DE60319584T2 - Pyridazin-3(2h)-on derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch verwendbare Pyridazin-3(2H)-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Verbindungen sind potente und selektive Inhibitoren von Phosphordiesterase 4 (PDE4) und sind daher verwendbar in der Behandlung, Prävention oder Suppression von pathologischen Zuständen, Krankheiten und Störungen, von denen bekannt ist, dass sie einer Besserung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind.
  • Phosphordiesterasen (PDEs) umfassen eine Überfamilie von Enzymen, die verantwortlich ist für die Hydrolyse und Inaktivierung der Second Messenger cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Elf verschiedene PDE-Familien sind bis heute identifiziert worden (PDE1 bis PDE11), die sich in der Substratpräferenz, katalytischen Aktivität, Empfindlichkeit gegenüber endogenen Aktivatoren und Inhibitoren und codierenden Genen unterscheiden.
  • Die PDE4-Isoenzymfamilie zeigt eine hohe Affinität für cyclisches AMP, besitzt jedoch eine schwache Affinitat für cyclisches GMP. Erhöhte cyclische AMP-Spiegel bzw. -Werte, verursacht durch PDE4-Inhibierung, werden mit der Unterdrückung der Zellaktivierung in einem weiten Bereich inflammatorischer und immuner Zellen in Verbindung gebracht, einschließlich Lymphozyten, Makrophagen, Basophilen, Neutrophilen und Eosinophilen. Darüber hinaus verringert die PDE4-Inhibierung die Freisetzung des Cytokin-Tumornekrosefaktors α (TNFα). Die Biologie der PDE4 ist in einigen jüngeren Reviews, z. B. M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 6, 249–315; J. E. Souness et al., Immunopharmacol. 2000, 47, 127–162; oder M. Conti und S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1–38, beschrieben worden.
  • Angesichts dieser physiologischen Wirkungen bzw. Effekte sind PDE4-Inhibitoren mit verschiedenartigen chemischen Strukturen kürzlich zur Behandlung oder Prävention chronischer und akuter inflammatorischer Krankheiten oder anderer pathologischer Zustände, Krankheiten und Störungen, von denen bekannt ist, dass sie einer Besserung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind, beschrieben worden. Vergleiche zum Beispiel US 5449686 , US 5710170 , WO 98/45268 , WO 99/06404 , WO 01/57025 , WO 01/57036 , WO 01/46184 , WO 97/05105 , WO 96/40636 , ULS 5786354 , US 5773467 , US 5753666 , US 5728712 , US 5693659 , US 5679696 US 5596013 , US 5541219 , US 5508300 , US 5502072 von H. J. Dyke und J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301–1325 oder Van de Mey et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 2511–2522.
  • Einige Verbindungen mit der Kapazität der selektiven Inhibierung von Phosphordiesterase 4 sind im Zustand der aktiven Entwicklung. Beispiele dieser Verbindungen sind Cipamfyllin ( Europäisches Patent Nr. 0 389 282 B1 ), Arofylin ( Europäisches Patent Nr. 0 435 811 B1 ), Ci lomilast, Roflumilast ( Europäisches Patent Nr. 0 706 513 B1 ) Mesopram ( Europäisches Patent Nummer 0 859 766 B1 ) und Pumafentrin (PCT-Patentanmeldung Nr. 98/21208 A1).
  • Wir haben herausgefunden, dass eine neuartige Serie von Pyridazin-3(2H)-on-Derivaten potente und selektive Inhibitoren von PDE4 sind, und daher nützlich in der Verwendung oder Prävention dieser pathologischen Zustände, Krankheiten und Störungen, insbesondere Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis, Psoriasis oder Darmreizungserkrankung, sind.
  • Andere Pyridazin-3(2H)-on-Derivate sind bereits in: Dal Piaz et al., J. Pharmaceutical Sciences 1991, 80, 341–348; Ciciani et al., Farmaco 1991, 46, 873–885 und Constantino et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1894–1900, beschrieben worden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie effektiv bei der Behandlung dieser Krankheiten sind, verwendet werden. Zum Beispiel können sie in Kombination mit Steroiden oder immunosuppressiven Mitteln, wie zum Beispiel Cyclosporin A, Rapamycin oder T-Zellrezeptorblockern, verwendet werden. In diesem Fall erlaubt die Verabreichung der Verbindungen eine Verringerung der Dosierung bzw. Dosis der anderen Wirkstoffe, wodurch auf diese Weise dem Auftreten der unerwünschten, sowohl mit Steroiden als auch Immunosuppressiva assoziierten Nebenwirkungen vorgebeugt wird.
  • Wie andere PDE4-Inhibitoren (vergleiche die obenstehenden Druckschriften) können die Verbindungen der Erfindung auch zum Blocken ulcerogener Wirkungen verwendet werden, induziert durch eine Vielzahl ethiologischer Mittel, wie zum Beispiel antinflammatorische Mittel (steroide oder nicht-steroide antinflammatorische Mittel), Stress, Ammoniak, Ethanol und konzentrierte Säuren. Sie können allein oder in Kombination mit Antiazida und/oder antisekretorischen Wirkstoffen bzw. Medikamenten in der präventiven und/oder heilenden Behandlung gastrointestinaler pathologischer Befunde, wie durch Wirkstoffe induzierte Ulcera, Ulcus pepticum, H. Pylori-verwandten Ulcera, Ösophagitis und gastro-ösophagialer Reflux-Erkrankung, verwendet werden.
  • Sie können ebenso in der Behandlung pathologischer Zustände („situations") verwendet werden, in denen eine Schädigung der Zellen oder Gewebe durch Zustände wie Anoxie oder der Produktion eines Überschuss an Radikalen erzeugt wird. Beispiele solcher vorteilhafter Effekte sind der Schutz des Herzgewebes nach Koronararterien-Okklusion oder die Verlängerung der Lebensdauer von Zellen und Gewebe, wenn die Verbindungen der Erfindung zu Konservierungslösungen gegeben werden, die für die Lagerung von Transplantationsorganen oder Flüssigkeiten, wie Blut oder Sperma, dienen sollen. Sie sind ebenso von Vorteil auf die Gewebereparatur und Wundheilung.
  • Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin
    R1 eine Gruppe verkörpert, ausgewählt aus:
    • • einer (C1-C4)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4; und
    • • Gruppen der Formel -(CH2)n-R6, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R6 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe verkörpert,
    R2 ein Wasserstoffatom ist,
    R3 eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe verkörpert, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt aus:
    • • Halogenatomen;
    • • C1-C20-Alkyl- und C1-C6-Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Halogenatomen, sowie Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-Gruppen
    • • Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, Nitro-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Acyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen;
    R5 verkörpert eine Gruppe -COOR7 oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
    • • Halogenatomen;
    • • C1-C20-Alkyl- und C2-C20-Alkenylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Halogenatomen sowie Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C1 0-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, C1-C10-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-Gruppen
    • • Phenyl-, Hydroxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen;
    worin R7 ein C1-C20-Alkyl verkörpert, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-Alkyl)carbamoylgruppen oder einer Gruppe der Formel -(CH2)m-R11, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R11 verkörpert:
    • • eine C3-C7-Cycloalkyl- oder eine C3-C7-Cycloalkenylgruppe;
    • • eine C5-C14-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, C1-C10-Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen;
    • • oder einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen; und
    R4 verkörpert:
    • • eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxygruppen;
    • • eine unsubstituierte Mono-(C1-C4-alkyl)amino- oder Di-(C1-C4-alkyl)aminogruppe;
    • • eine C1-C4-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Mono-(C1-C4-alkyl)amino- und Di-(C1-C4-alkyl)aminogruppen;
    • • eine unsubstituierte Phenyl-(C1-C4-alkyl)gruppe; oder
    • • eine Gruppe der Formel -(CH2)p-R12,
    worin p 2 ist und R12 einen Rest verkörpert, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl und Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C8-Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Cyano- und Trifluormethylgruppen,
    jede Acylgruppierung in R3, R5 und R11 ein C2-C20-Rest ist, verbunden mit einem Carbonylrest;
    ebenso die aus den in der Struktur vorhandenen Heteroarylresten erhältlichen N-Oxide, wenn diese Heteroreste Stickstoffatome umfassen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
    mit der Maßgabe, dass, wenn R5 weder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe noch eine Gruppe COOR7 ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe ist.
  • Gewisse Pyridazin-3(2H)-on-Derivate ähnlicher Struktur, die nicht in den Gültigkeitsbereich der vorliegenden Erfindung fallen, sind in den Druckschriften J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341–348 und J. Med. Chem. 1999, 42, 1894–1900, beschrieben worden.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind es, Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine wirksame Menge der genannten Verbindungen, bereitzustellen, sowie die Verwendung der Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die der Verbesserung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind, bereitzustellen. Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die der Linderung bzw. Besserung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind, die die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an eine Person, die Bedarf dafür hat, davon umfassen, werden beschrieben.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck „Alkyl" gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder, vorzugsweise, 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugt sind Alkylreste „Niedrigalkyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, 1-Ethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl und Isohexylreste.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkenyl" gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte, einfach oder mehrfach ungesättigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder, vorzugsweise, 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugt sind Alkenylreste „Niedrigalkenyl"-Reste mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 und stärker bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im Besonderen wird es bevorzugt, dass die Alkenylreste einfach oder zwei ungesättigt sind.
  • Beispiele umfassen Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl und 4-Pentenylreste.
  • Wenn es erwähnt wird, dass Alkyl- oder Alkenylreste gegebenenfalls substituiert sind, so ist gemeint, dass lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste wie oben definiert umfasst sind, die unsubstituiert oder substituiert an einer beliebigen Position mit bzw. durch einen oder mehrere Substituenten sein kann bzw. können, z. B. 1, 2 oder 3 Substituenten. Wenn zwei oder mehr Substituenten anwesend sind, so kann jeder Substituent gleich oder verschieden sein.
  • Eine genannte gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten an einer Alkenylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Eine genannte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten an einer Alkylgruppe selbst unsubstituiert. Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen sind unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylen" zweiwertige Alkylgruppierungen, die typischerweise 1 bis 6, z. B. 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele von C1-C4-Alkylenresten umfassen Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- und Hexylenreste.
  • Eine genannte gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Ist ein Alkylenrest als Substituent an einem anderen Rest vorhanden, so soll er als einzelner Substituent verstanden werden, eher als ein aus zwei Substituenten gebildeter Rest.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkoxy" (oder „Alkyloxy") gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte sauerstoffhaltige Reste, die jeweils Alkylteile von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besitzen. Stärker bevorzugte Alkoxyreste sind „Niedrigalkoxy"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkoxygruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten an den Alkoxygruppen selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte Alkoxyreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, t-Butoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethoxy, 2-Hydroxyethoxy und 2-Hydroxypropoxy.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylthio" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem zweiwertigen Schwefelatom, enthalten. Stärker bevorzugte Alkylthioreste sind „Niedrigalkylthio"-Reste mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkylthiogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Alkylthiogruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Alkylthioreste umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, n-Butylthio, sek.-Butylthiol, t-Butylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Hydroxymethylthio, 2-Hydroxyethylthio und 2-Hydroxypropylthio.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Monoalkylamino" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem zweiwertigen -NH-Rest, enthalten. Stärker bevorzugte Monoalkylaminoreste sind „Niedrigmonoalkylamino"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Monoalkylaminogruppe enthält typischerweise eine Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Monoalkylaminogruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Monoalkylaminoreste umfassen Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamin, n-Butylamino, sek.-Butylamino, t.-Butylamino, Trifluormethylamino, Difluormethylamino, Hydroxymethylamino, 2-Hydroxyethylamino und 2-Hydroxypropylamino.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Dialkylamino" Reste, die dreiwertige Stickstoffatome mit zwei gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylresten von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die daran gebunden sind, enthalten. Stärker bevorzugte Dialkylami noreste sind „Niedrigdialkylamino"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.
  • Eine Dialkylaminogruppe enthält typischerweise zwei Alkylgruppen, von denen jede unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Dialkylaminogruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Dialkylaminoreste umfassen Dimethylamino, Diethylamino, Methyl(ethyl)amino, Di(n-propyl)amino, n-Propyl(methyl)amino, n-Propyl(ethyl)amino, Di(i-propyl)amino, i-Propyl(methyl)amino, i-Propyl(ethyl)amino, Di(n-butyl)amino, n-Butyl(methyl)amino, n-Butyl(ethyl)amino, n-Butyl(i-propyl)amino, Di(sek.-butyl)amino, sek.-Butyl(methyl)amino, sek.-Butyl(ethyl)amino, sek.-Butyl(n-propyl)amino, sek.-Butyl(i-propyl)amino, Di(t-butyl)amino, t-Butyl(methyl)amino, t-Butyl(ethyl)amino, t-Butyl(n-propyl)amino, t-Butyl(i-propyl)amino, Trifluormethyl(methyl)amino, Trifluormethyl(ethyl)amino, Trifluormethyl(n-propyl)amino, Trifluormethyl(i-propyl)amino, Trifluormethyl(n-butyl)amino, Trifluormethyl(sek.-butyl)amino, Difluormethyl(methyl)amino, Difluormethyl(ethyl)amino, Difluormethyl(n-propyl)amino, Difluormethyl(i-propyl)amino, Difluormethyl(n-butyl)amino, Difluormethyl(sek.-butyl)amino, Difluormethyl(t-butyl)amino, Difluormethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxymethyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxymethyl)amino, Hydroxymethyl(n-propyl)amino, Hydroxymethyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxymethyl)amino, sek.-Butyl(hydroxymethyl)amino, t-Butyl(hydroxymethyl)amino, Difluormethyl(hydroxymethyl)amino, Hydroxymethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxyethyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxyethyl)amino, Hydroxyethyl(n-propyl)amino, Hydroxyethyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxyethyl)amino, sek.-Butyl(hydroxyethyl)amino, t-Butyl(hydroxyethyl)amino, Difluormethyl(hydroxyethyl)amino, Hydroxyethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxypropyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxypropyl)amino, Hydroxypropyl(n-propyl)amino, Hydroxypropyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxypropyl)amino, sek.-Butyl(hydroxypropyl)amino, t-Butyl(hydroxypropyl)amino, Difluormethyl(hydroxypropyl)amino, Hydroxypropyl(trifluormethyl)amino.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Hydroxyalkyl" lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein beliebiger von diesen mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert sein kann.
  • Beispiele solcher Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkoxycarbonyl" gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste mit jeweils Alkylteilen von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die an einem Oxycarbonylrest gebunden sind. Stärker bevorzugte Alkoxycarbonylreste sind „Niedri galkoxycarbonyl"-Reste, bei denen die Alkylgruppierung 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Eine Alkoxycarbonylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Alkoxycarbonylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylreste umfassen Methoxycarbonyl, Etoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbnyl, t-Butoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Hydroxymethoxycarbonyl, 2-Hydroxyethoxycarbonyl und 2-Hydroxypropoxycarbonyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Monoalkylcarbamoyl" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, und die an den Stickstoff eines -NHCO-Restes gebunden sind. Stärker bevorzugt sind Monoalkylcarbamoylreste „Niedrigmonoalkylcarbamoyl"-Reste, bei denen die Alkylgruppierung 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Eine Monoalkylcarbamoylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Monoalkylcarbamoylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Monoalkylcarbamoylreste umfassen Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, n-Propylcarbamoyl, i-Propylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl, sek.-Butylcarbamoyl, t-Butylcarbamoyl, Trifluormethylcarbamoyl, Difluormethylcarbamoyl, Hydroxymethylcarbamoyl, 2-Hydroxyethylcarbamoyl und 2-Hydroxypropylcarbamoyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Dialkylcarbamoyl" Reste, die einen Rest NCO- enthalten, wobei der Stickstoff an zwei gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Stärker bevorzugte Dialkylcarbamoylreste sind „Niedrigdialkylcarbamoyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.
