CN104869996A - 阿地铵的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供阿地铵或其任意立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动。

Description

阿地铵的新用途
技术领域
本发明涉及阿地铵(aclidinum)的新用途，其可有利地用于改善呼吸系统疾病患者(respiratory patients)的身体活动(physical activity)。
背景技术
呼吸系统疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))是重大的全球性健康问题，其发病率在全世界范围内不断增加。它们通常的特征是气道的炎症性功能障碍，其将导致支气管收缩。
在哮喘中，炎症是由暴露于多种触发因子引起的，所述触发因子包括过敏原和病毒，其同时激活了先天性免疫应答和获得性免疫应答的成分。在COPD中，炎症主要是由于暴露于有害颗粒和气体(特别是香烟烟雾)而发生。COPD这一术语包括多种疾病，例如慢性支气管炎或肺气肿，而不是单一的病理状态。
根据美国心脏协会的科学报告(Thompson，PD et al，ArteriosclerThromb Vasc Biol.2003；23：e42-e49)，身体活动定义为“由骨骼肌产生的导致能量消耗超过静息消耗的任何身体运动”。该定义的身体活动包括，例如日常生活活动、运动和个人成就活动(activities for personalfulfilment)(Gimeno-Santos et al，Health and Quality of Life Outcomes，2011；9：86)
在某类呼吸系统疾病患者、例如患有更严重的疾病的那些患者中，其身体活动明显减少。这种身体活动的减少可促使患者健康状况的进一步恶化，并导致呼吸系统症状的加重和/或并发症(co-morbidities)的出现，例如除了健康恶化和肌无力外，还有心血管或代谢性疾病。
所述身体活动可根据步行和/或跑步的距离(步行数或米数)、步行和/或跑步的时间(分钟)、站立的时间(分钟)、坐的时间(分钟)、躺的时间(分钟)、步行和/或跑步期间的运动强度(米/s2)、消耗的卡路里或代谢当量、皮肤温度、热流量(身体的热消耗量)、皮肤电反应(皮肤的电导率，其随汗水和情绪刺激而变化)等来测量。
身体活动监测器通常用于评估日常身体活动的水平和研究身体活动水平和临床结果之间的可能关系。这些设备使用单、双或三轴的压电式加速度计，用于测量身体的加速度。可使用众多算法之一将信号转换为对能量消耗的评估，或总结为活动计数或矢量值单位(反映加速度)。通过使用在垂直面上或通过图象识别而获得的信息，可推导出行走步行数和时间。
通常使用的加速度计的一个实例为多传感器的臂带设备SenseWearTM Pro Aromband(BodyMedia，Inc.，Pittsburg，PA，USA)(Watz H et al，Eur Respir J，2009；33：262-272；Troosters T et al，The OpenRespiratory Medicine Journal，2011，5，1-9；O’Donnell D E et al，Respiratory Medicine，2011，105，1030-1036；Waschki B et al，RespiratoryMedicine，2012，106，522-530)。
身体活动随时间变化的参数由加速度计确定，所述参数包括：1)每天的平均步行数；2)每天至少中度活动(定义为＞3倍代谢当量的任意的身体活动)所用的平均时间(分钟)；3)平均活动能量消耗(至少中度活动所消耗的Kcal)；或4)身体活动水平(PAL)。
噻托溴铵(Tiotropium)为第一种长效抗胆碱支气管扩张剂，其可维持治疗以减轻COPD患者的病症。虽然噻托溴铵已经显示出对患有中度至重度COPD患者的肺功能产生持久的改善，但与安慰剂相比，噻托溴铵在统计学上没有显示出对患有COPD患者的身体活动的改善(SciurbaF C et al，Am J Respir Crit Care Med 183，2011，A1589)。
出乎意料地，现已发现阿地铵显著地增加了呼吸系统疾病患者在日常生活中的身体活动，因此提高了整体生活质量。
