ES2211344A1 - Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. - Google Patents
Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.Info
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Abstract
Nuevos derivados de priridazin-3(2H-ona de fórmula (I): **FIGURA** en la que R{sup,1} y R{sup,2} representan independientemente cada uno: un átomo de hidrógeno; o grupos orgánicos; R{sup,3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: átomos de halógeno o grupos orgánicos; R{sup,5} representa un grupo -COOR{sup,7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de: átomos de halógeno; o grupos orgánicos. También se describe el uso de dichos derivados en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades que se alivien mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4.
Description
Nuevos derivados de
piridazin-3(2H)-ona.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
piridazin-3(2H)-ona
terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y
composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son
inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y,
por tanto, son de utilidad en el tratamiento, prevención o
supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos
conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de
PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una
superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e
inactivación de los segundos mensajeros, monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta la
fecha se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a
PDE11), que se diferencian en la preferencia por el substrato, la
actividad catalítica, la sensibilidad a activadores e inhibidores
endógenos y en los genes que las codifican.
La familia de isoenzimas PDE4 presentan una alta
afinidad por el AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por el
GMP cíclico. Se ha asociado un aumento en los niveles de AMP
cíclico causado por la inhibición de PDE4 con la supresión de la
activación celular en una amplia gama de células inflamatorias e
inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos
y eosinófilos. Por otro lado, la inhibición de PDE4 reduce la
liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral \alpha
(TNF\alpha). La biología de la PDE4 se describe en varias
revisiones recientes, por ejemplo, M. D. Houslay, Prog. Nucleic
Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315;
J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47,
127-162; o M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic
Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, se han
descrito recientemente inhibidores de PDE4 de diversas estructuras
químicas para el tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias crónicas y agudas y para otros estados patológicos,
enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio
mediante la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos,
US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO
01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US
5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US
5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G.
Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8,
1301-1325.
Están en desarrollo activo unos pocos compuestos
que tienen la capacidad de inhibir de forma selectiva la
fosfodiesterasa 4. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina
(patente europea número 0 389 282 B1), arofilina (patente europea
número 0 435 811 B1), cilomilast, roflumilast (patente europea
número 0 706 513 B1), mesopram (patente europea número 0 859 766
B1) y pumafentrina (patente PCT número 98/21208 A1).
Los autores de la presente invención han
descubierto ahora que una nueva serie de derivados de
piridazin-3(2H)-ona
son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y, por tanto, son
útiles en el tratamiento o prevención de estos estados patológicos,
enfermedades y trastornos, en particular, asma, enfermedad pulmonar
obstructiya crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también combinados con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se
pueden usar combinados con esteroides o agentes inmunosupresores,
tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores de los
receptores de linfocitos T. En este caso, la administración de los
compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros
fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios
indeseados asociados con esteroides y con inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse
las referencias anteriormente), los compuestos de la invención se
pueden usar también para bloquear los efectos ulcerogénicos
inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como
fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o
no esteroideos), agentes estresores, amoníaco, etanol y ácidos
concentrados. Estos se pueden usar solos o combinados con
antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo
y/o curativo de patologías gastrointestinales como las úlceras
inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con
H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo
gastroesofágico.
Los compuestos se pueden usar también en el
tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce lesión
a las células o tejidos por medio de estados como anoxia ola
producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales
efectos benificiosos son la protección del tejido cardíaco después
de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la
viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la
invención para conservar soluciones destinadas a almacenar órganos
para trasplante o fluidos como la sangre o esperma. También son
beneficiosos en la reparación de tejidos y en la curación de
heridas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
en la
que
R^{1} y R^{2} representan independientemente
cada uno:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- un grupo seleccionado de acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo;
- \bullet
- un grupo alquilo, aiquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo;
- \bullet
- un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- un grupo de
fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero que varía de 0 a
4 R^{6}
presenta:
- \bullet
- un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo;
- \bullet
- un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo;
R^{3} presenta un grupo arilo o heteroarilo
monocíclico o policiclico, que está opcionalmente sustituido con
uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados
de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
- \bullet
- grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{5} presenta un grupo -COOR^{7} o un grupo
arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está
opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes seleccionados de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; y
- \bullet
- grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
en la que R^{7} representa un grupo alquilo que
está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3
ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos
hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o
di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o
di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen
anteriormente;
y
R^{4} representa:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino;
- \bullet
- un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo;
- \bullet
- o un grupo
de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen
anteriormente.
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que cuando R^{5} no es un
grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ni un grupo COOR^{7},
entonces R^{3} es un grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido.
Ciertos derivados de
piridazin-3(2H)-ona de
estructura similar, que no están dentro del alcance de la presente
invención se han descrito en J. Pharm. Sci. 1991,
80, 341-348 y J. Med. Chem.
1999, 42, 1894-1900.
Otros objetos de la presente invención son
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejoría mediante la inhibición de PDE4; y procedimientos de
tratamiento de enfermedades susceptibles de aliviarse mediante la
inhibición de PDE4, comprendiendo los procedimientos la
administración de los compuestos de la invención a un sujeto que
necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilo incluye radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o,
preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente,
los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que
tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente,
de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquenilo incluye radicales mono o poliinsaturados lineales
o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alquenilo son radicales "alquenilo
inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 y, más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se
prefiere que los radicales alquenilo sean mono o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Tal y como se usan en la presente memoria, el
término alquinilo incluye radicales mono o poliinsaturados lineales
o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo
inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente, de 2 a 6 y, más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se
prefiere que los radicales alquinilo sean mono o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Cuando se dice que los radicales alquilo,
alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se
hace referencia a que incluyen radicales alquilo, alquenilo o
alquinilo lineales o ramificados como se han definido antes, que
pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con
uno o más sustituyentes, por ejemplo, por 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente
puede ser igual o distinto.
Un grupo alquenilo opcionalmente sustituido está
normalmente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se
seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4
átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
alquenilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Un grupo alquinilo está normalmente no sustituido
o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente
los sustituyentes de los grupos alquinilo no se encuentran a su vez
sustituidos.
Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos
están normalmente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de
los grupos alquinilo no se encuentran a su vez sustituidos. Los
grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos son no
sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquileno incluye restos alquilo divalentes que tienen de
forma típica de 1 a 6, por ejemplo, de 1 a 4, átomos de carbono.
Ejemplos de radicales alquileno C_{1}-C_{4}
incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y
hexileno.
Un grupo alquileno opcionalmente sustituido está
de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando está presente un radical alquileno como
sustituyente sobre otro radical, se deberá considerar como un único
sustituyente y no como un radical formado por dos
sustituyentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) incluye radicales que contienen grupos
oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen
cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los
radicales alcoxi más preferidos son "alcoxi inferior" que tiene
de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4
átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente
los sustituyentes de los grupos alcoxi no se encuentran a su vez
sustituidos.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquiltio incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Los
radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los
sustituyentes de los grupos alquiltio no se encuentran a su vez
sustituidos.
Un grupo alquiltio está típicamente no sustituido
o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio,
trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio,
2-hidroxietiltio y
2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término monoalquilamino incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono, unido a un radical -NH- divalente. Los radicales
monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene de forma típica
un grupo alquilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de
los grupos monoalquilamino no se encuentran a su vez
sustituidos.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
terc-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino y
2-hidroxipropilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término dialquilamino incluye radicales que contienen un átomo de
nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono
unidos a los mismos. Los radicales dialquilamino más preferidos son
radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene de forma típica
dos grupos alquilo, cada uno de los cuales puede estar no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos dialquilamino
no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(n-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sec-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(terc-butil)amino,
terc-butil(metil)amino,
terc-butil(etil)amino,
terc-butil(n-propil)amino,
terc-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino,
tifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino,
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil))amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(terc-butil)amino,
difluorometil(trifluorometil)amino,
hidroximetil(metil)amino,
etil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(n-propil)amino,
hidroximetil(i-propil)amino,
n-butil(hidroximetil)amino,
sec-butil (hidroximetil)amino,
terc-butil(hidroximetil) amino,
difluorometil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(trifluorometil)amino,
hidroxietil(metil)amino,
etil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(n-propil)amino,
hidroxietil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxietil)amino,
sec-butil(hidroxietil)amino,
terc-butil(hidroxietil)amino,
difluorometil (hidroxietil)amino, hidroxietil
(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil) amino,
etil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(n-propil)amino,
hidroxipropil (i-propil)amino,
n-butil(hidroxipropil) amino,
sec-butil(hidroxipropil)amino,
terc-butil(hidroxipropil)amino,
difluorometil(hidroxipropil)amino y
hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término hidroxialquilo incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
de 1 a 6 átomos de carbono pudiendo estar uno cualquiera de los
cuales sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Ejemplos de tales radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e
hidroxihexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxicarbonilo incluye radicales alquilo lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno
porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y están unidos a un
radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos
son radicales "alcoxicarbonilo inferior" en los cuales la
parte alquilo tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxicarbonilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
alcoxicarbonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo,
difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo,
2-hidroxietoxicarbonilo y
2-hidroxipropoxicarbonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término monoalquilcarbamoílo incluye radicales que contienen un
radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido de 1
a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NHCO-.
Los radicales monoalquilcarbamoílo más preferidos son los radicales
"monoalquilcarbamoílo inferior" en los cuales la parte alquilo
tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente, de
1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilcarbamoílo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
monoalquilcarbamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales monoalquilcarbamoílo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo,
n-propilcarbamoílo,
i-propilcarbamoílo,
n-butilcarbamoílo,
sec-butilcarbamoílo,
terc-butilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo,
difluorometilcarbamoílo, hidroximetilcarbamoílo,
2-hidroxietilcarbamoílo y
2-hidroxipropilcarbamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término dialquilcarbamoílo incluye radicales que contienen un
radical NCO- en el que el nitrógeno está unido a dos radicales
alquilo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10
átomos de carbono. Los radicales dialquilcarbamoílo más preferidos
son los radicales "dialquilcarbamoílo inferior" que tienen de
1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4
átomos de carbono.
Un grupo dialquilcarbamoílo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
dialquilcarbamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilcarbamoílo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo, metil(etil)carbamoílo,
di(n-propil)carbamoílo,
n-propil(metil)carbamoílo,
n-propil(etil)carbamoílo,
di(i-propil)carbamoílo,
i-propil(metil)carbamoílo,
i-propil(etil)carbamoílo,
di(n-butil)carbamoílo,
n-butil(metil)carbamoílo,
n-butil(etil)carbamoílo,
n-butil(i-propil)carbamoílo,
di(sec-butil)carbamoílo,
sec-butil(metil)carbamoílo,
sec-butil(etil)carbamoílo,
sec-butil(n-propil)carbamoílo,
sec-butil(i-propil)carbamoílo,
di(terc-butil)carbamoílo,
terc-butil(metil)carbamoílo,
terc-butil(etil)carbamoílo,
terc-butil(n-propil)carbamoílo,
terc-butil(i-propil)carbamoílo,
trifluorometil(metil)carbamoílo,
trifluorometil(etil)carbamoílo,
trifluorometil(n-propil)carbamoílo,
trifluorometil(i-propil)carbamoílo,
trifluorometil(n-butil)carbamoílo,
trifluorometil(sec-butil)carbamoílo,
difluorometil (metil)carbamoílo, difluorometil
(etil)carbamoílo,
difluorometil(n-propil)carbamoílo,
difluorometil(i-propil) carbamoílo,
difluorometil(n-butil) carbamoílo,
difluorometil(sec-butil)carbamoílo,
difluorometil (terc-butil)carbamoílo,
difluorometil(trifluorometil)carbamoílo, hidroximetil
(metil)carbamoílo,
etil(hidroximetil)carbamoílo,
hidroximetil(n-propil)carbamoílo,
hidroximetil(i-propil)carbamoílo,
n-butil(hidroximetil)carba-moílo,
sec-butil(hidroximetil)carbamoílo,
terc-butil(hidroximetil)carbamoílo,
difluorometil(hidroximetil)carbamoílo, hidroximetil
(trifluorometil)carbamoílo,
hidroxietil(metil)carbamoílo,
etil(hidroxietil)carbamoílo,
hidroxietil(n-propil) carbamoílo, hidroxietil
(i-propil)carbamoílo,
n-butil(hidroxietil) carbamoílo,
sec-butil(hidroxietil)carbamoílo,
terc-butil(hidroxietil)carbamoílo,
difluorometil(hidroxietil)carbamoílo,
hidroxietil(trifluorometil)carbamoílo,
hidroxipropil(metil)carbamoílo,
etil(hidroxipropil) carbamoílo,
hidroxipropil(n-propil) carbamoílo,
hidroxipropil(i-propil)carbamoílo,
n-butil (hidroxipropil)carbamoílo,
sec-butil(hidroxipropil) carbamoílo,
terc-butil(hidroxipropil)carbamoílo,
difluorometil(hidroxipropil)carbamoílo e
hidroxipropil(trifluorometil)carbamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilsulfinilo incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono y unidos a un radical -SO- divalente. Los
radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales
"alquilsulfinilo inferior" que tienen de 1 a 8,
prefereblimente de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono.
