ES2917879T3 - Nuevo uso de aclidinio - Google Patents

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Fernandez Diana Jarreta
Gil Maria Esther Garcia
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Abstract

La presente invención proporciona aclidinio o cualquiera de sus esteroisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvata farmacéuticamente aceptable para mejorar la actividad física en pacientes respiratorios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo uso de aclidinio
Campo de la invención
La invención se refiere a un nuevo uso de aclidinio, que puede utilizarse ventajosamente para aumentar la actividad física en la vida cotidiana de pacientes con enfermedades respiratorias.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), son un importante problema sanitario mundial, con una incidencia creciente en todo el mundo. Suelen caracterizarse por una disfunción inflamatoria de las vías respiratorias que da lugar a una broncoconstricción.
En el asma, la inflamación se produce al exponerse a una variedad de desencadenantes, incluyendo alérgenos y virus, que activan componentes de la respuesta inmunitaria innata y adquirida. En la EPOC, la inflamación ocurre principalmente debido a la exposición a partículas y gases nocivos, en particular al humo del tabaco. En lugar de una sola afección patológica, la EPOC es una expresión que abarca varios trastornos, tales como bronquitis crónica o enfisema.
De acuerdo con una declaración científica de la Asociación Estadounidense de Cardiología (Thompson, PD et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e42-e49), la actividad física se define como "cualquier movimiento corporal producido por los músculos esqueléticos que produce un gasto de energía por encima del gasto de reposo". Esta definición de actividad física incluye actividades tales como actividades de la vida diaria, deportes y actividades de realización personal (Gimeno-Santos et al, Health and Quality of Life Outcomes, 2011; 9: 86).
En determinados grupos de pacientes con enfermedades respiratorias, por ejemplo, los que tienen un grado más grave de la enfermedad, la actividad física se reduce significativamente. Esta reducción de la actividad física puede contribuir a un mayor deterioro del estado de salud de los pacientes y dar lugar a un agravamiento de los síntomas respiratorios y/o a la aparición de comorbilidades, tales como enfermedades cardiovasculares o metabólicas así como deterioro y debilidad muscular.
La actividad física puede medirse en términos de distancia caminando y/o corriendo (pasos o metros), tiempo caminando y/o corriendo (min), tiempo de permanencia en pie (min), tiempo sentado (min), tiempo tumbado (min), intensidad de movimiento al caminar y/o correr (metros/s2), calorías gastadas o equivalentes metabólicos, temperatura de la piel, flujo de calor (cantidad de calor que se disipa del cuerpo), respuesta galvánica de la piel (conductividad eléctrica de la piel, que cambia en respuesta al sudor y a los estímulos emocionales), entre otros.
Los monitores de actividad física se utilizan con frecuencia para estimar los niveles de actividad física diaria y para investigar las posibles relaciones entre los niveles de actividad física y el resultado clínico. Estos dispositivos utilizan acelerómetros piezoeléctricos, que miden la aceleración del cuerpo, en uno, dos o tres ejes. La señal se puede transformar en una estimación del gasto de energía utilizando uno de los diversos algoritmos, o se puede resumir como recuentos de actividad o unidades de magnitud vectorial (que reflejan la aceleración). Con la información obtenida en el plano vertical o mediante el reconocimiento de patrones, también pueden obtenerse los pasos y el tiempo de caminata.
Un ejemplo de un acelerómetro comúnmente utilizado es el dispositivo de brazalete multisensorial Pro Armband SenseWear™ (BodyMedia, Inc., Pittsburg, Pensilvania, EE. UU.) (Watz H et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262-272; Troosters T et al, The Open Respiratory Medicine Journal, 2011, 5, 1-9; O'Donnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011, 105, 1030-1036; Waschki B et al, Respiratory Medicine, 2012, 106, 522-530).
Los parámetros de actividad física a lo largo del tiempo determinados por un acelerómetro, incluyen: 1) número promedio de pasos al día; 2) tiempo promedio (minutos) dedicado al día a una actividad al menos moderada (definida como cualquier actividad física > 3 equivalentes metabólicos); 3) gasto energético activo promedio (Kcal gastadas en actividades al menos moderadas); o 4) nivel de actividad física (NAF).
