DE2225218C2 - 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
in der R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe darstellt
2. Verfahren zur Herstellung von 2-MethyI-4-äthoxy-S-.oorpholino-3(2H)-pyridazinon oder2-Isopropy!-4-äthoxy-5-morpho!!ne-3{2H}-pyridaz!non,
20
in der X ein Halogenatom und R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe darstellt, mit einem Äthylat
unter Erhitzen umsetzt
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in schmerzstillenden Mitteln.
Die Erfindung betrifft 2-AIkyl-4-äthoxy-5-morphoIino-^HJ-pyr^azinone der allgemeinen Formel I
OC2H5
30
33
N-N
40
in der R eine Methyl- oder eine Isopropylgrunpe
darstellt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Klinisch erprobte schmerzlindernde und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe sind in einer Vielzahl
bekannt. Unter den nichtsteroidartigen, z. B. von G.
Ehrhart und H. Ruschig in Arzneimittel, 2. Auflage, Band I, 1972 aufgeführten Stoffen sind zu erwähnen das
vielseitig wirkende, jedoch wenig wasserlösliche 1-Phenyl-23-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) (Ami-
nohenazon), das noch weniger lösliche und Nebenwirkungen erzeugende l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin (Phenylbutazon), die entzündungshemmende,
jedoch kaum analgetisch wirkende N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure (Flufenaminsäure) und die stark
entzündungshemmende und fiebersenkende, jedoch von trnsten Nebenwirkungen nicht freie l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure(Indometacin).
Die DD-PS 70 880 beschreibt Verfahren zur Herstellung von l-AcylO-indoIylcarbonsäurederivaten. darun-
ter die l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure (Cinmetacin). Bei der Bestimmung der Hemmung des Carrageninödems am Hinterbein der Ratte
zeigte dieser Stoff eine gegenüber dem Indomatacin etwas geringere Wirkung, jedoch eine um mehr als
hundertfach geringere Toxizität. Nach H. Yamamoto und M. Nakao in j. Med. Chem., 12 (1969), S. 396 zeigt je
doch diese Cinnamoylverbindung im CarrageeninFuß
ödem-Test ein Sechstel und in anderen Versuchen nur
ein Drittel der Wirkung von Indometacin.
Noch nicht abgeschlossen ist die Suche nach weiteren wirksamen und mehr sicheren Stoffen, insbesondere
solchen, die weniger schädliche Nebenwirkungen, z. B. auf die Verdauungsorgane, ausüben.
Anhand des nachfolgenden Versuchsberichts soll die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezeigt werden.
Es wurde die analgetische Wirkung und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Methyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon und
2-Isopropyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon (nachstehend als Versuchssubstanzen I bzw. II bezeichnet) sowie der zum Vergleich dienenden Substanzen
l-Phenyl^J-dimethyl^-dimethylamino-
pyrazolon-(5) (Aminohenazin,
12- Diphenyl-4-n-butyl-3.5-dioxopyrazolidin
(Phenylbutazon),
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniIsäure
(Flufenaminsäure),
4-[(5-ChIor-2-oxo-3-benzthiazolinyi)acetyl]-1 -piperazinäthanol (Tiaramid) und
l-p-Chlorbenzolyl-i-methyl-S-methoxy-S-indolyl-
essigsäure (Indometacin)
bestimmt.
Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte nach dem modifizierten Haffnerverfahren, ähnlich dem
Verfahren nach Fujimura und Nakajima, Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University.
(1951), Band 25, S. 36, an männlichen Mäusen der dd-Zucht im Gewicht von 14 bis 18 g, die in Gruppen zu
jeweils 10 eingeteilt worden waren.
In der Tabelle I sind die bei intraperitonealer sowie
peroraler Verabreichung der Substanzen erzielten Werte angegeben.
