ES2211344B1 - Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. - Google Patents

Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.

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Abstract

Nuevos derivados de priridazin-3(2H-ona de fórmula (I): **FIGURA** en la que R{sup,1} y R{sup,2} representan independientemente cada uno: un átomo de hidrógeno; o grupos orgánicos; R{sup,3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: átomos de halógeno o grupos orgánicos; R{sup,5} representa un grupo -COOR{sup,7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de: átomos de halógeno; o grupos orgánicos. También se describe el uso de dichos derivados en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades que se alivien mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4.

Description

Nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son de utilidad en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta la fecha se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11), que se diferencian en la preferencia por el substrato, la actividad catalítica, la sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y en los genes que las codifican.
La familia de isoenzimas PDE4 presentan una alta afinidad por el AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por el GMP cíclico. Se ha asociado un aumento en los niveles de AMP cíclico causado por la inhibición de PDE4 con la supresión de la activación celular en una amplia gama de células inflamatorias e inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Por otro lado, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral \alpha (TNF\alpha). La biología de la PDE4 se describe en varias revisiones recientes, por ejemplo, M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; o M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, se han descrito recientemente inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y para otros estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio mediante la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325.
Están en desarrollo activo unos pocos compuestos que tienen la capacidad de inhibir de forma selectiva la fosfodiesterasa 4. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina (patente europea número 0 389 282 B1), arofilina (patente europea número 0 435 811 B1), cilomilast, roflumilast (patente europea número 0 706 513 B1), mesopram (patente europea número 0 859 766 B1) y pumafentrina (patente PCT número 98/21208 A1).
Los autores de la presente invención han descubierto ahora que una nueva serie de derivados de piridazin-3(2H)-ona son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, en particular, asma, enfermedad pulmonar obstructiya crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también combinados con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se pueden usar combinados con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores de los receptores de linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados con esteroides y con inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriormente), los compuestos de la invención se pueden usar también para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos), agentes estresores, amoníaco, etanol y ácidos concentrados. Estos se pueden usar solos o combinados con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como las úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Los compuestos se pueden usar también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce lesión a las células o tejidos por medio de estados como anoxia ola producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos benificiosos son la protección del tejido cardíaco después de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones destinadas a almacenar órganos para trasplante o fluidos como la sangre o esperma. También son beneficiosos en la reparación de tejidos y en la curación de heridas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
2
en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente cada uno:
\bullet
un átomo de hidrógeno;
\bullet
un grupo seleccionado de acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo;
\bullet
un grupo alquilo, aiquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo;
\bullet
un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero que varía de 0 a 4 R^{6} presenta:
\bullet
un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo;
\bullet
un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo;
R^{3} presenta un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policiclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet
grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{5} presenta un grupo -COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; y
\bullet
grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
en la que R^{7} representa un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen anteriormente; y
R^{4} representa:
\bullet
un átomo de hidrógeno;
\bullet
un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino;
\bullet
un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo;
\bullet
o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen anteriormente.
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que cuando R^{5} no es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ni un grupo COOR^{7}, entonces R^{3} es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
Ciertos derivados de piridazin-3(2H)-ona de estructura similar, que no están dentro del alcance de la presente invención se han descrito en J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348 y J. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900.
Otros objetos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejoría mediante la inhibición de PDE4; y procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de aliviarse mediante la inhibición de PDE4, comprendiendo los procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilo incluye radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquenilo incluye radicales mono o poliinsaturados lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 y, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquenilo sean mono o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo.
Tal y como se usan en la presente memoria, el término alquinilo incluye radicales mono o poliinsaturados lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 y, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquinilo sean mono o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Cuando se dice que los radicales alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se hace referencia a que incluyen radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo, por 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
Un grupo alquenilo opcionalmente sustituido está normalmente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquenilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Un grupo alquinilo está normalmente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquinilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos están normalmente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquinilo no se encuentran a su vez sustituidos. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos son no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquileno incluye restos alquilo divalentes que tienen de forma típica de 1 a 6, por ejemplo, de 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquileno C_{1}-C_{4} incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno.
Un grupo alquileno opcionalmente sustituido está de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando está presente un radical alquileno como sustituyente sobre otro radical, se deberá considerar como un único sustituyente y no como un radical formado por dos sustituyentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) incluye radicales que contienen grupos oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son "alcoxi inferior" que tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alcoxi no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquiltio incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquiltio no se encuentran a su vez sustituidos.
Un grupo alquiltio está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término monoalquilamino incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono, unido a un radical -NH- divalente. Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene de forma típica un grupo alquilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos monoalquilamino no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término dialquilamino incluye radicales que contienen un átomo de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a los mismos. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene de forma típica dos grupos alquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos dialquilamino no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(terc-butil)amino, terc-butil(metil)amino, terc-butil(etil)amino, terc-butil(n-propil)amino, terc-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, tifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(terc-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil (hidroximetil)amino, terc-butil(hidroximetil) amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, terc-butil(hidroxietil)amino, difluorometil (hidroxietil)amino, hidroxietil (trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil) amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil (i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil) amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, terc-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino y hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término hidroxialquilo incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono pudiendo estar uno cualquiera de los cuales sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo incluye radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y están unidos a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son radicales "alcoxicarbonilo inferior" en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxicarbonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alcoxicarbonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y 2-hidroxipropoxicarbonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término monoalquilcarbamoílo incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NHCO-. Los radicales monoalquilcarbamoílo más preferidos son los radicales "monoalquilcarbamoílo inferior" en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilcarbamoílo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos monoalquilcarbamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales monoalquilcarbamoílo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, n-propilcarbamoílo, i-propilcarbamoílo, n-butilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo, terc-butilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo, difluorometilcarbamoílo, hidroximetilcarbamoílo, 2-hidroxietilcarbamoílo y 2-hidroxipropilcarbamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término dialquilcarbamoílo incluye radicales que contienen un radical NCO- en el que el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilcarbamoílo más preferidos son los radicales "dialquilcarbamoílo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo dialquilcarbamoílo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos dialquilcarbamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilcarbamoílo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, metil(etil)carbamoílo, di(n-propil)carbamoílo, n-propil(metil)carbamoílo, n-propil(etil)carbamoílo, di(i-propil)carbamoílo, i-propil(metil)carbamoílo, i-propil(etil)carbamoílo, di(n-butil)carbamoílo, n-butil(metil)carbamoílo, n-butil(etil)carbamoílo, n-butil(i-propil)carbamoílo, di(sec-butil)carbamoílo, sec-butil(metil)carbamoílo, sec-butil(etil)carbamoílo, sec-butil(n-propil)carbamoílo, sec-butil(i-propil)carbamoílo, di(terc-butil)carbamoílo, terc-butil(metil)carbamoílo, terc-butil(etil)carbamoílo, terc-butil(n-propil)carbamoílo, terc-butil(i-propil)carbamoílo, trifluorometil(metil)carbamoílo, trifluorometil(etil)carbamoílo, trifluorometil(n-propil)carbamoílo, trifluorometil(i-propil)carbamoílo, trifluorometil(n-butil)carbamoílo, trifluorometil(sec-butil)carbamoílo, difluorometil (metil)carbamoílo, difluorometil (etil)carbamoílo, difluorometil(n-propil)carbamoílo, difluorometil(i-propil) carbamoílo, difluorometil(n-butil) carbamoílo, difluorometil(sec-butil)carbamoílo, difluorometil (terc-butil)carbamoílo, difluorometil(trifluorometil)carbamoílo, hidroximetil (metil)carbamoílo, etil(hidroximetil)carbamoílo, hidroximetil(n-propil)carbamoílo, hidroximetil(i-
propil)carbamoílo, n-butil(hidroximetil)carba-moílo, sec-butil(hidroximetil)carbamoílo, terc-butil(hidroximetil)carbamoílo, difluorometil(hidroximetil)carbamoílo, hidroximetil (trifluorometil)carbamoílo, hidroxietil(metil)carbamoílo, etil(hidroxietil)carbamoílo, hidroxietil(n-propil) carbamoílo, hidroxietil (i-propil)carbamoílo, n-butil(hidroxietil) carbamoílo, sec-butil(hidroxietil)carbamoílo, terc-butil(hidroxietil)carbamoílo, difluorometil(hidroxietil)carbamoílo, hidroxietil(trifluorometil)carbamoílo, hidroxipropil(metil)carbamoílo, etil(hidroxipropil) carbamoílo, hidroxipropil(n-propil) carbamoílo, hidroxipropil(i-propil)carbamoílo, n-butil (hidroxipropil)carbamoílo, sec-butil(hidroxipropil) carbamoílo, terc-butil(hidroxipropil)carbamoílo, difluorometil(hidroxipropil)carbamoílo e hidroxipropil(trifluorometil)carbamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfinilo incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical -SO- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen de 1 a 8, prefereblimente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfinilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquilsulfinilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfinilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, hidroximetilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfinilo, y 2-hidroxipropilsulfinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfonilo incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical -SO_{2}- divalente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de 1 a 8, prefereblimente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilsulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquilsulfonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término monoalquilaminosulfonilo incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NHSO_{2}-.