Van Gestel Arnoldus J R et al, PLOS ONE 2012, 2012, vol. 7, n.° 11, e48081 revisan si es posible predecir la actividad física diaria en pacientes con EPOC.
El tiotropio es el primer broncodilatador anticolinérgico de acción prolongada indicado como tratamiento de mantenimiento para aliviar los síntomas de los pacientes con EPOC. Aunque se ha demostrado que el tiotropio produce una mejora sostenida de la función pulmonar en pacientes con EPOC de moderada a grave, el tiotropio no ha demostrado estadísticamente mejoras en la actividad física de pacientes con EPOC frente al placebo (Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589).
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el aclidinio aumenta significativamente la actividad física en la vida cotidiana de pacientes con enfermedades respiratorias, aumentando así su calidad de vida global.
El aclidinio tiene el nombre químico 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano y se describió por primera vez en el documento WO 01/04118. Es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada recientemente aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de mantenimiento para aliviar los síntomas respiratorios en pacientes con EPOC. Las composiciones farmacéuticas que comprenden aclidinio se describen en los documentos EP2100598A1 y EP2100599A1. H. Chrystyn et al, International Journal Of Clinical Practice, 2012, vol. 66, n.° 3, 309 - 317 mencionan el uso del inhalador Genuair® y Franois Maltais et al, Respiratory Medicine, vol. 105, no. 4, 580 - 587 mencionan el uso de aclidinio para mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC de moderada a grave. Sin embargo, hasta ahora, no se desvela que el aclidinio aumenta significativamente la actividad física en la vida cotidiana de pacientes con enfermedades respiratorias. Su efecto en la mejora de la actividad física es un hallazgo inesperado de esta invención teniendo en cuenta la falta de actividad significativa del tiotropio, el fármaco antimuscarínico de acción prolongada de referencia actualmente en el mercado.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona aclidinio, o cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el aumento de la actividad física en la vida cotidiana de un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Preferentemente, el aclidinio se administra en forma de sal con un anión X'. Lo más preferentemente, el anión X' es bromuro.
En otra realización, el aclidinio se administra como una composición farmacéutica adecuada para inhalación, preferentemente en forma de un polvo seco. La composición puede administrarse por medio de cualquier dispositivo inhalador, más preferentemente el dispositivo Genuair®.
Habitualmente, una formulación de polvo seco comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de mono-, di- o polisacáridos y alcoholes de azúcar. Preferentemente, el vehículo es lactosa, más preferentemente lactosa monohidratada, incluso más preferido alfa-lactosa monohidratada.
El aclidinio se administra al menos una vez al día, preferentemente por la mañana o por la tarde. Más preferentemente el aclidinio se administra dos veces al día, es decir, dos inhalaciones orales por día. En una realización más preferida, el aclidinio se administra dos veces al día, una por la mañana y otra por la tarde. En una realización preferida, el aclidinio se administra al menos durante 3 semanas, preferentemente al menos durante más de 52 semanas.
La dosis eficaz de aclidinio a utilizar por inhalación es la equivalente a una dosis nominal medida de 100 a 1000 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación en polvo seco para inhalación, más preferentemente de 200 o 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación. En una realización más preferida, la dosis eficaz de aclidinio es la equivalente a una dosis nominal medida de 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación.
En una realización particular, la dosis eficaz de aclidinio a utilizar por inhalación es la equivalente a una dosis nominal medida de 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación y/o a una dosis nominal medida de 343 microgramos de aclidinio por inhalación.
En otra realización particular, la dosis eficaz de aclidinio a utilizar por inhalación es la equivalente a una dosis suministrada (la dosis que sale por la boquilla del dispositivo inhalador) de 375 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación y/o a una dosis suministrada de 322 microgramos de aclidinio por inhalación. La dosis suministrada puede medirse utilizando técnicas estándar conocidas por los expertos en la materia.