阿地铵的化学名为3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷且首次公开于WO 01/04118。其是由美国食品和药物管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)最近批准的用于维持治疗以减轻患有COPD患者的呼吸系统症状的长效毒蕈碱型受体拮抗剂。包含阿地铵的药物组合物记载于EP2100598A1和EP2100599A1中。然而，到目前为止，还是没有关于阿地铵显著增加呼吸系统疾病患者在日常生活中的身体活动的公开内容。参考目前市场上的长效抗毒蕈碱药物，考虑到噻托溴铵缺乏显著的活性，阿地铵在提高身体活动方面的效果是本发明的一个预料不到的发现。
发明内容
本发明提供阿地铵、或其任意的立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动，特别是日常身体活动。
优选地，阿地铵为带有阴离子X-的盐的形式。最优选地，阴离子X-为溴离子。
在一个优选实施方案中，呼吸系统疾病患者患有选自以下的疾病：急性或慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病，优选哮喘和慢性阻塞性肺病，最优选慢性阻塞性肺病。
在另一个实施方案中，阿地铵作为适于吸入的药物组合物(优选干粉的形式)给药。所述组合物可通过任意吸入器装置、更优选装置给药。
通常，干粉制剂包含选自单糖、二糖或多糖以及糖醇的药学上可接受的载体。优选地，载体为乳糖，更优选为乳糖一水合物，甚至更优选α-乳糖一水合物。
阿地铵至少每日给药一次，优选在早上或在晚上给药。更优选地，阿地铵每日给药两次，即每日口服吸入两次。在最优选的实施方案中，阿地铵每日给药两次，一次在早上，另一次在晚上。在一个优选实施方案中，阿地铵给药至少持续3周，优选至少持续多于52周。
每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸入以吸入干粉形式的100至1000微克阿地溴铵的计量标称剂量(metered nominaldose)，更优选200或400微克的阿地溴铵。在一个最优选的实施方案中，阿地铵的有效剂量相当于每次吸入400微克阿地溴铵的计量标称剂量。
在一个特别的实施方案中，每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸入400微克阿地溴铵的计量标称剂量和/或每次吸入343微克阿地铵的计量标称剂量。
在另一个特别的实施方案中，每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸入375微克阿地溴铵(离开吸入装置的口部的剂量)的递送剂量和/或每次吸入322微克阿地铵的递送剂量。所述递送剂量可使用本领域普通技术人员已知的标准技术测定。
在另一个优选实施方案中，阿地铵与适于治疗呼吸系统疾病的其他药物共同给药，所述其他药物选自例如一种或多种如下的药物：皮质类固醇、β-肾上腺素能激动剂、PDE4抑制剂、抗组胺药、抗-IgE抗体、白细胞三烯D4抑制剂、egfr-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂和/或NK-1受体拮抗剂。所述其他药物可与阿地铵存在于相同的药物组合物中或存在于不同的药物组合物中。优选地，所述其他药物选自皮质类固醇、β-肾上腺素能激动剂和/或PDE4抑制剂。
阿地铵对呼吸系统疾病患者的身体活动的改善可通过观察如下一项或多项的改善而测量：
a)每天的平均步行数；
b)每天中度活动的分钟数；
c)平均的活动能量消耗(以Kcal表示)；或
d)身体活动水平(PAL)。
所述身体活动水平(PAL)可由全天能量消耗除以整晚睡眠能量消耗而获得。身体活动水平≥1.70定义为活跃的人，1.40-1.69定义为主要为久坐的人，且＜1.40定义为非常不活跃的人。身体活动水平为1.2的人通常为依靠轮椅或卧床的人。
本发明还提供一种包含阿地铵的药物组合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动。
本发明还提供阿地铵在制备改善呼吸系统疾病患者的身体活动的药物中的用途。
本发明还提供一种改善呼吸系统疾病患者的身体活动的方法，所述方法包括将有效量的如上定义的阿地铵给予所述患者。
a)每天的平均步行数减少；
b)每天中度活动的分钟数减少；
c)平均活动能量消耗减少；或
d)身体活动水平(PAL)减少。
本发明还提供如上定义的阿地铵在制备用于治疗患有呼吸系统病症(优选哮喘或慢性阻塞性肺病)的患者的药物中的用途，其中所述患者出现减少的身体活动。优选地，所述减少的身体活动包含如下的一项或多项：
a)每天平均步行数减少；
b)每天中度活动的时间减少；
c)平均活动能量消耗减少；或
d)身体活动水平(PAL)减少。
具体实施方式