Un grupo alquilsulfinilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
alquilsulfinilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfinilo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo,
i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo,
terc-butilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo,
difluorometilsulfinilo, hidroximetilsulfinilo,
2-hidroxietilsulfinilo, y
2-hidroxipropilsulfinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilsulfonilo incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono y unidos a un radical -SO_{2}- divalente. Los
radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales
"alquilsulfonilo inferior" que tienen de 1 a 8, prefereblimente
de 1 a 6 y más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Un
grupo alquilsulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de
los grupos alquilsulfonilo no se encuentran a su vez
sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término monoalquilaminosulfonilo incluye radicales que contienen un
radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1
a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical
-NHSO_{2}-.
Los radicales monoalquilaminosulfonilo más
preferidos son radicales "monoalquilaminosulfonilo inferior"
que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilaminosulfonilo está
típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se
seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4
átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
monoalquilaminosulfonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales monoalquilaminosulfonilo
opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilaminosulfonilo,
etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo,
i-propilaminosulfonilo,
n-butilaminosulfonilo,
sec-butilaminosulfonilo,
terc-butilaminosulfonilo,
trifluorometilaminosulfonilo, difluorometilaminosulfonilo,
hidroximetilaminosulfonilo,
2-hidroxietilaminosulfonilo y
2-hidroxipropilaminosulfonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término dialquilaminosulfonilo incluye radicales que contienen un
radical NSO_{2}- en el que el nitrógeno está unido a dos
radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente
sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales
dialquilaminosulfonilo más preferidos son radicales
"dialquilaminosulfonilo inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilaminosulfonilo está típicamente
no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
dialquilaminosulfonilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales dialquilaminosulfonilo
opcionalmente sustituidos preferidos incluyen
dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo,
metil(etil)aminosulfonilo,
di(n-propil)aminosulfonilo,
n-propil(metil)aminosulfonilo,
n-propil(etil)aminosulfonilo,
di(i-propil)aminosulfonilo,
i-propil(metil)aminosulfonilo,
i-propil(etil)aminosulfonilo,
di(n-butil)aminosulfonilo,
n-butil(metil)aminosulfonilo,
n-butil(etil) aminosulfonilo,
n-butil(i-propil)aminosulfonilo,
di(sec-butil) aminosulfonilo,
sec-butil(metil)aminosulfonilo,
sec-butil(etil)aminosulfonilo,
sec-butil(n-propil)aminosulfonilo,
sec-butil(i-propil)aminosulfonilo,
di(terc-butil)aminosulfonilo,
terc-butil(metil)aminosulfonilo,
terc-butil(etil)aminosulfonilo,
terc-butil(n-propil)aminosulfonilo,
terc-butil(i-propil)aminosulfonilo,
trifluorometil(metil)aminosulfonilo,
trifluorometil(etil)aminosulfonilo,
trifluorometil(n-propil)aminosulfonilo,
trifluorometil(i-propil)aminosulfonilo,
trifluorometil(n-butil)aminosulfonilo,
trifluorometil(sec-butil)aminosulfonilo,
difluorometil(metil)aminosulfonilo,
difluorometil(etil)aminosulfonilo,
difluorometil(n-propil)aminosulfonilo,
difluorometil(i-propil)aminosulfonilo,
difluorometil(n-butil))aminosulfonilo,
difluorometil(sec-butil)aminosulfonilo,
difluorometil(terc-butil)aminosulfonilo,
difluorometil(trifluorometil)aminosulfonilo,
hidroximetil(metil)aminosulfonilo,
etil(hidroximetil)aminosulfonilo,
hidroximetil(n-propil)aminosulfonilo,
hidroximetil (i-propil)aminosulfonilo,
n-butil(hidroximetil)aminosulfonilo,
sec-butil (hidroximetil)aminosulfonilo,
terc-butil(hidroximetil)aminosulfonilo,
difluorometil(hidroximetil)aminosulfonilo,
hidroximetil(trifluorometil)aminosulfonilo,
hidroxietil(metil)aminosulfonilo,
etil(hidroxietil)aminosulfonilo,
hidroxietil(n-propil)aminosulfonilo,
hidroxietil(i-propil)aminosulfonilo,
n-butil (hidroxietil)aminosulfonilo,
sec-butil(hidroxietil) aminosulfonilo,
terc-butil(hidroxietil)aminosulfonilo,
difluorometil(hidroxietil)aminosulfonilo,
hidroxietil(trifluorometil)aminosulfonilo,
hidroxipropil(metil)aminosulfonilo,
etil(hidroxipropil)aminosulfonilo,
hidroxipropil(n-propil)aminosulfonilo,
hidroxipropil(i-propil)aminosulfonilo,
n-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo,
sec-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo,
terc-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo,
difluorometil(hidroxipropil)aminosulfonilo y
hidroxipropil(trifluorometil)aminosulfonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilsulfamoílo incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NSO_{2}-.
Los radicales alquilsulfamoílo más preferidos son los radicales
"alquilsulfamoílo inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono.
Un grupo alquilsulfamoílo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
alquilsulfamoílo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfamoílo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilsulfamoílo, etilsulfamoílo,
n-propilsulfamoílo,
i-propilsulfamoílo,
n-butilsulfamoílo,
sec-butilsulfamoíl,
terc-butilsulfamoílo, trifluorometilsulfamoílo
difluorometilsulfamoílo, hidroximetilsulfamoílo,
2-hidroxietilsulfamoílo y
2-hidroxipropilsulfamoílo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilsulfamido incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono y unidos a uno de los átomos de nitrógeno de un
radical -NHSO_{2}NH-. Los radicales alquilsulfamido más
preferidos son los radicales "alquilsulfamido inferior" que
tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente,
de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfamido está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
alquilsulfamido no se encuentran a su vez sustituidos.
Los radicales alquilsulfamido opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilsulfamido, etilsulfamido,
n-propilsulfamido,
i-propilsulfamido, n-butilsulfamido,
sec-butilsulfamido,
terc-butilsulfamido, trifluorometilsulfamido,
difluorometilsulfamido, hidroximetilsulfamido,
2-hidroxietilsulfamido y
2-hidroxisulfamido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término N'-alquilureido incluye radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido al nitrógeno terminal
de un radical -NHCONH-. Los radicales
N'-alquilureido preferidos son radicales
"N'-alquilureido inferior" en los cuales la
parte alquilo tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo N'-alquilureido está
típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se
seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4
átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de los grupos
N'-alquilureido no se encuentran a su vez
sustituidos.
Los radicales N'-alquilureido
opcionalmente sustituidos preferidos incluyen
N'-metilureido, N'-etilureido,
N'-n-propilureido,
N'-i-propilureido,
N'-n-butilureido,
N'-sec-butilureido,
N'-terc-butilureido,
N'-trifluorometilureido,
N'-difluorometilureido,
N'-hidroximetilureido,
N'-2-hidroxietilureido y
N'-2-hidroxipropilureido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término N',N'-dialquilureido incluye radicales que
contienen un radical -NHCON- en el que el nitrógeno terminal está
unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados, opcionalmente
sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales
N',N'-dialquilureido más preferidos son radicales
"N',N'-dialquilureido inferior" que tienen de
1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4
átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo N',N'-dialquilureido
está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de
los grupos N'-alquilureido no se encuentran a su
vez sustituidos.
Los radicales
N',N'-dialquilureido opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen N',N'-dimetilureido,
N',N'-dietilureido, N'-metil,
N'-etilureido,
N',N'-di(n-propil)ureido,
N'-n-propil,
N'-metilureido,
N'-n-propil,
N'-etilureido,
N',N'-di(i-propil)ureido,
N'-i-propil,
N'-metilureido,
N'-i-propil,
N'-etilureido,
N',N'-di(n-butil)ureido,
N'-n-butil,
N'-metilureido,
N'-n-butil,
N'-etilureido,
N'-n-butil,
N'-(i-propil)ureido,
N',N'-di(sec-butil)ureido,
N'-sec-butil,
N'-metilureido,
N'-sec-butil,
N'-etilureido,
N'-sec-butil,N'-(n-propil)ureido,
N'-sec-butil,
N'(i-propil)ureido,
N',N'di(terc-butil)ureido,
N'-terc-butil,
N'-metilureido,
N'-terc-butil,
N'-etilureido,
N'-terc-butil,
N'-(n-propil)ureido,
N'-terc-butil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-trifluorometil, N'-metilureido,
N'-trifluorometil, N'-etilureido,
N'-trifluorometil,
N'-(n-propil)ureido,
N'-trifluorometil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-trifluorometil,
N'-(n-butil)ureido,
N'-trifluorometil,
N'-(sec-butil)ureido,
N'-difluorometil, N'-metilureido,
N'-difluorometil, N'-etilureido,
N'-difluorometil,
N'(n-propil)ureido,
N'-difluorometil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-difluorometil,
N'-(n-butil)ureido,
N'-difluorometil,
N'-(sec-butil)ureido,
N'-difluorometil,
N'-(terc-butil)ureido,
N'-difluorometil,
N'-trifluorometilureido,
N'-hidroximetil, N'-metilureido,
N'-etil, N'-hidroximetilureido,
N'-hidroximetil,
N'-(n-propil)ureido,
N'-hidroximetil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-n-butil,
N'-hidroximetilureido,
N'-sec-butil,
N'-hidroximetilureido,
N'-terc-butil,N'-hidroximetilureido,
N'-difluorometil,
N'-hidroximetilureido,
N'-hidroximetil,
N'-trifluorometilureido,
N'-hidroxietil,N'-metilureido,
N'-etil, N'-hidroxietilureido,
N'-hidroxietil,
N'-(n-propil)ureido,
N'-hidroxietil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-(n-butil), N'-hidroxietilureido,
N'(sec-butil), N'-hidroxietilureido,
N'-(terc-butil),
N'-hidroxietilureido,
N'-difluorometil,
N'-hidroxietilureido,
N'-hidroxietil,N'-trifluorometilureido,
N'-hidroxipropil, N'-metilureido,
N'-etil, N'-hidroxipropilureido,
N'-hidroxipropil,
N'-(n-propil)ureido,
N'-hidroxipropil,
N'-(i-propil)ureido,
N'-(n-butil),
N'-hidroxipropilureido,
N'(sec-butil),
N'-hidroxipropilureido,
N'(terc-butil),
N'-hidroxipropilureido,
N'-difluorometil,
N'-hidroxipropilureido y
N'-hidroxipropil,
N'-trifluorometilureido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término acilo incluye radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono
o, con preferencia, de 2 a 12 átomos de carbono unidos a un radical
carbonilo. Más preferiblemente los radicales acilo son radicales
"acilo inferior" de fórmula -COR, en los que R es una grupo
hidrocarburo, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 2 a 8,
preferiblemente de 2 a 6 y, más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de
carbono.