En otra realización preferida, el aclidinio se administra junto con un medicamento adicional adecuado para el tratamiento de enfermedades respiratorias, seleccionado, por ejemplo, de uno o más de los siguientes: corticoesteroides, agonistas beta adrenérgicos, inhibidores de PDE4 (fosfodiesterasa 4), antihistamínicos, anticuerpos anti-lgE, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de cinasa egfr, inhibidores de cinasa p38 y/o antagonistas de receptores NK1. En la misma composición farmacéutica que el aclidinio o en composiciones farmacéuticas distintas puede haber medicamentos adicionales. Preferentemente, el medicamento adicional se selecciona de corticosteroides, agonistas beta adrenérgicos y/o inhibidores de PDE4.
El aumento por aclidinio de la actividad física en la vida cotidiana de un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede medirse observando la mejora de uno o más de los siguientes:
a) número promedio de pasos por día;
b) minutos de actividad moderada por día;
c) gasto energético activo promedio (expresado en Kcal); o
d) nivel de actividad física (NAF).
El nivel de actividad física (NAF) puede obtenerse dividiendo el gasto energético diario total entre el gasto energético nocturno total. Un nivel de actividad física > 1,70 define a una persona activa, uno de 1,40-1,69 define a una persona predominantemente sedentaria y uno < 1,40 define a una persona muy inactiva. Una persona con un nivel de actividad física de 1,2 suele estar postrada en una silla o en una cama.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende aclidinio, como se define en el presente documento, para su uso en el aumento de la actividad física en la vida cotidiana en un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La invención proporciona además aclidinio para su uso como se ha definido anteriormente, en donde el paciente presenta una actividad física reducida. Preferentemente, la actividad física reducida implica uno o más de los siguientes:
a) reducción del número promedio de pasos por día;
b) reducción de minutos de actividad moderada por día;
c) reducción del gasto energético activo promedio; o
d) reducción del nivel de actividad física (NAF).
Descripción detallada de la invención
Habitualmente, el aclidinio se administra en forma de sal con un anión X-, en donde X- es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. Más habitualmente, X- es un anión procedente de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Preferentemente, el aclidinio está en forma de bromuro de aclidinio.
El bromuro de aclidinio es un polvo blanco con una fórmula molecular de C26H3oNO4S2Br y una masa molecular de 564,56. Es muy poco soluble en agua y etanol y escasamente soluble en metanol.
Los compuestos utilizados en la invención pueden existir tanto en forma solvatada como en forma no solvatada. En el presente documento, el término solvato se utiliza para describir un complejo molecular que comprende un compuesto utilizado en la invención y una cantidad de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los ejemplos de formas de solvato incluyen, pero sin limitación, compuestos de la invención en asociación con agua, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, o mezclas de los mismos. Se contempla específicamente que, en la presente invención, una molécula de disolvente puede asociarse con una molécula de los compuestos utilizados en la presente invención, tal como un hidrato.
Las palabras "tratamiento" y "tratar" deben entenderse como la mejora de los síntomas de una enfermedad o afección y/o la eliminación o reducción de la causa de la enfermedad o afección y/o la prevención de la aparición de la enfermedad o sus síntomas.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesite tratamiento.
El aclidinio también puede utilizarse junto con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos indicados anteriormente. Por ejemplo, el aclidinio puede combinarse con corticosteroides o glucocorticoides, agonistas beta adrenérgicos, inhibidores de PDE4, antihistamínicos, anticuerpos anti-IGE, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de cinasa egfr, inhibidores de cinasa p38 y/o antagonistas de receptores NK-1.
Los corticosteroides que pueden combinarse con aclidinio en la presente invención, incluyen particularmente los que son adecuados para la administración por inhalación en el tratamiento de enfermedades o afecciones respiratorias, p. ej., prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredane, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona. Especialmente se prefiere la budesonida, el propionato de fluticasona y el furoato de mometasona.
Los agonistas beta adrenérgicos que pueden combinarse con aclidinio en la presente invención, incluyen particularmente agonistas p2 adrenérgicos útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones respiratorias, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste en arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, vilanterol, olodaterol, KUL-1248, abediterol, carmoterol e indacaterol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el agonista p2 adrenérgico es un agonista p2 adrenérgico de acción prolongada, p. ej., seleccionado del grupo que consiste en formoterol, salmeterol, carmoterol, vilanterol, olodaterol, abediterol e indacaterol en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de PDE4 que pueden combinarse con aclidinio en la presente invención incluyen denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, clorhidrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-cian-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan1-ona, cis-[4-cian-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suplem. 45): Resumen 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123692, WO 2005/123693 y WO 2010/069504.
