JP2006515302A - 新規ピリダジン−3(2h)−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1およびR2は、互いに独立して:
・水素原子;
・アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環基;
・式
−(CH2)n−R6
(式中、nは0〜4の整数であり、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3−〜7−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい環
を表す)
で示される基
を表し、
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子、およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表し、
R5は、基−COOR7または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基、および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよく、
R7は、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよいアルキル基または式
−(CH2)n−R6
(式中、nおよびR6は前記の意味である)
で示される基を表すものとし、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
(式中、nおよびR6は前記の意味である)
で示される基
を表す]
で示される新規化合物、並びにヘテロアリール基がN原子を含むときその構造に存在するこれらのヘテロ基から得られるN−酸化物およびその医薬上許容される塩類を提供する(ただし、R5が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基でも基COOR7でもないとき、R3は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるものとする)。
・所望により、1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個のヒドロキシ基により置換されていてもよい(C1−C4)アルキル基;
・式
−(CH2)n−R6
(式中、nは1〜3の整数であり、Rは、(C3−6)シクロアルキル基を表す)
で示される基
から選択される基を表す。
・ハロゲン原子;
・所望により、1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個のヒドロキシ基により置換されていてもよい、(C1−C4)アルキル基、
・および(C1−C4)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(C1−C4アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される基を表す。
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、および
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表す。
・ハロゲン原子、例えばフッ素および塩素原子;
・C1−C4アルキルおよびC1−C4ヒドロキシアルキル基;および、
・C1−C4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(C1−C4アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
から選択される1個または2個の非置換置換基により置換されている。
・非置換モノ−(C1−C4アルキル)アミノまたはジ−(C1−C4アルキル)アミノ基;
・非置換またはヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4アルキル)アミノおよびジ−(C1−C4アルキル)アミノ基から選択される1個またはそれ以上、例えば1または2個の置換基により置換されているC1−C4アルキル基;
・非置換フェニル−(C1−C4アルキル)−基;または
・式
−(CH2)n−R6
[式中、nは2であり、R6は、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択される基を表す]
で示される基
を表す。
で示される基である。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
4−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス−(4−メトキシカルボニルフェニル)−アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−{ビス[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1h−インドール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チアントレン−1−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(2H−インダゾール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルシノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1h−インドール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−[ビス−(3−クロロフェニル)−アミノ]−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−1−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−ブチルキナゾリン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−ヒドロキシ−7h−プリン−6−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キナゾリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(4−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(7−クロロキノリン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−4−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(シノリン−4−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
1−エチル−5−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−n,n−ジメチル−6−オキソ−3−ピリジン−3−イル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド、
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−n−メチル−6−オキソ−3−ピリジン−4−イル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド、
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メトキシアセチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(ジメチルアミノ)アセチル]−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(メチルアミノ)アセチル]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[2−エチル−3−オキソ−5−(3−フェニルプロパノイル)−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−アセチル−5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル、
4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,6−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−6−チエン−2−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(ビス(4−シアノフェニル)アミノ)−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−6−チエン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
3−(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ)安息香酸エチル、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチンアミド、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−5−グリコロイル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸メチル、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−[(2−フェニルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
{5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}酢酸エチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−7−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(ピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−4−(1−オキシ−キノリン−5−イルアミノ)−2H−ピリダジン−3−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[4−アセチル−1−エチル−5−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸、
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸メチル、
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸、
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸、
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸メチル、
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(9H−プリン−6−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−7−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(6−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−オキシドイソキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−フルオロキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸
およびそれらの医薬上許容される塩類。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インドール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
およびそれらの医薬上許容される塩類。
PDE4検定手順
試験すべき化合物を、1mMのストック濃度でDMSOに再懸濁した。10μMから10pMの範囲で変化する異なる濃度で化合物を試験することによりIC50を計算した。これらの希釈を96ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートを検定前に冷凍した。これらの場合、プレートを室温で解凍し、15分間攪拌した。
低解像能マススペクトル(m/z)を、ESIイオン化を用いるマイクロマスZMD質量分析計で記録した。
パーキン・エルマーDSC−7装置を用いて、融点を記録した。
製造例1(スキーム7)
5−メチル−4−(ピリジン−3−イルカルボニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
無水エタノール(150mL)中のナトリウムエトキシド(5.9g、110mmol)の氷冷溶液に、1−ピリジン−3−イル−ブタン−1,3−ジオン(Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2762)(16.4g、100mmol)を滴下し、混合物を0℃で30分間攪拌した。無水エタノール(50mL)中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(16.7g、110mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、かくして得られた残さを酢酸エチルに懸濁し、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固体として標記化合物(25.7g、98%収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.95 (m, 1H)。
5−メチル−4−(ピリジン−2−イルカルボニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
製造例1記載の実験手順に従って、1−ピリジン−2−イル−ブタン−1,3−ジオン(Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta 1972, 6, 629)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色固体(99%)として得た。
LRMS: m/Z 261 (M+1)+。
3−メチル−4−ピリジン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
ヒドラジン一水和物(6.0g、120mmol)を、乾燥エタノール(500mL)中の製造例1の標記化合物(26.0g、100mmol)の溶液に滴下し、生成した混合物を一晩攪拌した。氷浴により冷却後、形成した沈澱物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、黄色固体として標記化合物(17.2g、76%収率)を得た。
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
3−メチル−4−ピリジン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例2の標記化合物から黄色固体(60%)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.92 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.77 (m, 1H)。
6−エチル−3−メチル−4−ピリジン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(100mL)中の製造例3の標記化合物(17.2g、75.6mmol)および無水炭酸カリウム(62g、453mmol)の懸濁液に、臭化エチル(57.0g、525mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、かくして得た残さをジクロロメタンに懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固体として標記化合物(8.44g、44%収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.80 (m, 2H)。
6−エチル−3−メチル−4−ピリジン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例4の標記化合物から得た(27%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.68 (m, 1H)。
6−エチル−3−メチル−4−ピリジン−4−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、3−メチル−4−ピリジン−4−イル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)から得た(82%)。
δ(CDCl3): 1.39 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.80 (d, 2H)。
6−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−4−ピリジン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例3の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(44%)。
δ(DMSO-d6): 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.11 (m, 1H)。
6−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−4−ピリジン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例4の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(98%)。
δ(CDCl3): 0.55 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.82 (m,1H), 8.01 (m, 1H), 8.72 (m, 1H)。
6−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−4−ピリジン−4−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、3−メチル−4−ピリジン−4−イル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(85%)。
δ(DMSO-d6): 0.54 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.78 (d, 2H)。
6−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−ピリジン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例3からの標記化合物および2−ブロモエタノールから得た(66%)。
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.41 (t, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (m, 2H)。
6−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−ピリジン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例4からの標記化合物および2−ブロモエタノールから得た(92%)。
δ(CDCl3): 2.41 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H)。
6−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−ピリジン−4−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、3−メチル−4−ピリジン−4−イル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348)および2−ブロモエタノールから得た(70%)。
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.78 (d, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(400mL)中の製造例5の標記化合物(8.44g、33mmol)および10%パラジウム・炭素(1.7g)の混合物を、6時間室温および2バールで水素下において振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物(6.43g、76%収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.70 (m, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例6の標記生成物からカラムクロマトグラフィー精製後に得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例7の標記生成物から得た(92%)。
δ(CDCl3): 1.37 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.70 (d, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(30mL)中の製造例9の標記化合物(1.0g、3.50mmol)、10%パラジウム・炭素(56mg)および蟻酸アンモニウム(3.97g、63mmol)から成る混合物を2時間還流した。次いで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、有機層を水で2回洗浄した。それを乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物(471mg、47%)を得た。
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.72 (m, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例17記載の手順に従って製造例9の標記生成物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.01 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って製造例10の標記生成物から得た(96%)。
