TW201427660A - 阿地銨之新用途 - Google Patents

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Fernandez Diana Jarreta
Gil Maria Esther Garcia
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Almirall Sa
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Abstract

本發明提供一種阿地銨(aclidinium)、或其任何立體異構物或立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物用於改善呼吸道疾病病人之身體活動能力之用途。

Description

阿地銨之新用途 【0001】
本發明係有關於阿地銨(aclidinium)之新穎用途，其可有利地用於改善呼吸道疾病病人的身體活動能力。
 【0002】
呼吸道疾病，例如效喘或慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，係重大的全球性健康問題，在全世界具有上升的發生率。其通常的特點係導致支氣管收縮的呼吸道的發炎性功能障礙。
【0003】
效喘發炎反應係因為暴露在包含過敏原及病毒之各種觸發物中而引起，其活化先天及後天的免疫反應。在慢性阻塞性肺疾病發炎反應中，主要發生原因為暴露在有害顆粒及氣體中，尤其是香菸的煙霧。慢性阻塞性肺疾病並非單一的病理狀況，而是涵蓋多種疾病的形式，例如慢性支氣管炎或肺氣腫。
【0004】
根據美國心臟協會(湯普森, PD等人，動脈硬化、栓塞和血管生物雜誌，2003；23：e42~e49(Thompson, PD et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e42-e49))之科學報告，身體活動能力(physical activity)係定義為「藉由骨骼肌所產生的身體運動，其導致超出靜態能量消耗的能量消耗」。此對於活動能力的定義包含例如日常生活、運動、以及個人實現的活動(吉梅諾-桑托斯等人，健康和生活水平結果，2011；9：86(Gimeno-Santos et al, Health and Quality of Life Outcomes, 2011; 9: 86))。
【0005】
在呼吸道疾病病人的部分群組中，舉例而言，對於那些具有更嚴重疾病程度的患者，身體活動能力係明顯地降低的。身體活動能力的降低可能導致病人健康狀況的更加惡化以及導致呼吸道症狀的劣化及/或合併症狀的出現，例如，除了功能失調及肌肉無力以外的心血管或代謝疾病。
【0006】
身體活動能力可藉由包含走路及/或跑步距離(步數或米數(meters))、走路及/或跑步時間(分鐘)、站立時間(分鐘)、坐下時間(分鐘)、躺臥時間(分鐘)、走路及/或跑步時的運動強度(米數/S2)、卡路里消耗或代謝當量、皮膚溫度、熱通量(從身體散熱量)、皮膚電反應(皮膚的導電度，其響應於汗水及情緒刺激而改變)等而量測。
【0007】
身體活動能力監測器係經常地用以評估每日身體活動能力的值以及研究身體活動能力值及臨床結果之間的可能關聯性。這些裝置使用壓電式加速度計(piezoelectric accelerometers)，其量測身體在一、二、或三個軸向的加速度(acceleration)。訊號可使用各種算法的其一而轉化為能量消耗的估算，或總結為活動計量或向量幅度單位(反映加速度)。藉由於垂直平面或模式辨識(pattern recognition)所獲得之資訊，步數及行走時間亦可推導出。
【0008】
常用之加速度計的範例為多感官的臂章裝置(multisensory armband device) SenseWearTM Pro臂章(BodyMedia公司，匹茲堡，PA，美國) (瓦茲 H等人，歐洲呼吸道期刊，2009；33：262-272；圖斯特 T等人，開放呼吸醫學期刊，2011，5，1-9；澳唐納 D E等人，呼吸道醫學，2011，105，1030-1036；華斯基 B等人，呼吸道醫學，2012，106，522-530)(Watz H et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262–272; Troosters T et al, The Open Respiratory Medicine Journal, 2011, 5, 1-9; O’Donnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011, 105, 1030-1036; Waschki B et al, Respiratory Medicine, 2012, 106, 522-530))。
【0009】
隨著時間的身體活動能力參數係藉由加速度計而決定，包含：1) 每天平均步數；2) 每天至少適度活動(定義為任何身體活動能力>3代謝當量)所花費的平均時間(分鐘)；3) 平均有效能量的消耗(在至少適度活動中所花費的大卡數)；或4) 身體活動能力值(physical activity level, PAL)。
【0010】
適喘藥(Tiotropium)係第一個長效抗膽鹼支氣管擴張劑，標榜作為維持治療(maintenance treatment)以緩解慢性阻塞性肺部疾病病人的症狀。雖然適喘藥(Tiotropium)已被顯示對於中度至重度的慢性阻塞性肺部疾病病人之肺部功能產生持續性的改善，然而相較於安慰劑，適喘藥(Tiotropium)對於罹患慢性阻塞性肺部疾病的病人之身體活動能力的改善在統計學上並不顯著(塞巴 F C等人，美國呼吸及重症醫學雜誌183，2011，A1589(Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589))。