El aclidinio para su uso en la presente invención puede administrarse por cualquier vía adecuada para proporcionar una acción antimuscarínica local. Se administra preferentemente por inhalación, p. ej., como un polvo, pulverizador o aerosol, preferentemente, en forma de un polvo seco. Las composiciones farmacéuticas que comprenden aclidinio pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica.
Es deseable que los medicamentos para administración en polvo seco para inhalación tengan un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es por lo general de 1-10 pm, preferentemente de 2-5 pm. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 pm son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas del principio activo producidas de este modo pueden reducirse de tamaño por medios convencionales, p. ej., por micronización o técnicas de fluidos supercríticos. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación por aire o tamizado. Preferentemente, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una reproducibilidad alta de la dosis con polvos micronizados es difícil debido a su poca fluidez y a su tendencia extrema a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras estén en el inhalador, pero pequeñas cuando se descarguen en el aparato respiratorio. Por tanto, generalmente se emplea un excipiente, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido o alcohol de azúcar, tal como lactosa, manitol o glucosa. En la presente invención, el tamaño de partícula del excipiente será, por lo general, muy superior al del medicamento inhalado. Cuando el excipiente sea lactosa, ésta estará habitualmente presente en forma de partículas de lactosa, preferentemente alfa lactosa monohidratada cristalina, p. ej., que tiene un intervalo de tamaño de partícula promedio de 20-1000 pm, preferentemente en el intervalo de 90-150 pm. En una realización, las partículas de lactosa para su uso en las formulaciones de la invención tienen un d10 de 90 - 160 pm, un d50 en el intervalo de 170 - 270 pm y un d90 en el intervalo de 290 - 400 pm.
En el comercio se dispone de materiales de lactosa adecuados para su uso en la presente invención, p. ej., de DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); y Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 y Lactohale 100-300).
La relación en peso entre las partículas de lactosa y el aclidinio dependerá del dispositivo inhalador utilizado, pero habitualmente es, p. ej., de 5:1 a 200:1, preferentemente de 25:1 a 150:1, más preferentemente de 30:1 a 70:1.
En una realización preferida, el aclidinio se administra en forma de una formulación de polvo seco de bromuro de aclidinio mezclado con lactosa, en una relación en peso de aclidinio a lactosa de 1:50 a 1:150, adecuada para la administración a través de un inhalador de polvo seco, en donde las partículas de aclidinio tienen un tamaño de partícula promedio de 2 a 5 pm de diámetro, p. ej., menor de 3 pm de diámetro, y las partículas de lactosa tienen un d10 de 90 - 160 pm, un d50 de 170 - 270 pm y un d90 de 290 - 400 pm.
Las composiciones de polvo seco para suministro tópico en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina o ampollas, por ejemplo, de papel de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 0,001-200 mg, más preferentemente entre 0,01-100 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como alternativa, el/los principio/s activo/s puede(n) presentarse sin excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para el suministro de dosis unitarias o multidosis. En el caso de suministro multidosis, la formulación puede medirse previamente o medirse durante el uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitarias múltiples y (c) dispositivos de dosis múltiples.
El aclidinio se administra preferentemente con un inhalador multidosis, más preferentemente con el dispositivo Genuair® (anteriormente conocido como Novolizer SD2FL), que se describe en las solicitudes de patente PCT número WO 97/000703, WO 03/000325 y WO 2006/008027 y en Chrystyn H et al, Int J Clin Pract, marzo de 2012, 66, 3, 309­ 317 (publicado por primera vez en línea el 16 de febrero de 2012).
Ejemplo 1
En un ensayo clínico de 2 periodos, cruzado, de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, pacientes con EPOc de moderada a grave recibieron una dosis de aclidinio equivalente a una dosis nominal medida de 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación dos veces al día (por la mañana, 9 am, y por la tarde, 9 pm) y placebo durante dos periodos de 3 semanas, con un período de reposo farmacológico de 2 semanas entre períodos de tratamiento.