Un grupo acilo está típicamente no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente
los sustituyentes de los grupos acilo no se encuentran a su vez
sustituidos.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y
palmitilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical arito incluye de forma típica un radical arilo
C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico tal como
fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Un radical arilo opcionalmente sustituido está
típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se
seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que
la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos
hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano,
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, y grupos hidroxialquilio
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo tiene 2 o
más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos. A menos que se especifique lo contrario los
sustituyentes de los grupos arilo son normalmente no
sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heteroarilo incluye un sistema de anillos de 5 a 14
miembros, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros
que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical
heteroarilo puede ser un anillo simple o dos o más anillos
condensados en los que al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Un radical heteroarilo opcionalmente sustituido
está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos
alcoxicarbonilo en los que la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo
tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos. A menos que se especifique lo contrario los sustituyentes
de los grupos heteroarilo son normalmente no sustituidos.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo,
benzimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo,
piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo,
indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo,
pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo,
2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d]pirimidinilo y los
diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
En la presente invención la mención de radicales
heteroarilo opcionalmente sustituidos que tienen átomos de
nitrogeno en el sistema de anillos cubre asimismo los N-óxidos
obtenibles por oxidación de dichos radicales heteroarilo con átomos
de nitrogeno.
Se prefieren los radicales oxadiazolilo,
oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo,
pirimidinilo y los diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a
no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene
típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Normalmente los sustituyentes de los grupos cicloalquilo no se
encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquenilo incluye radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical
cicloalquenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquenilo está típicamente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Cuando un radical cicloalquenilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Normalmente los sustituyentes de los grupos cicloalquenilo no se
encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente, es
ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heterociclilo incluye un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{10} saturado o insaturado, no
aromático tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno o
más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono,
preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados
por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los
radicales heterociclilo saturados. Un radical heterociclico puede
ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados en los que al
menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical
heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o distintos.
Un radical heterociclilo opcionalmemte sustituido
está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Normalmente los sustituyentes de
los grupos heterociclilo no se encuentran a su vez sustituidos.
Los ejemplos de radicales heterociclilo incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un
radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales y distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, algunos
de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que dichos átomos, radicales,
restos, cadenas y ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos
en cualquier posición por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están
reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto. Los
propios sustituyentes pueden ser no sustituidos.
De forma típica, cuando un radical cíclico tiene
un puente con un radical alquileno o alqulilendioxi, el radical de
puente está unido al anillo en átomos no adyacentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término átomo de halógeno incluye los átomos de cloro, flúor, yodo
y bromo de forma típica los átomos de flúor, cloro o bromo, lo más
preferible cloro y flúor. Cuando el término halo se usa como
prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo acilamino es normalmente un grupo acilo ligado a un grupo
amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo alquilendioxi es normalmente
-O-R-O- siendo R un grupo
alquileno.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo alcoxiacilo es normalmente un grupo alcoxi ligado a un grupo
acilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo aciloxi es normalmente un grupo acilo ligado a un átomo de
oxígeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo cicloalcoxi es normalmente un grupo cicloalquilo ligado a un
átomo de oxígeno.
Los compuestos que contienen uno o más centros
quirales se pueden usar en forma enantioméricamente o
diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de
isómeros.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por
ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo,
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Conforme a una realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I), R^{2} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo arito, por ejemplo un grupo fenilo,
que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2,
3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos
nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, grupos
hidroxialqulio C_{1}-C_{4} y grupos
-CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
Preferiblemente R^{2} e un átomo de hidrógeno o
un grupo fenilo que está no-sustituido o sustituido
por 1 ó 2 sustituyentes, que a su vez no están sustituidos,
seleccionándose los sustituyentes entre fluor, cloro, grupos nitro,
grupos hidroxialqulio C_{1}-C_{4} y grupos
-CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo). Más
preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en
los compuestos de fórmula (I representa un grupo seleccionado
de:
- \bullet
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi;
- \bullet
- un grupo de
fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero de 1 a 3 R^{6}
representa un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
Más preferiblemente , R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} no sustituido, un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o un
grupo ciclopropilo-(alquilo C_{1}-C_{4}) no
sustituido.
En otra realización más de la presente invención,
en los compuestos de fórmula (I) R^{3} representa un grupo
seleccionado de grupos arilo o heteroarilo monocíclicos o
policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más,
por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi;
- \bullet
- y grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1-4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
Más preferiblemente, R^{3} representa un grupo
fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo monocíclico o
policíclico de 5 a 14 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
selecionados entre N, O y S, estando los grupos fenilo, naftilo y
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre:
- \bullet
- átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluor o cloro;
- \bullet
- grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y
- \bullet
- grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
De modo todavia más preferido R^{3} representa
un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo heteroarilo no
sustituidos o sustituido seleccionado entre los radicales
oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo,
benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del
tipo pirrolopiridilo, pudiendo estar dichos grupos sustitudos o no
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, en
los compuestos de fórmula (I) R^{4} representa:
- \bullet
- un grupo mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino o di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino no sustituidos
- \bullet
- un grupo C_{1}-C_{4} alquilo que está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, C_{1}-C_{4} alcoxi, amino, mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino y di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino; o
- \bullet
- un grupo fenilo-(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituido.
- \bullet
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} en el que n es igual a 2 y R^{6} es un radical seleccionado entre fenilo, piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o más; sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano y trifluorometilo.
Más preferiblemente R^{4} representa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que está no
sustituido o sustituido con, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi.
En otra realización más de la presente invención,
en los compuestos de fórmula (I) R^{5} representa un grupo
-COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o
policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por
ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de
halógeno y grupos C_{1}-C_{4} alcoxi y en el
que R^{7} tiene el significado definido anteriormente.
Más preferiblemente R^{5} representa
-CO_{2}R^{7} en el que R^{7} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} no sustituido, o R^{5} representa
un grupo fenilo un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5
a 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos selecionados entre N,
O y S, estando los grupos fenilo, y heteroarilo no sustituidos o
sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de
halógeno, por ejemplo átomos de fluor o cloro y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}.
De modo todavía más preferido R^{5} representa
un grupo fenilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido
seleccionado entre los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los
diversos anillos del tipo pirrolopiridilo.
Finalmente, en otra realización de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{5} representa un
grupo heteroarilo policíclico dicho grupo tiene la fórmula
(XXIII):
en la que G_{1} representa un átomo de O, N o
S, n es 0, 1 ó 2 y cada R puede ser igual o diferente y es un átomo
de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4}
alcoxi.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-pirid
in-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-
ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)- ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
4-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-3-it-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzoato de metilo
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-
ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-
ona
Ácido
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoico
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
iI]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-{bis[4-(hidroximetil)fenil]amino}-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-nitrofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3,5-diclorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(4-metoxicarbonilfenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirimidin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(5-nitropiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1
H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tiantren-1-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-2-
carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(2H-indazol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-3-
carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Ácido
3-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-
2-carboxílico
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(5-bromoquinolin-8-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1
H-benzimidazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-clorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-fluorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}
piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)-
ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzamida
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzamida
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(4-fluorofenil)-4-[(piridin-3-il)amino]-
piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-1-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-butilquinazolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,2-benzisotiazol-3-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(9H-purin-6-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-hidroxi-7H-purin-6-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(q
uinazolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4,6-dicloropirimidin-2-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino]-6-
fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-4-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1
H-imidazol-2-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(q
uinolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1
H-pirazol-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(8-hidroxiquinolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(cinnolin-4-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilisoxazol-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1
H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-i
lamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1
H-indazol-6-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoq
uinolin-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-(2-metoxipiridin-4-il)piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-(6-metoxipiridin-3-
il)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-tien-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1-benzofuran-5-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
1-Etil-5-[(3-metoxifenil)amino]-N,N-dimetil-6-oxo-3-piridin-3-il-1,6-
dihidropiridazina-4-carboxamida
5-[(3-Clorofenil)amino]-1-etil-N-metil-6-oxo-3-piridin-4-il-1,6-
dihidropiridazina-4-carboxamida
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-glycoloil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-(metoxiacetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-
ona
5-[(Dimetilamino)acetil]-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-[(metilamino)acetil]-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[2-Etil-3-oxo-5-(3-fenilpropanoil)-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzamida
4-Acetil-5-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-
carboxilato de etilo
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Son de especial interés:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Ácido
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoico
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por uno de los procesos descritos a continuación.
Los compuestos (I) se pueden obtener como se
muestra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
Se somete a hidrogenación una
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han descrito en la presente memoria anteriormente, proporcionando
un derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(III), en el que R', R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria. La hidrogenación se puede
llevar a cabo usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un
catalizador por métodos conocidos per se, por ejemplo. V. Dal Piaz
et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como
alternativa, la reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación
de transferencia usando un donante de hidrógeno orgánico y un
agente de transferencia, como formiato amónico o hidrazina por
métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al.
Heterocycles, 1991, 32, 1173.
La condensación del derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(III), en el que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria, con un ácido
borónico de fórmula (IVa), en la que R^{3} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, proporciona el compuesto (Ia),
en el que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva
a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico y una
base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina,
en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o
tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a la temperatura de
ebullición del disolvente. Los compuestos (Ia) son iguales a los
compuestos (I) cuando R^{2} es hidrógeno.
La condensación de un derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(Ia), en el que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria, con un ácido
borónico (IVb), en el que R^{2} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, proporciona los compuestos
(I), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se han definido anteriormente en la presente memoria. La
reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como
acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente
una base de amina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de
metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a la
temperatura de ebullición del disolvente.
Como alternativa, los compuestos (I) se pueden
obtener como se muestra en el Esquema 2.
Esquema
2
La oxidación de una
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria, proporciona un
derivado de
4-nitropiridazin-3(2H)-ona
de fórmula (V), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se
puede llevar a cabo usando un agente oxidante como nitrato cérico
amónico en condiciones ácidas por métodos conocidos per se,
por ejemplo V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989,
213.
La condensación del derivado de
4-nitropiridazin-3(2H)-ona
de fórmula (V), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria, con la amina
correspondiente (VI), en la que R^{2} y R^{3} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos
conocidos per se, por ejemplo G. Ciciani et al.
Farmaco 1991, 46, 873, proporciona el
compuesto (I), en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente
memoria.
Conforme a un aspecto de la presente invención,
se pueden obtener también algunos compuestos específicos de fórmula
(I) y en particular, los de fórmula (XXIV) como se muestra en el
Esquema 3.
Esquema
3
La condensación de compuestos (VII), en los que
R^{7} es un grupo alquilo, con una anilina sustituida en posición
orto de fórmula (VIII), en la que Y representa un sustituyente
amino, mercapto o hidroxi, en presencia de un agente deshidratador
como trimetilaluminio proporciona
piridazin-3(2H)-onas de
fórmula (I) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se lleva
a cabo preferiblemente en un disolvente como tolueno a una
temperatura de -78°C a temperatura ambiente.
