DE2225218C2

DE2225218C2 - 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2225218C2
Application number: DE19722225218
Authority: DE
Inventors: Yoshifumi Gifu Maki; Isao Uji Satoda; Torizo Kyoto Takahashi; Masahiro Shiga Takaya
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1972-05-24
Filing date: 1972-05-24
Publication date: 1983-01-13
Also published as: DE2225218A1

Description

in der R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe darstellt

2. Verfahren zur Herstellung von 2-MethyI-4-äthoxy-S-.oorpholino-3(2H)-pyridazinon oder2-Isopropy!-4-äthoxy-5-morpho!!ne-3{2H}-pyridaz!non,

20 in der X ein Halogenatom und R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe darstellt, mit einem Äthylat unter Erhitzen umsetzt

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in schmerzstillenden Mitteln.

Die Erfindung betrifft 2-AIkyl-4-äthoxy-5-morphoIino-^HJ-pyr^azinone der allgemeinen Formel I

OC₂H₅

30

33

N-N

40

in der R eine Methyl- oder eine Isopropylgrunpe darstellt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Klinisch erprobte schmerzlindernde und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe sind in einer Vielzahl bekannt. Unter den nichtsteroidartigen, z. B. von G. Ehrhart und H. Ruschig in Arzneimittel, 2. Auflage, Band I, 1972 aufgeführten Stoffen sind zu erwähnen das vielseitig wirkende, jedoch wenig wasserlösliche 1-Phenyl-23-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) (Ami- nohenazon), das noch weniger lösliche und Nebenwirkungen erzeugende l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin (Phenylbutazon), die entzündungshemmende, jedoch kaum analgetisch wirkende N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure (Flufenaminsäure) und die stark entzündungshemmende und fiebersenkende, jedoch von trnsten Nebenwirkungen nicht freie l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure(Indometacin).

Die DD-PS 70 880 beschreibt Verfahren zur Herstellung von l-AcylO-indoIylcarbonsäurederivaten. darun- ter die l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure (Cinmetacin). Bei der Bestimmung der Hemmung des Carrageninödems am Hinterbein der Ratte zeigte dieser Stoff eine gegenüber dem Indomatacin etwas geringere Wirkung, jedoch eine um mehr als hundertfach geringere Toxizität. Nach H. Yamamoto und M. Nakao in j. Med. Chem., 12 (1969), S. 396 zeigt je doch diese Cinnamoylverbindung im CarrageeninFuß ödem-Test ein Sechstel und in anderen Versuchen nur ein Drittel der Wirkung von Indometacin.

Noch nicht abgeschlossen ist die Suche nach weiteren wirksamen und mehr sicheren Stoffen, insbesondere solchen, die weniger schädliche Nebenwirkungen, z. B. auf die Verdauungsorgane, ausüben.

Anhand des nachfolgenden Versuchsberichts soll die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezeigt werden.

Versuchsbericht

Es wurde die analgetische Wirkung und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Methyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon und 2-Isopropyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon (nachstehend als Versuchssubstanzen I bzw. II bezeichnet) sowie der zum Vergleich dienenden Substanzen l-Phenyl^J-dimethyl^-dimethylamino-

pyrazolon-(5) (Aminohenazin, 12- Diphenyl-4-n-butyl-3.5-dioxopyrazolidin

(Phenylbutazon), N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthraniIsäure

(Flufenaminsäure),

4-[(5-ChIor-2-oxo-3-benzthiazolinyi)acetyl]-1 -piperazinäthanol (Tiaramid) und l-p-Chlorbenzolyl-i-methyl-S-methoxy-S-indolyl-

essigsäure (Indometacin) bestimmt.

Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte nach dem modifizierten Haffnerverfahren, ähnlich dem Verfahren nach Fujimura und Nakajima, Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University. (1951), Band 25, S. 36, an männlichen Mäusen der dd-Zucht im Gewicht von 14 bis 18 g, die in Gruppen zu jeweils 10 eingeteilt worden waren.