【0011】
現在已令人驚訝的發現，阿地銨(aclidinium)明顯地增加呼吸道疾病病人的日常生活身體活動能力，因此提升生活品質。
【0012】
阿地銨(aclidinium)的化學名為3(R)-(2-羥基-2,2-二噻烷-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷(3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)
-1-azoniabicyclo[2.2.2] octane)，且係於WO 01/04118中首度揭露。其長期作為毒蕈鹼受體阻斷劑(muscarinic receptor antagonist)，並已為美國食品藥物管制局(FDA)及歐洲藥物管理局(EMA)批准用於緩解具有慢性阻塞性肺部疾病之病人之呼吸道症狀的維持治療。
【0013】
藥物組合物包含如EP2100598A1及EP2100599A1中所描述之阿地銨。然而，直至今日，並沒有關於阿地銨能顯著地增加呼吸道疾病病人日常生活之身體活動能力的揭露。
【0014】
其有效地改善身體活動能力係為本發明無法預期之發現，考慮到缺乏適喘藥(Tiotropium)之顯著的活性，適喘藥(Tiotropium)係為目前在市場上參考的長效抗毒蕈鹼藥物。
 【0015】
本發明提供一種阿地銨(aclidinium)、或其任何立體異構物或立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物用於改善呼吸道疾病病人之身體活動能力之用途，特別是每天的身體活動能力。
【0016】
較佳地，阿地銨係為具有陰離子X-之形式。最佳地，陰離子X-為溴(bromide)。
【0017】
在較佳實施例中，呼吸道疾病病人係罹患選自急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、效喘、及慢性阻塞性肺部疾病，較佳地為效喘及慢性阻塞性肺部疾病，最佳地，為慢性阻塞性肺部疾病。
【0018】
在另一實施例中，阿地銨係以適合吸入之醫藥組合物而給予，較佳地係為乾燥粉末的形式。組合物可以任何吸入裝置的方法而給予，較佳地為GenuairR裝置。
【0019】
一般來說，乾燥粉末劑型包含醫藥上可接受之載體，其係選自單-、雙-、或多醣體及糖醇。較佳地，載體為乳糖，更加地，為乳糖單水合物，再佳地，為α-乳糖單水合物。
【0020】
阿地銨係每天至少給予一次，較佳地係於早晨或傍晚。更佳地，阿地銨係每天給予兩次，亦即，每天兩次口腔吸入劑。在一最佳的實施例中，阿地銨係每天給予兩次，一次於早晨，另一次係於傍晚。在較佳地實施例中，阿地銨係至少給予3週，較佳地係至少超過52週。
【0021】
用於每次吸入之阿地銨的有效劑量為在用於吸入之乾燥粉末中，相當於100至1000微克之定量標稱劑量(metered nominal dose)的阿地溴銨，較加地，每次吸入200或400微克之阿地溴銨。在最佳的實施例中，阿地銨的有效劑量為每次吸入相當於400微克之定量標秤劑量之阿地溴銨。
【0022】
在特定實施例中，用於吸入之阿地銨的有效劑量相當於每次吸入400微克之定量標秤劑量之阿地溴銨及/或每次吸入343微克之定量標秤劑量之阿地銨。
【0023】
在另一特定實施例中，用於每次吸入之阿地銨的有效劑量相當於每次吸入375微克之遞送劑量(delivered dose) (離開吸入器裝置之瓶口之劑量)的阿地溴銨及/或每次吸入322微克之遞送劑量的阿地銨。遞送劑量可使用所屬領域具有通常知識者習知的標準技術而量測。
【0024】
在另一較佳實施例中，阿地銨係與其他適用於治療呼吸道疾病之治療的藥物而共同給予，選自下列一或多個例子：皮質類固醇(corticosteroids)、β-腎上腺素促進劑(beta-adrenergic agonists)及/或磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE4 inhibitor)、抗組織胺(antihistamines)、抗IgE抗體、白三烯素(leukotriene)D4抑制劑、表皮生長因子受體激酶(egfr-kinase) 之抑制劑、p38激酶抑制劑及/或NK-1受體拮抗劑。額外的用藥可與阿地銨於相同的醫藥組合物中，或於個別的醫藥組合物中。較佳地，額外的用藥係選自：皮質類固醇、β-腎上腺素促進劑及/或磷酸二酯酶-4抑制劑。
【0025】
阿地銨對於呼吸道疾病病人的身體活動能力的改善可藉由觀察以下一或多者的改善而評估：
a)每天平均步數；
b)每天適度活動的分鐘數；
c)平均有效能量的消耗(以大卡表示)；或
d)身體活動能力值(PAL)。
【0026】
身體活動能力值(PAL)可藉由每日總消耗能量除以整晚睡眠能量消耗而獲得。活動能力值≧1.70定義為活躍的人，1.40~1.69定義為主要久坐的人，以及＜1.40定義為非常不活躍的人。具有1.2的身體活動能力值的人通常為依賴椅子或床。
【0027】
本發明更提供一種包含阿地銨之醫藥組合物，用於改善呼吸道疾病病人的身體活動能力。
【0028】
本發明更提供一種阿地銨用於製造改善呼吸道疾病病人身體活動能力之藥物的用途。
【0029】
本發明更提供一種改善呼吸道疾病病人之身體活動能力的方法，該方法包含給予所述病人有效劑量的阿地銨，如上述所定義。
a)降低的每天平均步數；
b)降低地每天適度活動的分鐘數；
c)降低的平均有效能量的消耗；或
d)降低的身體活動能力值(PAL)。
【0030】
本發明更提供如上所述之阿地銨用於製造治療罹患呼吸道疾病的病人之藥物，較佳地為效喘或慢性阻塞性肺部疾病，其中病人表現降低的身體活動能力。較佳地，降低的身體活動能力包含下列一或多者：
a)降低的每天平均步數；
b)降低地每天適度活動的分鐘數；