通常，阿地铵以含有阴离子X-的盐的形式给药，其中X-为药学上可接受的一价酸或多价酸的阴离子。更常见的是，X-为衍生自无机酸或有机酸的阴离子，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，所述有机酸为例如甲烷磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸或马来酸。最优选地，阿地铵为阿地溴铵的形式。
阿地溴铵为白色粉末，分子式为C26H30NO4S2Br且分子量为564.56。其极微溶于水和乙醇且微溶于甲醇。
本发明的化合物既可以未溶剂化的形式也可以溶剂化的形式存在。本文中使用术语溶剂合物来描述包含本发明的化合物和一个量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子络合物。当所述溶剂为水时，使用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括，但不限于与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。可以具体考虑的是，在本发明中，一个溶剂分子可与本发明化合物(例如水合物)的一个分子结合。
表述“治疗(treatment、treating)”应理解为包含疾病或病症的症状缓解和/或疾病或病症的病因消除或减轻和/或预防疾病或其症状的出现。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者给药时，足以使治疗起效的量。
阿地铵还可与已知对治疗上述疾病或病症有效的其他药物结合使用。例如阿地铵可与皮质类固醇或糖皮质激素、β-肾上腺素能激动剂、PDE4抑制剂、抗组胺药、抗-IGE抗体、白细胞三烯D4拮抗剂、egfr-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂和/或NK-1受体激动剂结合。
在本发明中，可与阿地铵结合的皮质类固醇特别是包括在治疗呼吸系统疾病或病症中适于吸入给药的那些，例如泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、酸酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼松龙(methylprednisolone aceponate)、软脂酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢可的松(hydrocortisoneaceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美松龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、卤倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替泼诺(loteprednoletabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、强的松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodium phosphate)和氢化可的松(hydrocortisone probutate)。特别优选布地奈德(Budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫米松(mometasone furoate)。
可与本发明的阿地铵结合的β-肾上腺素能激动剂特别是包括用于治疗呼吸系统疾病或病症的β2肾上腺素能激动剂，例如，选自游离形式或药学上可接受的盐形式的阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克伦特罗(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、诺罗米罗(nolomirole)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利托君(ritodrine)、利米特罗(rimoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、西贝奈迪(sibenadet)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、妥洛特罗(tulobuterol)、维兰特罗(vilanterol)、欧达特罗(olodaterol)、KUL-1248、abediterol、卡莫特罗(carmoterol)和茚达特罗(indacaterol)。优选地，所述β2肾上腺素能激动剂为长效β2肾上腺素能激动剂，例如，选自游离形式或药学上可接受的盐形式的福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、卡莫特罗(carmoterol)、维兰特罗(vilanterol)、欧达特罗(olodaterol)、abediterol和茚达特罗(indacaterol)。
