KR20050087868A - 신규한 피리다진-３(２ｈ)-온 유도체 - Google Patents

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KR20050087868A
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이스키에르도 누리아 아구일라르
알베로 마리아 안토니아 부일
리에라 마르타 카라스칼
페레르 호르디 그라시아
마리아 파올라 조반노니
클라우디아 베르젤리
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알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
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Abstract

하기 화학식 I 의 피리다진-3(2H)-온 유도체는 PDE-4 를 저해하는 것으로 확인되었다:
[화학식 I]
(식 중, R1, R2 및 R4 는 유기 라디칼이고, R3 은 시클릭기이고, R5 는 에스테르 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이다).

Description

신규한 피리다진-３(２Ｈ)-온 유도체 {NEW PYRIDAZIN-3(2H)-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 치료적으로 유용한 신규한 피리다진 피리다진-3(2H)-온 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유효한 선택적 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 저해제이므로, PDE4 저해에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려져 있는 병리적 상태, 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.
포스포디에스테라제 (PDE) 는 2 차 메신저 (messenger) 인 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 의 가수분해 및 불활성화를 책임지는 효소의 상과 (superfamily) 를 포함한다. 현재까지 11 개의 상이한 PDE 류 (families) 가 확인되었으며 (PDE1 내지 PDE11), 이들은 기질 선호도, 촉매 활성, 내생적 활성화제 및 저해제에 대한 민감성, 및 코딩 유전자가 상이하다.
PDE4 이소엔자임류는 시클릭 AMP 에 대해 고친화성을 나타냈으나, 시클릭 GMP 에 대해서는 약한 친화성을 가졌다. PDE4 저해로 인해 야기된, 증가된 시클릭 AMP 수준은, 림프구, 대식구, 호염기구 (basophils), 호중구 (neutrophils), 및 호산구 (eosinophils) 를 포함하는 광범위한 염증 및 면역 세포에서 세포 활성화의 억제와 관련된다. 또한, PDE4 저해는 사이토카인 (cytokine) 종양 괴사 인자 α (TNFα) 의 방출을 감소시킨다. PDE4 의 생물학은 몇가지 최근 평론, 예를 들어, M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; 또는 M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38 에 기재되어 있다.
이러한 생리학적 효과의 면에서, 최근 만성 및 급성 염증 질환, 및 PDE4 의 저해에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려져 있는 다른 병리적 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한, 다양한 화학 구조의 PDE4 저해제가 개시되어 있다. 예를 들어, US 5449686, US 5710170, WO 98/452조, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 또는 문헌 [H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325] 을 참조하라.
포스포디에스테라제 4 를 선택적으로 저해하는 능력을 갖는 몇가지 화합물은 활발히 개발 중이다. 이러한 화합물의 예로는, 시팜필린 (cipamfylline) (유럽 특허 제 0 389 282 B1 호), 아로필린 (arofyline) (유럽 특허 제 0 435 811 B1 호), 실로밀라스트 (cilomilast), 로플루밀라스트 (roflumilast) (유럽 특허 제 0 706 513 B1 호), 메조프람 (mesopram) (유럽 특허 제 0 859 766 B1) 및 푸마펜트린 (pumafentrine) (PCT 특허 출원 제 98/21208 A1 호) 이 있다.
피리다진-3(2H)-온 유도체의 신규한 시리즈는 유효한 선택적 PDE4 저해제이므로, 상기 병리적 상태, 질환 및 장애, 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료에 유용한 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려진 다른 약물과 병용될 수도 있다. 예를 들어, 이는 스테로이드 또는 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신 또는 T-세포 수용체 차단제와 병용될 수 있다. 이 경우, 상기 화합물의 투여는 다른 약물의 투여량을 감소시켜, 스테로이드 및 면역억제제 모두와 관련된 원치 않은 부작용이 나타나는 것을 방지한다.
다른 PDE4 저해제와 같이 (상기 참조문헌 참조), 본 발명의 화합물은, 다양한 병인학적 제제 (etiological agents), 예컨대 항염증 약물 (스테로이드성 또는 비(非)스테로이드성 항염증 약물), 스트레스 (stress), 암모니아, 에탄올 및 농축산에 의해 유도되는 궤양유발 (ulcerogenic) 효과를 차단하는 데 사용될 수도 있다. 이는, 약물-유도 궤양, 소화궤양, 헬리코박터 파일로리-관련 궤양 (H. Pylori-related ulcers), 식도염 및 위-식도 역류 질환 (gastro-esophageal reflux disease) 과 같은 위장관 병변의 예방적 및/또는 치유적 치료에서 단독으로 또는 제산제 및/또는 항분비 (antisecretory) 약물과 함께 사용될 수 있다.
이는 또한 무산소증과 같은 상태 또는 과량의 자유 라디칼 생성을 통해 세포 또는 조직 손상이 발생하는 병리학적 상황의 치료에 사용될 수도 있다. 이러한 유익한 효과의 예로는, 관상동맥 폐색 후의 심장 조직의 보호, 또는 본 발명 화합물이 이식 장기 또는 혈액 또는 정자와 같은 유체의 저장용 보존액에 첨가되는 경우 세포 및 조직의 생활력 (viability) 의 연장이 있다. 이는 또한 조직 회복및 상처 치유에 유익하다.
따라서, 본 발명은 신규한 하기 화학식 I 의 화합물, 및 헤테로아릴 라디칼이 N 원자를 포함하는 경우 그 구조 내에 존재하는 헤테로아릴 라디칼로부터 수득가능한 N-옥시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중,
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 하기를 나타내고:
수소 원자;
아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로부터 선택되는 기;
할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
할로겐 원자 및 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시아실, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴기;
할로겐 원자 및 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시아실, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기;
하기 화학식의 기:
-(CH2)n-R6
{식 중,
n 은 0 내지 4 의 정수이고 R6 은 하기를 나타낸다:
시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 아릴기;
또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 고리 (상기 고리는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있음)};
R3 은 하기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고:
할로겐 원자;
할로겐 원자; 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알킬렌기;
페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
R5 는 -COOR7 기, 또는 하기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다:
할로겐 원자;
할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; y
페닐, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
{상기에서, R7 은 할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 또는 하기 화학식의 기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 알킬기를 나타내고:
-(CH2)n-R6
(식 중, n 및 R6 은 상기 정의한 바와 같다)},
R4 는 하기를 나타내며:
수소 원자;
히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기;
할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된, 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
또는 하기 화학식의 기:
-(CH2)n-R6
{식 중, n 및 R6 은 상기 정의한 바와 같다},
단, R5 는 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 COOR7 중 어느 것도 아닌 경우, R3 은 임의 치환된 헤테로아릴기이다].
본 발명의 범위 내에 포함되지 않는 유사한 구조의 특정 피리다진-3(2H)-온 유도체는 문헌 [J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348 및 J. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900] 에 개시되어 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; PDE4 의 저해에 의해 개선되기 쉬운 질환의 치료용 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도; 및 치료가 필요한 대상체에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE4 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬에는, 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의 라디칼이 포함된다. 보다 바람직하게는 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알킬" 라디칼이다.
예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알케닐에는, 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의 단일 또는 다중불포화 (mono or polyunsaturated) 라디칼이 포함된다. 보다 바람직하게는 알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4 의 "저급 알케닐" 라디칼이다. 특히, 알케닐 라디칼이 단일 또는 이중불포화인 것이 바람직하다.
예로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-펜테닐 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알키닐에는, 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의 단일 또는 다중불포화 (mono or polyunsaturated) 라디칼이 포함된다. 보다 바람직하게는, 알키닐 라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4 의 "저급 알키닐" 라디칼이다. 특히, 알키닐 라디칼이 단일 또는 이중불포화인 것이 바람직하다.
예로는, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 라디칼이 포함된다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이 임의 치환될 수 있는 것으로 언급될 경우, 이는, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 임의 치환된, 상기 정의한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이 포함되는 것을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 알케닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알케닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 알케닐 자체이다.
상기 임의 치환된 알키닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알키닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 알키닐 자체이다.
상기 임의 치환된 알킬기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알킬기 상의 치환기는 치환되지 않은 알킬기 자체이다. 바람직한 임의 치환된 알킬기는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3 개의 플루오르 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬렌에는, 일반적으로 탄소수 1 내지 6, 예를 들어 1 내지 4 의 2 가 알킬 잔기가 포함된다. C1-C4 알킬렌 라디칼의 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 라디칼이 포함된다.
상기 임의 치환된 알킬렌기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다.
알킬렌 라디칼이 다른 라디칼 상의 치환기로서 존재하는 경우, 이는 두개의 치환기에 의해 형성된 라디칼이라기 보다는 단일 치환기인 것으로 생각된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시 (또는 알킬옥시) 에는, 각각 탄소수 내지 10 의 알킬 부분을 갖는, 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 옥시-함유 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 알콕시 라디칼이다.
알콕시기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알콕시기 상의 치환기은 치환되지 않은 알콕시기 자체이다.
바람직한 알콕시 라디칼에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬티오에는, 임의 치환된, 2 가의 황 원자에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬티오 라디칼은, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알킬티오" 라디칼이다.
알킬티오기는 일반적으로 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알킬티오기 상의 치환기는 치환되지 않은 알킬티오기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 알킬티오 라디칼에는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 히드록시메틸티오, 2-히드록시에틸티오 및 2-히드록시프로필티오가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬아미노에는, 임의 치환된, 2 가의 -NH- 라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 모노알킬아미노 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 모노알킬아미노" 라디칼이다.
모노알킬아미노기는 일반적으로 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되는 알킬기를 함유한다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 모노알킬아미노기 상의 치환기는 치환되지 않은 모노알킬아미노기 그 자체이다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬아미노 라디칼에는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디플루오로메틸아미노, 히드록시메틸아미노, 2-히드록시에틸아미노 및 2-히드록시프로필아미노가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬아미노에는, 3 가의 질소 원자에 부착된 탄소수 1 내지 10 의, 두 개의 임의 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 갖는 3 가의 질소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 디알킬아미노 라디칼은, 각 알킬 라디칼 내에 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 디알킬아미노" 라디칼이다.
디알킬아미노기는 일반적으로, 각각 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 두개의 알킬기를 함유한다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 디알킬아미노기 상의 치환기는 치환되지 않은 디알킬아미노기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 디알킬아미노 라디칼에는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디(n-프로필)아미노, n-프로필(메틸)아미노, n-프로필(에틸)아미노, 디(i-프로필)아미노, i-프로필(메틸)아미노, i-프로필(에틸)아미노, 디(n-부틸)아미노, n-부틸(메틸)아미노, n-부틸(에틸)아미노, n-부틸(i-프로필)아미노, 디(sec-부틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, sec-부틸(에틸)아미노, sec-부틸(n-프로필)아미노, sec-부틸(i-프로필)아미노, 디(t-부틸)아미노, t-부틸(메틸)아미노, t-부틸(에틸)아미노, t-부틸(n-프로필)아미노, t-부틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(메틸)아미노, 트리플루오로메틸(에틸)아미노, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(메틸)아미노, 디플루오로메틸(에틸)아미노, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시메틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(n-프로필)아미노, 히드록시메틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시메틸)아미노, sec-부틸(히드록시메틸)아미노, t-부틸(히드록시메틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시에틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(n-프로필)아미노, 히드록시에틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시에틸)아미노, sec-부틸(히드록시에틸)아미노, t-부틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시프로필(메틸)아미노, 에틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(n-프로필)아미노, 히드록시프로필(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시프로필)아미노, sec-부틸(히드록시프로필)아미노, t-부틸(히드록시프로필)아미노, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 히드록시알킬에는, 그 중 어느 하나가 하나 이상 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 포함된다.
이러한 라디칼의 예로는, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시카르보닐에는, 각각 탄소수 1 내지 10 의 알킬 부분을 갖고 옥시카르보닐 라디칼에 부착된, 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알콕시카르보닐 라디칼은, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6 및 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다.
알콕시카르보닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알콕시카르보닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 알콕시카르보닐기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 알콕시카르보닐 라디칼에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 디플루오로메톡시카르보닐, 히드록시메톡시카르보닐, 2-히드록시에톡시카르보닐 및 2-히드록시프로폭시카르보닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬카르바모일에는, 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환되고 -NHCO- 라디칼의 질소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 모노알킬카르바모일 라디칼은, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6 및 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 모노알킬카르바모일 라디칼" 이다.
모노알킬카르바모일기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 모노알킬카르바모일기 상의 치환기는 치환되지 않은 모노알킬카르바모일기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬카르바모일 라디칼에는, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일, i-프로필카르바모일, n-부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 트리플루오로메틸카르바모일, 디플루오로메틸카르바모일, 히드록시메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일 및 2-히드록시프로필카르바모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬카르바모일에는, 질소가 두 개의 임의 치환된, 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에 부착되는 라디칼 NCO- 를 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 디알킬카르바모일 라디칼은 각 알킬 라디칼에 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 디알킬카르바모일" 라디칼이다.
디알킬카르바모일기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 디알킬카르바모일기 상의 치환기는 치환되지 않은 디알킬카르바모일기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 디알킬카르바모일 라디칼에는, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸(에틸)카르바모일, 디(n-프로필)카르바모일, n-프로필(메틸)카르바모일, n-프로필(에틸)카르바모일, 디(i-프로필)카르바모일, i-프로필(메틸)카르바모일, i-프로필(에틸)카르바모일, 디(n-부틸)카르바모일, n-부틸(메틸)카르바모일, n-부틸(에틸)카르바모일, n-부틸(i-프로필)카르바모일, 디(sec-부틸)카르바모일, sec-부틸(메틸)카르바모일, sec-부틸(에틸)카르바모일, sec-부틸(n-프로필)카르바모일, sec-부틸(i-프로필)카르바모일, 디(t-부틸)카르바모일, t-부틸(메틸)카르바모일, t-부틸(에틸)카르바모일, t-부틸(n-프로필)카르바모일, t-부틸(i-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(메틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(에틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(n-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(i-프로필)카르바모일, 트리플루오로메틸(n-부틸)카르바모일, 트리플루오로메틸(sec-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(메틸)카르바모일, 디플루오로메틸(에틸)카르바모일, 디플루오로메틸(n-프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(i-프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(n-부틸))카르바모일, 디플루오로메틸(sec-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(t-부틸)카르바모일, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시메틸(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시메틸)카르바모일, 히드록시메틸(n-프로필)카르바모일, 히드록시메틸(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시메틸)카르바모일, sec-부틸(히드록시메틸)카르바모일, t-부틸(히드록시메틸)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시메틸)카르바모일, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시에틸(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시에틸)카르바모일, 히드록시에틸(n-프로필)카르바모일, 히드록시에틸(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시에틸)카르바모일, sec-부틸(히드록시에틸)카르바모일, t-부틸(히드록시에틸)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시에틸)카르바모일, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)카르바모일, 히드록시프로필(메틸)카르바모일, 에틸(히드록시프로필)카르바모일, 히드록시프로필(n-프로필)카르바모일, 히드록시프로필(i-프로필)카르바모일, n-부틸(히드록시프로필)카르바모일, sec-부틸(히드록시프로필)카르바모일, t-부틸(히드록시프로필)카르바모일, 디플루오로메틸(히드록시프로필)카르바모일, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)카르바모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술피닐에는, 2 가의 -SO- 라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 10 의, 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술피닐 라디칼은, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 인 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다.
알킬술피닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알킬술피닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 알킬술피닐기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 알킬술피닐 라디칼에는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, i-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술피닐, 히드록시메틸술피닐, 2-히드록시에틸술피닐 및 2-히드록시프로필술피닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술포닐에는, 2가의 -SO2- 라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 10 의, 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼은, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다.
알킬술포닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 모노알킬아미노술포닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 모노알킬아미노술포닐기 자체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 모노알킬아미노술포닐에는, 탄소수 1 내지 10 의, 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하고 -NHSO2- 라디칼의 질소에 부착된 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 모노알킬아미노술포닐 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 모노알킬아미노술포닐" 라디칼이다.
모노알킬아미노술포닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부 터 선택된다. 일반적으로, 모노알킬아미노술포닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 모노알킬아미노술포닐기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬아미노술포닐 라디칼에는, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, i-프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, t-부틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸아미노술포닐, 디플루오로메틸아미노술포닐, 히드록시메틸아미노술포닐, 2-히드록시에틸아미노술포닐 및 2-히드록시프로필아미노술포닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 디알킬아미노술포닐에는, 질소가 두개의 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 라디칼인 라디칼 NSO2- 를 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 디알킬아미노술포닐 라디칼은, 각 알킬 라디칼에 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 디알킬아미노술포닐" 라디칼이다.