Los radicales monoalquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "monoalquilaminosulfonilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos monoalquilaminosulfonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales monoalquilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, i-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, trifluorometilaminosulfonilo, difluorometilaminosulfonilo, hidroximetilaminosulfonilo, 2-hidroxietilaminosulfonilo y 2-hidroxipropilaminosulfonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término dialquilaminosulfonilo incluye radicales que contienen un radical NSO_{2}- en el que el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "dialquilaminosulfonilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos dialquilaminosulfonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, metil(etil)aminosulfonilo, di(n-propil)aminosulfonilo, n-propil(metil)aminosulfonilo, n-propil(etil)aminosulfonilo, di(i-propil)aminosulfonilo, i-propil(metil)aminosulfonilo, i-propil(etil)aminosulfonilo, di(n-butil)aminosulfonilo, n-butil(metil)aminosulfonilo, n-butil(etil) aminosulfonilo, n-butil(i-propil)aminosulfonilo, di(sec-butil) aminosulfonilo, sec-butil(metil)aminosulfonilo, sec-butil(etil)aminosulfonilo, sec-butil(n-propil)aminosulfonilo, sec-butil(i-propil)aminosulfonilo, di(terc-butil)aminosulfonilo, terc-butil(metil)aminosulfonilo, terc-butil(etil)aminosulfonilo, terc-butil(n-propil)aminosulfonilo, terc-butil(i-propil)aminosulfonilo, trifluorometil(metil)aminosulfonilo, trifluorometil(etil)aminosulfonilo, trifluorometil(n-propil)aminosulfonilo, trifluorometil(i-propil)aminosulfonilo, trifluorometil(n-butil)aminosulfonilo, trifluorometil(sec-butil)aminosulfonilo, difluorometil(metil)aminosulfonilo, difluorometil(etil)aminosulfonilo, difluorometil(n-propil)aminosulfonilo, difluorometil(i-propil)aminosulfonilo, difluorometil(n-butil))aminosulfonilo, difluorometil(sec-butil)aminosulfonilo, difluorometil(terc-butil)aminosulfonilo, difluorometil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroximetil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroximetil)aminosulfonilo, hidroximetil(n-propil)aminosulfonilo, hidroximetil (i-propil)aminosulfonilo, n-butil(hidroximetil)aminosulfonilo, sec-butil (hidroximetil)aminosulfonilo, terc-butil(hidroximetil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroximetil)aminosulfonilo, hidroximetil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroxietil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroxietil)aminosulfonilo, hidroxietil(n-propil)aminosulfonilo, hidroxietil(i-propil)aminosulfonilo, n-butil (hidroxietil)aminosulfonilo, sec-butil(hidroxietil) aminosulfonilo, terc-butil(hidroxietil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroxietil)aminosulfonilo, hidroxietil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroxipropil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroxipropil)aminosulfonilo, hidroxipropil(n-propil)aminosulfonilo, hidroxipropil(i-propil)aminosulfonilo, n-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, sec-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, terc-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroxipropil)aminosulfonilo y hidroxipropil(trifluorometil)aminosulfonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfamoílo incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NSO_{2}-. Los radicales alquilsulfamoílo más preferidos son los radicales "alquilsulfamoílo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfamoílo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquilsulfamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfamoílo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, n-propilsulfamoílo, i-propilsulfamoílo, n-butilsulfamoílo, sec-butilsulfamoíl, terc-butilsulfamoílo, trifluorometilsulfamoílo difluorometilsulfamoílo, hidroximetilsulfamoílo, 2-hidroxietilsulfamoílo y 2-hidroxipropilsulfamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfamido incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a uno de los átomos de nitrógeno de un radical -NHSO_{2}NH-. Los radicales alquilsulfamido más preferidos son los radicales "alquilsulfamido inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfamido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos alquilsulfamido no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfamido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfamido, etilsulfamido, n-propilsulfamido, i-propilsulfamido, n-butilsulfamido, sec-butilsulfamido, terc-butilsulfamido, trifluorometilsulfamido, difluorometilsulfamido, hidroximetilsulfamido, 2-hidroxietilsulfamido y 2-hidroxisulfamido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término N'-alquilureido incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido al nitrógeno terminal de un radical -NHCONH-. Los radicales N'-alquilureido preferidos son radicales "N'-alquilureido inferior" en los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo N'-alquilureido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos N'-alquilureido no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales N'-alquilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N'-metilureido, N'-etilureido, N'-n-propilureido, N'-i-propilureido, N'-n-butilureido, N'-sec-butilureido, N'-terc-butilureido, N'-trifluorometilureido, N'-difluorometilureido, N'-hidroximetilureido, N'-2-hidroxietilureido y N'-2-hidroxipropilureido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término N',N'-dialquilureido incluye radicales que contienen un radical -NHCON- en el que el nitrógeno terminal está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales N',N'-dialquilureido más preferidos son radicales "N',N'-dialquilureido inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo N',N'-dialquilureido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos N'-alquilureido no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales N',N'-dialquilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N',N'-dimetilureido, N',N'-dietilureido, N'-metil, N'-etilureido, N',N'-di(n-propil)ureido, N'-n-propil, N'-metilureido, N'-n-propil, N'-etilureido, N',N'-di(i-propil)ureido, N'-i-propil, N'-metilureido, N'-i-propil, N'-etilureido, N',N'-di(n-butil)ureido, N'-n-butil, N'-metilureido, N'-n-butil, N'-etilureido, N'-n-butil, N'-(i-propil)ureido, N',N'-di(sec-butil)ureido, N'-sec-butil, N'-metilureido, N'-sec-butil, N'-etilureido, N'-sec-butil,N'-(n-propil)ureido, N'-sec-butil, N'(i-propil)ureido, N',N'di(terc-butil)ureido, N'-terc-butil, N'-metilureido, N'-terc-butil, N'-etilureido, N'-terc-butil, N'-(n-propil)ureido, N'-terc-butil, N'-(i-propil)ureido, N'-trifluorometil, N'-metilureido, N'-trifluorometil, N'-etilureido, N'-trifluorometil, N'-(n-propil)ureido, N'-trifluorometil, N'-(i-propil)ureido, N'-trifluorometil, N'-(n-butil)ureido, N'-trifluorometil, N'-(sec-butil)ureido, N'-difluorometil, N'-metilureido, N'-difluorometil, N'-etilureido, N'-difluorometil, N'(n-propil)ureido, N'-difluorometil, N'-(i-propil)ureido, N'-difluorometil, N'-(n-butil)ureido, N'-difluorometil, N'-(sec-butil)ureido, N'-difluorometil, N'-(terc-butil)ureido, N'-difluorometil, N'-trifluorometilureido, N'-hidroximetil, N'-metilureido, N'-etil, N'-hidroximetilureido, N'-hidroximetil, N'-(n-propil)ureido, N'-hidroximetil, N'-(i-propil)ureido, N'-n-butil, N'-hidroximetilureido, N'-sec-butil, N'-hidroximetilureido, N'-terc-butil,N'-hidroximetilureido, N'-difluorometil, N'-hidroximetilureido, N'-hidroximetil, N'-trifluorometilureido, N'-hidroxietil,N'-metilureido, N'-etil, N'-hidroxietilureido, N'-hidroxietil, N'-(n-propil)ureido, N'-hidroxietil, N'-(i-propil)ureido, N'-(n-butil), N'-hidroxietilureido, N'(sec-butil), N'-hidroxietilureido, N'-(terc-butil), N'-hidroxietilureido, N'-difluorometil, N'-hidroxietilureido, N'-hidroxietil,N'-trifluorometilureido, N'-hidroxipropil, N'-metilureido, N'-etil, N'-hidroxipropilureido, N'-hidroxipropil, N'-(n-propil)ureido, N'-hidroxipropil, N'-(i-propil)ureido, N'-(n-butil), N'-hidroxipropilureido, N'(sec-butil), N'-hidroxipropilureido, N'(terc-butil), N'-hidroxipropilureido, N'-difluorometil, N'-hidroxipropilureido y N'-hidroxipropil, N'-trifluorometilureido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término acilo incluye radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono o, con preferencia, de 2 a 12 átomos de carbono unidos a un radical carbonilo. Más preferiblemente los radicales acilo son radicales "acilo inferior" de fórmula -COR, en los que R es una grupo hidrocarburo, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y, más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de carbono.
Un grupo acilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos acilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical arito incluye de forma típica un radical arilo C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Un radical arilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, y grupos hidroxialquilio C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A menos que se especifique lo contrario los sustituyentes de los grupos arilo son normalmente no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical heteroarilo incluye un sistema de anillos de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo simple o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Un radical heteroarilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los que la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A menos que se especifique lo contrario los sustituyentes de los grupos heteroarilo son normalmente no sustituidos.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
En la presente invención la mención de radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos que tienen átomos de nitrogeno en el sistema de anillos cubre asimismo los N-óxidos obtenibles por oxidación de dichos radicales heteroarilo con átomos de nitrogeno.