In der Tabelle I sind die bei intraperitonealer sowie peroraler Verabreichung der Substanzen erzielten Werte angegeben.

Tabelle 1 Analgetische Wirkung und akute Toxizität bei Mäusen

I Versuchs-	Analgetische	Wirkung	Akute Toxizität	(tog/kg)	Sicherheit	(P-O.)
pt substanz				(P.O.)		20,9
	ED_ia			940	LD50/ED50	17^
	(Lp.)	(p.o.)	Ci-P-)	420	(Lp.)
1(R-CHj)	34	45	1000		29,4
H (R = Iso-	19	24	300		153	5,3
propyl				58O
Vergleich						< 2^
Amino-	94	110	340	600	3,6
phenazon						< 2^5
Phenyl	>100	>200	420	490	< 4,2
butazon						5,?
; Flufenamin-	>100	>200	247	720	< 2^	< 1,3
säure				25
■ Tiararnid	68	140	298		4,4
Indometacin	> 40	> 2U	59		< 1.5
: i. p.: intraperitoneal
p. ο.: peroral

Die DE-OS 14 45 533 beschreibt die Umsetzung von 4,5-Dihalogen-(3)-pyridazinonen oder 4-Halogen-5-aI-koxy-(3)-pyridazinonen mit einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart von basisch reagierenden Stoffen wie Alkoholaten oder Phenolaten zu 4,5-Dialkoxy-(3)-pyridazinonen, die als Herbizide und auch als Stabilisatoren für Kunststoffe verwendbar sind. Dagegen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren 2-Alkyl-4-haIogen-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone, die nur ein Halogenatom enthalten, zur entsprechenden Alkoxyverbindung umgesetzt, wobei die in der Position 5 befindliche Morpholinogruppe dort verbleibt. Hierbei ergeben sich pharmakologis.h wirksame Produkte.

Es wurde gefunden, daß bereits die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten 2-AI-kyl-4-halogen-5-morphoIino-3(2H)pyridazinone eine ähnliche schmerzstillende Wirkung wie das als Arznei- <5 mittel bekannte l-PhenyI-23-dimethyl-4-dimethyIamino-pyrazolon-{5) (Aminohenazon) aulweisen (verbessertes Haffnerverfahren — siehe auch Versuchsbericht).

Die Herstellung eines dieser Ausgangsstoffe, nämlich des 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinons ist von J. Bourdais, Bull, Soc. Chim. (1962), S. 2124-2132 erwähnt worden. Nach dieser Literaturstelle lassen sich allgemein 4,5-DihaIogen-3(2H)-pyridazinone mit Aminen zu 4-HaIogen-5-amino-3(2H)-pyridazinonen umsetzen, die als Natriumsalze mit Methylsulfat oder Diäthylamino-2-chIor-l-äthan zu 2-Alkyl-4-halogen-5-amino-3(2H)-pyridazinonen alkyliert werden können.

Nach eigenen Untersuchungen lassen sich die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße VerfeVen wie folgt herstellen:

Ein 2-Alkyl-4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinon wird mit Morp-«olin unter Erhitzen in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1 bis 10 Stunden zur Umsetzung gebracht, wobei ein 2-Alkyl-4-halogen-5-morphoIino-3(2H)-pyridazinon gemäß folgender Gleichung erhalten wird, in der X ein Halogenatom und R eine Methyl- oder eine lsopropylgruppe bedeutet:

N-N

O NH O N

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß das entsprechende 2-Alkyl-4-halogen-5-morpholino- 3(2H)-pyridazinon bei Rückflußtemperatur des Alko hols 2 bis 8 Stunden mit einem Äthylat umgesetzt wird.

