JP6346618B2 - アクリジニウムの新規用途 - Google Patents
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Description
本発明は、アクリジニウムの新規な使用に関するものであり、アクリジニウムは、呼吸器疾患の患者における身体活動の改善に有利に使用し得る。
呼吸器疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、重要な、世界的な健康問題であり、世界中で発症率が増加している。該疾患は、通常、気管支収縮を引き起こす、気管の炎症性機能不全により特徴付けられる。
喘息では、種々のトリガー、例えばアレルゲンおよびウイルスに対する暴露により炎症が引き起こされ、該トリガーは、自然免疫応答および獲得免疫応答の両方の因子を活性化する。COPDでは、炎症は主に、有害粒子および気体、特に煙草の煙への暴露により生じる。COPDは、単一の病理学的症状というよりむしろ、慢性気管支炎または肺気腫などの複数の障害を包含する術語である。
アメリカ心臓協会による科学文献の記述によれば(Thompson, PD et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e42-e49)、身体活動は、「安静時のエネルギー消費を超えるエネルギー消費を伴う、骨格筋による任意の身体の動き」と定義されている。この身体活動の定義には、日常生活の活動、運動および個人的な満足感のための活動などの活動が含まれる (Gimeno-Santos et al, Health and Quality of Life Outcomes, 2011; 9: 86)。
特定の呼吸器疾患の患者群、例えばより重度の疾患に罹患している患者群では、身体活動は有意に低下している。この身体活動の低下は、該患者の健康状態のさらなる悪化に寄与し、呼吸器症状の悪化および／または合併症、例えば体調偏移および筋力低下に加えて、心血管性疾患または代謝性疾患の発症を引き起こす場合がある。
身体活動は、とりわけ、歩行および／または走行距離（歩数またはメートル）、歩行および／または走行時間（分）、起立時間（分）、座っている時間（分）、横になっている時間（分）、歩行時および／または走行時の運動強度（メートル／秒２）、消費カロリーまたは代謝当量、皮膚温度、熱流出（体から流出する熱量）、皮膚電気反応（皮膚の伝導率であり、汗および感情の刺激に応答して変化する）によって測定し得る。
身体活動のモニターは、日常の身体活動のレベルの評価および身体活動レベルと臨床成績の間にあり得る関係を調べるのに頻繁に用いられている。これらのデバイスは、圧電気加速度計を用い、該加速度計は、1、2または3軸で体の加速を計測する。シグナルは、種々のアルゴリズムの1つを用いてエネルギー消費の評価に変換されるか、または活動度(activity counts)またはベクトルマグニチュードユニット（加速度を反映）として集約し得る。垂直面またはパターン認識について得られた情報から、歩数および歩行時間を得ることができる。
慣用されている加速度計の例は、マルチセンサーアームバンドデバイスである、SenseWearTM Pro Armband (BodyMedia, Inc., Pittsburg, PA, USA) (Watz H et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262−272; Troosters T et al, The Open Respiratory Medicine Journal, 2011, 5, 1-9; O’Donnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011, 105, 1030-1036; Waschki B et al, Respiratory Medicine, 2012, 106, 522-530)である。
加速度計により決定される長時間の間の身体活動のパラメーターとしては：１）１日あたりの平均歩数；２）少なくとも中程度の活動(任意の身体活動性> 3代謝当量と定義)に消費される１日あたりの平均時間（分）; 3) 平均活性エネルギー消費(少なくとも中程度の活動に費やされるカロリー(Kcal)); または4) 身体活動レベル(PAL)が挙げられる。
チオトロピウムは、COPDの患者の症状を軽減するための維持療法として指示された、最初の長時間作用性の、抗コリン性気管支拡張薬である。チオトロピウムは中程度から重度のCOPDの患者において肺機能の維持改善をもたらすことが示されたが、COPDの患者において、プラシーボと比較して身体活動を統計学的に有意に改善させることは示されていない(Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589)。
驚くべきことに、アクリジニウムが、呼吸器疾患の患者の日常生活の身体活動、例えば全体的なクオリティオブライフを有意に向上させることが見出された。
アクリジニウムは、化学名 3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2] オクタンを有し、WO 01/04118に最初に開示された。アクリジニウムは、COPDの患者における呼吸器症状を軽減するための維持療法のために、アメリカ食品医薬品局(FDA)および欧州医薬品庁(EMA)により近年承認された長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬である。
