g, 0.68 mmol) 로부터 중간체 8 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (50:1 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다(0.25 g, 94%).
실시예 28. N-((1 R , S )-3-{1,1-디플루오로-2-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]에틸}페닐)우레아
Figure 112009019958847-pct00081
이는 중간체 118 (0.25 g, 0.39 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.022 g) 으로부터 실시예 12 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 (90:5:0.5 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 발 포체로서 수득하였다(0.18 g, 86%).
Figure 112009019958847-pct00082
중간체 119. 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논
클로로포름 (34 mL) 중의 1-(3-플루오로페닐)에타논 (5 g, 36.2 mmol) 의 용액에 클로로포름 (89 mL) 중의 브롬 (1.77 mL, 34.56 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (90 mL) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (30 mL) 으로 중화하였다. 상기 혼합물을 수 분간 교반하였다. 유기층을 추출하고, 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물 (5.99 g, 79 %) 을 수득하였다.
중간체 120. {4-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]페닐}아세토니트릴
이는 중간체 119 (5.99 g, 27.6 mmol), 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴 (3.86 g, 28.99 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g, 30.39 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/에테르/n-헥산의 혼합물을 사용하여 결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.7 g, 36%).
중간체 121. {4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}아세토니트 릴
이는 중간체 120 (2.7 g, 10.03 mmol) 및 DAST (4 mL, 30.52 mmol) 로부터 중간체 2 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/메틸렌 클로라이드 (1:3 에서 1:9) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (1.09 g, 37%) 을 수득하였다.
중간체 122. (2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)아민
이는 중간체 121 (1.09 g, 3.74 mmol), 에탄올 (10 mL) 중의 수산화나트륨 (0.35 g, 8.75 mmol) 및 Raney 니켈® (물 중 50% 슬러리 1 g) 로부터 중간체 21 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (50:1 에서 10:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.75 g, 68%).
중간체 123. 8-(벤질옥시)-5-{(1 R , S )-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)아미노]-1-히드록시에틸}퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 122 (0.75 mg, 2.55 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.83 g, 2.55 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.25 g, 6.56 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (75:1 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다(1.07 g, 69%).
실시예 29. 5-{(1 R , S )-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}-에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00083
이는 중간체 123 (0.86 g, 1.46 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.08 g) 으로부터 중간체 10 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 24 시간). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (75:1 에서 15:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.64 g, 88%).
Figure 112009019958847-pct00084
중간체 124. 1-(3-메르캅토페닐)에타논
12 g 의 얼음으로 희석한 염산 (6.5 mL) 중의 1-(3-아미노페닐)에타논 (5 g, 36.99 mmol) 의 용액에 물 (3 mL) 중의 아질산나트륨 (2.4 g, 34.78 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 물 (8 mL) 중의 포타슘 에틸 잔테이트 (5.9 g, 36.81 mmol) 의 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물 내로 서서히 가하자, 상기 용액은 가온되었고, 50℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 해당 조 물질을 에테르로 추출하고, 유기층을 묽은 수산화나트륨, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 오일을 수득하고, 이를 에탄올 (20 mL) 중의 수산화칼륨 (10g) 의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 물 및 에테르로 분할하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고(2.58 g, 54%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 125. 1-[3-(시클로펜틸티오)페닐]에타논
물 (2.5 mL) 중의 수산화나트륨 (0.12 g, 3 mmol) 의 용액에 디옥산 (6 mL) 중의 중간체 124 (0.5 g, 3.28 mmol) 의 용액을 서서히 가하였다. 디옥산 (20 mL) 중의 브로모시클로펜탄 (0.416 mL, 3.88 mmol) 의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 붓고, 유기층을 추출하고, 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하고(0.23 g, 36%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 126. 2-브로모-1-[3-(시클로펜틸티오)페닐]에타논
클로로포름 (10 mL) 중의 중간체 125(1.2 g, 5.78 mmol) 의 용액에 클로로포름 (4.3 mL) 중의 브롬 (0.29 mL, 5.78 mmol) 의 용액을 질소 하에 30 분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/n-헥산 (1:1.5) 으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물 (0.92 g, 53%) 을 수득하였다.
중간체 127. (4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2-옥소에톡시}페닐)아세토니트릴
이는 중간체 126 (0.92 g, 3.09 mmol), 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴 (0.43 g, 3.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.47 g, 3.4 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 3 시간). 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(1.03 g, 93%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 128. (4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)-아세토니트릴
이는 중간체 127 (1.04 g, 2.96 mmol) 및 DAST (1.16 mL, 8.87 mmol) 로부터 중간체 2 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.66 g, 59%) 을 수득하였다.
중간체 129. [2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)-에틸]아민
무수 에테르 (4 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.15 g, 4.1 mmol) 의 용액에 무수 에테르 (3 mL) 중의 중간체 128 (0.41 g, 1.10 mmol) 의 용액을 0℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였 다. 해당 조 반응물을 0℃에서 물 (5 mL), 수산화나트륨 (4N, 5 mL) 및 다시 물 (10 mL) 로 희석하였다. 상기 촉매를 Celite® 로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하고(0.213 g, 51%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 130. 5-((1 R , S )-2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로-에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 125 (0.34 g, 0.89 mmol), 중간체 33 (0.32 g, 0.89 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.13 g, 3.57 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (93:3) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.23 g, 37%) 을 수득하였다.