Se prefieren los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Normalmente los sustituyentes de los grupos cicloalquilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término cicloalquenilo incluye radicales carbocíclicos parcialmente insaturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquenilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquenilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Normalmente los sustituyentes de los grupos cicloalquenilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente, es ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical heterociclilo incluye un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o insaturado, no aromático tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical heterociclico puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Un radical heterociclilo opcionalmemte sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos heterociclilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos de radicales heterociclilo incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales y distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que dichos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto. Los propios sustituyentes pueden ser no sustituidos.
De forma típica, cuando un radical cíclico tiene un puente con un radical alquileno o alqulilendioxi, el radical de puente está unido al anillo en átomos no adyacentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno incluye los átomos de cloro, flúor, yodo y bromo de forma típica los átomos de flúor, cloro o bromo, lo más preferible cloro y flúor. Cuando el término halo se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo acilamino es normalmente un grupo acilo ligado a un grupo amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo alquilendioxi es normalmente -O-R-O- siendo R un grupo alquileno.
Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo alcoxiacilo es normalmente un grupo alcoxi ligado a un grupo acilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo aciloxi es normalmente un grupo acilo ligado a un átomo de oxígeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo cicloalcoxi es normalmente un grupo cicloalquilo ligado a un átomo de oxígeno.
Los compuestos que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Conforme a una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arito, por ejemplo un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos hidroxialqulio C_{1}-C_{4} y grupos -CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
Preferiblemente R^{2} e un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que está no-sustituido o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, que a su vez no están sustituidos, seleccionándose los sustituyentes entre fluor, cloro, grupos nitro, grupos hidroxialqulio C_{1}-C_{4} y grupos -CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo). Más preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I representa un grupo seleccionado de:
\bullet
un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi;
\bullet
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero de 1 a 3 R^{6} representa un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Más preferiblemente , R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o un grupo ciclopropilo-(alquilo C_{1}-C_{4}) no sustituido.
En otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{3} representa un grupo seleccionado de grupos arilo o heteroarilo monocíclicos o policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi;
\bullet
y grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1-4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
Más preferiblemente, R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre:
\bullet
átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluor o cloro;
\bullet
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y
\bullet
grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
De modo todavia más preferido R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo no sustituidos o sustituido seleccionado entre los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridilo, pudiendo estar dichos grupos sustitudos o no sustituidos.
En otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{4} representa:
\bullet
un grupo mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino o di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino no sustituidos
\bullet
un grupo C_{1}-C_{4} alquilo que está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, C_{1}-C_{4} alcoxi, amino, mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino y di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino; o
\bullet
un grupo fenilo-(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituido.
\bullet
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} en el que n es igual a 2 y R^{6} es un radical seleccionado entre fenilo, piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o más; sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano y trifluorometilo.
Más preferiblemente R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido con, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi.
En otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{5} representa un grupo -COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos C_{1}-C_{4} alcoxi y en el que R^{7} tiene el significado definido anteriormente.
Más preferiblemente R^{5} representa -CO_{2}R^{7} en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido, o R^{5} representa un grupo fenilo un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando los grupos fenilo, y heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluor o cloro y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}.
De modo todavía más preferido R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido seleccionado entre los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
Finalmente, en otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{5} representa un grupo heteroarilo policíclico dicho grupo tiene la fórmula (XXIII):
43
en la que G_{1} representa un átomo de O, N o S, n es 0, 1 ó 2 y cada R puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-pirid in-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
4-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-3-it-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzoato de metilo
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)- ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)- ona
Ácido 4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoico
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- iI]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-{bis[4-(hidroximetil)fenil]amino}-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-nitrofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3,5-diclorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(4-metoxicarbonilfenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirimidin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(5-nitropiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1 H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tiantren-1-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-2- carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(2H-indazol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-3- carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Ácido 3-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno- 2-carboxílico
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(5-bromoquinolin-8-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1 H-benzimidazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-clorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-fluorofenil)-amino]-2-etil-piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino} piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)- ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzamida
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzamida
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(4-fluorofenil)-4-[(piridin-3-il)amino]- piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-1-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-butilquinazolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,2-benzisotiazol-3-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(9H-purin-6-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-hidroxi-7H-purin-6-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(q uinazolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4,6-dicloropirimidin-2-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino]-6- fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-4-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1 H-imidazol-2-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(q uinolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(8-hidroxiquinolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(cinnolin-4-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilisoxazol-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-i lamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1 H-indazol-6-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoq uinolin-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-(2-metoxipiridin-4-il)piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-(6-metoxipiridin-3- il)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-tien-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1-benzofuran-5-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
1-Etil-5-[(3-metoxifenil)amino]-N,N-dimetil-6-oxo-3-piridin-3-il-1,6- dihidropiridazina-4-carboxamida
5-[(3-Clorofenil)amino]-1-etil-N-metil-6-oxo-3-piridin-4-il-1,6- dihidropiridazina-4-carboxamida
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-glycoloil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-(metoxiacetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona
5-[(Dimetilamino)acetil]-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-[(metilamino)acetil]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[2-Etil-3-oxo-5-(3-fenilpropanoil)-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzamida
4-Acetil-5-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3- carboxilato de etilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son de especial interés:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Ácido 4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoico
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por uno de los procesos descritos a continuación.
Los compuestos (I) se pueden obtener como se muestra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 1
3
Se somete a hidrogenación una isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han descrito en la presente memoria anteriormente, proporcionando un derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (III), en el que R', R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La hidrogenación se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador por métodos conocidos per se, por ejemplo. V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación de transferencia usando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, como formiato amónico o hidrazina por métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173.
La condensación del derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (III), en el que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un ácido borónico de fórmula (IVa), en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona el compuesto (Ia), en el que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico y una base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos (Ia) son iguales a los compuestos (I) cuando R^{2} es hidrógeno.
La condensación de un derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (Ia), en el que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un ácido borónico (IVb), en el que R^{2} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona los compuestos (I), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base de amina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de ebullición del disolvente.
Como alternativa, los compuestos (I) se pueden obtener como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
4
La oxidación de una isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, proporciona un derivado de 4-nitropiridazin-3(2H)-ona de fórmula (V), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se puede llevar a cabo usando un agente oxidante como nitrato cérico amónico en condiciones ácidas por métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, 213.
La condensación del derivado de 4-nitropiridazin-3(2H)-ona de fórmula (V), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con la amina correspondiente (VI), en la que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos conocidos per se, por ejemplo G. Ciciani et al. Farmaco 1991, 46, 873, proporciona el compuesto (I), en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Conforme a un aspecto de la presente invención, se pueden obtener también algunos compuestos específicos de fórmula (I) y en particular, los de fórmula (XXIV) como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
5
La condensación de compuestos (VII), en los que R^{7} es un grupo alquilo, con una anilina sustituida en posición orto de fórmula (VIII), en la que Y representa un sustituyente amino, mercapto o hidroxi, en presencia de un agente deshidratador como trimetilaluminio proporciona piridazin-3(2H)-onas de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente como tolueno a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente.
Las isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (II) se pueden obtener como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
6
Los derivados de isoxazol de fórmula (IX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{8} es un grupo alquilo se condensan con una hidrazina de fórmula (X), en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por métodos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, dando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Como alternativa, los derivados de isoxazol de fórmula (IX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{8} es un grupo alquilo, se condensan con hidrazina, por métodos conocidos per se, por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, dando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XI) en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La posterior reacción con un agente alquilante de fórmula (XII), en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X es un grupo lábil tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato por métodos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53; o condensación con un alcohol de fórmula (XII) en la que R^{1} es como se ha descrito antes en la presente memoria y X es un grupo hidroxi en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo por métodos conocidos per se, por G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679; proporciona isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (II) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
También se pueden obtener isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (II) como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5
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7
8
Se condensan con hidrazina los derivados de isoxazol de fórmula (XIII), en la que R^{4} es como se ha definido antes en la presente memoria y R^{7} y R^{8} son un grupo alquilo, por métodos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, dando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XIV) en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo. La posterior reacción con un agente alquilante de fórmula (XII), en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X es un grupo lábil tal como un átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por métodos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53; o condensación con un alcohol de fórmula (XII) en la que R^{1} es como se ha descrito antes y X es un grupo hidroxi en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo por métodos conocidos per se, por ejemplo, O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679; proporciona isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XV), en la que R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo. Los compuestos (XV) se tratan con hidróxido sódico o potásico y la neutralización posterior con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico o sulfúrico proporciona el derivado de ácido carboxílico correspondiente de fórmula (XVI), en la que R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de uno de los disolventes citados antes a su temperatura de ebullición. La condensación de compuestos (XVI) con una anilina sustituida en posición orto de fórmula (VIII), en la que Y representa un sustituyente amino, mercapto o hidroxi, en presencia de un agente de deshidratación como ácido polifosfórico o polifosfato de trimetilsililo proporciona isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (II) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente de alta temperatura de ebullición como 1,2-diclorobenceno a su temperatura de ebullición.