  • Eine Dialkylcarbamoylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Dialkylcarbamoylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfallse substituierte Dialkylcarbamoylreste umfassen Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Methyl(ethyl)carbamoyl, Di(n-propyl)carbamoyl, n-Propyl(methyl)carbamoyl, n-Propyl(ethyl)carbamoyl, Di(i-propyl)carbamoyl, i-Propyl(methyl)carbamoyl, i- Propyl(ethyl)carbamoyl, Di(n-butyl)carbamoyl, n-Butyl(methyl)carbamoyl, n-Butyl(ethyl)carbamoyl, n-Butyl(i-propyl)carbamoyl, Di(sek.-butyl)carbamoyl, sek.-Butyl(methyl)carbamoyl, sek.-Butyl(ethyl)carbamoyl, sek.-Butyl(n-propyl)carbamoyl, sek.-Butyl(i-propyl)carbamoyl, Di(t-butyl)carbamoyl, t-Butyl(methyl)carbamoyl, t-Butyl(ethyl)carbamoyl, t-Butyl(n-propyl)carbamoyl, t-Butyl(i-propyl)carbamoyl, Trifluormethyl(methyl)carbamoyl, Trifluormethyl(ethyl)carbamoyl, Trifluormethyl(n-propyl)carbamoyl, Trifluormethyl(i-propyl)carbamoyl, Trifluormethyl(n-butyl)carbamoyl, Trifluormethyl(sek.-butyl)carbamoyl, Difluormethyl(methyl)carbamoyl, Difluormethyl(ethyl)carbamoyl, Difluormethyl(n-propyl)carbamoyl, Difluormethyl(i-propyl)carbamoyl, Difluormethyl(n-butyl)carbamoyl, Difluormethyl(sek.-butyl)carbamoyl, Difluormethyl(t-butyl)carbamoyl, Difluormethyl(trifluormethyl)carbamoyl, Hydroxymethyl(methyl)carbamoyl, Ethyl(hydroxymethyl)carbamoyl, Hydroxymethyl(n-propyl)carbamoyl, Hydroxymethyl(i-propyl)carbamoyl, n-Butyl(hydroxymethyl)carbamoyl, sek.-Butyl(hydroxymethyl)carbamoyl, t-Butyl(hydroxymethyl)carbamoyl, Difluormethyl(hydroxymethyl)carbamoyl, Hydroxymethyl(trifluormethyl)carbamoyl, Hydroxyethyl(methyl)carbamoyl, Ethyl(hydroxyethyl)carbamoyl, Hydroxyethyl(n-propyl)carbamoyl, Hydroxyethyl(i-propyl)carbamoyl, n-Butyl(hydroxyethyl)carbamoyl, sek.-Butyl(hydroxyethyl)carbamoyl, t-Butyl(hydroxyethyl)carbamoyl, Difluormethyl(hydroxyethyl)carbamoyl, Hydroxyethyl(trifluormethyl)carbamoyl, Hydroxypropyl(methyl)carbamoyl, Ethyl(hydroxypropyl)carbamoyl, Hydroxypropyl(n-propyl)carbamoyl, Hydroxypropyl(i-propyl)carbamoyl, n-Butyl(hydroxypropyl)carbamoyl, sek.-Butyl(hydroxypropyl)carbamoyl, t-Butyl(hydroxypropyl)carbamoyl, Difluormethyl(hydroxypropyl)carbamoyl, Hydroxypropyl(trifluormethyl)carbamoyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylsulfinyl" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einem zweiwertigen -SO-Rest, enthalten. Stärker bevorzugte Alkylsulfinylreste sind „Niedrigalkylsulfinyl"-Reste mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkylsulfinylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Alkylsulfinylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkylsulfinylreste umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, i-Propylsulifinyl, n-Butylsulfinyl, sek.-Butylsulfinyl, t-Butylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfinyl, Hydroxymethylsulfinyl, 2-Hydroxyethylsulfinyl und 2-Hydroxypropylsulfinyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylsulfonyl" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, die mit einem zweiwertigen -SO2-Rest verbunden sind. Stärker bevorzugte Alkylsulfonylreste sind „Niedrigalkylsulfonyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkylsulfonylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Monoalkylaminosulfonylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Monoalkylaminosulfonyl" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umfassen und mit dem Stickstoff eines -NHSO2-Restes verbunden sind. Stärker bevorzugte Monoalkylaminosulfonylreste sind „Niedrigmonoalkylaminosulfonyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Monoalkylaminosulfonylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Monoalkylaminosulfonylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Monoalkylaminosulfonylreste umfassen Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, i-Propylaminosulfonyl, n-Butylaminosulfonyl, sek.-Butylaminosulfonyl, t-Butylaminosulfonyl, Trifluormethylaminosulfonyl, Difluormethylaminosulfonyl, Hydroxymethylaminosulfonyl, 2-Hydroxyethylaminosulfonyl und 2-Hydroxypropylaminosulfonyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Dialkylaminosulfonyl" Reste, die einen Rest NSO2- enthalten, wobei der Stickstoff mit zwei gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylresten von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verbunden ist. Stärker bevorzugte Dialkylaminosulfonylreste sind „Niedrigdialkylaminosulfonyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.
  • Eine Dialkylaminosulfonylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Dialkylaminosulfonylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Dialkylaminosulfonylreste umfassen Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl, Methyl(ethyl)aminosulfonyl, Di(n-propyl)aminosulfonyl, n-Propyl(methyl)aminosulfonyl, n-Propyl(ethyl)aminosulfonyl, Di(i-propyl)aminosulfonyl, i-Propyl(methyl)aminosulfonyl, i-Propyl(ethyl)aminosulfonyl, Di(n-butyl)aminosulfonyl, n-Butyl(methyl)aminosulfonyl, n-Butyl(ethyl)aminosulfonyl, n-Butyl(i-propyl)aminosulfonyl, Di(sek.-butyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(methyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(ethyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(n-propyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(i-propyl)aminosulfonyl, Di(t-butyl)aminosulfonyl, t-Butyl(methyl)aminosulfonyl, t-Butyl(ethyl)aminosulfonyl, t-Butyl(n-propyl)aminosulfonyl, t-Butyl(i-propyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(methyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(ethyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(n-propyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(i-propyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(n-butyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl(sek.-butyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(methyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(ethyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(n-propyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(i-propyl)aminosulfonyl, Difluromethyl(n-butyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(sek.-butyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(t-butyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(trifluormethyl)aminosulfonyl, Hydroxymethyl(methyl)aminosulfonyl, Ethyl(hydroxymethyl)aminosulfonyl, Hydroxymethyl(n-propyl)aminosulfonyl, Hydroxymethyl(i-propyl)aminosulfonyl, n-Butyl(hydroxymethyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(hydroxymethyl)aminosulfonyl, t-Butyl(hydroxymethyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(hydroxymethyl)aminosulfonyl, Hydroxymethyl(trifluormethyl)aminosulfonyl, Hydroxyethyl(methyl)aminosulfonyl, Ethyl(hydroxyethyl)aminosulfonyl, Hydroxyethyl(n-propyl)aminosulfonyl, Hydroxyethyl(i-propyl)aminosulfonyl, n-Butyl(hydroxyethyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(hydroxyethyl)aminosulfonyl, t-Butyl(hydroxyethyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(hydroxyethyl)aminosulfonyl, Hydroxyethyl(trifluormethyl)aminosulfonyl, Hydroxypropyl(methyl)aminosulfonyl, Ethyl(hydroxypropyl)aminosulfonyl, Hydroxypropyl(n-propyl)aminosulfonyl, Hydroxypropyl(i-propyl)aminosulfonyl, n-Butyl(hydroxypropyl)aminosulfonyl, sek.-Butyl(hydroxypropyl)aminosulfonyl, t-Butyl(hydroxypropyl)aminosulfonyl, Difluormethyl(hydroxypropyl)aminosulfonyl und Hydroxypropyl(trifluormethyl)aminosulfonyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylsulfamoyl" Reste, die einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten und an den Stickstoff eines -NSO2-Restes gebunden sind. Stärker bevorzugte Alkylsulfamoylreste sind „Niedrigalkylsulfamoyl"-Reste mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkylsulfamoylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Alkylsulfamoylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkylsulfamoylreste umfassen Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, n-Propylsulfamoyl, i-Propylsulfamoyl, n-Butylsulfamoyl, sek.-Butylsulfamoyl, t-Butylsulfamoyl, Trifluormethylsulfamoyl, Difluormethylsulfamoyl, Hydroxymethylsulfamoyl, 2-Hydroxyethylsulfamoyl und 2-Hydroxypropylsulfamoyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylsulfamido" Reste, die gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten und an eines der Stickstoffatome eines -NHSO2NH-Restes gebunden sind. Stärker bevorzugte Alkyl sulfamidoreste sind „Niedrigalkylsulfamido"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Alkylsulfamidogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Alkylsulfamidogruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkylsulfamidoeste umfassen Methylsulfamido, Ethylsulfamido, n-Propylsulfamido, i-Propylsulfamido, n-Butylsulfamido, sek.-Butylsulfamido, t-Butylsulfamido, Trifluormethylsulfamido, Difluormethylsulfamido, Hydroxymethylsulfamido, 2-Hydroxyethylsulfamido und 2-Hydroxysulfamido.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „N'-Alkylureido" Reste, die einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der an den terminalen Stickstoff eines -NHCONH-Restes gebunden ist, enthalten. Stärker bevorzugte N'-Alkylureidoreste sind „Niedrig-N'-alkylureiodreste", bei denen der Alkylrest 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Eine N'-Alkylureidogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer N'-Alkylureidgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte N'-Alkylureidoreste umfassen N'-Methylureido, N'-Ethylureido, N'-n-Propylureido, N'-i-Propylureido, N'-n-Butylureido, N'-sek.-Butylureido, N'-t-Butylureido, N'-Trifluormethylureido, N'-Difluormethylureido, N'-Hydroxymethylureido, N'-2-Hydroxyethylureido und N'-2-Hydroxypropylureido.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „N',N'-Dialkylureido" Reste, die einen Rest -NHCON enthalten, wobei der terminale Stickstoff an zwei gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Stärker bevorzugte N',N'-Dialkylureidoreste sind „Niedrig-N',N'-dialkylureido"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.
  • Eine N',N'-Dialkylureidogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer N',N'-Dialkylureidogruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte N',N'-Dialkylureidoreste umfassen N',N'-Dimethylureido, N',N'-Diethylureido, N'-Methyl,N'-ethylureido, N',N'-Di(n-propyl)ureido, N'-n-Propyl,N'-methylureido, N'-n-Propyl,N'-ethylureido, N',N'-Di(i-propyl)ureido, N'-i-Propyl, N'-methylureido, N'-i-Propyl,N'-ethylureido, N',N'-Di(n-butyl)ureido, N'-n-Butyl,N'-methylureido, N'-n-Butyl,N'-ethylureido, N'-n-Butyl,N'-(i-propyl)ureido, N',N'-Di(sek.-butyl)ureido, N'-sek.-Butyl,N'-methylureido, N'-sek.-Butyl,N'-ethylureido, N'-sek.-Butyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-sek-Butyl,N'-(i-propyl)ureido, N',N'-Di(t-butyl)ureido, N'-t-Butyl,N'-methylureido, N'-t-Butyl,N'-ethylureido, N'-t-Butyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-t-Butyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-Trifluormethyl,N'-methylureido, N'-Trifluormethyl,N'-ethylureido, N'-Trifluormethyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-Trifluormethyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-Trifluormethyl,N'-(n-butyl)ureido, N'-Trifluormethyl,N'-(sek.-butyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-methylureido, N'-Difluormethyl,N'-ethylureido, N'-Difluormethyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-(n-butyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-(sek.-butyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-(t-butyl)ureido, N'-Difluormethyl,N'-trifluormethylureido, N'-Hydroxymethyl,N'-methylureido, N'-Ethyl,N'-hydroxymethylureido, N'-Hydroxymethyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-Hydroxymethyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-n-Butyl,N'-hydroxymethylureido, N'-sek.-Butyl,N'-hydroxymethylureido, N'-t-Butyl,N'-hydroxymethylureido, N'-Difluormethyl,N'-hydroxymethylureido, N'-Hydroxymethyl,N'-trifluormethylureido, N'-Hydroxyethyl,N'-methylureido, N'-Ethyl,N'-hydroxyethylureido, N'-Hydroxyethyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-Hydroxyethyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-(n-Butyl),N'-hydroxyethylureido, N'-(sek.-Butyl),N'-hydroxyethylureido, N'-(t-Butyl),N'-hydroxyethylureido, N'-Difluormethyl,N'-hydroxyethylureido, N'-Hydroxyethyl,N'-trifluormethylureido, N'-Hydroxypropyl,N'-methylureido, N'-Ethyl,N'-hydroxypropylureido, N'-Hydroxypropyl,N'-(n-propyl)ureido, N'-Hydroxypropyl,N'-(i-propyl)ureido, N'-(n-Butyl),N'-hydroxypropylureido, N'(sek.-Butyl),N'-hydroxypropylureido, N'(t-Butyl),N'-hydroxypropylureido, N'-Difluormethyl,N'-hydroxypropylureido, N'-Hydroxypropyl,N'-trifluormethylureido.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Acyl" gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste mit bis 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder, vorzugsweise, 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die an einen Carbonylrest gebunden sind. Stärker bevorzugt sind Acylreste „Niedrigacyl"-Reste der Formel -COR, wobei R eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 und stärker bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine Acrylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typischerweise sind die Substituenten auf einer Acrylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Acrylreste umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Valeryl, Lauryl, Myristyl, Stearyl und Palmityl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Arylrest" typischerweise einen monocyclischen oder polycyclischen C5-C14-Arylrest, wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Anthranyl und Phenanthryl. Phenyl wird bevorzugt.
  • Der genannte, gegebenenfalls substituierte Arylrest ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, in welchen die Arylgruppierung 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, Hydroxycarbonylgruppen, Carbamoylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen C1-C4-Alkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen und C1-C4-Hydroxyalkylgruppen. Wenn ein Aryl zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Wenn nicht anders angegeben, sind die Substituenten an einer Arylgruppe typischerweise selbst unsubstituiert.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Heteroarylrest" typischerweise ein 5- bis 14-gliedriges Ringsystem, vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriges Ringsystem, das mindestens einen heteroaromatischen Ring umfasst und mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N. Ein Heteroarylrest kann ein einzelner Ring oder zwei oder mehr kondensierte Ringe sein, wobei mindestens ein Ring ein Heteroatom enthält.
  • Ein genannter, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Alkoxycarbonylgruppen, in welchen die Alkylgruppierung 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkylgruppen und C1-C4-Alkoxygruppen. Wenn ein Heteroarylrest zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Wenn nicht anders angegeben, sind die Substituenten an einem Heteroarylrest typischerweise selbst unsubstituiert.
  • Beispiele umfassen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl, Benzofuranyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Triazolyl, Indolizinyl, Indolinyl, Isoinolinyl, Imidazolidinyl, Pteridinyl, Thianthrenyl, Pyrazolyl, 2H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Thieno[2,3-d]pyrimidinyl und die verschiedenartigen Pyrrolopyridylreste.
  • Die Erwähnung gegebenenfalls substituierter Heteroarylreste oder -gruppen innerhalb der vorliegenden Erfindung soll die aus diesen Resten, sofern sie N-Atome umfassen, erhältlichen N-Oxide abdecken.
  • Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Naphthyridinyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und die verschiedenartigen Pyrrolopyridylreste sind bevorzugt.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Cycloalkyl" gesättigte carbocyclische Reste und, sofern nicht anders angegeben, besitzt ein Cycloalkylrest typischerweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome.
  • Ein Cycloalkylrest ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Trägt ein Cycloalkylrest 2 oder mehr Substituenten, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Typischerweise sind die Substituenten an einer Cycloalkylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Cycloalkenyl" teilweise ungesättigte carbocyclische Reste und, sofern nicht anders angegeben, besitzt ein Cycloalkenylrest typischerweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome.
  • Ein Cycloalkenylrest ist typischerweise unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn ein Cycloalkenylrest 2 oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Typischerweise sind die Substituenten an einer Cycloalkenylgruppe selbst unsubstituiert.
  • Beispiele umfassen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cyclohepenyl. Cyclopentenyl und Cyclohexenyl sind bevorzugt.
  • Wenn ein cyclischer Rest durch einen Alkylen- oder Alkylendioxyrest verbrückt ist, so ist der verbrückende Alkylenrest mit dem Ring an nicht-benachbarten Atomen verbunden.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Halogenatom" Chlor-, Fluor-, Brom- und Iodatome. Ein Halogenatom ist typischerweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, am stärksten bevorzugt Chlor oder Fluor. Der Begriff „Halogen", sofern als Präfix verwendet, hat dieselbe Bedeutung.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Acylamin(o)gruppe typischerweise eine genannte Acylgruppe, gebunden an eine Aminogruppe.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Alkylendioxygruppe typischerweise -O-R-O-, worin R eine genannte Alkylengruppe ist.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Alkoxyacylgruppe typischerweise eine genannte Alkoxygruppe, verbunden mit einer genannten Acylgruppe.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Acyloxygruppe typischerweise eine genannte Acylgruppe, verbunden mit einem Sauerstoffatom.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Cycloalkoxygruppe typischerweise eine genannte Cycloalkylgruppe, gebunden an ein Sauerstoffatom.
  • Verbindungen, die eines oder mehrere chirale Zentren enthalten, können in enantiomer oder diastereoisomer reiner Form verwendet werden oder in der Form einer Isomerenmischung.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base. Pharmazeutisch verträgliche Säuren umfassen sowohl anorganische Säuren, zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Diphosphor-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff- und Salpetersäure, sowie organische Säuren, zum Beispiel Citronen-, Fumar-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Ascorbin-, Oxal-, Bernstein-, Wein-, Benzoe-, Essig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Basen umfassen Alkalimetalle (z. B. Natrium oder Kalium) und Erdalkalimetalle (z. B. Calcium- oder Magnesium-)hydroxide und organische Basen, zum Beispiel Alkylamine, Arylalkylamine und heterocyclische Amine.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in den Verbindungen der Formel (I) R1 eine unsubstituierte C1-C4-Alkyl-, eine unsubstituierte C1-C4-Hydroxyalkyl- oder eine unsubstituierte Cyclopropyl-(C1-C4-alkyl)-Gruppe.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verkörpert in den Verbindungen der Formel (I) R3 eine Gruppe, ausgewählt aus monocyclischen oder polycyclischen C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrigen Heteroarylgruppen, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    • • Halogenatomen;
    • • (C1-C4)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Hydroxygruppen, substituiert sind;
    • • und (C1-C4)-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl- oder Cyanogruppen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verkörpert in den Verbindungen der Formel (I) R3 eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, substituiert ist, ausgewählt aus:
    • • Halogenatomen;
    • • C1-C20-Alkyl- und C1-C6-Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren, gegebenenfalls 1, 2, 3, oder 4, Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen; und
    • • Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, Nitro-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Acyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Ami nosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen.
  • Stärker bevorzugt verkörpert R3 eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige monocyclische oder polycyclische Heteroarylgruppe, enthaltend 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 oder 2 unsubstituierten Substituenten, ausgewählt aus:
    • • Halogenatomen, zum Beispiel Fluor- oder Chloratomen;
    • • C1-C4-Alkyl- und C1-C4-Hydroxyalkylgruppen; und
    • • C1-C4-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl- und Cyanogruppen.
  • Noch stärker bevorzugt verkörpert R3 eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, Benzoxazolyl-, Naphthyridinyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und den verschiedenen Pyrrolopyridylresten.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verkörpert R5 in den Verbindungen der Formel (I) eine Gruppe COOR7 oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-C4-Alkylgruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen, einer Hydroxycarbonylgruppe und C1-C4-Alkoxygruppen, wobei R7 wie oben definiert ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verkörpert R5 in den Verbindungen der Formel (I) eine Gruppe -COOR7 oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen, wobei R7 die oben definierte Bedeutung besitzt.
  • Stärker bevorzugt verkörpert R5 -CO2R7, wobei R7 eine unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe verkörpert, oder R5 verkörpert eine Phenylgruppe oder eine 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder polycyclische Heteroarylgruppe, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkoxygruppen und Halogenatomen, beispielsweise Chlor- und Floratomen.
  • Noch stärker bevorzugt verkörpert R5 eine Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituierten Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, Benzoxazolyl-, Naphthyridinyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und den verschiedenen Pyrrolopyridylresten.