실시예 30. 5-((1 R , S )-2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}-페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00085
메틸렌 클로라이드 (3.5 mL) 중의 중간체 130 (0.18 g, 0.26 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.6 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 해당 조 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아의 80:20:2 혼합물 (10 mL) 에 용해시키고, 용매들을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 조 오일을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 (90:10:1 에서 80:20:2) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 79%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00086
중간체 131. tert-부틸 [2-(4-히드록시페닐)에틸]카르바메이트
디옥산 (60 mL), 물 (60 mL) 및 테트라히드로푸란 (120 mL) 의 혼합물 중의 4-(2-아미노에틸)페놀 (9 g, 0.07 mol) 의 용액에 디옥산 (35 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.3 g, 0.07 mol) 및 탄산칼륨 (9 g, 0.07 mol) 을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 유기층을 추출하고, 물, 탄산수소나트륨 (4%), 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하고(15.45 g, 99%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 132. tert-부틸 [2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2-옥소에톡시}-페닐)에틸]카르바메이트
이는 중간체 131 (5.7 g, 24.02 mmol), 중간체 126 (7.19 g, 24.03 mmol) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 24.02 mmol) 으로부터 중간체 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 주말에 걸쳐). 표제 화합물을 오일로서 수득하고(10.5 g, 95%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 133. tert-부틸 [2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-옥소에톡시}-페닐)에틸]카르바메이트
메틸렌 클로라이드 (70 mL) 중의 중간체 132 (3.7 g, 8.12 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (4.5 g, 26.37 mmol) 을 -78℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분간 및 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 중아황산나트륨 (10%), 중탄산나트륨 (4%), 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1 에서 3:1) 로 용출시켜 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.27 g, 59%).
중간체 134. tert-부틸 [2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로-에톡시}페닐)에틸]카르바메이트
이는 중간체 133 (2.27 g, 4.66 mmol) 및 DAST (3.05 mL, 23.27 mmol) 로부터 중간체 45 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1 에서 3:1) 로 용출 시켜 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.73 g, 31%).
중간체 135. [2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}-페닐)에틸]아민
에탄올 (10 mL) 중의 염화수소 1.25M 중의 중간체 133 (0.73 g, 1.43 mmol) 의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 에테르 및 몇 방울의 메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.46 g, 77%).
중간체 136. 8-(벤질옥시)-5-((1 R , S )-2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 135 (0.61 g, 1.49 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.46 g, 1.5 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.17 g, 4.49 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 하룻밤). 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여 표제 화합물 (0.095 g, 9%) 을 수득하였다.
실시예 31. 5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00087
이는 중간체 136 (0.095 g, 0.14 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.01 g) 으로부터 중간체 10 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 6 시간). 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.02 g, 35%).
Figure 112009019958847-pct00088
중간체 137. 1-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-2-메틸프로판-2-올
무수 에테르 (2mL) 중의 중간체 3 (1.5 g, 5.17 mmol) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3.79 mL, 11.37 mmol) 를 아르곤 하에서 5℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃에서 5 분간 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.04 g, 66%).
중간체 138. 2-클로로-N-{2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디 메틸에틸}아세트아미드
빙초산 (1.66 mL) 중의 중간체 137 (0.83 g, 2.71 mmol) 의 용액에 클로로아세토니트릴 (0.343 mL, 5.42 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 황산 (1.66 mL) 을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 얼음의 혼합물에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하였다. 유기물들을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.45 g, 44%) 을 수득하였다.
중간체 139. {2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디메틸에틸}-아민.
무수 에탄올 (1.79 mL) 중의 중간체 137 (0.28 g, 0.75 mmol) 의 용액에 티오우레아 (0.068 g, 0.90 mmol) 및 빙초산 (0.36 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득한 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수산화나트륨 1M 으로 염기화하였다. 유기층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에서 제거하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고(0.21 g, 92%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 140. 8-(벤질옥시)-5-[(1 R , S )2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-페닐]-1,1-디메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]퀴놀린-2(1H)-온
이는 중간체 139 (0.36 g, 1.19 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.32 g, 1.19 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.18 g, 4.76 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다. 수득한 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2 에서 9:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.5 g, 69%) 을 수득하였다.
실시예 32. 5-[(1 R , S )-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디메틸-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112009019958847-pct00089
이는 중간체 140 (0.24 g, 0.4 mmol) 및 챠콜 상의 팔라듐 (10%, 0.04 g) 으로부터 실시예 1 에 기재된 동일한 절차로 수득하였다(반응 시간: 24 시간). 해당 조 물질을 실리카 겔을 가진 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:1 에서 8:1) 로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 (0.17 g, 82%) 을 수득하였다.