Las piridazin-3(2H)-onas de fórmula (VII) se pueden obtener como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 6
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Se somete a hidrogenación una isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona de fórmula (XV), en la que R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo, produciendo un derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (XVII), en el que R^{1} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo. La hidrogenación se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador por métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción se puede lleva a cabo por hidrogenación de transferencia usando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, como formiato amónico o hidrazina por métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. La condensación de un derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (XVII), en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo, con un ácido borónico (IVa), en el que R^{3} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona los compuestos (VIIa), en los que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos (VIIa) son iguales a los compuestos (VII) cuando R^{2} es hidrógeno. La condensación de un derivado de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (VIIa), en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo, con un ácido borónico (IVb) en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona compuestos (VII), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden obtener derivados de isoxazol de fórmula (IX) y (XIII) como se muestra en el Esquema 7.
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Esquema 7
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110
La reacción de un compuesto 1,3-dicarbonílico de fórmula general (XX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, y un derivado de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de fórmula (XXI), en la que R^{8} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, proporciona derivados de isoxazol de fórmula (IX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{8} es un grupo alquilo.
La reacción de un derivado de 2,4-dioxoéster de fórmula general (XXII), en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo, y un derivado de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de fórmula (XXI), en la que R^{8} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos conocidos per se, por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, proporciona los derivados de isoxazol de fórmula (XIII), en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} y R^{8} son un grupo alquilo.
Cuando los grupos definidos R^{1} a R^{5} son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procesos descritos anteriormente o son incompatibles con dichos procesos, se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts en ``Protective Groups in Organic Chemistry'', 3ª Edición, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección sea la última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Otro aspecto más de la presente invención incluye compuestos intermedios de fórmulas (XVII), (VIIa) y (VII) útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (I). Dichos compuestos pueden designarse de forma general mediante la fórmula (XXV):
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en la que G_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{2}, G_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{3}, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son como se definen anteriormente.
Un compuesto preferido de fórmula (XXV) es el 4-acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo.
Los compuestos de fórmulas (IVa), (IVb), (VI), (X), (XII), (VIII), (XX) y (XXII) son conocidos o pueden ser obtenidos por analogía con métodos conocidos.
Actividad farmacológica Procedimiento de ensayo de PDE4
Los compuestos que se van a ensayar se resuspendieron en DMSO en una concentración madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron en diferentes concentraciones que variaban de 10 \muM a 10 pM para calcular una CI_{50}. Estas diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. En algunos casos, las placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de su ensayo. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
Se vertieron 10 microlitros de compuestos diluidos en placas de ensayo de "baja unión". Se añadieron a cada pocillo 80 microlitros de una mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM y [3H]-cAMP 15 nM. La reacción se inició añadiendo 10 microlitros de una solución que contenía PDE4 a cada pocillo. La placa se incubó entonces bajo agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, se detuvo la reacción con 50 microlitros de microesferas de PDE SPA y se dejó que la reacción se incubara durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad usando instrumentación convencional.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (500 mM Tris pH 7,5, MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM) y 40 microlitros de [3H]-cAMP 1 \muCi/\muL. La solución de microesferas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O para una concentración final de 20 mg/ml de microesferas y 18 mM de sulfato de cinc.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} PDE4 (nM)
1 2,3
4 6,8
31 4,5
32 0,59
33 0,11
36 6,4
41 16
51 29
52 5,2
63 24
67 10
69 2
82 0,3
84 2,6
91 9,4
92 11
93 8,3
96 5,1
P45 8,4
De la Tabla 1 puede apreciarse que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4). Los derivados de piridazin-3(2H)-ona preferidos poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4 (determinado como se define anteriormente) inferior a 100 nM, con preferencia inferior a 50 nM y, lo más preferible, inferior a 20 nM. Los compuestos son también capaces de bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNF\alpha.
Así pues, los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como en otras enfermedades o estados en los que pueda ser beneficioso el bloqueo de citoquinas proinflamatorias o la inhibición selectiva de PDE4. Estos estados de enfermedad incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos en la formación de hueso, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia grave, diabetes insípida, rechazo de injertos, trastornos gastrointestinales como la enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y enfermedades de la piel como dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. También se pueden usar para mejorar la función cardiovascular, así como en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC como la demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión y como agente nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención también son beneficiosos cuando se administran combinados con otros fármacos como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de los linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados con esteroides e inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriormente), los compuestos de la invención se pueden usar también para bloquear, después del tratamiento preventivo y/o curativo, los efectos erosivos y ulcerogénicos inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes esteroideos o no esteroideos), agentes estresores, amoníaco, etanol y ácidos concentrados.
Se pueden usar solos o combinados con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Los compuestos se pueden usar también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce lesión a las células o tejidos por medio de estados como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardíaco después de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones destinadas a almacenar órganos para trasplante o fluidos como la sangre o esperma. También son beneficiosos en la reparación de tejidos y en la curación de heridas.
Por consiguiente, los derivados de piridazin-3(2H)-ona de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o dicha sal de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridazin-3(2H)-ona de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los resultados de la tabla 1 muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio mediante la inhibición de PDE4, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con esteroides, agentes inmunosupresores, bloqueadores de los receptores de los linfocitos T y fármacos antiinflamatorios.
Por consiguiente, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio mediante la inhibición de PDE4, así como un método para tratar un sujeto que padece un estado patológico o enfermedad susceptible de alivio mediante la inhibición de PDE4, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridazin-3(2H)-ona de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a realizar dilución posterior antes de la aplicación. Con preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales usados dependerán inter alia del método deseado de administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retrasada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvos secos o preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea junto con agentes colorantes o aromatizantes. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalentes de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociada con agua, junto con un agente de suspensión y un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden o no estar liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de pirógenos o en otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden elaborar por métodos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente, de 1 a 4 tratamientos por día.
La presente invención se ilustrará con más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente a modo ilustrativo y no se interpretará que limitan la invención en modo alguno.
La síntesis de los compuestos de la invención y los intermedios para usar en los mismos se ilustra por los siguientes Ejemplos (incluyendo los Ejemplos de Preparación (Preparaciones 1 a 33)) que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización por electronebulización (ESI).
Los puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 min, y luego 4 min con 95% de B. El tiempo para alcanzar nuevamente el equilibrio entre dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 microlitros. Se registraron cromatogramas de ordenación de diodos a 210 nM.
Ejemplos de preparación Preparación 1 5-Metil-4-(piridin-3-ilcarbonil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Se añadió en varias porciones 1-piridin-3-il-butano-1,3-diona (Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2762) (16,4 g, 100 mmol) a una solución enfriada en hielo de etóxido sódico (5,9 g, 110 mmol) en etanol absoluto (150 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de cloro(hidroxiimino)acetato de etilo (16,7 g, 110 mmol) en etanol absoluto (50 ml) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo así obtenido se suspendió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera, se secó y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (25,7 g, rendimiento del 98%) como un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,95 (m, 1H).
Preparación 2 5-Metil-4-(piridin-2-ilcarbonil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir de 1-piridin-2-il-butano-1,3-diona (Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta 1972, 6, 629) y cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
LRMS: m/Z 261 (M+1)^{+}.
Preparación 3 3-Metil-4-piridin-3-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (6,0 g, 120 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (26,0 g, 100 mmol) en etanol seco (500 ml) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Después de enfriar en un baño de hielo, se formó un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (17,2 g, rendimiento del 76%) como un sólido amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,57 (s, 3H), 7,58 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).
Preparación 4 3-Metil-4-piridin-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo como un sólido amarillo (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,92 (s, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,77 (m, 1H).
Preparación 5 6-Etil-3-metil-4-piridin-3-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se añadió bromuro de etilo (57,0 g, 525 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la preparación 3 (17,2 g, 75,6 mmol) y carbonato potásico anhidro (62 g, 453 mmol) en dimetilformamida seca (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo así obtenido se suspendió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (8,44 g, rendimiento del 44%) como un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,23 (c, 2H), 7,55 (m,1H), 7,92 (m,1H), 8,80 (m, 2H).
Preparación 6 6-Etil-3-metil-4-piridin-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,92 (m,1H), 8,05 (m, 1H), 8,68 (m, 1H).
Preparación 7 6-Etil-3-metil-4-piridin-4-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (82%) a partir de 3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,39 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,31 (c, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,80 (d, 2H).
Preparación 8 6-(Ciclopropilmetil)-3-metil-4-piridin-3-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (44%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 0,40 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,11 (m, 1H).
Preparación 9 6-(Ciclopropilmetil)-3-metil-4-piridin-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (98%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 0,55 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m,1H), 8,01 (m, 1H), 8,72 (m, 1H).
Preparación 10 6-(Ciclopropilmetil)-3-metil-4-piridin-4-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (85%) a partir de 3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin- 7-ona (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,54 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,78 (d, 2H).
Preparación 11 6-(2-Hidroxietil)-3-metil-4-piridin-3-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (66%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y 2-bromoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,60 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,41 (t, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,60 (m, 2H).
Preparación 12 6-(2-Hidroxietil)-3-metil-4-piridin-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (92%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y 2-bromoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 2,41 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,70 (m, 1H).
Preparación 13 6-(2-Hidroxietil)-3-metil-4-piridin-4-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (70%) a partir de 3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) y 2-bromoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la 
\hbox{Preparación
5.}
\delta (DMSO-d_{6}): 2,60 (s, 3H), 3,78 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,78 (d, 2H).