δ(DMSO-d6): 0.41 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.82 (bs, 2H), 8.65 (d, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例17記載の手順に従って製造例11の標記生成物から得た(50%)。それを2時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.78 (m, 2H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例17記載の手順に従って製造例12の標記生成物から得た(64%)。
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.10 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例13の標記生成物から得た(55%)。
δ(DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.81 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H), 8.63 (d, 2H)。
5−メチル−4−(チエン−2−イルカルボニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
製造例1記載の実験手順に従って、1−チオフェン−2−イル−ブタン−1,3−ジオン(Gash, V. W.; Can J. Chem., 1967, 45, 2109-12)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体として(50%)得た。
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20-7.70 (m, 3H)。
3−メチル−4−チエン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例23の標記化合物から固体として(57%)得た。
δ(CDCl3): 2.78 (s, 3H), 7.18-7.59 (m, 3H), 9.62 (s, 1H)。
6−エチル−3−メチル−4−チエン−2−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例24の標記化合物から得た(83%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.18-7.59 (m, 3H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例25の標記生成物から得た(50%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.10-7.41 (m, 3H)。
4−(4−フルオロベンゾイル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
製造例1記載の実験手順に従って、1−(4−フルオロフェニル)ブタン−1,3−ジオン(Joshi, K. C.; Pathak, V. N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H)。
4−(4−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例27の標記化合物から得た(87%)。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 2H)。
6−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(5.3mL)中の製造例28の標記化合物(0.49g、2.0mmol)および無水炭酸カリウム(0.55g、4.0mmol)の懸濁液に、臭化エチル(0.44g、4.03mmol)を加え、生成した混合物を110℃で40分間加熱した。次いで、氷水を加え(30mL)、生成した沈澱を濾過により集めて標記化合物(0.47g、86%)を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
酢酸(7.3mL)、水(7.3mL)および硝酸(2.5mL)から成る混合物中の製造例29の標記化合物(0.5g、1.83mmol)の攪拌懸濁液に、硝酸アンモニウムセリウム(6.0g、11mmol)を40分間かけて分割して加えた。氷冷水を加えることにより粗沈澱物が生じ、これを濾過し、冷水で洗浄することにより、標記生成物を得た(45%収率)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H)。
4−(3−フルオロベンゾイル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
製造例1記載の実験手順に従って、1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1,3−ジオン(Joshi, K. C.; Pathak, V. N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから得た(79%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H)。
4−(3−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例3記載の実験手順に従って、製造例31の標記化合物から得た(81%)。
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H)。
6−エチル−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例32からの標記化合物から得た(84%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H)。
6−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例32からの標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(37%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)。
4−(3−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
30mLの乾燥THF中の製造例32の標記化合物(2.0g、8.16mmol)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2.16g、8.24mmol)およびイソプロパノール(0.68mL、8.97mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いでジエチルアザジカルボキシレート(1.3mL、8.24mmol)を滴下した。最終混合物をそのまま室温まで温め、24時間攪拌した。最後に溶媒を除去し、最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより収率37%で単離した。
δ(CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s,3H), 5.41 (h, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例33の標記生成物から得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例34の標記化合物から得た(23%)。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)。
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例35の標記化合物から得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (h, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H)。
4−(3−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメチル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、4−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(Dal Piaz, V et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(97%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/z 316 (M+1)+。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例39の標記化合物から得た(21%)。
LRMS: m/z 348 (M+1)+。
4−[エトキシ(オキソ)アセチル]−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
100mLの乾燥エタノール中のナトリウムメトキシド(10.5g、0.15mol)の充分に攪拌した溶液に、ジエチルオキサレート(21mL、0.15mol)を滴下し、混合物を45℃に温めた。次いで、乾燥アセトン(45mL、0.60mol)を加え、30分後、最終混合物を3時間還流させ、室温で一晩攪拌した。最後に溶媒を除去し、100mLの新しい乾燥エタノールを加えた。混合物を0℃に冷却し、乾燥エタノール25mL中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(27.2g、0.18mol)の溶液を滴下した。次いで、それを0℃で30分間および室温で3日間攪拌した。最後に溶媒を除去し、かくして得た粗生成物を酢酸エチルおよび水間に分配した。それを乾燥し、溶媒を除去することにより、オレンジ色油状物として目的生成物を得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.39 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 4.40 (m, 4H)。
3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−カルボン酸エチル
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例41の標記化合物から固体として(57%)得た。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.30 (s, 1H)。
6−エチル−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−カルボン酸エチル
製造例5記載の実験手順に従って、製造例42の標記化合物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.48 (q, 2H)。
4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル
製造例14記載の手順に従って、製造例43の標記生成物から得た(98%)。
δ(CDCl3): 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.50 (bs, 2H)。
4−アセチル−5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル
乾燥ジクロロメタン(25mL)中の製造例44の標記化合物(506mg、2.0mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(626mg、4.0mmol)、無水酢酸銅(540mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.0mmol)および活性化分子ふるい(1.6g、4Å)から成る混合物を、室温で48時間、曝気下で攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残さを酢酸エチルから再結晶化した(202mg、64%収率)。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.42 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H)。
6−エチル−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−カルボン酸
2:1メタノール/THF混合物90mL中の製造例43の標記化合物(2.73g、11mmol)の攪拌溶液に、水6mL中の水酸化リチウム(1.87g、45mmol)の溶液を滴下した。最終混合物を室温で5時間攪拌し、次いで水で希釈し、2NのHClにより酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去することにより、標記生成物を得た(89%)。
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.15 (q, 2H)。
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−6−エチル−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
1,2−ジクロロベンゼン10mL中のPPSE(6g)の100℃予熱懸濁液に、1,2−ジクロロベンゼン10mL中の2−アミノフェノール(0.48g、4.4mmol)の溶液を加え、混合物を暫くの間攪拌した。次いで、製造例46の標記化合物(1.08g、4.84mmol)を分割して加え、混合物を一晩還流させた。次いで、それを放冷し、激しく攪拌しながら氷水へ注いだ。それを炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を単離した(44%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)。
5−アセチル−4−アミノ−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例47の標記生成物から得た(98%)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(400ml)中の6−エチル−3−メチル−4−フェニルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(Dal Piaz, V et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)(2.0g、7.83mmol)および10%パラジウム・炭素(400mg)から成る混合物を、水素下室温および2バールで3時間振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(1.97g、98%収率)。
m.p.150.8-152.7℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H)。
5−アセチル−4−アミノ−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例17記載の手順に従って、製造例24の標記化合物から得た(78%)。
δ(CDCl3): 2.00 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 3H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−シクロプロピルメチル−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例5記載の手順に従って、製造例50の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(60%)。
δ(CDCl3): 0.42-0.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 7.04-7.50 (m, 3H)。
5−メチル−4−(チエン−3−イルカルボニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
製造例1記載の実験手順に従って、1−チオフェン−3−イル−ブタン−1,3−ジオン(Harris, J; Levine, H; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3360)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体(70%)として得た。
δ(CDCl3): 1.17 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.36-7.70 (m, 3H)。
3−メチル−4−チエン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例52の標記化合物から固体(78%)として得た。
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.36-8.00 (m, 3H), 12.62 (s, 1H)。
6−エチル−3−メチル−4−チエン−3−イルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例53の標記化合物から得た(71%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30-7.62 (m, 3H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例54の標記生成物から得た(84%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.17-7.48 (m, 3H)。
6−エチル−4−フェニル−3−スチリル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
メタノール(2ml)中のナトリウムメトキシド(108mg、1.96mmol)の新たに調製した溶液に、乾燥メタノール(2ml)中の6−エチル−3−メチル−4−フェニル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(500mg、1.96mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; Castellana, C.; et al, J. Med. Chem.1997, 40, 1417-1421)の溶液を加え、混合物を暫くの間攪拌した。次いで、ベンズアルデヒド(0.40ml、3.92mmol)を滴下し、最終混合物を2時間還流させた。生成した懸濁液を放冷し、最終生成物(514mg、76%収率)を濾過により集めた。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H)。
6−エチル−4−フェニル−3−(2−チオフェン−3−イル−ビニル)−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例56記載の手順に従って、6−エチル−3−メチル−4−フェニル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(500mg、1.96mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; Castellana, C.; et al, J. Med. Chem.1997, 40, 1417-1421)およびチオフェン−3−カルボアルデヒドから得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H)。
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロピオニル)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(100ml)中の製造例56の標記化合物(514mg、1.50mmol)および10%パラジウム・炭素(100mg)から成る混合物を、水素下、室温および2バールで一晩振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(487mg、95%収率)。
m.p.115.1〜116.1℃。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H)。
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン
製造例58記載の手順に従って、製造例57の標記生成物から得た(67%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H)。
4−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例1記載の実験手順に従って、1−ベンゾフラン−2−イル−ブタン−1,3−ジオン(Richard, F.; Carreyre, H.; Coustard, J. M.; Bachmann, C.; Perot, G., Tetrahedron 1998, 54(49), 14757-14766)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから固体(80%)として得た。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.16-7.80 (m, 5H)。
4−ベンゾフラン−2−イル−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例60の標記化合物から固体(65%)として得た。
δ(CDCl3): 2.99 (s, 3H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.70-7080 (m, 2H)。
4−ベンゾフラン−2−イル−6−エチル−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例61の標記化合物から得た(67%)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.27-7.76 (m, 5H)。