c)降低的平均有效能量的消耗；或
d)降低的身體活動能力值(PAL)。
無
【0031】
無
 【0032】
典型地，阿地銨係以具有陰離子X-的鹽類形式而給予，其中X-為醫藥上可接受之單元酸或多元酸的陰離子。更典型地，X-為由無機酸所衍生的陰離子，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；或有機酸，例如甲磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸或馬來酸。最佳地，阿地銨為阿地溴銨(aclidinium bromide)的形式。
【0033】
阿地溴銨為分子式C26H30NO4S2Br的白色粉末，且分子量為564.56。其極微溶於水中及乙醇，並難溶甲醇中。
【0034】
本發明之化合物可同時存在非溶劑化及溶劑化形式。使用於此的用語溶劑化(solvate)係描述包含本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子的分子複合物。用語水合物(hydrate)係使用於當所述溶劑為水時。溶劑形式之範例包含，但不限於，本發明之化合物與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸（DMSO）、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物交聯。特別考慮的是，在本發明中的一種溶劑分子可與本發明化合物中的一分子交聯，例如水和。
【0035】
詞語，「治療(treatment)」及「治療(treating)」將被理解為改善疾病之症狀或情況及/或減緩或降低疾病的成因或情況及/或避免疾病或其症狀的發生。
【0036】
詞語，「有效治療劑量(therapeutically effective amount)」表示當給予所需病人治療時，足以有效治療的劑量。
【0037】
阿地胺亦可與其他習知有效於治療上述疾病或病症的要物共同使用。舉例而言，阿地胺可與皮質類固醇(corticosteroids)、糖皮質固醇(glucocorticoids)、β-腎上腺素促進劑(beta-adrenergic agonists)、磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE4 inhibitor)、抗組織胺(antihistamines)、抗IgE抗體、白三烯素(leukotriene)D4抑制劑、表皮生長因子受體激酶(egfr-kinase)之抑制劑、p38激酶抑制劑及/或NK-1受體拮抗劑結合使用。
【0038】
可與本發明之阿地胺共同使用的皮質類固醇特別地包含適用於呼吸道疾病或症狀病人之吸入治療的種類，例如，潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、奈非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸貝克美松(beclomethasone dipropionate)、氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸曲安縮松(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinonide)、新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、甲基潑尼松龍乙丙酸酯(methylprednisolone aceponate)、軟脂酸德沙美松(dexamethasone palmitoate)、替利坦松(tipredane)、氫化可體松醋丙酯(hydrocortisone aceponate)、波尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵美他松(halometasone)、磺庚甲基潑尼松龍(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍酯(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、迪普羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糖酸氟替卡松(fluticasone furoate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、德沙美松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安奈德(triamcinolone)、倍他米松戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、氫化可體松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及普酸氫化可體松(hydrocortisone probutate)。除此之外，特別較佳地為丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)及莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)。
【0039】