Las
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (II) se pueden obtener como se muestra en el Esquema
4.
Esquema
4
Los derivados de isoxazol de fórmula (IX), en la
que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la
presente memoria y R^{8} es un grupo alquilo se condensan con una
hidrazina de fórmula (X), en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, por métodos conocidos per
se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital.
1965, 95, 1478, dando
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria.
Como alternativa, los derivados de isoxazol de
fórmula (IX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria y R^{8} es un grupo alquilo,
se condensan con hidrazina, por métodos conocidos per se,
por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965,
95, 1478, dando
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (XI) en la que R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria. La posterior
reacción con un agente alquilante de fórmula (XII), en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria
y X es un grupo lábil tal como un átomo de cloro o de bromo o un
grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o
bencenosulfonato por métodos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal
Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53; o
condensación con un alcohol de fórmula (XII) en la que R^{1} es
como se ha descrito antes en la presente memoria y X es un grupo
hidroxi en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de
dietilo por métodos conocidos per se, por G. O. Mitsunobu et
al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679;
proporciona
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (II) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria.
También se pueden obtener
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (II) como se muestra en el Esquema 5.
Esquema
5
Se condensan con hidrazina los derivados de
isoxazol de fórmula (XIII), en la que R^{4} es como se ha
definido antes en la presente memoria y R^{7} y R^{8} son un
grupo alquilo, por métodos conocidos per se, por ejemplo G.
Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478,
dando
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (XIV) en la que R^{4} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo.
La posterior reacción con un agente alquilante de fórmula (XII), en
la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente
memoria y X es un grupo lábil tal como un átomo de cloro o bromo, o
un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o
bencenosulfonato, por métodos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal
Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53;
o condensación con un alcohol de fórmula (XII) en la que R^{1} es
como se ha descrito antes y X es un grupo hidroxi en presencia de
trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo por métodos conocidos
per se, por ejemplo, O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem.
Soc. 1972, 94, 679; proporciona
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (XV), en la que R^{1} y R^{4} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo
alquilo. Los compuestos (XV) se tratan con hidróxido sódico o
potásico y la neutralización posterior con un ácido inorgánico como
ácido clorhídrico o sulfúrico proporciona el derivado de ácido
carboxílico correspondiente de fórmula (XVI), en la que R^{1} y
R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente
memoria. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla
acuosa de uno de los disolventes citados antes a su temperatura de
ebullición. La condensación de compuestos (XVI) con una anilina
sustituida en posición orto de fórmula (VIII), en la que Y
representa un sustituyente amino, mercapto o hidroxi, en presencia
de un agente de deshidratación como ácido polifosfórico o
polifosfato de trimetilsililo proporciona
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas
de fórmula (II) en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se
han definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente de alta temperatura
de ebullición como 1,2-diclorobenceno a su
temperatura de ebullición.
Las
piridazin-3(2H)-onas de
fórmula (VII) se pueden obtener como se muestra en el Esquema
6.
Esquema
6
Se somete a hidrogenación una
isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona
de fórmula (XV), en la que R^{1} y R^{4} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo
alquilo, produciendo un derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(XVII), en el que R^{1} y R^{4} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo alquilo.
La hidrogenación se puede llevar a cabo usando, por ejemplo,
hidrógeno en presencia de un catalizador por métodos conocidos
per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles,
1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción se
puede lleva a cabo por hidrogenación de transferencia usando un
donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, como
formiato amónico o hidrazina por métodos conocidos per se, por
ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991,
32, 1173. La condensación de un derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(XVII), en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo
alquilo, con un ácido borónico (IVa), en el que R^{3} es como se
ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona los
compuestos (VIIa), en los que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como
se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es
un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una
sal de cobre como acetato cúprico en presencia de una base
orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en
un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o
tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a la temperatura de
ebullición del disolvente. Los compuestos (VIIa) son iguales a los
compuestos (VII) cuando R^{2} es hidrógeno. La condensación de un
derivado de
4-aminopiridazin-3(2H)-ona
(VIIa), en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han
definido anteriormente en la presente memoria y R^{7} es un grupo
alquilo, con un ácido borónico (IVb) en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente en la presente memoria, proporciona
compuestos (VII), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se han definido anteriormente en la presente memoria y
R^{7} es un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en
presencia de una sal de cobre como acetato cúprico en presencia de
una base orgánica, preferiblemente una base de amina como
trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de
metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a la
temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden obtener derivados de isoxazol de
fórmula (IX) y (XIII) como se muestra en el Esquema 7.
Esquema
7
La reacción de un compuesto
1,3-dicarbonílico de fórmula general (XX), en la que
R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la
presente memoria, y un derivado de
2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato
de fórmula (XXI), en la que R^{8} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos conocidos
per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital.
1965, 95, 1478, proporciona derivados de isoxazol de
fórmula (IX), en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria y R^{8} es un grupo
alquilo.
La reacción de un derivado de
2,4-dioxoéster de fórmula general (XXII), en la que
R^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria
y R^{7} es un grupo alquilo, y un derivado de
2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato
de fórmula (XXI), en la que R^{8} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, siguiendo métodos conocidos
per se, por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital.
1965, 95, 1478, proporciona los derivados de isoxazol
de fórmula (XIII), en la que R^{4} es como se ha definido
anteriormente en la presente memoria y R^{7} y R^{8} son un
grupo alquilo.
Cuando los grupos definidos R^{1} a R^{5} son
susceptibles de reacción química en las condiciones de los procesos
descritos anteriormente o son incompatibles con dichos procesos, se
pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la
práctica convencional, por ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M.
Wuts en ``Protective Groups in Organic Chemistry'', 3ª Edición,
John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección sea la
última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Otro aspecto más de la presente invención incluye
compuestos intermedios de fórmulas (XVII), (VIIa) y (VII) útiles en
la síntesis de compuestos de fórmula (I). Dichos compuestos pueden
designarse de forma general mediante la fórmula (XXV):
en la que G_{2} es un átomo de hidrógeno o un
grupo R^{2}, G_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{3},
y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son como
se definen
anteriormente.
Un compuesto preferido de fórmula (XXV) es el
4-acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato
de etilo.
Los compuestos de fórmulas (IVa), (IVb), (VI),
(X), (XII), (VIII), (XX) y (XXII) son conocidos o pueden ser
obtenidos por analogía con métodos conocidos.
Los compuestos que se van a ensayar se
resuspendieron en DMSO en una concentración madre de 1 mM. Los
compuestos se ensayaron en diferentes concentraciones que variaban
de 10 \muM a 10 pM para calcular una CI_{50}. Estas diluciones
se realizaron en placas de 96 pocillos. En algunos casos, las
placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de su
ensayo. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura
ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
Se vertieron 10 microlitros de compuestos
diluidos en placas de ensayo de "baja unión". Se añadieron a
cada pocillo 80 microlitros de una mezcla de reacción que contenía
Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM y
[3H]-cAMP 15 nM. La reacción se inició añadiendo 10
microlitros de una solución que contenía PDE4 a cada pocillo. La
placa se incubó entonces bajo agitación durante 1 hora a
temperatura ambiente. Después de la incubación, se detuvo la
reacción con 50 microlitros de microesferas de PDE SPA y se dejó
que la reacción se incubara durante otros 20 minutos a temperatura
ambiente antes de medir la radiactividad usando instrumentación
convencional.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml
de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (500 mM Tris pH 7,5,
MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM) y 40 microlitros de
[3H]-cAMP 1 \muCi/\muL. La solución de
microesferas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O
para una concentración final de 20 mg/ml de microesferas y 18 mM de
sulfato de cinc.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo | CI_{50} PDE4 (nM) |
1 | 2,3 |
4 | 6,8 |
31 | 4,5 |
32 | 0,59 |
33 | 0,11 |
36 | 6,4 |
41 | 16 |
51 | 29 |
52 | 5,2 |
63 | 24 |
67 | 10 |
69 | 2 |
82 | 0,3 |
84 | 2,6 |
91 | 9,4 |
92 | 11 |
93 | 8,3 |
96 | 5,1 |
P45 | 8,4 |
De la Tabla 1 puede apreciarse que los compuestos
de fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfodiesterasa 4
(PDE4). Los derivados de
piridazin-3(2H)-ona
preferidos poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4
(determinado como se define anteriormente) inferior a 100 nM, con
preferencia inferior a 50 nM y, lo más preferible, inferior a 20 nM.
Los compuestos son también capaces de bloquear la producción de
algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo,
TNF\alpha.
Así pues, los compuestos se pueden usar en el
tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e
inmunológicas, así como en otras enfermedades o estados en los que
pueda ser beneficioso el bloqueo de citoquinas proinflamatorias o
la inhibición selectiva de PDE4. Estos estados de enfermedad
incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis
alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis,
trastornos en la formación de hueso, glomerulonefritis, esclerosis
múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves,
miastenia grave, diabetes insípida, rechazo de injertos, trastornos
gastrointestinales como la enfermedad del intestino irritable,
colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, choque séptico, síndrome de
dificultad respiratoria en el adulto y enfermedades de la piel como
dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatomiositis aguda
y psoriasis. También se pueden usar para mejorar la función
cardiovascular, así como en el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el SNC como la demencia, enfermedad de Alzheimer,
depresión y como agente nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención también
son beneficiosos cuando se administran combinados con otros
fármacos como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como
ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de los
linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos
permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos,
previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados
asociados con esteroides e inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse
las referencias anteriormente), los compuestos de la invención se
pueden usar también para bloquear, después del tratamiento
preventivo y/o curativo, los efectos erosivos y ulcerogénicos
inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como
fármacos antiinflamatorios (agentes esteroideos o no esteroideos),
agentes estresores, amoníaco, etanol y ácidos concentrados.
Se pueden usar solos o combinados con antiácidos
y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o
curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas
por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H.
Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Los compuestos se pueden usar también en el
tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce lesión
a las células o tejidos por medio de estados como anoxia o la
producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales
efectos beneficiosos son la protección del tejido cardíaco después
de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la
viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la
invención para conservar soluciones destinadas a almacenar órganos
para trasplante o fluidos como la sangre o esperma. También son
beneficiosos en la reparación de tejidos y en la curación de
heridas.
Por consiguiente, los derivados de
piridazin-3(2H)-ona de
la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o
dicha sal de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento
de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un
paciente que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un
derivado de
piridazin-3(2H)-ona de
la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los resultados de la tabla 1 muestran que los
compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de
fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son útiles en el tratamiento
o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos
conocidos por ser susceptibles de alivio mediante la inhibición de
PDE4, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del
intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en
combinación con esteroides, agentes inmunosupresores, bloqueadores
de los receptores de los linfocitos T y fármacos
antiinflamatorios.
Por consiguiente, otra realización de la
invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser
susceptibles de alivio mediante la inhibición de PDE4, así como un
método para tratar un sujeto que padece un estado patológico o
enfermedad susceptible de alivio mediante la inhibición de PDE4,
que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado de
piridazin-3(2H)-ona de
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un
excipiente o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de
0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la
composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se va a realizar dilución posterior antes de la aplicación. Con
preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada
para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependerán inter
alia del método deseado de administración de las
composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden
adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retrasada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvos secos
o preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención; tales
preparaciones se pueden preparar por métodos bien conocidos en la
técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea
junto con agentes colorantes o aromatizantes. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalentes de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables asociada con agua, junto con un agente
de suspensión y un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se
pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden o no estar
liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de
pirógenos o en otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica
pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo
todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden
elaborar por métodos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo por
día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente, de 1 a 4 tratamientos por día.