I Versuchs- | Analgetische | Wirkung | Akute Toxizität | (tog/kg) | Sicherheit | (P-O.) |
pt substanz | (P.O.) | 20,9 | ||||
EDia | 940 | LD50/ED50 | 17^ | |||
(Lp.) | (p.o.) | Ci-P-) | 420 | (Lp.) | ||
1(R-CHj) | 34 | 45 | 1000 | 29,4 | ||
H (R = Iso- | 19 | 24 | 300 | 153 | 5,3 | |
propyl | 58O | |||||
Vergleich | < 2^ | |||||
Amino- | 94 | 110 | 340 | 600 | 3,6 | |
phenazon | < 2^5 | |||||
Phenyl | >100 | >200 | 420 | 490 | < 4,2 | |
butazon | 5,? | |||||
; Flufenamin- | >100 | >200 | 247 | 720 | < 2^ | < 1,3 |
säure | 25 | |||||
■ Tiararnid | 68 | 140 | 298 | 4,4 | ||
Indometacin | > 40 | > 2U | 59 | < 1.5 | ||
: i. p.: intraperitoneal | ||||||
p. ο.: peroral | ||||||
Die DE-OS 14 45 533 beschreibt die Umsetzung von 4,5-Dihalogen-(3)-pyridazinonen oder 4-Halogen-5-aI-koxy-(3)-pyridazinonen mit einem Alkohol oder Phenol
in Gegenwart von basisch reagierenden Stoffen wie Alkoholaten oder Phenolaten zu 4,5-Dialkoxy-(3)-pyridazinonen, die als Herbizide und auch als Stabilisatoren
für Kunststoffe verwendbar sind. Dagegen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren 2-Alkyl-4-haIogen-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone, die nur ein Halogenatom enthalten, zur entsprechenden Alkoxyverbindung
umgesetzt, wobei die in der Position 5 befindliche Morpholinogruppe dort verbleibt. Hierbei ergeben sich
pharmakologis.h wirksame Produkte.
Es wurde gefunden, daß bereits die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten 2-AI-kyl-4-halogen-5-morphoIino-3(2H)pyridazinone eine
ähnliche schmerzstillende Wirkung wie das als Arznei- <5 mittel bekannte l-PhenyI-23-dimethyl-4-dimethyIamino-pyrazolon-{5) (Aminohenazon) aulweisen (verbessertes Haffnerverfahren — siehe auch Versuchsbericht).
Die Herstellung eines dieser Ausgangsstoffe, nämlich des 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinons
ist von J. Bourdais, Bull, Soc. Chim. (1962), S. 2124-2132
erwähnt worden. Nach dieser Literaturstelle lassen sich allgemein 4,5-DihaIogen-3(2H)-pyridazinone mit Aminen zu 4-HaIogen-5-amino-3(2H)-pyridazinonen umsetzen, die als Natriumsalze mit Methylsulfat oder
Diäthylamino-2-chIor-l-äthan zu 2-Alkyl-4-halogen-5-amino-3(2H)-pyridazinonen alkyliert werden können.
Nach eigenen Untersuchungen lassen sich die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße VerfeVen
wie folgt herstellen:
Ein 2-Alkyl-4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinon wird mit
Morp-«olin unter Erhitzen in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1 bis 10 Stunden zur
Umsetzung gebracht, wobei ein 2-Alkyl-4-halogen-5-morphoIino-3(2H)-pyridazinon gemäß folgender Gleichung erhalten wird, in der X ein Halogenatom und R
eine Methyl- oder eine lsopropylgruppe bedeutet:
N-N
O NH O N
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß das entsprechende 2-Alkyl-4-halogen-5-morpholino-
3(2H)-pyridazinon bei Rückflußtemperatur des Alko hols 2 bis 8 Stunden mit einem Äthylat umgesetzt wird.
Die F i g. 1 zeigt das unter Verwendung von flüssigem
Paraffin erhaltene Ultrarotabsorptionsspektrum des nach dem erfitulungsgemäßen Verfahren hergestellten
2-Methyl-4-äthoxy-5-.tnorpholino-3(2H)-pyridazinons.
Anhand der nachstehenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
fiO
2-Methyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon
Zur Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung 2-Methyl-4-chlor-5-morpholinc-3(2H)-py·
ridazinon wurden IO g 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
zu 100 ml Äthanol, die 15 g Morpholin enthielten, gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden auf
dem Wasserbad am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdcsMi-
liert. Der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und die
wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und
getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der resultierende Rückstand aus einer Äthanol-Isopropyläther-Mischung
umkristallisiert. Dabei wurden IO g 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon in
Form farbloser nadelfönniger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C erhalten.