Die F i g. 1 zeigt das unter Verwendung von flüssigem Paraffin erhaltene Ultrarotabsorptionsspektrum des nach dem erfitulungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-Methyl-4-äthoxy-5-.^tnorpholino-3(2H)-pyridazinons.

Anhand der nachstehenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

fiO 2-Methyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon

Zur Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung 2-Methyl-4-chlor-5-morpholinc-3(2H)-py· ridazinon wurden IO g 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon zu 100 ml Äthanol, die 15 g Morpholin enthielten, gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdcsMi-

liert. Der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der resultierende Rückstand aus einer Äthanol-Isopropyläther-Mischung umkristallisiert. Dabei wurden IO g 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon in Form farbloser nadelfönniger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C erhalten.

Die Probe auf Halogen nach Beilstein verlief positiv. Analytisch wurde die Summenformel C9H12N1O2CI ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 47.06, H: 5.27 und N: 18,30 entspricht. Die gemessenen Werte betrugen C: 46,85. H: 5,27 und N: 18.24. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1648 is cm ' und bei 1632 cm - ■ (C = O-Gruppe).

Es wurden 6 g des 2-Methyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinons in 60 ml Äthanol, in dem 901 mg metallisches Natrium aufgelöst worden waren, gegeben. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdcstilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend das Chloroform abdestilliert. Der anfallende Rückstand wurde aus Isopropyläther uinkristallisiert, wobei 5,0 g der neuen Verbindung, 2-Mcthyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)pyridazinon. als farblose, schuppenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90°C bis 9TC erhalten wurden. Diese Verbindung erwies sich als sehr wasserlöslich.

Die Probe auf Halogen nach Beilstein verlief negativ. Analytisch wurde die Summenformel CuHwOiN j ermittelt, die den theoretischen Prn/entgehalten C: 55,21, H: 7,16 und N: 17,57 entspricht. Die gemessenen Werte betrugen C: 55,05, H: 7.22 und N: 17,53. Dns IJItrarotabsorptionsspektrum (Fig.) zeigt eine Bande bei 1625 cm ' (C = O-Gruppe).

Beispiel 2 2-lsopropyl-4-äthoxy-5-morpholino- 3(2H)-pyridazinon

Zur Herstellung der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung 2-lsopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon wurden 10 g 2-Isopropyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon in 100 ml Äthanol, die 15 g Morpholin enthielten, gegeben. Die Mischung wurde bei einer Umgebungstemperatur von 95° C 6 Stunden am jo Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei sich 2-Isopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon als ein farbloses, transparentes Öl mit einem Siedepunkt von 169 bis 171°C(0,4 mbar) in einer Ausbeute von 80% ergab.

Analytisch wurde die Summenformel C11H16O2N3CI ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 51,26, H: 6.21 und N: 16,31 entspricht, die gemessenen Werte betrufen C: 51.01. H: 6.45 und N: 16.27. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte bei 1660 cm·"¹ eine Bande (C = O-Gruppe).

Ks wurden 1.2 g des 2lsopropyl-4-chlor-5-morpholino-3(2H)-pyridazinonsin 12ml Äthylalkohol,indem 161 mg Natriummetall aufgelöst worden waren, gegeben. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden bei einer Umgebungstemperatur von 95 bis 100°C am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in etwa 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei I g der neuen Verbindung 2-lsopropyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinon als farbloses, transparentes Ol mit einem Siedepunkt von 147 bis 149°C (0,11 mbar) erhalten wurde.

Analytisch wurde die Summenformel C13H21O3NJ ermittelt, die den theoretischen Prozentgehalten C: 58,41, H: 7,92 und N: 15.72 entspricht. Die gemessenen Werte betrugen C: 57,92, H: 8,04 und N: 15.80. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte bei 1630 cm-' eine Bande (C = O-Gruppe).

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. 2-AUcyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I

10

N-N

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 2-AlkyI-4-halogen-5-morpholino-3(2H)-pyria'azinon der allgemeinen Formel II