La presente invención se ilustrará con más
detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente
a modo ilustrativo y no se interpretará que limitan la invención en
modo alguno.
La síntesis de los compuestos de la invención y
los intermedios para usar en los mismos se ilustra por los
siguientes Ejemplos (incluyendo los Ejemplos de Preparación
(Preparaciones 1 a 33)) que no limitan el alcance de la invención en
modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
protón se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los espectros de masas de baja resolución (m/z)
se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando
ionización por electronebulización (ESI).
Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron
usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18
(2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml),
amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y
ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A):
inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 min, y luego 4 min con 95% de
B. El tiempo para alcanzar nuevamente el equilibrio entre dos
inyecciones fue de 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de
inyección fue de 5 microlitros. Se registraron cromatogramas de
ordenación de diodos a 210 nM.
Se añadió en varias porciones
1-piridin-3-il-butano-1,3-diona
(Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1981,
29, 2762) (16,4 g, 100 mmol) a una solución enfriada en
hielo de etóxido sódico (5,9 g, 110 mmol) en etanol absoluto (150
ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a
gota una solución de cloro(hidroxiimino)acetato de
etilo (16,7 g, 110 mmol) en etanol absoluto (50 ml) y la mezcla
final se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla se concentró y el residuo así obtenido se suspendió en
acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl, agua
y salmuera, se secó y se concentró proporcionando el compuesto del
epígrafe (25,7 g, rendimiento del 98%) como un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 2,58 (s,
3H), 4,18 (c, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,95
(m, 1H).
Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir
de
1-piridin-2-il-butano-1,3-diona
(Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta 1972, 6, 629) y
cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
LRMS: m/Z 261 (M+1)^{+}.
Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada
(6,0 g, 120 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1 (26,0 g, 100 mmol) en etanol seco (500 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Después de
enfriar en un baño de hielo, se formó un precipitado que se recogió
por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el
compuesto del epígrafe (17,2 g, rendimiento del 76%) como un sólido
amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,57 (s,
3H), 7,58 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).
Se obtuvo como un sólido amarillo (60%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 usando el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,92 (s,
3H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,77 (m, 1H).
Se añadió bromuro de etilo (57,0 g, 525 mmol) a
una suspensión del compuesto del epígrafe de la preparación 3 (17,2
g, 75,6 mmol) y carbonato potásico anhidro (62 g, 453 mmol) en
dimetilformamida seca (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y
el residuo así obtenido se suspendió en diclorometano, se lavó con
agua y salmuera, se secó y se concentró proporcionando el compuesto
del epígrafe (8,44 g, rendimiento del 44%) como un sólido
amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 2,58 (s,
3H), 4,23 (c, 2H), 7,55 (m,1H), 7,92 (m,1H), 8,80 (m, 2H).
Se obtuvo (27%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,98 (s,
3H), 4,33 (c, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,92 (m,1H), 8,05 (m, 1H), 8,68
(m, 1H).
Se obtuvo (82%) a partir de
3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
(V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80,
341-348) siguiendo el procedimiento experimental
descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,39 (t, 3H), 2,58 (s,
3H), 4,31 (c, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,80 (d, 2H).
Se obtuvo (44%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 3 y bromuro de ciclopropilmetilo
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,40 (m,
4H), 1,32 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,10
(m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,11 (m, 1H).
Se obtuvo (98%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 4 y bromuro de ciclopropilmetilo
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (CDCl_{3}): 0,55 (m, 4H), 1,42 (m,
1H), 2,98 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m,1H), 8,01
(m, 1H), 8,72 (m, 1H).
Se obtuvo (85%) a partir de
3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-
7-ona (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci.,
1991, 80, 341-348) y bromuro de ciclopropilmetilo
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,54 (m,
4H), 1,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,78
(d, 2H).
Se obtuvo (66%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 3 y 2-bromoetanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,60 (s,
3H), 4,05 (m, 2H), 4,41 (t, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10
(m, 1H), 8,60 (m, 2H).
Se obtuvo (92%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 4 y 2-bromoetanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (CDCl_{3}): 2,41 (m, 1H), 2,97 (s,
3H), 4,13 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,00
(m, 1H), 8,70 (m, 1H).
Se obtuvo (70%) a partir de
3-metil-4-piridin-4-il-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-
7-ona (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci.,
1991, 80, 341-348) y 2-bromoetanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,60 (s,
3H), 3,78 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,78
(d, 2H).
Se agitó en hidrógeno a temperatura ambiente y a
2 bar durante 6 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la
preparación 5 (8,44 g, 33 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (1,7
g) en etanol (400 ml). El catalizador se separó por filtración y el
disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el
compuesto del epígrafe (6,43 g, rendimiento del 76%).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 1,82 (s,
3H), 4,25 (c, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,70 (m, 2H).
Se obtuvo después de purificación por
cromatografía en columna (40%) a partir del producto del epígrafe
de la Preparación 6 siguiendo el procedimiento descrito en la
Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 1,80 (s,
3H), 4,30 (c, 2H), 7,05 (s ancho, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H),
8,62 (m, 1H).
Se obtuvo (92%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el procedimiento descrito en
la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,37 (t, 3H), 1,82 (s,
3H), 4,24 (c, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,70 (d, 2H).
Se llevó a reflujo durante dos horas una mezcla
del compuesto del epígrafe de la preparación 9 (1,0 g, 3,50 mmol),
paladio al 10% sobre carbón (56 mg) y formiato amónico (3,97 g, 63
mmol) en metanol (30 ml). A continuación se separó el catalizador
por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo resultante se repartió entre diclorometano y agua y la capa
orgánica se lavó con agua dos veces. Se secó y el disolvente se
eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe
(471 mg, 47%).
\delta (CDCl_{3}): 0,45 (m, 4H), 1,37 (m,
1H), 1,81 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,72
(m, 2H).
Se obtuvo (90%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 9 siguiendo el procedimiento descrito en
la Preparación 17.
\delta (CDCl_{3}): 0,45 (m, 4H), 1,38 (m,
1H), 1,80 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,01 (s ancho, 2H), 7,52 (m, 1H),
7,83 (m, 2H), 8,62 (m, 1H).
Se obtuvo (96%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 14.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,41 (m,
4H), 1,28 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,82
(s ancho, 2H), 8,65 (d, 2H).
Se obtuvo (50%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 11 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 17. Se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
\delta (CDCl_{3}): 1,78 (s, 3H), 4,22 (m,
2H), 4,41 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,78 (m, 2H).
Se obtuvo (64%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 12 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 17.
\delta (CDCl_{3}): 1,78 (s, 3H), 4,13 (t,
2H), 4,40 (t, 2H), 7,10 (s ancho, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H),
8,62 (m, 1H).
Se obtuvo (55%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 12 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 14.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,82 (s,
3H), 3,75 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,81 (s ancho, 1H), 7,48 (d, 2H),
7,85 (s ancho, 1H), 8,63 (d, 2H).
Se obtuvo como un sólido (50%) a partir de
1-tiofen-2-il-butano-1,3-diona
(Gash, V.W.; Can J. Chem., 1967, 45,
2109-12) y cloro(hidroxiimino)acetato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 2,55 (s,
3H), 4,20 (c, 2H), 7,20-7,70 (m, 3H).
Se obtuvo como un sólido (57%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 23 usando el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,78 (s, 3H),
7,18-7,59 (m, 3H), 9,62 (s, 1H).
Se obtuvo (83%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,78 (s,
3H), 4,28 (c, 2H), 7,18-7,59 (m, 3H).
Se obtuvo (50%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 1,98 (s,
3H), 4,22 (c, 2H), 7,10-7,41 (m, 3H).
Se obtuvo (95%) a partir de
1-(4-fluorofenil)butano-1,3-diona
(Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc.
1983, 60, 1074-1076) y
cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,1 (t, 3H), 2,50 (s, 3H),
4,20 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
Se obtuvo (87%) a partir del compuesto del
epígrafe de la preparación 27, usando el procedimiento experimental
descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,55 (s, 3H), 7,30 (m,
2H), 7,60 (m, 2H).
Se añadió bromuro de etilo (0,44 g, 4,03 mmol) a
una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 28
(0,49 g, 2,0 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,55 g, 4,0 mmol)
en dimetilformamida seca (5,3 ml) y la mezcla resultante se calentó
a 110°C durante 40 minutos. A continuación se añadió
hielo-agua (30 ml) y el precipitado resultante se
recogió por filtración, proporcionando el compuesto del epígrafe
(0,47 g, 86%) como un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 2,58 (s,
3H), 4,23 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
Se añadió nitrato cérico amónico (6,0 g, 11 mmol)
en varias porciones durante 40 minutos a una suspensión agitada del
compuesto del epígrafe de la Preparación 29 (0,5 g, 1,83 mmol) en
una mezcla de ácido acético (7,3 ml), agua (7,3 ml) y ácido nítrico
(2,5 ml). La adición de hielo-agua fría produjo un
precipitado que se filtró y se lavó con agua fría proporcionando el
producto del epígrafe (rendimiento del 45%).
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 2,20 (s,
3H), 4,40 (c, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (m, 2H).
Se obtuvo (79%) a partir de
1-(3-fluorofenil)butano-1,3-diona
(Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc.
1983, 60, 1074-1076) y
cloro(hidroxiimino)acetato de etilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (t, 3H), 2,60 (s,
3H), 4,15 (c, 2H), 7,30 (m, 4H).
Se obtuvo (81%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 31, siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,60 (s, 3H), 7,3 (m, 4H),
9,90 (s, 1H).
Se obtuvo (84%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 32 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 2,58 (s,
3H), 4,30 (c, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
Se obtuvo (37%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 32 y bromuro de ciclopropilmetilo
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
5. El producto se purificó por cromatografía en columna.
\delta (CDCl_{3}): 0,52 (m, 4H), 1,38 (m,
1H), 2,58 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 1H).
Se añadió trifenilfosfina (2,16 g, 8,24 mmol) e
isopropanol (0,68 ml, 8,97 mmol) a una solución agitada del
compuesto del epígrafe de la preparación 32 (2,0 g, 8,16 mmol) en
30 ml de THE seco. La mezcla se enfrió hasta 0°C y luego se añadió,
gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (1,3 ml, 8,24 mmol). La
mezcla final se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se
agitó durante 24 horas. Finalmente, se eliminó el disolvente y el
producto final se aisló por cromatografía en columna con un
rendimiento del 37%.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (d, 6H), 2,58 (s,
3H), 5,41 (h, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,52 (m, 1H).
Se obtuvo (40%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 33 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 2,20 (s,
3H), 4,40 (c, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Se obtuvo (23%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 34 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 0,54 (m, 4H), 1,51 (m,
1H), 2,21 (s, 3H), 4,16 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
Se obtuvo (40%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 35 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 30.
\delta (CDCl_{3}): 1,44 (d, 6H), 2,20 (s,
3H), 5,45 (h, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
Se obtuvo (97%) a partir de
4-(3-clorofenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y
bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 5. El producto se purificó
por cromatografía en columna.
LRMS: m/z 316 (M+1)^{+}.
Se obtuvo (21%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 39 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 30.
LRMS: m/z 348 (M+1)^{+}.
Se añadió gota a gota oxalato de dietilo (45 ml,
0,60 mol) a una solución agitada de metóxido sódico (10,5 g,
\hbox{0,15 mol}) en 100 ml de etanol seco y la mezcla se calentó hasta 45°C. A continuación se añadió acetona seca (45 ml, 0,60 mol) y después de 30 minutos se llevó a reflujo la mezcla final durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Finalmente se eliminó el disolvente y se añadieron 100 ml de etanol seco nuevo. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió, gota a gota, una solución de cloro(hidroxiimino)acetato de etilo (27,2g, 0,18 mol) en 25 ml de etanol seco. A continuación se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 días. Finalmente, se eliminó el disolvente y el producto bruto así obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó y se eliminó el disolvente proporcionando el producto deseado (90%) como un aceite naranja.