디알킬아미노술포닐기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 디알킬아미노술포닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 디알킬아미노술포닐기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 디알킬아미노술포닐 라디칼에는, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 메틸(에틸)아미노술포닐, 디(n-프로필)아미노술포닐, n-프로필(메틸)아미노술포닐, n-프로필(에틸)아미노술포닐, 디(i-프로필)아미노술포닐, i-프로필(메틸)아미노술포닐, i-프로필(에틸)아미노술포닐, 디(n-부틸)아미노술포닐, n-부틸(메틸)아미노술포닐, n-부틸(에틸)아미노술포닐, n-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 디(sec-부틸)아미노술포닐, sec-부틸(메틸)아미노술포닐, sec-부틸(에틸)아미노술포닐, sec-부틸(n-프로필)아미노술포닐, sec-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 디(t-부틸)아미노술포닐, t-부틸(메틸)아미노술포닐, t-부틸(에틸)아미노술포닐, t-부틸(n-프로필)아미노술포닐, t-부틸(i-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(메틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(에틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노술포닐, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(메틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(에틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노술포닐, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸(메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시메틸(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, t-부틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노술포닐, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시에틸(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, t-부틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노술포닐, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노술포닐, 히드록시프로필(메틸)아미노술포닐, 에틸(히드록시프로필)아미노술포닐, 히드록시프로필(n-프로필)아미노술포닐, 히드록시프로필(i-프로필)아미노술포닐, n-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, sec-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, t-부틸(히드록시프로필)아미노술포닐, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노술포닐 및 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노술포닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술파모일에는, 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하고 -NSO2- 라디칼의 질소에 부착된 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술파모일 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알킬술파모일" 라디칼 이다.
알킬술파모일기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알킬술파모일기 상의 치환기는 치환되지 않은 알킬술파모일기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 알킬술파모일 라디칼에는, 메틸술파모일, 에틸술파모일, n-프로필술파모일, i-프로필술파모일, n-부틸술파모일, sec-부틸술파모일, t-부틸술파모일, 트리플루오로메틸술파모일, 디플루오로메틸술파모일, 히드록시메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일 및 2-히드록시프로필술파모일이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬술파미도에는, 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하고 -NHSO2NH- 라디칼의 질소 원자 중 하나에 부착된 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 알킬술파미도 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알킬술파미도" 라디칼이다.
알킬술파미도기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 알킬술파미도기 상의 치환기는 치환되지 않은 알킬술파미도기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 알킬술파미도 라디칼에는, 메틸술파미도, 에틸술파미도, n-프로필술파미도, i-프로필술파미도, n-부틸술파미도, sec-부틸술파미도, t-부틸술파미도, 트리플루오로메틸술파미도, 디플루오로메틸술파미도, 히드록시메틸술파미도, 2-히드록시에틸술파미도 및 2-히드록시술파미도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 N'-알킬우레이도에는, -NCONH- 라디칼의 말단 질소에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 N'-알킬우레이도 라디칼은, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 N'-알킬우레이도" 라디칼이다.
N'-알킬우레이도기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, N'-알킬우레이도기 상의 치환기는 치환되지 않은 N'-알킬우레이도기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 N'-알킬우레이도 라디칼에는, N'-메틸우레이도, N'-에틸우레이도, N'-n-프로필우레이도, N'-i-프로필우레이도, N'-n-부틸우레이도, N'-sec-부틸우레이도, N'-t-부틸우레이도, N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-디플루오로메틸우레이도, N'-히드록시메틸우레이도, N'-2-히드록시에틸우레이도 및 N'-2-히드록시프로필우레이도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 N',N'-디알킬우레이도에는, 말단 질소가 임의 치환된 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에 부착되는 라디칼 -NCON 을 함유하는 라디칼이 포함된다. 보다 바람직한 N',N'-디알킬우레이도 라디칼은, 각 알킬 라디칼에 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는 "저급 N',N'-디알킬우레이도" 라디칼이다.
N',N'-디알킬우레이도기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, N',N'-디알킬우레이도기 상의 치환기는 치환되지 않은 N',N'-디알킬우레이도기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 N',N'-디알킬우레이도 라디칼에는, N',N'-디메틸우레이도, N',N'-디에틸우레이도, N'-메틸,N'-에틸우레이도, N',N'-디(n-프로필)우레이도, N'-n-프로필,N'-메틸우레이도, N'-n-프로필,N'-에틸우레이도, N',N'-디(i-프로필)우레이도, N'-i-프로필,N'-메틸우레이도, N'-i-프로필,N'-에틸우레이도, N',N'-디(n-부틸)우레이도, N'-n-부틸,N'-메틸우레이도, N'-n-부틸,N'-에틸우레이도, N'-n-부틸,N'-(i-프로필)우레이도, N',N'-디(sec-부틸)우레이도, N'-sec-부틸,N'-메틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-에틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-sec-부틸,N'(i-프로필)우레이도, N',N'-디(t-부틸)우레이도, N'-t-부틸,N'-메틸우레이도, N'-t-부틸,N'-에틸우레이도, N'-t-부틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-t-부틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-메틸우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-에틸우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(n-부틸)우레이도, N'-트리플루오로메틸,N'-(sec-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-메틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-에틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-n-프로필)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(n-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(sec-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-(t-부틸)우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시메틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-n-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-sec-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-t-부틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시메틸우레이도, N'-히드록시메틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시에틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시에틸,N'-(i-프로필)우레이도, N'-(n-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'(sec-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'-(t-부틸),N'-히드록시에틸우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시에틸우레이도, N'-히드록시에틸,N'-트리플루오로메틸우레이도, N'-히드록시프로필,N'-메틸우레이도, N'-에틸,N'-히드록시프로필우레이도, N'-히드록시프로필,N'-(n-프로필)우레이도, N'-히드록시프로필,N'-(i-프로필)우레이도, N'-(n-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'(sec-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'(t-부틸),N'-히드록시프로필우레이도, N'-디플루오로메틸,N'-히드록시프로필우레이도 y N'-히드록시프로필,N'-트리플루오로메틸우레이도가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실에는 카르보닐 라디칼에 부착된 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 12 의 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이 포함된다. 보다 바람직하게는 아실 라디칼은, 식 -COR [식 중, R 은 탄화수소기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4 의 알킬기임] 의 "저급 아실" 라디칼이다.
아실기는 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 아실기 상의 치환기는 치환되지 않은 아실기 자체이다.
바람직한 임의 치환된 아실 라디칼에는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 발레릴, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 및 팔미틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아릴 라디칼에는, 일반적으로 a C5-C14 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴이 포함된다. 페닐이 바람직하다.
상기 임의 치환된 아릴 라디칼은 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 히드록시알킬기로부터 선택된다. 아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴기 상의 치환기는 일반적으로 치환되지 않은 아릴기 자체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로아릴 라디칼에는, 일반적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 0, S 및 N 으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 고리계, 바람직하게는 5- 내지 10-원 고리계가 포함된다. 헤테로아릴 라디칼은, 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 함유하는 단일 고리 또는 두개 이상의 융합 고리일 수 있다.
상기 임의 치환된 헤테로아릴 라디칼은 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시기, C1-C4 알킬기 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된다. 헤테로아릴 라디칼이 두 개 이상의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 언급되지 않을 경우, 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기는 일반적으로 치환되지 않은 헤테로아릴 자체이다.
예로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티아트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼이 포함된다.
본 발명 내에서 임의 치환된 헤테로아릴 라디칼 또는 나머지에 대한 언급은, 이들이 N-원자를 포함하는 경우 상기 라디칼로부터 수득가능한 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다.
옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 시클로알킬에는 포화 카르보시클릭 라디칼이 포함되며, 달리 언급되지 않을 경우, 시클로알킬 라디칼 일반적으로 탄소수 3 내지 7 을 가진다.
시클로알킬 라디칼은 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 시클로알킬 라디칼은 2 개 이상의 치환기를 가지며, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일반적으로 시클로알킬기 상의 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬기 자체이다.
예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 시클로알케닐에는 부분적으로 치환되지 않은 카르보시클릭 라디칼이 포함되며, 달리 언급되지 않을 경우 시클로알케닐 라디칼은 일반적으로 탄소수 3 내지 7 을 가진다.
시클로알케닐 라디칼은 일반적으로 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 시클로알케닐 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일반적으로, 시클로알케닐기 상의 치환기는 치환되지 않은 시클로알케닐기 자체이다.
예로는, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐이 포함된다. 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로시클릴 라디칼에는, 일반적으로 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는, 비(非)방향족, 포화 또는 불포화 C3-C10 카르보시클릭 고리, 예컨대 5, 6 또는 7-원 라디칼이 포함된다. 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 헤테로시클릭 라디칼은, 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 함유하는 단일 고리 또는 2 개 이상의 융합 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 헤테로시클릴 라디칼은 일반적으로 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오르 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 일반적으로, 헤테로시클릴 라디칼 상의 치환기는 치환되지 않은 헤테로시클릴 자체이다.
헤테로시클릭 라디칼의 예로는, 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 3-아자-테트라히드로푸라닐이 포함된다.
헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 일반 구조 내에 존재하는 일부 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 사이클은 "임의 치환되어 있다". 이는, 상기 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 사이클이 치환되지 않거나, 또는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환될 수 있어, 이로 인해 치환되지 않은 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 및 사이클에 의해 대체됨을 의미한다. 두개 이상의 치환기가 존재할 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기는 일반적으로 치환되지 않은 그 자체이다.
일반적으로, 시클릭 라디칼 알킬렌 또는 알킬렌디옥시 라디칼에 의해 브릿지되는 (bridged) 경우, 브릿징하는 (bridging) 알킬렌 라디칼을 비(非)인접 원자에서 고리에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 할로겐 원자에는 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 할로겐 원자는 일반적으로 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 플루오르이다. 접두어로 사용될 경우의 용어 할로는 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아실아미노기는 일반적으로 아미노기에 부착된 상기 아실기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 알킬렌디옥시기는 일반적으로 -O-R-O- [식 중, R 은 상기 알킬렌기임] 이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 알콕시아실기는 일반적으로 상기 아실기에 부착된 상기 알콕시기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아실옥시기는 일반적으로 산소 원자에 부착된 상기 아실기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 시클로알콕시기는 일반적으로 산소 원자에 부착된 상기 시클로알킬기이다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로, 이성질체의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 산에는, 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 2인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이 모두 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기에는, 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속 (예컨대, 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 포함된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 I 의 화합물에서 R2 는 수소 원자 또는 아릴기, 예를 들어, 할로겐 원자 및 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬 및 -CO2-(C1-C4 알킬) 기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, R2 는 치환되지 않거나 플루오르, 염소, 니트로, C1-C4 히드록시알킬 및 -CO2-(C1-C2 알킬) 치환기로부터 선택된 1 또는 2 개의 비치환 치환기로 치환된 수소 원자 또는 페닐기이다. 가장 바람직하게는 R2 는 수소이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R1 은 하기로부터 선택되는 기를 나타낸다:
하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 히드록시기로 임의 치환된 (C1-4) 알킬기;
하기 화학식의 기:
-(CH2)n-R6
(식 중, n 은 1 내지 3 의 정수이고 R6 은 (C3-6) 시클로알킬기를 나타낸다).
보다 바람직하게는, R1 은 비치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 시클로프로필-(C1-C4 알킬)- 기이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R3 은 하기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택된 기를 나타낸다:
할로겐 원자;
하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 히드록시기로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬기;
및 (C1-C4) 알콕시, 니트로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 카르바모일, (C1-C4 알콕시)-카르보닐 및 시아노기.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R3 은 하기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다:
할로겐 원자;
할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 알킬 및 알킬렌기; 및
페닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기.
보다 바람직하게는, R3 은 페닐기, 나프틸기 또는 N, O 및 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 비치환된 치환기로 치환된다:
할로겐 원자, 예를 들어 플루오르 및 염소 원자;
C1-C4 알킬 및 C1-C4 히드록시알킬기; 및
C1-C4 알콕시, 니트로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 카르바모일, (C1-C4 알콕시)-카르보닐 및 시아노기.
더욱더 바람직하게는 R3 은 페닐기, 나프틸기, 또는 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R4 는 하기를 나타낸다:
비치환 모노-(C1-C4 알킬)아미노 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노기;
치환되지 않거나 히드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4 알킬)아미노 및 디-(C1-C4 알킬)아미노기로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬기;
비치환 페닐-(C1-C4 알킬)- 기; 또는
하기 화학식의 기:
-(CH2)n-R6
(식 중, n 은 2 이고 R6 은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐, 피리딜 및 티에닐로부터 선택된 라디칼을 나타낸다).
보다 바람직하게는, R4 는 탄소수 1 내지 6 을 갖고 치환되지 않거나 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 하나 이상, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R5 는 COOR7 기 (R7 은 상기 정의한 바와 같음), 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐기 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물에서 R5 는 -COOR7 (R7 은 상기 정의한 바와 같음), 또는 할로겐 원자 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R5 는 -CO2R7 (식 중, R7 은 비치환 C1-C4 알킬기를 나타냄) 를 나타내거나, R5 는 페닐기, 또는 N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 C1-C4 알콕시기 및 할로겐 원자, 예를 들어 염소 및 플루오르 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
더욱더 바람직하게는 R5 는 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기를 나타낸다.
최종적으로, 본 발명의 다른 구현예에서, R5 가 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이는 일반적으로 하기 화학식 XXIII 의 기이다:
(식 중, Y 는 O 원자, S 원자 또는 -NH- 기를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각 R 은 동일하거나 상이하고 할로겐 원자 또는 C1-C4 알콕시기이다).
본 발명의 특정한 개별 화합물에는 하기의 것들이 포함된다:
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
메틸 4-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조에이트
5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스-(4-메톡시카르보닐페닐)-아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-{비스[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-니트로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(4-메톡시카르보닐페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6- 피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1h-인돌-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티안트렌-1-일아미노)피리다진-3(2H)-온
메틸 3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실레이트
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1h-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(2H-인다졸-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-3-카르복실레이트
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실산
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸신놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1h-인돌-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(5-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1h-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-클로로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-플루오로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤즈아미드
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-1-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-부틸퀴나졸린-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-히드록시-7h-퓨린-6-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴나졸린-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(4-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-히드록시-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-(신놀린-4-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
1-에틸-5-[(3-메톡시페닐)아미노]-n,n-디메틸-6-옥소-3-피리딘-3-일-1,6-디히드로피리다진-4-카르복사미드
5-[(3-클로로페닐)아미노]-1-에틸-n-메틸-6-옥소-3-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리다진-4-카르복사미드
2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-글리콜로일-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-(메톡시아세틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-[(디메틸아미노)아세틸]-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸아미노)아세틸]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
3-{[2-에틸-3-옥소-5-(3-페닐프로파노일)-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤즈아미드
에틸 4-아세틸-5-[(3-클로로페닐)아미노]-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1,6-나프티리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
5-아세틸-2-에틸-6-티엔-2-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-(비스(4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
5-아세틸-2-에틸-6-티엔-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)피리다진-3(2H)-온
2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1-벤조푸란-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에틸 3-(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일아미노)벤조에이트
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤즈아미드
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-{[2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]아미노}-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]피리딘-2-카르복실산
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴아미드
5-아세틸-2-에틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
2-에틸-5-글리콜로일-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코티네이트
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴산
5-아세틸-2-에틸-4-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-히드록시-1,7-나프티리딘-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티엔-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-[(2-페닐피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
에틸 {5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세테이트
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-히드록시피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-7-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실레이트
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시-페닐)-4-(1-옥시-퀴놀린-5-일아미노)-2H-피리다진-3-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
메틸 4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조에이트
4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조산
메틸 3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
메틸 [4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세테이트
[4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세트산
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-피라졸-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(9H-퓨린-6-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-히드록시퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-7-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(6-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이속사졸-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-옥시도이소퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실산
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
특히 하기의 것들이 흥미롭다:
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인돌-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 하기 기술되는 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 반응식 1 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 1
화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 을 수소화하여 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (III) (식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 를 수득한다. 수소화는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173] 에 공지된 방법에 의해, 촉매의 존재 하에서, 예를 들어, 수소를 사용하여 수행될 수 있다. 이와 달리, 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173] 에 공지된 방법에 의해, 유기 수소 공여체 및 이동제 (transfer agent), 예컨대 암모늄 포르메이트 또는 히드라진을 사용하여, 이동 수소화 (transfer hydrogenation) 의해 상기 반응을 수행할 수 있다.
화학식 A (식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같음) 의 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드와 4-아미노피리다진-3(2H)-온 (III) 의 축합은 화합물 (Ia) (식 중, R1, R3, R4 및 R5 은 상기 정의한 바와 같음) 를 생성한다. 반응은 요오드화구리와 같은 구리 염 및 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행되며, 또한 유기 염기, 바람직하게는 N, N'-디메틸에틸렌디아민과 같은 디아민의 존재 하에, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행될 수도 있다. 이는 또한 간단히 수행될 수도 있다.
이와 달리, 화학식 IVa 의 붕산 [식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같음] 과 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (III) [식 중, R1, R4 및 R5 은 상기 정의한 바와 같음] 의 축합은 화합물 (Ia) [식 중, R1, R3, R4 및 R5 은 상기 정의한 바와 같음] 를 생성한다. 반응은 아세트산구리와 같은 구리 염 및 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸한과 같은 불활성 용매 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행된다. 화합물 (Ia) 은 화합물 (I) [식 중, R2 는 수소임] 과 동일하다.