Preparación 14 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se agitó en hidrógeno a temperatura ambiente y a 2 bar durante 6 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la preparación 5 (8,44 g, 33 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (1,7 g) en etanol (400 ml). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe (6,43 g, rendimiento del 76%).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 4,25 (c, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,70 (m, 2H).
Preparación 15 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo después de purificación por cromatografía en columna (40%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 6 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,30 (c, 2H), 7,05 (s ancho, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,62 (m, 1H).
Preparación 16 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (92%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,37 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 4,24 (c, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,70 (d, 2H).
Preparación 17 5-Acetil-4-amino-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se llevó a reflujo durante dos horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la preparación 9 (1,0 g, 3,50 mmol), paladio al 10% sobre carbón (56 mg) y formiato amónico (3,97 g, 63 mmol) en metanol (30 ml). A continuación se separó el catalizador por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se lavó con agua dos veces. Se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (471 mg, 47%).
\delta (CDCl_{3}): 0,45 (m, 4H), 1,37 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,72 (m, 2H).
Preparación 18 5-Acetil-4-amino-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (90%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 9 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 17.
\delta (CDCl_{3}): 0,45 (m, 4H), 1,38 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,01 (s ancho, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,62 (m, 1H).
Preparación 19 5-Acetil-4-amino-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (96%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,41 (m, 4H), 1,28 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,82 (s ancho, 2H), 8,65 (d, 2H).
Preparación 20 5-Acetil-4-amino-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (50%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 11 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 17. Se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
\delta (CDCl_{3}): 1,78 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,78 (m, 2H).
Preparación 21 5-Acetil-4-amino-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (64%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 12 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 17.
\delta (CDCl_{3}): 1,78 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,10 (s ancho, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,62 (m, 1H).
Preparación 22 5-Acetil-4-amino-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (55%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 12 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,82 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,81 (s ancho, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,85 (s ancho, 1H), 8,63 (d, 2H).
Preparación 23 5-Metil-4-(tien-2-ilcarbonil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Se obtuvo como un sólido (50%) a partir de 1-tiofen-2-il-butano-1,3-diona (Gash, V.W.; Can J. Chem., 1967, 45, 2109-12) y cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,20-7,70 (m, 3H).
Preparación 24 3-Metil-4-tien-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo como un sólido (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,78 (s, 3H), 7,18-7,59 (m, 3H), 9,62 (s, 1H).
Preparación 25 6-Etil-3-metil-4-tien-2-ilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,28 (c, 2H), 7,18-7,59 (m, 3H).
Preparación 26 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (50%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 1,98 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,10-7,41 (m, 3H).
Preparación 27 4-(4-Fluorobenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se obtuvo (95%) a partir de 1-(4-fluorofenil)butano-1,3-diona (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076) y cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,1 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
Preparación 28 4-(4-Fluorofenil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (87%) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 27, usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,55 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 2H).
Preparación 29 6-Etil-4-(4-fluorofenil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se añadió bromuro de etilo (0,44 g, 4,03 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 (0,49 g, 2,0 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,55 g, 4,0 mmol) en dimetilformamida seca (5,3 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC durante 40 minutos. A continuación se añadió hielo-agua (30 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,47 g, 86%) como un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,23 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
Preparación 30 5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-nitropiridazin-3(2H)-ona
Se añadió nitrato cérico amónico (6,0 g, 11 mmol) en varias porciones durante 40 minutos a una suspensión agitada del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 (0,5 g, 1,83 mmol) en una mezcla de ácido acético (7,3 ml), agua (7,3 ml) y ácido nítrico (2,5 ml). La adición de hielo-agua fría produjo un precipitado que se filtró y se lavó con agua fría proporcionando el producto del epígrafe (rendimiento del 45%).
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,40 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (m, 2H).
Preparación 31 4-(3-Fluorobenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se obtuvo (79%) a partir de 1-(3-fluorofenil)butano-1,3-diona (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076) y cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,30 (m, 4H).
Preparación 32 4-(3-Fluorofenil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona.
Se obtuvo (81%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31, siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,60 (s, 3H), 7,3 (m, 4H), 9,90 (s, 1H).
Preparación 33 6-Etil-4-(3-fluorofenil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se obtuvo (84%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,30 (c, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
Preparación 34 6-(Ciclopropilmetil)-4-(3-fluorofenil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)- ona
Se obtuvo (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5. El producto se purificó por cromatografía en columna.
\delta (CDCl_{3}): 0,52 (m, 4H), 1,38 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 1H).
Preparación 35 4-(3-Fluorofenil)-6-isopropil-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se añadió trifenilfosfina (2,16 g, 8,24 mmol) e isopropanol (0,68 ml, 8,97 mmol) a una solución agitada del compuesto del epígrafe de la preparación 32 (2,0 g, 8,16 mmol) en 30 ml de THE seco. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y luego se añadió, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (1,3 ml, 8,24 mmol). La mezcla final se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 24 horas. Finalmente, se eliminó el disolvente y el producto final se aisló por cromatografía en columna con un rendimiento del 37%.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (d, 6H), 2,58 (s, 3H), 5,41 (h, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,52 (m, 1H).
Preparación 36 5-Acetil-2-etil-6-(3 fluorofenil)-4-nitropiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (40%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 33 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,40 (c, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Preparación 37 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-nitropiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (23%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 34 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 0,54 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
Preparación 38 5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-nitropiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (40%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 35 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 1,44 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 5,45 (h, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
Preparación 39 4-(3-Clorofenil)-6-(ciclopropilmetil)-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)- ona
Se obtuvo (97%) a partir de 4-(3-clorofenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5. El producto se purificó por cromatografía en columna.
LRMS: m/z 316 (M+1)^{+}.
Preparación 40 5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-4-nitropiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (21%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 39 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 30.
LRMS: m/z 348 (M+1)^{+}.
Preparación 41 4-[Etoxi(oxo)acetil]-5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota oxalato de dietilo (45 ml, 0,60 mol) a una solución agitada de metóxido sódico (10,5 g, 
\hbox{0,15 mol}
) en 100 ml de etanol seco y la mezcla se calentó hasta 45ºC. A continuación se añadió acetona seca (45 ml, 0,60 mol) y después de 30 minutos se llevó a reflujo la mezcla final durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Finalmente se eliminó el disolvente y se añadieron 100 ml de etanol seco nuevo. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió, gota a gota, una solución de cloro(hidroxiimino)acetato de etilo (27,2g, 0,18 mol) en 25 ml de etanol seco. A continuación se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 días. Finalmente, se eliminó el disolvente y el producto bruto así obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó y se eliminó el disolvente proporcionando el producto deseado (90%) como un aceite naranja.
\delta (CDCl_{3}): 1,39 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 4,40 (m, 4H).
Preparación 42 3-Metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de etilo
Se obtuvo como un sólido (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,50 (c, 2H), 6,30 (s, 1H).
Preparación 43 6-Etil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de etilo
Se obtuvo (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (m, 6H), 3,00 (s, 3H), 4,25 (c, 2H), 4,48 (c, 2H)
Preparación 44 4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo
Se obtuvo (98%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 43 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 4,42 (c, 2H), 7,50 (s ancho, 2H).
Preparación 45 4-Acetil-5-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3- carboxilato de etilo
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas expuesta al aire una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 44 (506 mg, 2,0 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (626 mg, 4,0 mmol), acetato cúprico anhidro (540 mg, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) y tamices moleculares activados (1,6 g, 4 A) en diclorometano seco (25 ml). La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo (202 mg, de rendimiento 64%).
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,42 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 1H).
Preparación 46 Ácido 6-etii-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-isoxazolo[3,4-d]piridazina-4- carboxílico
Se añadió, gota a gota, una solución de hidróxido de litio (1,87 g, 45 mmol) en 6 ml de agua a una solución agitada del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 (2,73 g, 11 mmol) en 90 ml de una mezcla 2:1 de metanol/THF. La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con algo de agua y se acidificó con HCl 2N. Se extrajo con acetato de etilo, se secó y se eliminó el disolvente proporcionando (89%) el producto del
epígrafe.
\delta (DMSO-d_{3}): 1,35 (t, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,15 (c, 2H).
Preparación 47 4-(1,3-Benzoxazol-2-il)-6-etil-3-metilisoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
Se añadió una solución de 2-aminofenol (0,48 g, 4,4 mmol) en 10 ml de 1,2-diclorobenceno a una suspensión previamente calentada hasta 100ºC de PPSE (6 g) en 10 ml de 1,2-diclorobenceno y la mezcla se agitó un momento. A continuación, se añadió en porciones el compuesto del epígrafe de la Preparación 46 (1,08 g, 4,84 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante toda la noche. Seguidamente, se dejó enfriar y se vertió en hielo-agua agitando vigorosamente. Se neutralizó con carbonato potásico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y el disolvente se eliminó proporcionando el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. Se aisló el producto del epígrafe (44%).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,38 (c, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (m, 1H).
Preparación 48 5-Acetil-4-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo (98%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 47 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14.