  • Schließlich ist in einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn R5 eine polycyclische Heteroarylgruppe verkörpert, diese typischerweise eine Gruppe der Formel (XXIII):
    Figure 00190001
    worin Y ein O-Atom, ein S-Atom oder eine -NH-Gruppe verkörpert, n 0, 1 oder 2 ist und jedes R gleich ist oder verschieden und ein Halogenatom oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist.
  • Besonders individuelle Verbindungen der Erfindung umfassen:
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)on
    3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
    Methyl-4-{[5-acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzoat
    5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
    5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
    5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
    5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrazin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrimidin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thianthren-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    Methyl-3-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carboxylat
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(2H-indazol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-3-carboxylat
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    3-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carbonsäure
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylcinnolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-8-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxychinolin-8-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(5-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzamid
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-butylchinazolin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-(1,2-benzisothiazol-3-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-hydroxy-7H-purin-6-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinazolin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(4-chlor-1H-indazol-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(7-chlorchinolin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(4,6-dichlorpyrimidin-2-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-hydroxy-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-4-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-imidazol-2-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-(cinnolin-4-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-(2-methoxypyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-(6-methoxypyridin-3-yl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1-benzofuran-5-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    1-Ethyl-5-[(3-methoxyphenyl)amino]-N,N-dimethyl-6-oxo-3-pyridin-3-yl-1,6-dihydropyridazin-4-carboxamid
    5-[(3-Chlorphenyl)amino]-1-ethyl-N-methyl-6-oxo-3-pyridin-4-yl-1,6-dihydropyridazin-4-carboxamid
    2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-glycoloyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-(methoxyacetyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-[(Dimethylamino)acetyl]-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-[(methylamino)acetyl]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    3-{[2-Ethyl-3-oxo-5-(3-phenylpropanoyl)-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzamid
    Ethyl-4-acetyl-5-[(3-chlorphenyl)amino]-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat
    5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,6-naphthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
    5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-2-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-(bis(4-cyanophenyl)amino)-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
    5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1-benzofuran-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-oxidopyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    Ethyl-3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)benzoat
    3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzamid
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-{[2-(dimethylamino)pyridin-3-yl]amino}-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-[(5-Actyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-carbonsäure
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinamid
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,7-naphthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    2-Ethyl-5-glycoloyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinat
    5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinsäure
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,5-naphthyridin-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxy-1,7-naphthyridin-5-yl)amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thien-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-[(2-phenylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    Ethyl-{5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-yl}acetat
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-hydroxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(6-chlor-4-methylpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-7-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(pyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-{(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carboxylat
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-4-(1-oxy-chinolin-5-ylamino)-2H-pyridazin-3-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    Methyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-5-(isochinolin-4-ylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
    Methyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
    4-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure
    Methyl-4-{4-acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoat
    4-{4-Acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoesäure
    Methyl-3-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
    3-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure
    5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(9H-purin-6-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylisoxazol-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxychinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-7-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(6-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methylisoxazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isoxazol-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-oxidoisochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-fluorchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(1-oxidochnolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carbonsäure
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Von außerordentlichem Interesse sind:
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
    5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß einem der im Folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen (I) können wie in Schema 1 gezeigt erhalten werden. Schema 1
    Figure 00270001
  • Ein Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on der Formel (II), worin R1, R4 und R5 wie vorstehend hierin definiert sind, wird hydriert, wobei ein 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivat (III) erhalten wird, worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Hydrierung kann zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durch an sich bekannte Methoden durchgeführt werden, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32, 1173. Alternativ kann die Reaktion durch Transferhydrierung unter Verwendung eines organischen Wasserstoffdonors und eines Transfermittels, wie z. B. Ammoniumformiat oder Hydrazin, durch an sich bekannte Verfahren erreicht werden, z. B. gemäß Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32, 1173.
  • Die Kondensation von 4-Aminopyridazin-3(2H)-onen (III) mit einem Aryl- oder Heteroarylbromid der Formel (A), worin R3 wie hierin vorstehend definiert ist, ergibt Verbindungen (Ia), worin R1, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupfer(I)-iodid, und einer anorganischen Base, wie z. B. Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, ausgeführt und kann ebenso in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einer Diaminbase, wie z. B. N,N'-Dimethylethylendiamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Sie kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden („neat").
  • Alternativ ergibt die Kondensation eines 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivats (III), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, mit einer Boronsäure der Formel (IVa), worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, Verbindung (Ia), worin R1, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupfer(II)-acetat, und einer organischen Base durchgeführt, vorzugsweise einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Verbindungen (Ia) entsprechen den Verbindungen (I), wobei R2 Wasserstoff ist.
  • Die Kondensation eines 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivats (Ia), worin R1, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, mit einer Boronsäure der Formel (IVb), worin R2 wie hierin zuvor definiert ist, ergibt Verbindung (I), worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupfer(II)-acetat, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt, vorzugsweise einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Alternativ können die Verbindungen (I) wie in Schema 2 gezeigt erhalten werden. Schema 2
    Figure 00280001
  • Die Oxidation eines Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-ons der Formel (II), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, ergibt ein 4-Nitropyridazin-3(2H)-on-Derivat der Formel (V), wobei R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion kann ausgeführt werden unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie zum Beispiel Cerammoniumnitrat unter sauren Bedingungen durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Synthesis, 1989, 213.
  • Die Kondensation eines 4-Nitropyridazin-3(2H)-on-Derivats der Formel (V), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, mit dem entsprechenden Amin (VI), wobei R2 und R3 wie hierin zuvor definiert sind, gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind, z. B. gemäß G. Ciciani et al., Farmaco, 1991, 46, 873, ergibt Verbindung (I), worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung können einige bestimmte Verbindungen der Formel (I) und insbesondere diejenigen der Formel (XXIV) ebenso erhalten werden, wie in Schema 3 gezeigt. Schema 3
    Figure 00290001
  • Die Kondensation der Verbindungen (VII), in welchen R7 eine Alkylgruppe ist, mit einem ortho-substituierten Aryl- oder Heteroarylamin der Formel (VIII), worin jeweils die G1, G2, G3 und G4 unabhängig ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verkörpern, und -YH einen Amino-, einen Mercapto- oder einen Hydroxysubstituenten verkörpert, in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie z. B. Triethylaluminium, ergibt Pyridazin-3(2H)-one der Formel (I), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind und Y ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe verkörpert. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen –78 Grad und Raumtemperatur ausgeführt.
  • Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (II) können wie in Schema 4 gezeigt erhalten werden.
  • Schema 4
    Figure 00300001
  • Isoxazolderivate der Formel (IX), wobei R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind und R8 eine Alkylgruppe ist, werden mit einem Hydrazin der Formel (X) kondensiert, wobei R1 wie hierin zuvor definiert ist, durch an sich bekannte Methoden, z. B. gemäß Renzi et al., Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 1478, wobei Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (II) erhalten werden, worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Alternativ können Isaxazolderivate der Formel (IX), wobei R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind und R8 eine Alkylgruppe ist, mit Hydrazin durch an sich bekannte Verfahren kondensiert werden, z. B. gemäß G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 1478, wobei Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (XI) gebildet werden, worin R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Nachfolgende Reaktion mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XII), worin R1 wie hierin zuvor definiert ist und X eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzolsulfonatgruppe ist, durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Drug Des. Discovery, 1996, 14, 53; oder Kondensation mit einem Alkohol der Formel (XII), worin R1 wie hierin zuvor definiert ist, und X eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß G. O. Mitsunobu et al, J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 679, ergibt Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (II), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (II) können auch wie in Schema 5 gezeigt erhalten werden.
  • Schema 5
    Figure 00310001
  • Isoxazolderivate der Formel (XIII), worin R4 wie hierin zuvor definiert ist, und R7 und R8 eine Alkylgruppe sind, werden mit Hydrazin durch an sich bekannte Verfahren kondensiert, z. B. gemäß Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 1478, wobei Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (XIV) erhalten werden, worin R4 wie hierin zuvor definiert ist und R7 eine Alkylgruppe ist. Nachfolgende Reaktion mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XII), worin R1 wie hierin zuvor definiert ist und X eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzolsulfonatgruppe ist, durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Drug Des. Discovery, 1996, 14, 53; oder Kondensation mit einem Alkohol der Formel (XII), worin R1 wie hierin zuvor definiert ist, und X eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß O. Mitsunobu et al, J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 679, ergibt Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (XV), worin R1 und R4 wie hierin zuvor definiert sind und R7 eine Alkylgruppe ist. Die Verbindungen (XV) werden mit Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt, und weitere Neutralisation mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, liefert das entsprechende Carbonsäurederivat der Formel (XVI), worin R1 und R4 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, oder einer wässrigen Mischung eines der oben erwähnten Lösungsmittel bei seinem/ihrem Siedepunkt ausgeführt. Die Kondensation der Verbindungen (XVI) mit einem ortho-substituierten Aryl- oder Heteroarylamin der Formel (VIII), worin jeweils G1, G2, G3 und G4 unabhängig ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verkörpern und Y verkörpert einen Amino-, einem Mercapto- oder einen Hydroxy-Substituenten, in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie z. B. Polyphosphorsäure oder Trimethylsilylpolyphosphat, ergibt Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one der Formel (II), worin R1, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie z. B. 1,2-Dichlorbenzol bei seinem Siedepunkt.
  • Pyridazin-3(2H)-one der Formel (VII) können, wie in Schema 6 gezeigt, erhalten werden. Schema 6
    Figure 00320001
  • Ein Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on der Formel (XV), worin R1 und R4 wie hierin zuvor definiert sind, und R7 eine Alkylgruppe ist, wird hydriert, wobei ein 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivat (XVII) erhalten wird, wobei R1 und R4 wie hierin zuvor definiert sind und R7 eine Alkylgruppe ist. Die Hydrierung kann ausgeführt werden z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durch an sich bekannte Methoden, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32, 1173. Alternativ kann die Reaktion durch Transferhydrierung unter Verwendung eines organischen Wasserstoffdonors und eines Transfermittels durchgeführt werden, wie z. B. Ammoniumformiat oder Hydrazin, durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32, 1173. Die Kondensation eines 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivats (XVII), worin R1, R3 und R4 wie hierin zuvor definiert sind und R7 eine Alkylgruppe ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylbromid der Formel (A), worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, ergibt Verbindungen (VIIa), worin R1, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind. Die Reaktion wird ausgeführt in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupferiodid, und einer anorganischen Base, wie z. B. Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und kann ebenso in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einer Diaminbase, wie z. B. N,N'-Dimethylethylendiamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Alternativ ergibt die Kondensation eines 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivats (XVII), worin R1, R3 und R4 wie hierin zuvor definiert sind und R7 eine Alkylgruppe ist, mit einer Boronsäure (IVa), worin R3 wie hierin zuvor definiert ist, Verbindungen (VIIa), worin, R1, R3 und R4 wie hierin zuvor definiert sind, und R7 eine Alkylgruppe ist. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupfer(II)-acetat, in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt, vorzugsweise einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Verbindungen (VIIa) entsprechen den Verbindungen (VII), wenn R2 Wasserstoff ist. Die Kondensation eines 4-Aminopyridazin-3(2H)-on-Derivats (VIIa), worin R1, R3 und R4 wie hierin zuvor definiert sind, und R7 eine Alkylgruppe ist, mit einer Boronsäure (IVb), worin R2 wie hierin zuvor definiert ist, ergibt Verbindungen (VII), worin R1, R2, R3 und R4 wie hierin zuvor definiert sind und R7 eine Alkylgruppe ist. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z. B. Kupfer(II)-acetat, in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Isoxazolderivate der Formel (IX) und (XIII) können wie in Schema 7 gezeigt erhalten werden. Schema 7
    Figure 00330001
  • Die Reaktion einer 1,3-Dicarbonylsäureverbindung der allgemeinen Formel (XX), worin R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, und eines 2-Chlor-2-(hydroxyimino)acetat-Derivats der Formel (XXI), worin R8 wie hierin zuvor definiert ist, gemäß an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß Renzi et al., Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 1478, ergibt Isoxazolderivate der Formel (IX), worin R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind und R8 eine Alkylgruppe ist.
  • Die Reaktion eines 2,4-Dioxoesterderivats der allgemeinen Formel (XXII), worin R4 wie hierin zuvor definiert ist, und R7 eine Alkylgruppe ist, und eines 2-Chlor-2-(hydroxy imino)acetat-Derivats der Formel (XXI), worin R8 wie hierin zuvor definiert ist, gemäß an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß Renzi et al., Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 1478, ergibt Isoxazolderivate der Formel (XIII), worin R4 wie hierin zuvor definiert ist und R7 und R8 eine Alkylgruppe sind.
  • Schema 8
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung können einige spezifische Verbindungen der Formel (I) und insbesondere diejenigen der Verbindung (Ic) ebenso wie in Schema 8 gezeigt erhalten werden.
  • Figure 00340001
  • Die Reaktion eines Pyridazinons der Formel (Ib), worin R1, R2, R3 und R5 wie hierin zuvor definiert sind und R4 der Rest -CHR9R10 ist, worin R9 und R10 Alkyl- oder Arylgruppen sind, mit einer hypervalenten Iodverbindung, durch an sich bekannte Verfahren (Moriarty, R.M; Hu, H; Gupta S.C., Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1283–86) ergibt das α-hydroxylierte Derivat (Ic), worin R1, R2, R3 und R5 wie hierin zuvor definiert sind.
  • Schema 9
  • 4-Aminopyridazin-3(2H)-one der Formel (III) können auch wie in Schema 9 gezeigt erhalten werden.
  • Figure 00340002
  • Die Kondensation eines Isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-ons der Formel (IIb), worin R1 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R9COR10 durch an sich bekannte Verfahren, z. B. gemäß G. Ciciani et al., IL Farmaco 1991, 46, 873, führt zu einem substituierten Vinylderivat der Formel (IIc), das anschließend reduziert wird, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium-auf-Aktivkohle, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, wobei das entsprechende 4-Aminopyridazin-3(2H)-on (III) erhalten wird.
  • Wenn die definierten Gruppen R1 bis R5 einer chemischen Reaktion unter den Bedingungen der hierin zuvor beschriebenen Verfahren zugänglich sind oder mit den genannten Verfahren nicht kompatibel sind, können herkömmliche Schutzgruppen gemäß der Standardpraxis verwendet werden, vergleiche z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry", 3. Auflage, John Wiley & Sons (1999). Es kann der Fall sein, dass die Entschützung den letzten Schritt in der Synthese der Verbindungen der Formel (I) bildet.
  • Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst Zwischenverbindungen bzw. Intermediate der Formel (XVII), (VIIa) und (VII), die in der Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb), (VI), (X), (XII), (VIII), (XX) und (XXII) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Vorgehenswesie beim PDE4-Assay
  • Die zu testenden Verbindungen wurden in DMSO bei einer Vorratskonzentration von 1 mM resuspendiert. Die Verbindungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen, die von 10 μM bis 10 pM variierten, getestet, um einen IC50-Wert zu errechnen. Diese Verdünnungen wurden in 96-Well-Platten bzw. Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. In manchen Fällen wurden die verdünnte Verbindung enthaltenden Platten vor dem Assay eingefroren. In diesen Fällen wurden die Platten bei Raumtemperatur aufgetaut und 15 Minuten gerührt.
  • Zehn Mikroliter der verdünnten Verbindungen wurden in eine „Low-Binding"-Assay-Platte („low binding assay plate") gegossen. Achtzig Mikroliter Reaktionsmischung, die 50 mM Tris pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA und 15 nM [3H]-cAMP enthielten, wurden zu jedem Well bzw. in jede Vertiefung gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von zehn Mikroliter einer Lösung, die PDE4 enthielt, initiiert. Die Platte wurde anschließend unter Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Inkubation wurde die Reaktion mit 50 Mikrolitern SPA-Beads gestoppt, und der Reaktion wurde es ermöglicht, für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur zu inkubieren, bevor die Radioaktivität unter Verwendung einer Standardausrüstung gemessen wurde.
  • Die Reaktionsmischung wurde hergestellt durch Zugabe von 90 ml H2O zu 10 ml 10X-Assaypuffer (500 mM Tris pH 7,5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA) und 40 Mikrolitern 1 μCi/μl [3H]-cAMP. Eine SPA-Beads-Lösung wurde hergestellt durch Zugabe von 500 mg zu 28 ml H2O für eine Endkonzentration von 20 mg/ml Beads und 18 mM Zinksulfat.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    Beispiel IC50 PDE4 (nM)
    1 2,3
    41 6,8
    31 4,5
    32 0,59
    33 0,11
    36 6,4
    41 16
    51 29
    52 5,2
    63 24
    67 10
    69 2
    82 0,3
    84 2,6
    91 9,4
    92 11
    93 8,3
    96 5,1
  • Es kann Tabelle 1 entnommen werden, dass die Verbindungen der Formel (I) potente Inhibitoren der Phosphordiesterase 4 (PDE4) sind. Bevorzugte Pyridazin-3(2H)-on-Derivate der Erfindung besitzen einen IC50-Wert für die Inhibierung von PDE4 (bestimmt wie oben definiert) von weniger als 100 nM, vorzugsweise weniger als 50 nM und am meisten bevorzugt weniger als 30 nM. Die Verbindungen sind ebenfalls in der Lage, die Produktion einiger pro-inflammatorischer Cytokine, wie z. B. TNFα, zu blockieren
  • Daher können sie in der Behandlung allergischer, inflammatorischer und immunologischer Krankheiten verwendet werden, ebenso wie bei denjenigen Krankheiten oder Zuständen, bei denen die Blockierung pro-inflammatorischer Cytokine oder die selektive Inhibierung von PDE4 von Vorteil sein könnte. Diese Krankheitszustände umfassen Asthma, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Knochenbildungskrankheiten, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, Spondylitis ankylopoetica, Graves-Ophtalmopathie, Myastenia gravis, Diabetes insipidus, Transplantatabstoßung, gastrointestinale Störungen, wie z. B. Darmreizungs-Erkrankung, Colitis ulcerosa oder Crohn-Krankheit, septischer Schock, Adult Distress Respiratory Syndrome bzw. Atemnot-Syndrom des Erwachsenen, und Hautkrankheiten, wie atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, akute Dermatomyositis und Psoriasis. Sie können auch zur Verbesserung der zerebrovaskulären Funktion ebenso wie in der Behandlung anderer mit dem ZNS in Verbindung stehender Krankheiten, wie z. B. Demenz, Alzheimer-Krankheit, Depression und als Nootropika verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch von Vorteil, wenn sie in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie z. B. Steroiden und immunosuppressiven Mitteln, verabreicht werden, wie z. B. Cyclosporin A, Rapamycin oder T-Zell-Rezeptorblockern. In diesem Fall erlaubt die Verabreichung der Verbindungen eine Verringerung der Dosierung der anderen Medikamente bzw. Wirkstoffe, wodurch dem Erscheinen der unerwünschten Nebenwirkungen, die mit sowohl Steroiden als auch Immunosuppressiva verbunden sind, vorgebeugt wird.