붕산 (IVb) [식 중, R2 는 상기 정의한 바와 같다] 과 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (Ia) [식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 의 축합은 화합물 (I) [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 을 생성한다. 반응은 구리 염, 예컨대 아세트산구리의 존재 하에서, 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서, 불활성 용매, 예컨대 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행된다.
이와 달리, 화합물 (I) 은 반응식 2 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 2
화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다]의 산화는 화학식 V 의 4-니트로피리다진-3(2H)-온 유도체 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 를 생성한다. 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, 213] 에 공지된 방법에 의해, 산성 조건 하에서, 산화제, 예컨대 세륨 암모늄 니트레이트를 사용하여 수행된다.
그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Ciciani et al. Farmaco 1991, 46, 873] 에 공지된 방법에 따른, 대응하는 아민 (VI) [식 중, R2 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다] 과 화학식 V 의 4-니트로피리다진-3(2H)-온 유도체 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 의 축합은 화합물 (I) [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 을 생성한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 화학식 I 의 일부 특정 화합물 및 특히 화학식 XXIV 의 화합물은 또한 반응식 3 에 나타난 바와 같이 수득될 수도 있다.
반응식 3
트리메틸알루미늄과 같은 탈수제의 존재 하에서의, 화학식 VIII 의 오르토-치환된 아릴 또는 헤테로아릴아민 [식 중, G1, G2, G3 및 G4 는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고 -YH 는 아미노, 메르캅토 또는 히드록시 치환기를 나타냄] 과 화합물 (VII) [식 중, R7 은 알킬기임] 의 축합은 화학식 I 의 피리다진-3(2H)-온 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고 Y 는 황 원자, 산소 원자 또는 -N- 기를 나타냄] 을 생성한다. 반응은 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 -78도 내지 실온의 온도에서 수행된다.
화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온은 반응식 4 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 4
그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478] 에 공지된 방법에 의해 화학식 IX 의 이속사졸 유도체 [식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고 R8 은 알킬기임] 를 화학식 X 의 히드라진 [식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같음] 과 축합시켜, 화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 을 생성한다. .
이와 달리, 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478] 에 공지된 방법에 의해 화학식 IX 의 이속사졸 유도체 [식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고 R8 은 알킬기임] 를 히드라진과 축합시켜, 화학식 XI 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 을 생성한다. 이어서, 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌[ V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53] 에 공지된 방법에 의해 화학식 XII 의 알킬화제 [식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같고 X 는 이탈기, 예컨대 염소 또는 브롬 원자 또는 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트기임] 와 반응시키거나; 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679] 에 공지된 방법에 의해 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에서 화학식 XII 의 알콜 [식 중, R1 은 상술한 바와 같고 X 는 히드록시기임] 과 축합시켜, 화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다] 을 생성한다.
화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온은 또한 하기 반응식 5 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 5
그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478] 에 공지된 방법에 의해 화학식 XIII 의 이속사졸 유도체 [식 중, R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 및 R8 는 알킬기임] 를 히드라진과 축합시켜, 화학식 XIV 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 생성한다. 이어서, 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53] 에 공지된 방법에 의해 화학식 XII 의 알킬화제 [식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같고 X 는 이탈기, 예컨대 염소 또는 브롬 원자 또는 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트기임] 와 반응시키거나; 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679] 에 공지된 방법에 의해, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에 화학식 XII 의 알콜 [식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같고 X 는 히드록시기임] 과 축합시켜, 화학식 XV 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1 및 R4 은 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 생성한다. 화합물 (XV) 를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하고 추가로 무기산, 예컨대 염산 또는 황산으로 중화시켜 대응하는 화학식 XVI 의 카르복실산 유도체 [식 중, R1 및 R4 는 상기 정의한 바와 같다] 를 제공한다. 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 상기 언급한 용매 중 하나 이상의 수성 혼합물 중에서 그의 비등점에서 수행된다. 탈수제, 예컨대 폴리인산 또는 트리메틸실릴폴리포스페이트의 존재 하에서, 화합물 (XVI) 을 화학식 VIII 의 오르토-치환된 아릴 또는 헤테로아릴아민 [식 중, G1, G2, G3 및 G4 는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고 Y 는 아미노, 메르캅토 또는 히드록시 치환기를 나타냄] 과 축합시켜, 화학식 II 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 을 생성한다. 반응은 바람직하게는 고비등점 용매, 예컨대 1,2-디클로로벤젠 중에서 그의 비등점에서 수행된다.
화학식 VII 의 피리다진-3(2H)-온은 반응식 6 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 6
화학식 XV 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 수소화하여 화학식 XVII 의 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (XVII) [식 중, R1 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 수득한다. 수소화는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173] 에 공지된 방법에 의해 촉매의 존재 하에서 예를 들어, 수소를 사용하여 수행될 수 있다. 이와 달리, 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173] 에 공지된 방법에 의해, 유기 수소 공여체 및 이동제, 예컨대 암모늄 포르메이트 또는 히드라진을 사용하는 이동 수소화로 수행될 수 있다. 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (XVII) [식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같음] 을 화학식 A 의 아릴 또는 헤테로아릴 [식 중, R1, R3 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 과 축합시켜, 화합물 (VIIa) [식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 을 생성한다. 반응은 구리 염, 예컨대 요오드화구리 및 유기 염기, 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에서 수행되며, 또한 유기 염기, 바람직하게는 디아민 염기, 예컨대 N, N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 또는 용매 없이 수행될 수도 있다. 이와 달리, 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (XVII) [식 중, R1, R3 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 붕산 (IVa) [식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같음] 과 축합시켜, 화합물 (VIIa) [식 중, R1, R3 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 생성한다. 반응은 구리 염, 예컨대 아세트산구리의 존재 하에서, 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행된다. 화합물 (VIIa) 은 화합물 (VII) [식 중, R2 는 수소임] 과 동일하다. 4-아미노피리다진-3(2H)-온 유도체 (VIIa) [식 중, R1, R3 및R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 를 붕산 (IVb) [식 중, R2 는 상기 정의한 바와 같음] 과 축합시켜, 화합물 (VII) [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 을 생성한다. 반응은 구리 염, 예컨대 아세트산구리의 존재 하에서, 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 불활성 용매 예컨대 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중에서, -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행된다.
화학식 IX 및 XIII 의 이속사졸 유도체는 반응식 7 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 7
그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478] 에 공지된 방법에 따라, 화학식 XX 의 1,3-디카르보닐계 화합물 [식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 및 화학식 XXI 의 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 유도체 [식 중, R8 은 상기 정의한 바와 같음] 를 반응시켜, 화학식 IX 의 이속사졸 유도체 [식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고 R8 은 알킬기임] 를 생성한다.
그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478] 에 공지된 방법에 따라, 화학식 XXII 의 2,4-디옥소에스테르 유도체 [식 중, R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 은 알킬기임] 과 화학식 XXI 의 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 유도체 [식 중, R8 은 상기 정의한 바와 같음] 를 반응시켜, 화학식 XIII 의 이속사졸 유도체 [식 중, R4 는 상기 정의한 바와 같고 R7 및 R8 은 알킬기임] 를 생성한다.
반응식 8
본 발명의 한 측면에 다르면, 일부 특정한 화학식 I 의 화합물 및 특히 화학식 Ic 의 화합물이 또한 하기의 반응식 8 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
그 자체로 공지된 방법 (Moriarty, R.M; Hu, H; Gupta S.C., Tetrahedron Lett, 1981, 22, 1283-86) 에 의해, 화학식 Ib 의 피리다논 [식 중, R1, R2, R3 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고 R4 는 나머지 -CHR9R10 (식 중, R9 및 R10 이 알킬 또는 아릴기임) 임] 을 과원자가 (hypervalent) 요오드 화합물과 반응시켜, α-히드록실화 유도체 (Ic) [식 중, R1,R2,R3 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 를 생성한다.
반응식 9
화학식 III 의 4-아미노피리다진-3(2H)-온은 반응식 9 에 나타난 바와 같이 수득될 수 있다.
그 자체로 공지된 방법 [예컨대, G. Ciciani et al. Il Farmaco 1991, 46, 873] 에 의해, 화학식 IIb 의 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 [식 중, R1 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음] 을 화학식 R9COR10 의 알데히드 또는 케톤과 축합시켜, 화학식 IIc 의 치환된 비닐 유도체를 생성한 후, 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐의 존재 하에, 용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 예를 들어, 수소를 사용하여 환원시켜, 대응하는 4-아미노피리다진-3(2H)-온 (III) 을 수득한다.
정의된 기 R1 내지 R5 이 상술한 방법의 조건 하에서 화학 반응되기 쉽고 상기 방법과 양립할 수 없을 경우, 표준 실용서, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999) 참조] 에 따라 실시 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 탈보호는 화학식 I 의 화합물의 합성에서 최종 단계를 형성할 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I 의 화합물의 합성에 유용한 화학식 XVII, VIIa 및 VII 의 화합물의 중간체가 포함된다.
화학식 IVa, IVb, VI, X, XII, VIII, XX, 및 XXII 의 화합물은 공지 화합물이거나 또는 공지의 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
약리학적 활성
PDE4 분석 절차
시험될 화합물을 DMSO 에 1 mM 의 표준 농도 (stock concentration) 로 재현탁시켰다. 상기 화합물을, 10 μM 내지 10 pM 으로 변화하는 상이한 농도에서 시험하여 IC50 을 계산하였다. 상기 희석액을 96-웰 플레이트 (96-well plates) 에 넣었다. 일부 경우, 희석된 화합물을 함유하는 플레이트를 분석 전에 동결시켰다. 이 경우, 상기 플레이트를 실온으로 해동시키고 15 분간 교반하였다.
희석된 화합물 10 ㎕ 를 "저결합 (low binding)" 분석 플레이트에 부었다. 50 mM Tris (pH 7.5), 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 및 15 nM [3H]-cAMP 를 함유하는 반응 혼합물 80 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. PDE4 를 함유하는 용액 10 ㎕ 를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 교반하면서 항온배양하였다. 항온배양 후, SPA 비드 50 ㎕ 를 사용하여 반응을 중지시키고, 반응물을 실온에서 추가로 20 분간 항온배양한 후, 표준 수단 (instrumentation) 을 사용하여 방사능을 측정하였다.
90 ml 의 H2O 를 10 ml 의 10X 분석 완충액 (500 mM Tris pH 7.5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA), 및 40 ㎕ 1 μCi/μL [3H]-cAMP 에 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 500 mg 을 28 ml H2O 에 첨가하여 20 mg/ml 비드 및 18 mM 황산아연의 최종 농도로 하여 SPA 비드 용액을 제조하였다.
결과는 표 1 에 나타나 있다.
[표 1]
표 1 로부터, 화학식 I 의 화합물은 포스포디에스테라제 4 (PDE 4) 의 유효한 저해제임을 알 수 있다. 본 방법의 바람직한 피리다진-3(2H)-온 유도체는, PDE4 의 저해에 대한 IC50 값 (상기 정의한 바와 같이 측정됨) 이 100 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 30 nM 미만이다. 상기 화합물은 또한 예를 들어, TNFα 와 같은 일부 전염증성 (pro-inflammatory) 사이토카인을 차단할 수도 있다.
따라서, 상기 화합물은 알레르기성, 염증성 및 면역성 질환, 또한 전염증성 사이토카인의 차단 또는 PDE4 의 선택적 저해가 유익할 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 상기 질환 상태에는, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 골-형성 장애, 사구체신염, 다발성 경화증, 강직척추염, 그레이브 안병증 (Graves ophtalmopathy), 중증근무력증, 요붕증, 이식편 거부, 위장관 장애 예컨대 과민성 장 질환, 궤양성 결장염 또는 크론병, 패혈쇼크, 성인 호흡곤란증후군, 및 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 접촉피부염, 급성 피부근육염 및 건선이 포함된다. 상기 화합물은 또한 뇌혈관기능 개선제로서, 및 기타 CNS 관련 질환, 예컨대 예컨대 치매, 알츠하이머병, 우울증의 치료에서, 및 뇌보약제 (nootropic agents) 로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 약물, 예컨대 스테로이드 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신 또는 T-세포 수용체 차단제와 함께 투여시 유익하다. 이 경우, 상기 화합물의 투여는 다른 약물의 투여량을 감소시켜, 스테로이드 및 면역억제제 둘다와 관련된 원치않은 부작용의 출현을 방지한다.
기타 PDE4 저해제 (상기 문헌 참조) 와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 예방적 및/또는 치유적 처치 후, 다양한 병인학적 제제, 예컨대 항염증 약물 (스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증 약물), 스트레스, 암모니아, 에탄올 및 농축산에 의해 유도된 미란성 (erosive) 및 궤양유발 효과의 차단에 사용될 수도 있다.
상기 화합물은, 약물-유도 궤양, 소화궤양, 헬리코박터 파일로리-관련 궤양, 식도염 및 위-식도 역류 질환과 같은 위장관 병변의 예방적 및/또는 치유적 처치에서, 단독으로 또는 제산제 및/또는 항분비 약물과 함께 사용될 수 있다.
이는 또한 무산소증과 같은 상태 또는 과량의 유리 라디칼의 생성을 통해 세포 또는 조직에 대한 손상이 발생하는 병리적 상황에서 사용될 수도 있다. 이러한 유익한 효과의 예로는, 관상동맥 폐색 후의 심장 조직의 보호, 또는 본 발명 화합물이 이식 장기 또는 혈액 또는 정자와 같은 유체의 저장용 보존액에 첨가되는 경우 세포 및 조직 생활력의 연장이 있다. 이는 또한 조직 회복및 상처 치유에 유익하다.
따라서, 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물은, 이러한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 발명의 피리다진-3(2H)-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 인체의 질병의 치료 방법에서 사용된다.
표 1 의 결과는, 화학식 I 의 화합물이 유효한 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 저해제이며, 따라서 PDE4 저해에 의해 경감되기 쉬운 것으로 알려진 병리적 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 치료에 유효한 것으로 알려진 다른 약물과 병용될 수도 있다. 예를 들어, 인체 또는 동물의 몸의 치료에서 동시, 개별 또는 연속 사용을 위한 스테로이드, 면역억제제, T-세포 수용체 차단제 및/또는 항염증 약물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 구현예는 PDE4 저해에 의해 경감되기 쉬운 것으로 알려진 병리적 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I 의 화합물의 용도, 및 PDE4 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체애 유효량의 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 PDE4 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 I 의 피리다진-3(2H)-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형물의 특징에 따라 및 적용 전에 추가 희석이 이루어지는지의 여부에 따라, 상기 조성물의 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량% 를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 국소, 비강, 직장내, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 만들어질 수 있다.
활성 화합물, 또는 이러한 화합물의 염과 배합되어 본 발명의 조성물을 형성하는 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 주지되어 있으며, 사용되는 실제 부형제는 특히 의도된 조성물의 투여 방법에 따라 다르다.
경구 투여용 조성물은, 모두 본 발명의 화합물을 함유하는 정제, 서방정, 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭시르 (elixir), 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며; 상기 제제들은 당 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
상기 조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제에는, 필요시 착색제 또는 향미제와 함께, 활성 성분과 혼화가능한 액체 또는 고체 희석제가 포함된다. 정제 또는 캡슐은 편리하게는 활성 성분 2 내지 500 mg 또는 등량의 그의 염을 함유할 수 있다.
경구용으로 사용되는 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은 예를 들어, 시럽을 형성하기 위한 수크로스와 관련된 용해성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께, 물과 관련된 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은, 동결건조될 수 있거나 무(無)피로젠 수성 매질 또는 다른 적절한 비경구 주사액에 용해될 수 있는 용해성 염으로부터 제조될 수 있다.
국소 투여용 조성물은, 모두 본 발명의 화합물을 함유하는 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있고; 이러한 제제들은 당 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
유효 투여량은 일반적으로 1 일 당 활성 성분 10-600 mg 의 범위이다. 1 일 투여량은 하루에 1 회 이상의 처치, 바람직하게는 1 내지 4 회 이상의 처치로 투여된다.
본 발명은 또한 하기의 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시로써 주어진 것이며 제한으로서 생각되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 합성 및 이에 사용하기 위한 중간체는 하기 실시예 (제조예 (제조예 1 내지 99)) 에 예시되어 있으나, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
Varian Gemini 300 분광계에서 1H 핵자기공명 스펙트럼을 기록하였다.
ESI 이온화를 사용하여 Micromass ZMD 질량 분광계에서 저분해능 질량 스펙트럼 (Low Resolution Mass Spectra (m/z)) 을 기록하였다.
Perkin Elmer DSC-7 기구를 사용하여 용융점을 기록하였다
Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM) 컬럼이 구비된 물s 2695 또는 2795 시스템을 사용하여, 하기 방법에 따라 크로마토그래피 분리를 얻었다:
방법 A). 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.46 mL), 암모니아 (0.115 mL) 및 물 (1000 mL) (A) 었으며: 처음에 10.5 분 지난 후 0.4 ml/분의 유속으로 B 가 0% 에서 95% 가 되었으며, 10.5 분에서 11 분까지 유속을 0.8 ml/분으로 상승시키고 12.0 분이 될 때까지 이 조건에서 유지하였다. 두개의 주사액 간의 재평형 시간은 2 분이었다. 주사 부피는 5 ㎕ 였다. 210 nM 에서 다이오드 배열 크로마토그램 (Diode array chromatograms) 을 수거하였다..