可與本發明之阿地胺共同使用的β-腎上腺素促進劑特別地包含有效地用於治療呼吸道疾病或症狀之β2 腎上腺素促進劑，舉例而言，選自由阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、布澤特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、瑪布特羅(mabuterol)、美洛君(meluadrine)、諾洛米羅(nolomirole)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利托君(ritodrine)、里模特羅(rimoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、磺醯特羅(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、妥洛特羅(tulobuterol)、維蘭特羅(vilanterol)、奧達特羅(olodaterol)、KUL-1248、阿貝特羅(abediterol)、卡莫特羅(carmoterol)以及茚達特羅(indacaterol)所組成之群組，以游離或醫藥上可接受之鹽類形式。較佳地，β2 腎上腺素促進劑係為長效β2 腎上腺素促進劑，例如選自由福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、卡莫特羅(carmoterol)、維蘭特羅(vilanterol)、奧達特羅(olodaterol)、阿貝特羅(abediterol)、及茚達特羅(indacaterol) 所組成之群組，以游離或醫藥上可接受之鹽類形式。
【0040】
可與本發明之阿地胺共同使用的磷酸二酯酶-4抑制劑包含登布茶鹼(denbufylline)、洛利普南(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、美索普南(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利米斯特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2(3,4-二乙氧苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸(6-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2苯基乙基]吡啶((R)-(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)
-2-phenylethyl]pyridine)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐)-5羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧乙醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy
-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide)、9-(2-氟芐)-N6-甲基-2(三氟甲基)腺嘌呤(9-(2-Fluorobenzyl)-N6-methyl-2-(trifluoromethyl)adenine)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide)、N-[9-甲基-4-側氧-1-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮雜呯-3(R)-基]吡啶-4-甲醯胺(N-[9-Methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]
[1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide)、3-[3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-(乙胺)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(3-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)
-8-isopropyl-3H-purine hydrochloride)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2（1H）-酮(4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]
-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2(1H)-one)、2- 2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮(2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4
-difluroromethoxyphenyl)cyclohexan1-one)、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇(cis [4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)
cyclohexan-1-ol)、ONO-6126(歐洲呼吸道雜誌2003，22(參考資料.45)：Abst 2557(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557))以及於PCT專利申請案號WO 0./097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123692、WO 2005/123693、WO 2010/069504中所主張之化合物。
【0041】
用於本發明之阿地胺可以任何適合的途徑給予以提供局部抗膽鹼作用。其較佳地係以吸入給予，例如，以粉末、噴霧或氣溶膠，較佳地為乾燥粉末。包含阿地胺之醫藥組合物可使用傳統的稀釋劑及賦形劑以及所屬領域之習知技術而製備。