  • Wie andere PDE4-Inhibitoren (vergleiche die obigen Druckschriften) können die Verbindungen der Erfindung nach vorbeugender und/oder heilender Behandlung auch zum Blockieren der erosiven und ulcerogenen Effekte, die durch eine Vielfalt ätiologischer Mittel induziert werden, wie z. B. durch antinflammatorische Wirkstoffe bzw. Medikamente (steroidale oder nicht-steroidale antinflammatorische Mittel), Stress, Ammoniak, Ethanol und konzentrierte Säuren, verwendet werden.
  • Sie können allein oder in Kombination mit Antazida und/oder antisekretorischen Wirkstoffen in der vorbeugenden bzw. präventiven und/oder heilenden Behandlung gastrointestinaler Krankheitsbilder, wie durch Medikamente induzierter Ulcera, peptischer Ulcera, H. pyloribedingter Ulcera, Ösophagitis und gastroösophagealer Reflux-Krankheit, verwendet werden.
  • Sie können auch in der Behandlung pathologischer Situationen verwendet werden, bei denen eine Zell- oder Gewebeschädigung durch Zustände, wie Anoxie, erzeugt wird, oder bei der Produktion eines Überschuss von Radikalen. Beispiele solcher vorteilhafter Wirkungen sind der Schutz des Herzgewebes nach koronar-arterieller Okklusion oder Verlängerung der Zell- und Gewebelebensdauer, wenn die Verbindungen der Erfindung zu Konservierungslösungen, die zur Lagerung von Transplantationsorganen oder -flüssigkeiten, wie z. B. Blut oder Sperma, vorgesehen sind, zugegeben werden. Sie sind ebenfalls von Vorteil für die Zellreparatur und Wundheilung.
  • Demgemäß können die Pyridazin-3(2H)-on-Derivate der Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen und/oder Salze davon umfassen, in einem Verfahren zur Behandlung von Störungen des menschlichen Körpers verwendet werden, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Pyridazin-3(2H)-on-Derivats der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Die Ergebnisse aus Tabelle 1 zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) potente Inhibitoren der Phosphordiesterase 4 (PDE4) sind und daher verwendbar sind in der Behandlung oder Prävention pathologischer Zustände, Krankheiten und Störungen, von denen bekannt ist, dass sie einer Linderung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind, wie z. B. Asthma, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis, Psoriasis oder Darmreizungserkrankung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, von denen bekannt ist, dass sie in der Behandlung dieser Krankheiten wirksam sind, z. B. in Kombination mit Steroiden, immunosuppressiven Mitteln, T-Zell-Rezeptorblockern und/oder antinflammatorischen Wirkstoffen für simultane, separate oder aufeinander folgende Anwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Demgemäß ist eine andere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention pathologischer Zustände, Krankheiten und Störungen, von denen bekannt ist, dass sie einer Besserung bzw. Linderung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich sind. Ebenso beschrieben wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der mit einem pathologischen Zustand oder einer Krankheit belastet ist, die einer Linderung durch Inhibierung von PDE4 zugänglich ist, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an den genannten Patienten verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Inhaltsstoff mindestens ein Pyridazin-3(2H)-on-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens, wie z. B. einem Carrier oder Verdünnungsmittel, umfassen. Der aktive Inhaltsstoff kann 0,001 Gew.-% bis 99 Gew.-% umfassen, vorzugsweise 0,01 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung, in Abhängigkeit von der Art der Formulierung, und abhängig davon, ob vor der Anwendung eine weitere Verdünnung vorgenommen werden soll. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in einer für orale, topische, nasale, rektale, perkutane oder Injektions-Verabreichung geeigneten Form hergerichtet.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Exzipientien, die der aktiven Verbindung oder Salzen einer solchen Verbindung zugemischt werden, wobei die Zusammensetzungen dieser Erfindung gebildet werden, sind an sich gut bekannt, und die konkret verwendeten Exzipientien hängen unter anderem von dem beabsichtigten Verfahren zur Verabreichung der Zusammensetzungen ab.
  • Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können die Form von Tabletten, Retard-Tabletten, Sublingual-Tabletten, Kapseln, Inhalationsaerosolen, Inhalationslösungen, Trockenpulver-Inhalation oder Flüssigzubereitungen, wie Mischungen, Elixieren, Sirupe oder Suspensionen, annehmen, wobei alle die Verbindung der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verdünnungsmittel, die in der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel, die mit dem aktiven Inhaltsstoff kompatibel sind, zusammen mit Färbe- oder Geschmacksstoffen, sofern gewünscht. Tabletten oder Kapseln können passenderweise zwischen 2 und 500 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten oder die äquivalente Menge eines Salzes davon.
  • Die für orale Anwendung angepasste Flüssigzusammensetzung kann in der Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wässrige Lösungen eines löslichen Salzes oder anderen Derivats der aktiven Verbindung in Verbindung mit, z. B. Saccharose, sein, wobei ein Sirup gebildet wird. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung der Erfindung umfassen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit Wasser, gemeinsam mit einem Suspendiermittel oder Geschmacksmittel bzw. Aromamittel.
  • Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gefriergetrocknet sein können oder nicht, und die in pyrogenfreien wässrigen Medien oder einem geeigneten parenteralen Injektionsfluid gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können die Form von Salben, Cremes oder Lotionen annehmen, die alle die Verbindung der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die wirksamen Dosen liegen normalerweise im Bereich von 10 bis 600 mg aktivem Inhaltsstoff pro Tag. Die tägliche Dosis kann in einer oder mehreren Behandlungen verabreicht werden, vorzugsweise in 1 bis 4 Behandlungen pro Tag.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert. Die Synthesen der Verbindungen der Erfindung und der Intermediate zur Verwendung darin werden durch die folgenden Beispiele beschrieben (einschließlich Herstellungsbeispielen (Herstellungen 1 bis 99)), die den Geltungsbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • 1H-kernmagnetische Resonanzspektren wurden auf einem Spektrometer vom Typ „Varian Gemini 300" aufgezeichnet.
  • Niedrig aufgelöste Massenspektren (m/z) wurden auf einem Massenspektrometer vom Typ „Micromass ZMD" unter Verwendung der ESI-Ionisierung aufgezeichnet.
  • Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines Geräts vom Typ „Perkin Elmer DSC-7" aufgezeichnet.
  • Chromatographische Trennungen wurden erhalten unter Verwendung eines Systems vom Typ „Waters 2695" oder „2795", ausgestattet mit einer Säule vom Typ „Symmetry C18 (2,1 × 10 mm, 3,5 mM)" unter Verwendung einer der folgenden Methoden:
    Methode A). Die mobile Phase war Ameisensäure (0,4 ml), Ammoniak (0,1 ml), Methanol (500 ml) und Acetonitril (500 ml) (B) und Ameisensäure (0,46 ml), Ammoniak (0,115 ml) und Wasser (1000 ml) (A): ursprünglich von 0% bis 95% B in 10,5 min bei einer Flussrate von 0,4 ml/min, von 10,5 bis 11,0 min wurde die Flussrate linear auf 0,8 ml/min erhöht und in diesem Zustand gehalten, bis zur Minute 12,0. Die Reäquilibrierungszeit zwischen zwei Injektionen betrug 2 min. Das Injektionsvolumen betrug 5 Mikroliter. Dioden-Array-Chromatogramme wurden bei 210 nM aufgenommen.
  • Methode B). Die mobile Phase war Ameisensäure (0,4 ml), Ammoniak (0,1 ml), Methanol (500 ml) und Acetonitril (500 ml) (B) und Ameisensäure (0,46 ml), Ammoniak (0,115 ml) und Wasser (1000 ml) (A): ursprünglich von 0% bis 95% B in 20 min und anschließend 4 min mit 95% B. Die Reäquilibrierungszeit zwischen zwei Injektionen betrug 5 min. Die Flussrate betrug 0,4 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 Mikroliter. Dioden-Array-Chromatogramme wurden bei 210 nM aufgenommen.
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE
  • HERSTELLUNG 1 (Schema 7)
  • Ethyl-5-methyl-4-(pyridin-3-ylcarbonyl)isoxazol-3-carboxylat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Natriumethoxid (5,9 g, 110 mmol) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde 1-Pyridin-3-ylbutan-1,3-dion (Ohta, S, et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2762) (16,4 g, 100 mmol) portionsweise gegeben, und die Mischung wurde bei 0° 30 min gerührt. Eine Lösung aus Ethylchlor(hydroximino)acetat (16,7 g, 110 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Endmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, mit gesättigter NH4Cl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung (25,7 g, 98% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    δ (CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 2 (Schema 7)
  • Ethyl-5-methyl-4-(pyridin-2-ylcarbonyl)isoxazol-3-carboxylat
  • Erhalten als gelber Feststoff (99%) aus 1-Pyridin-2-ylbutan-1,3-dion (Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta, 1972, 6, 629) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    LRMS: m/Z 261 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 3 (Schema 4)
  • 3-Methyl-4-pyridin-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Hydrazinmonohydrat (6,0 g, 120 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung der Titelverbindung aus Herstellung 1 (26,0 g, 100 mmol) in trockenem Ethanol (500 ml) gegeben und die entstehende Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Kühlen mit einem Eisbad bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen wurde, wobei die Titelverbindung (17,2 g, 76% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    δ (DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.80 (s, 1H),
  • HERSTELLUNG 4 (Schema 4)
  • 3-Methyl-4-pyridin-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten als gelber Feststoff (60%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 2 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 2.92 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.77 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 5 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-pyridin-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Zu einer Suspension der Titelverbindung aus Herstellung 3 (17,2 g, 75,6 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (62 g, 453 mmol) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wurde Ethylbromid (57,0 g, 525 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der so erhaltene Rückstand in Dichlormethan suspendiert, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung (8,44 g, 44% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.80 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 6 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-pyridin-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (27%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 4 gemäß der experimentellen Verfahrensweise, die in Herstellung 5 beschrieben ist.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.68 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 7 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-pyridin-4-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (82%) aus 3-Methyl-4-pyridin-4-yl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341–348) gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.39 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.80 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 8 (Schema 4)
  • 6-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-pyridin-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (44%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 3 und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 9 (Schema 4)
  • 6-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-pyridin-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (98%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 4 und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.55 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.72 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 10 (Schema 4)
  • 6-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-pyridin-4-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (85%) aus 3-Methyl-4-pyridin-4-yl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341–348) und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 0.54 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.78 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 11 (Schema 4)
  • 6-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-4-pyridin-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (66%) aus der Titelverbindung von Herstellung 3 und 2-Bromethanol gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.41 (t, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 12 (Schema 4)
  • 6-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-4-pyridin-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (92%) aus der Titelverbindung von Herstellung 4 und 2-Bromethanol gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.41 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 13 (Schema 4)
  • 6-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-4-pyridin-4-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (70%) aus 3-Methyl-4-pyridin-4-yl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341–348) und 2-Bromethanol gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.78 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 14 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung der Titelverbindung aus Herstellung 5 (8,44 g, 33 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,7 g) in Ethanol (400 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und 2 bar 6 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (6,43 g, 76% Ausbeute).
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.70 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 15 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten nach Säulenchromatographieaufreinigung (40%) aus der Titelverbindung von Herstellung 6 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 16 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (92%) aus der Titelverbindung von Herstellung 7 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.37 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.70 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 17 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung der Titelverbindung von Herstellung 9 (1,0 g, 3,50 mmol), 10% Palladium-auf-Kohle (56 mg) und Ammoniumformiat (3,97 g, 63 mmol) in Methanol (30 ml) wurde 2 Stunden refluxiert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Sie wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (471 mg, 47%).
    δ (CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.72 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 18 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 9 gemäß der in Herstellung 17 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.01 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.62 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 19 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (96%) aus der Titelverbindung von Herstellung 10 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 0.41 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.82 (bs, 2H), 8.65 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 20 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 11 gemäß der in Herstellung 17 beschriebenen Verfahrensweise. Es wurde 2 Stunden refluxiert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
    δ (CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.78 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 21 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (64%) aus der Titelverbindung von Herstellung 12 gemäß der in Herstellung 17 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.13 (t. 2H), 4.40 (t, 2H), 7.10 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 22 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (55%) aus der Titelverbindung von Herstellung 13 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.81 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H), 8.63 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 23 (Schema 7)
  • Ethyl-5-methyl-4-(thien-2-ylcarbonyl)isoxazol-3-carboxylat
  • Erhalten als ein Feststoff (50%) aus 1-Thiophen-2-ylbutan-1,3-dion (Gash, V.W.; Can J. Chem., 1967, 45, 2109–12) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20-7.70 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 24 (Schema 4)
  • 3-Methyl-4-thien-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (57%) aus der Titelverbindung von Herstellung 23 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.78 (s, 3H), 7.18-7.59 (m, 3H), 9.62 (s, 1H).
  • HERSTELLUNG 25 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-thien-2-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (83%) aus der Titelverbindung von Herstellung 24 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.18-7.59 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 26 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 25 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.10-7.41 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 27 (Schema 7)
  • Ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carboxylat
  • Erhalten (95%) aus 1-(4-Fluorphenyl)butan-1,3-dion (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U., J. Indian Chem. Soc., 1983, 60, 1074–1076) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 28 (Schema 4)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (87%) aus der Titelverbindung von Herstellung 27 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 29 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Zu einer Suspension der Titelverbindung von Herstellung 28 (0,49 g, 2,0 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,55 g, 4,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5,3 ml) wurde Ethylbromid (0,44 g, 4,03 mmol) gegeben und die entstehende Mischung bei 110°C 40 Minuten erhitzt. Anschließend wurde Eiswasser (30 ml) zugegeben und der entstehende Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei die Titelverbindung (0,47 g, 86%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
    δ (CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.58 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 30 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellung 29 (0,5 g, 1,83 mmol) in einer Mischung aus Essigsäure (7,3 ml), Wasser (7,3 ml) und Salpetersäure (2,5 ml) wurde Cerammoniumnitrat (6,0 g, 11 mmol) portionsweise über 40 min zugegeben. Die Zugabe von eiskaltem Wasser ergab einen rohen Niederschlag, der filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen wurde, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (45% Ausbeute).
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 31 (Schema 7)
  • Ethyl-4-(3-fluorbenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carboxylat
  • Erhalten (79%) aus 1-(3-Fluorphenyl)butan-1,3-dion (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U., J. Indian Chem. Soc., 1983, 60, 1074–1076) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H).
  • HERSTELLUNG 32 (Schema 4)
  • 4-(3-Fluorphenyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (81%) aus der Titelverbindung von Herstellung 31 gemäß der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H).
  • HERSTELLUNG 33 (Schema 4)
  • 6-Ethyl-4-(3-fluorphenyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (84%) aus der Titelverbindung von Herstellung 32 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 34 (Schema 4)
  • 6-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-fluorphenyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (37%) aus der Titelverbindung von Herstellung 32 und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
    δ (CDCl3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 35 (Schema 4)
  • 4-(3-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 32 (2,0 g, 8,16 mmol) in 30 ml trockenem THF wurden Triphenylphosphin (2,16 g, 8,24 mmol) und Isopropanol (0,68 ml, 8,97 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und anschließend wurde Diethylazadicarboxylat (1,3 ml, 8,24 mmol) tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Endmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 h gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt und das Endprodukt durch Säulenchromatographie in 37%iger Ausbeute isoliert.
    δ (CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.41 (h, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 36 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (40%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 33 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 37 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-(2-cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (23%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 34 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 38 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (40%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 35 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (h, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 39 (Schema 4)
  • 4-(3-Chlorphenyl)-6-(cyclopropylmethyl)-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (97%) aus 4-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Her stellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
    LRMS: m/z 361 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 40 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (21%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 39 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    LRMS: m/z 348 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 41 (Schema 7)
  • Ethyl-4-[ethoxy(oxo)acetyl]-5-methylisoxazol-3-carboxylat
  • Zu einer gut gerührten Lösung von Natriummethoxid (10,5 g, 0,15 mol) in 100 ml trockenem Ethanol wurde Diethyloxalat (21 ml, 0,15 mol) tropfenweise gegeben und die Mischung auf 45°C erwärmt. Anschließend wurde trockenes Aceton (45 ml, 0,60 mol) zugegeben und nach 30 min die Endmischung 3 Stunden refluxiert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt und 100 ml frisches trockenes Ethanol wurden zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus Ethylchlor(hydroximino)acetat (27,2 g, 0,18 mol) in 25 ml trockenem Ethanol wurde tropfenweise zugegeben. Dann wurde bei 0°C 30 min und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt und das so erhaltene Rohprodukt zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Es wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wodurch das gewünschte Produkt (90%) als orangefarbenes Öl erhalten wurde.
    δ (CDCl3): 1.39 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 4.40 (m, 4H).
  • HERSTELLUNG 42 (Schema 5)
  • Ethyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-carboxylat
  • Erhalten als Feststoff (57%) aus der Titelverbindung von Herstellung 41 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.30 (s, 1H).
  • HERSTELLUNG 43 (Schema 5)
  • Ethyl-6-ethyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-carboxylat
  • Erhalten (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 42 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.48 (q, 2H).
  • HERSTELLUNG 44 (Schema 6)
  • Ethyl-4-acetyl-5-amino-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat
  • Erhalten (98%) aus der Titelverbindung von Herstellung 43 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.50 (bs, 2H).