방법 B) 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.46 mL), 암모니아 (0.115 mL) 및 물 (1000 mL) (A) 이었으며: 처음에 20 분 지난 후 B 가 0% 에서 95% 가 되었으며, 그 후 4 분 지나서 B 가 95% 가 되었다. 두개의 주사액 간의 재평형 시간은 5 분이었다. 유속은 0.4 mL/분이었다. 주사 부피는 5 ㎕ 였다. 210 nM 에서 다이오드 배열 크로마토그램을 수거하였다.
제조예
제조예 1 (반응식 7)
에틸 5-메틸-4-(피리딘-3-일카르보닐)이속사졸-3-카르복실레이트
절대 에탄올 (150 mL) 중의 나트륨 에톡시드 (5.9 g, 110 mmol) 의 빙냉된 (ice-cooled) 용액에 1-피리딘-3-일-부탄-1,3-디온 (Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2762) (16.4 g, 100 mmol) 을 분량씩 첨가하고 이 혼합물을 0° 에서 30 분간 교반하였다. 절대 에탄올 (50 mL) 중의 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트 (16.7 g, 110 mmol) 이 용액을 적가하고, 최종 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였따. 이 혼합물을 농축시키고, 이렇게 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 포화 NH4Cl 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 화합물 (25.7 g, 98% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).
제조예 2 (반응식 7)
에틸 5-메틸-4-(피리딘-2-일카르보닐)이속사졸-3-카르복실레이트
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-피리딘-2-일-부탄-1,3-디온 (Chiswell et al., Inorg. Chim. Acta 1972, 6, 629) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 황색 고체로서 (99%) 수득하였다.
LRMS: m/Z 261 (M+1)+.
제조예 3 (반응식 4)
3-메틸-4-피리딘-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
건식 에탄올 (500 mL) 중의 제조예 1 의 표제 화합물 (26.0 g, 100 mmol) 의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (6.0g, 120 mmol) 를 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 얼음조 (ice bath) 로 냉각한 후, 침전을 형성하고 여과하여 수거하고 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (17.2 g, 76% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.80 (s,1H).
제조예 4 (반응식 4)
3-메틸-4-피리딘-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 2 의 표제 화합물로부터 황색 고체로서 (60%) 수득하였다,
δ(DMSO-d6): 2.92 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.77 (m, 1H).
제조예 5 (반응식 4)
6-에틸-3-메틸-4-피리딘-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
건식 디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 제조예 3 의 표제 화합물 (17.2 g, 75.6 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (62 g, 453 mmol) 의 현탁액에 에틸 브로마이드 (57.0 g, 525 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하엿따. 이 혼합물을 농축시키고, 이에 수득된 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 표제 화합물 (8.44 g, 44% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.55 (m,1H), 7.92 (m,1H), 8.80 (m, 2H).
제조예 6 (반응식 4)
6-에틸-3-메틸-4-피리딘-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 4 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (27%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.42 (m,1H), 7.92 (m,1H), 8.05 (m, 1H), 8.68 (m, 1H).
제조예 7 (반응식 4)
6-에틸-3-메틸-4-피리딘-4-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 3-메틸-4-피리딘-4-일-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 ( V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) 으로부터 수득하였다 (82%).
δ(CDCl3): 1.39 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.80 (d, 2H).
제조예 8 (반응식 4)
6-(시클로프로필메틸)-3-메틸-4-피리딘-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 3 의 표제 화합물 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (44%).
δ(DMSO-d6): 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 7.60 (m,1H), 8.10 (m,1H), 8.78 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
제조예 9 (반응식 4)
6-(시클로프로필메틸)-3-메틸-4-피리딘-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 4 의 표제 화합물 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (98%).
δ(CDCl3): 0.55 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.82 (m,1H), 8.01 (m, 1H), 8.72 (m, 1H).
제조예 10 (반응식 4)
6-(시클로프로필메틸)-3-메틸-4-피리딘-4-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 3-메틸-4-피리딘-4-일-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 ( V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (85%).
δ(DMSO-d6): 0.54 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.78 (d, 2H).
제조예 11 (반응식 4)
6-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-피리딘-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 3 의 표제 화합물 및 2-브로모에탄올로부터 수득하였다 (66%).
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.41 (t, 3H), 7.52 (m,1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m,1H), 8.60 (m, 2H).
제조예 12 (반응식 4)
6-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-피리딘-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 4 의 표제 화합물 및 2-브로모에탄올로부터 수득하였다 (92%) .
δ(CDCl3): 2.41 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.85 (m,1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H).
제조예 13 (반응식 4)
6-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-피리딘-4-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 3-메틸-4-피리딘-4-일-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 ( V. Dal Piaz et al., J. Pharmac. Sci., 1991, 80, 341-348) 및 2-브로모에탄올이 수득하였다 (70%).
δ(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.78 (d, 2H).
제조예 14 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
에탄올 (400 mL) 중의 제조예 5 의 표제 화합물 (8.44 g, 33 mmol) 및 10% 차콜 상 팔라듐 (1.7 g) 의 혼합물을 실온 및 2 bar 에서 수소 하에 6 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과하고 감압 하에 용매를 제거하여, 표제 화합물 (6.43 g, 76% 수율) 을 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.45 (m,1H), 7.80 (m,1H), 8.70 (m, 2H).
제조예 15 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라, 제조예 6 의 표제 생성물로부터 컬럼 크로마토그래피 정제 (40%) 후 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H).
제조예 16 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 7 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (92%).
δ(CDCl3): 1.37 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.70 (d, 2H).
제조예 17 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
메탄올 (30 mL) 중의 제조예 9 의 표제 화합물 (1.0 g, 3.50 mmol), 10% 차콜 상 팔라듐 (56 mg) 및 암모늄 포르메이트 (3.97 g, 63 mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 촉매를 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하고 유기층을 물로 2 회 세척하였다. 이를 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (471 mg, 47%) 을 수득하였다.
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.40 (m,1H), 7.80 (m,1H), 8.72 (m, 2H).
제조예 18 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
제조예 17 에 기재된 절차에 따라, 제조예 9 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (90%).
δ(CDCl3): 0.45 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.01 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.83 (m,2H), 8.62 (m, 1H).
제조예 19 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라, 제조예 10 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (96%).
δ(DMSO-d6): 0.41 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.82 (bs, 2H), 8.65 (d, 2H).
제조예 20 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
제조예 17 에 기재된 절차에 따라, 제조예 11 의 표제 생성물로부터 수득되었다 (50%). 이를 2 시간 동안 환류한 후 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 7.45 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.78 (m,2H).
제조예 21 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
제조예 17 에 기재된 절차에 따라, 제조예 12 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (64%).
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.10 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H).
제조예 22 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 13 의 표제 화합물로부터 수득하였다(55%).
δ(DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.81 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H), 8.63 (d, 2H).
제조예 23 (반응식 7)
에틸 5-메틸-4-(티엔-2-일카르보닐)이속사졸-3-카르복실레이트
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-티오펜-2-일-부탄-1,3-디온 (Gash, V.W.; Can J. Chem., 1967, 45, 2109-12) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 고체로서 수득하였다 (50%).
δ(CDCl3): 1.15 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20-7.70 (m, 3H).
제조예 24 (반응식 4)
3-메틸-4-티엔-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조제 23 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (57%).
δ(CDCl3): 2.78 (s, 3H), 7.18-7.59 (m, 3H), 9.62 (s, 1H).
제조예 25 (반응식 4)
6-에틸-3-메틸-4-티엔-2-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 24 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (83%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.18-7.59 (m, 3H).
제조예 26 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 25 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (50%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.10-7.41 (m, 3H).
제조예 27 (반응식 7)
에틸 4-(4-플루오로벤조일)-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온 (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 수득하였다 (95%).
δ(CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H).
제조예 28 (반응식 4)
4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4- d ]피리다진-7(6 H )-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 27 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (87%).
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m,2H).
제조예 29 (반응식 4)
6-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4- d ]피리다진-7(6 H )-온
건식 디메틸포름아미드 (5.3 mL) 중의 제조예 28 의 표제 화합물 (0.49 g, 2.0 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (0.55 g, 4.0 mmol) 의 현탁액에 에틸 브로마이드 (0.44 g, 4.03 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃ 에서 40 분간 가열하였다. 이어서, 얼음물을 첨가하고 (30 mL) 생성된 침전을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 (0.47 g, 86%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m,2H), 7.58 (m,2H).
제조예 30 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-니트로피리다진-3(2 H )-온
아세트산 (7.3 mL), 물 (7.3 mL) 및 질산 (2.5 mL) 의 혼합물 중의 제조예 29 의 표제 화합물 (0.5 g, 1.83 mmol) 의 교반된 현탁액에 세륨 암모늄 니트레이트 (6.0 g, 11 mmol) 을 40 분간 분량씩 첨가하였다. 빙냉수를 첨가하여, 조 (crude) 침전을 생성하고 여과하고 냉수로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다 (45% 수율).
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H).
제조예 31 (반응식 7)
에틸 4-(3-플루오로벤조일)-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-(3-플루오로페닐)부탄-1,3-디온 (Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 수득하였다 (79%).
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H).
제조예 32 (반응식 4)
4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4- d ]피리다진-7(6 H )-온.
제조예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 31 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (81%).
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H).
제조예 33 (반응식 4)
6-에틸-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4- d ]피리다진-7(6 H )-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 32 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (84%).
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
제조예 34 (반응식 4)
6-(시클로프로필메틸)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 제조예 32 의 표제 화합물 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (37%). 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
δ(CDCl3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H).
제조예 35 (반응식 4)
4-(3-플루오로페닐)-6-이소프로필-3-메틸이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
30 ml 의 건식 THF 중의 제조예 32 의 표제 화합물 (2.0 g, 8.16 mmol) 의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (2.16 g, 8.24 mmol) 및 이소프로판올 (0.68 mL, 8.97 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후 디에틸아자디카르복실레이트 (1.3 mL, 8.24 mmol) 를 적가하였다. 최종 혼합물을 실온으로 가온시키고 24 시간 동안 교반하였다. 최종적으로 용매를 제거하고 최종 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다 (37% 수율).
δ(CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.41 (h, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H).
제조예 36 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-니트로피리다진-3(2 H )-온
실시예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 33 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (40%).
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H).
제조예 37 (반응식 2)
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로페닐)-4-니트로피리다진-3(2H)-온
실시예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 34 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (23%).
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (m, 1H).
제조예 38 (반응식 2)
5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-니트로피리다진-3(2H)-온
실시예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 35 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (40%).
δ(CDCl3): 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (h, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
제조예 39 (반응식 4)
4-(3-클로로페닐)-6-(시클로프로필메틸)-3-메틸이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 4-(3-클로로페닐)-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (97%). 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
LRMS: m/z 316 (M+1)+.
제조예 40 (반응식 2)
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-(시클로프로필메틸)-4-니트로피리다진-3(2H)-온
실시예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 39 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (21%).
LRMS: m/z 348 (M+1)+.
제조예 41 (반응식 7)
에틸 4-[에톡시(옥소)아세틸]-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트
100 ml 의 건식 에탄올 중의 나트륨 메톡시드 (10.5 g, 0.15 mol) 의 잘 교반된 용액에 디에틸 옥살레이트 (21 mL, 0.15 mol) 를 적가하고, 이 혼합물을 45℃ 로 가온시켰다. 이어서, 건식 아세톤 (45 mL, 0.60 mol) 을 첨가하고, 30 분 후 최종 혼합물을 3 시간 동안 리플럭스하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 최종적으로, 용매를 제거하고 100 ml 의 신선한 건식 에탄올을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 25 ml 의 건식 에탄올 중의 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트 (27.2g, 0.18 mol) 의 용액을 적가하였다. 이어서, 0℃ 에서 30 분간 교반하고 실온에서 3 일간 교반하였다. 최종적으로 용매를 제거하고 이에 수득된 조생성물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하였다. 이를 건조시키고 용매 제거하여 목적한 생성물 (90%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.39 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 4.40 (m, 4H).
제조예 42 (반응식 5)
에틸 3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복실레이트
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 41 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (57%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.30 (s, 1H).
제조예 43 (반응식 5)
에틸 6-에틸-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복실레이트
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 42 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (90%).
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.48 (q, 2H)
제조예 44 (반응식 6)
에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 43 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (98%).
δ(CDCl3): 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H),7.50 (bs, 2H).
제조예 45 (반응식 6)
에틸 4-아세틸-5-[(3-클로로페닐)아미노]-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
건식 디클로로메탄 (25 mL) 중의 제조예 44 의 표제 화합물 (506 mg, 2.0 mmol), 3-클로로페닐붕산 (626 mg, 4.0 mmol), 무수 아세트산구리 (540 mg, 3.0 mmol), 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol) 및 활성화된 분자체 (activated molecular sieves) (1.6 g, 4 Å) 의 혼합물을 실온에서 공기 중에 노출시켜 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다 (202 mg, 64% 수율).
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.42 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H).
제조예 46 (반응식 5)
6-에틸-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-카르복실산
2:1 메탄올/THF 혼합물 90 ml 중의 제조예 43 의 표제 화합물 (2.73 g, 11 mmol) 의 교반된 용액에, 6 ml 의 물 중의 수산화리튬 (1.87 g, 45 mmol) 용액을 적가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 약간의 물로 희석시키고 HCl 2N 으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 용매 제거하여 표제 생성물을 수득하였다 (89%).
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.15 (q, 2H).
제조예 47 (반응식 5)
4-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-에틸-3-메틸이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
10 ml 의 1,2-디클로로벤젠 중의 PPSE (6g) 의 100℃ 로 예열된 현탁액에, 10 ml 의 1,2-디클로로벤젠 중의 2-아미노페놀 (0.48 g, 4.4 mmol) 의 용액을 첨가하고 이 혼합물 잠시 교반하였다. 이어서, 제조예 46 의 표제 화합물 (1.08 g, 4.84 mmol) 을 분량씩 첨가하고 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 이어서, 이를 냉각시키고 격렬히 교반하면서 얼음물에 부었다. 탄산칼륨으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 제거하여, 조생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 단리하였다 (44%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (m, 1H).
제조예 48 (반응식 1)
5-아세틸-4-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 47 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (98%).
제조예 49
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2 H )-온
에탄올 (400 ml) 중의 6-에틸-3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) (2.0 g, 7.83 mmol) 및 10% 차콜 상 팔라듐 (400 mg) 의 혼합물을 실온 및 2 bar 에서 3 시간 동안 수소 하에 진탕하였다. 촉매를 여과 제거하고 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.97 g, 98% 수율).
m.p. 150.8-152.7℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
제조예 50
5-아세틸-4-아미노-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온
제조예 17 에 기재된 절차에 따라 제조예 24 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (78%).
δ(CDCl3): 2.00 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 3H).
제조예 51
5-아세틸-4-아미노-2-시클로프로필메틸-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온
제조예 5 에 기재된 절차에 따라 제조예 50 의 표제 화합물 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (60%).
δ(CDCl3): 0.42-0.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 7.04-7.50 (m, 3H).
제조예 52
에틸 5-메틸-4-(티엔-3-일카르보닐)이속사졸-3-카르복실레이트
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-티오펜-3-일-부탄-1,3-디온 (Harris, J; Levine, H; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3360) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 고체로서 수득하였다 (70%).
δ(CDCl3): 1.17 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.36-7.70 (m, 3H).
제조예 53
3-메틸-4-티엔-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 52 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (70%).
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.36-8.00 (m, 3H), 12.62 (s, 1H).
제조예 54
6-에틸-3-메틸-4-티엔-3-일이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 53 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (71%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30-7.62 (m, 3H).
제조예 55
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
제조예 14 에 기재된 절차에 따라 제조예 53 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (84%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.17-7.48 (m, 3H).
제조예 56
6-에틸-4-페닐-3-스티릴-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
메탄올 (2 ml) 중의 나트륨 메톡시드 (108 mg, 1.96 mmol) 의 바로 제조된 용액에, 건식 메탄올 (2 ml) 중의 6-에틸-3-메틸-4-페닐-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (500 mg, 1.96 mmol) (Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C.; et al ,J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421) 의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 잠시 교반하였다. 이어서, 벤잘데히드 (0.40 ml, 3.92 mmol) 를 적가하고 최종 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 생성된 현탁액을 냉각시키고 최종 생성물 ( 514 mg, 76% 수율) 을 여과에 의해 수거하였다.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H).
제조예 57
6-에틸-4-페닐-3-(2-티오펜-3-일-비닐)-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 56 에 기재된 절차에 따라, 6-에틸-3-메틸-4-페닐-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (500 mg, 1.96 mmol) (Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C.; et al ,J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421) 및 티오펜-3-카르발데히드로부터 수득하였다.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H).