Die Probe auf Halogen nach Beilstein verlief positiv. Analytisch wurde die Summenformel C9H12N1O2CI
ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 47.06, H: 5.27 und N: 18,30 entspricht. Die gemessenen
Werte betrugen C: 46,85. H: 5,27 und N: 18.24. Das
Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1648 is
cm ' und bei 1632 cm - ■ (C = O-Gruppe).
Es wurden 6 g des 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinons
in 60 ml Äthanol, in dem 901 mg metallisches Natrium aufgelöst worden waren, gegeben.
Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde
das Lösungsmittel abdcstilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend das
Chloroform abdestilliert. Der anfallende Rückstand wurde aus Isopropyläther uinkristallisiert, wobei 5,0 g
der neuen Verbindung, 2-Mcthyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)pyridazinon.
als farblose, schuppenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90°C bis 9TC
erhalten wurden. Diese Verbindung erwies sich als sehr wasserlöslich.
Die Probe auf Halogen nach Beilstein verlief negativ. Analytisch wurde die Summenformel CuHwOiN j
ermittelt, die den theoretischen Prn/entgehalten C: 55,21, H: 7,16 und N: 17,57 entspricht. Die gemessenen
Werte betrugen C: 55,05, H: 7.22 und N: 17,53. Dns
IJItrarotabsorptionsspektrum (Fig.) zeigt eine Bande
bei 1625 cm ' (C = O-Gruppe).
Beispiel 2 2-lsopropyl-4-äthoxy-5-morpholino- 3(2H)-pyridazinon
Zur Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung 2-lsopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon
wurden 10 g 2-Isopropyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon in 100 ml Äthanol, die 15 g Morpholin
enthielten, gegeben. Die Mischung wurde bei einer Umgebungstemperatur von 95° C 6 Stunden am jo
Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform anschließend unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei sich 2-Isopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon
als ein farbloses, transparentes Öl mit einem Siedepunkt von 169 bis 171°C(0,4
mbar) in einer Ausbeute von 80% ergab.
Analytisch wurde die Summenformel C11H16O2N3CI
ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 51,26, H: 6.21 und N: 16,31 entspricht, die gemessenen
Werte betrufen C: 51.01. H: 6.45 und N: 16.27. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte bei 1660 cm·"1 eine
Bande (C = O-Gruppe).
Ks wurden 1.2 g des 2lsopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinonsin
12ml Äthylalkohol,indem 161
mg Natriummetall aufgelöst worden waren, gegeben. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden bei einer Umgebungstemperatur
von 95 bis 100°C am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in etwa 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform
extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform abdestilliert.
Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei I g der neuen Verbindung 2-lsopropyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon
als farbloses, transparentes Ol mit einem Siedepunkt von 147 bis 149°C (0,11 mbar) erhalten wurde.
Analytisch wurde die Summenformel C13H21O3NJ
ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 58,41, H: 7,92 und N: 15.72 entspricht. Die gemessenen
Werte betrugen C: 57,92, H: 8,04 und N: 15.80. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte bei 1630 cm-' eine
Bande (C = O-Gruppe).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. 2-AUcyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I
10
N-N
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 2-AlkyI-4-halogen-5-morpholino-3(2H)-pyria'azinon der allgemeinen Formel II
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722225218 DE2225218C2 (de) | 1972-05-24 | 1972-05-24 | 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722225218 DE2225218C2 (de) | 1972-05-24 | 1972-05-24 | 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2225218A1 DE2225218A1 (de) | 1973-12-20 |
DE2225218C2 true DE2225218C2 (de) | 1983-01-13 |
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ID=5845740
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19722225218 Expired DE2225218C2 (de) | 1972-05-24 | 1972-05-24 | 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung |
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DE (1) | DE2225218C2 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1445533A1 (de) * | 1964-06-19 | 1968-12-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyridazonen |
DE2037693C3 (de) * | 1969-08-02 | 1975-01-16 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate |
-
1972
- 1972-05-24 DE DE19722225218 patent/DE2225218C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2225218A1 (de) | 1973-12-20 |
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