アクリジニウムを含む医薬組成物は、EP2100598A1およびEP2100599A1に記載されている。しかし、現在までのところ、アクリジニウムが、呼吸疾患の患者の日常生活における身体活動を有意に向上させることは記載されていない。
アクリジニウムの身体活動改善に対する効果は、現在市販されている対照薬とされる長時間作用性抗ムスカリン薬であるチオトロピウムには有意な活性が見られないことからも、予期し得ない発見である。
Thompson, PD et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e42-e49
Gimeno-Santos et al, Health and Quality of Life Outcomes, 2011; 9: 86
Watz H et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262−272
Troosters T et al, The Open Respiratory Medicine Journal, 2011, 5, 1-9
O’Donnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011, 105, 1030-1036
Waschki B et al, Respiratory Medicine, 2012, 106, 522-530
Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589
本発明は、呼吸器疾患の患者における身体活動、特に日常の身体活動を改善するのに用いるための、アクリジニウム、またはその任意の立体異性体またはその混合物、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
アクリジニウムは、アニオンX-との塩の形態であるのが好ましい。最も好ましくは、該アニオンX-はブロマイドである。
好ましい態様において、呼吸器疾患の患者は、急性もしくは慢性気管支炎、肺気腫、喘息および慢性閉塞性肺疾患、さらに適切な態様では喘息および慢性閉塞性肺疾患、最も適切な態様では、慢性閉塞性肺疾患に罹患している。
他の態様において、アクリジニウムは、吸入に適した医薬組成物として、好ましくは、乾燥粉末の形態で投与される。該組成物は、任意の吸入デバイス、より好ましくは、Genuair（登録商標）デバイスを用いて投与してよい。
典型的には、乾燥粉末製剤は、モノ−、ジ−、またはポリサッカライドおよび糖アルコールから選択される、薬学的に許容される担体を含む。好ましくは、該担体はラクトースであり、より好ましくはラクトース一水和物であり、さらに好ましくはαラクトース一水和物である。
アクリジニウムは、少なくとも１日に１回、好ましくは午前中または午後に投与される。より好ましくは、アクリジニウムは、１日に２回、すなわち、１日に２回の経口吸入により投与される。最も好ましい態様において、アクリジニウムは、１日に２回、午前中に１回および午後に１回投与される。好ましい態様において、アクリジニウムは、少なくとも３週間、好ましくは少なくとも５２週より長い期間投与される。
１回の吸入毎に用いられるアクリジニウムの有効量は、吸入用乾燥粉末の形態で、吸入１回あたり、計測名目量 (metered nominal dose) 100〜1000μg、より好ましくは200または400μgの臭化アクリジニウムに相当する。最も好ましい態様では、アクリジニウムの有効量は、１回の吸入あたり計測名目量400μgの臭化アクリジニウムに相当する。
特定の態様において、吸入１回あたりに用いるアクリジニウムの有効量は、吸入１回あたり、臭化アクリジニウム400μgの計測名目量および／または吸入１回あたりアクリジニウム343μgの計測名目量に相当する。
他の特定の態様において、吸入１回あたりに用いるアクリジニウムの有効量は、吸入１回あたり臭化アクリジニウム375μgの送達量（吸入デバイスのマウスピースから放出される量）および／または吸入１回あたりアクリジニウム322μgの送達量に相当する。該送達量は、当業者に公知の標準的な技術を用いて測定し得る。
他の好ましい態様において、アクリジニウムは、呼吸器疾患の処置に適当なさらなる医薬、例えば、コルチコステロイド、βアドレナリン作動薬、PDE4阻害剤、抗ヒスタミン薬、抗IgE抗体、ロイコトリエンD4阻害剤、egfrキナーゼ阻害剤、p38キナーゼ阻害剤および／またはNK1受容体拮抗薬から選択される１以上の医薬と共投与される。かかる追加の医薬は、アクリジニウムと同じ医薬組成物中にあっても、または別の医薬組成物中にあってもよい。好ましくは、追加の医薬は、コルチコステロイド、βアドレナリン作動薬および／またはPDE4阻害剤から選択される。
アクリジニウムによる、呼吸器疾患の患者における身体活動の改善は、以下の１以上の改善の観察により測定し得る：
a) １日あたりの平均歩数;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）;
c) 平均活動エネルギー消費(Kcal); または
d) 身体活動レベル (PAL)。
a) １日あたりの平均歩数;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）;
c) 平均活動エネルギー消費(Kcal); または