Figure 112009019958847-pct00090
약학 조성물
약학 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 제약 업계에 익히 알려져 있는 방법 중 임의의 것으로도 제조할 수 있다. 모든 방법에는, 활성 성분(들)을 담체와 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로 상기 제형물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 밀접하게 결합시킨 후, 필요할 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유한 캡슐, 카세 (cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위들로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한, 볼루스 (bolus), 활제 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
시럽 제형물은 일반적으로 향신제 또는 착색제가 함유된 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
상기 조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형물을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로서는, 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 있다.
정제는, 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계 내에서 활성 성분을, 임의로는 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다.
성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계 내에서 성형함으로써 만들어질 수 있다. 상기 정제를 임의로는 코팅 또는 스코어링 (scoring) 할 수 있고, 그 안의 활성 성분이 지속 방출 또는 제어 방출되도록 제형화할 수 있다.
상기 조성물이 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내에 상기 언급한 담체를 사용하는, 임의의 일상적인 캡슐화가 적당하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우에는, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있는데, 이들을 연질 젤라틴 캡슐 내에 혼입시킨다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기 (insufflator) 에서의 사용을 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터 (blister) 에 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제 (담체 물질) 의 흡입용 분말 믹스를 함유한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다.
각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각 치료상의 활성 성분을 2 ㎍ 내지 150 ㎍ 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공될 수 있다.
제형물을 포장하는 것은 단위 투여량 또는 다회 투여량 전달에 적당할 수 있다. 다회 투여량 전달의 경우, 제형물을 사전 계량하거나 또는 사용시 계량할 수 있다. 따라서 건조 분말 흡입기는 하기 3 개 군으로 분류된다: (a) 단일 투여량 장치, (b) 다중 단위 투여량 장치 및 (c) 다회 투여량 장치.
첫번째 유형의 흡입기에 있어서는, 제조자가 단일 투여량을 중량을 재어, 주로 경질 젤라틴 캡슐인 작은 용기 내로 넣었다. 캡슐은 별개의 상자 또는 용기에서 취해져서 흡입기의 저장 영역에 삽입되어야 한다. 다음으로, 상기 캡슐은 핀 또는 절삭날 (cutting blade) 로 개방 또는 천공되어, 흡기류의 일부가 캡슐을 통과하여 분말 비말동반이 허용되도록 하거나 또는 흡입 동안의 원심력에 의해 상기 천공들을 통해 캡슐로부터 분말이 배출되도록 해야 한다. 흡입 후, 비워진 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대개의 경우, 상기 캡슐의 삽입 및 제거를 위해서는 상기 흡입기를 분해하는 것이 필요한데, 이는 일부 환자들에게는 부담이 되고 곤란할 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련된 기타 결점은 (a) 주위 공기로부터 수분 흡수에 대한 보호 불량, (b) 캡슐이 극한 상대습도에 사전 노출된 후 의 개방 또는 천공에 있어서의 문제(이는 파편화 또는 새김눈 형성 (indenture) 을 야기함), 및 (c) 캡슐 파편의 흡입 가능성이다. 나아가, 다수의 캡슐 흡입기에 있어서, 불완전한 배출이 보고되었다 (예컨대, Nielsen 등, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175 에 기재된 바와 같이, 그로부터 개별 캡슐이 수용 챔버로 이송될 수 있는 저장고 (magazine) 를 갖고 있는데, 여기에서 천공 및 배출이 일어난다. 다른 캡슐 흡입기들은 1회분량 배출용의 공기 도관과 일치하게 일렬로 있을 수 있는 캡슐 챔버들을 가진 회전 저장고 (revolving magazine) 를 갖는다(예컨대, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 투여량 흡입기의 유형을 포함하는데, 이들은 디스크 또는 스트립 (strip) 상에 공급시 제한된 수의 단위 투여량을 갖는다.
블리스터 흡입기는 약제에 대해 캡슐 흡입기보다 더 나은 방습을 제공한다. 분말에의 접근은 블리스터 호일 뿐만 아니라 커버 (cover) 를 천공함으로써, 또는 커버 호일을 벗겨냄으로써 이루어진다. 디스크 대신 블리스터 스트립을 사용하는 경우, 투여 회수를 증가시킬 수 있으나, 빈 스트립을 대체하는 것이 환자에게 불편하다. 따라서, 이러한 장치는, 스트립을 이동시키고 블리스터 포켓을 개방하기 위해 사용되는 기술을 포함하여, 편입된 투약 시스템과 함께 종종 1회용이다.
다회-투여량 흡입기는 사전-계량된 양의 분말 제형물을 포함하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 작동되어야 하는 1회분량 측정 요소 (principle) 로 이루어져 있다. 상기 용기는 체적 이동 (volumetric displacement) 에 의해 분말 벌크 (bulk) 로부터 개별적으로 단리된 복수의 1회분량을 지닌다. 회전 평막 (rotatable membrane) (예컨대, EP0069715) 또는 디스크 (예컨대, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전 실린더 (예컨대, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전 프러스텀 (rotatable frustum) (예컨대, WO 92/00771) 을 비롯하여 다양한 1회분량 측정 요소가 존재하는데, 이들은 모두 상기 용기로부터의 분말이 채워지는 캐비티 (cavity) 를 갖는다. 기타 다회 투여 장치는 용기로부터의 일정 부피의 분말을 전달 챔버 또는 공기 도관으로 옮기는 국지적인 또는 주위의 오목한 부분을 갖는 계량 플런저 (measuring plunger) (예컨대, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928) 또는 계량 슬라이드 (measuring slide) (예컨대, US 5201308 및 WO 97/00703) 를 갖는다.