\delta (CDCl_{3}): 1,39 (m, 6H), 2,68 (s,
3H), 4,40 (m, 4H).
Se obtuvo como un sólido (57%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 41 usando el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 3,01 (s,
3H), 4,50 (c, 2H), 6,30 (s, 1H).
Se obtuvo (90%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 42 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (m, 6H), 3,00 (s,
3H), 4,25 (c, 2H), 4,48 (c, 2H)
Se obtuvo (98%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 43 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (m, 6H), 2,30 (s,
3H), 4,22 (c, 2H), 4,42 (c, 2H), 7,50 (s ancho, 2H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas
expuesta al aire una mezcla del compuesto del epígrafe de la
Preparación 44 (506 mg, 2,0 mmol), ácido
3-clorofenilborónico (626 mg, 4,0 mmol), acetato
cúprico anhidro (540 mg, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0
mmol) y tamices moleculares activados (1,6 g, 4 A) en diclorometano
seco (25 ml). La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato
de etilo (202 mg, de rendimiento 64%).
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 1,42 (t,
3H), 2,01 (s, 3H), 4,42 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,35
(m, 2H), 7,05 (s, 1H).
Se añadió, gota a gota, una solución de hidróxido
de litio (1,87 g, 45 mmol) en 6 ml de agua a una solución agitada
del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 (2,73 g, 11 mmol)
en 90 ml de una mezcla 2:1 de metanol/THF. La mezcla final se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con algo de
agua y se acidificó con HCl 2N. Se extrajo con acetato de etilo, se
secó y se eliminó el disolvente proporcionando (89%) el producto
del epígrafe.
\delta (DMSO-d_{3}): 1,35 (t,
3H), 2,98 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,15 (c, 2H).
Se añadió una solución de
2-aminofenol (0,48 g, 4,4 mmol) en 10 ml de
1,2-diclorobenceno a una suspensión previamente
calentada hasta 100°C de PPSE (6 g) en 10 ml de
1,2-diclorobenceno y la mezcla se agitó un momento.
A continuación, se añadió en porciones el compuesto del epígrafe de
la Preparación 46 (1,08 g, 4,84 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo durante toda la noche. Seguidamente, se dejó enfriar y se
vertió en hielo-agua agitando vigorosamente. Se
neutralizó con carbonato potásico y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se secó y el disolvente se eliminó proporcionando el
producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. Se
aisló el producto del epígrafe (44%).
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 3,25 (s,
3H), 4,38 (c, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (m, 1H).
Se obtuvo (98%) a partir del producto del
epígrafe de la Preparación 47 siguiendo el procedimiento descrito
en la Preparación 14.
En las tablas siguientes se han usado algunos
acrónimos con los siguientes significados:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Acrónimo \+ \+ Significado\cr \+\+\cr 2-Pir \+ \+ 2-piridilo\cr 3-Pir \+ \+ 3-piridilo\cr 4-Pir \+ \+ 4-piridilo\cr Ph \+ \+ Fenilo\cr (2-F)Ph \+ \+ 2-fluorofenilo\cr (3-F)Ph \+ \+ 3-fluorofenilo\cr (4-F)Ph \+ \+ 4-fluorofenilo\cr (2-Cl)Ph \+ \+ 2-clorofenilo\cr (3-Cl)Ph \+ \+ 3-clorofenilo\cr (2-Me)Ph \+ \+ 2-metilfenilo u o-tolilo\cr (2-MeO)Ph \+ \+ 2-metoxifenilo\cr (3-MeO)Ph \+ \+ 3-metoxifenilo\cr (4-CO _{2} Me)Ph \+ \+ 4-metoxicarbonilfenilo\cr (4-CO _{2} H)Ph \+ \+ 4-hidroxicarbonilfenilo\cr (4-CH _{2} OH)Ph \+ \+ 4-hidroximetilfenilo\cr (3-CN)Ph \+ \+ 3-cianofenilo\cr (3-NO _{2} )Ph \+ \+ 3-nitrofenilo\cr 1-Naph \+ \+ 1-naftilo\cr (3,5-diCl)Ph \+ \+ 3,5-diclorofenilo\cr}
Además de las fórmulas de los radicales R^{3} o
R^{5} representados en las tablas, el símbolo X no simboliza
ningún átomo y solo se ha usado para simular el punto de unión de
los radicales.
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
1 | Et | H | (3-F)Ph | Me | 3-Pir |
2 | Et | H | (3-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
3 | Et | H | (3,5-diCl)Ph | Me | 3-Pir |
4 | Et | H | 1-Naph | Me | 3-Pir |
5 | Et | H | (4-CO_{2}Me)Ph | Me | 3-Pir |
6 | Et | H | (2-F)Ph | Me | 3-Pir |
7 | Et | H | (2-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
8 | Et | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 3-Pir |
9 | Et | H | (3-CN)Ph | Me | 3-Pir |
10 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
11 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3,5-diCl)Ph | Me | 3-Pir |
12 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (2-F)Ph | Me | 3-Pir |
13 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (2-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
14 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-CN)Ph | Me | 3-Pir |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
15 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (4-CO_{2}Me)Ph | Me | 3-Pir |
16 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (2-F)Ph | Me | 3-Pir |
17 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (2-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
18 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
19 | Et | H | (3-Cl)Ph | Me | 2-Pir |
20 | Et | H | (3-CN)Ph | Me | 2-Pir |
21 | Et | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 2-Pir |
22 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-CN)Ph | Me | 2-Pir |
23 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 2-Pir |
24 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 2-Pir |
25 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3,5-diCl)Ph | Me | 2-Pir |
26 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3-CN)Ph | Me | 2-Pir |
27 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 2-Pir |
28 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3,5-diCl)Ph | Me | 2-Pir |
29 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 2-Pir |
30 | Et | H | (3-F)Ph | Me | 4-Pir |
31 | Et | H | (3-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
32 | Et | H | 1-Naph | Me | 4-Pir |
33 | Et | H | (2-Me)Ph | Me | 4-Pir |
34 | Et | H | (4-CO_{2}Me)Ph | Me | 4-Pir |
35 | Et | H | (2-MeO)Ph | Me | 4-Pir |
36 | Et | H | (3-MeO)Ph | Me | 4-Pir |
37 | Et | H | (2-F)Ph | Me | 4-Pir |
38 | Et | H | (2-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
39 | Et | H | (3-CN)Ph | Me | 4-Pir |
40 | Et | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 4-Pir |
41 | Et | H | (4-CO_{2}H)Ph | Me | 4-Pir |
42 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (2-F)Ph | Me | 4-Pir |
43 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (2-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
44 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-CN)Ph | Me | 4-Pir |
45 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 4-Pir |
46 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
47 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (2-F)Ph | Me | 4-Pir |
48 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (2-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
49 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3-CN)Ph | Me | 4-Pir |
50 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 4-Pir |
51 | HOCH_{2}CH_{2} | H | (3-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
52 | Et | H | (3-Cl)Ph | Me | 2-Tienyl |
53 | Et | (3-F)Ph | (3-F)Ph | Me | 3-Pir |
54 | Et | (4-CO_{2}Me)Ph | (4-CO_{2}Me)Ph | Me | 3-Pir |
55 | Et | (4-CH_{2}OH)Ph | (4-CH_{2}OH)Ph | Me | 3-Pir |
56 | Et | (3-NO_{2})Ph | (3-NO_{2})Ph | Me | 4-Pir |
57 | Et | (3-F)Ph | (3-F)Ph | Me | 4-Pir |
58 | C_{3}H_{5}CH_{2} | (3-CL)Ph | (3-Cl)Ph | Me | 3-Pir |
59 | C_{3}H_{5}CH_{2} | (3,5-diCl)Ph | (3,5-diCl)Ph | Me | 3-Pir |
60 | HOCH_{2}CH_{2} | (4-CO_{2}Me)Ph | (4-CO_{2}Me)Ph | Me | 3-Pir |
61 | HOCH_{2}CH_{2} | (3-Cl)Ph | (3-Cl)Ph | Me | 2-Pir |
62 | C_{3}H_{5}CH_{2} | (3-Cl)Ph | (3-Cl)Ph | Me | 4-Pir |
63 | Et | H | 3-Pir | Me | Ph |
64 | Et | H |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
65 | Et | H |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
72 | Et | H |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
80 | Et | H |
TABLA 1
(continuación)
Ejemplo | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
88 | Et | H | 3-Pir | Me | (3-Cl)Ph |
89 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | 3-Pir | Me | (3-Cl)Ph |
90 | Et | H | 3-Pir | Me | (3-F)Ph |
91 | iPr | H | 3-Pir | Me | (3-F)Ph |
92 | C_{3}H_{5}CH_{2} | H | 3-Pir | Me | (3-F)Ph |
93 | Et | H | 3-Pir | Me | (4-F)Ph |
94 | Et | H | (3-Cl)Ph | Me |
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas
expuesta al aire una mezcla del compuesto del epígrafe de la
Preparación 14 (520 mg, 2,0 mmol), ácido
3-fluorofenilborónico (560 mg, 4,0 mmol), acetato
cúprico anhidro (
\hbox{540 mg}, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) y tamices moleculares activados (1,6 g, 4 \ring{A}) en diclorometano seco (25 ml). La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo (202 mg, rendimiento del 30%).
p.f. 196,6-197,7°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,82 (s,
3H), 4,32 (c, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (s ancho, 1H),
7,87 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,68 (s ancho, 2H).
Se obtuvo como un sólido (27%) a partir del
compuesto del epígrafe de la preparación 14 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 180,2-180,8°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,80 (s,
3H), 4,31 (c, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25
(m, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,67 (s
ancho, 2H).
Se obtuvo como un sólido (30%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y ácido
3,5-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento
del Ejemplo 1.
p.f. 219,9-220,4°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,88 (s,
3H), 4,31 (c, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60
(s ancho, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,72 (s ancho, 2H).
Ejemplos
4-9
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 2.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
4 | 384 | 8,1 |
5 | 392 | 7,2 |
6 | 352 | 7,1 |
7 | 368 | 7,7 |
8 | 364 | 5,7 |
9 | 359 | 6,8 |
\newpage
Ejemplos
10-14
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 3.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
10 | 394 | 8,6 |
11 | 429 | 9,4 |
12 | 378 | 7,9 |
13 | 394 | 8,5 |
14 | 385 | 7,6 |
Ejemplos
15-18
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 y ácido
4-metoxicarbonilfenilborónico siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los tiempos de
retención de la HPLC se resumen en la Tabla 4.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
15 | 408 | 6,1 |
16 | 368 | 5,9 |
17 | 384 | 6,5 |
18 | 384 | 6,9 |
Se obtuvo como un sólido (27%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 15 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
LRMS: m/z 369 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 2,01 (s,
3H), 4,38 (c, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,82 (m, 3H), 8,42
(d, 1H).
Se obtuvo como un sólido (53%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 15 y ácido
3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
\delta (DMSO-d_{3}): 1,37 (t,
3H), 2,09 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 8,49
(m, 1H), 8,89 (s, 1H).
Se obtuvo como un sólido (13%) a partir del
compuesto del epígrafe de la preparación 15 y ácido
4-hidroximetilfenilborónico siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 364 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 4,9 min.
Se obtuvo como un sólido (40%) a partir del
compuesto del epígrafe de la preparación 18 y ácido
3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 168,1-169,6°C.