  • HERSTELLUNG 45 (Schema 6)
  • Ethyl-4-acetyl-5-[(3-chlorphenyl)amino]-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung von Herstellung 44 (506 mg, 2,0 mmol), 3-Chlorphenylboronsäure (626 mg, 4,0 mmol), wasserfreiem Kupfer(II)-acetat (540 mg, 3,0 mmol), Triethylamin (0,56 ml, 4,0 mmol) und aktivierten Molekularsieben (1,6 g, 4 Å) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde an der Luft bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert (202 mg, 64% Ausbeute).
    δ (CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.42 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H).
  • HERSTELLUNG 46 (Schema 5)
  • 6-Ethyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (2,73 g, 11 mmol) in 90 ml einer 2:1 Methanol/THF-Mischung wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxid (1,87 g, 45 mmol) in 6 ml Wasser tropfenweise gegeben. Die Endmischung wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und anschließend mit etwas Wasser verdünnt und mit 2N HCl angesäuert. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei die Titelverbindung (89%) erhalten wurde.
    δ (DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.15 (q, 2H).
  • HERSTELLUNG 47 (Schema 5)
  • 4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-6-ethyl-3-methylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Zu einer 100°C-vorgewärmten Suspension aus PPSE (6 g) in 10 ml 1,2-Dichlorbenzol wurde eine Lösung von 2-Aminophenol (0,48 g, 4,4 mmol) in 10 ml 1,2-Dichlorbenzol gegeben und die Mischung wurde für eine Weile gerührt. Anschließend wurde die Titelverbindung von Herstellung 46 (1,08 g, 4,84 mmol) in Portionen zugegeben und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Anschließend wurde sie abkühlen gelassen und unter kräftigem Rühren auf Eiswasser gegossen. Es wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie aufgereinigt wurde. Das Titelprodukt wurde isoliert (44%).
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 48 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (98%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 47 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
  • HERSTELLUNG 49
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung von 6-Ethyl-3-methyl-4-phenylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) (2,0 g, 7,83 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (400 mg) in Ethanol (400 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und 2 bar 3 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1,97 g, 98% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp.: 150,8–152,7°C
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
  • HERSTELLUNG 50
  • 5-Acetyl-4-amino-6-thiophen-2-yl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten (78%) aus der Titelverbindung von Herstellung 24 gemäß der in Herstellung 17 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.00 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 51
  • 5-Acetyl-4-amino-2-cyclopropylmethyl-6-thiophen-2-yl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten (60%) aus der Titelverbindung von Herstellung 50 und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.42-0.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 7.04-7.50 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 52
  • Ethyl-5-methyl-4-(thien-3-ylcarbonyl)isoxazol-3-carboxylat
  • Erhalten als Feststoff (70%) aus 1-Thiophen-3-ylbutan-1,3-dion (Harris, J.; Levine, H.; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3360) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.17 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.36-7.70 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 53
  • 3-Methyl-4-thien-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten als Feststoff (38%) aus der Titelverbindung von Herstellung 52 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.36-8.00 (m, 3H), 12.62 (s, 1H).
  • HERSTELLUNG 54
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-thien-3-ylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (71%) aus der Titelverbindung von Herstellung 53 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30-7.62 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 55
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (84%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 53 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.17-7.48 (m, 3H).
  • HERSTELLUNG 56
  • 6-Ethyl-4-phenyl-3-styryl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Zu einer frisch zubereiteten Lösung aus Natriummethoxid (108 mg, 1,96 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung aus 6-Ethyl-3-methyl-4-phenyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (500 mg, 1,96 mmol) (Dal Piaz, V., Giovannoni, M.P., Castellana, C.; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417–1421) in trockenem Methanol (2 ml) gegeben und die Mischung wurde für eine Weile gerührt. Anschließend wurde Benzaldehyd (0,40 ml, 3,92 mmol) tropfenweise zugegeben und die Endmischung wurde 2 Stunden refluxiert. Die erhaltene Suspension wurde abkühlen gelassen und das Endprodukt (514 mg, 76% Ausbeute) wurde durch Filtration gesammelt.
    δ (CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H).
  • HERSTELLUNG 57
  • 6-Ethyl-4-phenyl-3-(2-thiophen-3-ylvinyl)-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten (75%) aus 6-Ethyl-3-methyl-4-phenyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (500 mg, 1,96 mmol) (Dal Piaz, V., Giovannoni, M.P., Castellana, C.; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417–1421) und Thiophen-3-carbaldehyd gemäß der in Herstellung 56 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H).
  • HERSTELLUNG 58
  • 4-Amino-2-ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropionyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung von Herstellung 56 (514 mg, 1,50 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (100 mg) in Ethanol (100 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und 2 bar über Nacht geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (487 mg, 95% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp.: 115,1–116,1°C
    δ (CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 59
  • 4-Amino-2-ethyl-6-phenyl-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 gemäß der in Herstellung 58 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H).
  • HERSTELLUNG 60
  • 4-(Benzofuran-2-carbonyl)-5-methylisoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Erhalten als Feststoff (80%) aus 1-Benzofuran-2-ylbutan-1,3-dion (Richard, F.; Carreyre, H.; Coustard, J. M.; Bachmann, C.; Perot, G.; Tetrahedron, 1998, 54(49), 14757–14766) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.16-7.80 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 61
  • 4-Benzofuran-2-yl-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (65%) aus der Titelverbindung von Herstellung 60 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.99 (s, 3H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 62
  • 4-Benzofuran-2-yl-6-ethyl-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 61 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.44 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7.27-7.76 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 63
  • 5-Acetyl-4-amino-6-benzofuran-2-yl-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten (90%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 62 gemäß der in Herstellung 17 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.72 (m, 6H).
  • HERSTELLUNG 64
  • 6-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-methylisozazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on
  • Erhalten (46%) aus der Titelverbindung von Herstellung 28 und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
    δ (CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H).
  • HERSTELLUNG 65
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (37%) aus dem Titelprodukt von Herstellung 64 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 66
  • 4-Nitro[2,7]naphthyridin-1-ol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2H-[2,7]Naphthyridin-1-on (300 mg, 2,05 mmol) (Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S., J. Org. Chem., 1978, 43(25), 4878–80) in 98%iger Schwefelsäure (2 ml) wurde 60%ige Salpetersäure (0,30 ml) tropfenweise gegeben und die Mischung auf 85°C über 3 h erwärmt. Die Zugabe von eiskaltem Wasser und das Basischstellen auf pH 7 ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Ethylether gewaschen wurde, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (87%) erhalten wurde.
    δ (DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (d, 1H).
  • HERSTELLUNG 67
  • 4-Amino[2,7]naphthyridin-1-ol
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung von Herstellung 66 (100 mg, 0,52 mmol) und Raney-Ni (10 mg) in Methanol (15 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und 1 atm über Nacht geschüttelt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (100%) erhalten wurde.
    LRMS: m/Z 162 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 68
  • 4-(4-Methoxybenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Erhalten als gelbes Öl (63%) aus 1-(4-Methoxyphenyl)butan-1,3-dion (Popic, V. V. et al., Synthesis, 1991, (3), 195) und Ethylchlor(hydroximino)acetat gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise. Das Endprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (n-Hex/EtOAc 9:1 bis 1:1).
    δ (CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 69
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als weißer Feststoff (91%) aus der Titelverbindung von Herstellung 68 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 258 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 70
  • 6-Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als gelber Feststoff (79%) aus der Titelverbindung von Herstellung 69 gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
  • HERSTELLUNG 71
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten (84%) aus der Titelverbindung von Herstellung 70 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 72
  • 4-(3-Methoxybenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt (76%) aus 1-(3-Methoxyphenyl)butan-1,3-dion (Popic, V. V. et al., Synthesis, 1991, (3), 195) gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 73
  • 4-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (69%) aus der Titelverbindung von Herstellung 72 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 12.75 (s, NH).
  • HERSTELLUNG 74
  • 6-Ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (80%) aus der Titelverbindung von Herstellung 73 unter Verwendung der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.45 (t, 1H).
  • HERSTELLUNG 75
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten als Feststoff (72%) aus der Titelverbindung von Herstellung 74 unter Verwendung der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.78 (bs, 2H, NH2).
  • HERSTELLUNG 76
  • 5-Methyl-4-(4-methylbenzoyl)isoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt (83%) aus 1-p-Tolylbutan-1,3-dion (Popic, V. V. et al., Synthesis, 1991, (3), 195) gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 77
  • 3-Methyl-4-p-tolyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (38%) aus der Titelverbindung von Herstellung 76 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 78
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-p-tolyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (89%) aus der Titelverbindung von Herstellung 77 unter Verwendung der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,60 min.
  • HERSTELLUNG 79
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-p-tolyl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten als Feststoff (91%) aus der Titelverbindung von Herstellung 78 unter Verwendung der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,27 min.
  • HERSTELLUNG 80
  • 5-Methyl-4-(3-methylbenzoyl)isoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt (73%) aus 1-m-Tolylbutan-1,3-dion (Popic, V. V. et al., Synthesis, 1991, (3), 195) gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.58 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 81
  • 3-Methyl-4-m-tolyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (73%) aus der Titelverbindung von Herstellung 80 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.05 (bs, 1H, NH).
  • HERSTELLUNG 82
  • 6-Ethyl-3-methyl-4-m-tolyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten als Feststoff (88%) aus der Titelverbindung von Herstellung 81 unter Verwendung der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H).
  • HERSTELLUNG 83
  • 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-m-tolyl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten als Feststoff (80%) aus der Titelverbindung von Herstellung 82 unter Verwendung der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H).
    LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,25 min.
  • HERSTELLUNG 84
  • 4-(3-Oxobutyryl)benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus Dimethylterephthalat (10 g, 51,5 mmol) und Aceton (4,15 ml, 56,6 mmol) in einer Mischung aus Toluol/Dimethoxyethan (75 ml/25 ml) wurde zu einer 60% NaH-Suspension (2,68 g, 66,9 mmol) in trockenem Toluol (25 ml) unter Argon gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 25 ml Wasser wurden zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 3–4 mit 2N HCl eingestellt und die Mischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie (n-Hex/EtOAc 9:1 bis 7:3) aufgereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (2,78 g, 25% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    δ (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,42 min.
  • HERSTELLUNG 85
  • 4-(4-Methoxycarbonylbenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt (64%) aus der Titelverbindung von Herstellung 84 gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 86
  • 4-(3-Methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)benzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (91%) aus der Titelverbindung von Herstellung 85 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.85 (bs, 1H, NH).
  • HERSTELLUNG 87
  • 4-(6-Ethyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)benzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (70%) aus der Titelverbindung von Herstellung 86 unter Verwendung der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG 88
  • 4-(4-Acetyl-5-amino-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (97%) aus der Titelverbindung von Herstellung 87 unter Verwendung der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
    LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,80 min.
  • HERSTELLUNG 89
  • 3-(3-Oxobutyryl)benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus Dimethylisophthalat (12 g, 61,85 mmol) und Aceton (5 ml, 68 mmol) in einer Mischung aus Toluol/Dimethoxyethan (90 ml/30 ml) wurde zu einer Suspension von NaH 60% (2,97 g, 74,23 mmol) in trockenem Toluol (30 ml) unter Argon gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 25 ml Wasser wurden zugegeben. Die Mischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen und der pH wurde auf 3–4 mit 2N HCl eingestellt. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der durch Säulenchromatographie (n-Hex/EtOAc 9:1 bis 8:2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,78 g, 11% Ausbeute) als gelben Feststoff zu ergeben.
    δ (CDCl3): 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
    LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,32 min.
  • HERSTELLUNG 90
  • 4-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)-5-methylisoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt (62%) aus der Titelverbindung von Herstellung 89 gemäß der in Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise.
    LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,07 min.
  • HERSTELLUNG 91
  • 3-(3-Methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)benzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (80%) aus der Titelverbindung von Herstellung 90 unter Verwendung der in Herstellung 3 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7,73 min.
  • HERSTELLUNG 92
  • 3-(6-Ethyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[3,4-d]pyridazin-4-yl)lbenzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (99%) aus der Titelverbindung von Herstellung 91 unter Verwendung der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
    LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,02 min.
  • HERSTELLUNG 93
  • 3-(4-Acetyl-5-amino-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Erhalten als Feststoff (98%) aus der Titelverbindung von Herstellung 92 unter Verwendung der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
    LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,68 min.
  • HERSTELLUNG 94
  • (3-Methyl-7-oxo-4-phenyl-7H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)essigsäuremethylester
  • Erhalten als weißer Feststoff (89%) aus 3-Methyl-4-phenylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-on (Renzi, G.; Pinzauti, S.; Il Farmaco Ed. Sci., 1969, 24, 885–889) und Methylbromacetat gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.57 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 95
  • (4-Acetyl-5-amino-6-oxo-3-phenyl-6H-pyridazin-1-yl)essigsäuremethylester
  • Erhalten als weißer Feststoff (99%) aus der Titelverbindung von Herstellung 94 gemäß der in Herstellung 14 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 1.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.42 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 96
  • 6-Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-phenyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
  • Erhalten (91%) aus 3-Methyl-4-phenyl-6H-isoxazolo[3,4-d]pyridazin-7-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und Cyclopropylmethylbromid gemäß der in Herstellung 5 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    δ (CDCl3): 0.50 (m, 4H), 1.4 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 97
  • 5-Acetyl-2-cyclopropylmethyl-4-nitro-6-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Erhalten (15,4%) aus der Titelverbindung von Herstellung 96 gemäß der in Herstellung 30 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 8:1).
    δ (CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
  • HERSTELLUNG 98
  • 5-Nitrochinolin-8-carbonsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 300 mg (1,375 mmol) 5-Nitrochinolin-8-carbonsäure (Breckenridge, J. G., et al., Canadian J. of Research Sect. B, 1947, 25, 49) in DMF (6 ml) wurden 546 mg (3,850 mmol) Iodmethan und 190 mg (1,375 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Produkt durch Filtration gesammelt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (250 mg, 78,4%) erhalten wurde.
    LRMS: m/Z 233 (M+1)+.
    δ (CDCl3): 4.05 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.15 (m, 1H).
  • HERSTELLUNG 99
  • 5-Aminochinolin-8-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung der Titelverbindung von Herstellung 98 (100 mg, 0,431 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (46 mg) in Ethanol (5 ml) wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und 1 bar 15 Minuten lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (84 mg, 96%) zu ergeben.
    LRMS: m/Z 203 (M+1)+.
  • BEISPIELE
  • In den folgenden Tabellen sind gewisse Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet worden:
    Abkürzung Bedeutung
    2-Pyr 2-Pyridyl
    3-Pyr 3-Pyridyl
    4-Pyr 4-Pyridyl
    Ph Phenyl
    (2-F)Ph 2-Fluorphenyl
    (3-F)Ph 3-Fluorphenyl
    (4-F)Ph 4-Fluorphenyl
    (2-Cl)Ph 2-Chlorphenyl
    (3-Cl)Ph 3-Chlorphenyl
    (2-Me)Ph 2-Methylphenyl oder o-Tolyl
    (3-Me)Ph 3-Methylphenyl oder m-Tolyl
    (4-Me)Ph 4-Methylphenyl oder p-Tolyl
    (2-MeO)Ph 2-Methoxyphenyl
    (3-MeO)Ph 3-Methoxyphenyl
    (4-MeO)Ph 4-Methoxyphenyl
    (3-CO2Me)Ph 3-Methoxycarbonylphenyl
    (4-CO2Me)Ph 4-Methoxycarbonylphenyl
    (4-CO2H)Ph 4-Hydroxycarbonylphenyl
    (4-CH2OH)Ph 4-Hydroxymethylphenyl
    (3-CN)Ph 3-Cyanophenyl
    (4-CN)Ph 4-Cyanophenyl
    (3-NO2)Ph 3-Nitrophenyl
    1-Naph 1-Naphthyl
    (3,5-diCl)Ph 3,5-Dichlorphenyl
    C3H5CH2 Cyclopropylmethyl
  • Zusätzlich dazu symbolisiert das Symbol X in Formeln der Reste R3 oder R5, wie in den Tabellen gezeigt, keine Atome und ist lediglich dazu verwendet worden, den Verbindungspunkt der Reste zu symbolisieren.
  • Figure 00600001
  • Tabelle 2
    Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • BEISPIEL 1 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung aus Herstellung 14 (520 mg, 2,0 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (560 mg, 4,0 mmol), wasserfreiem Kupfer(II)-acetat (540 mg, 3,0 mmol), Triethylamin (0,56 ml, 4,0 mmol) und aktivierten Molekularsieben (1,6 g, 4 Å) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde an der Luft bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Die Reaktion wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert (202 mg, 30% Ausbeute).
    Schmp. 196,6–197,7°C.
    δ (CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H).
  • BEISPIEL 2 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (27%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 14 und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 180,2–180,8°C.
    δ (CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.67 (bs, 2H).
  • BEISPIEL 3 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (30%) aus der Titelverbindung von Herstellung 14 und 3,5-Dichlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 219,9–220,4°C.
    δ (CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.72 (bs, 2H).
  • BEISPIELE 4–9 (Schema 1)
  • 4. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 5. Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat
  • 6. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 7. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 8. 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 9. 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 14 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    4 385 8,1
    5 393 7,2
    6 353 7,1
    7 369 7,7
    8 365 5,7
    9 360 6,8
  • BEISPIELE 10–14 (Schema 1)
  • 10. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 11. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 12. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 13. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 14. 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 17 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    10 395 8,6
    11 430 9,4
    12 379 7,9
    13 395 8,5
    14 386 7,6
  • BEISPIELE 15–18 (Schema 1)
  • 15. Methyl-4-{[5-acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzoat
  • 16. 5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 17. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 18. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 20 und 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    15 408 6,1
    16 368 5,9
    17 384 6,5
    18 384 6,9
  • BEISPIEL 19 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (27%) aus der Titelverbindung von Herstellung 15 und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/z 369 (M+1)+.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.82 (m, 3H), 8.42 (d, 1H).