제조예 58
4-아미노-2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로피오닐)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (100 ml) 중의 제조예 56 의 표제 화합물 (514 mg, 1.50 mmol) 및 10% 차콜 상 팔라듐 (100 mg) 의 혼합물을 수소 하에 실온 및 2 bar 에서 하룻밤 동안 진탕하였다. 촉매를 여과제거하고 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (487 mg, 95% 수율).
m.p. 115.1-116.1℃
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H).
제조예 59
4-아미노-2-에틸-6-페닐-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
제조예 58 에 기재된 절차에 따라, 제조예 57 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (67%).
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H).
제조예 60
4-(벤조푸란-2-카르보닐)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 1-벤조푸란-2-일-부탄-1,3-디온 (Richard, F.; Carreyre, H.; Coustard, J. M.; Bachmann, C.; Perot, G., Tetrahedron 1998, 54(49), 14757-14766) 및 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트로부터 고체로서 수득하였다 (80%).
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.16-7.80 (m, 5H).
제조예 61
4-벤조푸란-2-일-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 60 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (65%).
δ(CDCl3): 2.99 (s, 3H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.70-7080 (m, 2H).
제조예 62
4-벤조푸란-2-일-6-에틸-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 61 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (67%).
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.27-7.76 (m, 5H).
제조예 63
5-아세틸-4-아미노-6-벤조푸란-2-일-2-에틸-2H-피리다진-3-온
제조예 17 에 기재된 절차에 따라 제조예 62 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (90%).
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.72 (m, 6H).
제조예 64
6-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 28 의 표제 화합물 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (46%).
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H).
제조예 65
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-니트로피리다진-3(2H)-온
제조예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 64 의 표제 생성물로부터 수득하였다 (37%).
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
제조예 66
4-니트로-[2,7]나프티리딘-1-올
98% 황산 (2 ml) 중의 2H-[2,7]나프티리딘-1-온 (300 mg, 2.05 mmol) (Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S, J. Org. Chem. 1978, 43(25), 4878-80.) 의 교반된 용액에 60% 질산 (0.30 ml) 을 적가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 85℃ 로 가온시켰다. 빙냉수를 첨가하고 pH 7 로 염기성화하여, 침전을 생성하고 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(87%).
δ(DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (d, 1H).
제조예 67
4-아미노-[2,7]나프티리딘-1-올
메탄올 (15 ml) 중의 제조예 66 의 표제 화합물 (100 mg, 0.52 mmol) 및 Ni-라니 (10 mg) 혼합물을 실온 및 1 기압에서 수소 하에 하룻밤 동안 진탕하였다. 이어서, 촉매를 여과하고 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (100%).
LRMS: m/Z 162 (M+1)+
제조예 68
4-(4-메톡시-벤조일)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
Obtained as a yellow oil (63%) from 1-(4-메톡시-페닐)-부탄-1,3-디온 (Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195) and 에틸 클로로(히드록시미노)아세테이트 제조예 1 에 기재된 실험 절차에 따라.The final product was purified by column cromatography (n-Hex/EtOAc 9:1 내지 1:1).
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제조예 69
4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 68 의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득하였다 (91%).
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
LRMS (m/z): 258 (M+1)+.
제조예 70
6-에틸-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 69 의 표제 화합물로부터 황색 고체로서 수득하였다 (79%).
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
제조예 71
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-(4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온
제조예 14 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 70 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (84%).
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
제조예 72
4-(3-메톡시-벤조일)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 절차에 따라 1-(3-메톡시-페닐)-부탄-1,3-디온 (Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195) 로부터 표제 화합물을 합성하였다 (76%).
δ(DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H).
제조예 73
4-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 72 의 표제화합물로부터 고체로서 수득하였다 (69%).
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 12.75 (s, NH).
제조예 74
6-에틸-4-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 73 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (80%).
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.45 (t, 1H).
제조예 75
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온
제조예 14 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 74 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (72%).
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.78 (bs, 2H, NH 2 ).
제조예 76
5-메틸-4-(4-메틸-벤조일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 절차에 따라 1-p-톨릴-부탄-1,3-디온 (Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195) 로부터 표제 화합물을 합성하였다 (83%).
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
제조예 77
3-메틸-4-p-톨릴-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 76 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (38%).
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
제조예 78
6-에틸-3-메틸-4-p-톨릴-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 77 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (89%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
체류 시간: 9.60 분.
제조예 79
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6-p-톨릴-2H-피리다진-3-온
제조예 14 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 78 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (91%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
체류 시간: 9.27 분.
제조예 80
5-메틸-4-(3-메틸-벤조일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 절차에 따라 1-m-톨릴-부탄-1,3-디온 (Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195) 로부터 표제 화합물을 합성하였다 (73%).
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.58 (m, 1H).
제조예 81
3-메틸-4- m -톨릴-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 80 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (73%).
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.05 (bs, 1H, NH).
제조예 82
6-에틸-3-메틸-4- m -톨릴-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 81 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (88%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H).
제조예 83
5-아세틸-4-아미노-2-에틸-6- m -톨릴-2H-피리다진-3-온
제조예 14 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 82 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (80%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
체류 시간: 9.25 분.
제조예 84
4-(3-옥소-부티릴)-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔/디메톡시에탄 (75mL/25 mL) 의 혼합물 중의 디메틸 테레프탈레이트 (10 g, 51.5 mmole) 및 아세톤 ( 4.15 mL, 56.6 mmole) 의 용액을 건식 톨루엔 (25 mL) 중의 NaH 60% (2.68 g, 66.9 mmole) 의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 25 ml 의 물을 첨가하였다. HCl 2N 을 사용하여 pH 를 3-4 로 조정하고 혼합물을 물 (300 mL) 에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 (3x150 mL), 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 황색 고체를 수득하고 컬럼 크로마토그래피 (n-Hex/EtOAc 9:1 to 7:3) 로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.78 g, 25% 수율).
δ(CDCl3): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
체류 시간: 9.42 분.
제조예 85
4-(4-메톡시카르보닐-벤조일)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 절차에 따라 제조예 84 의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다 (64%).
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
제조예 86
4-(3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 85 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (91%).
δ(CDCl3): 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.85 (bs, 1H, NH).
제조예 87
4-(6-에틸-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 5 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 86 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (70%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
제조예 88
4-(4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 14 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 87 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (97%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
체류 시간: 8.80 분.
제조예 89
3-(3-옥소-부티릴)-벤조산 메틸 에스테르
아르곤 하에 톨루엔/디메토이에탄 (90mL/30 mL) 의 혼합물 중의 디메틸 이소프탈레이트 (12 g, 61.85 mmole) 및 아세톤 ( 5 mL, 68 mmole) 의 용액을 건식 톨루엔 (30 mL) 중의 NaH 60% (2.97 g, 74.23 mmole) 의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 25 ml 의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 (250 mL) 에 붓고 HCl 2N 을 사용하여 pH 를 3-4 로 조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2x250 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-Hex/EtOAc 9:1 내지 8:2) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.78 g, 11% 수율).
δ(CDCl3): 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
체류 시간: 9.32 분.
제조예 90
4-(3-메톡시카르보닐-벤조일)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
제조예 1 에 기재된 절차에 따라 제조예 89 의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다 (62%).
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
체류 시간: 9.07 분.
제조예 91
3-(3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 3 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 90 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (80%).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
체류 시간: 7.73 분.
제조예 92
3-(6-에틸-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이속사졸로[3,4-d]피리다진-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 5 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 91 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (99%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
체류 시간: 9.02 분.
제조예 93
3-(4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
제조예 14 에 기재된 실험 절차를 사용하여 제조예 92 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (98%).
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
체류 시간: 8.68 분.
제조예 94
(3-메틸-7-옥소-4-페닐-7H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (Renzi, G.; Pinzauti, S., Il Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889) 및 메틸 브로모아세테이트로부터 백색 고체로서 수득하였다 (89%).
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.57 (m, 5H).
제조예 95
(4-아세틸-5-아미노-6-옥소-3-페닐-6H-피리다진-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
제조예 14 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 94 의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득하였다 (99%).
δ(CDCl3): 1.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.42 (m, 5H).
제조예 96
6-시클로프로필메틸-3-메틸-4-페닐-6H-이속사졸로[3,4d]피리다진-7-온
제조예 5 에 기재된 실험 절차에 따라, 3-메틸-4-페닐-6H-이속사졸로[3,4d]피리다진-7-온 (Dal Piaz, V. et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 시클로프로필메틸 브로마이드로부터 수득하였다 (91%).
δ(CDCl3): 0.50 (m, 4H), 1.4 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
제조예 97
5-아세틸-2-시클로프로필메틸-4-니트로-6-페닐-2H-피리다진-3-온.
제조예 30 에 기재된 실험 절차에 따라 제조예 96 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (15.4%). 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산//에틸 아세테이트 8:1) 로 정제하였다
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
제조예 98
5-니트로퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르.
DMF (6 mL) 중의 300 mg (1.375 mmol) 의 5-니트로퀴놀린-8-카르복실산 (Breckenridge, J. G. Et al., Canadian J. of Research Sect. B, 1947, 25, 49) 의 교반된 용액에 546 mg (3.850 mmol) 의 요오도메탄 및 190 mg (1.375 mmol) 의 탄산칼륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 78.4 %).
LRMS: m/Z 233 (M+1)+
δ(CDCl3): 4.05 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.15 (m, 1H).
제조예 99
5-아미노퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르.
에탄올 (5 mL) 중의 제조예 98 의 표제 화합물 (100 mg, 0.431 mmol) 및 10 % 차콜 상 팔라듐 (46 mg) 의 혼합물을 실온 및 1 bar 에서 수소 하에 15 분간 진탕하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (84 mg, 96 %).
LRMS: m/Z 203 (M+1)+
실시예
하기 표에서 일부 두문자어는 다음과 같은 의미로 사용되었다:
두문자어 의미
2-Pyr 2-피리딜
3-Pyr 3-피리딜
4-Pyr 4-피리딜
Ph 페닐
(2-F)Ph 2-플루오로페닐
(3-F)Ph 3-플루오로페닐
(4-F)Ph 4-플루오로페닐
(2-Cl)Ph 2-클로로페닐
(3-Cl)Ph 3-클로로페닐
(2-Me)Ph 2-메틸페닐 또는 o-톨릴
(3-Me)Ph 3-메틸페닐 또는 m-톨릴
(4-Me)Ph 4-메틸페닐 또는 p-톨릴
(2-MeO)Ph 2-메톡시페닐
(3-MeO)Ph 3-메톡시페닐
(4-MeO)Ph 4-메톡시페닐
(3-CO2Me)Ph 3-메톡시카르보닐페닐
(4-CO2Me)Ph 4-메톡시카르보닐페닐
(4-CO2H)Ph 4-히드록시카르보닐페닐
(4-CH2OH)Ph 4-히드록시메틸페닐
(3-CN)Ph 3-시아노페닐
(4-CN)Ph 4-시아노페닐
(3-NO2)Ph 3-니트로페닐
1-Naph 1-나프틸
(3,5-diCl)Ph 3,5-디클로로페닐
C3H5CH2 시클로프로필메틸
또한, 상기 표에 나타난 라디칼 R3 또는 R5 의 화학식에서, 기호 X 는 임의 의 원자를 나타내는 것이 아니며 단지 라디칼의 부착지점을 나타내는 데 사용되었다.
[표 2]
실시예 1 (반응식 1)
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
건조 디클로로메탄 (25 mL) 중의 제조 14 의 표제 화합물 (520 mg, 2.0 mmol), 3-플루오로페닐붕산 (560 mg, 4.0 mmol), 무수 아세트산 구리 (540 mg, 3.0 mmol), 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol) 및 활성화 분자 체 (1.6 g, 4 Å 의 혼합물을 실온에서 공기 노출하에 48 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다 (202 mg, 30% 수율).
융점 196.6-197.7 ℃.
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (bs,1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (s,1H), 8.68 (bs, 2H).
실시예 2 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐붕산으로부터 고체 (27%) 로서 수득하였다.
융점 180.2-180.8 ℃.
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m,1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s,1H), 8.67 (bs, 2H).
실시예 3 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 3,5-디클로로페닐붕산으로부터 고체 (30%) 로서 수득하였다.
융점 219.9-220.4 ℃.
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (m,1H), 7.60 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (s,1H), 8.72 (bs, 2H).
실시예 4-9 (반응식 1)
4. 5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
5. 메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
6. 5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
7. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
8. 5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
9. 3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 상응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 2 에 요약하였다.
[표 2]
실시예 10-14 (반응식 1)
10. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
11. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
12. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
13. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
14. 3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 17 의 표제 화합물 및 상응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 3 에 요약하였다.
[표 3]
실시예 15-18 (반응식 1)
15. 메틸 4-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조에이트
16. 5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
17. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
18. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 20 의 표제 화합물 및 4-메톡시카르보닐페닐 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 4 에 요약하였다.
[표 4]
실시예 19 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 15 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐붕산으로부터 고체 (27%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/z 369 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.82 (m,3H), 8.42 (d, 1H).
실시예 20 (반응식 1)
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 15 의 표제 화합물 및 3-시아노페닐붕산으로부터 고체 (53%) 로서 수득하였다.
δ(DMSO-d3): 1.37 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.89 (s, 1H).
실시예 21 (반응식 1)
5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 15 의 표제 화합물 및 4-히드록시메틸페닐붕산으로부터 고체 (13%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 364 (M+1)+.
체류 시간: 4.9 분.
실시예 22 (반응식 1)
3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 18 의 표제 화합물 및 3-시아노페닐붕산으로부터 고체 (40%) 로서 수득하였다.
융점 168.1-169.6 ℃.
δ(CD3OD): 0.49 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.92 (m, 32H), 8.44 (m, 1H).
실시예 23-25 (반응식 1)
23. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
24. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
25. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 18 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 5 에 요약하였다.
[표 5]
실시예 26 (반응식 1)
3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 21 의 표제 화합물 및 3-시아노페닐붕산으로부터 고체 (26%) 로서 수득하였다.
융점 194.3-195.0 ℃.
δ(CD3OD): 2.10 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (d, 1H).
실시예 27 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 21 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐붕산으로부터 고체 (22%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 385 (M+1)+.
체류 시간: 6.0 분.
실시예 28-29 (반응식 1)
28. 5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
29. 5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 21 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 6 에 요약하였다.
[표 6]
실시예 30 (반응식 1)
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 3-플루오로페닐붕산으로부터 고체 (15%) 로서 수득하였다.
융점 195.1-195.9 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.58 (d, 2H), 9.24 (s, 1H).
실시예 31 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐붕산으로부터 고체 (68%) 로서 수득하였다.
융점 176.4-177.0 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.24 (s, 1H).
실시예 32 (반응식 1)
5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 나프탈렌-1-붕산으로부터 고체 (53%) 로서 수득하였다.
융점 177.6-179.3 ℃.
δ(DMSO-d6, 75℃): 1.37 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.89 (s,1H).
실시예 33 (반응식 1)
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 2-메틸페닐붕산으로부터 고체 (17%) 로서 수득하였다.
융점 187.8-189.4 ℃.
δ(CD3OD): 1.42 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.54 (m, 2H).
실시예 34-40 (반응식 1)
34. 메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
35. 5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
36. 5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
37. 5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
38. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
39. 3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노] 벤조니트릴
40. 5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 7 에 요약하였다.
[표 7]
실시예 41 (가수분해: 반응식 없음)
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
3:2 MeOH/THF 혼합물 40 mL 중의 실시예 34 의 표제 생성물 (0.38 g, 0.97 mmol) 의 교반 용액에 물 4 mL 중의 수산화리튬 (0.25 g, 5.88 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 pH 6 까지 HCl 2N 로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 이것을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출하고, 이것을 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH 를 사용하는 SiO2 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 16 % 수율로 수득하였다.
융점 251.6-252.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 9.38 (s,1H).
실시예 42-46 (반응식 1)
42. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
43. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
44. 3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
45. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
46. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 19 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 8 에 요약하였다.
[표 8]
실시예 47-51 (반응식 1)
47. 5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
48. 5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
49. 3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
50. 5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
51. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 22 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 9 에 요약하였다.
[표 9]
실시예 52 (반응식 1)
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 26 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐붕산으로부터 고체 (20%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 374 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H).
실시예 53-55 (반응식 1)
53. 5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
54. 5-아세틸-4-[비스-(4-메톡시카르보닐페닐)-아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
55. 5-아세틸-4-{비스[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 대응하는 과량의 아릴붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 10 에 요약하였다.
[표 10]
실시예 56-57 (반응식 1)
56. 5-아세틸-4-[비스(3-니트로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
57. 5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 대응하는 과량의 아릴붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 11 에 요약하였다.
[표 11]
실시예 58-59 (반응식 1)
58. 5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
59. 5-아세틸-4-[비스(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 17 의 표제 화합물 및 대응하는 과량의 아릴붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 12 에 요약하였다.