d) 身体活動レベル (PAL)。
身体活動レベル (PAL) は、１日の総エネルギー消費を、一晩の睡眠によるエネルギー消費で割ることにより得られる。身体活動レベルが≧1.70 の人を活動的、1.40〜1.69を主に運動不足、＜1.40を非常に不活性と定義する。身体活動レベルが1.2の人は、通常、座ったきりまたは寝たきりである。
本発明はさらに、呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するための、アクリジニウムを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するための医薬の製造のためのアクリジニウムの使用を提供する。
本発明はさらに、呼吸器疾患の患者における身体活動を改善する方法であって、該患者に、有効量のアクリジニウムを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、呼吸器障害、好ましくは喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者を処置するための医薬の製造におけるアクリジニウムを提供し、ここで、該患者は、身体活動の低下を示す。適切には、身体活動の低下は、以下の１以上を伴う：
a) １日あたりの平均歩数の減少;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均活動エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
a) １日あたりの平均歩数の減少;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均活動エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
アクリジニウムは、典型的に、アニオンX-との塩の形態で投与され、ここで、X-は一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンである。より典型的には、X-は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、または有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはマレイン酸由来のアニオンである。最も好ましくは、アクリジニウムは、臭化アクリジニウムの形態である。
臭化アクリジニウムは、C26H30NO4S2Brの分子式および564.56の分子量を有する白色粉末である。臭化アクリジニウムは、水およびエタノールに対して非常に難溶性を示し、メタノールに対してやや難溶性を示す。
本発明の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の両方の形態で存在していてよい。溶媒和物という語は、本明細書中において、本発明の化合物と一定量の１以上の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を表すのに用いられる。水和物という語は、溶媒が水である場合に用いられる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、2-プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド (DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明では特に、１つの溶媒分子が、本発明の化合物１分子と結合して、例えば水和物となり得ることが考えられる。
「処置」および「処置する」という語は、疾患または症状の症候の改善および／または該疾患または症状の原因の排除または減少および／または該疾患またはその症候が現れることの予防を含むと理解される。
「治療上有効量」という語は、処置が必要な患者に投与したときに、処置に影響を及ぼすのに十分な量を指す。
アクリジニウムは、上述の疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。例えば、アクリジニウムは、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、βアドレナリン作動薬、PDE4阻害剤、抗ヒスタミン薬、抗IGE抗体、ロイコトリエンD4拮抗薬、EGFRキナーゼ阻害剤、p38キナーゼ阻害剤および／またはNK-1受容体作動薬と組み合わせてよい。
本発明において、アクリジニウムと組み合わせてよいコルチコステロイドとしては、特に、呼吸器疾患または症状の処置に吸入投与するのに適当なコルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニドアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミトレイン酸デキサメタゾン（dexamethasone palmitoate）、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾル、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンが挙げられる。ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンが特に好ましい。