【0042】
用於吸入之以乾燥粉末給予的藥劑較理想地具有控制的顆粒大小。用於吸入支氣管系統之理想的顆粒大小通常為1~10 μm，較佳地為2~5 μm。具有大於20 μm之顆粒當吸入至小呼吸道時會太大。為了達到此些顆粒大小，有效成分的顆粒可傳統方法降低尺寸而被製造，例如，微粉化(micronisatio)或超臨界流體技術(supercritical fluid techniques)。所需要的部分可藉由空氣分流或篩分法而分離出來。較佳地，顆粒將被結晶。
【0043】
達到微粉化的粉末之高劑量重現性係困難的，因為其較差的流動性以及極端的聚集趨勢。為了改善乾燥粉末組合物之效率，顆粒在吸入時應為大的，但當排入呼吸道時變小。因此，賦形劑，例如單-、雙-、或多醣體或醣醇，例如乳糖、甘露糖醇或葡萄糖係常被使用。賦形劑的顆粒大小將通常較大於本發明之吸入的藥劑。當賦形劑為乳糖時，其典型地表現為乳糖顆粒，較佳地為結晶α乳糖單水合物，例如，具有20~1000 μm平均顆粒大小範圍，較佳地，為90~150 μm之範圍。在一實施例中，用於本發明之製劑的乳糖顆粒具有90~160 μm範圍之d10、170~270 μm範圍之d50、以及290~400 μm範圍之d90。
【0044】
用於本發明之合適的乳糖材料係市售的，例如，由DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003)；Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH)；以及Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300, and Lactohale 100-300)所購得。
【0045】
乳糖顆粒與阿地胺之間之重量比例將依據所使用的吸入裝置而定，但典型地，例如5：1至200：1，較佳地為25：1至150：1，最佳地為30：1至70：1。
【0046】
在較佳的實施例中，阿地銨係以阿地溴銨之乾燥粉末製劑的形式與乳糖混合，阿地胺與乳糖之重量比為1：50至1：150，適用於透過乾燥粉末吸入器而給予，其中阿地胺顆粒具有2至5 μm直徑之平均顆粒大小，例如小於3 μm之直徑，以及乳糖顆粒具有90~160 μm之d10、170~270 μm之d50、以及290~400 μm之d90。
【0047】
用於藉由吸入而典型遞送至肺部的乾燥粉末組合物可，舉例而言，以例如明膠或例如層疊的鋁箔之氣泡之膠囊及藥筒，用於吸入器或吹入器。各個膠囊或藥筒可一般地包含0.0001~200 mg，較佳為0.01~100 mg之有效成分或其醫藥上可接受之鹽類的等效劑量。或者，有效劑量可以不含有賦形劑而呈現。
【0048】
製劑的包裝可適用於單位劑量或多重劑量遞送。在多重劑量遞送的情況中，製劑可預先劑量或在使用中劑量。乾燥粉末吸入器係因此區分為三種群組：(a) 單一劑量、(b) 多重單位劑量以及(c) 多重劑量裝置。
【0049】
阿地胺係較佳地以多重劑量吸入器而給予，較佳地為GenuairR裝置(以前習知為Novolizer SD2FL)，其係描述於PCT專利申請案號WO 97/000703、WO 03/000325及WO 2006/008027以及克里斯汀 H等人，國際臨床應用期刊，2012三月，66，3，309-317)(Chrystyn H et al, Int J Clin Pract, March 2012, 66, 3, 309–317) (首次線上發表於2012年2月16日)。
【0050】
範例1
【0051】
在第III期隨機、雙盲、安慰劑對照、2週期交叉試驗中，具有中度至重度慢性阻塞性肺部疾病的病人在每次吸入接收相當於400微克之阿地溴銨的阿地胺劑量，每天兩次(於早上9點、以及晚上9點)，且安慰劑給予3週兩周期，於治療周期期間有2週的藥物洗脫期(washout period)。
【0052】
病人在第一週期中係隨機地在每次吸入接收相當於400微克之阿地溴銨的阿地胺劑量，接著於第二週期中給予安慰劑，或於第一週期中接收安慰劑，接著在第二週期給予400微克之阿地溴銨每天兩次。阿地溴銨及安慰劑皆係以GenuairR多重劑量乾燥粉末吸入器而給予。
【0053】
身體活動能力(每天至少適度活動分鐘以及以大卡表示之平均活動能量消耗)係以多重感測臂章(SenseWearTM Pro Armband; BodyMedia, Pittsburg, PA, USA)於給予阿地胺及安慰劑治療至少一週而量測，臂章係安裝於三頭肌的右上方，根據瓦茲 B等人，歐洲呼吸道期刊，2009；33：262-272(Watz B et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262–272)所述之方法。多重感測臂章搭配紀錄每天步數的雙軸加速度計(biaxial accelerometer)以及用於能量消耗的生理傳感器(physiological sensors)。
【0054】
量測的有效期定義為病人穿戴加速度器每天至少22小時的5天。
【0055】
意向性治療分析（Intention-to-Treat, ITT）人數包括109位病人。
【0056】
結果顯示於表一。
表一 身體活動參數於基礎線的改變
n=分析中的病人數目
SE=標準差
【0057】
從表一可觀察到，在治療3週後，一天兩次，每次吸入400微克之阿地溴銨顯示在基礎線調整後的平均變化相較於安慰劑於至少適度運動的期間在統計上具有顯著地增加(10分鐘；p＜0.05相較於安慰劑)。適度運動定義為任何身體活動能力＞3代謝當量。
【0058】
阿地溴銨亦顯示在基礎線調整後的平均變化相較於安慰劑於每天活動能量消耗在統計上具有顯著地增加(55大卡；p＜0.05相較於安慰劑)。
【0059】