[표 12]
실시예 60 (반응식 1)
5-아세틸-4-[비스(4-메톡시카르보닐페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 20 의 표제 화합물 및 과량의 4-메톡시카르보닐페닐붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LRMS: m/Z 542 (M+1)+.
체류 시간: 8.0 분.
실시예 61 (반응식 1)
5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 21 의 표제 화합물 및 과량의 3-클로로페닐붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LRMS: m/Z 495 (M+1)+.
체류 시간: 9.6 분.
실시예 62 (반응식 1)
5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 19 의 표제 화합물 및 과량의 3-클로로페닐붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LRMS: m/Z 505 (M+1)+.
체류 시간: 10.2 분.
실시예 63 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (10 mL) 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 200 mg (0.7 mmol) 의 교반 용액에 3-아미노피리딘 (0.098 mg, 1.04 mmol) 을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97:3) 로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 26 % 수율) 을 산출하였다.
융점 185.6-186.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
실시예 64 (반응식 2)
5-아세틸-4-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
THF 5 ml 중의 수소화나트륨 50 mg (1.25 mmol) 의 교반 현탁액에 THF 5 ml 중의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 100 mg (0.62 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. THF 10 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 150 mg (0.52 mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 12 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 2N HCl 에 의해서 pH 2 로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 잔류물 (210 mg) 을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 16.7 % 수율) 을 산출하였다.
융점 195.5-197.1 ℃.
δ(CDCl3): 1.40 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.45 (bs, 5H), 8.40 (s, 2H), 8.80 (s, 1H).
실시예 65 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 75 mg (0.261 mmol) 의 교반 용액에 37 mg (0.392 mmol) 의 아미노피라진을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (12 mg, 13.6 % 수율) 을 산출하였다.
융점 228.9-229.7 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H) 8.12 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
실시예 66 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 5 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 100 mg (0.348 mmol) 의 교반 용액에 430 mg (4.524 mmol) 의 2-아미노피리미딘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 5 일간 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (42 mg, 35.6 % 수율) 을 산출하였다.
융점 197.1-198.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.49 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H).
실시예 67 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 5 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 100 mg (0.348 mmol) 의 교반 용액에 75 mg (0.522 mmol) 의 8-아미노퀴놀린을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (100 mg, 74.6 % 수율) 을 산출하였다.
융점 179.2.1-180.3 ℃.
δ(CDCl3): 1.49 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 7H) 7.56 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.55 (s, 1H).
실시예 68 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 용액에 77 mg (0.556 mmol) 의 2-아미노-5-니트로피리딘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃ 에서 7 시간 동안 전자 레인지내에서 조사시켰다. 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (36 mg, 34.3 % 수율) 을 산출하였다.
융점 200.3-201.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 8.41-8.45 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.34 (s, 1H).
실시예 69 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인돌-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 55 mg (0.417 mmol) 의 4-아미노인돌을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (83 mg, 79.8 % 수율) 을 산출하였다.
융점 223.2-224.9 ℃.
δ(CDCl3): 1.27 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H) 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 8.76 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
실시예 70-78 (반응식 2)
70. 5-아세틸-4-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
71. 5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티안트렌-1-일아미노)피리다진-3(2H)-온
72. 메틸 3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실레이트
73. 5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
74. 5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
75. 5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
76. 5-아세틸-2-에틸-4-(2H)-인다졸-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
77. 메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-3-카르복실레이트
78. 5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 대응하는 아닐린 또는 아미노피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 13 에 요약하였다.
[표 13]
실시예 79 (가수분해: 반응식 없음)
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실산
실시예 41 에 기재된 실험 과정을 수행하여 실시예 72 의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LRMS: m/Z 383 (M+1)+.
체류 시간: 8.5 분.
실시예 80 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸신놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 66 mg (0.417 mmol) 의 3-메틸신놀린-5-아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 58.6% 수율) 을 산출하였다.
융점 235.4-237.7 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.25 (m, 2H) 7.35-7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67-7.72 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
실시예 81 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 66 mg (0.417 mmol) 의 2-메틸퀴놀린-8-아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (97 mg, 93.3 % 수율) 을 산출하였다.
융점 172.2-172.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.22 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
실시예 82 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 60 mg (0.417 mmol) 의 5-아미노퀴놀린을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (80 mg, 74.8 % 수율) 을 산출하였다.
융점 219.9-221.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
실시예 83 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인돌-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 55 mg (0.417 mmol) 의 5-아미노인돌을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (97 mg, 93.3 % 수율) 을 산출하였다.
융점 242.6-243.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.83 (d,1H), 7.24-7.37 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예 84 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 60 mg (0.417 mmol) 의 5-이소퀴놀린아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 12.4% 수율) 을 산출하였다.
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
실시예 85 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 4 ml 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 73 mg (0.417 mmol) 의 8-아미노-6-메톡시퀴놀린을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과에 의해서 최종 생성물을 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 (88 mg, 76.5 % 수율) 을 산출하였다.
융점 183.1-184.0 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.31 (s, 1H).
실시예 86 (반응식 2)
5-아세틸-4-[(5-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 ml) 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 40 mg (0.139 mmol) 의 교반 용액에 8-아미노-5-브로모퀴놀린 (47 mg, 0.209 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하고, 50 ℃ 에서 4 일간 가열하였다. 용매을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 25% 수율) 을 산출하였다.
융점 148.1-149.0 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).
실시예 87 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 ml) 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 80 mg (0.278 mmol) 의 교반 용액에 2-아미노-4-메틸피리미딘 (46 mg, 0.417 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 5 일간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 11.3% 수율) 을 산출하였다.
LRMS: m/Z 350 (M+1)+.
체류 시간: 7.4 분.
실시예 88 (반응식 2)
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-(3-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 369 (M+1)+.
체류 시간: 8.2 분.
실시예 89 (반응식 2)
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-시클로프로필메틸-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 제조 40 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 395 (M+1)+.
체류 시간: 9.1 분.
실시예 90 (반응식 2)
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 제조 36 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 353(M+1)+.
체류 시간: 7.4 분.
실시예 91 (반응식 2)
5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 제조 38 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 367 (M+1)+.
체류 시간: 8.3 분.
실시예 92 (반응식 2)
5-아세틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 제조 37 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 379 (M+1)+.
체류 시간: 8.4 분.
실시예 93 (반응식 2)
5-아세틸-6-(4-플루오로페닐)-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 제조 30 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 353 (M+1)+.
체류 시간: 7.4 분.
실시예 94
5-아세틸-6-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-페닐아미노)-2-에틸-2H-피리다진-3-온
질소하에서 건조 톨루엔10 mL 에 트리메틸알루미늄 (톨루엔중의 2M 용액 1.05 mL) 을 첨가하고, 그 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 1,2-디아미노벤젠 (68 mg, 0.63 mmol) 을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간, 15℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 제조 45 의 표제 생성물 (150 mg, 0.42 mmol) 을 한번에 첨가하고, 최종 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 가온시키고, 물 및 메탄올을 주의해서 첨가하였다. 이렇게 형성된 백색 침전물을 여과하고, 모액을 HCl 2N 로 중화시키고, 용매를 제거하였다. 마지막으로, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분할하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 건조시키고, 용매를제거하여 미정제 생성물을 산출한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
LRMS: m/Z 408 (M+1)+.
체류 시간: 8.0 분.
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)
실시예 95-96 (반응식 1)
95. 5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-(3-클로로페닐아미노)-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
96. 5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-(3-플루오로페닐아미노)-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 48 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 14 에 요약하였다.
[표 14]
실시예 97-98 (반응식 1)
97. 5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-클로로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
98. 5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-플루오로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 48 의 표제 화합물 및 대응하는 과량의 아릴붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 15 에 요약하였다.
[표 15]
실시예 99-100
99. 5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐) 아미노]피리다진-3(2H)-온
100. 5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸) 페닐]아미노}피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 48 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 16 에 요약하였다.
[표 16]
실시예 101
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
제조 49 의 표제 화합물 (2.2 g, 8.56 mmol), 4-브로모이소퀴놀린 (2.14 g, 10.3 mmol), 무수 요오드화 제 1 구리 (170 mg, 0.89 mmol) mmol), N,N -디메틸에틸렌디아민 (0.185 ml, 0.89 mmol) 및 탄산칼륨 (1.73 g, 12.5 mmol) 의 혼합물을 건조 디옥산 중에서 아르곤하에 130℃ 밀봉 튜브내에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 생성물 (450 mg, 14% 수율) 을 산출하였다.
융점 215.9-216.5 ℃.
δ(CDCl3): 1.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).
실시예 102-103
102. 5-아세틸-2-에틸-4-(1,6-나프티리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
103. 5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 49 의 표제 화합물 및 대응하는 브롬화물로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 17 에 요약하였다.
[표 17]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 104
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 황색 고체 (69%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
체류 시간: 6 분*.
주) *크로마토그래피법 B.
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.68 (m, 2H).
실시예 105
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 고체 (31%) 로서 수득하였다.
융점 207.8-208.9 ℃.
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 8.82 (m, 1H).
실시예 106-107
106. 5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
107. 5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 대응하는 브롬화물로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 18 에 요약하였다.
[표 18]
실시예 108
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 고체 (21%) 로서 수득하였다.
융점 194.7-195.4 ℃.
δ(DMSO-d3): 1.35 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
실시예 109-110
109. 5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
110. 5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 대응하는 브롬화물로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 19 에 요약하였다.
[표 19]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 111
5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 26 의 표제 화합물 및 퀴놀린-5-붕산으로부터 고체 (50%) 로서 수득하였다.
융점 214.2-215.0 ℃.
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.42 (m,1H), 9.00 (m, 1H).
실시예 112-114
112. 5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
113. 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
114. 5-아세틸-2-에틸-6-티엔-2-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 26 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 20 에 요약하였다.
[표 20]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 115
5-아세틸-4-(비스(4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 26 의 표제 화합물 및 과량의 4-시아노페닐붕산으로부터 고체로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 466 (M+1) + .
체류 시간: 9.9 분.
실시예 116-117
116. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
117. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 51 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 21 에 요약하였다.
[표 21]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 118
5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 55 의 표제 화합물 및 퀴놀린-5-붕산으로부터 고체 (52%) 로서 수득하였다.
융점 186.6-187.3 ℃.
δ(CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (m,1H), 8.99 (m, 1H).
실시예 119-122
119. 5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
120. 5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
121. 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
122. 5-아세틸-2-에틸-6-티엔-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 55 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 22 에 요약하였다.
[표 22]
실시예 123
2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 58 의 표제 화합물 및 퀴놀린-5-붕산으로부터 고체 (50%) 로서 수득하였다.
융점 164.0-165.8 ℃.
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.46 (m,1H), 9.00 (m, 1H).
실시예 124-125
124. 2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
125. 2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정을 수행하여 제조 58 의 표제 화합물 및 대응하는 브롬화물로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 23 에 요약하였다.
[표 23]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 126-127
126. 2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
127. 2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 59 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류 시간을 표 24 에 요약하였다.
[표 24]
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 128
5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 94 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 45 의 표제 화합물 및 2,3-디아미노피리딘산으로부터 고체 (7%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 409 (M+1)+.
체류 시간: 6.3 분.
실시예 129
5-아세틸-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
실시예 94 에 기재된 실험 과정을 수행하여 제조 45 의 표제 화합물 및 2-아미노벤젠티올로부터 고체 (22%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 425 (M+1)+.
체류 시간: 10.5 분.
실시예 130
5-아세틸-6-(1-벤조푸란-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 63 의 표제 화합물 및 3-클로로페닐 붕산으로부터 고체 (31%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 408 (M+1)+.
체류 시간: 10.2 분.
실시예 131
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 14 의 표제 화합물 및 3-피리딘붕산으로부터 고체로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 334 (M+1)+.
체류 시간: 4.9 분.
실시예 132
4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
실시예 41 의 과정을 수행하여 실시예 5 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 379 (M+1)+.
체류 시간: 6.1 분.
실시예 133
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
디클로로메탄 (2 ml) 중의 50-55% m-클로로퍼벤조산 (130 mg, 대략 0.38 mmol) 의 교반 용액에 디클로로메탄 (2 ml) 중의 실시예 63 의 표제 생성물 (126 mg, 0.38 mmol) 용액을 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% 나트륨 설파이트 용액에 부었다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 추가로 세정하였다. 이어서, 이것을 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출한 후, 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다.
LRMS: m/Z 351 (M+1)+.
체류 시간: 6.9 분.
실시예 134
에틸 3-(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일아미노)벤조에이트
실시예 1 의 과정을 수행하여 제조 16 의 표제 화합물 및 3-에톡시카르보닐페닐붕산으로부터 고체 (67%) 로서 수득하였다.
LRMS: m/Z 407 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.35 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (m, 2H).
실시예 135
3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노] 벤즈아미드
0℃ 로 미리 냉각시킨, THF (2 ml) 중의 포화 암모니아 용액에 트리메틸알루미늄 (0.307 mL, 0.615 mmol) 을 아르곤하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이어서, 건조 THF (1 mL) 중의 실시예 134 의 표제 화합물 (50 mg, 0.123 mmol) 용액을 적하하고, 최종 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조금 더의 트리메틸알루미늄 (0.307 mL, 0.615 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과에 의해서 제거하고, 모액을 물로 희석시키고, 0.1 M HCl 로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시켰다. 마지막으로, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출한 후, 분취용 HPLC/MS 로 정제하였다 (20% 수율).
LRMS: m/Z 78 (M+1)+.
체류 시간: 5.1 분.
실시예 136
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 티에노[2,3-b]피리딘-3-일아민 (Klemm, L.H., Zell, R., Barnish, I.T., Klemm, R.A., J. Het. Chem, 1970, 373-379) 으로부터 수득하였다 (27%).
LRMS: m/Z 391 (M+1)+
체류 시간: 14 분*.
주) *크로마토그래피법 B.
실시예 137
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 6-플루오로피리딘-3-일아민 (Rewcastle, G. W., Denny, W.A, Winters, R.T, J. Chem Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 18, 2221-2226) 으로부터 수득하였다 (65%).
융점 183.1-184.3 ℃.
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.92 (dd,1H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
실시예 138
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 2-메틸피리딘-3-일아민 (Nantka-Namirski, P., Kaczmarczyk, C., Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica. 1967, 24(3), 231-237) 으로부터 수득하였다 (17%). 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하였다.
융점 167.9-168.6 ℃.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.18 (m,1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (m, 1H)
실시예 139
5-아세틸-4-{[2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]아미노}-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 3-아미노-2-디메틸아미노피리딘으로부터 수득하였다 (20%). 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 5:1) 로 정제하였다.
융점 135.1-137.0 ℃.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.88 (m,1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)
실시예 140
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]피리딘-2-카르복실산
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-아미노피리딘-2-카르복실산 (De Waal, A., Hartog, A. F., De Jong, L., Biochimica et Biophysica Acta, 1988, 953(1), 20-25) 으로부터 수득하였다 (43%).
융점 226.1-226.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m,5H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.92 (1H, s).
실시예 141
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정을 수행하여 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 2-메톡시피리딘-3-일아민 (Hwu, J.R., Wong, F.F., Shiao, M.J., J. Org. Chem, 1992, 57(19), 5254-5255) 으로부터 수득하였다 (43%).
융점 170.2-170.5 ℃.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.86 (m,1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 142
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 1H-인다졸-4-일아민 (Gamage, S. A.; Spicer, J. A.; Rewcastle, G. W.; Milton, J.; J. Med. Chem., 2002, 45(3), 740-743) 으로부터 수득하였다 (83%).
융점 217.8-219.0℃
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 6.82 (dd,1H), 7.35 (m, 7H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)
실시예 143
5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 2-클로로피리딘-3-일아민으로부터 수득하였다 (30%). 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 2:1) 로 정제하였다.
융점 153.0-153.6℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 6H), 8.45 (m, 1H), 8.2 (s, 1H)
실시예 144
5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-클로로피리딘-3-일아민 (Heindl, J., Kessler, H.J., DE2607012) 으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 으로 정제하였다.
LRMS: m/Z 369 (M+1)+
체류시간: 15.0 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 145
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴아미드
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-아미노-니코틴아미드 (Ueno, Y. Chemica Scripta 1984, 24(4-5), 185-7) 으로부터 수득하였다 (54%).
융점 235.8-236.8℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.64 (s,1H), 6.22 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H)
실시예 146
5-아세틸-2-에틸-4-(1,7-나프틸리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 [1,7]나프틸리딘-8-일아민 (Van den Haak, H.J. W.; Van der Plas, H.C.; Van Veldhuizen, B. Journal of Heterocyclic Chemistry 1981, 18(7), 1349-52.) 으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 으로 정제하였다.
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
체류시간 : 10.0 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 147
2-에틸-5-글리콜로일-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
0℃, 교반 하의 메탄올 (15 mL) 중의 수산화칼륨 (510 mg, 9 mmol) 용액에 실시예 138 의 표제 화합물 (348 mg, 1 mmol) 용액을 10 분 내 적가하였다. 다음으로, 디아세톡시요오도벤젠 (644 mg, 2 mmol)을 나누어 첨가하고, 최종 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감암 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 현탁시키고, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 제거하여, 미정제 생성물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10% 수율).