  • BEISPIEL 20 (Schema 1)
  • 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazin-4-yl)amino]benzonitril
  • Erhalten als ein Feststoff (53%) aus der Titelverbindung von Herstellung 15 und 3-Cyanophenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    δ (DMSO-d3): 1.37 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.89 (s, 1H).
  • BEISPIEL 21 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (13%) aus der Titelverbindung von Herstellung 15 und 4-Hydroxymethylphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 364 (M+1)+.
    Retentionszeit: 4,9 min.
  • BEISPIEL 22 (Schema 1)
  • 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
  • Erhalten als ein Feststoff (40%) aus der Titelverbindung von Herstellung 18 und 3-Cyanophenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 168,1–169,6°C
    δ (CD3OD): 0.49 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.92 (m, 32H), 8.44 (m, 1H).
  • BEISPIELE 23–25 (Schema 1)
  • 23. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 24. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 25. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 18 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    23 394 8,5
    24 390 8,9
    25 429 9,7
  • BEISPIEL 26 (Schema 1)
  • 3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
  • Erhalten als ein Feststoff (26%) aus der Titelverbindung von Herstellung 21 und 3-Cyanophenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 194,3–195,0°C.
    δ (CD3OD): 2.10 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (d, 1H).
  • BEISPIEL 27 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (22%) aus der Titelverbindung von Herstellung 21 und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 385 (M+1)+.
    Retentionszeit: 6,0 min.
  • BEISPIELE 28–29 (Schema 1)
  • 28. 5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 29. 5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 21 und den entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    28 420 7,2
    29 381 4,0
  • BEISPIEL 30 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (15%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 3-Fluorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 195,1–195,9°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.58 (d, 2H), 9.24 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (68%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 3- Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 176,4–177,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.24 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (53%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und Naphthalin-1-boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 177,6–179,3°C.
    δ (DMSO-d6, 75°C): 1.37 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.89 (s, 1H).
  • BEISPIEL 33 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (17%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 2-Methylphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 187,8–189,4°C.
    δ (CD3OD): 1.42 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.54 (m, 2H).
  • BEISPIELE 34–40 (Schema 1)
  • 34. Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat
  • 35. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 36. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 37. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 38. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 39. 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
  • 40. 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 16 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    34 392 7,0
    35 364 6,9
    36 364 6,9
    37 352 6,8
    38 368 7,5
    39 359 6,4
    40 364 5,4
  • BEISPIEL 41 (Hydrolyse: Kein Schema)
  • 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Titelprodukts von Beispiel 34 (0,38 g, 0,97 mmol) in 40 ml einer 3:2 MeOH/THF-Mischung wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxid (0,25 g, 5,88 mmol) in 4 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde mit 2N HCl bis zu einem pH-Wert von 6 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wurde auf Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein Rohprodukt als ein Feststoff erhalten wurde, das mit Säulenchromatographie an SiO2 unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH als Eluenten aufgereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde in 16% Ausbeute erhalten.
    Schmp. 251,6–252,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 9.38 (s, 1H).
  • BEISPIELE 42–46 (Schema 1)
  • 42. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 43. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 44. 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
  • 45. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 46. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 19 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    42 378 7,8
    43 394 8,5
    44 385 7,4
    45 390 6,4
    46 394 8,4
  • BEISPIELE 47–51 (Schema 1)
  • 47. 5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 48. 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 49. 3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril
  • 50. 5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-([4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 51. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung aus Herstellung 22 und den entsprechenden Boronsäuren gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    47 368 5,5
    48 384 6,2
    49 375 5,2
    50 380 4,3
    51 384 6,4
  • BEISPIEL 52 (Schema 1)
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (20%) aus der Titelverbindung von Herstellung 26 und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 374 (M+1)+.
    δ (CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H).
  • BEISPIEL 63 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,7 mmol) von 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (10 ml) wurde 3-Aminopyridin (0,098 mg, 1,04 mmol) portionsweise zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur fünf Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 97:3) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung (60 mg, 26% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp. 185,6–186,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
  • BEISPIEL 64 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Suspension aus 50 mg (1,25 mmol) Natriumhydrid in 5 ml THF wurden 100 mg (0,62 mmol) 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 5 ml THF gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen und anschließend auf 0°C abgekühlt. 150 mg (0,52 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 10 ml THF wurden zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 12 Stunden weiter rühren gelassen. Die Mischung wurde mit 2N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 („Na2SO4 anhydride") getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (210 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (35 mg, 16,7% Ausbeute).
    Schmp. 195,5–197,1°C.
    δ (CDCl3): 1.40 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.45 (bs, 5H), 8.40 (s, 2H), 8.80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 65 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrazin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 75 mg (0,261 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 37 mg (0,392 mmol) Aminopyrazin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über 3 Tage gerührt und das Endprodukt durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (12 mg, 13,6% Ausbeute).
    Schmp. 228,9–229,7°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
  • BEISPIEL 66 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrimidin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 100 mg (0,348 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 5 ml Ethanol wurden 430 mg (4,524 mmol) 2-Aminopyrimidin zugegeben. Die enstehende Mischung wurde bei 50°C 5 Tage lang gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (42 mg, 35,6% Ausbeute).
    Schmp. 197,1–198,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 67 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 100 mg (0,348 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 5 ml Ethanol wurden 75 mg (0,522 mmol) 8-Aminochinolin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (100 mg, 74,6% Ausbeute).
    Schmp. 179,2–180,3°C.
    δ (CDCl3): 1.49 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 7H), 7.56 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.55 (s, 1H).
  • BEISPIEL 68 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 77 mg (0,556 mmol) 2-Amino-5-nitropyridin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde in einem Mikrowellenofen sieben Stunden bei 120°C bestrahlt. Das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (36 mg, 34,3% Ausbeute).
    Schmp. 200,3–201,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 8.41-8.45 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.34 (s, 1H).
  • BEISPIEL 69 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 55 mg (0,417 mmol) 4-Aminoindol zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (83 mg, 79,8% Ausbeute).
    Schmp. 223.2–224,9°C.
    δ (CDCl3): 1.27 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 8.76 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
  • BEISPIELE 70–78 (Schema 2)
  • 70. 5-Acetyl-4-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 71. 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thianthren-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • 72. Methyl-3-[(5-acetyl-3-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carboxylat
  • 73. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 74. 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • 75. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 76. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(2H-indazol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 77. Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-3-carboxylat
  • 78. 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und dem entsprechenden Anilin oder Aminopyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67 synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 13 zusammengefasst. Tabelle 13
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    70 390 8,2
    71 471 10,5
    72 397 9,1
    73 348 5,0
    74 324 7,5
    75 364 8,3
    76 373 7,7
    77 398 8,8
    78 335 4,8
  • BEISPIEL 79 (Hydrolyse: Kern Schema)
  • 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 72 gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise hergestellt.
    LRMS: m/Z 383 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,5 min.
  • BEISPIEL 80 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylcinnolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 66 mg (0,417 mmol) 3-Methylcinnolin-5-amin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur einen Tag gerührt. Das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Ethylacetat/Hexan 2:1), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (65 mg, 58,6% Ausbeute).
    Schmp. 235,4–237,7°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67-7.72 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
  • BEISPIEL 81 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-8-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 66 mg (0,417 mmol) 2-Methylchinolin-8-amin gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (97 mg, 93,3% Ausbeute).
    Schmp. 172,2–172,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.22 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 82 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 60 mg (0,417 mmol) 5-Aminochinolin gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (80 mg, 74,8% Ausbeute).
    Schmp. 219,9–221,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
  • BEISPIEL 83 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 55 mg (0,417 mmol) 5-Aminoindol gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (97 mg, 93,3% Ausbeute).
    Schmp. 242,6–243,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
  • BEISPIEL 84 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 60 mg (0,417 mmol) 5-Isochinolinamin gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für drei Tage gerührt. Das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mittels Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan 7:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (20 mg, 12,4% Ausbeute).
    δ (DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
  • BEISPIEL 85 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxychinolin-8-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in 4 ml Ethanol wurden 73 mg (0,417 mmol) 8-Amino-6-methoxychinolin gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (88 mg, 76,5% Ausbeute).
    Schmp. 183,1–184,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.31 (s, 1H).
  • BEISPIEL 86 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-4-[(5-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 40 mg (0,139 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 8-Amino-5-bromchinolin (47 mg, 0,209 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für fünf Tage gerührt und auf 50°C über vier Tagen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 4:1), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (16 mg, 25% Ausbeute).
    Schmp. 148,1–149,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).
  • BEISPIEL 87 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 2-Amino-4-methylpyrimidin (46 mg, 0,417 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei 50°C über fünf Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (11 mg, 11,3% Ausbeute).
    LRMS: m/Z 350 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7,4 min.
  • BEISPIEL 88 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 369 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,2 min.
  • BEISPIEL 89 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 40 und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 395 (M+1)+.
    Retentionszeit: 9,1 min.
  • BEISPIEL 90 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 36 und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 353 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7,4 min.
  • BEISPIEL 91 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 38 und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 367 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,3 min.
  • BEISPIEL 92 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-2-cyclopropylmethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 379 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,4 min.
  • BEISPIEL 93 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(4-fluorphenyl)-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 30 und Pyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 353 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7,4 min.
  • BEISPIEL 94 (Schema 2)
  • 5-Acetyl-6-(1H-benzoimidazol-2-yl)-4-(3-chlorphenylamino)-2-ethyl-2H-pyridazin-3-on
  • Zu 10 ml trockenem Toluol unter Stickstoff wurde Trimethylaluminium gegeben (1,05 ml einer 2M-Lösung in Toluol) und die Lösung wurde auf 0°C herunter gekühlt. Anschließend wurde 1,2-Diaminobenzol (68 mg, 0,63 mmol) in Portionen zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C für 30 min und bei 15°C für 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Titelverbindung aus Herstellung 45 (150 mg, 0,42 mmol) in einer Portion zugegeben und die Endmischung wurde für 1,5 Stunden refluxiert. Anschließend ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und Wasser und Methanol wurden vorsichtig zugegeben. Der so gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge mit 2N HCl neutralisiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Schließlich wurde der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie aufgereinigt wurde.
    LRMS: m/Z 408 (M+1)+.
    Retentionszeit: 8,0 min.
    δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
  • BEISPIELE 95–96 (Schema 1)
  • 95. 5-Acetyl-6-benzooxazol-2-yl-4-(3-chlorphenylamino)-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • 96. 5-Acetyl-6-benzooxazol-2-yl-4-(3-fluorphenylamino)-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 48 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 14 zusammengefasst. Tabelle 14
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    95 408 9,7
    96 392 9,4
  • BEISPIELE 99–100
  • 99. 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 100. 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 48 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 16 zusammengefasst. Tabelle 16
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    99 405 9,4
    100 405 8,2
  • BEISPIEL 101
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung von Herstellung 49 (2,2 g, 8,56 mmol), 4-Bromisochinolin (2,14 g, 10,3 mmol), wasserfreiem Kupfer(I)-iodid (170 mg, 0,89 mmol), N,N'-Dimethylethylendiamin (0,185 ml, 0,89 mmol) und Kaliumcarbonat (1,73 g, 12,5 mmol) in trockenem Dioxan unter Argon wurde in einem verschlossenen Reagenzglas bzw. einer Ampulle bei 130°C für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie aufgereinigt (SiO2, Dichlormethan-Ethylacetat), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (450 mg, 14% Ausbeute).
    Schmp. 215,9–216,5°C.
    δ (CDCl3): 1.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).
  • BEISPIELE 102–103
  • 102. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,6-napthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 103. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 49 und dem entsprechenden Bromid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 17 zusammengefasst. Tabelle 17
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    102 386 15*
    103 365 7,9
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIEL 104
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein gelber Feststoff (69%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 3-Brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
    Retentionszeit: 6 min.
    δ (CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.68 (m, 2H).
  • BEISPIEL 105
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (31%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 3-Brom-4-methylpyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 207,8–208,9°C.
    δ (DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 8.82 (m, 1H).
  • BEISPIELE 106–107
  • 106. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 107. 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und dem entsprechenden Bromid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 18 zusammengefasst. Tabelle 18
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    106 386 6,4
    107 388 7,9
  • BEISPIEL 108
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (21%) aus der Titelverbindung von Herstellung 14 und 3-Brom-4-methylpyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 194,7–195,4°C.
    δ (DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
  • BEISPIELE 109–110
  • 109. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 110. 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 14 und dem entsprechenden Bromid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 19 zusammengefasst. Tabelle 19
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    109 386 6,6
    110 389 15*
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIEL 111
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 26 und Chinolin-5-boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 214,2–215,0°C.
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 9.00 (m, 1H).
  • BEISPIELE 112–114
  • 112. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 113. 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
  • 114. 5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-2-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 26 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 20 zusammengefasst. Tabelle 20
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    112 341 12*
    113 365 8,9
    114 394 10,2
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIELE 116–117
  • 116. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 117. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 51 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 21 zusammengefasst. Tabelle 21
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    116 417 15*
    117 367 14*
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIEL 118
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (52%) aus der Titelverbindung von Herstellung 55 und Chinolin-5-boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 186,6–187,3°C.
    δ (CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.99 (m, 1H).
  • BEISPIELE 119–122
  • 119. 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 120. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • 121. 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril
  • 122. 5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 55 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 22 zusammengefasst. Tabelle 22
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    119 374 9,4
    120 341 6,9
    121 365 9,3
    122 394 10,1
  • BEISPIEL 123
  • 2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 58 und Chinolin-5-boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 164,0–165,8°C.
    δ (CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.46 (m, 1H), 9.00 (m, 1H).
  • BEISPIELE 124–125
  • 124. 2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • 125. 2-Ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 58 und dem entsprechenden Bromid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 23 zusammengefasst. Tabelle 23
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    124 425 17*
    125 475 17*
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIELE 126–127
  • 126. 2-Ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
  • 127. 2-Ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 59 und der entsprechenden Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 24 zusammengefasst. Tabelle 24
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    126 481 17*
    127 431 16*
    • * Chromatographisches Verfahren B.
  • BEISPIEL 128
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (7%) aus der Titelverbindung von Herstellung 45 und 2,3-Diaminopyridinsäure gemäß der in Beispiel 94 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    LRMS: m/Z 409 (M+1)+
    Retentionszeit: 6,3 min.
  • BEISPIEL 129
  • 5-Acetyl-6-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (22%) aus der Titelverbindung von Herstellung 45 und 2-Aminobenzolthiol gemäß der in Beispiel 94 beschriebenen experimentellen Verfahrensweise.
    LRMS: m/Z 425 (M+1)+.
    Retentionszeit: 10,5 min.
  • BEISPIEL 130
  • 5-Acetyl-6-(1-benzofuran-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (31%) aus der Titelverbindung von Herstellung 63 und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 408 (M+1)+.
    Retentionszeit: 10,2 min.
  • BEISPIEL 131
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff aus der Titelverbindung von Herstellung 14 und 3-Pyridinboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 334 (M+1)+.
    Retentionszeit: 4,9 min.
  • BEISPIEL 132
  • 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure
  • Erhalten als ein Feststoff aus der Titelverbindung von Beispiel 5 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 41.
    LRMS: m/Z 379 (M+1)+.
    Retentionszeit: 6,1 min.
  • BEISPIEL 133
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-oxidopyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 50–55% m-Chlorperbenzoesäure (etwa 130 mg, ca. 0,38 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde eine Lösung des Titelprodukts von Beispiel 63 (126 mg, 0,38 mmol) in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise gegeben und die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde sie mit Dichlormethan verdünnt und auf 10%ige Natriumsulfitlösung gegossen. Die organische Schicht wurde weiter mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde anschließend getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch präparative HPLC/MS aufgereinigt wurde.
    LRMS: m/Z 351 (M+1)+.
    Retentionszeit: 6,9 min.
  • BEISPIEL 134
  • Ethyl-3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzoat
  • Erhalten als Feststoff (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 und 3-Ethoxycarbonylphenylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/Z 407 (M+1)+.
    δ (CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.35 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 135
  • 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzamid
  • Zu einer auf 0°C vorgekühlten Lösung aus gesättigtem Ammoniak in THF (2 ml) unter Argon wurde Trimethylaluminium (0,307 ml, 0,615 mmol) gegeben und die Mischung wurde für 30 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 134 (50 mg, 0,123 mmol) in trockenem THF (1 ml) tropfenweise zugegeben und die Endmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwas zusätzliches Trimethylaluminium (0,307 ml, 0,615 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Sie wurde dann abkühlen gelassen und Wasser wurde zugegeben. Der so gebildete Feststoff wurde dann durch Filtration entfernt und die Mutterlauge wurde mit Wasser verdünnt, mit 0,1 M HCl neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch präparative HPLC/MS aufgereinigt wurde (20% Ausbeute).
    LRMS: m/Z 78 (M+1)+.
    Retentionszeit: 5,1 min.
  • BEISPIEL 136
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (27%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und Thieno[2,3-b]pyridin-3-ylamin (Klemm, L.H., Zell, R., Barnish, I.T., Klemm, R.A., J. Het. Chem., 1970, 373–379) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    LRMS: m/Z 391 (M+1)+.
    Retentionszeit: 14 min
  • BEISPIEL 137
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (65%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 6-Fluorpyridin-3-ylamin (Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Winters, R.T., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 18, 2221–2226) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 183,1–184,3°C.
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
  • BEISPIEL 138
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (17%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 2-Methylpyridin-3-ylamin (Nantka-Namirski, P., Kczmarczyk, C., Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica, 1967, 24(3), 231–237) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1).
    Schmp. 167,9–168,6°C.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (m, 1H).
  • BEISPIEL 139
  • 5-Acetyl-4-{[2-(dimethylamino)pyridin-3-yl]amino}-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (20%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 3-Amino-2-dimethylaminopyridin gemäß der Verfah rensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 5:1).
    Schmp. 135,1–137,0°C
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (m, 1H), 8.19 (m, 1H).
  • BEISPIEL 140
  • 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-carbonsäure
  • Erhalten (43%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Aminopyridin-2-carbonsäure (De Waal, A., Hartog, A. F., De Jong, L., Biochimica et Biophysica Acta, 1988, 953 (1), 20–25) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 226,1–226,8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.38 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.92 (1H, s).