可与本发明的阿地铵结合的PDE4抑制剂包括：登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗荼碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、ONO-6126(Eur Respir J 2003、22(Suppl.45)：Abst 2557)和PCT专利申请第WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO2005/123692、WO 2005/123693和WO 2010/069504号中要求保护的化合物。
用于本发明的阿地铵可通过任意合适的途径给药以提供局部抗毒蕈碱作用。优选通过吸入给药，例如以粉末、喷雾或气雾形式，优选干粉形式。包含阿地铵的药物组合物可使用医学领域中已知的常规稀释剂和赋形剂和技术来制备。
以干粉吸入给药的药物优选具有受控的粒度。用于吸入支气管系统内的最佳粒度通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入颗粒时，大小超过20μm的颗粒通常太大以至于不能到达小气道内。为了达到所述粒度，可通过常规方法，例如微粉化或超临界流体技术来减小所产生的活性成分颗粒的尺寸。所需级分可通过风选或筛分而分离。优选地，所述颗粒是结晶的。
由于微粉化粉末的流动性差且极易团聚，因此难以使用微粉化粉末实现高的剂量可重复性。为了提高干粉组合物的效率，颗粒应当在吸入器中较大，而当其进入呼吸系统时较小。因此，通常使用赋形剂，例如单糖、二糖或多糖或糖醇，如乳糖、甘露糖或葡萄糖。赋形剂的粒度通常远大于本发明的吸入药剂的粒度。当赋形剂为乳糖时，其通常以乳糖颗粒、优选为结晶的α-乳糖一水合物存在，例如，其具有的平均粒度为20-1000μm，优选为90-150μm。在一个实施方案中，用于本发明制剂中的乳糖颗粒的d10在90-160μm的范围内，d50在170-270μm的范围内，且d90在290-400μm的范围内。
适合用于本发明的乳糖是市售的，例如购自DMW Internacional(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003)；Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Capsulac 60INH)；和Borculo Domo(Lactohale100-200、Lactohale 200-300和Lactohale 100-300)。
乳糖颗粒和阿地铵的重量比取决于使用的吸入装置，但通常为，例如5：1至200：1，优选25：1至150：1，更优选30：1至70：1。
在一个优选实施方案中，阿地铵以适合用于给药的阿地溴铵与乳糖掺混的干粉制剂的形式，以阿地铵与乳糖为1：50至1：150的重量比，通过干粉吸入器给药，其中阿地铵颗粒的平均粒度以直径计为2至5μm，例如直径小于3μm，并且乳糖颗粒的d10为90-160μm，d50为170-270μm，且d90为290-400μm。
通过吸入而局部递送至肺的干粉组合物可存在于例如明胶的胶囊或药筒(cartridges)中或存在于例如层压铝箔的泡罩中，以便在吸入器或吹入器中使用。每个胶囊和药筒通常可含有0.001-200mg、更优选0.01-100mg的活性成分或等当量的其药学上可接受的盐。或者，所述活性成分可以不含赋形剂的形式存在。
制剂的包装可适于单位剂量或多剂量递送。对于多剂量递送的情况，制剂可进行预计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器可分为三类：(a)单剂量装置、(b)多个单位剂量装置和(c)多剂量装置。
阿地铵优选使用多剂量吸入器给药，更优选使用装置(正式名称为Novolizer SD2FL)，其记载于PCT专利申请第WO 97/000703、WO 03/000325和WO 2006/008027号以及Chrystyn H et al，Int J ClinPract，March 2012，66，3，309-317(2012年2月16日首次在线发表)中。
实施例1
在III期的随机的、双盲法的、以安慰剂为对照的2周期交叉试验中，使患有中度至重度COPD的患者以每日两次(早上9点，和晚上9点)接受相当于每次吸入400微克阿地溴铵的计量标称剂量的阿地铵剂量和安慰剂，持续两个3周的疗程，疗程之间有2周的清除期(washout)。