LRMS: m/Z 365 (M+1)+
체류시간: 13 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 148
메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노] 니코티네이트
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-아미노니코틴산 메틸 에테르 (Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M. Chemistry-A European Journal 2002, 8(5), 1218-1226) 으로부터 수득하였다 (21%). 생성물을 분취용 HPLC/MS 으로 정제하였다.
융점 144.6-145.8℃
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H)
실시예 149
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴산
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-아미노nicotinic acid (Delarge, J. Pharmaceutica Acta Helvetiae (1969), 44(10), 637-43) 으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 으로 정제하였다.
LRMS: m/Z 379 (M+1)+
체류시간: 12.0 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 150
5-아세틸-2-에틸-4-(1,5-나프틸리딘-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 63 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 [1,5]나프틸리딘-3-일아민 (Czuba W., Akad, M., Wroclaw, P., Rocniki Chemii, 1967, 41(2), 289-297) 으로부터 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC/MS 으로 정제하였다.
LRMS: m/Z 386 (M+1)+
체류시간: 13.0 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 151
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-hydroxy-1,7-나프틸리딘-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 제조예 67 의 표제 화합물로부터 수득하였다 (43%).
실시예 152
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티엔-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에틸 에테르(6.5 ml) 중의 티오펜-2-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 (157 mg, 0.78 mmol) (Binder, D., Habison, G., Noe, C.R., Synthesis, 1977, 4, 255-256) 용액에 12N 염산 (2.8 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 다음으로, 에탄올 (9 ml) 중의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (150 mg, 0.52 mmol) (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액 및 트리에틸아민 (0.26 ml, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 최종 생성물을 여과수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 황색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (38%).
융점 182.6-183.5
δ(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.73 (m,1H), 6.82 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.89 (s, 1H)
실시예 153
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-[(2-페닐피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 2-페닐피리딘-3-일아민 (Miller, J.A, Farrell, R.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39(36), 6441-6444) 으로부터 수득하였다 (46%).
융점 181.8-182.4℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.95 (s, 1H)
실시예 154
에틸 {5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노] 피리딘-2-일}아세테이트
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 5-아미노피리딘-2-카르복실산 에틸 ester (Cooper, G. H.; Rickard, R. L, J. Chem. Soc., 1971, 19, 3257-3260.) 으로부터 수득하였다 (30%).
LRMS: m/Z 421 (M+1)+
체류시간: 14.0 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 155
5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
2 ml 의 에탄올 중의 실시예 154 (77 mg, 0.18 mmol) 의 표제 화합물 용액에 1M NaOH 용액 (0.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 및 60℃에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 냉각시켜 pH 6 로 산성화하고, 3 일간 환류하였다. pH 8 로 염가화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 최종적으로 세정하고, 건조하고, 용매를 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (20%).
LRMS: m/Z 349 (M+1)+.
체류시간: 12 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 156 내지 162
156. 5-아세틸-2-에틸-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
157. 5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
158. 5-아세틸-4-[(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
159. 5-아세틸-2-에틸-4-[(3-히드록시피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
160. 5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
161. 5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
162. 5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-7-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 대응하는 아민으로부터, 상기 표제 화합물들을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류시간을 표 25 에 정리한다.
[표 25]
실시예 163
5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 제조예 36 의 표제 화합물 및 5-클로로피리딘-3-일아민 (Heindl, J.; Kessler, H.J. DE 2607012) 으로부터 고체로서 수득하였다 (54%).
융점 146.3-147.3℃.
δ(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.25 (m, 1H).
실시예 164
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 제조예 30 의 표제 화합물 및 2-메톡시피리딘-3-일아민 (Hwu, J.R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5) 으로부터 고체로서 수득하였다 (90%).
융점 168.8-169.7℃.
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
실시예 165 내지 168
165. 5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
166. 5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
167. 5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
168. 5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 93 의 과정에 따라, 제조예 30 의 표제 화합물 및 대응하는 피리디닐아민으로부터, 상기 표제 화합물들을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류시간을 표 26 에 정리한다.
[표 26]
실시예 169
5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 제조예 65 의 표제 화합물 및 2-클로로피리딘-3-아민으로부터 고체로서 수득하였다 (20%).
LRMS: m/Z 413 (M+1)+.
체류시간: 16 분 (크로마토그래피법 B)
δ(CDCl3): 0.47 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 170
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 제조예 65 의 표제 화합물 및 2-메톡시피리딘-3-일아민 (Hwu, J.R; Wong, F. F.; Shiao, M. J., J. Org. Chem., 1992, 57, 5254-5) 으로부터 고체로서 수득하였다 (66%).
융점 148.1-148.8℃.
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
실시예 171
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 67 의 과정에 따라, 제조예 65 의 표제 화합물 및 2-메틸피리딘-3-일아민 (Nantka-Namirski, P.; Kaczmarczyk, C.; Toba, L., Acta Poloniae Pharmaceutica 1967, 24, 231-7) 으로부터 고체로서 수득하였다 (23%).
LRMS: m/Z 393 (M+1)+.
체류시간: 14 분 (크로마토그래피법 B)
δ(CDCl3): 0.50 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
실시예 172 내지 174
172. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
173. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
174. 5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-3-일) 아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 93 의 과정에 따라, 제조예 65의 표제 화합물 및 대응하는 피리디닐아민으로부터, 상기 표제 화합물들을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류시간을 표 27 에 정리한다.
[표 27]
실시예 175 내지 177
175. 5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
176. 5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
177. 5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 93 의 과정에 따라, 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-(3-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 및 대응하는 피리디닐아민으로부터, 상기 표제 화합물들을 합성하였다. ESI/MS 데이터 및 HPLC 체류시간을 표 28 에 정리한다.
[표 28]
실시예 178
메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노] 퀴놀린-8-카르복실레이트
5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (160 mg, 0.556 mmol) (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417), 5-아미노퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (226 mg, 1.114 mmol) (제조예 99) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합물을 전자파 오븐 내에 도입하였다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 45 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 2:1) 및 분취용 HPLC/MS 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg, 3 % 수율).
LRMS: m/Z 443 (M+1)+
체류시간: 13 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 179
5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
제조예 49 의 표제 화합물 (2.0 g, 7.77 mmol), 3-브로모-4-메틸피리딘 (1.8 ml, 15.5 mmol), 무수 요오드화구리 (100 mg, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨 (1.60 g, 11.6 mmol) 의 혼합물을 145℃에서 12 시간 교반하였다. 냉각시켜, 에틸아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고, 용매를 진공제거하였다. 이렇게 수득된 고체를 에틸 에테르로 완전히 세정하고, 메탄올로 재결정하여 최종 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다(0.97 g, 34% 수율).
융점 215.9-216.3℃.
δ(DMSO-d3): 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.62 (s, 1H).
실시예 180
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 71 의 표제 화합물 및 4-브로모이소퀴놀린로부터 고체로서 수득하였다 (13%).
융점 210.8-212.7 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
실시예 181
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 71 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (33%).
융점 175.0-175.7 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H, NH).
실시예 182
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 71 의 표제 화합물 및 5-퀴놀릴붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (15%).
융점 233.2-233.9 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (m ,1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.13 (s, 1H, NH).
실시예 183
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시-페닐)-4-(1-oxy-퀴놀린-5-일아미노)- -피리다진-3(2H)-온
건조 디클로로메탄 (1 mL) 중의 m-클로로퍼벤조산 (36.4 mg, 0.16 mmol) 용액을 2 mL 의 디클로로메탄 중의 실시예 182 의 표제 화합물 (70 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 [C-18 역상 Biotage 카트리지 (물 (0.1M 암모늄 아세테이트)/아세토니트릴 99:1 내지 1:99)] 로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43 mg, 62% 수율).
융점 259.7-261.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.19 (s, 1H, NH).
실시예 184
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 75 의 표제 화합물 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 고체로서 수득하였다 (24%).
융점 190.0-190.5 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H).
실시예 185
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 75 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (33%).
융점 152.7-153.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.27-731 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH).
실시예 186
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 75 의 표제 화합물 및 5-퀴놀릴붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (28%).
융점 194.3-195.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54-7.63 (m ,2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
실시예 187
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 183 의 과정에 따라, 실시예 186 의 표제 화합물로부터 황색 고체로서 수득하였다 (58%).
융점 215.5-216.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.24 (s, 1H, NH).
실시예 188
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 79 의 표제 화합물 및 4-브로모이소퀴놀린 으로부터 고체로서 수득하였다 (18%).
융점 201.7-202.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H, NH), 9.17 (s, 1H).
실시예 189
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 79 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (18%).
융점 187.8-189.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H, NH).
실시예 190
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 79 의 표제 화합물 및 5-퀴놀릴붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (40%).
LRMS (m/z): 399 (M+1)+.
체류시간: 15 분 (크로마토그래피법 B)
융점 269.8-271.6 ℃.
실시예 191
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 183 의 과정에 따라, 실시예 190 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (48%).
융점 231.7-232.5 ℃.
δ(MeOH-d4): 1.44 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
실시예 192
5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 79 의 표제 화합물 및 4-메틸-3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (9%).
융점 196.1-197.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH).
실시예 193
5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 83 의 표제 화합물 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 고체로서 수득하였다 (27%).
체류시간: 15 분 (크로마토그래피법 B)
δ(DMSO-d6): 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 2H).
실시예 194
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 83 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (21%).
융점 134.9-136.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH).
실시예 195
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 83 의 표제 화합물 및 5-퀴놀릴붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (25%).
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
체류시간: 14 분 (크로마토그래피법 B)
융점 245.0-246.1 ℃.
실시예 196
5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 83 의 표제 화합물 및 4-메틸-3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (24%).
융점 171.1-172.0 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H, NH).
실시예 197
메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 88 의 표제 화합물 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 고체로서 수득하였다 (18%).
융점 182.9-183.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NH).
실시예 198
메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 88 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (15%).
δ(DMSO-d6 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
체류시간: 13 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 199
4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
실시예 41 의 과정에 따라, 실시예 198 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (46%).
융점 237.5-238.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H, NH), 13.09 (s, 1H, COOH).
실시예 200
메틸 4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조에이트
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 88 의 표제 화합물 및 4-메틸-3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (32%).
융점 195.5-197.0 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH).
실시예 201
4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조산
실시예 41 의 과정에 따라, 실시예 200 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (13%).
융점 242.7-243.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH).
실시예 202
메틸 3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
실시예 101 의 과정에 따라, 제조예 93 의 표제 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 고체로서 수득하였다 (20%).
융점 148.8-150.2 ℃.
δ(MeOH-d4): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H).
실시예 203
3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
실시예 41 의 과정에 따라, 실시예 202 의 표제 화합물로부터 고체로서 수득하였다 (42%).
융점 269.1-270.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H, NH), 13.13 (s, 1H, COOH).
실시예 204
5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 16 의 표제 화합물 및 3-클로로-4-플루오로-붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (12%).
융점 168.6-169.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 8.60 (d, 2H), 9.19 (s, 1H, NH).
실시예 205
5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 16 의 표제 화합물 및 과량의 3-클로로-4-플루오로-붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (4%).
융점 155.7-156.2 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 8.65 (bs, 2H).
실시예 206
5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 14 의 표제 화합물 및 3-클로로-4-플루오로-붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (10%).
융점 159.8-160.3 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H, NH).
실시예 207
5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 14 의 표제 화합물 및 3-클로로-4-플루오로-붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (11%).
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.48 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.61 (bs, 2H).
LRMS (m/z): 515 (M+1)+
체류시간: 18 분 (크로마토그래피법 B)
실시예 208
메틸 [4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세테이트
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 95 의 표제 화합물 및 퀴놀린-5-붕산으로부터 고체로서 수득하였다 (44%).
융점 193.6-194.3℃.
δ(CDCl3): 1.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m,2H), 8.98 (m, 1H).
실시예 209
[4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세트산
실시예 41 의 과정에 따라, 실시예 208 의 표제 화합물로부터 수득하였다.
LRMS: m/Z 415 (M+1)+
체류시간: 7.7 분
실시예 210
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 2-아미노-3-메틸피리딘 (45 mg, 0.417 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 2:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (26 mg, 27% 수율).
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).
실시예 211
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-피라졸-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
질소 분위기 하, 에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 3-아미노피라졸 (35 mg, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 55.7 % 수율).
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 10.80 (s, 1H).
실시예 212
5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(9H-푸린-6-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (12 mL) 중의 250 mg (0.870 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 아데닌 (235 mg, 1.740 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 일간 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 95:5) 및 분취용 HPLC/MS 로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (4.4 mg, 1.4% 수율).
LRMS: m/Z 376 (M+1)+
체류시간: 7.5 분
실시예 213
5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (10 mL) 중의 200 mg (0.696 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 5-아미노-3-메틸이속사졸 (204 mg, 2.088 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 4 일간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 2:1) 로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 14.9% 수율).
융점 177.6-178.7 ℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 10.02 (s, 1H).
실시예 214
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-히드록시퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 5-아미노-8-퀴놀리놀 (67 mg, 0.417 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 90 % 수율).
융점 261.9-262.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.25 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.60 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
실시예 215
5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-7-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 1H-인다졸-7-아민 (56 mg, 0.417 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg, 86.5 % 수율).
융점 262.6-263.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.08(s, 1H).
실시예 216
5-아세틸-4-[(6-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.279 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 8-아미노-6-브로모퀴놀린 (93 mg, 0.417 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 3:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 85.3% 수율).
융점 146.8-147.5 ℃
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.65 (m,1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 217
5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 에 3-아미노-5-메틸이속사졸 (96 mg, 0.978 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 37.2 % 수율).
융점 170.1-170.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 9.36 (s, 1H).
실시예 218
5-아세틸-2-에틸-4-(이속사졸-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 3-아미노이속사졸 (70 mg, 0.834 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (58 mg, 63.7 % 수율).
융점 176.4-177.1 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
실시예 219
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 100 mg (0.319 mmol) 의 제조예 97 용액에 5-아미노퀴놀린 (69 mg, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (53 mg, 40.4 % 수율).
융점 203.9-205.1 ℃.
δ(DMSO-d6 0.46 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 220
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 100 mg (0.319 mmol) 의 제조예 97 의 표제 화합물에 8-아미노퀴놀린 (69 mg, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 22 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 3:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 84.6% 수율).
융점 123.1-124.7 ℃.
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
실시예 221
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 80 mg (0.278 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 용액에 3-아미노-1-메틸피라졸 (40 mg, 0.417 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg, 59.6 % 수율).
융점 202.8-203.9 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
실시예 222
5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
디클로로메탄 (3 mL) 중의 실시예 82 에서 합성된 화합물 (210 mg, 0.546 mmol) 용액을 디클로로메탄 (7 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (111 mg, 0.546 mmol) 의 냉용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 27 시간 교반하고, KHSO4 수용액 (20mL, 25%)을 첨가하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황상나트륨으로 건조하고, 증발시켰다.
수득된 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 110:5) 로 정제하여, 160 mg (0.399 mmol) 의 표제 화합물을 수득하였다 (73%).
융점 264.0-264.8 ℃.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.39 (bs, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.24 (s, 1H).
실시예 223
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-옥시도이소퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 222 의 과정에 따라, 실시예 84 의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다 (11%). 수득된 미정제물을 분취용 HPLC/MS 로 정제하여, 160 mg (0.399 mmol) 의 표제 화합물을 수득하였다 (24 % 수율).
LRMS: m/Z 401 (M+1)+
체류시간: 7.3 분.
실시예 224
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (5 mL) 중의 100 mg (0.311 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-(3-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 의 교반 용액에 5-아미노퀴놀린 (67 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (67 mg, 51.5 % 수율).
융점 186.2-186.9 ℃.
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.28 (s, 1H).
실시예 225
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 100 mg (0.311 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-(3-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 의 교반 용액에 8-아미노퀴놀린 (67 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 2:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (65 mg, 50 % 수율).
융점 127.0-127.7 ℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 226
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 16 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 96:4) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (62.6 % 수율).
융점 214.0-215.5 ℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d,1H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (m,2H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
실시예 227
5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
실시예 1 의 과정에 따라, 제조예 14 의 표제 화합물 및 대응하는 붕산으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 97:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (32 % 수율).
융점 180.7-181.6 ℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.32 (s, 1H).
실시예 228
5-아세틸-2-에틸-4-[(8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (8 mL) 중의 150 mg (0.522 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 의 교반 용액에 5-아미노-8-플루오로퀴놀린 (127 mg, 0.783 mmol) (Lee, Jae Keun et al., Bull. Korean Chem. Soc., 1996, 17(1), 90)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 3:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (140 mg, 66.7% 수율).
융점 245.7-246-6 ℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.70 (m,1H), 8.43 (d, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.16 (s, 1H).
실시예 229
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노) 피리다진-3(2H)-온
에탄올 (8 mL) 중의 150 mg (0.453 mmol) 의 제조예 65 의 표제 화합물의 교반 용액에 8-아미노퀴놀린 (98 mg, 0.680 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (115 mg, 59.3 % 수율).