\delta (CD_{3}OD): 0,49 (m, 2H), 0,59 (m,
2H), 1,36 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 4,13 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,92
(m, 32H), 8,44 (m, 1H).
Ejemplos
23-25
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 5.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
23 | 394 | 8,5 |
24 | 390 | 8,9 |
25 | 429 | 9,7 |
Se obtuvo como un sólido (26%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y ácido
3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 194,3-195,0°C.
\delta (CD_{3}OD): 2,10 (s, 3H), 4,01 (t,
2H), 4,40 (t, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,92 (m, 2H), 8,46
(d, 1H).
Se obtuvo como un sólido (22%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 385 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,0 min.
Ejemplos
28-29
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 6.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
28 | 419 | 7,2 |
29 | 380 | 4,0 |
Se obtuvo como un sólido (15%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido
3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 195,1-195,9°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t,
3H), 1,87 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,31
(d, 2H), 8,58 (d, 2H), 9,24 (s, 1H).
Se obtuvo como un sólido (68%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 176,4-177,0°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t,
3H), 1,87 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,01 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 8,60
(m, 2H), 9,24 (s, 1H).
Se obtuvo como un sólido (53%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido
naftaleno-1-borónico siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1.
p.f. 177,6-179,3°C.
\delta (DMSO-d_{6}, 75°C):
1,37 (m, 6H), 4,23 (c, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,54 (m,
2H), 7,70 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,89
(s, 1H).
Se obtuvo como un sólido (17%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
p.f. 187,8-189,4°C.
\delta (CD_{3}OD): 1,42 (t, 3H), 1,60 (s,
3H), 2,29 (s, 3H), 4,30 (c, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25
(m, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,54 (m, 2H).
\newpage
Ejemplos
34-40
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 7.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
34 | 392 | 7,0 |
35 | 364 | 6,9 |
36 | 364 | 6,9 |
37 | 352 | 6,8 |
38 | 368 | 7,5 |
39 | 359 | 6,4 |
40 | 364 | 5,4 |
Se añadió una solución de hidróxido de litio
(0,25 g, 5,88 mmol) en 4 ml de agua a una solución del producto del
epígrafe del ejemplo 34 (0,38 g, 0,97 mmol) en 40 ml de una mezcla
3:2 de MeOHITHF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se acidificó con HCl 2N hasta pH 6 y se extrajo con
diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó proporcionando un
producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre
SiO_{2} usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH como eluyente. El producto
del epígrafe se obtuvo con un rendimiento del 16%.
p.f. 251,6-252,6°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m,
3H), 1,93 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,79
(d, 2H), 8,60 (d, 2H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplos
42-46
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 8.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
42 | 378 | 7,8 |
43 | 394 | 8,5 |
44 | 385 | 7,4 |
45 | 390 | 6,4 |
46 | 394 | 8,4 |
Ejemplos
47-51
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 9.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
47 | 368 | 5,5 |
48 | 384 | 6,2 |
49 | 375 | 5,2 |
50 | 380 | 4,3 |
51 | 384 | 6,4 |
Se obtuvo como un sólido (20%) a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 374 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (t, 3H), 1,88 (s,
3H), 4,29 (c, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,27
(m, 1H), 7,98 (m, 1H).
Ejemplos
53-55
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el ácido
arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los
tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 10.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
53 | 446 | 8,9 |
54 | 526 | 8,7 |
55 | 470 | 6,2 |
Ejemplos
56-57
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y el ácido
arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los
tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 11.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
56 | 500 | 8,5 |
57 | 446 | 8,9 |
Ejemplos
58-59
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y un exceso
del ácido arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos del ESI/MS y los
tiempos de retención de la HPLC se resumen en la Tabla 12.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
58 | 505 | 10,2 |
59 | 574 | 11,0 |
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 y un exceso de
ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 542 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,0 min.
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 y un exceso de ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 495 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9,6 min.
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir
del compuesto del epígrafe de la preparación 19 y un exceso de ácido
3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el ejemplo 1.
LRMS: m/Z 505 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10,2 min.
Se añadió, en varias porciones,
3-aminopiridina (0,098 mg, 1,04 mmol) a una
solución agitada de 200 mg (0,7 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
etanol (
\hbox{10 ml}). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3), proporcionando el compuesto del epígrafe (60 mg, rendimiento del 26%).
p.f. 185,6-186,3°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m,
3H), 1,72 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,41 (m, 4H) 8,26
(d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
Se añadieron 100 mg (0,62 mmol) de
4-amino-3,5-dicloropiridina
en 5 ml de THF a una suspensión agitada de 50 mg (1,25 mmol) de
hidruro sódico en 5 ml de THF. La mezcla se dejó agitando durante
30 minutos a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0°C. Se
añadieron 150 mg (0,52 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
10 ml de THF. La reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se continuó agitando durante 12 horas. La mezcla se
acidificó con HCl 2N hasta pH 2. Se añadió acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El residuo obtenido (210 mg)
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 1:1) proporcionando el compuesto del
epígrafe (35 mg, rendimiento del 16,7%).
pf. 195,5-197,1°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (m, 3H), 1,85 (s,
3H), 4,10 (c, 2H), 7,45 (s ancho, 5H), 8,40 (s, 2H), 8,80 (s,
1H).
Se añadieron 37 mg (0,392 mmol) de aminopirazina
a una solución agitada de 75 mg (0,261 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (12 mg, rendimiento del 13,6%).
p.f. 228,9-229,7°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m,
3H), 1,84 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 3H) 8,12
(m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
Se añadieron 430 mg (4,524 mmol) de
2-aminopirimidina a una solución agitada de 100 mg
(0,348 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
5 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante cinco
días y el producto final se recogió por filtración y se lavó con
éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (42 mg,
rendimiento del 35,6%).
p.f. 197,1-198,3°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (m,
3H), 1,96 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,37 (m, 2H) 7,49
(m, 3H), 8,52 (m, 2H), 9,02 (s, 1H).
Se añadieron 75 mg (0,522 mmol) de
8-aminoquinolina a una solución agitada de 100 mg
(0,348 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
5 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (100 mg, rendimiento del 74,6%).
p.f. 179,2,1-180,3°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,49 (m, 3H), 1,75 (s,
3H), 4,34 (c, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 7H) 7,56 (m, 1H), 8,17
(dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Se añadieron 77 mg (0,556 mmol) de
2-amino-5-nitropiridina
a una solución de 80 mg (0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se irradió en un horno de
microondas durante siete horas a 120°C. El producto final se
recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando
el compuesto del epígrafe (36 mg, rendimiento del 34,3%).
p.f. 200,3-201,1°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (m,
3H), 1,92 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 3H),
8,41-8,45 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 10,34 (s, 1H).
Se añadieron 55 mg (0,417 mmol) de
4-aminoindol a una solución agitada de 80 mg (0,278
mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (83 mg, rendimiento del 79,8%).
p.f. 223,2-224,9°C.
\delta (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H), 1,36 (m,
3H), 4,19 (c, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,66-6,67 (d, 1H)
6,95 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,31-7,37 (m, 4H), 8,76
(s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Ejemplos
70-78
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir de
5-acetil-2-etil-4-
nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y
la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo
67. Los datos del ESI/MS y los tiempos de retención de la HPLC se
resumen en la Tabla 13.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
70 | 390 | 8,2 |
71 | 471 | 10,5 |
72 | 397 | 9,1 |
73 | 348 | 5,0 |
74 | 324 | 7,5 |
75 | 364 | 8,3 |
76 | 373 | 7,7 |
77 | 397 | 8,8 |
78 | 334 | 4,8 |
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir
del compuesto del epígrafe del ejemplo 72 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en ejemplo 41.
LRMS: m/Z 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,5 min.
Se añadieron 66 mg (0,417 mmol) de
3-metilccinolin-5-amina
a una solución agitada 80 mg (0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-
3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J.
Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante un día. El
producto final se recogió por filtración y se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano
2:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (65 mg, rendimiento
del 58,6%).
p.f. 235,4-237,7°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,37 (m,
3H), 1,41 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,25 (m, 2H)
7,35-7,40 (m, 3H), 7,53 (d, 1H),
7,67-7,72 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,19
(s, 1H).
Se añadieron 66 mg (0,417 mmol) de
2-metilquinolin-8-amina
a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (97 mg, rendimiento del 93,3%).
p.f. 172,2-172,6°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,22 (m,
3H), 1,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,07 (c, 2H), 7,02 (d, 1H),
7,21-7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,13
(d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Se añadieron 60 mg (0,417 mmol) de
5-aminoquinolina a una solución agitada de 80 mg
(0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante cuatro horas y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (80 mg, rendimiento del 74,8%).
p.f. 219,9-221,1°C.
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 1,31 (s,
3H), 1,38 (m, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,24 (m, 2H)
7,34-7,38 (m, 4H), 7,55-7,63 (m,
2H), 7,86 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Se añadieron 55 mg (0,417 mmol) de
5-aminoindol a una solución agitada de 80 mg (0,278
mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (97 mg, rendimiento del 93,3%).
p.f. 242,6-243,1°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m,
3H), 1,47 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,83 (d, 1H),
7,24-7,37 (m, 8H), 8,77 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).
Se añadieron 60 mg (0,417 mmol) de
5-isoquinolinamina a una solución agitada de 80 mg
(0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante tres días. El producto final se recogió por
filtración y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, acetato de etilo/hexano 7:3) proporcionando el compuesto del
epígrafe (20 mg, rendimiento del 12,4%).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,31 (s,
3H), 1,38 (m, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,24 (m, 2H) 7,38 (m, 3H), 7,53
(m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
9,32 (s, 1H).
Se añadieron 73 mg (0,417 mmol) de
8-amino-6-metoxiquinolina
a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas y el producto final se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto
del epígrafe (88 mg, rendimiento del 76,5%).
p.f. 183,1-184,0°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (m,
3H), 1,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,08
(s, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H),
7,53-7,57 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,31
(s, 1H).
Se añadió
8-amino-5-bromoquinolina
(47 mg, 0,209 mmol) a una solución agitada de 40 mg (0,139 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
etanol (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante cinco días y se calentó a 50°C durante cuatro días. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1),
proporcionando el compuesto del epígrafe (16 mg, rendimiento del
25%).
p.f. 148,1-149,0°C.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (m,
3H), 1,70 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,13 (d, 1H),
7,39-7,46 (m, 5H) 7,76 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50
(d, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,41 (s, 1H).
Se añadió
2-amino-4-metilpirimidina
(46 mg, 0,417 mmol) a una solución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en
etanol (4 ml). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante cinco
días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo,
2:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (11 mg, rendimiento
del 11,3%).
LRMS: m/Z 350 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Se obtuvo a partir de
5-acetil-2-etil-4-nitro-6-(3-clorofenil)piridazin-
3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J.
Med. Chem. 1997, 40, 1417) y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,2 min.
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de
la Preparación 40 y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9,1 min.
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de
la Preparación 36 y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 353(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de
la preparación 38 y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 367 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,3 min.
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de
la preparación 37 y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,4 min.
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de
la preparación 30 y
piridin-3-ilamina siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 67. El producto se purificó por HPLC de
preparación/MS.
LRMS: m/Z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,4 min.
Se añadió trimetilaluminio (1,05 ml de una
solución 2M en tolueno) a 10 ml de tolueno seco en nitrógeno y la
solución se enfrió hasta 0°C. A continuación, se añadió
1,2-diaminobenceno (68 mg, 0,63 mmol) en porciones y
la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a 15°C durante 1
hora. Luego se añadió en una porción el producto de la Preparación
45 (150 mg, 0,42 mmol) y la mezcla final se llevó a reflujo durante
1,5 horas. Luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
añadieron agua y metanol cuidadosamente. El precipitado blanco así
formado se filtró y se neutralizaron las aguas madres con HCl 2N y
se eliminó el disolvente. Finalmente, el residuo se repartió entre
agua y diclorometano y se lavó la capa orgánica con salmuera. Se
secó y se eliminó el disolvente proporcionando un producto bruto
que se purificó por cromatografía en columna.