5−アセチル−4−アミノ−6−ベンゾフラン−2−イル−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例17記載の手順に従って、製造例62の標記生成物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.72 (m, 6H)。
6−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−3−メチルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例28の標記化合物およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(46%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−ニトロピリダジン−3(2H)−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例64の標記生成物から得た(37%)。
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)。
4−ニトロ−[2,7]ナフチリジン−1−オール
98%硫酸(2ml)中の2H−[2,7]ナフチリジン−1−オン(300mg、2.05mmol)(Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S, J. Org. Chem, 1978, 43(25), 4878-80)の攪拌溶液に、60%硝酸(0.30ml)を滴下し、混合物を3時間にわたって85℃まで温めた。氷冷水を加え、pH7に塩基性化することにより沈澱物が生じ、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄することにより標記生成物を黄色固体(87%)として得た。
δ(DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)。
4−アミノ−[2,7]ナフチリジン−1−オール
メタノール(15ml)中の製造例66の標記化合物(100mg、0.52mmol)およびラネーニッケル(10mg)から成る混合物を、水素下、室温および1気圧で一晩振とうした。次いで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(100%)。
LRMS: m/Z 162 (M+1)+
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例1記載の実験手順に従って、1−(4−メトキシ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色固体(63%)として得た。最終生成物を、カラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜1:1)により精製した。
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)。
4−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例68の標記化合物から白色固体(91%)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 258 (M+1)+。
6−エチル−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順に従って、製造例69からの標記化合物から黄色固体(79%)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 286 (M+1)+。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例14記載の手順に従って、製造例70の標記生成物から得た(84%)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。
4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例1記載の手順に従って、1−(3−メトキシ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(76%)。
δ(DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)。
4−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例72の標記化合物から固体(69%)として得た。
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 12.75 (s, NH)。
6−エチル−4−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例73の標記化合物から固体(80%)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.45 (t, 1H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例74の標記化合物から固体(72%)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.78 (bs, 2H, NH2)。
5−メチル−4−(4−メチル−ベンゾイル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例1記載の手順に従って、1−p−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(83%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H)。
3−メチル−4−p−トリル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例76の標記化合物から固体(38%)として得た。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)。
6−エチル−3−メチル−4−p−トリル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例77の標記化合物から固体(89%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 270 (M+1)+。
保持時間:9.60分。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−p−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例78の標記化合物から固体(91%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 272 (M+1)+。
保持時間:9.27分。
5−メチル−4−(3−メチル−ベンゾイル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例1記載の手順に従って、1−m−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V. V. et al., Synthesis 1991(3), 195)から合成された(73%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.58 (m, 1H)。
3−メチル−4−m−トリル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例80の標記化合物から固体(73%)として得た。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.05 (bs, 1H, NH)。
6−エチル−3−メチル−4−m−トリル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例81の標記化合物から固体(88%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H)。
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−m−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例82の標記化合物から固体(80%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H)。
LRMS (m/z): 272 (M+1)+。
保持時間:9.25分。
4−(3−オキソ−ブチリル)−安息香酸メチルエステル
トルエン/ジメトキシエタン(75mL/25mL)から成る混合物中のジメチルテレフタレート(10g、51.5mmol)およびアセトン(4.15mL、56.6mmol)の溶液を、アルゴン下、乾燥トルエン(25mL)中の60%NaH(2.68g、66.9mmol)の懸濁液に加えた。混合物を4時間100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、25mLの水を加えた。pHを2NのHClで3〜4に調節し、混合物を水(300mL)中に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることにより黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜7:3)により精製して、標記化合物(2.78g、25%収率)を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+。
保持時間:9.42分。
4−(4−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例1記載の手順に従って製造例84の標記化合物から合成された(64%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)。
4−(3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例85の標記化合物から固体(91%)として得た。
δ(CDCl3): 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.85 (bs, 1H, NH)。
4−(6−エチル−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例86の標記化合物から固体(70%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H)。
4−(4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例87の標記化合物から固体(97%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H)。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+。
保持時間:8.80分。
3−(3−オキソ−ブチリル)−安息香酸メチルエステル
トルエン/ジメトキシエタン(90mL/30mL)から成る混合物中のジメチルイソフタレート(12g、61.85mmol)およびアセトン(5mL、68mmol)の溶液を、アルゴン下、乾燥トルエン(30mL)中の60%NaH(2.97g、74.23mmol)の懸濁液に加えた。混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、25mLの水を加えた。混合物を水(250mL)中に注ぎ、pHを2NのHClで3〜4に調節した。水性混合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜8:2)で精製することにより、黄色固体として標記化合物(1.78g、11%収率)を得た。
δ(CDCl3): 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+。
保持時間:9.32分。
4−(3−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、製造例1記載の手順に従って製造例89の標記化合物から合成された(62%)。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+。
保持時間:9.07分。
3−(3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例3記載の実験手順を用いて、製造例90の標記化合物から固体(80%)として得た。
LRMS (m/z): 286 (M+1)+。
保持時間:7.73分。
3−(6−エチル−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例5記載の実験手順を用いて、製造例91の標記化合物から固体(99%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+。
保持時間:9.02分。
3−(4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−安息香酸メチルエステル
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例92の標記化合物から固体(98%)として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (s, 1H)。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+。
保持時間:8.68分。
(3−メチル−7−オキソ−4−フェニル−7H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−6−イル)−酢酸メチルエステル
製造例5記載の実験手順に従って、3−メチル−4−フェニルイソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(Renzi, G.; Pinzauti, S., Il Farmaco Ed. Sci.1969, 24, 885-889)およびブロモ酢酸メチルから白色固体(89%)として得た。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.57 (m, 5H)。
(4−アセチル−5−アミノ−6−オキソ−3−フェニル−6H−ピリダジン−1−イル)−酢酸メチルエステル
製造例14記載の実験手順を用いて、製造例94の標記化合物から白色固体(99%)として得た。
δ(CDCl3): 1.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.42 (m, 5H)。
6−シクロプロピルメチル−3−メチル−4−フェニル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例5記載の実験手順に従って、3−メチル−4−フェニル−6H−イソオキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(Dal Piaz, V.et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417)およびシクロプロピルメチルブロミドから得た(91%)。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 4H), 1.4 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H)。
5−アセチル−2−シクロプロピルメチル−4−ニトロ−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例30記載の実験手順に従って、製造例96の標記化合物から得た(15.4%)。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 8:1)により精製した。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.50 (m, 5H)。
5−ニトロキノリン−8−カルボン(carboxilic)酸メチルエステル
DMF(6mL)中の5−ニトロキノリン−8−カルボン酸(Breckenridge, J. G. Et al., Canadian J. of Research Sect. B, 1947, 25, 49)300mg(1.35mmol)の攪拌溶液に、546mg(3.850mmol)のヨードメタンおよび190mg(1.375mmol)の炭酸カリウムを加えた。生成した混合物を室温で1時間攪拌した。水(10mL)を加え、生成物を濾過により集めた。残さを水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物を得た(250mg、78.4%)。
LRMS: m/Z 233 (M+1)+
δ(CDCl3): 4.05 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.15 (m, 1H)。
5−アミノキノリン−8−カルボン酸メチルエステル
エタノール(5mL)中の製造例98の標記化合物(100mg、0.431mmol)および10%パラジウム・炭素(46mg)から成る混合物を、水素下、室温および1バールで15分間振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た(84mg、96%)。
LRMS: m/Z 203(M+1)+
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジクロロメタン(25mL)中の製造例14の標記化合物(520mg、2.0mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(560mg、4.0mmol)、無水酢酸銅(540mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.0mmol)および活性化分子ふるい(1.6g、4Å)から成る混合物を、室温で48時間、曝気下で攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残さを酢酸エチルから再結晶化した(202mg、30%収率)。
m.p. 196.6-197.7℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H)。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(27%)として得た。
m.p. 180.2-180.8℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.67 (bs, 2H)。
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および3,5−ジクロロフェニルボロン酸から固体(30%)として得た。
m.p. 219.9-220.4℃。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.72 (bs, 2H)。
4.5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
5.4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
6.5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
7.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
8.5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
9.3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表2に要約する。
10.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
11.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
12.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
13.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
14.3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例1の手順に従って、製造例17の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表3に要約する。
15.4−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル
16.5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
17.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
18.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例20の標記化合物および4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表4に要約する。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例15の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(27%)として得た。
LRMS: m/z 369 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.82 (m, 3H), 8.42 (d, 1H)。
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
実施例1の手順に従って、製造例15の標記化合物および3−シアノフェニルボロン酸から固体(53%)として得た。
δ(DMSO-d3): 1.37 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.89 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例15の標記化合物および4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から固体(13%)として得た。
LRMS: m/Z 364 (M+1)+。
保持時間:4.9分。
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例1の手順に従って、製造例18の標記化合物および3−シアノフェニルボロン酸から固体(40%)として得た。
m.p. 168.1-169.6℃.