患者随机地在第一疗程以每日两次接受相当于每次吸入400微克阿地溴铵的计量标称剂量的阿地铵的剂量，然后在第二疗程接受安慰剂，或在第一疗程接受安慰剂，然后在第二疗程以每日两次接受400微克阿地溴铵。阿地溴铵和安慰剂均采用多剂量干粉吸入器给药。
根据记载于Watz B et al，Eur Respir J，2009；33：262-272中的方法，使用多传感器臂带(SenseWearTM Pro Armband；BodyMedia，Pittsburg，PA，USA)，戴在三头肌的右上方，在使用阿地铵和安慰剂治疗的最后一周测量身体活动(以每天至少中度活动的分钟数和以千卡表示的平均能量消耗计)。所述多传感器臂带纳入有记录每天步行数的双轴加速度计和能量消耗的生理传感器。
测试的有效期定义为5天的测量，其中患者每天佩戴加速度计至少22小时。
意向治疗(ITT)的群体包括109个患者。
结果示于表1中。
表1身体活动参数由基线的变化
n＝分析患者的数量
SE＝标准误差
从表1中可以观察到，在治疗3周后，与安慰剂相比，每日两次、每次吸入400微克的阿地溴铵在至少中度活动(10分钟；与安慰剂相比p＜0.05)持续期间，显示出在校正的由基线的平均变化方面具有统计学上的显著增加。中度活动定义为身体活动＞3倍代谢当量的任意身体活动。
在每天活动能量消耗活动中，与安慰剂相比，阿地溴铵也显示出在校正的由基线的平均变化方面具有统计学上的显著增加(55Kcal；与安慰剂相比p＜0.05)。
这些III期结果表明，由阿地铵产生的身体活动得到显著改善，在之前的试验中，使用噻托溴铵(COPD治疗的对照标准)没有观察到这种现象(Sciurba F C等人，Am J Respir Crit Care Med 183，2011，A1589)。

Claims (17)

1.阿地铵、或其任意立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动。
2.权利要求1使用的阿地铵，其中阿地铵为阿地溴铵的形式。
3.权利要求1或2使用的阿地铵，其中呼吸系统疾病患者患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
4.前述权利要求中任一项使用的阿地铵，其中阿地铵为适于吸入的干粉制剂的形式。
5.权利要求4的干粉制剂中使用的阿地铵，其提供相当于每次吸入100至1000微克阿地溴铵的阿地铵的计量标称剂量，优选200或400微克阿地溴铵。
6.权利要求4的干粉制剂中使用的阿地铵，其提供相当于每次吸入400微克阿地溴铵的阿地铵的计量标称剂量和/或每次吸入343微克阿地铵的计量标称剂量。
7.权利要求4的干粉制剂中使用的阿地铵，其提供相当于每次吸入375微克阿地溴铵的阿地铵的递送剂量和/或每次吸入322微克阿地铵的递送剂量。
8.前述权利要求中任一项使用的阿地铵，其中阿地铵每日给药一次或多次，优选每日两次。
9.前述权利要求中任一项使用的阿地铵，其中阿地铵与治疗有效量的皮质类固醇、β-肾上腺素能激动剂和/或PDE4抑制剂共同给药。
10.前述权利要求中任一项使用的阿地铵，其中身体活动可通过增加如下一项或多项而改善：
a)每天的平均步行数；
b)每天中度活动的分钟数；
c)平均的活动能量消耗；或
d)身体活动水平。
11.药物组合物，包含如前述权利要求中任一项所定义的阿地铵，用于改善如前述权利要求中任一项所限定的呼吸系统疾病患者的身体活动。
12.前述权利要求中任一项所定义的阿地铵在制备用于改善如前述权利要求中任一项所限定的呼吸系统疾病患者的身体活动的药物中的用途。
13.一种改善呼吸系统疾病患者的身体活动的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如前述权利要求任一项中所定义的阿地铵。
14.权利要求1或2定义的阿地铵，其用于治疗患有呼吸系统疾病、优选哮喘或慢性阻塞性肺病的患者，其中患者出现减少的身体活动。
15.权利要求12使用的阿地铵，其中减少的身体活动包含如下的一项或多项：
a)每天平均步行数减少；
b)每天中度活动的分钟数减少；
c)平均活动能量消耗减少的；或
d)身体活动水平(PAL)减少。
16.权利要求1或2所定义的阿地铵在制备用于治疗患有呼吸系统疾病、优选哮喘或慢性阻塞性肺病的患者的药物中的用途，其中患者出现减少的身体活动。
17.权利要求16的阿地铵的用途，其中减少的身体活动包含如下的一项或多项：
a)每天平均步行数减少；
b)每天中度活动的分钟数减少；
c)平均活动能量消耗减少；或
d)身体活动水平(PAL)减少。
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