本発明において、アクリジニウムと組み合わせてよいβ２アドレナリン作動薬としては、特に、呼吸器疾患または症状の処置に有用なβ２アドレナリン作動薬、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ビランテロール、オロダテロール、KUL-1248、アベジテロール、カルモテロール（carmoterol）およびインダカテロールからなる群から選択されるものが挙げられる。好ましくは、該β２アドレナリン作動薬は、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール（carmoterol）、ビランテロール、オロダテロール、アベジテロールおよびインダカテロールからなる群から選択される、長時間作用性のβ2アドレナリン作動薬である。
本発明において、アクリジニウムと組み合わせてよいPDE4阻害剤としては、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、6-[2-(3,4-ジエトキシフェニル)チアゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボン酸、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミド、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド、N-[9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3(R)-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリンヒドロクロリド、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびPCT特許出願、WO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123692、WO 2005/123693およびWO 2010/069504の特許請求の範囲に記載の化合物が挙げられる。
本発明で用いるためのアクリジニウムは、局所的な抗ムスカリン作用を提供する任意の適当な経路によって投与してよい。例えば、粉末、スプレー剤またはエアロゾルとして、好ましくは乾燥粉末として、吸入により投与するのが好ましい。アクリジニウムを含む医薬組成物は、ガレヌス製剤の分野では知られている慣用的な希釈剤または賦形剤を用いて製剤してよい。
吸入用の乾燥粉末形態の投与用医薬は、制御された粒子サイズを有するのが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常、1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超えるサイズの粒子は大きすぎて、通常、吸入時に小気道に到達することができない。これらの粒子サイズを達成するためには、製造時に有効成分の粒子のサイズを、慣用的な方法、例えば微粒子化または超臨界流体技術によって低下させ得る。所望の画分を空気分級またはふるい分けにより分離してよい。該粒子は結晶性であるのが好ましい。
微粒子化粉末を用いて、用量の高い再現性を達成することは困難である。これは、微粒子化粉末は流動性が低く、凝集する傾向が極度に高いためである。乾燥粉末組成物の有効性を改善するために、該粒子は、吸入器の中にある間は大きいが、気道に放出されると小さくならなければならない。したがって、一般的に、例えばモノ−、ジ−、ポリサッカライドまたは糖アルコール、例えばラクトース、マンニトールまたはグルコースのような賦形剤が用いられる。賦形剤の粒子サイズは、一般的に、本発明の吸入される医薬よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的にはラクトース粒子、好ましくは結晶性αラクトース一水和物として存在し、例えば20〜1000μm、好ましくは90〜150μmの平均粒子サイズを有する。態様の一において、本発明の製剤に用いるラクトース粒子は、90〜160μmの範囲のd10、170〜270μmの範囲のd50、および290〜400μmの範囲のd90を有する。
本発明で用いるのに適当なラクトース物質は、例えば、DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH);およびBorculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300およびLactohale 100-300)より市販されている。
ラクトース粒子とアクリジニウムの重量比は、用いる吸入デバイスによるが、典型的には5:1〜200:1、好ましくは25:1〜150:1、より好ましくは30:1〜70:1である。
好ましい態様において、アクリジニウムは、アクリジニウムのラクトースに対する重量比が1:50〜1:150である、乾燥粉末吸入器による投与に適した、ラクトースと混合された臭化アクリジニウムの乾燥粉末製剤の形態で投与され、ここで、アクリジニウム粒子は直径で2〜5μm、例えば直径3μmの平均粒子サイズを有し、該ラクトース粒子は、90〜160μmのd10、170〜270μmのd50ならびに290〜400μmのd90を有する。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器(inhaler)または吸入器(insufflator)で用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミニウムホイルのブリスターであってよい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に0.001〜200mg、より好ましくは0.01〜100 mgの有効成分または相当量のその薬学的に許容される塩を含んでいてよい。あるいは、該有効成分は、賦形剤と一緒でなくてもよい。