δ(CD3OD): 0.49 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.92 (m, 32H), 8.44 (m, 1H)。
23.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
24.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
25.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例18の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表5に要約する。
3−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例1の手順に従って、製造例21の標記化合物および3−シアノフェニルボロン酸から固体(26%)として得た。
m.p. 194.3-195.0℃。
δ(CD3OD): 2.10 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (d, 1H)。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例21の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(22%)として得た。
LRMS: m/Z 385(M+1)+。
保持時間:6.0分。
28.5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
29.5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例21の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表6に要約する。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−フルオロフェニルボロン酸から固体(15%)として得た。
m.p. 195.1-195.9℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.58 (d, 2H), 9.24 (s, 1H)。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(68%)として得た。
m.p. 176.4-177.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.24 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物およびナフタレン−1−ボロン酸から固体(53%)として得た。
m.p. 177.6-179.3℃。
δ(DMSO-d6, 75℃): 1.37 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.89 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および2−メチルフェニルボロン酸から固体(17%)として得た。
m.p. 187.8-189.4℃。
δ(CD3OD): 1.42 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.54 (m, 2H)。
34.4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
35.5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
36.5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
37.5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
38.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
39.3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
40.5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表7に要約する。
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
3:2 MeOH/THF混合物40mL中の実施例34の標記生成物(0.38g、0.97mmol)の攪拌溶液に、水4mL中の水酸化リチウム(0.25g、5.88mmol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。それを2NのHClでpH6まで酸性化し、それをジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。それをNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去することにより、粗生成物を得、これを、溶離剤としてCH2Cl2/MeOHを用いるSiO2でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を16%の収率で得た。
m.p. 251.6-252.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 9.38 (s, 1H)。
42.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
43.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
44.3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
45.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
46.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例19の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表8に要約する。
47.5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
48.5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
49.3−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
50.5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
51.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例22の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表9に要約する。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例26の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(20%)として得た。
LRMS: m/Z 374 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。
53.5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
54.5−アセチル−4−[ビス−(4−メトキシカルボニルフェニル)−アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
55.5−アセチル−4−{ビス[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の実験手順に従って、製造例14の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表10に要約する。
56.5−アセチル−4−[ビス(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
57.5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例16の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表11に要約する。
58.5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
59.5−アセチル−4−[ビス(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例17の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表12に要約する。
5−アセチル−4−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例20の標記化合物および過剰の4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 542 (M+1)+。
保持時間:8.0分。
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例21の標記化合物および過剰の3−クロロフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 495 (M+1)+。
保持時間:9.6分。
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例19の標記化合物および過剰の3−クロロフェニルボロン酸から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z 505 (M+1)+。
保持時間:10.2分。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(10mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)200mg(0.7mmol)の攪拌溶液に、3−アミノピリジン(0.098mg、1.04mmol)を分割して加えた。生成した混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 97:3)で精製することにより、標記化合物を得た(60mg、26%収率)。
m.p. 185.6-186.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 4H) 8.26 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5mlのTHF中の水素化ナトリウム50mg(1.25mmol)の攪拌懸濁液に、THF5ml中の100mg(0.62mmol)の4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンを加えた。混合物を室温で30分間攪拌を続け、次いで0℃に冷却した。THF10ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)150mg(0.52mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、12時間攪拌を続行した。混合物を2NのHClによりpH2に酸性化した。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4無水物で乾燥し、蒸発させた。生じた残さ(210mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)で精製することにより、標記化合物を得た(35mg、16.7%収率)。
m.p. 195.5-197.1℃。
δ(CDCl3): 1.40 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.45 (bs, 5H), 8.40 (s, 2H), 8.80 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)75mg(0.261mmol)の攪拌溶液に、37mg(0.392mmol)のアミノピラジンを加えた。生じた混合物を室温で3日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(12mg、13.6%収率)。
m.p. 228.9-229.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール5ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.348mmol)の攪拌溶液に、430mg(4.524mmol)の2−アミノピリミジンを加えた。生じた混合物を50℃で5日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(42mg、35.6%収率)。
m.p. 197.1-198.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.49 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール5ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.348mmol)の攪拌溶液に、75mg(0.522mmol)の8−アミノキノリンを加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(100mg、74.6%収率)。
m.p. 179.2.1-180.3℃。
δ(CDCl3): 1.49 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 7H) 7.56 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の溶液に、77mg(0.556mmol)の2−アミノ−5−ニトロピリジンを加えた。生じた混合物を120℃で7時間、電子レンジ中で照射した。最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(36mg、34.3%収率)。
m.p. 200.3-201.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 8.41-8.45 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.34 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インドール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、55mg(0.417mmol)の4−アミノインドールを加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(83mg、79.8%収率)。
m.p. 223.2-224.9℃。
δ(CDCl3): 1.27 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 8.76 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)。
70.5−アセチル−4−(1,3−ベンゾチアゾール6−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
71.5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チアントレン−1−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
72.3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル
73.5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
74.5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
75.5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
76.5−アセチル−2−エチル−4−(2H−インダゾール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
77.4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸メチル
78.5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンまたはアミノピリジンから標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表13に要約する。
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸
実施例41記載の実験手順に従って、実施例72の標記化合物から標記化合物を合成した。
LRMS: m/Z383(M+1)+。
保持時間:8.5分。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルシノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、66mg(0.417mmol)の3−メチルシノリン−5−アミンを加えた。生じた混合物を室温で1日間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/へキサン 2:1)で精製することにより、標記化合物を得た(65mg、58.6%収率)。
m.p. 235.4-237.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67-7.72 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、66mg(0.417mmol)の2−メチルキノリン−8−アミンを加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(97mg、93.3%収率)。
m.p. 172.2-172.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.22 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、60mg(0.417mmol)の5−アミノキノリンを加えた。生じた混合物を室温で4時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(80mg、74.8%収率)。
m.p. 219.9-221.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H),7.55-7.63 (m, 2H),7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インドール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、55mg(0.417mmol)の5−アミノインドールを加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(97mg、93.3%収率)。
m.p. 242.6-243.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、60mg(0.417mmol)の5−イソキノリンアミンを加えた。生じた混合物を室温で3日間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/へキサン 7:3)で精製することにより、標記化合物を得た(20mg、12.4%収率)。
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール4ml中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、73mg(0.417mmol)の8−アミノ−6−メトキシキノリンを加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物を得た(88mg、76.5%収率)。
m.p. 183.1-184.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
5−アセチル−4−[(5−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4ml)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、8−アミノ−5−ブロモキノリン(47mg、0.209mmol)を加えた。生じた混合物を室温で5日間攪拌し、50℃で4日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 4:1)で精製することにより、標記化合物を得た(16mg、25%収率)。
m.p. 148.1-149.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H) 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4ml)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、2−アミノ−4−メチルピリミジン(46mg、0.417mmol)を加えた。生じた混合物を50℃で5日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)で精製することにより、標記化合物を得た(11mg、11.3%収率)。
LRMS: m/Z350(M+1)+。
保持時間:7.4分。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−(3−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z369(M+1)+。
保持時間:8.2分。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例40の標記化合物およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 395(M+1)+。