  • BEISPIEL 141
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (43%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 2-Methoxypyridin-3-ylamin (Hwu, J.R., Wong, F.F., Shiao, M.J., J. Org. Chem., 1992, 57 (19), 5254–5255) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 170,2–170,5°C.
    δ (CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
  • BEISPIEL 142
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazo-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (83%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 1H-Indazol-4-ylamin (Garage, S.A.; Spicer, J. A.; Rewcastle, G. W.; Million, J.; J. Med. Chem., 2002, 45 (3), 740–743) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 217,8–219,0°C.
    δ (CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.35 (m, 7H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
  • BEISPIEL 143
  • 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (30%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 2-Chlorpyridin-3-ylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1).
    Schmp. 153.0–153,6°C.
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 8.45 (m, 1H), 8.2 (s, 1H).
  • BEISPIEL 144
  • 5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Chlorpyridin-3-ylamin (Heindl, J., Kessler, H.J., DE2607012 ) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 369 (M+1)+.
    Retentionszeit: 15,0 min.
  • BEISPIEL 145
  • 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinamid
  • Erhalten (54%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Aminonicotinamid (Ueno, Y., Chemica Scripta, 1984, 24 (4–5), 185–7) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 235,8–236,8°C.
    δ (CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H).
  • BEISPIEL 146
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,7-naphthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und [1,7]Naphthyridin-8-ylamin (Van den Haak, H.J.W.; Van der Plas, H.C., Van Veldhuizen, B., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18 (7), 1349–52) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 386 (M+1)+.
    Retentionszeit: 10,0 min.
  • BEISPIEL 147
  • 2-Ethyl-5-glycoloyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer bei 0°C gerührten Lösung aus Kaliumhydroxid (510 mg, 9 mmol) in Methanol (15 ml) wurde eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 138 (348 mg, 1 mmol) tropfenweise innerhalb von 10 min. zugegeben. Anschließend wurde Diacetoxyiodbenzol (644 mg, 2 mmol) portionsweise zugegeben und die Endmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit gesättigter NH4Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (10% Ausbeute) aufgereinigt wurde.
    LRMS: m/Z 365 (M+1)+.
    Retentionszeit: 13 min.
  • BEISPIEL 148
  • Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinat
  • Erhalten (21%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Aminonicotinsäuremethylester (Jensen, H.H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M., Chemistry-A European Journal, 2002, 8 (5), 1218–1226) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    Schmp. 144,6–145,8°C.
    δ (CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H).
  • BEISPIEL 149
  • 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinsäure
  • Erhalten aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Aminonicotinsäure (Delarge, J. Pharmaceutica Acta Helvetiae (1969), 44 (10), 637–43) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt.
    LRMS: m/Z 379 (M+1)+.
    Retentionszeit: 12,0 min
  • BEISPIEL 150
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,5-naphthyridin-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und [1,5]Naphthyridin-3-ylamin (Czuba, W., Akad, M., Wroclaw, P., Rocniki Chemii, 1967, 41 (2), 289–297) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 63. Das Produkt wurde durch präparative HPLC/MS aufaufgereinigt.
    LRMS: m/Z 386 (M+1)+.
    Retentionszeit: 13,0 min.
  • BEISPIEL 151
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxy-1,7-naphthyridin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (43%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und der Titelverbindung aus Herstellung 67 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 269,5–271,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.44 (m, 6H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.66 (s, 1H).
  • BEISPIEL 152
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thien-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer Lösung aus Thiophen-2-ylcarbaminsäure-tert.-butylester (157 mg, 0,78 mmol) (Binder, D., Habison, G., Noe, C.R., Synthesis, 1977, 4, 255–256) in Ethylether (6,5 ml) wurde 12N Chlorwasserstoffsäure (2,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt und das Lösungsmittel entfernt, wobei das entschützte Thiophen-2-ylammoniumchlorid erhalten wurde. Anschließend wurden eine Lösung von 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (150 mg, 0,52 mmol) (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (9 ml) und Triethylamin (0,26 ml, 3,6 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (38%) erhalten wurde.
    Schmp. 182,6–183,5
    δ (DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.89 (s, 1H).
  • BEISPIEL 153
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-[(2-phenylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten (46%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 2-Phenylpyridin-3-ylamin (Miller, J.A., Farrell, R.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39 (36), 6441–6444) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 181,8–182,4°C
    δ (DMSO-d6): 1.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.95 (s, 1H).
  • BEISPIEL 154
  • Ethyl-{5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-yl}acetat
  • Erhalten (30%) aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und 5-Aminopyridin-2-carbonsäureethylester (Cooper, G. H.; Rickard, R. L., J. Chem. Soc., 1971, 19, 3257–3260) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    LRMS: m/Z 421 (M+1)+.
    Retentionszeit: 14,0 min.
  • BEISPIEL 155
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 154 (77 mg, 0,18 mmol) in 2 ml Ethanol wurde 1 M NaOH-Lösung (0,5 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 60°C für 1 h gerührt. Anschließend wurde sie abkühlen gelassen, auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und 3 Tage refluxiert. Anschließend wurde sie auf einen pH-Wert von 8 basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde schließlich mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (20%).
    LRMS: m/Z 349 (M+1)+.
    Retentionszeit: 12 min.
  • BEISPIELE 156–162
  • 156. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-hydroxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 157. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 158. 5-Acetyl-4-[(6-chlor-4-methylpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 159. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 160. 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 161. 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • 162. 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-7-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und den entsprechenden Aminen gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 25 zusammengefasst. Tabelle 25
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    156 351 6,9
    157 353 8,3
    158 383 9,0
    159 351 8,5
    160 365 6,5
    161 385 6,5
    162 385 9,6
  • BEISPIEL 163
  • 5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als Feststoff (54%) aus der Titelverbindung von Herstellung 36 und 5-Chlorpyridin-3-ylamin (Heindl, J.; Kessler, H.J., DE 2607012 ) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 146.3–147,3°C.
    δ (DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.25 (m, 1H).
  • BEISPIEL 164
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als Feststoff (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 30 und 2-Methoxypyridin-3-ylamin (Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254–5) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 168,8–169,7°C.
    δ (CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
  • BEISPIELE 165–168
  • 165. 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 166. 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • 167. 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 168. 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 30 und den entsprechenden Pyridinylaminen gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 93 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 26 zusammengefasst. Tabelle 26
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    165 367 7,4
    166 387 8,7
    167 367 8,4
    168 371 8,9
  • BEISPIEL 169
  • 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als Feststoff (20%) aus der Titelverbindung von Herstellung 65 und 2-Chlorpyridin-3-amin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    LRMS: m/Z 413 (M+1)+.
    Retentionszeit: 16 min.
    δ (CDCl3): 0.47 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
  • BEISPIEL 170
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als Feststoff (66%) aus der Titelverbindung von Herstellung 65 und 2-Methoxypyridin-3-ylamin (Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J., J. Org. Chem., 1992, 57-5254-5) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    Schmp. 148,1–148,8°C.
    δ (CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
  • BEISPIEL 171
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridin-3(2H)-on
  • Erhalten als Feststoff (23%) aus der Titelverbindung von Herstellung 65 und 2-Methylpyridin-3-ylamin (Nantka-Namirski, P.; Kaczmarczyk, C.; Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica, 1967, 24, 231–7) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 67.
    LRMS: m/Z 393 (M+1)+.
    Retentionszeit: 14 min.
    δ (CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
  • BEISPIELE 172–174
  • 172. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 173. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 174. 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(pyridin-3-yl)amino]yridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus der Titelverbindung von Herstellung 65 und den entsprechenden Pyridinylaminen gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 93 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 27 zusammengefasst. Tabelle 27
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    172 397 9,2
    173 393 9,2
    174 379 8,3
  • BEISPIELE 175–177
  • 175. 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • 176. 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on
  • 177. 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindungen wurden aus 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) und den entsprechenden Pyridinylaminen gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 93 hergestellt. Die ESI/MS-Daten und HPLC-Retentionszeiten sind in Tabelle 28 zusammengefasst. Tabelle 28
    BEISPIEL ESI/MS m/e (M+H)+ Retentionszeit (min)
    175 383 8,9
    176 404 9,3
    177 383 9,1
  • BEISPIEL 178
  • Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carboxylat
  • Eine Mischung aus (160 mg, 0,556 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417), 5-Aminochinolin-8-carbonsäuremethylester (226 mg, 1,114 mmol) (Herstellung 99) und Ethanol (8 ml) wurde in einem Mikrowellenofen verbracht. Die Mischung wurde bei 120°C über 45 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 100:1) und präparative HPLC/MS aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (7 mg, 3% Ausbeute).
    LRMS: m/Z 443 (M+1)+.
    Retentionszeit: 13 min.
  • BEISPIEL 179
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Mischung aus der Titelverbindung aus Herstellung 49 (2,0 g, 7,77 mmol), 3-Brom-4-methylpyridin (1,8 ml, 15,5 mmol), wasserfreiem Kupfer(I)-iodid (100 mg, 0,52 mmol) und Kaliumcarbonat (1,60 g, 11,6 mmol) wurde bei 145°C für 12 h gerührt. Sie wurde abkühlen gelassen und wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit warmer Ethylether gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das Endprodukt als cremiger Feststoff erhalten wurde (0,97 g, 34% Ausbeute).
    Schmp. 215,9–216,3°C.
    δ (DMSO-d3): 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.62 (s, 1H).
  • BEISPIEL 180
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (13%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 71 und 4-Bromisochinolin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 210,8–212,7°C.
    δ (DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
  • BEISPIEL 181
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(pyridine-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (33%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 71 und 3-Brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 175,0–175,7°C.
    δ (DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 182
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (15%) aus der Titelverbindung von Herstellung 71 und 5-Chinolylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 233.2–233,9°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.13 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 183
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(1-oxychinoliny-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (36,4 mg, 0,16 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 182 (70 mg, 0,16 mmol) in 2 ml Dichlormethan gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie aufgereinigt (C-18-Reverse-Phase Biotage®-Kartousche (Wasser (0,1M Ammoniumacetat)/Acetonitril 99:1 bis 1:99), wobei die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurde (43 mg, 62% Ausbeute).
    Schmp. 259,7–261,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.19 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 184
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (24%) aus der Titelverbindung von Herstellung 75 und 4-Bromisochinolin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 190,0–190,5°C.
    δ (DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H).
  • BEISPIEL 185
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (33%) aus der Titelverbindung von Herstellung 75 und 3-Brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 152,7–153.8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 186
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(chinolin 5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (28%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 75 und 5-Chinolylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 194,3–195,8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 187
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein gelber Feststoff (58%) aus der Titelverbindung aus Beispiel 186 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 183.
    Schmp. 215,5–216,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7z.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.24 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 188
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (18%) aus der Titelverbindung aus 79 und 4-Bromisochinolin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 201,7–202,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H, NH), 9.17 (s, 1H).
  • BEISPIEL 189
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (18%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 79 und 3-Brompyridin-gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 187,8–189,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 190
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (40%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 79 und 5-Chinolylboronsure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/z 399 (M+1)+.
    Retentionszeit: 15 min.
    Schmp. 269,8–271,6°C.
  • BEISPIEL 191
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (48%) aus der Titelverbindung aus Beispiel 190 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 183.
    Schmp. 231,7–232,5°C.
    δ (MeOH-d4): 1.44 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
  • BEISPIEL 192
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (9%) aus der Titelverbindung aus 79 und 4-Methyl-3-brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 196,1–197,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 193
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (27%) aus der Titelverbindung aus 83 und 4-Bromisochinolin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Retentionszeit: 15 min.
    δ (DMSO-d6): 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 2H).
  • BEISPIEL 194
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (21%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 83 und 3-Brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 134.9–136,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 195
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (25%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 83 und 5-Chinolylboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    LRMS: m/z 399 (M+1)+.
    Retentionszeit: 14 min.
    Schmp. 245.0–246,1°C.
  • BEISPIEL 196
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-ylamino]pyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (24%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 83 und 4-Methyl-3-brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 171,1–172,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 197
  • Methyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-5-(isochinolin-4-ylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
  • Erhalten als ein Feststoff (18%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 88 und 4-Bromisochinolin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 182,9–183,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 198
  • Metyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
  • Erhalten als ein Feststoff (15%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 88 und 3-Brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    δ (DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
    LRMS: m/z 393 (M+1)+.
    Retentionszeit: 13 min.
  • BEISPIEL 199
  • 4-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-(5-pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure
  • Erhalten als ein Feststoff (46%) aus der Titelverbindung aus Beispiel 198 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 41.
    Schmp. 237.5–238,8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H, NH), 13.09 (s, 1H, COOH).
  • BEISPIEL 200
  • Methyl-4-{4-acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-ylamino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoat
  • Erhalten als ein Feststoff (32%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 88 und 4-Methyl-3-brompyridin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 195,5–197,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 201
  • 4-{4-Acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoesäure
  • Erhalten als ein Feststoff (13%) aus der Titelverbindung aus Beispiel 200 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 41.
    Schmp. 242.7–243,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 202
  • Methyl-3-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat
  • Erhalten als ein Feststoff (20%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 93 und 3-Brompyridin-gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 101.
    Schmp. 148,8–150,2°C.
    δ (MeOH-d4): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H).
  • BEISPIEL 203
  • 3-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure
  • Erhalten als ein Feststoff (42%) aus der Titelverbindung aus 202 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 41.
    Schmp. 269,1–270,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H, NH), 13.13 (s, 1H, COOH).
  • BEISPIEL 204
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (12%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 16 und 3-Chlor-4-fluorboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 168,6–169,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 8.60 (d, 2H), 9.19 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 206
  • 5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on
  • Erhalten als ein Feststoff (10%) aus der Titelverbindung aus Herstellung 14 und 3-Chlor-4-fluorboronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
    Schmp. 159,8–160,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
  • BEISPIEL 210
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 2-Amino-3-methylpyridin (45 mg, 0,417 mmol) portionsweise gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für fünf Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eindampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (26 mg, 27% Ausbeute).
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).
  • BEISPIEL 211
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-Aminopyrazol (35 mg, 0,417 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 Minuten gerührt und das Endprodukt durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (50 mg, 55,7% Ausbeute) erhalten wurde.
    δ (DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 10.80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 212
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(9H-purin-6-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 250 mg (0,870 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (12 ml) wurde Adenin (235 mg, 1,740 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde gerührt und über zwei Tage refluxiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 95:5) und präparative HPLC/MS aufaufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (4,4 mg, 1,4% Ausbeute).
    LRMS: m/Z 376 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7.5 min.
  • BEISPIEL 213
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylisoxazol-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 200 mg (0,696 mmol) von 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (10 ml) wurde 5-Amino-3-methylisoxazol gegeben (204 mg, 2,088 mmol). Die entstehende Mischung wurde bei 50°C für vier Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (35 mg, 14,9% Ausbeute).
    Schmp. 177.6–178,7°C
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 10.02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 214
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxychinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 5-Amino-8-chinolinol gegeben (67 mg, 0,417 mmol). Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über 40 Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (100 mg, 90% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp. 261,9–262,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.25 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
  • BEISPIEL 215
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-7-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 1H-Indazol-7-amin (56 mg, 0,417 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (90 mg, 86,5% Ausbeute).
    Schmp. 262.6–263.8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
  • BEISPIEL 216
  • 5-Acetyl-4-[(6-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,279 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 8-Amino-6-bromchinolin (93 mg, 0,417 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (100 mg, 85,3% Ausbeute).
    Schmp. 146,8–147,5°C
    δ (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 217
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methylisoxazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (96 mg, 0,978 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für vier Tage gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (35 mg, 37,2% Ausbeute).
    Schmp. 170–170,8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 9.36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 218
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isoxazol-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 3-Aminoisoxazol (70 mg, 0,834 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für vier Tage gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (58 mg, 63,7% Ausbeute).
    Schmp. 176,4–177,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
  • BEISPIEL 219
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,319 mmol) der Verbindung aus Herstellung 97 in Ethanol (4 ml) wurde 5-Aminochinolin (69 mg, 0,479 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur während einem Tag gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (53 mg, 40,4% Ausbeute).
    Schmp. 203,9–205,1°C,
    δ (DMSO-d6): 0.46 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1.33 (m, 3H), 4.06 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.21 (s, 1H).
  • BEISPIEL 220
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,319 mmol) der Titelverbindung der Verbindung aus Herstellung 97 in Ethanol (4 ml) wurde 8-Aminochinolin (69 mg, 0,479 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 22 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (110 mg, 84,6% Ausbeute).
    Schmp. 123,1–124,7°C.
    δ (DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 221
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 80 mg (0,278 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 3-Amino-1-methylpyrazol (40 mg, 0,417 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über drei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (56 mg, 59,6% Ausbeute).
    Schmp. 202,8–203,9°C.
    δ (DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
  • BEISPIEL 222
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Eine Lösung aus der Verbindung, die in Beispiel 82 hergestellt wurde, (210 mg, 0,546 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (111 mg, 0,546 mmol) in Dichlormethan (7 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 27 Stunden gerührt und zu einer Lösung aus KHSO4 in Wasser (20 ml, 25%) gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und eingedampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 110:5) aufgereinigt, wobei 160 mg (0,399 mmol) der Titelverbindung erhalten wurden (73%).
    Schmp. 264,0–264,8°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.39 (bs, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (m, 2H), 9.24 (s, 1H).
  • BEISPIEL 223
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-oxidoisochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 84 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 222 hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC/MS aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (24% Ausbeute).
    LRMS: m/Z 401 (M+1)+.
    Retentionszeit: 7,3 min
  • BEISPIEL 224
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,311 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (5 ml) wurde 5-Aminochinolin (67 mg, 0,467 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über zwei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (67 mg, 51,5% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp. 186,2–186,9°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.28 (s, 1H).
  • BEISPIEL 225
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,311 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 8-Aminochinolin (67 mg, 0,467 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (65 mg, 50% Ausbeute).
    Schmp. 127,0–127,7°C
    δ (DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 226
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellung 16 hergestellt und die entsprechende Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1. Der entstehende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 96:4) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (62,6% Ausbeute).
    Schmp. 214.0–215,5°C.
    δ (DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 227
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellung 14 hergestellt und die entsprechende Boronsäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1. Der entstehende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 97:3) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (32% Ausbeute).