재현가능한 1회분량 측정은 다회 투여 흡입기 장치에 있어서의 주요 관심사 중 하나이다. 1회분량 측정 컵 또는 캐비티의 충전은 주로 중력의 영향 아래 있기 때문에, 상기 분말 제형물은 양호하고 안정한 유동 특성을 나타내야 한다. 재적재되는 단일 투여 및 다중 단위 투여 흡입기에 있어서, 1회분량 측정 정확도 및 재현성은 제조자에 의해 보장될 수 있다. 다회 투여 흡입기는 한편으로 훨씬 더 많은 수의 1회분량을 포함할 수 있는 반면, 1회분량을 장전하기 위한 취급 횟수는 일반적으로 더 적다.
다회 투여 장치 내의 흡기류가 종종 1회분량 측정 캐비티를 가로질러 일직선이고, 다회 투여 흡입기의 육중하고 단단한 1회분량 측정 시스템이 상기 흡기류에 의해 교란될 수 없으므로, 상기 분말 덩어리는 상기 캐비티로부터 간단히 비말동반 되고, 배출 동안 탈응집이 거의 이루어지지 않는다.
결과적으로, 별도의 붕괴 수단이 필요하다. 그러나 실제에서, 이들이 항상 흡입기 설계의 일부인 것은 아니다. 다회 투여 장치에서 1회분량의 수가 많음으로 인해, 상기 장치 내의 잔류 1회분량들에 영향이 없으면서 상기 탈응집 수단 및 공기 도관의 내벽으로의 분말 부착이 최소화되어야 하고/하거나 이들 부분들에 대한 정기적인 세정이 가능해야 한다. 일부 다회 투여 흡입기는 지정된 수의 1회분량이 취해진 후 대체될 수 있는 1회용 약물 용기를 갖는다(예컨대, WO 97/000703). 1회용 약물 용기들을 가진 이러한 반영구 다회 투여 흡입기에 있어서, 약물 축적을 방지하는 요건들은 훨씬 더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용과는 별개로, 본 발명의 조성물은 추진제 기체를 통해 작동하는 에어로졸 내에서 또는 소위 분무기 (atomiser) 에 의해 투여될 수 있는데, 이들을 통해 약학적으로 활성인 물질들의 용액이 고압 하에서 분무될 수 있어 흡입가능 입자들의 미스트 (mist) 가 발생한다. 이들 분무기의 장점은 추진제 기체를 완전히 사용하지 않을 수 있다는 것이다. 이러한 분무기는, 예를 들어, PCT 특허출원 제 W0 91/14468 호 및 국제특허출원 제 WO 97/12687 호에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에서 참조된다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 분무 조성물은 예를 들어, 적당한 액화 추진제를 사용하여, 계량된 1회분량 흡입기와 같은 가압 팩 (pressurised pack) 으로부터 전달된 에어로졸로서 또는 수용액 또는 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적당한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액 중 하나일 수 있고, 일반적으로 상기 활성 성분(들) 및 적당한 추진제, 예컨대 플루오르화탄소 또는 수소-함유 클로로플루오르화탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특별히 1,1, 1, 2-테트라플루오로에탄, 1,1, 1,2, 3,3, 3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체도 또한 추진제로 사용될 수 있다.
상기 에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않을 수도 있고, 또는 임의로는 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 레시틴, 및 공통용매, 예컨대 에탄올과 같은 당업계에 익히 알려져 있는 부가적인 제형 부형제를 함유할 수도 있다. 가압 제형물은 일반적으로, 마우스피스 (mouthpiece) 가 장치된 작동장치 (actuator) 에 맞게 되어 있고 밸브 (예컨대, 정량 밸브) 로 닫혀진 카니스터 (canister) (예컨대, 알루미늄 카니스터) 에 보유될 것이다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지계 내로의 흡입용으로 최적인 입자 크기는 보통 1-10μ, 바람직하게는 2-5μ이다. 크기가 20 μ 이상인 입자는 일반적으로 흡입시에 너무 커서 작은 기도에 도달할 수 없다. 이들 입자 크기를 이루기 위해, 제조되는 활성 성분의 입자들의 크기를, 미세화 (micronisation) 와 같은 통상적인 수단에 의해 축소시킬 수 있다. 목적하는 분획은 공기 분급 또는 체분리 (sieving) 에 의해 분리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 입자는 결정질일 것이다.