LRMS: m/Z 408 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,0 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,01 (s,
3H), 4,38 (c, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 7,78
(s, 1H)
Ejemplos
95-96
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la preparación 48 y el ácido
borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Los datos de ESI/MS y tiempo de retención de la HPLC se resumen en
la Tabla 14.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
95 | 408 | 9,7 |
96 | 392 | 9,4 |
Ejemplos
97-98
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a
partir del compuesto del epígrafe de la preparación 48 y un exceso
del ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento
experimental descrito en ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempo de
retención de la HPLC se resumen en la Tabla 15.
Ejemplo | ESI/MS m/e (M+H)^{+} | Tiempo de retención (min) |
97 | 519 | 10,9 |
98 | 486 | 10,4 |
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas conforme a la presente invención.
\newpage
Ejemplo de composición
1
Formulación: | |
Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
Lactosa | 113,6 mg |
Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg |
Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Usando un mezclador, se mezclan 15 g del
compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g
de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por
compresión usando un compactador de cilindros que produce un
material comprimido en forma de copos. El material comprimido en
forma de copos se pulveriza usando un molino de bolas y el
material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se
añaden una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de
estearato de magnesio al material tamizado y se mezclan. El
producto mezclado se somete a una máquina de preparación de
comprimidos dotada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de
diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan 150
mg cada uno.
Ejemplo de composición
2
Formulación: | |
Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
Lactosa | 95,2 mg |
Almidón de maíz | 40,8 mg |
Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
Dióxido de titanio | 1,1 mg |
Talco purificado | 0,7 mg |
Usando un granulador de lecho fluidizado, se
mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de
lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disuelven
22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una
solución aglomerante. Usando un granulador de lecho fluidizado, se
pulveriza la solución aglomerante sobre la mezcla anterior dando un
granulado. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio
al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a
una máquina de preparación de comprimidos dotada de un sistema de
matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este
modo 3.000 comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
Por separado, se prepara una solución de
recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa
2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y
2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated,
se recubren los 3.000 comprimidos preparados antes con la solución
de recubrimiento dando los comprimidos con un recubrimiento
pelicular que pesan cada uno 154,5 mg.
Ejemplo de composición
3
Formulación: | |
Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
Lactosa monohidratada | 200 mg |
Dióxido de silicio coloidal | 2 mg |
Almidón de maíz | 20 mg |
Estearato de magnesio | 4 mg |
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de
lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g
de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se
tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se llena en 5.000
cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
4
Formulación: | |
Compuesto de la presente invención | 1% |
Alcohol cetílico | 3% |
Alcohol estearílico | 4% |
Monoestearato de glicerilo | 4% |
Monoestearato de sorbitán | 0,8% |
Monoestearato de sorbitán POE | 0,8% |
Vaselina líquida | 5% |
Metilparabeno | 0,18% |
Propilparabeno | 0,02% |
Glicerina | 15% |
Agua purificada, c.s.p. | 100% |
Se prepara una crema en forma de emulsión de
aceite en agua con los ingredientes citados anteriormente usando
procedimientos convencionales.
Claims (24)
1. Un derivado de
piridazin-3(2H)-ona de
fórmula (I):
en la
que
R^{1} y R^{2} representan independientemente
cada uno:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- un grupo seleccionado de acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo;
- \bullet
- un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-aiquilcarbamoílo;
- \bullet
- un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- un grupo heterociclico saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi, alcoxiacilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- un grupo de
fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero que varía de 0 a
4 y R^{6}
representa:
- \bullet
- un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo;
- \bullet
- un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
- \bullet
- o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo;
R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo
monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
- \bullet
- grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aiquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{5} representa un grupo -COOR^{7} o un
grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo;
- \bullet
- grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
en la que R^{7} representa un alquilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio,
oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o
di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen
anteriormente.
R^{4} representa:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno;
- \bullet
- un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino;
- \bullet
- un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo;
- \bullet
- o un grupo
de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n y R^{6} son como se definen
anteriormente.
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que cuando R^{5} no es un
grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ni un grupo COOR^{7},
entonces R^{3} es un grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de átomos de halógeno y grupos nitro, grupos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), grupos hidroxialqulio
(C_{1}-C_{4}) y grupos
-CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que
está no-sustituido o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, que a su vez están no sustituidos, seleccionados
entre átomos de fluor y cloro y grupos nitro, hidroxialqulio
(C_{1}-C_{4}) y
-CO_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo).
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} representa un grupo
seleccionado de:
- \bullet
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; y
- \bullet
- grupos de
fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero de 1 a 3 y
R^{6} representa un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
un grupo hidroxialquilo
(
\hbox{C _{1} -C _{4} }) o un grupo ciclopropilo(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituidos.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un grupo
seleccionado de grupos arilo o heteroarilo monocíclicos o
policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de:
- \bullet
- átomos de halógeno;
- \bullet
- grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi;
- \bullet
- y grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo o ciano;
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros que
contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando
los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o
sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre:
- \bullet
- átomos de halógeno
- \bullet
- grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y
- \bullet
- grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, hidroxi, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (C_{1}-C_{4} alcoxi)-carbonilo y ciano.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el
que R^{3} representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo
heteroarilo no sustituidos o sustituido seleccionado entre los
radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los
diversos anillos del tipo pirrolopiridinilo, pudiendo estar dichos
grupos sustitudos o no sustituidos.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{4} representa:
- \bullet
- un grupo mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino o di-( C_{1}-C_{4} alquil)amino no sustituidos
- \bullet
- un grupo C_{1}-C_{4} alquilo que está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, C_{1}-C_{4} alcoxi, amino, mono-(C_{1}-C_{4} alquil)amino y di-(C_{1}-C_{4} alquil)amino;
- \bullet
- un grupo fenilo-(C_{1}-C_{4} alquilo) no sustituido; o
- \bullet
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} en el que n es igual a 2 y R^{6} es un radical seleccionado entre fenilo, piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbonoy que está no sustituido o sustituido con sustituyentes
seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} representa un grupo
-COOR^{7} o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o
policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos
C_{1}-C_{4} alcoxi, teniendo R^{7} el
significado definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{5} representa -CO_{2}R^{7} en el que R^{7}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} no
sustituido, o R^{5} representa un grupo fenilo, un grupo
heteroarilo monocíclico o policiclico de 5 a 10 miembros que
contiene 1 ó 2 heteroátomos selecionados entre N, O y S, estando
los grupos fenilo, y heteroarilo no sustituidos o sustituidos por 1
ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por
ejemplo átomos de fluor o cloro y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo no
sustituido o sustituido seleccionado entre los radicales
oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo,
benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos anillos del
tipo pirrolopiridinilo.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} representa un grupo
heteroarilo policiclico de formula (XXIII):
en la que G_{1} representa un átomo de O, N o
S, n es 0, 1 ó 2 y cada R puede ser igual o diferente y es un átomo
de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4}
alcoxi.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que es uno de:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-
ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3-
(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,
3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
4-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzoato de metilo
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-ilpiridazin-3(2H)-
ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-2-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzonitrilo
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-
ona
Acido
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoico
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-[(2-fluorofenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-d
ihidropiridazin-4- il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-fluorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,
3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzonitrilo
5-Acetil-2-(2-hidroxietil)-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-amino]-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-{bis[4-(hidroximetil)fenil]amino}-2-etil-6-piridin-3-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-nitrofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-fluorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3,5-diclorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(4-metoxicarbonilfenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-2-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[bis(3-clorofenil)amino]-2-(ciclopropilmetil)-6-piridin-4-
ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirazin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(pirimidin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(5-nitropiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tiantren-1-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-
2-carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(2H-indazol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
4-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-3-
carboxilato de metilo
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
Ácido
3-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino]tiofeno-
2-carboxílico
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilcinnolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indol-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(5-bromoquinolin-8-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-etil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-clorofenil)-2-(ciclopropilmetil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-clorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-benzooxazol-2-il-4-[bis-(3-fluorofenil)-amino]-2-etil-piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}
piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
5-Acetil-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etilpiridazin-3(2H)-
ona
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzamida
3-[(5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzamida
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(4-fluorofenil)-4-[(piridin-3-il)amino]-
piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-1-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(2-butilquinazolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(1,2-benzisotiazol-3-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(9H-purin-6-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-hidroxi-7H-purin-6-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinazolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(4,6-dicloropirimidin-2-il)amino]-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino]-6-
fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilquinolin-4-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-imidazol-2-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1
H-pirazol-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(8-hidroxiquinolin-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-(cinnolin-4-ilamino)-2-etil-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metilisoxazol-5-il)amino]-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(1
H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofeni
l)amino]-2-etil-6-(2-metoxipiridin-4-il
)piridazin- 3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-6-(6-metoxipiridin-3-
il)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-tien-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1-benzofuran-5-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
1-Etil-5-[(3-metoxifenil)amino]-N,N-dimetil-6-oxo-3-piridin-3-il-1,6-
dihidropiridazina-4-carboxamida
5-[(3-Clorofenil)amino]-1-etil-N-metil-6-oxo-3-piridin-4-il-1,6-
dihidropiridazina-4-carboxamida
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-glycoloil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-(metoxiacetil)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-
ona
5-[(Dimetilamino)acetil]-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-3-
ilpiridazin-3(2H)-ona
2-Etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-5-[(metilamino)acetil]-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
3-{[2-Etil-3-oxo-5-(3-fenilpropanoyl)-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il]amino}benzamida
4-Acetil-5-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-
carboxilato de etilo
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, que
es uno de:
5-Acetil-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-3-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1-naftilamino)-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(2-metilfenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona
Ácido
4-[(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-
il)amino]benzoico
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-(2-hidroxietil)-6-piridin-4-ilpiridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-4-[(3-clorofenil)amino]-2-etil-6-tien-2-ilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-(quinolin-8-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(1
H-indol-4-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-fenii-4-(quinolin-5-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(3-fluorofenil)-2-isopropil-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-
3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-2-etil-4-(isoquinolin-5-ilamino)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
5-Acetil-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]piridazin-3(2H)-
ona
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XXIV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
tienen los significados definidos en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, G_{1} representa un átomo de O, N o S y
el anillo de benceno puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un éster de ácido carboxílico de fórmula
(VII):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados definidos en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 y R^{7} es un grupo alquilo, con una
anilina sustituida en posición orto de fórmula
(VIII)
en la que Y representa un sustituyente amino,
mercapto o hidroxi, en presencia de un agente
deshidratante.
18. Un compuesto de formula (XXV)
en el que G_{2} es un átomo de hidrógeno o un
grupo R^{2}, G_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{3},
y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} tienen
los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1
a
17.
19. Un compuesto según la reivindicación 18 que
es
4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato
de etilo.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para usar en el tratamiento del cuerpo
humano o animal.
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,
mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de un estado patológico o
enfermedad susceptible de aliviarse mediante la inhibición de
fosfodiesterasa 4.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que el
medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de un
trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis y enfermedad del
intestino irritable.
24. Un producto de combinación que comprende:
- (i)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores de los receptores de los linfocitos T y (d) fármacos antiinflamatorios
para el uso simultáneo, por separado o secuencial
en el tratamiento del cuerpo humano o
animal.
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