    Schmp. 180,7–181,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.32 (s, 1H).
  • BEISPIEL 228
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-fluorchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 150 mg (0,522 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (8 ml) wurde 5-Amino-8-fluorchinolin (127 mg, 0,783 mmol) gegeben (Lee, Jae Keun et al., Bull. Korean Chem. Soc., 1996, 17 (1), 90). Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über fünf Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung (140 mg, 66,7% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp. 245,7–246,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.36 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.16 (s, 1H).
  • BEISPIEL 229
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 150 mg (0,453 mmol) der Titelverbindung von Herstellung 65 in Ethanol (8 ml) wurde 8-Aminochinolin (98 mg, 0,680 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über vier Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (115 mg, 59,3% Ausbeute).
    Schmp. 149,7–150,6°C.
    δ (DMSO-d6): 0.44 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 230
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 150 mg (0,491 mmol) der Titelverbindung aus Herstellung 30 in Ethanol (8 ml) wurde 5-Aminochinolin (106 mg, 0,737 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über zwei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (140 mg, 70,7% Ausbeute).
    Schmp. 217,5–218,3°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.21 (q, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • BEISPIEL 231
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 150 mg (0,491 mmol) der Titelverbindung von Herstellung 30 in Ethanol (8 ml) wurde 8-Aminochinolin (106 mg, 0,737 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (130 mg, 65,6% Ausbeute).
    Schmp. 153.5–154.3°C
    δ (DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 232
  • 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 150 mg (0,453 mmol) der Titelverbindung von Herstellung 30 in Ethanol (8 ml) wurde 5-Aminochinoln (98 mg, 0,680 mmol) gegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (174 mg, 89,7% Ausbeute).
    Schmp. 169,2–170,0°C.
    δ (DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 0.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • BEISPIEL 233
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 224 (390 mg, 0,93 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 222 hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 160:5) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (300 mg, 74,1% Ausbeute).
    Schmp. 244.0–244,9°C
    δ (DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.66 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
  • BEISPIEL 234
  • 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,348 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (5 ml) wurde 5-Amino-2-methylchinolin (83 mg, 0,522 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über drei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (80 mg, 57,6% Ausbeute).
    Schmp. 204,5–205,1°C.
    δ (DMSO-d6): 1.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
  • BEISPIEL 235
  • 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,311 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417) in Ethanol (4 ml) wurde 5-Aminoisochinolin (67 mg, 0,467 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 1:2) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (28 mg, 21,5% Ausbeute).
    Schmp. 189,2–190,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • BEISPIEL 236
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellung 230 (430 mg, 1,069 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 222 hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicgel, Dichlormethan/Methanol 110:5) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (360 mg, 80,5% Ausbeute).
    Schmp. 245,1–246,0°C.
    δ (DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
  • BEISPIEL 237
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 400 mg (1,31 mmol) der Titelverbindung von Herstellung 36 in Ethanol (20 ml)l wurde 5-Aminochinolin (283 mg, 1,965 mmol) gegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über zwei Stunden gerührt und das Endprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (320 mg, 60,7% Ausbeute).
    Schmp. 205,3–206,7°C.
    δ (DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.25 (s, 1H).
  • BEISPIEL 238
  • 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellung 237 (200 mg, 0,497 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 222. hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 200:5) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung (150 mg, 72,1% Ausbeute) erhalten wurde.
    Schmp. 249.4–250,6°C.
    δ (DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
  • BEISPIEL 239
  • 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carbonsäure
  • Eine Mischung aus 160 mg (0,556 mmol) 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-on (Dal Piaz, V. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1417), 5-Aminochinolin-8-carbonsäure (210 mg, 1,114 mmol)) (Breckenridge, J. G. et al., Canadian J. of Research Sect. B, 1947, 25, 49) und Ethanol (8 ml) wurde in die Mikrowelle verbracht. Die Mischung wurde bei 120°C über 45 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 300:1) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (50 mg, 41,7% Ausbeute).
    LRMS: m/z 429 (M+1)+.
    Retentionszeit: 14 min.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE:
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 1
  • Herstellung von Tabletten
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg
    Lactose 113,6 mg
    Mikrokristalline Cellulose 28,4 mg
    Leichtes Kieselsäureanhydrid 1,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Unter Verwendung einer Mischmaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340,8 g Lactose und 85,2 g mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Walzenverdichtungsgeräts („roller compactor") einem Pressformen unterworfen, wobei ein schuppenartiges komprimiertes Material erhalten wurde. Das schuppenartige komprimierte Material wurde unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisiert Material wurde durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. Eine Portion von 4,5 g leichtem Kieselsäureanhydrid, 4,5 g Magnesiumstearat wurden zum gesiebten Material zugegeben und gemischt. Das gemischte Produkt wird in eine Tablettenherstellungsmaschine, die mit einem Formstück/Stanzsystem von 7,5 mm Durchmesser ausgerüstet ist, zugeführt („subjected"), wobei 3000 Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht erhalten werden.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 2
  • Herstellung beschichteter Tabletten
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg
    Lactose 95,2 mg
    Maisstärke 40,8 mg
    Polyvinylpyrrolidon K25 7,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,3 mg
    Polyethylenglykol 6000 0,4 mg
    Titandioxid 1,1 mg
    Gereinigter Talk 0,7 mg
  • Unter Verwendung einer Flüssigbett-Granuliermaschine wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285,6 g Lactose und 122,4 g Maisstärke vermischt. Davon getrennt wurden 22,5 g Polyvinylpyrrolidon in 127,5 g Wasser gelöst, wobei eine Bindelösung hergestellt wurde. Unter Verwendung einer Flüssigbett-Granuliermaschine wurde die Bindelösung auf die obige Mischung gesprüht, wobei Granulate erhalten wurden. Eine Portion von 4,5 g Magnesiumstearat wurde zu den erhaltenen Granulaten gegeben und gemischt. Die erhaltene Mischung wurde einer Tablettenherstellungsmaschine, die mit einem bikonkaven Form-/Stanzsystem mit 6,5 mm Durchmesser ausgerüstet ist, zugeführt, wobei 3000 Tabletten mit jeweils 150 mg Gewicht erhalten wurden.
  • Davon getrennt wurde eine Beschichtungslösung hergestellt durch Suspendieren von 6,9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1,2 g Polyethylenglykol 6000, 3,3 g Titandioxid und 2,1 g gereinigtem Talk in 72,6 g Wasser. Unter Verwendung einer Hochbeschichtungsmaschine („High Coated") wurden die oben hergestellten 3000 Tabletten mit der Beschichtungslösung beschichtet, wobei filmbeschichtete Tabletten mit jeweils 154,5 mg Gewicht erhalten werden.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 3
  • Herstellung von Kapseln
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg
    Lactosemonohydrat 200 mg
    Kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
    Maisstärke 20 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
  • 25 g der aktiven Verbindung, 1 kg Lactosemonohydrat, 10 g kolloidales Siliciumdioxid, 100 g Maisstärke und 20 g Magnesiumstearat wurden gemischt. Die Mischung wurde durch ein 60-mesh-Sieb gesiebt und anschließend in 5000 Gelatinekapseln gefüllt.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 4
  • Herstellung einer Creme
    Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 1%
    Cetylalkohol 3%
    Glycerylmonostearat 4%
    Sorbitanmonostearat 0,8%
    Sorbitanmonostearat POE 0,8%
    Flüssiges Vaseline 5%
    Methylparaben 0,18%
    Propylparaben 0,02%
    Glycerin 15%
    Reinstwasser q. s. 100%
  • Eine Öl-in-Wasser-Emulsionscreme wurde mit den oben aufgeführten Inhaltsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.

Claims (21)

  1. Pyridazin-3(2H)-on-Derivat der Formel (I):
    Figure 01370001
    worin R1 eine Gruppe verkörpert, ausgewählt aus: • einer (C1-C4)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxygruppen; und • Gruppen der Formel -(CH2)n-R6, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R6 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe verkörpert, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe verkörpert, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: • Halogenatomen; • C1-C20-Alkyl- und C1-C6-Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen sowie Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-Gruppen • Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, Nitro-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Acyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen; R5 verkörpert eine Gruppe -COOR7 oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: • Halogenatomen; • C1-C20-Alkyl- und C2-C20-Alkenylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen sowie Phenyl-, Hydroxy-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, C1-C10-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-Gruppen • Phenyl-, Hydroxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen; worin R7 ein C1-C20-Alkyl verkörpert, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-Alkyl)carbamoylgruppen oder einer Gruppe der Formel -(CH2)m-R11, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R11 verkörpert: • eine C3-C7-Cycloalkyl- oder eine C3-C7-Cycloalkenylgruppe; • eine C5-C14-Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, C1-C10-Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen; • oder einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C6-Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen; und R4 verkörpert: • eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxygruppen; • eine unsubstituierte Mono-(C1-C4-alkyl)amino- oder Di-(C1-C4-alkyl)aminogruppe; • eine C1-C4-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Mono-(C1-C4-alkyl)amino- und Di-(C1-C4-alkyl)aminogruppen; • eine unsubstituierte Phenyl-(C1-C4-alkyl)gruppe; oder • eine Gruppe der Formel -(CH2)p-R12, worin p 2 ist und R12 einen Rest verkörpert, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl und Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C20-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C8-Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Nitro-, Cyano- und Trifluormethylgruppen, jede Acylgruppierung in R3, R5 und R11 ein C2-C20-Rest ist, verbunden mit einem Carbonylrest; ebenso die aus den in der Struktur vorhandenen Heteroarylresten erhältlichen N-Oxide, wenn diese Heteroreste Stick stoffatome umfassen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass, wenn R5 weder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe noch eine Gruppe COOR7 ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine unsubstituierte C1-C4-Alkyl-, eine unsubstituierte C1-C4-Hydroxyalkyl- oder eine unsubstituierte Cyclopropyl-(C1-C4-alkyl)-Gruppe ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R3 eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe verkörpert, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: • Halogenatomen; • C1-C20-Alkyl- und C1-C6-Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen • Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, (C1-C10-Alkoxy)carbonyl-, C1-C10-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkoxy-, Nitro-, C5-C14-Aryloxy-, C1-C10-Alkylthio-, C1-C10-Alkylsulfinyl-, C1-C10-Alkylsulfonyl-, C1-C10-Alkylsulfamoyl-, Acyl-, Amino-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)amino-, Acylamino-, Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)carbamoyl-, Ureido-, N'-(C1-C10-Alkyl)ureido-, N',N'-Di-(C1-C10-alkyl)ureido-, C1-C10-Alkylsulfamido-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di-(C1-C10-alkyl)aminosulfonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R3 eine Gruppe verkörpert, ausgewählt aus monocyclischen oder polycyclischen C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrigen Heteroarylgruppen, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: • Halogenatomen; • (C1-C4)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind; • und (C1-C4)-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl- oder Cyanogruppen.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 eine Phenylgruppe verkörpert, eine Naphthylgruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige monocyclische oder polycyclische Heteroarylgruppe, enthaltend 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 oder 2 unsubstituierten Substituenten, ausgewählt aus: • Halogenatomen; • C1-C4-Alkyl- und C1-C4-Hydroxyalkylgruppen; und • C1-C4-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl- und Cyanogruppen.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R3 eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, Benzoxazolyl-, Naphthyridinyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und den verschiedenen Pyrrolopyridylresten.
  7. Verbindung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei R5 eine Gruppe COOR7 verkörpert oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe verkörpert, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C1-C4-Alkylgruppen, C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen, einer Hydroxycarbonylgruppe und C1-C4-Alkoxygruppen, wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R5 eine Gruppe COOR7 verkörpert oder eine monocyclische oder polycyclische C5-C14-Aryl- oder 5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C1-C4-Alkoxygruppen, wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  9. Verbindung gemäß den Ansprüchen 7 oder 8, wobei R5 -CO2R7 verkörpert, wobei R7 eine unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe verkörpert, oder R5 eine Phenylgruppe oder eine 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder polycyclische Heteroarylgruppe verkörpert, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkoxygruppen und Halogenatomen.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R5 eine Phenylgruppe verkörpert, oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituierten Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, Benzoxazolyl-, Naphthyridinyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und den verschiedenen Pyrrolopyridylresten.
  11. Verbindung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei R5 eine polycyclische Heteroarylgruppe der Formel (XXIII) verkörpert:
    Figure 01440001
    worin Y ein O-Atom, ein S-Atom oder eine -NH-Gruppe verkörpert, n 0, 1 oder 2 ist und jedes R gleich ist oder verschieden und eine C1-C4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ist.
  12. Verbindung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, die eine ist aus: 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)on 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril Methyl-4-{[5-acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzoat 5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoat 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-fluorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzonitril 5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrazin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyrimidin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thianthren-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-on Methyl-3-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carboxylat 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-1,2,4-triazol-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(2H-indazol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on Methyl-4-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-3-carboxylat 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 3-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]thiophen-2-carbonsäure 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylcinnolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-8-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methoxychinolin-8-yl)amino]-6-, phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(5-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzamid 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-butylchinazolin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-(1,2-benzisothiazol-3-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-hydroxy-7H-purin-6-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinazolin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(4-chlor-1H-indazol-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(7-chlorchinolin-4-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(4,6-dichlorpyrimidin-2-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-hydroxy-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-4-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-imidazol-2-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-(cinnolin-4-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-(2-methoxypyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-6-(6-methoxypyridin-3-yl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1-benzofuran-5-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 1-Ethyl-5-[(3-methoxyphenyl)amino]-N,N-dimethyl-6-oxo-3-pyridin-3-yl-1,6-dihydropyridazin-4-carboxamid 5-[(3-Chlorphenyl)amino]-1-ethyl-N-methyl-6-oxo-3-pyridin-4-yl-1,6-dihydropyridazin-4-carboxamid 2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-glycoloyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-(methoxyacetyl)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-[(Dimethylamino)acetyl]-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-5-[(methylamino)acetyl]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 3-{[2-Ethyl-3-oxo-5-(3-phenylpropanoyl)-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}benzamid Ethyl-4-acetyl-5-[(3-chlorphenyl)amino]-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,6-naphthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril 5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-2-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-thien-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzonitril 5-Acetyl-2-ethyl-6-thien-3-yl-4-[(3,4,5-trifluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1-benzofuran-2-yl)-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-oxidopyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on Ethyl-3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzoat 3-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzamid 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-{[2-(dimethylamino)pyridin-3-yl]amino}-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-[(5-Actyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-carbonsäure 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinamid 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,7-naphthyridin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-5-glycoloyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinat 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]nicotinsäure 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1,5-naphthyridin-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxy-1,7-naphthyridin-5-yl)amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thien-2-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-[(2-phenylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on Ethyl-(5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]pyridin-2-yl}acetat 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(6-hydroxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(6-chlor-4-methylpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methoxypyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-8-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-7-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(5-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-methoxypyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-[(pyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-ylamino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on Methyl-5-[(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carboxylat 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-4-(1-oxy-chinolin-5-ylamino)-2H-pyridazin-3-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methoxyphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on Methyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-5-(isochinolin-4-ylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat Methyl-4-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat 4-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure Methyl-4-{4-acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoat 4-{4-Acetyl-1-ethyl-5-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzoesäure Methyl-3-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat 3-[4-Acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoesäure 5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(9H-purin-6-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methylisoxazol-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-hydroxychinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indazol-7-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(6-bromchinolin-8-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(5-methylisoxazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isoxazol-3-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-oxidoisochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(8-fluorchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-chlorphenyl)-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4- yl)amino]chinolin-8-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, die eine ist aus: 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 4-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]benzoesäure 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(3-chlorphenyl)amino]-2-ethyl-6-thien-2-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-8-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1H-indol-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(chinolin-5-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(3-fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-5-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(1-oxidochinolin-5-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 2-Ethyl-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(3-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(isochinolin-4-ylamino)-6-(4-methylphenyl)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-[(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino]chinolin-8-carbonsäure 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on Methyl-3-[4-acetyl-1-ethyl-6-oxo-5-(pyridin-3-ylamino)-1,6-dihydropyridazin-3-yl]benzoat 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-(pyridin-3-ylamino)-6-thien-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(2-methylpyridin-3-yl)amino]-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 3-(4-Acetyl-5-amino-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzoesäuremethylester 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-methylphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-4-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-6-pyridin-3-ylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-4-[(2-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-pyridin-3-yl-4-(pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-methylphenyl)-4-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]pyridazin-3(2H)-on 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-ylamino)pyridazin-3(2H)-on.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIV):
    Figure 01620001
    worin R1, R2, R3, R4 die in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 definierten Bedeutungen haben, wobei jeweils G1, G2, G3 und G4 unabhängig ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verkörpern, Y ein O-Atom verkörpert, ein S-Atom oder eine -NH-Gruppe, und der Benzolring gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, wobei das Verfahren das Umsetzen eines Carbonsäureesters der Formel (VII)
    Figure 01620002
    umfasst, worin R1, R2, R3 und R4 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, und wobei R7 eine C1-C20-Alkylgruppe ist, mit einem ortho-substituierten Anilin der Formel (VIII) in Gegenwart eines Entwässerungsmittels
    Figure 01620003
    worin jeweils G1, G2, G3 und G4 unabhängig ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verkörpern und Y eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppe verkörpert.
  15. Verbindung der Formel (XXV)
    Figure 01630001
    worin M2 ein Wasserstoffatom ist und M3 entweder ein Wasserstoffatom ist oder eine Gruppe R3 und worin R1, R2, R3, R4 und R7 wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, die Ethyl-4-acetyl-5-amino-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat ist.
  17. Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 13, vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Carrier.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 13 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prävention eines pathologischen Zustands oder einer Krankheit, die der Besserung durch Inhibierung der Phosphodiesterase 4 zugänglich ist.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei das Medikament zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention einer Störung ist, die Asthma, eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis, Psoriasis oder Reizdarmerkrankung ist.
  21. Kombinationsprodukt, umfassend: (i) eine Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 13; und (ii) eine andere Verbindung, ausgewählt aus (a) Steroiden, (b) immunsuppressiven Mitteln, (c) T-Zell-Rezeptorblockern und (d) antiinflammatorischen Wirkstoffen zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
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