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Ejemplos
En las tablas siguientes se han usado algunos acrónimos con los siguientes significados:
Acrónimo Significado
2-Pir 2-piridilo
3-Pir 3-piridilo
4-Pir 4-piridilo
Ph Fenilo
(2-F)Ph 2-fluorofenilo
(3-F)Ph 3-fluorofenilo
(4-F)Ph 4-fluorofenilo
(2-Cl)Ph 2-clorofenilo
(3-Cl)Ph 3-clorofenilo
(2-Me)Ph 2-metilfenilo u o-tolilo
(2-MeO)Ph 2-metoxifenilo
(3-MeO)Ph 3-metoxifenilo
(4-CO_{2}Me)Ph 4-metoxicarbonilfenilo
(4-CO_{2}H)Ph 4-hidroxicarbonilfenilo
(4-CH_{2}OH)Ph 4-hidroximetilfenilo
(3-CN)Ph 3-cianofenilo
(3-NO_{2})Ph 3-nitrofenilo
1-Naph 1-naftilo
(3,5-diCl)Ph 3,5-diclorofenilo
Además de las fórmulas de los radicales R^{3} o R^{5} representados en las tablas, el símbolo X no simboliza ningún átomo y solo se ha usado para simular el punto de unión de los radicales.
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12
TABLA 1
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
1 Et H (3-F)Ph Me 3-Pir
2 Et H (3-Cl)Ph Me 3-Pir
3 Et H (3,5-diCl)Ph Me 3-Pir
4 Et H 1-Naph Me 3-Pir
5 Et H (4-CO_{2}Me)Ph Me 3-Pir
6 Et H (2-F)Ph Me 3-Pir
7 Et H (2-Cl)Ph Me 3-Pir
8 Et H (4-CH_{2}OH)Ph Me 3-Pir
9 Et H (3-CN)Ph Me 3-Pir
10 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 3-Pir
11 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3,5-diCl)Ph Me 3-Pir
12 C_{3}H_{5}CH_{2} H (2-F)Ph Me 3-Pir
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
13 C_{3}H_{5}CH_{2} H (2-Cl)Ph Me 3-Pir
14 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-CN)Ph Me 3-Pir
15 HOCH_{2}CH_{2} H (4-CO_{2}Me)Ph Me 3-Pir
16 HOCH_{2}CH_{2} H (2-F)Ph Me 3-Pir
17 HOCH_{2}CH_{2} H (2-Cl)Ph Me 3-Pir
18 HOCH_{2}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 3-Pir
19 Et H (3-Cl)Ph Me 2-Pir
20 Et H (3-CN)Ph Me 2-Pir
21 Et H (4-CH_{2}OH)Ph Me 2-Pir
22 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-CN)Ph Me 2-Pir
23 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 2-Pir
24 C_{3}H_{5}CH_{2} H (4-CH_{2}OH)Ph Me 2-Pir
25 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3,5-diCl)Ph Me 2-Pir
26 HOCH_{2}CH_{2} H (3-CN)Ph Me 2-Pir
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
27 HOCH_{2}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 2-Pir
28 HOCH_{2}CH_{2} H (3,5-diCl)Ph Me 2-Pir
29 HOCH_{2}CH_{2} H (4-CH_{2}OH)Ph Me 2-Pir
30 Et H (3-F)Ph Me 4-Pir
31 Et H (3-Cl)Ph Me 4-Pir
32 Et H 1-Naph Me 4-Pir
33 Et H (2-Me)Ph Me 4-Pir
34 Et H (4-CO_{2}Me)Ph Me 4-Pir
35 Et H (2-MeO)Ph Me 4-Pir
36 Et H (3-MeO)Ph Me 4-Pir
37 Et H (2-F)Ph Me 4-Pir
38 Et H (2-Cl)Ph Me 4-Pir
39 Et H (3-CN)Ph Me 4-Pir
40 Et H (4-CH_{2}OH)Ph Me 4-Pir
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
41 Et H (4-CO_{2}H)Ph Me 4-Pir
42 C_{3}H_{5}CH_{2} H (2-F)Ph Me 4-Pir
43 C_{3}H_{5}CH_{2} H (2-Cl)Ph Me 4-Pir
44 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-CN)Ph Me 4-Pir
45 C_{3}H_{5}CH_{2} H (4-CH_{2}OH)Ph Me 4-Pir
46 C_{3}H_{5}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 4-Pir
47 HOCH_{2}CH_{2} H (2-F)Ph Me 4-Pir
48 HOCH_{2}CH_{2} H (2-Cl)Ph Me 4-Pir
49 HOCH_{2}CH_{2} H (3-CN)Ph Me 4-Pir
50 HOCH_{2}CH_{2} H (4-CH_{2}OH)Ph Me 4-Pir
51 HOCH_{2}CH_{2} H (3-Cl)Ph Me 4-Pir
52 Et H (3-Cl)Ph Me 2-Tienyl
53 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me 3-Pir
54 Et (4-CO_{2}Me)Ph (4-CO_{2}Me)Ph Me 3-Pir
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
55 Et (4-CH_{2}OH)Ph (4-CH_{2}OH)Ph Me 3-Pir
56 Et (3-NO_{2})Ph (3-NO_{2})Ph Me 4-Pir
57 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me 4-Pir
58 C_{3}H_{5}CH_{2} (3-CL)Ph (3-Cl)Ph Me 3-Pir
59 C_{3}H_{5}CH_{2} (3,5-diCl)Ph (3,5-diCl)Ph Me 3-Pir
60 HOCH_{2}CH_{2} (4-CO_{2}Me)Ph (4-CO_{2}Me)Ph Me 3-Pir
61 HOCH_{2}CH_{2} (3-Cl)Ph (3-Cl)Ph Me 2-Pir
62 C_{3}H_{5}CH_{2} (3-Cl)Ph (3-Cl)Ph Me 4-Pir
63 Et H 3-Pir Me Ph
64 Et H
13
Me Ph 65 Et H
14
Me Ph
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
66 Et H
15
Me Ph 67 Et H
16
Me Ph 68 Et H
17
Me Ph 69 Et H
18
Me Ph 70 Et H
19
Me Ph 71 Et H
20
Me Ph
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
72 Et H
21
Me Ph 73 Et H
22
Me Ph 74 Et H
23
Me Ph 75 Et H
24
Me Ph 76 Et H
25
Me Ph 77 Et H
26
Me Ph 78 Et H 2-Pir Me Ph
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
79 Et H
28
Me Ph 80 Et H
29
Me Ph 81 Et H
30
Me Ph 82 Et H
31
Me Ph 83 Et H
32
Me Ph 84 Et H
33
Me Ph 85 Et H
34
Me Ph
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
86 Et H
35
Me Ph 87 Et H
36
Me Ph 88 Et H 3-Pir Me (3-Cl)Ph 89 C_{3}H_{5}CH_{2} H 3-Pir Me (3-Cl)Ph 90 Et H 3-Pir Me (3-F)Ph 91 iPr H 3-Pir Me (3-F)Ph 92 C_{3}H_{5}CH_{2} H 3-Pir Me (3-F)Ph 93 Et H 3-Pir Me (4-F)Ph 94 Et H (3-Cl)Ph Me
37
95 Et H (3-Cl)Ph Me
38
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
96 Et H (3-F)Ph Me
39
97 Et (3-Cl)Ph (3-Cl)Ph Me
40
98 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me
41
Ejemplo 1 5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas expuesta al aire una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 (520 mg, 2,0 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (560 mg, 4,0 mmol), acetato cúprico anhidro (
\hbox{540  mg}
, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) y tamices moleculares activados (1,6 g, 4 \ring{A}) en diclorometano seco (25 ml). La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo (202 mg, rendimiento del 30%).
p.f. 196,6-197,7ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 4,32 (c, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,68 (s ancho, 2H).
Ejemplo 2 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 14 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 180,2-180,8ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,31 (c, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,67 (s ancho, 2H).
Ejemplo 3 5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y ácido 3,5-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 219,9-220,4ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,88 (s, 3H), 4,31 (c, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,72 (s ancho, 2H).
\newpage
Ejemplos 4-9
4. 5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona 5. 4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo 6. 5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona 7. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona 8. 5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona 9. 3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
4 384 8,1
5 392 7,2
6 352 7,1
7 368 7,7
8 364 5,7
9 359 6,8
Ejemplos 10-14
10. 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona 11. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona 12. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)aminoj-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona 13. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona 14. 3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-il]amino}benzonitrilo
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
10 394 8,6
11 429 9,4
12 378 7,9
13 394 8,5
14 385 7,6
Ejemplos 15-18
15. 4-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3- dihidropiridazin-4-il]amino}benzoato de metilo 16. 5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona 17. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona 18. 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
15 408 6,1
16 368 5,9
17 384 6,5
18 384 6,9
Ejemplo 19 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/z 369 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,38 (c, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,82 (m, 3H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 20 3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-2-i1-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
Se obtuvo como un sólido (53%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 y ácido 3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{3}): 1,37 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 21 5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (13%) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 15 y ácido 4-hidroximetilfenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 364 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 4,9 min.
Ejemplo 22 3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
Se obtuvo como un sólido (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 18 y ácido 3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 168,1-169,6ºC.