製剤の包装は、単位用量または複数用量送達に適当なものであってよい。複数用量送達の場合、該製剤は、予め測量されていても、または使用時に測量してもよい。したがって、乾燥粉末吸入器は、以下の３つの群に分類される： (a) 単回用量デバイス、(b) 複数単位用量デバイスおよび (c)複数用量デバイス。
アクリジニウムは、複数用量吸入器で投与されるのが好ましく、PCT特許出願であるWO 97/000703、WO 03/000325およびWO 2006/008027およびChrystyn H et al, Int J Clin Pract, March 2012, 66, 3, 309−317 (2012年2月16日にオンラインで最初に公開された)に記載されている、Genuair（登録商標）デバイス（以前はNovolizer SD2FLとして知られていた）で投与されるのより好ましい。
実施例1
第三相、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、２期間クロスオーバー試験において、中程度から重度のCOPDの患者は、１回の吸入あたり、臭化アクリジニウム400μgの測定名目量に相当する量のアクリジニウムを１日２回（午前９時および午後９時）、およびプラシーボを、３週間の期間、処置期間の間は２週間の洗い出し期間をおいて、２期間にわたって投与された。
第三相、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、２期間クロスオーバー試験において、中程度から重度のCOPDの患者は、１回の吸入あたり、臭化アクリジニウム400μgの測定名目量に相当する量のアクリジニウムを１日２回（午前９時および午後９時）、およびプラシーボを、３週間の期間、処置期間の間は２週間の洗い出し期間をおいて、２期間にわたって投与された。
患者は無作為に分けられ、第１期間に、吸入あたり臭化アクリジニウム400μgの測定名目量に相当する量のアクリジニウムの投与を１日２回受け、その後、第２期間に、プラシーボの投与を受けたか、または、最初の期間にプラシーボの投与を受け、その後、第２期間に吸入あたり臭化アクリジニウム400μgの投与を１日２回受けた。臭化アクリジニウムおよびプラシーボはともに、Genuair（登録商標） 複数用量乾燥粉末吸入器を用いて投与した。
身体活動（１日あたりの少なくとも中程度の活動の時間（分）および平均消費エネルギー（Kcal））を、アクリジニウムおよびプラシーボ処置の最終週に、Watz B et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262−272に記載の方法にしたがって、三頭筋の右上に装着したマルチセンサーアームバンド(SenseWearTM Pro Armband; BodyMedia, Pittsburg, PA, USA)を用いて測定した。該マルチセンサーアームバンドは、１日あたりの歩数を記録する二軸性加速度計およびエネルギー消費の生理学的センサーを搭載している。
測定の有効期間は、該患者が、該加速度計を少なくとも１日２２時間装着している状態での５日間の計測と定義した。
包括解析(ITT)集団は、109人の患者を含んでいた。
結果を表１に示す。
表１に示すように、１日に２回、１吸入あたり臭化アクリジニウム400μgの処置を行った３週間後において、少なくとも中程度の活動の時間のベースラインからの補正平均変化が、プラシーボと比較して有意に上昇した(10分; p< 0.05対プラシーボ)。中程度の活性は、＞3代謝当量の、任意の身体活動と定義する。
臭化アクリジニウムはまた、プラシーボと比較して、日常生活のエネルギー消費活性のベースラインからの補正平均変化を、プラシーボと比較して有意に上昇させた(55 Kcal; p< 0.05対プラシーボ)。
これらの第III相試験の結果より、アクリジニウムにより身体活動性が著しく改善することが示され、該改善は、以前試験が行われた、COPD処置の対照標準であるチオトロピウムではみられなかったものである(Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589)。
さらに、本発明は以下の態様を包含する。
項１. 呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するのに使用するための、アクリジニウムまたはその任意の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物。
項２. アクリジニウムが臭化アクリジニウムの形態である、項１記載の使用のためのアクリジニウム。
項３. 該呼吸器疾患の患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している、項１または２記載の使用のためのアクリジニウム。
項４. アクリジニウムが吸入に適当な乾燥粉末製剤の形態である、項１〜３のいずれかに記載の使用のためのアクリジニウム。