這些第III期試驗結果證明阿地胺產生對於身體活動能力的顯著改善，其無法於適喘藥(Tiotropium)中所發現，適喘藥(Tiotropium)係為在先前的試驗中，慢性阻塞性肺部疾病的參考標準(塞巴 F C等人，美國呼吸及重症醫學雜誌183，2011，A1589(Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589))。
無

Claims (17)

  1. 【第1項】
    一種阿地銨(aclidinium)、或任何其立體異構物或立體異構物之混合物、或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物用於改善呼吸道疾病病人之身體活動能力之用途。
  2. 【第2項】
    如申請專利範圍第1項所述之阿地銨的用途，其中阿地銨係為阿地溴銨(aclidinium bromide)的形式。
  3. 【第3項】
    如申請專利範圍第1項或第2項所述之阿地銨的用途，其中該呼吸道疾病病人係罹患哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
  4. 【第4項】
    如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨的用途，其中阿地銨係為適用於吸入之一乾粉末劑型之形式。
  5. 【第5項】
    如申請專利範圍第4項所述之阿地銨的用途，每次吸入提供相當於100至1000微克之阿地溴銨的阿地銨之定量標稱劑量；較佳為200或400微克之阿地溴銨。
  6. 【第6項】
    如申請專利範圍第4項所述之阿地銨的用途，每次吸入提供相當於400微克之阿地溴銨的阿地銨之定量標稱劑量及/或每次吸入定量標稱劑量343微克之阿地銨。
  7. 【第7項】
    如申請專利範圍第4項所述之阿地銨的用途，每次吸入提供相當於375微克之阿地溴銨的阿地銨之遞送劑量及/或每次吸入遞送劑量322微克之阿地銨。
  8. 【第8項】
    如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨的用途，其中阿地銨係每天給予一或多次，較佳為一天兩次。
  9. 【第9項】
    如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨的用途，其中阿地銨係與具有療效劑量之皮質類固醇、β-腎上腺素促進劑及/或磷酸二酯酶-4抑制劑共同施予。
  10. 【第10項】
    如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨的用途，其中身體活動能力的改善係為增加下列一或多者：
    a)每天平均步數；
    b)每天適度活動的分鐘數；
    c)平均有效能量的消耗；或
    d)身體活動能力值。
  11. 【第11項】
    一種包含如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨的醫藥組合物，其用於改善呼吸道疾病病人的活動能力之用途，如前述申請專利範圍任一項所定義。
  12. 【第12項】
    一種如前述申請專利範圍任一項所述之阿地銨用於製造改善呼吸道疾病病人之活動能力之藥物的用途，其係如前述申請專利範圍之任一項所定義。
  13. 【第13項】
    一種用於改善呼吸道疾病病人之活動能力的方法，該方法包含給予該呼吸道疾病病人有效劑量之如前述申請專利範圍之任一項所定義的阿地銨。
  14. 【第14項】
    一種如申請專利範圍第1項或第2項所述之阿地銨用於治療罹患呼吸道疾病之病人的用途，較佳地為哮喘或慢性阻塞性肺疾病，其中該病人表現降低的活動能力。
  15. 【第15項】
    如申請專利範圍第12項所述之阿地銨的用途，其中降低的活動能力包含下列一或多者：
    a)降低每天平均步數；
    b)降低每天適度活動的分鐘數；
    c)降低平均有效能量的消耗；或
    d)降低身體活動能力值。
  16. 【第16項】
    一種如申請專利範圍第1項或第2項所述之阿地銨用於製造治療罹患呼吸道疾病之病人之藥物的用途，較佳地為哮喘或慢性阻塞性肺疾病，其中該病人表現降低的活動能力。
  17. 【第17項】
    如申請專利範圍第16項所述之阿地銨的用途，其中降低的活動能力包含下列一或多者：
    a)降低每天平均步數；
    b)降低每天適度活動的分鐘數；
    c)降低平均有效能量的消耗；或
    d)降低身體活動能力值。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9608997A (pt) 1995-06-21 1999-06-29 Asta Medica Ag Cartucho para pó farmacêutico com dispositivo de medição integrado e intalador para medicamentos em pó
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
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ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
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EP2100599A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors

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