保持時間:9.1分。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例36の標記化合物およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 353(M+1)+。
保持時間:7.4分。
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例38の標記化合物およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 367(M+1)+。
保持時間:8.3分。
5−アセチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例37の標記化合物およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 379(M+1)+。
保持時間:8.4分。
5−アセチル−6−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例30の標記化合物およびピリジン−3−イルアミンから得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 353(M+1)+。
保持時間:7.4分。
5−アセチル−6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
窒素下10mLの乾燥トルエンに、トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M溶液1.05mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。次いで、1,2−ジアミノベンゼン(68mg、0.63mmol)を分割して加え、混合物を0℃で30分間および15℃で1時間攪拌した。次いで、製造例45の標記生成物(150mg、0.42mmol)を一度で加え、最終混合物を1.5時間還流させた。次いで、それをそのまま室温まで温め、水およびメタノールを注意深く加えた。かくして形成された白色沈澱を濾過し、母液を2NのHClで中和し、溶媒を除去した。最後に、残さを水およびジクロロメタン間に分配し、有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を除去して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/Z 408(M+1)+。
保持時間:8.0分。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。
95.5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−(3−クロロフェニルアミノ)−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン
96.5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−(3−フルオロフェニルアミノ)−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例48の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表14に要約する。
97.5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−[ビス−(3−クロロフェニル)−アミノ]−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン
98.5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−[ビス−(3−フルオロフェニル)−アミノ]−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例48の標記化合物および過剰の対応するアリールボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表15に要約する。
99.5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
100.5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例48の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表16に要約する。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
アルゴン下、乾燥ジオキサン中の製造例49の標記化合物(2.2g、8.56mmol)、4−ブロモイソキノリン(2.14g、10.3mmol)、無水ヨウ化銅(170mg、0.89mmol)、N,N'−ジメチレンジアミン(0.185ml、0.89mmol)および炭酸カリウム(1.73g、12.5mmol)から成る混合物を、密閉管中において130℃で24時間攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン−酢酸エチル)で精製することにより、標記生成物を得た(450mg、14%収率)。
m.p. 215.9-216.5℃。
δ(CDCl3): 1.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.16 (s, 1H)。
102.5−アセチル−2−エチル−4−(1,6−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
103.5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例49の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表17に要約する。
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−ブロモピリジンから黄色固体(69%)として得た。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+。
保持時間:6分*。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.68 (m, 2H)。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体(31%)として得た。
m.p. 207.8-208.9℃。
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 8.82 (m, 1H)。
106.5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
107.5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例16の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表18に要約する。
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例14の標記化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体(21%)として得た。
m.p. 194.7-195.4℃。
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.87 (s, 1H)。
109.5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
110.5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例14の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表19に要約する。
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例26の標記化合物およびキノリン−5−ボロン酸から固体(50%)として得た。
m.p. 214.2-215.0℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 9.00 (m, 1H。
112.5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
113.4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
114.5−アセチル−2−エチル−6−チエン−2−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例26の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表20に要約する。
5−アセチル−4−(ビス(4−シアノフェニル)アミノ)−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の実験手順に従って、製造例26の標記化合物および過剰の4−シアノフェニルボロン酸から固体として得た。
LRMS: m/Z 466 (M+1)+。
保持時間:9.9分。
116.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
117.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例51の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表21に要約する。
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例55の標記化合物およびキノリン−5−ボロン酸から固体(52%)として得た。
m.p. 186.6-187.3℃。
δ(CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.99 (m, 1H)。
119.5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
120.5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
121.4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
122.5−アセチル−2−エチル−6−チエン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例55の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表22に要約する。
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例58の標記化合物およびキノリン−5−ボロン酸から固体(50%)として得た。
m.p. 164.0-165.8℃。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.46 (m,1H), 9.00 (m, 1H)。
124.2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
125.2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例58の標記化合物および対応する臭化物から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表23に要約する。
126.2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン
127.2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例59の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表24に要約する。
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例94記載の実験手順に従って、製造例45の標記化合物および2,3−ジアミノピリジン酸から固体(7%)として得た。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
保持時間:6.3分。
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン
実施例94記載の実験手順に従って、製造例45の標記化合物および2−アミノベンゼンチオールから固体(22%)として得た。
LRMS: m/Z 425 (M+1)+。
保持時間:10.5分。
5−アセチル−6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例63の標記化合物および3−クロロフェニルボロン酸から固体(31%)として得た。
LRMS: m/Z 408 (M+1)+。
保持時間:10.2分。
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1記載の手順に従って、製造例14の標記化合物および3−ピリジンボロン酸から固体として得た。
LRMS: m/Z 334 (M+1)+。
保持時間:4.9分。
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
実施例41の手順に従って、実施例5の標記化合物から固体として得た。
LRMS: m/Z 379 (M+1)+。
保持時間:6.1分。
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
ジクロロメタン(2ml)中の50〜55%m−クロロ過安息香酸(130mg、0.38mmol前後)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(2ml)中の実施例63の標記生成物(126mg、0.38mmol)の溶液を滴下し、生成した混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、10%亜硫酸ナトリウム溶液へ注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインでさらに洗浄した。次いで、それを乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間:6.9分。
3−(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ)安息香酸エチル
実施例1記載の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−エトキシカルボニルフェニルボロン酸から固体(67%)として得た。
LRMS: m/Z 407 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.35 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (m, 2H)。
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド
アルゴン下、THF(2ml)中の飽和アンモニアの0℃予冷溶液に、トリメチルアルミニウム(0.307mL、0.615mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。次いで、乾燥THF(1mL)中の実施例134の標記化合物(50mg、0.123mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるトリメチルアルミニウム(0.307mL、0.615mmol)を加え、混合物を一晩還流させた。次いでそれを放冷し、水を加えた。かくして形成された固体を濾過により除去し、母液を水で希釈し、0.1MのHClで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥した。最後に、溶媒を除去して粗生成物を得、分取HPLC/MSにより精製した(20%収率)。
LRMS: m/Z 78 (M+1)+。
保持時間:5.1分。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)およびチエノ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(Klemm, L. H., Zell, R., Barnish, I. T., Klemm, R. A., J. Het. Chem., 1970, 373-379)から得た(27%)。
LRMS: m/Z 391 (M+1)+。
保持時間:14分。
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および6−フルオロピリジン−3−イルアミン(Rewcastle, G. W., Denny, W.A, Winters, R.T, J. Chem Soc, Perkin Trans.1, 1996, 2221-2226)から得た(65%)。
m.p. 183.1-184.3℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2−メチルピリジン−3−イルアミン(Nantka-Namirski, P., Kaczmarczyk, C., Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica., 1967, 24(3), 231-237)から得た(17%)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製した。
m.p. 167.9-168.6℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (m, 1H)。
5−アセチル−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3−アミノ−2−ジメチルアミノピリジンから得た(20%)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 5:1)により精製した。
m.p. 135.1-137.0℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−アミノピリジン−2−カルボン酸(De Waal, A., Hartog, A. F., De Jong, L., Biochimica et Biophysica Acta, 1988, 953(1), 20-25)から得た(43%)。
m.p. 226.1-226.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.92 (1H, s)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2−メトキシピリジン−3−イルアミン(Hwu, J.R., Wong, F.F., Shiao, M.J., J. Org. Chem, 1992, 57(19), 5254-5255)から得た(43%)。
m.p. 170.2-170.5℃。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および1H−インダゾール−4−イルアミン(Gamage, S. A.; Spicer, J. A.; Rewcastle, G. W.; Milton, J.; J. Med. Chem., 2002, 45(3), 740-743)から得た(83%)。
m.p. 217.8-219.0℃。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.35 (m, 7H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2−クロロピリジン−3−イルアミンから得た(30%)。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)により精製した。
m.p. 153.0-153.6℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 8.45 (m, 1H), 8.2 (s, 1H)。
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−クロロピリジン−3−イルアミン(Heindl, J., Kessler, H. J., DE2607012)から得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 369 (M+1)+
保持時間:15.0分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチンアミド
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−アミノ−ニコチンアミド(Ueno, Y. Chemica Scripta, 1984, 24(4-5), 185-7)から得た(54%)。
m.p. 235.8-236.8℃。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.64 (s,1H), 6.22 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および[1,7]ナフチリジン−8−イルアミン(Van den Haak, H.J. W.; Van der Plas, H.C.; Van Veldhuizen, B. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18(7), 1349-52)から得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
保持時間:10.0分*。
*クロマトグラフィー方法B。
2−エチル−5−グリコロイル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(15mL)中の水酸化カリウム(510mg、9mmol)の0℃攪拌溶液に、実施例138の標記化合物(348mg、1mmol)の溶液を10分以内で滴下した。次いで、ジアセトキシヨードベンゼン(644mg、2mmol)を分割して加え、最終混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残さを酢酸エチルに懸濁し、飽和NH4Cl溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した(10%収率)。