項５. 吸入１回あたり、臭化アクリジニウム100〜1000μg、好ましくは臭化アクリジニウム200または400μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、項４に記載の乾燥粉末製剤に用いるためのアクリジニウム。
項６. 吸入１回あたり臭化アクリジニウム400μgに相当する計測名目量および／または吸入１回あたりアクリジニウム343μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、項４記載の乾燥粉末製剤に使用するためのアクリジニウム。
項７. 吸入１回あたり臭化アクリジニウム375μgに相当する送達用量および／または吸入１回あたりアクリジニウム322μgの送達用量のアクリジニウムが提供される、項４記載の乾燥粉末製剤に使用するためのアクリジニウム。
項８. アクリジニウムが１日１回以上、好ましくは１日２回投与される、項１〜７いずれかに記載の使用のためのアクリジニウム。
項９. 治療上有効量のコルチコステロイド、βアドレナリン作動薬および／またはPDE4阻害剤と共投与される、項１〜８のいずれか記載の使用のためのアクリジニウム。
項１０. 身体活動が、下記a)〜d)の１以上を増加させることにより改善する、項１〜９のいずれかに記載の使用のためのアクリジニウム:
a) １日あたりの平均歩数;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）;
c) 平均活動エネルギー消費; または
d) 身体活動レベル。
項１１. 項１〜１０のいずれかに記載の、呼吸器疾患の患者における身体活動の改善に用いるための、項１〜１０のいずれかに記載のアクリジニウムを含む医薬組成物。
項１２. 項１〜１１のいずれか記載の、呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するための医薬の製造における、項１〜１１のいずれかに記載のアクリジニウムの使用。
項１３. 呼吸器疾患の患者における身体活動の改善方法であって、該患者に、項１〜１２のいずれかに記載のアクリジニウムを有効量投与することを含む、方法。
項１４. 身体活動の低下を示す、呼吸器障害、より適切には喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患する患者の処置に用いるための、項１または２に記載のアクリジニウム。
項１５. 身体活動の低下が下記a)〜d)：
a) １日あたりの平均歩数の減少;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
の１以上を伴う、項１２記載の使用のためのアクリジニウム。
項１６. 呼吸器障害、より適切には喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している、身体活動の低下を示す患者の処置用医薬の製造における、項１または２記載のアクリジニウムの使用。
項１７. 身体活動の低下が、下記a)〜d):
a) 1日あたりの平均歩数の減少;
b) 1日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル (PAL)の低下
の1以上を伴う、項１６記載のアクリジニウムの使用。
さらに、本発明は以下の態様を包含する。
項１. 呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するのに使用するための、アクリジニウムまたはその任意の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物。
項２. アクリジニウムが臭化アクリジニウムの形態である、項１記載の使用のためのアクリジニウム。
項３. 該呼吸器疾患の患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している、項１または２記載の使用のためのアクリジニウム。
項４. アクリジニウムが吸入に適当な乾燥粉末製剤の形態である、項１〜３のいずれかに記載の使用のためのアクリジニウム。
項５. 吸入１回あたり、臭化アクリジニウム100〜1000μg、好ましくは臭化アクリジニウム200または400μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、項４に記載の乾燥粉末製剤に用いるためのアクリジニウム。
項６. 吸入１回あたり臭化アクリジニウム400μgに相当する計測名目量および／または吸入１回あたりアクリジニウム343μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、項４記載の乾燥粉末製剤に使用するためのアクリジニウム。
項７. 吸入１回あたり臭化アクリジニウム375μgに相当する送達用量および／または吸入１回あたりアクリジニウム322μgの送達用量のアクリジニウムが提供される、項４記載の乾燥粉末製剤に使用するためのアクリジニウム。
項８. アクリジニウムが１日１回以上、好ましくは１日２回投与される、項１〜７いずれかに記載の使用のためのアクリジニウム。
項９. 治療上有効量のコルチコステロイド、βアドレナリン作動薬および／またはPDE4阻害剤と共投与される、項１〜８のいずれか記載の使用のためのアクリジニウム。
項１０. 身体活動が、下記a)〜d)の１以上を増加させることにより改善する、項１〜９のいずれかに記載の使用のためのアクリジニウム:
a) １日あたりの平均歩数;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）;
c) 平均活動エネルギー消費; または
d) 身体活動レベル。
項１１. 項１〜１０のいずれかに記載の、呼吸器疾患の患者における身体活動の改善に用いるための、項１〜１０のいずれかに記載のアクリジニウムを含む医薬組成物。
項１２. 項１〜１１のいずれか記載の、呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するための医薬の製造における、項１〜１１のいずれかに記載のアクリジニウムの使用。
項１３. 呼吸器疾患の患者における身体活動の改善方法であって、該患者に、項１〜１２のいずれかに記載のアクリジニウムを有効量投与することを含む、方法。
項１４. 身体活動の低下を示す、呼吸器障害、より適切には喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患する患者の処置に用いるための、項１または２に記載のアクリジニウム。
項１５. 身体活動の低下が下記a)〜d)：
a) １日あたりの平均歩数の減少;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
の１以上を伴う、項１２記載の使用のためのアクリジニウム。
項１６. 呼吸器障害、より適切には喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している、身体活動の低下を示す患者の処置用医薬の製造における、項１または２記載のアクリジニウムの使用。
項１７. 身体活動の低下が、下記a)〜d):
a) 1日あたりの平均歩数の減少;
b) 1日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル (PAL)の低下
の1以上を伴う、項１６記載のアクリジニウムの使用。
Claims (17)
- 呼吸器疾患の患者における身体活動を改善するための、アクリジニウムまたはその任意の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
- アクリジニウムが臭化アクリジニウムの形態である、請求項１記載の医薬組成物。
- 該呼吸器疾患の患者が喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患している、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 吸入に適当な乾燥粉末製剤の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- 吸入１回あたり、臭化アクリジニウム100〜1000μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、請求項４記載の医薬組成物。
- 吸入１回あたり、臭化アクリジニウム200または400μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、請求項５記載の医薬組成物。
- 吸入１回あたり臭化アクリジニウム400μgに相当する計測名目量および／または吸入１回あたりアクリジニウム343μgに相当する計測名目量のアクリジニウムが提供される、請求項４記載の医薬組成物。
- 吸入１回あたり臭化アクリジニウム375μgに相当する送達用量および／または吸入１回あたりアクリジニウム322μgの送達用量のアクリジニウムが提供される、請求項４記載の医薬組成物。
- アクリジニウムが１日１回以上投与される、請求項１〜８のいずれか記載の医薬組成物。
- アクリジニウムが１日２回投与される、請求項９記載の医薬組成物。
- 治療上有効量のコルチコステロイド、βアドレナリン作動薬および／またはPDE4阻害剤と共投与される、請求項１〜１０のいずれか記載の医薬組成物。
- 身体活動が、下記a)〜d)の１以上を増加させることにより改善する、請求項１〜１１のいずれか記載の医薬組成物:
a) １日あたりの平均歩数;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）;
c) 平均活動エネルギー消費; または
d) 身体活動レベル。 - 患者が身体活動の低下を示す、請求項１〜１２のいずれか記載の医薬組成物。
- 身体活動の低下が下記a)〜d)：
a) １日あたりの平均歩数の減少;
b) １日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
の１以上を伴う、請求項１３記載の医薬組成物。 - 呼吸器障害に罹患している、身体活動の低下を示す患者の処置用医薬組成物の製造における、アクリジニウムまたはその任意の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- 呼吸器障害が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１５記載の使用。
- 身体活動の低下が、下記a)〜d):
a) 1日あたりの平均歩数の減少;
b) 1日あたりの中程度の活動時間（分）の減少;
c) 平均エネルギー消費の低下; または
d) 身体活動レベル(PAL)の低下
の1以上を伴う、請求項１５または１６記載のアクリジニウムの使用。
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