미세화된 분말은 유동성이 불량하고, 응집 경향이 극심하기 때문에, 이를 이 용하여 높은 1회분량 재현성을 달성하는 것은 어렵다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위해서, 입자들은 흡입기 내에 있는 동안에는 커야 하고, 기도 내로 배출시에는 작아야 한다. 따라서, 락토오스 또는 글루코오스와 같은 부형제가 일반적으로 이용된다. 상기 부형제의 입자 크기는 보통 본 발명에서의 흡입 약제보다는 훨씬 더 클 것이다. 상기 부형제가 락토오스인 경우, 이는 전형적으로는 제분 (milled) 락토오스, 바람직하게는 결정성 알파 락토오스 1수화물로서 제공될 것이다. 가압 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 정량 밸브가 설비된 카니스터 내에 충전될 것이다. 카니스터는 임의로는 플라스틱 물질 예컨대, WO96/32150 에 기재된 바와 같은 플루오르화탄소 중합체로 코팅될 수 있다. 카니스터는 구강 전달용으로 적합하게 된 작동장치 내로 설치될 것이다.
전형적인 비강 전달용 조성물에는, 상기 언급한 흡입용의 것들이 포함되며, 또한, 비강 펌프로 투여될 수 있는 완충액, 항균제, 삼투성 조절제 및 점도 조절제와 같은 통상적인 부형제와 임의로 조합된, 물 등의 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액 형태의 비(非)가압 조성물이 포함된다.
전형적인 진피 및 경피 제형물은 통상적인 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 또는 약물첨가 반창고 (plaster), 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게는 상기 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 1회분이어서, 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 한다.
각 투여 단위는 적당하게는 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 및 바람직하게는 5 ㎍ 내지 50 ㎍ 의 본 발명에 따른 β2-아고니스트를 함유한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성 성분의 양은, 물론, 특정 활성 성분, 투여 경로, 치료 대상, 및 치료되는 특정 장애 또는 질병에 따라 다를 것이다.
활성 성분은, 목적 활성을 나타내기에 충분하도록 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.
본 발명의 조성물은 임의로는 호흡기 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 부가적인 활성 물질들, 예컨대 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린성제를 함유할 수 있다.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 PDE4 저해제의 예는 하기이다: 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 (cipamfylline), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 메소프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 염산염, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), 실로밀라스트 (cilomilast), 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 염산염, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메 틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, cis [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허출원 제 WO03/097613 호 및 PCT/EP03/14722 및 스페인 특허출원 제 P200302613 호에 청구된 화합물.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 하기이다: 프레드니솔론 (prednisolone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 덱사메타손, 나플로코트 (naflocort), 데플라자코트 (deflazacort), 할로프레돈 (halopredone) 아세테이트, 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 (beclomethasone) 디프로피오네이트, 히드로코르티손 (hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 (fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노니드 (fluocinonide), 클로코르톨론 (clocortolone) 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손 (halometasone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트 (suleptanate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 (betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisolide), 프레드 니손 (prednisone), 덱사메타손 소듐 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트 (probutate).
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적당한 M3 안타고니스트 (항콜린성제) 의 예는, 티오트로피움 (tiotropium) 염, 옥시트로피움 (oxitropium) 염, 플루트로피움 (flutropium) 염, 이프라트로피움 (ipratropium) 염, 글리코피로늄 (glycopyrronium) 염, 트로스피움 (trospium) 염, 레바트로페이트 (revatropate), 에스파트로페이트 (espatropate), 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]- 3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염이고, 이들 모두 임의로는 이들의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물의 형태, 및 임의로는 이들의 약학적으로 혼화가능한 산 부가 염의 형태이다. 상기 염들 중 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 메탄술폰산염이 바람직하다.
본 발명의 조합물을 기관지 확장제의 사용이 유익한 효과를 가질 것으로 기대되는 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 의 치료에 사용할 수 있다.
상기 조합물 중의 활성 화합물, 즉 본 발명의 β2-아고니스트 및 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린성제를, 동일 약학 조성물에서 함께, 또는 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별적, 동시적, 병합 (concomitant) 또는 순차적 투여용으로 의도한 상이한 조성물 중에 투여할 수 있다.
모든 활성제는 동시에 또는 시간적으로 매우 근접하게 투여되는 것이 고려된 다. 다르게는, 1 개 또는 2 개의 활성제를 오전에 및 나머지(들)를 그 날 중 더 늦게 취할 수 있다. 또는 또 다른 시나리오에서는, 1 개 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회 취하고 나머지(들)를, 상기 1 일 2 회 투여 중 하나가 일어나는 것과 동시에, 또는 별개로, 1 일 1 회 취할 수 있다. 바람직하게는 활성제들 중 2 개 이상, 더욱 바람직하게는 활성제 전부가 동시에 함께 취해질 것이다. 바람직하게는, 활성제들 중 2 개 이상, 더욱 바람직하게는 활성제 전부가 부가 혼합물로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특별히 건조 분말 흡입기의 조력에 의해 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되나, 임의의 다른 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은, 특별히 폐쇄성 폐질환의 치료에서 또는 천식의 치료에 있어서 바람직한 적용 형태를 구현한다.
본 발명의 활성 화합물의 제형물을 위한 추가적인 적당한 담체들은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에서 찾아볼 수 있다. 하기 비제한적인 예들은 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.