LRMS: m/Z 365 (M+1)+
保持時間:13分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸メチル
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−アミノニコチン酸メチルエステル(Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M. Chemistry-A European Journal, 2002, 8(5), 1218-1226)から得た(21%)。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
m.p. 144.6-145.8℃。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H)。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−アミノニコチン酸(Delarge, J. Pharmaceutica Acta Helvetiae(1969), 44(10), 637-43)から得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 379 (M+1)+
保持時間:12.0分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−4−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例63の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン(Czuba W., Akad, M., Wroclaw, P., Rocniki Chemii, 1967, 41(2), 289-297), 44(10), 637-43)から得た。生成物を分取HPLC/MSにより精製した。
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
保持時間:13.0分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および製造例67の標記化合物から得た(43%)。
m.p. 269.5-271.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.44 (m, 6H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.66 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エチルエーテル(6.5ml)中のチオフェン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル(157mg、0.78mmol)(Binder, D., Habison, G., Noe, C.R., Synthesis, 1977, 4, 255-256)の溶液に、12Nの塩酸(chlorhidric acid)(2.8mL)を加えた。混合物を30分間攪拌し、溶媒を除去することにより、脱保護チオフェン−2−イル−アンモニウムクロリドを得た。次いで、エタノール(9ml)およびトリエチルアミン(0.26ml、3.6mmol)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(150mg、0.52mmol)(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の溶液を加えた。生成した混合物を室温で3時間攪拌した。最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、黄色固体(38%)として標記化合物を得た。
m.p. 182.6-183.5
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.89 (s, 1H)
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−[(2−フェニルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2−フェニルピリジン−3−イルアミン(Miller, J.A, Farrell, R.P., Tetrahedron Lett, 1998, 39(36), 6441-6444)から得た(46%)。
m.p. 181.8-182.4℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.95 (s, 1H)
{5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}酢酸エチル
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5−アミノピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(Cooper, G. H.; Rickard, R. L, J. Chem. Soc, 1971, 19, 3257-3260)から得た。
LRMS: m/Z 421 (M+1)+
保持時間:14.0分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール2ml中の実施例154の標記化合物(77mg、0.18mmol)の攪拌溶液に、1MのNaOH溶液(0.5ml)を加え、混合物を室温で1時間および60℃で1時間攪拌した。次いで、それを冷却し、pH6に酸性化し、3日間還流させた。それをpH8に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。最後に有機層を水およびブラインで洗浄し、溶媒を除去することにより、標記生成物を得た(20%)。
LRMS: m/Z 349 (M+1)+
保持時間:12.0分*。
156.5−アセチル−2−エチル−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
157.5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
158.5−アセチル−4−[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
159.5−アセチル−2−エチル−4−[(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
160.5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
161.5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
162.5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−7−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアミンから標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表25に要約する。
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例36の標記化合物および5−クロロピリジン−3−イルアミン(Heindl, J.; Kessler, H.J. DE 2607012)から固体(54%)として得た。
m.p. 146.3-147.3℃.
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.25 (m, 1H).
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例30の標記化合物および2−メトキシピリジン−3−イルアミン(Hwu, J. R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5)から固体(54%)として得た。
m.p. 168.8-169.7℃.
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
165.5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
166.5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
167.5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
168.5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例93の手順に従って、製造例30の標記化合物および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表26に要約する。
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例65の標記化合物および2−クロロピリジン−3−アミンから固体(20%)として得た。
LRMS: m/Z 413 (M+1)+
保持時間:16分*。
δ(CDCl3): 0.47 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (s, 1H)。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例65の標記化合物および2−メトキシピリジン−3−イルアミン(Hwu, J. R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5)から固体(54%)として得た。
m.p. 148.1-148.8℃.
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例67の手順に従って、製造例65の標記化合物および2−メチルピリジン−3−イルアミン(Nantka-Namirski, P.; Kaczmarczyk, C.; Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica, 1967, 24, 231-7)から固体(23%)として得た。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+
保持時間:14分*。
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
172.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
173.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
174.5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(ピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例93の手順に従って、製造例65の標記化合物および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表27に要約する。
175.5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
176.5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン
177.5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例93の手順に従って、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−(3−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するピリジニルアミンから標記化合物を合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表28に要約する。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸メチル
(160mg、0.556mmol)の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)、5−アミノキノリン−8−カルボン酸メチルエステル(226mg、1.114mmol)(製造例99)およびエタノール(8mL)から成る混合物を、電子レンジに入れた。混合物を45分間120℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 100:1)および分取HPLC/MSで精製することにより、標記化合物(7mg、3%収率)を得た。
LRMS: m/Z 443 (M+1)+
保持時間:13分*。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
製造例49の標記化合物(2.0g、7.77mmol)3−ブロモ−4−メチルピリジン(1.8ml、15.5mmol)、無水ヨウ化銅(100mg、0.52mmol)および炭酸カリウム(1.60g、11.6mmol)から成る混合物を12時間145℃で攪拌した。それを放冷し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。かくして得られた固体を温エチルエーテルで充分に洗浄し、メタノールから再結晶化することにより、クリーム状固体として最終生成物を得た(0.97g、34%収率)。
m.p. 215.9-216.3℃。
δ(DMSO-d3): 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.62 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例71の標記化合物および4−ブロモイソキノリンから固体(13%)として得た。
m.p. 210.8-212.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例71の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(33%)として得た。
m.p. 175.0-175.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例71の標記化合物および5−キノリルボロン酸から固体(15%)として得た。
m.p. 233.2-233.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.13 (s, 1H, NH).
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−4−(1−オキシ−キノリン−5−イルアミノ)−−ピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジクロロメタン(1mL)中のm−クロロ過安息香酸(36.4mg、0.16mmol)の溶液を、ジクロロメタン2mL中の実施例182の標記化合物(70mg、0.16mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩アルゴン下において攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残さをカラムクロマトグラフィー(C−18逆相バイオテージ(Biotage、著作権)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 99:1〜1:99))で精製することにより、標記化合物を固体として得た(43mg、62%収率)。
m.p. 259.7-261.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.19 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例75の標記化合物および4−ブロモイソキノリンから固体(24%)として得た。
m.p. 190.0-190.5℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例75の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(33%)として得た。
m.p. 152.7-153.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.27-731 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例75の標記化合物および5−キノリルボロン酸から固体(28%)として得た。
m.p. 194.3-195.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例183の手順に従って、実施例186の標記化合物から黄色固体(58%)として得た。
m.p. 215.5-216.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.24 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例79の標記化合物および4−ブロモイソキノリンから固体(18%)として得た。
m.p. 201.7-202.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H, NH), 9.17 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例79の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(18%)として得た。
m.p. 187.8-189.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例79の標記化合物および5−キノリルボロン酸から固体(40%)として得た。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+
保持時間:15分*。
m.p. 269.8−271.6℃。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例183の手順に従って、実施例190の標記化合物から固体(48%)として得た。
m.p. 231.7-232.5℃。
δ(MeOH-d4): 1.44 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例79の標記化合物および4−メチル−3−ブロモピリジンから固体(9%)として得た。
m.p. 196.1-197.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例83の標記化合物および4−ブロモイソキノリンから固体(27%)として得た。
保持時間:15分*。
δ(DMSO-d6): 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 2H)。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例101の手順に従って、製造例83の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(21%)として得た。
m.p. 134.9-136.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例83の標記化合物および5−キノリルボロン酸から固体(25%)として得た。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+
保持時間:14分*。
m.p. 245.0-246.1℃。
*クロマトグラフィー方法B。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例83の標記化合物および4−メチル−3−ブロモピリジンから固体(24%)として得た。
m.p. 171.1-172.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H, NH)。
4−[4−アセチル−1−エチル−5−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル
実施例101の手順に従って、製造例88の標記化合物および4−ブロモイソキノリンから固体(18%)として得た。
m.p. 182.9-183.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NH)。
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル
実施例101の手順に従って、製造例88の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(15%)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+。
保持時間:13分*。
*クロマトグラフィー方法B。
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸
実施例41の手順に従って、実施例198の標記化合物から固体(46%)として得た。
m.p. 237.5-238.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H, NH), 13.09 (s, 1H, COOH)。
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸メチル
実施例101の手順に従って、製造例88の標記化合物および4−メチル−3−ブロモピリジンから固体(32%)として得た。
m.p. 195.5-197.0℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH)。
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸
実施例41の手順に従って、実施例200の標記化合物から固体(13%)として得た。
m.p. 242.7-243.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH)。