\delta (CD_{3}OD): 0,49 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 4,13 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,92 (m, 32H), 8,44 (m, 1H).
Ejemplos 23-25
23. 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona 24. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6- piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona 25. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-2- ilpiridazi:n-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 5.
TABLA 5
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
23 394 8,5
24 390 8,9
25 429 9,7
Ejemplo 26 3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- iI]amino}benzonitrilo
Se obtuvo como un sólido (26%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y ácido 3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 194,3-195,0ºC.
\delta (CD_{3}OD): 2,10 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,92 (m, 2H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 27 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (22%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 385 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,0 min.
Ejemplos 28-29
28. 5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona 29. 5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin- 2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 6.
TABLA 6
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
28 419 7,2
29 380 4,0
Ejemplo 30 5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (15%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido 3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 195,1-195,9ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 8,58 (d, 2H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 31 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 176,4-177,0ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,01 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 32 5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (53%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido naftaleno-1-borónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 177,6-179,3ºC.
\delta (DMSO-d_{6}, 75ºC): 1,37 (m, 6H), 4,23 (c, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 33 5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido 2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 187,8-189,4ºC.
\delta (CD_{3}OD): 1,42 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,30 (c, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,54 (m, 2H).
Ejemplos 34-40
34. 4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo 35. 5-Acetil-2-etil-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona 36. 5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona 37. 5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona 38. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)- ona 39. 3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo 40. 5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 7.
TABLA 7
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
34 392 7,0
35 364 6,9
36 364 6,9
37 352 6,8
38 368 7,5
39 359 6,4
40 364 5,4
Ejemplo 41 Ácido 4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio (0,25 g, 5,88 mmol) en 4 ml de agua a una solución del producto del epígrafe del ejemplo 34 (0,38 g, 0,97 mmol) en 40 ml de una mezcla 3:2 de MeOHITHF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se acidificó con HCl 2N hasta pH 6 y se extrajo con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó proporcionando un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH como eluyente. El producto del epígrafe se obtuvo con un rendimiento del 16%.
p.f. 251,6-252,6ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplos 42-46
42. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona 43. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona 44. 3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-4-i1-2,3- dihidropiridazin-4-il]amino}benzonitrilo 45. 5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6- piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona 46. 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 8.
TABLA 8
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
42 378 7,8
43 394 8,5
44 385 7,4
45 390 6,4
46 394 8,4
Ejemplos 47-51
47. 5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona 48. 5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona 49. 3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-4-i1-2,3- dihidropiridazin-4-il]amino}benzonitrilo 50. 5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin- 4-ilpiridazin-3(2H)-ona 51. 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 9.
TABLA 9
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
47 368 5,5
48 384 6,2
49 375 5,2
50 380 4,3
51 384 6,4
Ejemplo 52 5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo como un sólido (20%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 374 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,88 (s, 3H), 4,29 (c, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,98 (m, 1H).
Ejemplos 53-55
53. 5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona 54. 5-Acetil-4-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-amino]-2-etil-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona 55. 5-Acetil-4-{bis[4-(hidroximetil)fenil]amino}-2-etil-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el ácido arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 10.
TABLA 10
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
53 446 8,9
54 526 8,7
55 470 6,2
Ejemplos 56-57
56. 5-Acetil-4-[bis(3-nitrofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona 57. 5-acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y el ácido arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 11.
TABLA 11
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
56 500 8,5
57 446 8,9
Ejemplos 58-59
58. 5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona 59. 5-Acetil-4-[bis(3,5-diclorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6- piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y un exceso del ácido arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 12.
TABLA 12
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
58 505 10,2
59 574 11,0
Ejemplo 60 5-Acetil-4-[bis(4-metoxicarbonilfenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 y un exceso de ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 542 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,0 min.
Ejemplo 61 5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y un exceso de ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 495 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9,6 min.
Ejemplo 62 5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 19 y un exceso de ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 505 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10,2 min.
Ejemplo 63 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Se añadió, en varias porciones, 3-aminopiridina (0,098 mg, 1,04 mmol) a una solución agitada de 200 mg (0,7 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (
\hbox{10 ml}
). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3), proporcionando el compuesto del epígrafe (60 mg, rendimiento del 26%).
p.f. 185,6-186,3ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,41 (m, 4H) 8,26 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 64 5-Acetil-4-[(3,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 100 mg (0,62 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 5 ml de THF a una suspensión agitada de 50 mg (1,25 mmol) de hidruro sódico en 5 ml de THF. La mezcla se dejó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 150 mg (0,52 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 10 ml de THF. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 12 horas. La mezcla se acidificó con HCl 2N hasta pH 2. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El residuo obtenido (210 mg) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (35 mg, rendimiento del 16,7%).
pf. 195,5-197,1ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 7,45 (s ancho, 5H), 8,40 (s, 2H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 65 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 37 mg (0,392 mmol) de aminopirazina a una solución agitada de 75 mg (0,261 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (12 mg, rendimiento del 13,6%).
p.f. 228,9-229,7ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 3H) 8,12 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
Ejemplo 66 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirimidin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 430 mg (4,524 mmol) de 2-aminopirimidina a una solución agitada de 100 mg (0,348 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 5 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante cinco días y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (42 mg, rendimiento del 35,6%).
p.f. 197,1-198,3ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,37 (m, 2H) 7,49 (m, 3H), 8,52 (m, 2H), 9,02 (s, 1H).
Ejemplo 67 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 75 mg (0,522 mmol) de 8-aminoquinolina a una solución agitada de 100 mg (0,348 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 5 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (100 mg, rendimiento del 74,6%).
p.f. 179,2,1-180,3ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,49 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,34 (c, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 7H) 7,56 (m, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 68 5-Acetil-2-etil-4-[(5-nitropiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 77 mg (0,556 mmol) de 2-amino-5-nitropiridina a una solución de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se irradió en un horno de microondas durante siete horas a 120ºC. El producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (36 mg, rendimiento del 34,3%).
p.f. 200,3-201,1ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (m, 3H), 1,92 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 8,41-8,45 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 10,34 (s, 1H).
Ejemplo 69 5-Acetil-2-etil-4-(1 H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 55 mg (0,417 mmol) de 4-aminoindol a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (83 mg, rendimiento del 79,8%).
p.f. 223,2-224,9ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H), 1,36 (m, 3H), 4,19 (c, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,66-6,67 (d, 1H) 6,95 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,31-7,37 (m, 4H), 8,76 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Ejemplos 70-78
70. 5-Acetil-4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)- ona 71. 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tiantren-1-ilamino)piridazin-3(2H)-ona 72. 3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]tiofeno-2-carboxilato de metilo 73. 5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)- ona 74. 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilamino)piridazin-3(2H)- ona 75. 5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-6-fenilpiridazin- 3(2H)-ona 76. 5-Acetil-2-etil-4-(2H-indazol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona 77. 4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]tiofeno-3-carboxilato de metilo 78. 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-2-etil-4- nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 13.
TABLA 13
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
70 390 8,2
71 471 10,5
72 397 9,1
73 348 5,0
74 324 7,5
75 364 8,3
76 373 7,7
77 397 8,8
78 334 4,8
Ejemplo 79 Ácido 3-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]tiofeno-2-carboxílico
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe del ejemplo 72 siguiendo el procedimiento experimental descrito en ejemplo 41.
LRMS: m/Z 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,5 min.
Ejemplo 80 5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 66 mg (0,417 mmol) de 3-metilccinolin-5-amina a una solución agitada 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin- 3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un día. El producto final se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 2:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (65 mg, rendimiento del 58,6%).
p.f. 235,4-237,7ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,37 (m, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,25 (m, 2H) 7,35-7,40 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,67-7,72 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 81 5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 66 mg (0,417 mmol) de 2-metilquinolin-8-amina a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (97 mg, rendimiento del 93,3%).
p.f. 172,2-172,6ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,22 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,07 (c, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,21-7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 82 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 60 mg (0,417 mmol) de 5-aminoquinolina a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (80 mg, rendimiento del 74,8%).
p.f. 219,9-221,1ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,31 (s, 3H), 1,38 (m, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,24 (m, 2H) 7,34-7,38 (m, 4H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 83 5-Acetil-2-etil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 55 mg (0,417 mmol) de 5-aminoindol a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (97 mg, rendimiento del 93,3%).
p.f. 242,6-243,1ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,24-7,37 (m, 8H), 8,77 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).
Ejemplo 84 5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 60 mg (0,417 mmol) de 5-isoquinolinamina a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres días. El producto final se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 7:3) proporcionando el compuesto del epígrafe (20 mg, rendimiento del 12,4%).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,31 (s, 3H), 1,38 (m, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,24 (m, 2H) 7,38 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 85 5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadieron 73 mg (0,417 mmol) de 8-amino-6-metoxiquinolina a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y el producto final se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (88 mg, rendimiento del 76,5%).
p.f. 183,1-184,0ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H), 7,53-7,57 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 86 5-Acetil-4-[(5-bromoquinolin-8-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadió 8-amino-5-bromoquinolina (47 mg, 0,209 mmol) a una solución agitada de 40 mg (0,139 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco días y se calentó a 50ºC durante cuatro días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (16 mg, rendimiento del 25%).
p.f. 148,1-149,0ºC.