제형예 1 (경구 현탁액)
성분 양
활성 화합물 3 mg
시트르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.1 g
과립 설탕 (Granulated sugar) 25 g
소르비톨 (70% 용액) 11 g
비검 K (Veegum K) 1.0 g
향신제 0.02 g
염료 0.5 mg
증류수 100 mL 가 되게 하는 적당량
제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)
성분 양
활성 화합물 1 mg
락토오스 150 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)
성분 양
활성 화합물 (미세화) 0.2 mg
락토오스 25 mg
제형예 4 (DPI 를 이용한 흡입용 제형물)
성분 양
활성 화합물 (미세화) 15 mg
락토오스 3000 mg
제형예 5 (MDI 용 제형물)
성분 양
활성 화합물 (미세화) 10 g
1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 200 ml 가 되도록 하는 적당량
생물학적 검정
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 생물학적 활성을 나타내며, 의학적 치료에 유용하다. 화합물의 β 아드레날린성 수용체들에의 결합능, 및 이의 선택성, 아고니스트 효능, 및 고유 활성은 하기 시험 A 내지 E 를 사용하여 입증하거나, 또는 당업계에 공지된 다른 시험을 사용하여 입증할 수 있다.
시험 A
인간 아드레날린성 β1 및 β2 수용체 결합 검정
인간 아드레날린성 β1 및 β2 수용체들에의 결합에 대한 연구는, 상기 수용체들이 과발현된 Sf9 세포로부터 제조된 시중의 막을 사용하여 수행하였다(Perkin Elmer).
검정 완충액 (12.5mM MgCl2 및 2mM EDTA 가 함유된 75mM Tris/HCl, pH=7.4) 중의 상기 막 현탁액 (β1 에 대해서는 16 ㎍/웰 및 β2 에 대해서는 5 ㎍/웰) 을 0.14 nM 3H-CGP12177 (Amersham) 및 상이한 농도의 시험 화합물들과 함께, + 0.3% PEI 로 사전 처리한 GFC Multiscreen 96 웰 플레이트 (Millipore) 중에서 최종 부피 250 ㎕ 로 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 1 μM 프로파놀올 (propanolol) 의 존재하에서 측정하였다. 실온에서 온건하게 진탕하면서 60 분간 인큐베이션하였다. 여과 및 2.5 배 부피의 Tris/HCl 50mM pH=7.4 를 이용한 세정에 의해 상기 결합 반응을 종료시켰다. 6 개 이상의 상이한 농도를 사용하여 이중으로 진행하여 각 시험 화합물의 상기 수용체에의 친화성을 측정하였다. SAS 를 사용하는 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 수득하였다.
선택된 본 발명의 화합물은 IC50 값이 β2 수용체에 대하여는 13 nM 미만이고 β1 수용체에 대하여는 68 nM 초과이며, β1/β2 비는 30 내지 200 인 것으로 나타났다.
시험 B
인간 아드레날린성 β3 수용체 결합 검정
American Type Culture Collection 로부터의 인간 SK-N-MC 신경종양 (neurotumor) 세포로부터 제조한 막을 β3 수용체의 공급원으로 사용하였다. 상기 세포를 배양하고, 문헌 [P.K. Curran 및 P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364] 에 기재된 방법들을 따라 막을 제조하였다.
상기 언급한 문헌에 상세히 나와 있는 검정 절차는 하기와 같이 요약할 수 있다: 상기 SK-N-MC 세포주는 β1 및 β3 수용체를 모두 발현하며, 그러한 이유로, β3 에 대한 선택적 결합을 위해, 막들을 50 mM HEPES, 4mM MgCl2 및 0.4% 소 혈청 알부민, pH=7.5 (검정 완충액) 중의 1 nM 125I-CYP ((-)-3-[125I]아이오도시아노핀돌롤 (Amersham)) 및 0.3 μM CGP20712A (β1 안타고니스트), 및 상이한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 상기 검정의 최종 부피는 250 ㎕ 이었다. 100 μM 알프레놀롤 (alprenolol) 에 의해 비특이적 결합을 정의하였다. 시료들을 30℃ 에서 진탕하면서 90 분 인큐베이션하였다.
BRANDEL M-24 수확기를 사용하여 4℃ 의 검정 완충액에 미리 적셔놓은 Whatman GF/C 막을 통해 여과하여, 상기 결합 반응을 종료시켰다. 필터를 각각 4 ml 의 50 mM Tris/HCl 및 4 mM MgCl2 pH 7.4 로 3 회 세정하고, 상기 필터에 보유된 방사능을 측정하였다.
8 개 이상의 상이한 농도를 사용하여 이중으로 진행하여 각 시험 화합물의 상기 수용체에 대한 친화성을 결정하였다. SAS 를 사용한 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 수득하였다. 예시된 본 발명의 화합물은 IC50 값이 β3 수용체에 대하여 1200 nM 초과인 것으로 나타났다.