Los pacientes se aleatorizaron para recibir una dosis de aclidinio equivalente a una dosis nominal medida de 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación dos veces al día en el primer período seguido de placebo en el segundo período, o para recibir placebo en el primer período seguido de bromuro de aclidinio 400 microgramos dos veces al día en el segundo período. Tanto el bromuro de aclidinio como el placebo se administraron con un inhalador Genuair® de polvo seco multidosis.
La actividad física (como minutos de actividad al menos moderada al día y como gasto energético activo promedio expresado en Kcal) se midió en la última semana de tratamiento con aclidinio y placebo usando un brazalete multisensorial (Pro Armband SenseWear™; BodyMedia, Pittsburg, PA, EE.UU.), colocado en la parte superior derecha sobre el músculo tríceps, de acuerdo con el método descrito en Watz B et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262-272. El brazalete multisensorial incorpora un acelerómetro biaxial que registra los pasos por día y detectores fisiológicos de gasto energético.
Se definió un período de medición válido como 5 días de medición usando los pacientes usando el acelerómetro al menos 22 horas por día.
La población ITT (Intention-to-Treat, con intención de tratar) incluyó 109 pacientes.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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Como puede observarse en la Tabla 1, después de 3 semanas de tratamiento, 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación dos veces al día mostró un aumento estadísticamente significativos en el cambio medio ajustado desde el inicio en comparación con el placebo en la duración de actividad al menos moderada (10 minutos; p< 0,05 frente a placebo). Una actividad moderada se define como cualquier actividad física > 3 equivalentes metabólicos.
El bromuro de aclidinio también mostró aumentos estadísticamente significativos en el cambio medio ajustado desde el inicio en comparación con el placebo en la actividad del gasto energético activo diario (55 Kcal; p< 0,05 frente a placebo)
Estos resultados de fase III, demuestran una notable mejora en la actividad física producida por aclidinio, que no se observó con tiotropio, el patrón de referencia en el tratamiento de la EPOC, en ensayos clínicos anteriores (Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Aclidinio o cualquiera de sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el aumento de la actividad física en la vida cotidiana de un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
2. Aclidinio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aclidinio está en forma de bromuro de aclidinio.
3. Aclidinio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el aclidinio está en forma de una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación.
4. Aclidinio para su uso en una formulación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 3, que proporciona una dosis nominal medida de aclidinio equivalente a de 100 a 1000 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación; preferentemente 200 o 400 microgramos de bromuro de aclidinio.
5. Aclidinio para su uso en una formulación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 3, que proporciona una dosis nominal medida de aclidinio equivalente a 400 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación y/o una dosis nominal medida de 343 microgramos de aclidinio por inhalación.
6. Aclidinio para su uso en una formulación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 3, que proporciona una dosis suministrada de aclidinio equivalente a 375 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación y/o una dosis suministrada de 322 microgramos de aclidinio por inhalación.
7. Aclidinio para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde se administra aclidinio una o más veces al día, preferentemente en donde el aclidinio se administra dos veces al día.
8. Aclidinio para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el aclidinio se administra junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, un agonista beta adrenérgico y/o un inhibidor de PDE4.
9. Aclidinio para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la actividad física en la vida cotidiana se incrementa aumentando uno o más de lo siguiente:
a) número promedio de pasos por día;
b) minutos de actividad moderada por día;
c) gasto energético activo promedio; o
d) nivel de actividad física.
10. Una composición farmacéutica que comprende aclidinio, como se define en cualquier reivindicación anterior, para su uso en el aumento de la actividad física en la vida cotidiana de un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
11. Aclidinio para su uso como se define en la reivindicación 1 o 2, en donde el paciente presenta una reducción de la actividad física.
12. Aclidinio para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la reducción de la actividad física implica uno o más de lo siguiente:
a) reducción del número promedio de pasos por día;
b) reducción de minutos de actividad moderada por día;
c) reducción del gasto energético activo promedio; o
d) reducción del nivel de actividad física (NAF).
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