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル
実施例101の手順に従って、製造例93の標記化合物および3−ブロモピリジンから固体(20%)として得た。
m.p. 148.8-150.2℃。
δ(MeOH-d4): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H)。
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸
実施例41の手順に従って、実施例202の標記化合物から固体(42%)として得た。
m.p. 269.1-270.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H, NH), 13.13 (s, 1H, COOH)。
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および3−クロロ−4−フルオロ−ボロン酸から固体(12%)として得た。
m.p. 168.6-169.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 8.60 (d, 2H), 9.19 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および過剰の3−クロロ−4−フルオロ−ボロン酸から固体(4%)として得た。
m.p. 155.7-156.2℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 8.65 (bs, 2H)。
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および3−クロロ−4−フルオロ−ボロン酸から固体(10%)として得た。
m.p. 159.8-160.3℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H, NH)。
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および3−クロロ−4−フルオロ−ボロン酸から固体(11%)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.48 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.61 (bs, 2H)。
LRMS (m/z): 515 (M+1)+。
保持時間:18分*。
*クロマトグラフィー方法B。
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸メチル
実施例1の手順に従って、製造例95の標記化合物およびキノリン−5−ボロン酸から固体(44%)として得た。
m.p. 193.6-194.3℃。
δ(CDCl3): 1.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.98 (m, 1H)。
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸
実施例41の手順に従って、実施例208の標記化合物から得た。
LRMS (m/z): 415 (M+1)+。
保持時間:7.7分。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、2−アミノ−3−メチルピリジン(45mg、0.417mmol)を滴下した。生成した混合物を室温で5日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)で精製することにより、標記化合物を得た(26mg、27%収率)。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
窒素雰囲気下、エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、3−アミノピラゾール(35mg、0.417mmol)を加えた。生成した混合物を室温で30分間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(50mg、55.7%収率)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 10.80 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(9H−プリン−6−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(12mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)250mg(0.870mmol)の攪拌溶液に、アデニン(235mg、1.740mmol)を加えた。生成した混合物を2日間攪拌および還流した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 95:5)および分取HPLC/MSで精製することにより、標記化合物を得た(4.4mg、1.4%収率)。
LRMS: m/Z 376 (M+1)*。
保持時間:7.5分。
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(10mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)200mg(0.696mmol)の攪拌溶液に、5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(204mg、2.088mmol)を加えた。生成した混合物を50℃で4日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)で精製することにより、標記化合物を得た(35mg、14.9%収率)。
m.p. 177.6-178.7℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 10.02 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−ヒドロキシキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、5−アミノ−8−キノリノール(67mg、0.417mmol)を加えた。生成した混合物を室温で40時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(100mg、90%収率)。
m.p. 261.9-262.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.25 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.97 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−7−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、1H−インダゾール−7−アミン(56mg、0.417mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(90mg、86.5%収率)。
m.p. 262.6-263.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.08(s, 1H)。
5−アセチル−4−[(6−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.279mmol)の攪拌溶液に、8−アミノ−6−ブロモキノリン(93mg、0.417mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 3:1)で精製することにより、標記化合物を得た(110mg、85.3%収率)。
m.p. 146.8-147.5℃
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(96mg、0.978mmol)を加えた。生成した混合物を室温で4日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(35mg、37.2%収率)。
m.p. 170.1-170.8℃。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 9.36 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、3−アミノイソオキサゾール(70mg、0.834mmol)を加えた。生成した混合物を室温で4日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(58mg、63.7%収率)。
m.p. 176.4-177.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の製造例97の標記化合物100mg(0.319mmol)の攪拌溶液に、5−アミノキノリン(69mg、0.479mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1日間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(53mg、40.4%収率)。
m.p. 203.9-205.1℃。
δ(DMSO-d6): 0.46 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.21 (s, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の製造例97の標記化合物100mg(0.319mmol)の攪拌溶液に、8−アミノキノリン(69mg、0.479mmol)を加えた。生成した混合物を室温で22時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 3:1)で精製することにより、標記化合物を得た(110mg、84.6%収率)。
m.p. 123.1-124.7℃。
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)80mg(0.278mmol)の攪拌溶液に、3−アミノ−1−メチルピラゾール(40mg、0.417mmol)を加えた。生成した混合物を室温で3時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(56mg、59.6%収率)。
m.p. 202.8-203.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
ジクロロメタン(3mL)中の実施例82で合成された化合物(210mg、0.546mmol)の溶液を、ジクロロメタン(7mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(111mg、0.546mmol)の冷却溶液に滴下した。混合物を室温で27時間攪拌し、KHSO4水溶液(20mL、25%)に加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、蒸発させた。
m.p. 264.0-264.8℃。
δ (DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.39 (bs, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.24 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−オキシドイソキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例222の手順に従って、実施例84の標記化合物から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を分取HPLC/MSで精製することにより、標記化合物を得た(24%収率)。
LRMS:m/Z 401(M+1)+。
保持時間:7.3分。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(5mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−(3−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.311mmol)の攪拌溶液に、5−アミノキノリン(67mg、0.467mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(67mg、51.5%収率)。
m.p. 186.2-186.9℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.28 (s, 1H)。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−(3−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.311mmol)の攪拌溶液に、8−アミノキノリン(67mg、0.467mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)で精製することにより、標記化合物を得た(65mg、50%収率)。
m.p. 127.0-127.7℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例16の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。生じた残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 96:4)で精製することにより、標記化合物を得た(62.6%収率)。
m.p. 214.0-215.5℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d,1H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従って、製造例14の標記化合物および対応するボロン酸から標記化合物を合成した。生じた残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 97:3)で精製することにより、標記化合物を得た(32%収率)。
m.p. 180.7-181.6℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−フルオロキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(8mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)150mg(0.522mmol)の攪拌溶液に、5−アミノ−8−フルオロキノリン(127mg、0.783mmol)(Lee, Jae Keun et al., Bull. Korean Chem. Soc., 1996, 17(1), 90)を加えた。生成した混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 3:1)で精製することにより、標記化合物を得た(140mg、66.7%収率)。
m.p. 245.7-246-6℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.70 (m,1H), 8.43 (d, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.16 (s, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(8mL)中の製造例65の標記化合物150mg(0.453mmol)の攪拌溶液に、8−アミノキノリン(98mg、0.680mmol)を加えた。生成した混合物を室温で4時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(115mg、59.3%収率)。
m.p. 149.7-150.6℃。
δ(DMSO-d6): 0.44 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(8mL)中の製造例30の標記化合物150mg(0.491mmol)の攪拌溶液に、5−アミノキノリン(106mg、0.737mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(140mg、70.7%収率)。
m.p. 217.5-218.3℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.21 (q, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(8mL)中の製造例30の標記化合物150mg(0.491mmol)の攪拌溶液に、8−アミノキノリン(106mg、0.737mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(130mg、65.6%収率)。
m.p. 153.5-154.3℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(8mL)中の製造例30の標記化合物150mg(0.453mmol)の攪拌溶液に、5−アミノキノリン(98mg、0.680mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)で精製することにより、標記化合物を得た(174mg、89.7%収率)。
m.p.169.2-170.0℃
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), .92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例222の手順に従って、実施例224の標記化合物(390mg、0.931mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 160:5)で精製することにより、標記化合物を得た(300mg、74.1%収率)。
m.p. 244.0-244.9℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.66 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(5mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.348mmol)の攪拌溶液に、5−アミノ−2−メチルキノリン(83mg、0.522mmol)を加えた。生成した混合物を室温で3時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(80mg、57.6%収率)。
m.p. 204.5-205.1℃。
δ(DMSO-d6): 1.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(4mL)中の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−(3−クロロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)100mg(0.311mmol)の攪拌溶液に、5−アミノ−イソキノリン(67mg、0.467mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:2)で精製することにより、標記化合物を得た(28mg、21.5%収率)。
m.p. 189.2-190.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例222の手順に従って、実施例230の標記化合物(430mg、1.069mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 110:5)で精製することにより、標記化合物を得た(360mg、80.5%収率)。
m.p. 245.1-246.0℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.28 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(20mL)中の製造例36の標記化合物400mg(1.31mmol)の攪拌溶液に、5−アミノキノリン(283mg、1.965mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間攪拌し、最終生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物を得た(320mg、60.7%収率)。
m.p. 205.3-206.7℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)。
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例222の手順に従って、実施例237の標記化合物(200mg、0.497mmol)から標記化合物を合成した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 200:5)で精製することにより、標記化合物を得た(150mg、72.1%収率)。
m.p. 249.4-250.6℃。
δ(DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)。
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸
(160mg、0.556mmol)の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)、5−アミノキノリン−8−カルボン酸(210mg、1.114mmol)(Breckenridge, J. G. et al. Canadian J.of Research Sect. B, 1947, 25, 49)およびエタノール(8mL)から成る混合物を、電子レンジに入れた。混合物を120℃で45分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 300:1)で精製することにより、標記化合物を得た(50mg、41.7%収率)。
LRMS: m/Z 429 (M+1)+.