시험 C
단리한 기니피그 기관륜 상에서 아고니스트 활성 및 작용의 상쇄 (offset) (휴식기 긴장도) 의 측정
시험 화합물 및 생성물
시험 화합물들을 증류수에 용해시켰다. 이들 중 일부는 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 몇 방울의 HCl 0.1 N 을 사용하여 용해시켜야 했다. 이소프레날린 헤미술페이트 (Sigma I 5752) 를 증류수에 용해시켰다. 그 후, 스탁 용액들을 Krebs Henseleit 용액 (NaCl 118mM, KCl 4.7mM, CaCl2 2.52mM, MgSO4 1.66 mM, NaHCO3 24.9mM, KH2PO4 1.18mM, 글루코오스 5.55 mM, 피루브산나트륨 2mM) 에 희석시켜, 각 화합물당 상이한 농도 범위를 준비하였다.
실험 절차
기관륜에서의 화합물들의 활성을 이전에 기술된 절차에 따라 평가하였다(Cortijo 등, Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). 간략히, 성체, 수컷 기니피그 (400-500g) 들을 두부를 가격하여 실혈 (exsanguination) (복부 대동맥)을 일으켜 희생시켰다. 기관을 절제해 내고, 페트리 접시 내 Krebs 용액 중에 두었다. 유착성 결합조직을 절개해 내고, 기도관 (lumen) 에 Krebs 용액을 온건하게 흘려주었다. 각각의 기관을 단일 기관륜들로 절개하였다. 먼저, 면 사를 평활근의 양측에서 연골에 부착시켰다. 평활근 밴드의 반대 측면의 연골을 통해 절단하여 상기 기관륜들을 개방하였다. 그런 다음, 상기 기관륜 중의 한쪽 말단을 인장계 (strain gauge) 에 부착시키고, 나머지 말단은 1g 의 휴지기 장력 하에 기관-욕조 (organ-bath) 에 부착하고, 등척성 변환기 (isometric transducer) 를 이용하여 상기 기관륜들의 장력의 변화를 측정하였다. 상기 욕조에 담긴 Krebs 용액에 37℃에서 산소 중의 5% CO2 기체를 공급하였다. 조직들을 그 후 1 시간 동안 방치하여 안정화시켰다.
상기 실험 시작시에, 이소프레날린을 0.1μM 의 농도로 투여하여 기관륜 이완을 시험하였다. 기관륜들을 그 후 Krebs 용액으로 2 회 세정하고, 회수를 위해 15-30 분 동안 방치하였다. 각 화합물에 대해, 농도를 다양하게 증가 및 누적시켜(0.01 nM 내지 0.1 μM), 각 투여 사이에 최대 30 분의 대기 시간을 두고 투여하였다. 최대 농도 (완전 이완 획득) 후, 기관륜 시료들을 1 시간에 걸쳐 15 분마다 세정하였다. 실험 말미에, 0.1 μM 의 이소프레날린을 각 시료에 투여하여, 최대 이완을 다시 생성하였다.
아고니스트 활성 및 작용의 상쇄의 측정
상기 Krebs 용액 중에 준비된 누적적으로 증가하는 농도의 시험 화합물들을 분석하여 아고니스트 활성을 측정하였다. 각 반응의 크기를 측정하고, 이를 이소프레날린에 의해 유도된 최대 이완에 대한 비율 (%) 로 표현하였다. 시험 화합물들에 있어서의 효능 값을 절대항으로 표현하였다(50% 이완을 유도하는데 필요 한 농도, EC50).
작용의 50% 상쇄의 시간은 시험 화합물 투여의 말미로부터 50% 회복의 도달에까지 걸리는 시간으로 정의된다. 회복 시간은 시험 화합물 투여 1 시간 후 도달된 회복 (이완의 소실) 의 비율로 표현되었다. 본 발명의 선택된 화합물들은 5 nM 미만의 EC50 값을 나타내었고, 60 분에서의 회복은 1 % 미만이었다.
시험 D
기니피그에서 아세틸콜린-유도 기관지 수축
시험 화합물 및 생성물
시험 화합물들을 증류수에 용해시켰다. 이들 중 일부는 최대 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 을 사용하여 용해시켜야 했다. 아세틸콜린 HCl 은 Sigma (code A 6625) 로부터 공급받았고, 이를 식염수에 용해시켰다.
실험 절차
수컷 기니피그들 (450-600g) 을 Harlan (Netherlands) 에서 공급받아, 22±2℃ 의 항온, 습도 40-70% 에서 시간당 실내 공기를 10 회 순환시켜 유지시켰다. 이들에 12 시간 주기 (오전 7h 부터 오후 7h 까지) 로 인공 광을 조명하였다. 동물들에 시험 화합물을 투여하기 전에 최소 5 일의 순응 기간을 두었다. 실험 전에 18 시간 동안 동물들을 단식시켰으며, 물은 임의로 마시게 하였다.