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,39-7,46 (m, 5H) 7,76 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 87 5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Se añadió 2-amino-4-metilpirimidina (46 mg, 0,417 mmol) a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (4 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante cinco días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 2:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (11 mg, rendimiento del 11,3%).
LRMS: m/Z 350 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Ejemplo 88 5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)- piridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-(3-clorofenil)piridazin- 3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,2 min.
Ejemplo 89 5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-4-(piridin-3-ilamino)-piridazin- 3(2H)-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 40 y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9,1 min.
Ejemplo 90 5-Acetil-2-etil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)-piridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 36 y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 353(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Ejemplo 91 5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)-piridazin-3(2H)- ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 38 y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 367 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,3 min.
Ejemplo 92 5-Acetil-2-ciclopropilmetil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)-piridazin- 3(2H)-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 37 y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,4 min.
Ejemplo 93 5-Acetil-6-(4-fluorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)-piridazin-3(2H)-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 30 y piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de preparación/MS.
LRMS: m/Z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Ejemplo 94 5-Acetil-6-(1 H-benzoimidazol-2-il)-4-(3-cloro-fenilamino)-2-etil-2H- piridazin-3-ona
Se añadió trimetilaluminio (1,05 ml de una solución 2M en tolueno) a 10 ml de tolueno seco en nitrógeno y la solución se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió 1,2-diaminobenceno (68 mg, 0,63 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a 15ºC durante 1 hora. Luego se añadió en una porción el producto de la Preparación 45 (150 mg, 0,42 mmol) y la mezcla final se llevó a reflujo durante 1,5 horas. Luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se añadieron agua y metanol cuidadosamente. El precipitado blanco así formado se filtró y se neutralizaron las aguas madres con HCl 2N y se eliminó el disolvente. Finalmente, el residuo se repartió entre agua y diclorometano y se lavó la capa orgánica con salmuera. Se secó y se eliminó el disolvente proporcionando un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna.
LRMS: m/Z 408 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,0 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,38 (c, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H)
Ejemplos 95-96
95. 5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-(3-clorofenilamino)-2-etil-piridazin- 3(2H)-ona 96. 5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-(3-fluorofenilamino)-2-etil-piridazin- 3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 48 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempo de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 14.
TABLA 14
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
95 408 9,7
96 392 9,4
Ejemplos 97-98
97. 5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-clorofenil)-amino]-2-etil- piridazin-3(2H)-ona 98. 5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-fluorofenil)-amino]-2-etil- piridazin-3(2H)-ona
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 48 y un exceso del ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento experimental descrito en ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempo de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 15.
TABLA 15
Ejemplo ESI/MS m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención (min)
97 519 10,9
98 486 10,4
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención.
Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Usando un mezclador, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión usando un compactador de cilindros que produce un material comprimido en forma de copos. El material comprimido en forma de copos se pulveriza usando un molino de bolas y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añaden una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio al material tamizado y se mezclan. El producto mezclado se somete a una máquina de preparación de comprimidos dotada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Usando un granulador de lecho fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución aglomerante. Usando un granulador de lecho fluidizado, se pulveriza la solución aglomerante sobre la mezcla anterior dando un granulado. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a una máquina de preparación de comprimidos dotada de un sistema de matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
Por separado, se prepara una solución de recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated, se recubren los 3.000 comprimidos preparados antes con la solución de recubrimiento dando los comprimidos con un recubrimiento pelicular que pesan cada uno 154,5 mg.
\newpage
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidratada 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se llena en 5.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación:
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitán 0,8%
Monoestearato de sorbitán POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparabeno 0,18%
Propilparabeno 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada, c.s.p. 100%
Se prepara una crema en forma de emulsión de aceite en agua con los ingredientes citados anteriormente usando procedimientos convencionales.

Claims (24)

1. Un derivado de piridazin-3(2H)-ona de fórmula (I):
42
en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente cada uno:
\bullet
un átomo de hidrógeno;
\bullet
un grupo seleccionado de acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo;
\bullet
un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-aiquilcarbamoílo;
\bullet
un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
un grupo heterociclico saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero que varía de 0 a 4 y R^{6} representa:
\bullet
un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo;
\bullet
un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet
o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo;
R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet
grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aiquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{5} representa un grupo -COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo;
\bullet
grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
en la que R^{7} representa un alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen anteriormente.
R^{4} representa:
\bullet
un átomo de hidrógeno;
\bullet
un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino;
\bullet
un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo;
\bullet
o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen anteriormente.
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que cuando R^{5} no es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ni un grupo COOR^{7}, entonces R^{3} es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos nitro, grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), grupos hidroxialqulio (C_{1}-C_{4}) y grupos -CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que está no-sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, que a su vez están no sustituidos, seleccionados entre átomos de fluor y cloro y grupos nitro, hidroxialqulio (C_{1}-C_{4}) y -CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} representa un grupo seleccionado de:
\bullet
un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; y
\bullet
grupos de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero de 1 a 3 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), un grupo hidroxialquilo (
\hbox{C _{1} -C _{4} }
) o un grupo ciclopropilo(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituidos.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un grupo seleccionado de grupos arilo o heteroarilo monocíclicos o policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet
átomos de halógeno;
\bullet
grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
\bullet
y grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo o ciano.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre:
\bullet
átomos de halógeno
\bullet
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y
\bullet
grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo no sustituidos o sustituido seleccionado entre los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridinilo, pudiendo estar dichos grupos sustitudos o no sustituidos.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4} representa:
\bullet
un grupo mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino o di-( C_{1}-C_{4} alquil)amino no sustituidos
\bullet
un grupo C_{1}-C_{4} alquilo que está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, C_{1}-C_{4} alcoxi, amino, mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino y di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino;
\bullet
un grupo fenilo-(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituido; o
\bullet
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} en el que n es igual a 2 y R^{6} es un radical seleccionado entre fenilo, piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} representa un grupo -COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos C_{1}-C_{4} alcoxi, teniendo R^{7} el significado definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{5} representa -CO_{2}R^{7} en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido, o R^{5} representa un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico o policiclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando los grupos fenilo, y heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluor o cloro y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido seleccionado entre los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridinilo.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} representa un grupo heteroarilo policiclico de formula (XXIII):
43
en la que G_{1} representa un átomo de O, N o S, n es 0, 1 ó 2 y cada R puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es uno de:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3- (2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2, 3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
4-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzoato de metilo
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)- ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)- ona
Acido 4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoico
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-d ihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2, 3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-{bis[4-(hidroximetil)fenil]amino}-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-nitrofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3,5-diclorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(4-metoxicarbonilfenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4- ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirimidin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(5-nitropiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tiantren-1-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno- 2-carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(2H-indazol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-3- carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Ácido 3-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno- 2-carboxílico
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(5-bromoquinolin-8-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-clorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-fluorofenil)-amino]-2-etil-piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino} piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)- ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzamida
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzamida
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(4-fluorofenil)-4-[(piridin-3-il)amino]- piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-1-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-butilquinazolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,2-benzisotiazol-3-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(9H-purin-6-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-hidroxi-7H-purin-6-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinazolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4,6-dicloropirimidin-2-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino]-6- fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-4-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-imidazol-2-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(8-hidroxiquinolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(cinnolin-4-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilisoxazol-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofeni l)amino]-2-etil-6-(2-metoxipiridin-4-il )piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-(6-metoxipiridin-3- il)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-tien-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1-benzofuran-5-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona
1-Etil-5-[(3-metoxifenil)amino]-N,N-dimetil-6-oxo-3-piridin-3-il-1,6- dihidropiridazina-4-carboxamida
5-[(3-Clorofenil)amino]-1-etil-N-metil-6-oxo-3-piridin-4-il-1,6- dihidropiridazina-4-carboxamida
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-glycoloil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-(metoxiacetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)- ona
5-[(Dimetilamino)acetil]-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-3- ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-[(metilamino)acetil]-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
3-{[2-Etil-3-oxo-5-(3-fenilpropanoyl)-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il]amino}benzamida
4-Acetil-5-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3- carboxilato de etilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, que es uno de:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Ácido 4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4- il)amino]benzoico
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1 H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenii-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)- ona.
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (XXIV):
44
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, G_{1} representa un átomo de O, N o S y el anillo de benceno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un éster de ácido carboxílico de fórmula (VII):
45
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y R^{7} es un grupo alquilo, con una anilina sustituida en posición orto de fórmula (VIII)
46
en la que Y representa un sustituyente amino, mercapto o hidroxi, en presencia de un agente deshidratante.
18. Un compuesto de formula (XXV)
47
en el que G_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{2}, G_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{3}, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
19. Un compuesto según la reivindicación 18 que es 4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usar en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante la inhibición de fosfodiesterasa 4.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que el medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis y enfermedad del intestino irritable.
24. Un producto de combinación que comprende:
(i)
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y
(ii)
otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores de los receptores de los linfocitos T y (d) fármacos antiinflamatorios
para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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