保持時間:14分*。
*クロマトグラフィー方法B。
Claims (28)
- 式(I):
R1およびR2は、互いに独立して:
・水素原子;
・アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシアシル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環基;
・式
−(CH2)n−R6
(式中、nは0〜4の整数であり、R6は
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アリール基
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3−〜7−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環
を表す)
で示される基
を表し、
R3は、所望により、
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子、およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表し、
R5は、基−COOR7または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基、および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R7は、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキルまたは式
−(CH2)n−R6
(式中、nおよびR6は前記の意味である)
で示される基を表すものとし、
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基;
・所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
(式中、nおよびR6は前記の意味である)
で示される基
を表す]
で示されるピリダジン−3(2H)−オン誘導体、並びにヘテロアリール基がN原子を含むときその構造に存在するこれらのヘテロ基から得られるN−酸化物およびその医薬上許容される塩類(ただし、R5が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基でも基COOR7でもないとき、R3は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるものとする)。 - R2が、水素原子または所望によりハロゲン原子およびニトロ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキルおよび−CO2−(C1−C4アルキル)基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール基を表す、請求項1記載の化合物。
- R2が、水素原子または非置換またはフッ素または塩素原子およびニトロ、C1−C4ヒドロキシアルキルおよび−CO2−(C1−C2アルキル)基から選択される1または2個の非置換置換基により置換されたフェニル基である、請求項2記載の化合物。
- R1が、
・所望により、1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい(C1−C4)アルキル基;および
・式
−(CH2)n−R6
[式中、nは1〜3の整数であり、R6は、(C3−C6)シクロアルキル基を表す]
で示される基
から選択される基を表す、請求項1〜3項のいずれかに記載の化合物。 - R1が、非置換C1−C4アルキル、非置換C1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換シクロプロピル−(C1−C4アルキル)−基である、請求項4記載の化合物。
- R3が、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により
・ハロゲン原子;
・所望により、ハロゲン原子から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N'−アルキルウレイド、N',N'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル(aminosuphonyl)、モノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R3が、所望により
・ハロゲン原子;
・所望により、1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、(C1−C4)アルキル基、
・および(C1−C4)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(C1−C4アルコキシ)−カルボニルまたはシアノ基
から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される基を表す、請求項6記載の化合物。 - R3が、フェニル基、ナフチル基またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5−〜14−員単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基が、非置換または
・ハロゲン原子;
・C1−C4アルキルおよびC1−C4ヒドロキシアルキル基;および、
・C1−C4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(C1−C4アルコキシ)−カルボニルおよびシアノ基
から選択される1個またはそれ以上の非置換置換基により置換されている、請求項7記載の化合物。 - R3が、フェニル基、ナフチル基または置換または非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す、請求項8記載の化合物。
- R4が、
・非置換モノ−(C1−C4アルキル)アミノまたはジ−(C1−C4アルキル)アミノ基;
・非置換またはヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4アルキル)アミノおよびジ−(C1−C4アルキル)アミノ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているC1−C4アルキル基
・非置換フェニル−(C1−C4アルキル)−基;または
・式
−(CH2)n−R6
[式中、nは2であり、R6は、所望によりハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択される基を表す]
で示される基
を表す、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。 - R4が、1〜6個の炭素原子を有し、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項10記載の化合物。
- R5が、所望によりハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびC1−C4アルコキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、基COOR7(式中、R7は請求項1記載の意味である)または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R5が、所望によりハロゲン原子およびC1−C4アルコキシ基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、基COOR7(式中、R7は請求項1記載の意味である)または単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項12記載の化合物。
- R5が−CO2R7を表し、R7が非置換C1−C4アルキル基を表すか、またはR5が、フェニル基またはN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5−〜10−員単環式または多環式ヘテロアリール基を表し、フェニルおよびヘテロアリール基が、非置換またはC1−C4アルコキシ基およびハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素原子から選択される1または2個の置換基により置換されている、請求項12または13記載の化合物。
- R5が、フェニル基、または置換または非置換オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび様々なピロロピリジル基から選択される置換または非置換ヘテロアリール基を表す、請求項14記載の化合物。
- 5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
4−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸メチル、
5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス−(4−メトキシカルボニルフェニル)−アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−{ビス[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−ニトロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1h−インドール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チアントレン−1−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1h−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(2H−インダゾール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルシノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1h−インドール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メトキシキノリン−8−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−[ビス−(3−クロロフェニル)−アミノ]−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−[ビス−(3−フルオロフェニル)−アミノ]−2−エチル−ピリダジン−3(2H)−オン、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−1−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−ブチルキナゾリン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−ヒドロキシ−7h−プリン−6−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キナゾリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(4−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(7−クロロキノリン−4−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−4−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(シノリン−4−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
1−エチル−5−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−n,n−ジメチル−6−オキソ−3−ピリジン−3−イル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド、
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−n−メチル−6−オキソ−3−ピリジン−4−イル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド、
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−グリコロイル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メトキシアセチル)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(ジメチルアミノ)アセチル]−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(メチルアミノ)アセチル]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
3−{[2−エチル−3−オキソ−5−(3−フェニルプロパノイル)−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−アセチル−5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル、
4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,6−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−2−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−6−チエン−2−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−(ビス(4−シアノフェニル)アミノ)−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−チエン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
5−アセチル−2−エチル−6−チエン−3−イル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(3−チエン−3−イルプロパノイル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
3−(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ)安息香酸エチル、
3−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチンアミド、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−5−グリコロイル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸メチル、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ニコチン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−[(2−フェニルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
{5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}酢酸エチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−8−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−7−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(ピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−4−(1−オキシ−キノリン−5−イルアミノ)−2H−ピリダジン−3−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
4−[4−アセチル−1−エチル−5−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
4−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸、
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸メチル、
4−{4−アセチル−1−エチル−5−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}安息香酸、
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸、
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[ビス(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸メチル、
[4−アセチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−1(6H)−イル]酢酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(9H−プリン−6−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−ヒドロキシキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インダゾール−7−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(6−ブロモキノリン−8−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−オキシドイソキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(8−フルオロキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸
およびそれらの医薬上許容される塩類
のうちの一つである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 - 5−アセチル−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
4−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−チエン−2−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−8−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(1H−インドール−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
2−エチル−6−フェニル−5−(3−フェニルプロパノイル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−[(5−アセチル−2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]キノリン−8−カルボン酸、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
3−[4−アセチル−1−エチル−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]安息香酸メチル、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−6−チエン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
3−(4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−安息香酸メチルエステル、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(3−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン、
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
のうちの一つである、請求項17記載の化合物。 - 式(XXIV):
で示される化合物の製造方法であって、式(VII)
で示されるカルボン酸エステルを、脱水剤の存在下、式(VIII)
で示されるオルト置換アニリンと反応させることを含む方法。 - 4−アセチル−5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルである、請求項20記載の化合物。
- ヒトまたは動物体の処置に使用される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善可能な病理学的状態または疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 医薬が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である疾患の処置または予防に使用される、請求項24記載の使用。
- ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善可能な病理学的状態または病気に罹患した対象の処置方法であって、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
- 病理学的状態または疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である、請求項26記載の方法。
- ヒトまたは動物体の処置において同時、個別または連続で使用される、
(i)請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、および
(ii)(a)ステロイド、(b)免疫抑制剤、(c)T細胞受容体遮断薬および(d)抗炎症性薬剤から選択される別の化合物
を含む組合わせ生成物。
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