기니피그들을 시험 화합물 또는 비히클의 에어로졸에 노출시켰다. 이들 에어로졸은 Devilbiss 네불라이저 (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA) 를 사 용하여 수용액으로부터 발생시켰다. 상기 네불라이저에 기체들의 혼합물 (CO2=5%, O2=21%, N2=74%) 을 3 L/분으로 흘려보냈다. 상기 네불라이저를 메타크릴레이트 상자 (17x17x25 cm) 에 연결하고, 여기에 상기 동물들을 실험 회기당 1 마리씩 두었다. 모든 기니피그는 총 10 분간 상기 상자에 잔류하였다. 에어로졸을 0 및 5 분에 각각 60 초 동안 발생시켰다(대략 5 mL 의 용액이 분무화됨).
0.1 내지 300 ㎍/mL 의 에어로졸 농도의 화합물들을 투여하였다. 투여 후 1 시간 또는 24 시간 후에 Mumed PR 800 시스템으로 시험 화합물들의 기관지보호 효과를 평가하였다.
기관지보호 효과의 측정 및 계산
기니피그에 케타민 (ketamine) (43.75 mg/kg), 자일라진 (xylazine) (83.5 mg/kg) 및 아세프로마진 (acepromazine) (1.05 mg/kg) 을 1 ml/kg 의 부피로 근육내 주사하여 마취시켰다. 수술 부위를 면도한 후, 경부를 2-3 cm 정중선 절개하였다. 경정맥을 단리시켜, 폴리에틸렌 카테터 (Portex Ld.) 를 삽입하여 4-분 간격으로 아세틸콜린의 정맥 볼루스 (10 및 30 ㎍/kg iv) 를 허용시켰다. 경동맥을 삽관하고, Bentley Tracer 변환기로 혈압을 측정하였다. 기관을 절개하고, 테플론 튜브를 삽입하고, 호기류 측정을 위한 호흡유량계 Fleisch 에 연결하였다. 동물을 Ugo Basile 펌프를 사용하여 분당 60 회 호흡의 속도로 10 ml/kg 부피로 환기시켰다. Celesco 변환기에 연결된 식도 캐뉼러 (Venocath-14, Venisystems) 로 경폐 압력을 측정하였다. 상기 삽관이 완료되면, Mumed 폐 측정 컴퓨터 프로그램에 의해 폐 수치를 수집하였다. 기준선 값은 탄성 (compliance) 에 있어서 0.3-0.9 mL/cm H2O 범위내이었고, 폐 저항 (RL) 에 있어서는 초당 0.1-0.199 cm H2O/mL 범위내이었다.
흡입된 화합물의 기관지보호 효과는 30 ㎍/kg iv 의 아세틸콜린에 의해 유도된 기관지 수축에 대해 50 % 저해를 유발하는 시험 화합물의 농도 (EC50) 로 결정되었다.
작용의 지속성의 측정
선택된 본 발명의 화합물들은 작용의 장기 지속성을 나타낸다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure 112009019958847-pct00091
    [식 중:
    ㆍR1 은 -CH2OH, -NH(CO)H 로부터 선택되는 기이고
    ㆍR2 는 수소 원자이고; 또는
    ㆍR1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고,
    ㆍR3a 및 R3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍX 및 Y 는 독립적으로 직접 결합 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍn, m 및 q 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 가지 며,
    ㆍp 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 값을 갖고,
    ㆍR4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 및 하기 기
    Figure 112009019958847-pct00092
    로부터 선택되고, 이 때, R7 은 C1-4 알킬 및 C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, R8 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고,
    ㆍR6 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서, p 가 1 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, m 이 1 및 2 로부터 선택되는 값을 갖는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, m 이 1 의 값을 갖는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, q 가 0 또는 1 로부터 선택되는 값을 갖는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, q 가 0 의 값을 갖는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Y 가 직접 결합을 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R3a 는 수소 원자를 나타내고, R3b 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R3a 및 R3b 가 모두 수소 원자를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R4 가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R4 는 수소 원자를 나타내고, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7 -SO2R7 및 -SO2NHR8 로부터 선택되는 기인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R5 가 수소 원자 및 -CONH2 및 -NHCONH2 기로부터 선택되는 기인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R6 이 수소 원자 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R6 이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R1 은 R2 와 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자는 R1 을 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 탄소 원자는 R2 를 보유한 페닐 고리 내의 탄소 원자에 결합하고, n 및 q 는 0 의 값을 가지며, m 및 p 는 1 의 값을 갖는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, X 는 산소 원자를 나타내고, Y 는 직접 결합을 나타내고, R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자를 나타내는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
    포름산 - {5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐} 포름아미드 (1:1)
    5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
    4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)메틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 아세테이트
    5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
    {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1-메틸에틸} 아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드 - 포르메이트
    5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀
    {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}포름아미드
    5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에톡시]페닐} 에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-2-{[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)벤질]아미노}-1-히드록시에틸)]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}-아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메톡시페닐]-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 포르메이트
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 포르메이트
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온,
    5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(1,1-디플루오로-2-페녹시에틸)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R)-2-({2-[4-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-메틸페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-3-플루오로페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    3-{1,1-디플루오로-2-[4-((1R,S)-2-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}벤즈아미드
    N-((1R,S)-3-{1,1-디플루오로-2-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]에틸}페닐)우레아
    5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸티오)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-((1R,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2,2-디플루오로에톡시}페닐)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-1,1-디메틸에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
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