융점 149.7-150.6 ℃.
δ(DMSO-d6): 0.44 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
실시예 230
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (8 mL) 중의 150 mg (0.491 mmol) 의 제조예 30 의 표제 화합물의 교반 용액에 5-아미노퀴놀린 (106 mg, 0.737 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (140 mg, 70.7 % 수율).
융점 217.5-218.3 ℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.21 (q, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (d,1H), 8.43 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 231
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (8 mL) 중의 150 mg (0.491 mmol) 의 제조예 30 의 표제 화합물의 교반 용액에 8-아미노퀴놀린 (106 mg, 0.737 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 65.6 % 수율).
융점 153.5-154.3 ℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.35 (s, 1H).
실시예 232
5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노) 피리다진-3(2H)-온
에탄올 (8 mL) 중의 150 mg (0.453 mmol) 의 제조예 30 의 표제 화합물의 교반 용액에 5-아미노퀴놀린 (98 mg, 0.680 mmol) 을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (174 mg, 89.7% 수율).
융점 169.2-170.0 ℃
δ(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), .92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 233
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 222 의 과정에 따라, 실시예 224 의 표제 화합물 (390 mg, 0.931 mmol) 로부터 표제 화합물을 합성하였다. 수득된 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 160:5) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 74.1 % 수율).
융점 244.0-244.9 ℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.66 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
실시예 234
5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
에탄올 (5 mL) 중의 100 mg (0.348 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 의 교반 용액에 5-아미노-2-메틸퀴놀린 (83 mg, 0.522 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 57.6 % 수율).
융점 204.5-205.1 ℃
δ(DMSO-d6): 1.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
실시예 235
5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (4 mL) 중의 100 mg (0.311 mmol) 의 5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-(3-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) 의 교반 용액에 5-아미노-이소퀴놀린 (67 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 1:2) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 21.5 % 수율).
융점 189.2-190.6 ℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
실시예 236
5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 222 의 과정에 따라, 실시예 230 의 표제 화합물 (430 mg, 1.069 mmol) 로부터 표제 화합물을 합성하였다. 수득된 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 110:5) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (360 mg, 80.5 % 수율).
융점 245.1-246.0 ℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
실시예 237
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
에탄올 (20 mL) 중의 400 mg (1.31 mmol) 의 제조예 36 의 표제 화합물의 교반 용액에 5-아미노퀴놀린 (283 mg, 1.965 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 최종 생성물을 여과 수집하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (320 mg, 60.7 % 수율).
융점 205.3-206.7 ℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.25 (s, 1H).
실시예 238
5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
실시예 222 의 과정에 따라, 실시예 237 의 표제 화합물 (200 mg, 0.497 mmol) 로부터 표제 화합물을 합성하였다. 수득된 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 200:5) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 72.1 % 수율).
융점 249.4-250.6 ℃
δ(DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
실시예 239
5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실산
5-아세틸-2-에틸-4-니트로-6-페닐피리다진-3(2H)-온 (160 mg, 0.556 mmol) (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417), 5-아미노퀴놀린-8-카르복실산 (210 mg, 1.114 mmol) (Breckenridge, J. G. et al. Canadian J.of Research Sect. B, 1947, 25, 49) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합물을 전자파 오븐 내에 도입하였다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 45 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 300:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 41.7 % 수율).
LRMS: m/Z 429 (M+1)+
체류시간: 14 분 (크로마토그래피법 B)
하기 실시예는 본 발명에 따른 약학 조성물을 예시한다.
조성물 실시예:
조성물 실시예 1
정제의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 113.6 mg
미결정셀룰로오스 28.4 mg
경 (light) 무수규산 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
혼합기를 이용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 340.8 g 의 락토오스 및 85.2 g 의 미결정셀룰로오스와 혼합한다. 상기 혼합물을 롤러 컴팩터 (roller compactor) 를 이용하여 압축 성형하고, 플레이크 형태의 압축 물질을 수득한다. 상기 플레이크 형태의 압축 물질은 햄머 밀 (hammer mill) 을 이용하여 미분화하고, 상기 미분화된 물질을 20 메쉬 스크린을 통해 스크린한다. 4.5 g 부분의 라이터 무수규산 및 및 4.5 g 의 마그네슘 스테아레이트를 상기 스크린된 물질에 참가하고 혼합한다. 상기 혼합 생성물을 직경 7.5 mm 의 다이/펀치 시스템이 구비된 정제 제조기로 처리하여, 각각 150 mg 의 무게를 갖는 3,000 개의 정제를 수득한다.
조성물 실시예 2
코팅된 정제의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 95.2 mg
옥수수 전분 40.8 mg
폴리비닐피롤리딘 K25 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.4 mg
이산화티탄 1.1 mg
정제된 탈크 0.7 mg
유동층 과립 제조기를 이용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 285.6 g 의 락토오스 및 122.4 g 의 옥수수 전분과 혼합한다. 별도로, 22.5 g 의 폴리비닐피롤리딘을 127.5 g 의 물에 용해시켜 결합용 용액을 제조한다. 유동층 과립 제조기를 이용하여, 상기 결합용 용액을 상기 혼합물에 분무하여 과립을 수득한다. 4.5 g 부분의 마그네슘 스테아레이트를 상기 수득된 과립에 첨가하고, 혼합한다. 수득된 혼합물을 직경 6.5 mm 의 다이/펀치 시스템이 구비된 정제 제조기로 처리하여, 각각 150 mg 의 무게를 갖는 3,000 개의 정제를 수득한다.
별도로, 코팅용 용액을 72.6 g 의 수중에서 6.9 g 의 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 2910, 1.2 g 의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 3.3 g 의 이산화티탄 및 2.1 g 의 정제된 탈크를 현탁시킴으로써 제조한다. 하이 코티드 (High Coated) 를 이용하여, 상기 제조된 3,000 개의 전제를 상기 코팅용 용액으로 코팅하여, 각각 154.5 mg 의 무게를 갖는 필름-코팅된 정제를 수득한다.
조성물 실시예 3
캡슐의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 모노히드레이트 200 mg
콜로이드성 이산화규소 2 mg
옥수수 전분 20 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
25 g 의 활성 화합물, 1 Kg 의 락토오스 모노히드레이트, 10 g 의 콜로이드성 이산화규소, 100 g 의 옥수수 전분 및 20 g 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 상기 혼합물을 60 메쉬 체를 통해 체질한 다음, 5,000 개의 젤라틴 캡슐에 충전한다.
조성물 실시예 4
크림의 제조
제형:
본 발명의 화합물 1 %
세틸 알코올 3 %
스테아릴 알코올 4 %
글리세릴 모노스테아레이트 4 %
소르비탄 모노스테아레이트 0.8 %
소르비탄 모노스테아레이트 POE 0.8 %
액체 바셀린 5 %
메틸파라벤 0.18 %
프로필파라벤 0.02 %
글리세린 15 %
정제수 csp. 100 %
통상적인 방법을 이용하여, 상기 열거된 성분으로 수중유 크림을 제조하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I 의 피리다진-3(2H)-온 유도체, 및 헤테로아릴 라디칼이 N 원자를 포함하는 경우 그 구조 내에 존재하는 헤테로아릴 라디칼로부터 수득가능한 N-옥시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 하기를 나타내고:
    수소 원자;
    아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로부터 선택되는 기;
    할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
    할로겐 원자 및 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시아실, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴기;
    할로겐 원자 및 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알콕시아실, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기;
    하기 화학식의 기:
    -(CH2)n-R6
    {식 중, n 은 0 내지 4 의 정수이고 R6 은 하기를 나타낸다:
    시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
    할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기;
    또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 고리 (상기 고리는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)};
    R3 은 하기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고:
    할로겐 원자;
    할로겐 원자; 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알킬렌기;
    페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
    R5 는 -COOR7 기, 또는 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고:
    할로겐 원자;
    할로겐 원자 및 페닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬 및 알케닐기; 및
    페닐, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 아실, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기;
    {상기에서, R7 은 할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 또는 하기 화학식의 기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬을 나타낸다:
    -(CH2)n-R6
    (식 중, n 및 R6 은 상기 정의한 바와 같다)}; 및
    R4 는 하기를 나타내며:
    수소 원자;
    히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    할로겐 원자 및 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기;
    또는 하기 화학식의 기:
    -(CH2)n-R6
    {식 중, n 및 R6 은 상기 정의한 바와 같다},
    단, R5 는 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 COOR7 기 중 어느 것도 아닌 경우, R3 은 임의 치환된 헤테로아릴기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬 및 -CO2-(C1-C4 알킬) 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 플루오르 또는 염소 원자 및 니트로, C1-C4 히드록시알킬 및 -CO2-(C1-C2 알킬) 기로부터 선택된 1 또는 2 개의 비치환 치환기로 치환되는 페닐기인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물:
    하나 이상 히드록시기로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬기; 및
    하기 화학식의 기:
    -(CH2)n-R6
    (식 중, n 은 1 내지 3 의 정수이고 R6 은 (C3-C6) 시클로알킬기를 나타낸다).
  5. 제 4 항에 있어서, R1 이 비치환 C1-C4 알킬, 비치환 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환 시클로프로필-(C1-C4 알킬)- 기인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물:
    할로겐 원자;
    할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는, 알킬 및 알킬렌기,
    페닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알콕시, 니트로, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 아실, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, 알킬술파미도, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기.
  7. 제 6 항에 있어서, R3 이 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택된 기를 나타내는 화합물:
    할로겐 원자;
    하나 이상의 히드록시기로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬기; 및
    (C1-C4) 알콕시, 니트로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 카르바모일, (C1-C4
    알콕시)-카르보닐 또는 시아노기.
  8. 제 7 항에 있어서, R3 이 페닐기, 나프틸기, 또는 N, O 및 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 [상기 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 비치환 치환기로 치환됨:
    할로겐 원자;
    C1-C4 알킬 및 C1-C4 히드록시알킬기; 및
    C1-C4 알콕시, 니트로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 카르바모일, (C1-C4 알콕시)-카르보닐 및 시아노기].
  9. 제 8 항에 있어서, R3 이 페닐기, 나프틸기, 또는 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기 를 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합물:
    비치환 모노-(C1-C4 알킬)아미노 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노기;
    치환되지 않거나 히드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4 알킬)아미노 및 디-(C1-C4 알킬)아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬기;
    비치환 페닐-(C1-C4 알킬)- 기; 또는
    하기 화학식의 기:
    -(CH2)n-R6
    (식 중, n 은 2 이고, R6 은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 페닐, 피리딜 및 티에닐로부터 선택된 라디칼을 나타낸다).
  11. 제 10 항에 있어서, R4 는 탄소수 1 내지 6 을 갖고, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 알킬기를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 COOR7 기 (식 중, R7 은 제 1 항에서 정의한 바와 같음), 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐기 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R5 가 COOR7 기 (식 중, R7 은 제 1 항에서 정의한 바와 같음), 또는 할로겐 원자 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, R5 가 -CO2R7 [식 중, R7 은 비치환 C1-C4 알킬기를 나타냄] 를 나타내거나, R5 가 페닐기, 또는 N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 [상기에서, 페닐 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 C1-C4 알콕시기 및 염소 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환됨].
  15. 제 14 항에 있어서, R5 가 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 하기 화학식 XXIII 의 기를 나타내는 폴리시클릭 헤테로아릴기를 나타내는 화합물:
    [화학식 XXIII]
    (식 중, Y 는 O 원자, S 원자 또는 -NH- 기를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 각각의 R 은 동일하거나 상이하며 C1-C4 알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
    메틸 4-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조에이트
    5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
    5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조에이트
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
    5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-플루오로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤조니트릴
    5-아세틸-2-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스-(4-메톡시카르보닐페닐)-아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-{비스[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-니트로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3,5-디클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(4-메톡시카르보닐페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-클로로페닐)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1h-인돌-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티안트렌-1-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    메틸 3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실레이트
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1h-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(2H-인다졸-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    메틸 4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-3-카르복실레이트
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]티오펜-2-카르복실산
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸신놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1h-인돌-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메톡시퀴놀린-8-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(5-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리미딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1h-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-클로로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-벤조옥사졸-2-일-4-[비스-(3-플루오로페닐)-아미노]-2-에틸-피리다진-3(2H)-온
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤즈아미드
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-1-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-부틸퀴나졸린-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-히드록시-7h-퓨린-6-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴나졸린-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(4-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-히드록시-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-(신놀린-4-일아미노)-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    1-에틸-5-[(3-메톡시페닐)아미노]-n,n-디메틸-6-옥소-3-피리딘-3-일-1,6-디히드로피리다진-4-카르복사미드
    5-[(3-클로로페닐)아미노]-1-에틸-n-메틸-6-옥소-3-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리다진-4-카르복사미드
    2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-글리콜로일-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-(메톡시아세틸)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-[(디메틸아미노)아세틸]-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸아미노)아세틸]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    3-{[2-에틸-3-옥소-5-(3-페닐프로파노일)-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일]아미노}벤즈아미드
    에틸 4-아세틸-5-[(3-클로로페닐)아미노]-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트
    5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1,6-나프티리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-2-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
    5-아세틸-2-에틸-6-티엔-2-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-(비스(4-시아노페닐)아미노)-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
    4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-티엔-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조니트릴
    5-아세틸-2-에틸-6-티엔-3-일-4-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)-5-(3-티엔-3-일프로파노일)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1-벤조푸란-2-일)-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
    5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    에틸 3-(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일아미노)벤조에이트
    3-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤즈아미드
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-{[2-(디메틸아미노)피리딘-3-일]아미노}-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]피리딘-2-카르복실산
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴아미드
    5-아세틸-2-에틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-5-글리콜로일-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코티네이트
    5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]니코틴산
    5-아세틸-2-에틸-4-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(8-히드록시-1,7-나프티리딘-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티엔-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-[(2-페닐피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    에틸 {5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]피리딘-2-일}아세테이트
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-히드록시피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-8-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-7-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(5-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(2-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-[(피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    메틸 5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실레이트
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메톡시-페닐)-4-(1-옥시-퀴놀린-5-일아미노)-2H-피리다진-3-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
    메틸 4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
    4-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
    메틸 4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조에이트
    4-{4-아세틸-1-에틸-5-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일}벤조산
    메틸 3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
    3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조산
    5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[비스(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    메틸 [4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세테이트
    [4-아세틸-6-옥소-3-페닐-5-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-1(6H)-일]아세트산
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸피리딘-2-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(1H-피라졸-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(9H-퓨린-6-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(8-히드록시퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인다졸-7-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(6-브로모퀴놀린-8-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이속사졸-3-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-옥시도이소퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-4-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(8-플루오로퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-클로로페닐)-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실산.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물:
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1-나프틸아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    4-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]벤조산
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-(2-히드록시에틸)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(3-클로로페닐)아미노]-2-에틸-6-티엔-2-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-8-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(1H-인돌-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-6-(1,3-벤족사졸-2-일)-2-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(1-옥시도퀴놀린-5-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    2-에틸-6-페닐-5-(3-페닐프로파노일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(3-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(이소퀴놀린-4-일아미노)-6-(4-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-[(5-아세틸-2-에틸-3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)아미노]퀴놀린-8-카르복실산
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    메틸 3-[4-아세틸-1-에틸-6-옥소-5-(피리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]벤조에이트
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-(피리딘-3-일아미노)-6-티엔-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    3-(4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일아미노)-피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-피리딘-3-일피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-4-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-에틸-6-페닐피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-피리딘-3-일-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-(4-메틸페닐)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]피리다진-3(2H)-온
    5-아세틸-2-에틸-6-페닐-4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온.
  19. 하기 화학식 XXIV 의 화합물의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 XXIV]
    (식 중, R1, R2, R3, R4 는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 가지며, G1, G2, G3 및 G4 는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고, Y 는 O 원자, S 원자 또는 -NH- 기를 나타내고 벤젠 고리는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다),
    탈수제의 존재 하에서 하기 화학식 VII 의 카르복실산 에스테르를 하기 화학식 VIII 의 오르토-치환된 아닐린과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 VII]
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다),
    [화학식 VIII]
    (식 중, G1, G2, G3 및 G4 는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고 Y 는 아미노, 메르캅토 또는 히드록시기를 나타낸다).
  20. 하기 화학식 XXV 의 화합물:
    [화학식 XXV]
    (식 중, M2 는 수소 원자 또는 R2 기 중 어느 하나이며, M3 은 수소 원자 R3 기 중 어느 하나이며, R1, R2, R3, R4 및 R7 은 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다).
  21. 제 20 항에 있어서, 에틸 4-아세틸-5-아미노-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물의 몸의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 포스포디에스테라제 4 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, 약제가 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도.
  26. 포스포디에스테라제 4 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 있어서, 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 방법.
  28. 인체 또는 동물의 몸의 치료에서 동시, 개별 또는 연속 사용하기 위한, 하기를 포함하는 조합 생성물:
    (i) 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) (a) 스테로이드, (b) 면역억제제, (c) T-세포 수용체 차단제 및 (d) 항염증 약물로부터 선택된 다른 화합물.
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